Məlumat

4.9: Mutasiyanın səbəbləri - Biologiya

4.9: Mutasiyanın səbəbləri - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Radiasiya ilə çirklənmə nə edir?

DNT-ni mutasiya edir. Çernobıl faciəsi 1986-cı il aprelin 26-da baş vermiş nüvə qəzası idi. Bu, tarixdə atom elektrik stansiyasında ən dəhşətli qəza hesab olunur. Rusiya nəşri belə nəticəyə gəlir ki, 1986-2004-cü illər arasında radioaktiv çirklənmə nəticəsində 985.000 artıq xərçəng baş verib. Radiasiya Riski üzrə Avropa Komitəsinin 2011-ci il hesabatı bu çirklənmə nəticəsində cəmi 1,4 milyon artıq xərçəngin meydana gəldiyini hesablayır.

Mutasiyanın səbəbləri

Mutasiyalar bir çox mümkün səbəbləri var. Bəzi mutasiyalar heç bir kənar təsir olmadan kortəbii olaraq baş verir. Onlar DNT replikasiyası və ya transkripsiyası zamanı səhvlərə yol verildikdə baş verə bilər. Digər mutasiyalar ətraf mühit faktorlarından qaynaqlanır. Mühitdə mutasiyaya səbəb ola biləcək hər şey a kimi tanınır mutagen. Şəkildə mutagenlərin nümunələri verilmişdir Şəkil aşağıda. Mutagenlər haqqında video üçün aşağıdakı linkə daxil olun.http://www.youtube.com/watch?v=0wrNxCGKCws (0:36)

Mutagenlərin nümunələri. Mutagenlərin növlərinə radiasiya, kimyəvi maddələr və yoluxucu agentlər daxildir. Burada göstərilən mutagenlərin hər bir növünə aid başqa nümunələri bilirsinizmi?

Spontan mutasiyalar

Spontan mutasiyaların beş ümumi növü var. Bunlar təsvir edilmişdir Cədvəlaşağıda.

MutasiyaTəsvir
Tautomerizmbir baza hidrogen atomunun yerini dəyişdirməklə dəyişdirilir
Depurinasiyapurin əsasının itirilməsi (A və ya G)
Deaminasiya5-metisitozinin spontan deaminasiyası
Keçidpurindən purinə (A-dan G, G-dən A) və ya pirimidindən pirimidinə (C-dən T, T-dən C) dəyişmə
Transversiyapurin pirimidin olur və ya əksinə

Çernobıl fəlakəti: təqib

Baxmayaraq ki, Çernobıl fəlakətinin ətrafı minlərlə il ərzində insan həyatı üçün təhlükəsiz olmaya bilər. İstisna zonası Çernobıl Atom Elektrik Stansiyasının ətrafı vəhşi təbiətin sığınacağına çevrilib. 25 il əvvəl insanlar ərazidən evakuasiya edildikdən sonra mövcud heyvan populyasiyaları çoxaldı və əsrlər boyu görünməyən nadir növlər geri qayıtdı və ya yenidən məskunlaşdırıldı, məsələn, vaşaq, çöl donuzu, canavar, Avrasiya qonur ayısı, Avropa bizonu, Prjevalski atı və qartal. bayquş. İstisna zonası vəhşi təbiət və yaşıllıqlarla o qədər zəngindir ki, 2007-ci ildə Ukrayna hökuməti onu vəhşi təbiət qoruğu təyin edib. Bu, hazırda Avropanın ən böyük vəhşi təbiət qoruqlarından biridir.

Xülasə

  • Mutasiyalar, mutagenlər kimi tanınan ətraf mühit faktorları tərəfindən törədilir.
  • Mutagenlərin növlərinə radiasiya, kimyəvi maddələr və yoluxucu agentlər daxildir.
  • Mutasiyalar təbiətdə spontan ola bilər.

Daha çox araşdırın

Aşağıdakı suallara cavab vermək üçün bu mənbədən istifadə edin.

  • Mutasiya nədir? http://learn.genetics.utah.edu/content/variation/mutation/ ünvanında.
  1. Əksər mutasiyalar nə vaxt inkişaf edir?
  2. Təbii olaraq inkişaf edən mutasiyaların əksəriyyəti ilə nə baş verir?
  3. Genomda ən çox mutasiyalar harada baş verir?
  4. Əksər mutasiyalar pisdirmi? Cavabınızı izah edin.
  5. DNT təmiri nə deməkdir?

Baxış-icmal

  1. Mutasiya və mutagenləri müəyyənləşdirin.
  2. Mutagenlərin üç nümunəsini sadalayın.
  3. Keçidlə transversiyanı fərqləndirin.

4.9: Mutasiyanın səbəbləri - Biologiya

Bədənimizdəki bütün hüceyrələrdə DNT olduğundan, mutasiyaların baş verməsi üçün çox yer var, lakin bəzi mutasiyalar nəsillərə keçə bilməz və təkamül üçün əhəmiyyət kəsb etmir. Somatik mutasiyalar qeyri-reproduktiv hüceyrələrdə baş verir və nəsillərə keçmir. Məsələn, bu Red Delicious almanın yarısının qızılı rəngi somatik mutasiya nəticəsində yaranıb. Onun toxumları mutasiya daşımayacaq.

Geniş miqyaslı təkamül üçün vacib olan yeganə mutasiyalar nəsillərə keçə bilən mutasiyalardır. Bunlar yumurta və sperma kimi reproduktiv hüceyrələrdə baş verir və germ xətti mutasiyaları adlanır.

Mikrob xətti mutasiyalarının təsiri
Tək bir mikrob xətti mutasiyası bir sıra təsirlərə malik ola bilər:

    Fenotipdə heç bir dəyişiklik baş vermir.
    Bəzi mutasiyalar orqanizmin fenotipinə heç bir nəzərə çarpan təsir göstərmir. Bu, bir çox hallarda baş verə bilər: bəlkə mutasiya heç bir funksiyası olmayan DNT-də baş verir və ya ola bilsin, mutasiya zülal kodlayan bölgədə baş verir, lakin zülalın amin turşusu ardıcıllığına təsir göstərmir.

Böyük təsiri olan kiçik mutasiyalar: Genləri idarə etmək üçün mutasiyalar
Mutasiyalar tez-tez pis mətbuatın qurbanı olur — — ədalətsiz olaraq əhəmiyyətsiz kimi stereotiplər və ya genetik xəstəliyin səbəbi kimi. Bir çox mutasiyaların həqiqətən kiçik və ya mənfi təsirləri olsa da, başqa bir növ mutasiya daha az efir vaxtı alır. Genləri idarə etmək üçün mutasiyaların böyük (və bəzən müsbət) təsiri ola bilər.

DNT-nin bəzi bölgələri digər genləri idarə edir, digər genlərin nə vaxt və harada "açıldığını" təyin edir. Genomun bu hissələrindəki mutasiyalar orqanizmin quruluşunu əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. Nəzarət geninə edilən mutasiya ilə daha az güclü genə olan mutasiya arasındakı fərq, orkestrdəki truba ifaçısına göstərişi pıçıldamaqla orkestrin dirijoruna pıçıldamaq arasındakı fərqə bir qədər bənzəyir. Dirijorun davranışının dəyişdirilməsinin təsiri fərdi orkestr üzvünün davranışını dəyişdirməkdən daha böyük və daha koordinasiyalıdır. Eynilə, bir gen "dirijorunda" bir mutasiya onun nəzarəti altında olan genlərin davranışında bir sıra təsirlərə səbəb ola bilər.

Bir çox orqanizmdə bədənin necə qurulduğunu təyin edən güclü nəzarət genləri var. Misal üçün, Hox genlər bir çox heyvanda (o cümlədən milçəklərdə və insanlarda) olur və başın hara getdiyini və bədənin hansı nahiyələrində əlavələrin yetişdiyini təyin edir. Bu cür master-nəzarət genləri seqmentlər, əzalar və gözlər kimi bədən "vahidlərinin" qurulmasını idarə etməyə kömək edir. Beləliklə, əsas bədən quruluşunda böyük bir dəyişikliyin inkişafı o qədər də çətin olmaya bilər, sadəcə olaraq Hox genində dəyişiklik və təbii seçmənin xeyrinə tələb oluna bilər.


Molekulyar mutasiya: xüsusiyyətləri, səbəbləri və növləri | Genetika

1. Bu, genin nukleotid ardıcıllığının sayında və ya düzülüşündə dəyişiklikdir.

2. DNT ardıcıllığında irsi dəyişiklikdir.

3. İrsi materialda [DNT] daimi struktur dəyişikliyidir.

4. Mutasiyalar zərərli, faydalı ola bilər və ya heç bir təsiri olmaya bilər.

5. Əsasən mutasiyalar zərərlidir və çox nadir hallarda faydalıdır.

6. Mutasiyalar hüceyrə bölünməsi zamanı səhvlər nəticəsində yarana bilər və ya ətraf mühitdə radiasiya və mutagen kimyəvi maddələr kimi DNT-ni zədələyən agentlərə məruz qalma nəticəsində yarana bilər.

7. Bu, genin təbii vəziyyətindən dəyişməsidir. Başqa sözlə, bir genin bir alleli başqa bir allele çevrilir.

8. Hüceyrənin DNT-də kortəbii və ya induksiya edilmiş dəyişiklik ola bilər.

9. Mutasiya fərddə yeni irsi xüsusiyyətin yaranması ilə nəticələnir.

10. Mutasiyalar bəzən təsadüfi təsadüfi hadisələrə aid edilir.

Molekulyar mutasiyaların səbəbləri:

Molekulyar mənada mutasiyalar DNT səviyyəsində iki növ dəyişiklik nəticəsində baş verir, yəni:

(ii) Əsas əlavələr və ya silinmələr.

1. Əsas Əvəzetmə:

Bir baza cütünün digəri ilə əvəz edilməsinə əsas əvəzetmə deyilir. Bəzi mutasiyalar nukleotidin yalnız bir hissəsinə təsir edir, nəticədə baza cütü əvəzlənir. Baza cütünün dəyişdirilməsi DNT-nin qırılmadan replikasiyası zamanı baş verə bilər. Bu baza cütlərinin dəyişdirilməsi iki növdür, yəni. keçidlər və keçidlər.

Bir purin digər purinlə və ya bir pirimidin başqa pirimidinlə əvəz edilməsi keçid adlanır. Başqa sözlə, bu, bir bazanın eyni kimyəvi qrupun digər əsası ilə əvəz edilməsidir [purin purinlə əvəz olunur: ya A-dan G-yə, ya da G-dən A-ya pirimidin pirimidinlə: ya C-dən T-yə, ya da T-dən C-yə].

Bu o deməkdir ki, purinlər [A və G] və pirimidinlər [C və T] arasında hər iki istiqamətdə dəyişiklik baş verə bilər. Belə bir dəyişiklik normal əsas verir.

Purinin pirimidinlə və əksinə dəyişdirilməsi transversiya adlanır. Başqa sözlə, bir kimyəvi kateqoriyanın əsasının digərinin əsası ilə əvəz edilməsidir [pirimidin purinlə əvəz olunur: C-dən A, C-dən G, T-dən A, T-dən G purin pirimidinlə əvəz olunur: A-dan C , A - T, G - C, G - T].

Transversiyada ya baza anormal bazaya çevrilir, ya da belə baza ilə əvəz olunur. Bu dəyişikliklər ya səhv daxil edilmə, ya da yanlış replikasiya nəticəsində baş verir. Üstəlik, keçidlər ümumiyyətlə keçidlərdən daha tez-tez olur.

2. Əsas əlavə və ya silinmə:

Belə mutasiyalar iki və ya daha çox yerdə genetik materialın [DNT] onurğa sütununun qırılmasının nəticəsidir. Bu cür dəyişikliklərə əlavə, silmə, dəyişdirmə, köçürmə və inversiya daxildir. İnversiyadan başqa bütün bu mutasiyalar tək zəncirli DNT və ya RNT üçün mümkündür.

İnversiya ikiqat zəncirli nuklein turşusu tələb edir. Belə mutasiyaların ən sadə formaları tək əsaslı cüt əlavələr və ya tək əsas cütü silmələridir. Çoxlu baza cütlərinin eyni vaxtda əlavə edilməsi və ya silinməsi nəticəsində mutasiyaların yarandığı nümunələr var.

Cəfəngiyat mutasiyalar kimi, tək əsaslı əlavələr və ya silinmələr də mutasiyanın yerindən çox kənara çıxan polipeptid ardıcıllığına təsir göstərir.

Çünki mRNT-nin ardıcıllığı belədir “oxumaq” üç əsas cüt (kodon) qruplarında tərcümə aparatı tərəfindən tək əsas cüt DNT-nin əlavə edilməsi və ya silinməsi əlavə və ya silinmə yerindən başlayaraq zülalın karboksi terminalına qədər uzanan oxu çərçivəsini dəyişəcəkdir.

Molekulyar mutasiya növləri:

1. Qeyri-hissi mutasiyalar:

Bir amin turşusu üçün kodonun tərcümənin dayandırılması (dayandırılması) kodonu ilə əvəz olunduğu mutasiyalar qeyri-mənalı mutasiyalar adlanır. Qeyri-mənalı mutasiyada stop-kodon amin turşusu kodonunu əvəz edir və nəticədə nukleotid zəncirinin vaxtından əvvəl dayandırılması ilə nəticələnir.

(i) Kodon iştirak edir:

Qeyri-mənalı mutasiyalar heç bir amin turşusunu kodlaşdırmayan qeyri-mənalı kodonlara malikdir.

Qeyri-mənalı mutasiyaların tezliyi missense mutasiyalarından xeyli aşağıdır.

Qeyri-mənalı mutasiyalar polipeptid zəncirinin vaxtından əvvəl dayandırılmasına səbəb olur və buna görə də zənciri bitirən mutasiyalar adlanır. Onlar protein funksiyasına əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərirlər. Ümumiyyətlə, cəfəng mutasiyalar tamamilə qeyri-aktiv protein məhsulları istehsal edəcək. Onlar açıq oxu çərçivəsinin 3-cü ucuna çox yaxın olduqda, yalnız qismən funksional kəsilmiş polipeptid istehsal olunur.

Qeyri-mənalı mutasiyalar, çərçivə sürüşməsi mutasiyalarının mənşəyindən sonra qeyri-mənalı kodonların əmələ gəlməsi ilə nəticələnir.

2. Missense Mutasiyalar:

Bir amin turşusunun kodonunun başqa bir amin turşusu üçün kodonla əvəz olunduğu mutasiyalara səhv mutasiyalar deyilir. Missense mutasiyaları bir amin turşusunun digəri ilə əvəz olunduğu bir proteinlə nəticələnir.

(i) İştirak edən kodonlar:

Missense mutasiyalarında müxtəlif amin turşularını kodlayan yanlış kodlar var. Missense mutasiyaları adətən polipeptid zəncirində tək bir amin turşusunun əvəzlənməsi ilə nəticələnir.

Yanlış mutasiyaların tezliyi qeyri-mənalı mutasiyalardan daha çoxdur.

Belə mutasiyaların təsiri müxtəlifdir. Məsələn, yanlış mənalı mutasiya sinonim əvəzetmə kimi adlandırılan kimyəvi cəhətdən oxşar amin turşusunun əvəzlənməsinə səbəb olarsa, çox güman ki, dəyişiklik zülalın strukturuna və funksiyasına daha az ciddi təsir göstərəcək.

Əgər yanlış mənalı mutasiya qeyri-sinonim əvəzetmələr adlanan kimyəvi cəhətdən fərqli bir amin turşusunun əvəzlənməsinə səbəb olarsa, o zaman zülal strukturunda və funksiyasında ciddi dəyişikliklərə səbəb ola bilər.

Missense mutasiyaları, kadr dəyişikliyi mutasiyalarının mənşəyindən sonra yanlış mənalı kodonların əmələ gəlməsi ilə nəticələnir.

3. Səssiz mutasiyalar:

Eyni və ya oxşar amin turşusunu kodlayan mutasiyalar səssiz mutasiyalar adlanır. Belə mutasiyalar bir amin turşusu üçün bir kodonu eyni amin turşusu üçün başqa bir kodona çevirir. Beləliklə, bu cür mutasiyalar heç vaxt polipeptid zəncirinin amin turşusu ardıcıllığını dəyişdirmir. Başqa sözlə, onların heç bir təsiri yoxdur.

4. Çərçivə dəyişdirmə mutasiyaları:

Baza üçlüyü [kodon]un normal oxu çərçivəsinin dəyişdirildiyi nöqtə mutasiyasının başqa bir kateqoriyası var. Belə mutasiyalar çərçivə dəyişikliyi mutasiyaları kimi tanınır. Bu mutasiyalarda mRNT-də tək əsas cütünün və ya nukleotidlərin əlavə edilməsi və ya silinməsi səbəbindən əsas üçlülərin [kodonların] normal oxu çərçivəsi dəyişir. Bunlardan sonra ümumiyyətlə dayanma kodonu gəlir.

Çərçivə sürüşməsi mutasiyaları tək əsas cütünün əlavə edilməsi və ya silinməsi nəticəsində yaranır.

Onlar iki şəkildə yaranır, yəni:

(i) DNT təmiri və ya replikasiyası zamanı səhvə görə və

Nukleotidlərin əlavə və ya silinməsi üç və ya üçdən çox olmayan sayda baş verir. Bu halda oxu çərçivəsi əlavə və ya silinmə nöqtəsindən irəliyə doğru sürüşdürülür.

Baza cütlərinin əlavə edilməsi və ya silinməsi interstisial və ya interkalyar vəziyyətdə baş verir. Bəzən əlavə və silinmə eyni mövqedə baş verir, bunlar ikiqat çərçivə sürüşməsi kimi tanınır. Bu cür dəyişikliklər mRNT-də normal oxu çərçivəsini bərpa edə bilər.

Çərçivə sürüşməsi mutasiyaları adətən normal zülal strukturunun və funksiyasının tam itirilməsini göstərir.

Çərçivə sürüşməsi mutasiyalarından sonra üç növ kodon əmələ gəlir, yəni:

Hiss kodonları normal kodonlardır və kadr dəyişikliyi mutasiyalarından əvvəl olduğu kimi oxunur. Mutasiyalar həm eukariotlarda, həm də prokaryotlarda genlərin tənzimlənməsinə də təsir göstərir.

5. İnduksiya edilmiş və Spontan Mutasiyalar:

Ümumiyyətlə mutasiyalar induksiya və spontan olaraq təsnif edilir. İnduksiya edilmiş mutasiyalar mutagenlərlə məqsədyönlü müalicədən sonra yaranan mutasiyalar kimi müəyyən edilir. Spontan mutasiyalar məlum mutagen müalicəsi olmadıqda yaranan mutasiyalardır. Spontan mutasiyaların baş vermə tezliyi aşağıdır, ümumiyyətlə 10 5 ilə 10 8 arasında bir hüceyrə diapazonunda.

Buna görə də, genetik analiz üçün çoxlu sayda mutant tələb olunarsa, mutasiyalar induksiya edilməlidir. Mutasyonların induksiyası hüceyrələri mutagenlərlə müalicə etməklə həyata keçirilir. Ən çox istifadə edilən mutagenlər yüksək enerjili radiasiya və ya xüsusi kimyəvi maddələrdir. İnduksiya edilmiş və spontan mutasiyalar ümumiyyətlə fərqli mexanizmlərlə yaranır.

İnduksiya mutasiyasının mexanizmləri :

İnduksiya edilmiş mutasiyalar mutagen adlanan mutagen agentlərin tətbiqi ilə inkişaf etdirilir.

Mutagenlərin istifadəsi ilə mutasiya induksiyasının üç fərqli mexanizmi var, yəni. tərəfindən:

(iii) DNT-də əsas zədələnmə.

Bunlar qısaca aşağıdakı kimi müzakirə olunur:

1. Baza dəyişdirilməsi:

Bəzi kimyəvi birləşmələr DNT əsaslarına çox bənzədikləri üçün DNT-dəki bazanı əvəz edir. Belə kimyəvi birləşmələrə əsas analoqlar deyilir. Onlar bəzən normal əsaslar əvəzinə DNT-yə daxil edilirlər.

Beləliklə, yanlış baza cütləşməsi ilə mutasiyalar yarada bilərlər. Yanlış baza cütləşməsi DNT replikasiyasından sonra keçid və ya transversiya ilə nəticələnir. Ən çox istifadə edilən əsas analoqlar 5 bromourasil [5BU] və 2 amin purindir [2AP].

5 bromo urasil timine bənzəyir, lakin onun C5 mövqeyində bromidi var, ‘, timin isə C5 mövqeyində C3 qrupuna malikdir″. 5BU-da bromun olması onun keto şəklindən enol formasına tautomerik keçidini gücləndirir. Keto forması adi və daha sabit formadır, enol forması isə nadirdir və daha az sabit və ya qısa ömürlüdür. Tautomerik dəyişiklik dörd DNT əsasının hamısında baş verir, lakin çox aşağı tezlikdə.

Purin və ya piridin bazasında hidrogen atomlarının bir mövqedən digərinə dəyişməsi və ya yerdəyişməsi tautomer sürüşmə kimi tanınır və bu proses tautomerləşmə adlanır. Tautomerləşmə nəticəsində yaranan əsas tautomer forma və ya tautomer kimi tanınır.

Tautomerləşmə nəticəsində amin qrupu [-NH2] sitozin imno qrupuna [-NH] çevrilir, Eynilə timin keto qrupu [C=O] enol qrupuna [-OH] çevrilir.

5BU timine bənzəyir, buna görə də o, [timin yerinə] adeninlə cütləşir, 5BU-nun tautomeri adeninlə deyil, quaninlə cütləşir. Tautomer forması qısa ömürlü olduğundan, DNT replikasiyası zamanı guaninin yerinə adeninlə cütləşəcək keto formasına keçəcək.

Bu şəkildə, A-dan G və ya G-dən A və C-dən T-yə və ya T-dən C-yə keçidlə nəticələnir. Mutagen 2AP oxşar şəkildə hərəkət edir və A-dan G və ya G-dən A-ya və T-dən C-yə və ya C-dən T-yə keçidlərə səbəb olur. Bu, timinlə cütləşə bilən, eyni zamanda sitozimlə uyğunsuzluq yarada bilən və keçidlərə səbəb olan adeninin analoqudur.

2. Baza Dəyişikliyi:

Bəzi kimyəvi birləşmələr DNT bazasını dəyişdirir ki, o, başqa bir əsasla yanlış cütləşir. Bu cür mutagenlər DNT-yə daxil edilmir, əksinə, bazanı dəyişdirərək, spesifik yanlış cütləşməyə səbəb olur.

Etil metan sulfonat (EMS) və geniş istifadə olunan nitrozoguanidin (NG) kimi bəzi alkilləşdirici maddələr bu yolla fəaliyyət göstərir:

Onlar DNT-də müxtəlif mövqelərdə bir alkil qrupu [ya etil, ya da metil] əlavə etməklə, xüsusən də keçid və transversiyalara səbəb olurlar. Alkilləşmə, hidrogen bağını müxtəlif yollarla dəyişdirərək mutasiyaya səbəb olur.

Alkilləşdirici maddələr baza cütünün keçidləri və transversiyaları ilə nəticələnən əsas strukturun müxtəlif iri və kiçik deformasiyalarına səbəb ola bilər. Transversiyalar ya purin ölçüsündə o qədər kiçildiyinə görə baş verə bilər ki, o, komplementi üçün başqa bir purin qəbul edə bilsin, ya da piridinin ölçüsü o qədər artıb ki, başqa bir pirimidini birləşdirə bilsin.

Hər iki halda mutant baza cütünün diametri normal əsas cütünün diametrinə yaxındır.

Bəzi mutagenlər DNT bazasını zədələyir ki, normal şəraitdə o, artıq heç bir əsasla qoşalaşa bilmir. Çoxlu sayda mutagenlər bir və ya bir neçə DNT əsasını zədələyir, nəticədə xüsusi baza cütləşməsi mümkün olmur. Nəticə replikasiya blokudur, çünki DNT sintezi hidrogen bağı ilə tamamlayıcı tərəfdaşını təyin edə bilməyən bazadan kənara çıxmayacaq.

Bakterial hüceyrələrdə bu cür replikasiya blokları qeyri-spesifik əsasları daxil etməklə yan keçə bilər. Proses xüsusi bir sistemin aktivləşdirilməsini tələb edir, SOS sistemi SOS adı bu sistemin əhəmiyyətli DNT zədəsi olduqda hüceyrə ölümünün qarşısını almaq üçün fövqəladə reaksiya kimi induksiya edildiyi fikrindən irəli gəlir.

SOS induksiyası hüceyrəyə müəyyən bir mutagenez səviyyəsi üçün ölümlə ticarət etməyə imkan verən son çarədir. Təbiətdə DNT iki əsas mənbə ilə zədələnə bilər, yəni. Ultrabənövşəyi işıq və aflatoksin göbələklərlə yoluxmuş fıstıqda tapıldı.

Ultraviyole (UV) işıq DNT-də bir sıra fotoməhsullar yaradır. Eyni zəncirdə bitişik pirimidinləri birləşdirən iki fərqli lezyon mutagenezlə ən güclü şəkildə əlaqələndirilmişdir. Bu lezyonlar siklobutan pirimidin fotodimer və 6-4 fotoməhsuldur.

Bu lezyonlar normal baza cütləşməsinə mane olur, buna görə də mutagenez üçün SOS sisteminin induksiyası tələb olunur. Yanlış əsasların UV fotoməhsullarının qarşısına daxil edilməsi dimerin 3′ mövqeyindədir və daha tez-tez 5′-CC-3′ və 5′-TC-3′ dimerləri üçün.

C-> T keçidi ən tez-tez rast gəlinən mutasiyadır, lakin digər əsas əvəzetmələr (transversiyalar) və çərçivə sürüşmələri də daha böyük dublikasiyalar və silinmələr kimi UV işığı ilə induksiya olunur.

Aflatoksin B1 (AFB1) əvvəlcə göbələklə yoluxmuş fıstıqlardan təcrid olunmuş güclü kanserogendir. Aflatoksin guaninin N-7 mövqeyində əlavə məhsul əmələ gətirir. Bu məhsul əsas və şəkər arasındakı bağın qırılmasına gətirib çıxarır, bununla da baza sərbəst buraxılır və nəticədə apurinik yer yaranır.

İn vitro şəraitdə yaradılan apurinik sahələr ilə aparılan tədqiqatlar göstərmişdir ki, bu yerlərin SOS bypass yolu apurinik sahəyə adeninin üstünlüklə daxil edilməsinə gətirib çıxarır. Bu, guaninin qalıqlarında depurinasiyaya səbəb olan agentlərin GC à TA transversiyalarına üstünlük verməli olduğunu proqnozlaşdırır.

Məhsulun yaxşılaşdırılmasında induksiya edilmiş mutasiyanın rolu:

İnduksiya edilmiş mutasiyalar məhsulun yaxşılaşdırılmasında aşağıdakı beş əsas yolla faydalıdır:

1. Təkmilləşdirilmiş sortların hazırlanmasında:

İnduksiya edilmiş mutasiyalar vasitəsilə yüksək məhsuldarlıq, yaxşılaşdırılmış keyfiyyət, erkənlik, biotik və abiotik stresslərə davamlı 2000-dən çox təkmilləşdirilmiş tarla və bağçılıq bitkiləri sortları yaradılmışdır.

2. Kişi sterilliyinin induksiyası:

Kişi qısırlığı hibrid toxum istehsalında istifadə olunan mirvari darı kimi bir çox məhsulda induksiya edilmişdir.

3. Haploidlərin istehsalı:

Xromosomların ikiqatlaşmasından sonra təmiz xətlərin inkişafı üçün istifadə olunan bir çox bitkilərdə rentgen şüaları ilə bağlı haploidlər hazırlanmışdır.

4. Genetik Dəyişkənliyin Yaradılması:

İnduksiya edilmiş mutasiyalar populyasiyada seçim üçün əsas verən geniş genetik dəyişkənliyin yaranmasına səbəb olur.

5. Bəzi hallarda öz-özünə uyğunsuzluq problemini aradan qaldırmaq üçün induksiya edilmiş mutasiyalardan istifadə edilmişdir.

Spontan mutasiya mexanizmləri:

İndi məlumdur ki, spontan mutasiyalar müxtəlif mənbələrdən yaranır.

Spontan mutasiyaların üç mühüm mexanizmi var, yəni:

(i) DNT replikasiyasında səhvlər,

(ii) Spontan lezyonlar və

(iii) Transpozisiya edilə bilən genetik elementlər.

Bunlar aşağıda qısaca müzakirə olunur:

1. DNT Replikasiyasında səhvlər:

Replikasiya zamanı yanlış cütləşmə spontan baza əvəzetmə mənbəyidir. (Yanlış cütləşmə 5-BU-nun müzakirəsində daha əvvəl əhatə olunmuşdu.) Yanlış cütləşmə mutasiyalarının əksəriyyəti keçidlərdir.

Bu, çox güman ki, A. C və ya G. T mispair DNT ikiqat spiralını A qədər deformasiya etmir. G və ya C. T baza cütləri bunu edir. Bununla belə, keçidlər yanlış cütləşmə yolu ilə də baş verə bilər. Replikasiya xətaları həmçinin kadr dəyişikliyinə səbəb ola bilər.

2. Spontan Lezyonlar:

Spontan lezyonlar adlanan DNT-də təbii olaraq meydana gələn zərər də mutasiyalar yarada bilər.

Spontan lezyonlar üç növdür, yəni:

(iii) Oksidləşmə ilə zədələnmiş əsaslar. Birincisi daha çox yayılmışdır.

Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, aflatoksin depurinasiyaya səbəb olur. Bununla belə, depurinasiya da özbaşına baş verir. Bir məməli hüceyrəsi 37°C-də 20 saatlıq hüceyrə nəsli zamanı öz DNT-sindən təxminən 10.000 purin itirir.

Bu lezyonlar davam edərsə, onlar əhəmiyyətli DNT zədələnməsi ilə nəticələnəcəklər, çünki replikasiya zamanı apurinik yerlər hər hansı bir baza müəyyən edə bilməz. Bununla belə, müəyyən şərtlər altında, bir baza apurinik sahənin qarşısına daxil edilə bilər ki, bu da tez-tez mutasiya ilə nəticələnir.

Sitosinin dezaminasiyası urasil verir. Təmir olunmamış urasil qalıqları replikasiya zamanı adeninlə cütləşəcək və nəticədə G-C cütü AT cütünə çevriləcək (G-C -> A-T keçidi). Müəyyən sitozin mövqelərində deaminasiyanın mutasiya qaynar nöqtələrinin bir növü olduğu aşkar edilmişdir.

Lacl genində G-C A-T keçidləri üçün qaynar nöqtələrin DNT ardıcıllığının təhlili göstərdi ki, hər bir qaynar nöqtənin mövqeyində 5-metilsitozin qalıqları mövcuddur.

Urasil-DNT qlikosilaz fermenti [hüceyrədəki təmir fermentlərindən biri] DNT-də deaminasiya nəticəsində yaranan urasil qalıqlarını tanıyır və sonradan doldurulan boşluq buraxaraq onları aksizləşdirir.

Bununla belə, 5-metilsitozinin dezaminasiyası timin (5-metilurasil) əmələ gətirir ki, bu da urasil-DNT qlikosilaz fermenti tərəfindən tanınmır və buna görə də bərpa olunmur. Buna görə də, deaminasiya nəticəsində yaranan C-> T keçidləri 5-metilsitozinin yerlərində daha tez-tez görülür, çünki onlar bu təmir sistemindən qaçırlar.

(iii) Oksidləşmə ilə zədələnmiş əsaslar:

Bu tip lezyon aktiv oksigen növləri, məsələn, superoksid radikalları (02D), hidrogen peroksid (H202) və normal aerob maddələr mübadiləsinin əlavə məhsulları kimi əmələ gələn hidroksil radikalları (OHD).

Bu oksigen növləri DNT-yə, eləcə də DNT-nin prekursorlarına (məsələn, GTP) oksidləşdirici ziyan vuraraq mutasiyaya səbəb ola bilər. Bu cür mutasiyalar bir sıra insan xəstəliklərinə səbəb olmuşdur. Belə məhsul tez-tez A ilə uyğunsuzluq yaradır, nəticədə yüksək səviyyəli G —> T transversiyası yaranır.

3. Transpozisiya edilə bilən genetik elementlər:

Transpozisiya olunan elementlərin müxtəlif orqanizmlərdə spontan mutasiyaların induksiyasında mühüm rol oynadığı bildirilir.

Spontan Mutasiyanın Bioloji Təmir Mexanizmləri:

Canlı hüceyrələr DNT zədəsini müxtəlif yollarla bərpa edən bir sıra enzimatik sistemlər inkişaf etdirmişlər. Aşağı kortəbii mutasiya dərəcəsi bu təmir sistemlərinin səmərəliliyinin göstəricisidir. Bu sistemlərin uğursuzluğu daha yüksək mutasiya dərəcəsinə səbəb ola bilər.

DNT təmir mexanizmlərini dörd kateqoriyaya bölmək olar, yəni:

(iv) Replikasiyadan sonrakı təmir.

Bunlar qısaca aşağıdakı kimi müzakirə olunur:

1. Səhvlərin qarşısının alınması:

Bəzi enzimatik sistemlər DNT ilə reaksiya verməmişdən əvvəl potensial zədələyici birləşmələri neytrallaşdırır. Belə sistemlərdən biri DNT-nin oksidləşdirici zədələnməsi zamanı əmələ gələn superoksid radikallarını zərərsizləşdirir. Superoksid dismutaza fermenti superoksid radikallarının hidrogen peroksidə, katalaza fermenti isə öz növbəsində hidrogen peroksidi suya çevirir.

2. Zərərin birbaşa bərpası:

Lezyonu düzəltməyin ən sadə yolu onu birbaşa normal bazaya çevirməkdir. Geriyə dönüş həmişə mümkün olmur, çünki bəzi zərər növləri mahiyyət etibarilə geri dönməzdir. Ancaq bəzi hallarda lezyonlar bu şəkildə düzəldilə bilər.

Bir hadisə ultrabənövşəyi işığın səbəb olduğu mutagen fotodimerdir. Siklobutan pirimidin fotodimeri bakteriyalarda və aşağı eukaryotlarda aşkar edilmiş, lakin insanlarda olmayan bir fotoliaz ilə təmir edilə bilər.

Ferment fotodimerə bağlanır və orijinal əsasları yaratmaq üçün görünən işığın müəyyən dalğa uzunluqlarının mövcudluğunda onu parçalayır. Bu ferment qaranlıqda işləyə bilməz, buna görə də UV zədəsini aradan qaldırmaq üçün başqa təmir yolları tələb olunur. Bitkilərdə və Drosophila-da 6-4 fotoməhsulu əks etdirən fotoliaz da aşkar edilmişdir.

Alkil transferazlar birbaşa lezyonları geri qaytaran fermentlərdir. Nitrozoguanidin və etil metan sulfonat kimi mutagenlər tərəfindən guaninin 0-6 mövqelərinə əlavə edilmiş müəyyən alkil qruplarını çıxarırlar.

E. coli-dən olan metil transferaz yaxşı tədqiq edilmişdir. Bu ferment metil qrupunu 0-6-metil-quanindən zülaldakı sistein qalığına köçürür. Bu baş verdikdə, ferment təsirsiz hala gəlir, buna görə də alkilləşmə səviyyəsi kifayət qədər yüksək olarsa, bu təmir sistemi doymuş ola bilər.

3. Eksizyon-Repair Yolları:

Ümumi eksizyon-bərpa sistemi lezyonun hər iki tərəfində, eyni zəncirdə olan fosfodiester bağını qırır, nəticədə oliqonukleotidin kəsilməsi baş verir. Bu, təmir sintezi ilə doldurulan bir boşluq buraxır və liqaz qırıqları möhürləyir. Prokaryotlarda 12 və ya 13 nukleotid çıxarılır, eukaryotlarda isə 27-dən 29-a qədər nukleotid çıxarılır.

Bəzi lezyonlar çox cüzidir və ümumi eksizyon-bərpa sistemi və onun yuxarı hüceyrələrdəki həmkarları tərəfindən tanınmayan kiçik bir təhrifə səbəb olur. Beləliklə, əlavə xüsusi eksizyon yolları lazımdır.

Baza-eksizyon təmiri N-qlikozid (əsas-şəkər) bağlarını parçalayan DNT qlikosilazları tərəfindən həyata keçirilir, bununla da dəyişdirilmiş əsasları azad edir və apurinik və ya apirimidinik yerləri (AP saytları) yaradır. Yaranan sahə daha sonra AP sahəsi üçün xüsusi endonükleaz təmir yolu ilə təmir edilir.

Çoxlu DNT qlikosilazları mövcuddur. Biri, urasil-DNT qlikosilaz, urasili DNT-dən çıxarır. Sitosinin kortəbii deaminasiyası nəticəsində yaranan urasil qalıqları təmir edilmədikdə C-> T keçidinə səbəb ola bilər.

Mümkündür ki, bu urasil qalıqlarının tanınmasına və kəsilməsinə imkan vermək üçün DNT-də adeninin təbii cütləşmə partnyoru urasil deyil, timin (5-metilurasil) ola bilər. Əgər urasil DNT-nin normal tərkib hissəsi olsaydı, belə təmir mümkün olmazdı.

Bütün hüceyrələrdə tək purin və ya pirimidin qalıqlarının kortəbii itkisindən sonra qalan sahələrə hücum edən endonükleazlar var. AP endonükleazları hüceyrə üçün həyati əhəmiyyət kəsb edir, çünki spontan depurinasiya nisbətən tez-tez baş verən hadisədir.

Bu fermentlər AP yerlərində fosfodiester bağlarını parçalayaraq zəncirvari qırılmalara səbəb olur. Bu, əlavə üç fermentin - ekzonükleaza, DNT polimeraza I və DNT-nin vasitəçiliyi ilə kəsilmə-bərpa prosesini başlatır. ligaza.

AP endonükleaz təmir yolunun səmərəliliyi sayəsində bu, digər təmir yollarının son mərhələsi ola bilər. Beləliklə, zədələnmiş baza cütləri AP sahəsini tərk edərək ekssizləşdirilə bilərsə, AP endonükleazları vəhşi tipə bərpanı tamamlaya bilər. Bu, DNT qlikosilazının təmiri yolunda baş verir.

4. Post Replikasiya Təmiri:

Bəzi təmir yolları DNT artıq replikasiyadan keçdikdən sonra belə səhvləri tanımağa qadirdir. Uyğunsuzluq-təmir sistemi adlanan bir nümunə belə uyğunsuzluqları aşkar edə bilər.

Uyğunsuzluğu təmir edən sistemlər ən azı üç şeyi etməlidir:

1. Uyğun olmayan əsas cütləri tanıyın.

2. Uyğunsuzluqda hansı əsasın yanlış olduğunu müəyyən edin.

3. Səhv bazanı aksiz edin və təmir sintezini həyata keçirin.

İkinci xüsusiyyət belə bir sistemin həlledici xüsusiyyətidir. Uyğun olmayan sayt ‘müəyyən edildikdən sonra uyğunsuzluğu təmir sistemi xətanı düzəldir.

Düzgün və yanlış əsasları ayırd edə bilmədikdə, uyğunsuzluğu aradan qaldıran sistem mutasiyanın yaranmasının qarşısını almaq üçün hansı bazanın aksizləşdirilməsini təyin edə bilməz. Lakin replikasiya xətaları yeni sintez edilmiş ipdə uyğunsuzluqlar yaradır, ona görə də tanınmalı və kəsilməlidir.


INS-gen mutasiyaları: genetika və beta hüceyrə biologiyasından klinik xəstəliyə qədər

Monogen diabetin yeni formasına səbəb olan insulin gen mutasiyalarının artan siyahısı son yeddi ildə artan diqqəti cəlb etmişdir. Mutasyonlar insulin geninin tərcümə olunmamış bölgələrində, o cümlədən siqnal peptidində, insulin B-zəncirində, C-peptiddə, insulin A-zəncirində və həm siqnal peptidazası üçün proteolitik parçalanma yerlərində daxil olmaqla preproinsulinin kodlaşdırma ardıcıllığında müəyyən edilmişdir. və prohormona çevrilir. Bu mutasiyalar pankreasın beta hüceyrələrində insulin biosintezinin müxtəlif mərhələlərinə təsir göstərir. Əhəmiyyətli odur ki, bu mutasiyaların bir çoxu erkən başlanğıc otosomal dominant diabetlə proinsulinin yanlış qatlanmasına səbəb olsa da, mutant allellərin bəziləri beta hüceyrə çatışmazlığı və diabetin əsasını təşkil edən müxtəlif hüceyrə və molekulyar mexanizmləri cəlb edir. Bu məqalədə biz bu sahədə ən son nailiyyətləri nəzərdən keçiririk və INS-gen mutasiyalarının səbəb olduğu otosomal dominant diabetin inkişafının və irəliləməsinin qarşısını almaq/gecikdirmək üçün problemləri, eləcə də potensial strategiyaları müzakirə edirik. Qeyd etmək lazımdır ki, INS gen mutasiyalarının səbəb olduğu diabet nadir olsa da, artan dəlillər insulin biosintezi yolundakı qüsurların da daha çox yayılmış diabet növlərinin inkişafında iştirak edə biləcəyini göstərir. Kollektiv olaraq, (pre)proinsulin mutantları preproinsulinin emal qüsurlarının, proinsulinin yanlış qatlanmasının və ER stressinin iştirak etdiyi diabetin bütün formalarının patogenezini daha yaxşı başa düşmək üçün dərin molekulyar modellər təqdim edir.

Açar sözlər: Diabet Endoplazmik retikulum stressi İnsulin biosintezi İnsulin gen mutasiyası Pankreasın beta hüceyrəsi Proinsulinin yanlış qatlanması.

Copyright © 2014 Elsevier Ltd. Bütün hüquqlar qorunur.

Rəqəmlər

təsirləri INS -gen...

təsirləri INS -insulin biosintezinin əsas mərhələlərində gen mutasiyaları.

Preproinsulinin üç funksional bölgəsi...

Preproinsulin siqnal peptidinin üç funksional bölgəsi və diabetlə əlaqəli mutasiyalar.

İnsulin analoqlarının məhlul strukturları...

İnsulin analoqlarının məhlul strukturları. A. NMR-dən alınan strukturların ansamblı DKP-insulin yabanı tip (WT).…

İki preproinsulin siqnal peptid mutasiyası...

İki preproinsulin siqnal peptid mutasiyası beta hüceyrələrində fərqli hüceyrə qüsurlarına səbəb olur. A.…

Qüsurların səbəb olduğu beta hüceyrə çatışmazlığı və diabetin təklif olunan modeli...


İstinadlar

Vitting-Seerup, K. & amp Sandelin, A. İnsan xərçənglərində izoform keçidlərinin mənzərəsi. Mol. Xərçəng Res. 15, 1206–1220 (2017).

Inoue, D., Bradley, R. K. & amp Abdel-Wahab, O. Miyelodisplaziyada spliceosomal gen mutasiyaları: hematopoezin klonal anormalliklərinə molekulyar əlaqələr. Genes Dev. 30, 989–1001 (2016).

Kim, E. et al. SRSF2 mutasiyaları ekzonun tanınmasına mutant-spesifik təsirlərlə miyelodisplaziyaya kömək edir. Xərçəng Hüceyrəsi 27, 617–630 (2015).

Zhang, J. et al. SRSF2-də xəstəliklə əlaqəli mutasiya, RNT-ni bağlayan yaxınlıqları dəyişdirərək splicingi səhv tənzimləyir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 112, E4726–E4734 (2015).

Saez, B., Walter, M. J. & amp Graubert, T. A. Hematoloji bədxassəli şişlərdə əlavə faktor gen mutasiyaları. qan 129, 1260–1269 (2017).

Graubert, T. A. və başqaları. Miyelodisplastik sindromlarda U2AF1 birləşmə faktorunda təkrarlanan mutasiyalar. Nat. Genet. 44, 53–57 (2011).

Hirsch, C. M. və başqaları. Erkən başlayan yetkin miyelodisplastik sindromun molekulyar xüsusiyyətləri. Hematoloji 102, 1028–1034 (2017).

Papaemmanuil, E. et al. Üzük sideroblastları ilə miyelodisplaziyada somatik SF3B1 mutasiyası. N. Engl. J. Med. 365, 1384–1395 (2011).

Pellagatti, A. & Boultwood, J. Miyelodisplastik sindromlarda Splicing faktoru gen mutasiyaları: xəstəlik fenotipinə və terapevtik tətbiqlərə təsir. Adv. Biol. regul. 63, 59–70 (2017).

Papaemmanuil, E. et al. Miyelodisplastik sindromlarda sürücü mutasiyalarının klinik və bioloji təsiri. qan 122, 3616–3627 (2013).

Haferlach, T. et al. Miyelodisplastik sindromlu 944 xəstədə genetik lezyonların mənzərəsi. Lösemi 28, 241–247 (2014).

Lindsley, R. C. və başqaları. Kəskin miyeloid lösemi ontogenez fərqli somatik mutasiyalarla müəyyən edilir. qan 125, 1367–1376 (2015).

Ley, T. J. və başqaları. Kəskin miyeloid lösemidə DNMT3A mutasiyaları. N. Engl. J. Med. 363, 2424–2433 (2010).

Barreyro, L., Chlon, T. M. & amp Starczynowski, D. T. MDS patogenezində xroniki immun cavab disregulyasiyası. qan 132, 1553–1560 (2018).

Patra, M. C. & amp Choi, S. İnterleykin-1 reseptoru ilə əlaqəli kinaz 4-ün molekulyar tanınması və terapevtik əhəmiyyətində son irəliləyiş. Molekullar 21, 1529 (2016).

Yang, X. et al. Alternativ birləşdirmə ilə zülal qarşılıqlı imkanlarının geniş şəkildə genişləndirilməsi. Hüceyrə 164, 805–817 (2016).

Dossang, A. C. et al. IRAK-4 ölüm domeninin N-terminal döngəsi Myddosome siqnal iskelesinin sifarişli yığılmasını tənzimləyir. Sci. Rep. 6, 37267 (2016).

Ferrao, R. et al. IRAK4 dimerizasiyası və trans-autofosforilasiyası Myddosome montajı ilə induksiya olunur. Mol. Hüceyrə 55, 891–903 (2014).

Booher R. N., S.M., Xu G., Cheng H., Tuck D. P. IRAK4 inhibitorunun CA-4948-in diffuz böyük B hüceyrəli lenfomanın xəstədən əldə edilən ksenoqraft modellərində effektivliyi. In Proc. Amerika Xərçəng Araşdırmaları Assosiasiyasının İllik Yığıncağı 2017 (AACR, 2017).

Gerstung, M. et al. Gen mutasiyasını gen ifadə məlumatları ilə birləşdirmək miyelodisplastik sindromlarda nəticələrin proqnozunu yaxşılaşdırır. Nat. Kommun. 6, 5901 (2015).

İlagan, J. O. və b. U2AF1 mutasiyalar hematoloji bədxassəli şişlərdə birləşmə yerinin tanınmasını dəyişdirir. Genom Res. 25, 14–26 (2015).

Brooks, A. N. et al. U2AF1-də somatik mutasiyalarla əlaqəli transkriptom dəyişikliklərinin pan-xərçəng təhlili tez-tez dəyişdirilmiş splicing hadisələrini aşkar edir. PLoS One 9, e87361 (2014).

Fei, D. L. və başqaları. Wild-Type U2AF1, u2af1-mutant şişlər üçün xarakterik olan splicing proqramını antaqonlaşdırır və hüceyrənin sağ qalması üçün tələb olunur. PLoS Genet. 12, e1006384 (2016).

Yip, B. H. et al. The U2AF1 S34F mutasiyası miyelodisplastik sindromlarda nəsillərə xas splicing dəyişikliklərinə səbəb olur. J. Clin. İnvestisiya edin. 127, 2206–2221 (2017).

Okeyo-Owuor, T. et al. U2AF1 mutations alter sequence specificity of pre-mRNA binding and splicing. Lösemi 29, 909–917 (2015).

Shirai, C. L. et al. Mutant U2AF1-expressing cells are sensitive to pharmacological modulation of the spliceosome. Nat. Kommun. 8, 14060 (2017).

Powers, J. P. et al. Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4. Bioorg. Med. Kimya. Lett. 16, 2842–2845 (2006).

Maimon, A. et al. Mnk2 alternative splicing modulates the p38-MAPK pathway and impacts Ras-induced transformation. Cell Rep. 7, 501–513 (2014).

Hofmann, W. K. et al. Characterization of gene expression of CD34 + cells from normal and myelodysplastic bone marrow. qan 100, 3553–3560 (2002).

Pellagatti, A. et al. Deregulated gene expression pathways in myelodysplastic syndrome hematopoietic stem cells. Lösemi 24, 756–764 (2010).

Kristinsson, S. Y. et al. Chronic immune stimulation might act as a trigger for the development of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes. J. Clin. Oncol. 29, 2897–2903 (2011).

Starczynowski, D. T. et al. Identification of miR-145 and miR-146a as mediators of the 5q– syndrome phenotype. Nat. Med. 16, 49–58 (2010).

Varney, M. E. et al. Epistasis between TIFAB and miR-146a: neighboring genes in del(5q) myelodysplastic syndrome. Lösemi 31, 491–495 (2017).

Varney, M. E. et al. Loss of Tifab, a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor–TRAF6 signaling. J. Exp. Med. 212, 1967–1985 (2015).

Rhyasen, G. W. et al. Targeting IRAK1 as a therapeutic approach for myelodysplastic syndrome. Xərçəng Hüceyrəsi 24, 90–104 (2013).

Beverly, L. J. & Starczynowski, D. T. IRAK1: oncotarget in MDS and AML. Hədəf 5, 1699–1700 (2014).

Dussiau, C. et al. Targeting IRAK1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Hədəf 6, 18956–18965 (2015).

Li, Z. et al. Inhibition of IRAK1/4 sensitizes T cell acute lymphoblastic leukemia to chemotherapies. J. Clin. İnvestisiya edin. 125, 1081–1097 (2015).

Goh, J. Y. et al. Chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence. Nat. Med. 23, 1319–1330 (2017).

Adams, A. K. et al. IRAK1 is a novel DEK transcriptional target and is essential for head and neck cancer cell survival. Hədəf 6, 43395–43407 (2015).

Wee, Z. N. et al. IRAK1 is a therapeutic target that drives breast cancer metastasis and resistance to paclitaxel. Nat. Kommun. 6, 8746 (2015).

Lee, S. C. et al. Synthetic lethal and convergent biological effects of cancer-associated spliceosomal gene mutations. Xərçəng Hüceyrəsi 34, 225–241 (2018).

Yoshida, K. et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Təbiət 478, 64–69 (2011).

Makishima, H. et al. Mutations in the spliceosome machinery, a novel and ubiquitous pathway in leukemogenesis. qan 119, 3203–3210 (2012).

Ogawa, S. Splicing factor mutations in AML. qan 123, 3216–3217 (2014).

Kon, A. et al. Fizioloji Srsf2 P95H expression causes impaired hematopoietic stem cell functions and aberrant RNA splicing in mice. qan 131, 621–635 (2018).

Komeno, Y. et al. SRSF2 Is essential for hematopoiesis, and its myelodysplastic syndrome-related mutations dysregulate alternative pre-mRNA splicing. Mol. Hüceyrə Biol. 35, 3071–3082 (2015).

Obeng, E. A. et al. Physiologic expression of Sf3b1 K700E causes impaired erythropoiesis, aberrant splicing, and sensitivity to therapeutic spliceosome modulation. Xərçəng Hüceyrəsi 30, 404–417 (2016).

Mupo, A. et al. Hemopoietic-specific Sf3b1-K700E knock-in mice display the splicing defect seen in human MDS but develop anemia without ring sideroblasts. Lösemi 31, 720–727 (2017).

Shirai, C. L. et al. Mutant U2AF1 expression alters hematopoiesis and pre-mRNA splicing in vivo. Xərçəng Hüceyrəsi 27, 631–643 (2015).

Komurov, K., Dursun, S., Erdin, S. & Ram, P. T. NetWalker: a contextual network analysis tool for functional genomics. BMC Genomics 13, 282 (2012).

Matsuoka, A. et al. Lenalidomide induces cell death in an MDS-derived cell line with deletion of chromosome 5q by inhibition of cytokinesis. Lösemi 24, 748–755 (2010).

Rhyasen, G. W. et al. An MDS xenograft model utilizing a patient-derived cell line. Lösemi 28, 1142–1145 (2014).

Sun, J. et al. Comprehensive RNAi-based screening of human and mouse TLR pathways identifies species-specific preferences in signaling protein use. Sci. Siqnal. 9, aab2191 (2016).

Komurov, K., White, M. A. & Ram, P. T. Use of data-biased random walks on graphs for the retrieval of context-specific networks from genomic data. PLoS Comput. Biol. 6, 1000889 (2010).

Stoilov, P., Lin, C. H., Damoiseaux, R., Nikolic, J. & Black, D. L. A high-throughput screening strategy identifies cardiotonic steroids as alternative splicing modulators. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 105, 11218–11223 (2008).

Fang, J. et al. Ubiquitination of the spliceosome auxiliary factor hnRNPA1 by TRAF6 links chronic innate immune signaling with hematopoietic defects and myelodysplasia. Nat. İmmunol. 18, 236–245 (2017).


Newly Discovered Mutation Causes Eye Disease

This image shows the damaged retina of a patient with a genetic mutation discovered by IRP investigators that causes the eye disease retinitis pigmentosa.

The Human Genome Project gave scientists an incredible roadmap of the thousands of genes used to construct the human body. However, many individuals harbor DNA that differs markedly from the standard reference sequence produced by that initiative, and these variations can have profound implications for a person’s health. A recent study led by IRP scientists has uncovered yet another of these genetic variants, a rare mutation that causes the eye disease retinitis pigmentosa. 1

Retinitis pigmentosa is one of the most common diseases of the retina, the part of the eye that contains light-sensing cells called photoreceptors. In patients with the condition, the photoreceptors degenerate over time, leading first to poor night vision and deteriorating peripheral vision and eventually causing substantial vision loss that leaves patients legally blind.

Mutations in more than 50 genes are known to cause retinitis pigmentosa. IRP senior investigator J. Fielding Hejtmancik, M.D., Ph.D., has been working for over a decade with researchers at Johns Hopkins University and the Center for Excellence in Molecular Biology in Lahore, Pakistan, to identify previously unknown genetic mutations that cause inherited eye diseases. By sequencing the DNA of 143 Pakistani families containing several members with retinitis pigmentosa, the project discovered that multiple affected individuals in five families had a never-before-seen change in a gene called CLCC1, which provides the genetic blueprint for building a channel that moves around chloride ions within cells. Around the same time, a research group in the UK found the same mutation in three other families with Pakistani ancestry and a family history of retinitis pigmentosa, which spurred a collaborative effort to investigate it.

“Finding that this mutation in an intracellular chloride channel caused the disorder threw us for a bit of a loop,” Dr. Hejtmancik says. “It’s not part of the other groups of proteins known to be involved in the disease. Finding something that’s completely outside those groups was a bit of a surprise for us.”

Prior to that discovery, the CLCC1 chloride channel had been largely ignored by the scientific community, with just a single study having examined it nearly three decades ago. 2 Yet the gene’s sequence is remarkably similar across a number of different species from zebrafish to mice to humans, suggesting that it plays an important role in cells.

When Dr. Hejtmancik’s team inserted a mutated version of the CLCC1 channel into human and chicken retinal cells, the abnormal molecule accumulated in a structure called the endoplasmic reticulum that generates and transports cellular proteins. In addition, when Dr. Hejtmancik’s team knocked down the activity of the gene in lab-grown human retinal cells, roughly 10 percent of the cells activated a cellular self-destruct process and died, compared to less than one percent of control cells.

“It’s sort of a double whammy,” Dr. Hejtmancik says. “The absence of CLCC1’s function will kill the cell, and having that damaged protein hanging around in the endoplasmic reticulum probably doesn’t help either.”

Further experiments showed that zebrafish larvae without the CLCC1 gene had abnormal retinas with fewer photoreceptors, which showed signs of degeneration. Injecting these zebrafish with genetic material that allowed their cells to manufacture the CLCC1 channel partially reversed those abnormalities. Mice missing just one copy of the gene had similar retinal defects.

More work will be needed to pin down precisely what the CLCC1 chloride channel does in cells both within and outside the retina, as well as why the CLCC1 mutation causes retinitis pigmentosa. Even without that knowledge, Dr. Hejtmancik’s findings will enable genetic counseling for retinitis pigmentosa patients with the CLCC1 mutation, and further down the line it may be possible to correct the mutation’s consequences using gene therapy.

“We might clinically do some good for some patients at some point, especially if we can do gene therapy,” Dr. Hejtmancik says. “But in the near term, this study really serves as a guidepost for future investigations into the physiology and biochemistry of the retina. It provides a foundation for all the other studies that will be done, many of which will have practical implications.”

Subscribe to our weekly newsletter to stay up-to-date on the latest breakthroughs in the NIH Intramural Research Program.

İstinadlar:

[1] Mutation in the intracellular chloride channel CLCC1 associated with autosomal recessive retinitis pigmentosa. Li L, Jiao X, D'Atri I, Ono F, Nelson R, Chan CC, Nakaya N, Ma Z, Ma Y, Cai X, Zhang L, Lin S, Hameed A, Chioza BA, Hardy H, Arno G, Hull S, Khan MI, Fasham J, Harlalka GV, Michaelides M, Moore AT, Coban Akdemir ZH, Jhangiani S, Lupski JR, Cremers FPM, Qamar R, Salman A, Chilton J, Self J, Ayyagari R, Kabir F, Naeem MA, Ali M, Akram J, Sieving PA, Riazuddin S, Baple EL, Riazuddin SA, Crosby AH, Hejtmancik JF. PLoS Genet. 2018 Aug 2914(8):e1007504. doi: 10.1371/journal.pgen.1007504. [Epub ahead of print]

[2] Identification of a novel chloride channel expressed in the endoplasmic reticulum, golgi apparatus, and nucleus. Nagasawa M, Kanzaki M, Iino Y, Morishita Y, Kojima I. J Biol Chem. 2001 Jun 8276(23):20413-8. Epub 2001 Mar 5.


2) Alkylating, Intercalating, and Adduct-Forming Agents cause induced mutation

A number of naturally occurring and human-made chemicals alter the structure of DNT and cause induced mutations. The sulfur-containing mustard gases, discovered during World War I, were some of the first chemical mutagens identified in chemical warfare studies.

Mustard gases var alkylating agents—that is, they donate an alkyl group, such as CH3 or CH3CH2, to amino or keto groups in nucleotides. Ethylmethane sulfonate (EMS), for example, alkylates the keto groups in the number 6 position of guanine and in the number 4 position of thymine.

As with base analogs, base-pairing affinities are altered, and transition mutations result. For example, 6-ethylguanine acts as an analog of adenine and pairs with thymines. İnterkallaşdırıcı agentlər are chemicals that have dimensions and shapes that allow them to wedge between the base pairs of DNA.

When bound between base pairs, intercalating agents cause base pairs to distort and DNA strands to unwind. These changes in DNA structure affect many functions including transcription, replication, and repair. Deletionsinsertions occur during DNT replikasiyası and repair, leading to frameshift mutations.

Some intercalating agents are used as DNA stains. An example is ethidium bromide, a fluorescent compound. That is commonly used in molecular biology laboratories to visualize DNA during purifications and gel elektroforezi.

The mutagenic characteristics of both ethidium bromide and the ultraviolet light used to visualize its fluorescence, that mean this chemical must be used with caution.

Other intercalating agents are used for cancer chemotherapy. Examples are doxorubicin, which is used to treat Hodgkin’s lymphomadactinomycin, which is used to treat a variety of sarcomas.

Because cancer cells undergo DNT replikasiyası more frequently than noncancer cells. They are more sensitive than normal cells to the mutagenic and damaging effects of these chemotherapeutic agents.

Another group of chemicals that cause induced mutations are known as adduct-forming agents. A DNA adduct is a substance that covalently binds to DNA, altering its conformation and interfering with replication and repair.

Two examples of adduct-forming substances are,

  1. asetaldehid (a component of cigarette smoke)
  2. heterocyclic amines (HCAs).

HCAs are cancer-causing chemicals that are created during the cooking of meats such as beef, chicken, and fish. HCAs are formed at high temperatures from amino acids and creatine. Many HCAs covalently bind to guanine bases. Ən azı 17 different HCAs have been linked to the development of cancers, such as those of the stomach, colon, and breast


The How and the Why

Scientists ask these sorts of questions and test them based on previous knowledge and future predictions. Some common questions focus on how a trait develops. This is known as the proximate cause. The proximate cause of the wing color in the peppered moth is genetic. A specific gene codes for whether they have light or dark-colored wings. In moths that survive and reproduce, the genes for a specific color is passed to their offspring.

Now, let’s look at the bigger picture. Why might an animal like the peppered moth have colored wings? Why a trait evolves is known as the ultimate cause. We now know that the wings of the peppered moth help the moths blend in. By blending in, their chances of survival increase. So in a specific environment, one wing color may help more moths survive than the other wing color. That's a pretty important benefit. The proximate cause and ultimate cause are often both involved in bringing about a trait that helps an organism survive in its niche.

Bicycling can be used as another example of proximate vs. ultimate causation. Ətraflı məlumat üçün klikləyin.

Understanding both the proximate and ultimate causes helps us to understand why traits change over time. In non-polluted forests, moths with light wings were more likely to survive. In polluted forests, moths with dark wings blended in better. They were less likely to get eaten by birds and could then reproduce and pass their wing colors on.

We can also look at more familiar problems in terms of proximate or ultimate questions. Think of a bicycle. To go forward, you move the pedals. This turns the wheels, moving the bike. That is the proximate cause of how a bike works.

But what are the ultimate causes of why the bike moves? One proposal is that humans needed a faster way to get around. We designed the bike to help us move around faster and use our time more wisely.

If you're still confused about proximate vs. ultimate, try to think of it in a different way. Proximate and ultimate explanations also differ in the time scale over which they act. Proximate explanations focus on things that occur during the life of an individual. Ultimate explanations focus on things that occur in populations over many generations. Think you have a handle on the how and the why of biology?


Yes And No

As L.Dutch pointed out, retroviruses routinely insert their RNA into the DNA of the host cell. If such a virus were carefully engineered, and targeted germ cells (sperm and eggs), it could introduce some scattershot mutations that could result in much more rapid evolution in the progeny of the people infected by the virus. (And result in a çox more stillbirths/miscarriages as mutations kill more often than they're beneficial.)

In The Cave, what the creatures do is not evolution. They change, as an extant organism, from one form to another. This is impossible. Changing the DNA of a host all at once is impossible, and the changes required for major phenotypic (body structure) change would be lethal to an organism not evolved to handle it (insects with cocoons, etc.)

Even leaving aside the impossibility of non-lethal whole-organism phenotype change, the energy demands would be astronomical. Think of how adolescents eat, but much more dramatically.

So could you introduce a virus into a population which would increase the rate of mutation and thereby increase the "rate" of evolution? Bəli. Would it be anything like The Cave? Yox. The Cave's parasites are magic.


Gene Study Shows Blond Hair Color Is Just Skin Deep

For thousands of years, people have both prized and mocked blond hair. Now, a new study shows that many can thank a tiny genetic mutation—a single letter change from an A to a G among the 3 billion letters in the book of human DNA—for their golden locks.

The mutation "is the biological mechanism that helps create that [blond] color naturally," said David Kingsley, a professor of developmental biology at Stanford University and a Howard Hughes Medical Institute investigator, who led the research. "This is a great biological example of how traits can be controlled, and what a superficial difference blond hair color really is."

Kingsley, a brunet, said the study, published today in Nature Genetics, also offers a powerful insight into the workings of the human genome. The mutation doesn't alter the protein production of any of the 20,000 genes in the human genome, he said. Instead, in people of European ancestry, it causes blond hair through a 20 percent "turn of the thermostat dial" that regulates a signaling gene in the hair follicles of the skin.

Elsewhere in the body, that signaling gene is involved in the formation of blood, egg, sperm, and stem cells. Turning such a gene entirely on or off could be devastating. But a tiny mutation that tweaks the gene's activity in only one area—in this case the skin—allows for harmless changes, he said.

Pardis Sabeti, a computational biologist at Harvard University and Broad Institute who was not involved in the research, said the study is a "beautiful demonstration" of this kind of tweaking, which has previously been poorly understood. To find a single letter change and prove that it is a big driver of blond hair is a major scientific accomplishment, she said.

A Subtle Change With Big Results

To find the blond-hair gene mutation, Kingsley and his team looked at an area of the genome previously linked to blondness in people from Iceland and the Netherlands. They painstakingly identified the exact letter change that gives a person blond hair.

The researchers tested what that letter change did in human skin cells grown in a petri dish. The cells showed a reduction in activity in the switch that controls the signaling gene. Then Kingley's group bred lines of mice that either had the mutation or didn't have it. The single-letter change didn't create blond mice, but those with the mutation had coats of a lighter color than those without.

Learning the mechanism behind something as common—and as universally recognizable—as hair color, can help explain how genes work in other contexts, such as illnesses, where the stakes are higher, Kingsley said. "Understanding these principles will help people . trying to find drugs for diseases."

Hopi Hoekstra, a professor of genetics at Harvard who was not involved in the research, said the new finding confirms what researchers had long suspected: that small changes in gene expression caused by only a single DNA base pair change can lead to major changes in traits.

Hair color "is a great starting point to do this type of molecular dissection" because it's simple to see whether the mutation results in a change in appearance, she said. "But it highlights how difficult this is going to be for more complex human traits, like mental illness, which we've never been very good at measuring."

The blond hair mutation—or variant—is not genetically linked to any other traits, even eye color, Kingsley said, showing that none of our stereotypes about blonds are true. In contrast, many other human variants, such as some that cause red hair, are known to affect the protein structure of genes, and therefore trigger changes everywhere in the body the gene is expressed. Red hair, fair skin, and lighter eyes tend to travel as a package, he said, and may even be genetically paired with greater sensitivity to pain and temperature changes—though probably not fiery tempers.


Videoya baxın: DERS #1- Genetika haqqinda melumat (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Rivalin

    At least someone sane remained

  2. Borden

    Tamamilə haqlısan. There's something about that, and I think it's a great idea.

  3. Teshura

    Bu barədə harada oxuduğumu xatırlaya bilmirəm.



Mesaj yazmaq