Məlumat

Doksisiklinin iltihab əleyhinə xüsusiyyətləri haradan alınır?


Mən əsasən antibiotik kimi istifadə olunan doksisiklin adlı bu antibiotikə baxıram. Bununla belə, bəzi maraqlı antiinflamatuar xüsusiyyətlərə malikdir. Bu antiinflamatuar xüsusiyyətlərin kimyəvi cəhətdən haradan gəldiyini hər kəs bilirmi?


Doksisilin iNOS və TNF-alfa ifadəsini maneə törədir. O, həmçinin IL-1beta, IL-8 və TNF-alfa, eləcə də digər iltihablı sitokinlərin ifrazına təsir göstərir.

[Bunlar bir çox sistemdən toplanmış nəticələrdir.]

Müvafiq istinadlar üçün bax: Leite et al (2011). Eksperimental modellərdə Doksisiklin və Minosiklin antiinflamatuar xüsusiyyətləri: in vivo və in vitro müqayisəli tədqiqat. İnflammofarmokologiya.

Doksisiklinin bunları necə yerinə yetirməsinin kimyasına gəldikdə, qorxuram ki, cavabı bilmirəm, amma ümid edirəm ki, bu sizə başlamaq üçün bir yer verir.


Doksisiklin xroniki iltihab yolu ilə kanserogenezi və metastazı təşviq edir: In Vivo yanaşma

Təcrübəli Tibb və Biotexnologiya Departamenti, Tibb Təhsili və Tədqiqatları İnstitutu (PGIMER), Çandiqarh, Hindistan, Biofizika Departamenti, Pancab Universiteti, Çandiqarh, Hindistan

Pəncab Universiteti, Çandiqarh, Hindistan, Biofizika Departamenti

Təcrübəli Tibb və Biotexnologiya Departamenti, Tibb Təhsili və Tədqiqatları İnstitutu (PGIMER), Çandiqarh, Hindistan

Pəncab Universiteti, Çandiqarh, Hindistan, Biokimya Əlaqələri Departamenti

Təcrübəli tibb və biotexnologiya şöbəsi, Tibb Təhsili və Tədqiqatları İnstitutu (PGIMER), Çandiqarh, Hindistan


Giriş

KF tənəffüs yollarının obstruksiyası, infeksiya və iltihabın xroniki dövrü ilə xarakterizə olunur. İltihab komponenti aktivləşdirilmiş neytrofillərin ağciyər bölməsinə kütləvi axını ilə vasitəçilik edir. Bəlğəm və bronxoalveolyar yuyulma tədqiqatları iltihablı sitokinlərin, kemokinlərin və proteazların yüksək konsentrasiyasını nümayiş etdirir [1], [2], [3], [4], [5]. Xüsusilə, neytrofil elastaz və matriks metalloproteinaz-9 səviyyələri KF-də yüksəlir və matrisin parçalanma məhsullarının (yəni kollagen və elastin) səviyyələri ilə əlaqələndirilir. Proteoliz tənəffüs yollarının yenidən qurulmasına gətirib çıxarır və CF-də ağciyər funksiyasının proqressiv itkisinə kömək edir və beləliklə, mühüm terapevtik hədəf təqdim edir [3], [6], [7], [8], [9].

İltihab əleyhinə müalicələrlə aparılan klinik sınaqlar qarışıq nəticələr nümayiş etdirdi. Sistemik kortikosteroidlərin və yüksək dozalı ibuprofenin uzunmüddətli tədqiqatları ağciyər xəstəliyinin inkişaf sürətində əhəmiyyətli azalma nümayiş etdirdi, lakin ciddi mənfi təsirlər potensialı bu agentlərin istifadəsini məhdudlaşdırır [10]. İnhalyasiya edilmiş kortikosteroidlər təkmilləşdirilmiş təhlükəsizlik profili nümayiş etdirir, lakin onların istifadəsi ağciyər funksiyasının yaxşılaşması ilə əlaqəli deyil [10]. Ağızdan alınan azitromisin CF olan xəstələrdə azaldıcı təsirinə görə geniş şəkildə təyin edilir Pseudomonas aeruginosa virulentliyi, həmçinin onun immunomodulyator fəaliyyəti [11], [12], [13]. Bununla belə, böyük bir klinik sınaq CXCL-8 səviyyələrində heç bir fərq tapmadı və xəstələrdə bəlğəmdən elastazda yalnız kiçik bir fərq tapdı [14]. Bu məlumatlar CF olan xəstələr üçün təhlükəsiz və effektiv antiinflamatuar müalicələrin müəyyən edilməsinin vacibliyini nümayiş etdirir.

Doksisiklin bir neçə xəstəlik modelində güclü immun modulyasiya edən fəaliyyət göstərən tetrasiklin antibiotikidir. 4-12 ay ərzində gündə 10 ilə 40 mq arasında dəyişən dozalarda tətbiq edilən subbakterial dozalı doksisiklin (SDD) yaxşı tolere edildi və rosacea, sızanaq və periodontit [15], [16] müalicəsində irəliləyişlərə səbəb oldu. Kəskin koronar sindromların qarşısını almaq üçün SDD qəbul edən xəstələrdə C-reaktiv protein və MMP-9 da daxil olmaqla iltihablı biomarkerlər əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Eynilə, doksisiklin terapiyası anevrizma təmiri keçirən xəstələrdə aorta divarının neytrofillərinin 72% azalması ilə nəticələndi [17]. Doksisiklin metotreksat ilə birləşdirildikdə, revmatoid artritli xəstələrdə klinik reaksiyanın əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşması ilə nəticələndi [18]. Son klinik sınaqda xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi olan xəstələrdə xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi olan xəstələrdə ağciyər funksiyasının yaxşılaşdırılması və C-reaktiv zülalın azalması xüsusi aktuallıq kəsb edir [19]. Bu məlumatlar doksisiklinin xroniki iltihablı xəstəliklərin müalicəsində təhlükəsiz və effektiv olduğunu göstərir və CF-də potensial rolu təklif edir.

Bu tədqiqatın məqsədləri CF bronxial epitel hüceyrələrində doksisiklinin antiinflamatuar təsirini və sitotoksikliyini qiymətləndirmək idi.


Rosaceada Doksisiklin

Doksisiklin subantimikrob dozası

Rosaceada doksisiklin istifadəsi tək və ya digər müalicələrlə birlikdə bir neçə klinik sınaqda sübut edilmişdir (Cədvəl 2). 40 mq doksisiklin monohidratının tətbiqi və 2006-cı ildə rosacea müalicəsi üçün FDA təsdiqindən əvvəl, 20 mq subantimikrob dozada doksisiklin hiklat (SDD) istifadə edərək bir neçə hesabat var idi. Akne vulqarisinin müalicəsində 6 ay ərzində gündə iki dəfə 20 mq dozada doksisiklin hiklatının tədqiqatının əvvəlki nəticələri dəri florasına təsir etmədən klinik əlamət və simptomların əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını nümayiş etdirdi. 35

Cədvəl 2

Rosaceada doksisiklin tədqiqatları

ÖyrənməkMövzuların sayıSınaq müddətiDizaynNəticələrŞərhlər
Açıq etiket 24 508 həftəDoksisiklin hiklat gündə 2 dəfə 20 mqİltihabi lezyonların 80% -dən 100% -ə qədər təmizlənməsi və eritemada 50% azalmaMənfi hadisələr bildirilməyib
Çoxmərkəzli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan 36 13416 həftəPlaseboya qarşı gündə iki dəfə 20 mq doksisiklin hiklatlezyonların sayının azalması (P = 0,009) və qlobal şiddət balı (P = 0.034)Mənfi hadisələr bildirilməyib
Tək mərkəzli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan 37 4016 həftəDoksisiklin hiklat 20 mq gündə iki dəfə üstəgəl metronidazol 0,75% losyona qarşı plasebo plus metronidazol 0,75% losyon. Metronidazol hər iki qrupda 12-ci həftədə dayandırıldılezyonların sayının azalması (P Monoterapiya olaraq 4 həftəlik doksisiklin qəbulundan sonra 16-cı həftədə saxlanılan 12-ci həftədə < 0.01)P < 0.01) və azalmış qlobal şiddət balı (P = 0.046)Mədə-bağırsaq xəstəlikləri subantimikrob dozada doksisiklin/metronidazol qrupunda daha çox rast gəlinir (5 və 2). Fotosensitivlik və ya vaginit halları qeydə alınmayıb
Çoxmərkəzli, randomizə edilmiş ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan 31 57316 həftəDoksisiklin 40 mq gündə bir dəfə plaseboya qarşıLezyonların sayının azalması (P <.001), eritema balının azalması (P = 0.017)Mənfi hadisələr hər iki qrupda oxşar idi. Fotohəssaslıq və ya vaginit halları qeydə alınmayıb
Çoxmərkəzli, randomizə edilmiş ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan 38 7216 həftəDoksisiklin 40 mq plus metronidazol gel 1% gündə bir dəfə, metronidazol gel 1% və plasebo. Metronidazol hər iki qrupda 12-ci həftədə dayandırıldı4-cü həftədə lezyonların sayının azalması (P = 0,008) və 12-ci həftədə (P = 0.002), azalmış qlobal şiddət balı (P = 0,01) 12-16 həftələr ərzində saxlanıldıYalnız plasebo qəbul edən qrupda 12-16-cı həftələrdə yaxşılaşma gerilədi
Çoxmərkəzli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, aktiv nəzarət 39 9116 həftəDoksisilin 40 mq plus metronidazol gel 1% gündə bir dəfə vs doksisiklin 100 mq plus metronidazol gel 1% gündə bir dəfəİltihabi lezyonların sayında oxşar orta dəyişiklik100 mq dozada qəbul edilən qrupda 26 xəstədə, 40 mq dozada qəbul edən qrupda 6 xəstədə mənfi hadisələr bildirildi.

Rozaseanın müalicəsində SDD-nin effektivliyini bildirən ilk araşdırma, rosaceanın bütün mərhələləri olan 50 xəstəni əhatə edən açıq etiketli bir araşdırma idi. 24 xəstə 8 həftə ərzində gündə iki dəfə 20 mq SDD ilə müalicə olundu. Orta hesabla 4 həftədən sonra xəstələrdə iltihablı lezyonlarda 80% -dən 100% -ə qədər təmizlənmə və eritemada 50% azalma müşahidə edildi. Müalicənin sonunda mədə-bağırsaq traktının yan təsirləri, vaginit və ya fotohəssaslıq barədə məlumat verilməmişdir.

Çoxmərkəzli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo-nəzarətli, 16 həftəlik klinik sınaq orta dərəcədə rosacea olan 134 xəstədə plaseboya qarşı gündə iki dəfə SDD istifadəsini qiymətləndirdi. 36 İlkin vəziyyətə nisbətən 16-cı həftədə aparılan qiymətləndirmə lezyonların sayının azaldığını göstərdi (P = 0,009), eritema balının azalması (P = 0,082) və qlobal şiddət balı (P = 0,034) plasebo ilə müqayisədə tədqiqat qrupunda. Tədqiqatçının qlobal qiymətləndirmə şkalasında (IGA) tədqiqat qrupu xəstələrinin 13,1%-i plasebo qəbul edənlərin 1,5%-i ilə müqayisədə 0 (aydın) bal əldə edib.P = 0,014). Başqa bir tək mərkəzli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo-nəzarətli sınaq SDD 20 mq və metronidazol 0,75% topikal losyonun orta və ya şiddətli rosacea müalicəsində birgə təsirini qiymətləndirdi. 37 Qırx xəstə 12 həftə ərzində gündə iki dəfə SDD plus metronidaloze və ya plasebo plus metronidazol gündə iki dəfə qəbul etmək üçün randomizə edilib. SDD və ya plasebo monoterapiyası metronidazolun dayandırılmasından sonra 4 həftə davam etdi. Nəticələr 12-ci həftədə ümumi iltihablı lezyonların sayında ilkin göstəricidən əhəmiyyətli dərəcədə azalma nümayiş etdirdi (P < 0.01) monoterapiya olaraq 4 həftəlik SDD-dən sonra 16-cı həftədə saxlanıldı (P < 0.01). Qlobal şiddətin ikincil son nöqtələri və eritema da kombinasiya müalicəsi ilə əhəmiyyətli dərəcədə azaldıldı. Mənfi hadisələrdə qruplar arasında heç bir fərq müşahidə edilməmişdir və foto həssaslıq və ya vaginit halları bildirilməmişdir.

İltihab əleyhinə dozada doksisiklin

İltihab əleyhinə dozada doksisiklin (Oracea ® Galderma) gündə bir dəfə tətbiq olunan və antibiotik fəaliyyəti olmayan 30 mq dərhal buraxılan və 10 mq gecikdirilmiş muncuqdan ibarət olan doksisiklin monohidratın spesifik 40 mq kapsul formulasına aiddir. 31 O, 2006-cı ildə FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir və hazırda rosacea müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş yeganə doksisilin formulasıdır. İki faza 3, randomizə edilmiş, çoxmərkəzli, ikiqat kor, plasebo nəzarətli, paralel qrup monoterapiya sınaqları müalicədə 16 həftə ərzində gündə bir dəfə antiinflamatuar dozada doksisiklin (n = 269) və ya plasebo (n = 268) istifadəsini qiymətləndirdi. orta və ağır rosacea. 31 Aktiv müalicə qruplarında ümumi iltihablı lezyonların sayında başlanğıcdan orta dəyişikliklər plasebo qollarında 𢄥,9 və 𢄤,3 ilə müqayisədə �,8 və 𢄩,5 olmuşdur (P < 0,001). Lezyonların sayındakı bu azalma 3 həftə kimi erkən müşahidə edildi və bütün tədqiqat dövrü ərzində mütərəqqi davamlı azalma oldu. Həmçinin, bir əsas tədqiqatda plasebo ilə müalicə olunan subyektlərlə müqayisədə aktiv müalicə alan qrupda orta ümumi eritemada ilkin göstəricidən statistik əhəmiyyətli daha çox azalma müşahidə edilmişdir (P = 0,017). Gündə bir dəfə antiinflamatuar dozada olan doksisiklin yaxşı tolere edildi. Mənfi hadisələrə görə terapiyanı dayandıran xəstələrin faizi hər iki sınaqda çox aşağı idi və həm aktiv müalicə, həm də plasebo qrupunda oxşar idi. Aktiv müalicə alan xəstələrdə vaginal kandidoz və fotohəssaslıq bildirilməmişdir.

Rozaseya üçün kombinə edilmiş müalicədə antiinflamatuar dozada doksisiklin effektivliyi də bildirilmişdir. Randomize, çoxmərkəzli, ikiqat kor, plasebo nəzarətli, 16 həftəlik sınaqda gündə bir dəfə 40 mq dozada doksisiklin və metronidazol geli 1% (n = 36) ilə birlikdə plasebo kapsul və metronidazol geli ilə müqayisə edilmişdir. Yüngül və orta dərəcədə rosacea olan yetkinlərdə gündə bir dəfə 1% (n = 36). 38 12 həftədən sonra metronidazolun qəbulu dayandırıldı, bu da 12-ci həftədən 16-cı həftəyə qədər antiinflamatuar dozanın doksisiklin və plasebonun müqayisəsinə imkan verdi. Həm 4 həftə, həm də 12 həftəlik qiymətləndirmələrdə iltihab əleyhinə lezyonların başlanğıc səviyyəsindən orta azalması statistik olaraq əhəmiyyətli idi. doksisiklin və metronidazolun dozasını öyrənmə bölməsi (P = 0,008 həftə 4 və P = 0,002 həftə 12). 12-ci həftədən 16-cı həftəyə qədər hər iki tədqiqat qolunda metronidazolun dayandırılmasından sonra ilk 12 həftədə qeyd olunan yaxşılaşma yalnız plasebo qəbul edən xəstələrdə yalnız antiinflamatuar dozada doksisiklin qəbul edən subyektlərlə müqayisədə gerilədi. Bu tədqiqatın nəticələri göstərir ki, antiinflamatuar dozada doksisiklin və metronidazolun eyni vaxtda istifadəsi tək metronidazoldan daha çox iltihablı lezyonların azalmasına səbəb olur.

İltihab əleyhinə dozada doksisiklin ənənəvi dozada olan doksisiklinlə müqayisədə

İltihab əleyhinə dozalı doksisiklini antimikrob dozası ilə doksisiklinlə müqayisə edərkən, randomizə edilmiş, çoxmərkəzli, ikiqat kor, aktiv nəzarətli, 16 həftəlik sınaq zamanı antiinflamatuar dozada doksisiklin (40 mq) və topikal gelelikanın effektivliyi qiymətləndirilmişdir. Orta və şiddətli rosacea olan böyüklərdə gündə bir dəfə 1% (n = 44) adi dozada doksisiklin (100 mq) və metronidazol geli gündə bir dəfə 1% (n = 47) ilə müqayisədə. 39 İltihabi lezyonların sayında başlanğıcdan 16-cı həftəyə olan orta dəyişiklik hər iki tədqiqat qrupunda və bütün tədqiqat səfərlərində oxşar olmuşdur. 40 mq dozada olan qrupda eritema skorunda ilkin göstəricidən orta dəyişiklik bütün zaman nöqtələrində bir qədər yüksək olmuşdur. Bu, 12-ci həftədə statistik cəhətdən əhəmiyyətli idi (P < 0,04), lakin 16-cı həftədə deyil. 32 xəstədə ən çox görülən mənfi hadisələrə ürəkbulanma, baş ağrısı, qrip, nazofarenjit, ürtiker, ishal, özofagus ağrısı, qusma, qarın ağrısı və qarın yuxarı hissəsində ağrılar daxildir. Bunlardan 26 subyekt 100 mq, 6 subyekt isə 40 mq qrupda idi. Bu tədqiqat göstərir ki, həm antiinflamatuar dozada doksisiklin (40 mq), həm də ənənəvi dozada doksisiklin (100 mq) orta və ağır rosacea üçün gündə bir dəfə təsirli olsa da, mənfi hadisələrin daha çox tezliyi 100 mq dozada istifadə ilə əlaqələndirilir. doza.

Göz rozaseyasında Doksisiklin

Bir sıra qeyri-platsebo-nəzarətli tədqiqatlar tetrasiklin və ya onun törəmələri ilə müalicə zamanı oküler rosacea əlamətləri və simptomlarının yaxşılaşdığını bildirmişdir. Ən böyük restrospektiv tədqiqat hesabatında gündə 4 dəfə tetrasiklin 250 mq və ya gündə bir dəfə 100 mq doksisiklin qəbul edilən 113 xəstənin 98%-də yaxşılaşma təsvir edilmişdir. 40 Digər perspektiv tədqiqatlar göstərmişdir ki, xəstələrin 87,5%-dən 100%-ə qədərində gündəlik 100 mq doksisiklin ilkin dozası ilə müalicədən sonra oküler rosacea simptomları yaxşılaşır. 41 – 43 Doksisiklinin göz rozaseasında effektivliyini qiymətləndirən randomizə edilmiş, plasebo nəzarətli tədqiqatlar hələ də yoxdur.

Rozaseanın müalicəsində doksisiklin makrolidlərə qarşı

Rozaseanın müalicəsində makrolidlərin doksisiklinlə effektivliyini qiymətləndirən ilk randomizə olunmuş, açıq klinik sınaq 1997-ci ildə bildirilmişdir. 44 xəstə 4 həftə ərzində gündə iki dəfə 250 mq klaritromisin, sonra dörd həftə ərzində gündə bir dəfə 250 mq qəbul etmək üçün randomizə edilmişdir (n = 23). ) və ya doksisiklin 4 həftə ərzində gündə iki dəfə 100 mq, sonra 4 həftə ərzində gündə bir dəfə 100 mq (n = 17). 8 həftəlik müalicədən sonra iki qrup arasında eritema, telangiektazlar və ya lezyonların sayında əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilməmişdir. Yenə də klaritromisin qrupunda lezyonların sayında daha sürətli azalma müşahidə edildi, statistik cəhətdən əhəmiyyətliP π.0005) 4-cü və 6-cı həftələrdə iki qrup arasında papül və püstüllərdəki fərq. Müəlliflər belə nəticəyə gəliblər ki, 6 həftəlik klaritomisin müalicəsi rosacea müalicəsində 8 həftəlik doksisiklin müalicəsi qədər effektivdir.

Papulopustular rosacea olan yetkin xəstələrin müalicəsində azitromisinin doksisiklinin yaratdığı təsirə ekvivalent və ya üstün təsir göstərdiyini müşahidə etmək üçün başqa bir randomizə edilmiş açıq klinik sınaq aparılmışdır. 45 xəstə birinci qrupda 1 ay ərzində həftədə 3 dəfə 500 mq azitromisin, sonra ikinci ay üçün həftədə 3 dəfə 250 mq və üçüncü ayda həftədə iki dəfə 250 mq qəbul etmək üçün randomizə edilmişdir (n = 37). İkinci qrup 3 ay ərzində gündə bir dəfə 100 mq doksisiklin qəbul etdi (n = 30). Hər iki müalicə qrupunda üçüncü ayda orta iltihablı lezyonların sayı əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır (P Hər iki qrupda < 0,001) və müalicədən sonrakı ikinci ayda (P Hər iki qrupda < 0,001), ilkin göstərici ilə müqayisədə. İki müalicənin effektivliyi müqayisə edildikdə, lezyonların azalması faizində əhəmiyyətli fərqlər yox idi (P = 0.771) və ya xəstələrin öz qiymətləndirməsində (P = 0,965). Bildirilən mənfi təsirlər arasında azitromisin qrupundakı dörd xəstədə ishal və doksisiklin qrupunda iki xəstədə epiqastral yanma daxildir. Yalnız 2 xəstə, hər ikisi azitromisin qrupunda olan mənfi hadisələrə görə tədqiqatı dayandırdı. Bu tədqiqat hər iki müalicənin iltihablı rosacea müalicəsində eyni dərəcədə təsirli olduğunu və aralıq azitromisinin rosacea olan xəstələrin idarə edilməsində alternativ təklif etdiyini nümayiş etdirdi.

Doksisiklin minosikline qarşı

Minosiklin rosacea müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiqlənməmişdir, lakin sızanaqların müalicəsi üçün nəzərdə tutulmuşdur. Hal-hazırda rosacea müalicəsi üçün minosiklin istifadəsini qiymətləndirən heç bir klinik sınaq yoxdur və klinik sübutların olmaması səbəbindən doksisiklin ilə effektivliyin müqayisəsi aparıla bilməz. Minosiklin sızanaq vulqarisi olan xəstələr üçün uğurlu, uzunmüddətli müalicə kimi istifadə edilmişdir. Gündəlik 100 mq dozada minosiklinlə sızanaq vulqarisinin müalicəsinin klinik sınaqları plasebo ilə müqayisədə lezyonların sayında statistik əhəmiyyətli azalma nümayiş etdirdi. 46 Yenə də minosiklin ilə doksisiklin müqayisə edilərkən klinik sınaqlarda statistik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər nümayiş etdirilməmişdir və tədqiqatçılar hər ikisinin orta və orta dərəcədə şiddətli sızanaq vulqarisinin müalicəsində eyni dərəcədə təsirli olduğu qənaətinə gəlmişlər. 47 – 49

1 mq/kq/gün dozada minosiklin tabletlərinin uzadılmış buraxılış (ER) versiyası (Solodyn ® Medicis Pharmaceutical Corporation) 2006-cı ildə 12 yaşdan yuxarı xəstələrdə orta və ya şiddətli sızanaqların müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir. 50 Rosacea üçün 40 mq doksisiklin antiinflamatuar dozasından fərqli olaraq, minosiklinin ER versiyası antibiotik aktivliyinə malikdir.


Minosiklinin periodontal xəstəliyə təsiri

Tetrasiklinlərin farmakoloji profili, antimikrobiyal ilə antiinflamatuar və antiapoptotik xüsusiyyətləri birləşdirərək, onları tanınmış mikrob etiologiyasına əlavə olaraq iltihab prosesi ilə xarakterizə olunan periodontal xəstəliklərin müalicəsi üçün uyğun edir (Soory, 2008). . Plazma və diş əti yarıq mayesində şərti olaraq aşkar edilən səviyyələrdə minosiklin osteoblastik hüceyrələrin əhəmiyyətli dərəcədə stimullaşdırılmasına səbəb olur, halbuki bu hüceyrələrin tetrasiklinlərə uzun müddət məruz qalması minerallaşmış sümük matrisində mütənasib artımla nəticələnir (Gomes və Fernandes, 2007). Bu təsirlər insan diş əti fibroblastlarının, epitelial hüceyrələrin və periodontal ligament fibroblastlarının sağ qalmasına və protein ifadəsinə təsir etmədən əldə edilir (Suzuki və b., 2006). Mikrob əleyhinə fəaliyyətləri ilə birlikdə bu təsirlər, 100 mq dozada (13x42 gün ərzində) tətbiq edildikdə, xüsusilə minosiklin xəstəliyin gedişatını azaltmaqda və periodontal sağalmanı təşviq etməkdə effektivliyini izah edə bilər. və b., 2007 Basegmez və b., 2011).


3. İnsan Koronavirusları (HCoVs)

3.1. Tarix

İnsan koronavirusu (HCoV) ilk dəfə 1960-cı illərdə xarakterizə edilmişdir [35]. İngiltərənin Ümumi Soyuqdəymə Bölməsindən Tyrell və Bynoe 1960-cı illərdə soyuqdəymə olan xəstələrdən nümunələri araşdırdılar və qripə bənzər yeni bir virus təcrid etdilər. Bu viruslar B814 olaraq etiketlənmiş və təbiətdə efirə həssas olduğu bildirilmişdir. Əvvəlcə onlar mövcud standart mədəniyyət üsullarından istifadə etməklə B814-ü yetişdirə bilmədilər. Bununla belə, 1965-ci ildə orqan mədəniyyətlərində B814 yetişdirməkdə müvəffəqiyyət qazandılar [ [35] , [36] , [37] , [38] ]. 1966-cı ildə Çikaqo Universitetindən Hamre və Proknou tənəffüs xəstəlikləri ilə əlaqəli yeni bir RNT virusunun olduğunu təcrid etdilər və bildirdilər. Bu virus 229E olaraq etiketləndi və B814 virusu [39] kimi efir həssaslığı nümayiş etdirdi.

B814 və 229E virusları Almeyda və Tyrell tərəfindən elektron mikroskopiyadan istifadə etməklə xarakterizə edilmişdir. Efirə həssas olan bu virusların bir-birindən, eləcə də quşların yoluxucu bronxit virusundan (IBV) fərqlənmədiyi bildirilir [40].

Bu yeni viruslar IBV kimi digər morfoloji cəhətdən eyni heyvan virusları ilə birlikdə “Coronavirus” (latınca 𠇌orona” mənası 𠇌orona”) adlanan yeni cinsdə qruplaşdırıldı. və ya elektron mikroskop altında müşahidə edildiyi kimi onların səthində (günəş tacına bənzəyən) tacvari dairəvi çıxıntılar [41]. 1975-ci ildə koronaviruslar 𠇌oronaviridae” [42] adlı yeni viruslar ailəsi altında birləşdi.

Yuxarıda qeyd olunan HCoV-lərdən başqa, HCoV-lərin bir neçə başqa ştammı müəyyən edilmişdir ki, bunlardan bəziləri HCoV-OC43 (1967), SARS-CoV (2002�), HCoV-NL63 (2004), HCoV-HKU1 (2005), Orta Şərq tənəffüs sindromu (MERS)-CoV (2012) və SARS-CoV-2 (2019) [ [43] , [44] , [45] ].

229E, OC43, NL63 və HKU1 kimi HCoV-lər endemik CoV kimi tanınır. Onlar adətən insan populyasiyasında olur və yüngül tənəffüs yolu infeksiyalarına səbəb olduğu bilinir [46]. Bununla belə, SARS-CoV, MERS-CoV və SARS-CoV-2 kimi HCOV-lər qlobal epidemiyaya səbəb olan və bütün dünyada minlərlə insanı yoluxduran daha ölümcül viruslardır [44].

2002-ci ilin sonlarına doğru Çinin Quangdonq əyalətindən yoluxucu bir virusun ortaya çıxması barədə məlumat verildi. Bu virusun insandan insana keçdiyi bildirildi və daha sonra 2002-ci ildə SARS-CoV olaraq təyin olundu. Yoluxmuş insanlar daha çox qızdırma, öskürək, miyalji, və s. Digər simptomlar arasında baş ağrısı, nəfəs darlığı, baş ağrısı, hipoksemiya, qusma, və s. [ [45] , [46] , [47] , [48] , [49] ]. Bəzi hallarda pnevmoniya və ARDS-in baş verməsi də bildirilmişdi [48].

2012-ci ildə daha sonra MERS-CoV adlandırılan başqa bir yeni yoluxucu HCoV-nin ortaya çıxması bildirildi. İlk hadisə Səudiyyə Ərəbistanından bildirildi, lakin tezliklə bütün Ərəbistan yarımadasına yayıldı [50, 51]. Asiya, Avropa və Afrikada da bir neçə hal bildirilmişdir [52]. MERS-CoV-nin ötürülməsinin baş verdiyi bildirilir vasitəsilə insandan insana, eləcə də dromedary dəvədən insana. Bununla belə, dəvədən insana yoluxma halları nisbətən azdır [53]. Yoluxmuş insanlar əvvəlcə qızdırma, baş ağrısı, öskürək, miyalji, və s. Bununla belə, xəstəlik ağır hallarda irəliləyə bilər və pnevmoniya, ARDS, septik şok və ölümcül ola biləcək çox orqan çatışmazlığına səbəb ola bilər. Bundan əlavə, asemptomatik MERS-CoV infeksiyası halları da bildirilmişdir [44].

Bu yaxınlarda müəyyən edilmiş yeni koronavirus SARS-CoV-2 Coronaviridae ailəsinin β-koronavirus cinsinə aiddir [54]. Onun yarasa CoVRaTG13 və SARS-CoV ilə uyğun olaraq 96% və 79.6% ardıcıllıq eyniliyini paylaşdığı bildirilir [8].

3.2. Mənşəyi və struktur xüsusiyyətləri

Koronaviruslar (CoVs) tək, müsbət zəncirli RNT viruslarıdır. Onların genomunun uzunluğu təqribən 26� kb [ 44 ]. Onlar nidovirales sırasının coronaviridae ailəsinə aiddir və – alpha (α), beta (β), gamma (γ) və delta (δ) coronavirus cinsinə təsnif edilir [ 54 ]. α- və β-CoV-lara həm insan, həm də heyvan CoV-ləri daxildir. 229E, NL63 kimi HCoV-lər α-CoV-ə, OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV və SARS-CoV-2 isə β-CoV-lərə aiddir. γ- və δ-CoV-lar əsasən quş koronaviruslarından ibarətdir.45.

CoV-nin viral genomu dörd mühüm struktur zülalını kodlayır. Onlar - zərf (E), sünbül (S), membran (M) və nukleokapsid (N) zülallarıdır [54]. E, S və M zülalları virus zərfinin lipid iki qatında bərkidilir [ 55 ] M zülalı təqribən 25� kDa-dır və virusa forma verir. E zülalı təxminən 8� kDa-dır və virusun yayılmasını təşviq edir. Birlikdə M və E zülalları viral birləşmə ilə əlaqələndirilir. Bundan əlavə, onlar viral zərflərin [56] olgunlaşmasını asanlaşdırır. N zülalı nukleokapsidin əmələ gəlməsində iştirak edir. O, viral genomla birləşir və viral qablaşdırmada mühüm rol oynayır [55]. S zülalı (I sinif füzyon proteini) təxminən 150 fkDa təşkil edir. Virus üzərində xarakterik sünbül kimi çıxıntılardan məsuldur. O, S1 və S2 subunitlərindən ibarətdir və ev sahibində furinə bənzər proteaz tərəfindən parçalanır. S1 alt bölməsində reseptor bağlayan domen (RBD) var. O, ana reseptor angiotensin-çevirici ferment 2 (ACE2) ilə birləşir. Viral S zülalının S2 alt bölməsi daha sonra ev sahibinin hüceyrə membranı ilə birləşir. Bu, virusun host hüceyrələrinə daxil olmasını asanlaşdırır [ [56] , [57] , [58] ].

3.3. SARS-CoV-2-nin hüceyrələrə daxil olma mexanizmi

İndiyə qədər SARS-COV-2 infeksiyasının mexanizmi tam aydınlaşdırılmamışdır. Yeni koronavirusun yoluxma mexanizmini və patogenezini açmaq üçün SARS-COV-2 ilə bağlı qlobal miqyasda bir sıra tədqiqatlar aparılır. β-CoVs - SARS-CoV və SARS-CoV-2 əhəmiyyətli dərəcədə eynidir və insanlara oxşar şəkildə yoluxduğu hesab edilir. S zülalı virusun ana hüceyrə ilə birləşməsinə və birləşməsinə əhəmiyyətli dərəcədə kömək edir. Viral S zülalının S1 alt bölməsinin RBD viral infeksiyanı başlatan ana hüceyrə reseptoruna bağlanır.

Tədqiqatlar SARS-CoV və SARS-CoV-2-nin özlərini ana hüceyrələrə bağlamaq üçün eyni insan ACE2 (hACE2) reseptorundan istifadə etdiyini bildirdi [8]. ACE2 reseptoru II tip alveolyar, ağız selikli qişası və burun epitel hüceyrələrində əhəmiyyətli dərəcədə ifadə edilir [[59], [60], [61] ]. Tənəffüs yolları, buynuz qişa, ürək, böyrəklər, və s., həmçinin ACE2 reseptorunu ifadə edir [59]. Bu orqanlar çox həssasdır və COVID-19-da ən çox təsirlənir [62].

Bu yaxınlarda edilən bir araşdırma, SARS-CoV-2-nin SARS-CoV-dən daha çox hACE2 reseptoruna daha yaxın olduğunu bildirdi. Onlar daha sonra bildirdilər ki, SARS-CoV-2 RBD-nin ACE2-ni bağlayan silsiləsində struktur dəyişiklikləri hACE2 reseptoruna yüksək yaxınlıqdan məsuldur [63]. Furin fermenti S1/S2 yerində SARS-CoV-2 S zülalını parçalayır və viral və ana membranların birləşməsinə vasitəçilik edən S2 alt bölməsini ifşa edir [58, 64]. Bu parçalanma, sonradan II tip transmembran serin proteazdan (TMPRSS2) asılı olan virusun ev sahibi hüceyrələrə daxil olmasını təşviq edən S zülalının əvvəlcədən aktivləşməsindən məsuldur [64]. TMPRSS2 SARS-CoV-nin ana hüceyrəyə daxil olması üçün əhəmiyyətli hesab edilir. TMPRSS2-nin daha geniş ifadəsi burun boşluğunda, ağciyərlərdə, kolonda, öd kisəsində, böyrəkdə, prostatda, mədəaltı vəzidə, ürəkdə, və s. Bundan əlavə, burun epitel hüceyrələri TMPRSS2, eləcə də ACE2 reseptoru [59] ilə zənginləşdirilmişdir. TMPRSS2, konformasiya dəyişikliyinə səbəb olan ACE2 reseptoru ilə əlaqəli viral S zülalını işə salır [64, 65]. Bu konformasiya dəyişikliyi S proteinini aktivləşdirir və virusun ev sahibi hüceyrələrə daxil olmasını asanlaşdırır. Bundan əlavə, ACE2 reseptorunu da təmizləyir [58].

Bir araşdırma, TMPRSS2-nin xüsusi olaraq ACE2 + hüceyrə tiplərində ifadə edildiyini bildirdi. Bundan əlavə, onlar həmçinin katepsin B (Cat B) kimi proteazların ifadəsinin ACE2 + hüceyrələrinin 㹰�%-də müşahidə edildiyini bildirdilər. Ümumilikdə, onların tapıntıları SARS-CoV-2-nin giriş üçün alternativ yollardan da istifadə edə biləcəyini nəzərdə tuturdu [59]. Oxşar tapıntılar başqa bir əsərdə də bildirildi in vitro SARS-CoV-2-nin həm Cathepsin B/L (CatB/L) həm də TMPRSS2-dən astarlanması və ana hüceyrəyə daxil olmasından asılı olduğunu nümayiş etdirən araşdırma. Onların araşdırması göstərdi ki, bu proteazlardan hər hansı birinin inhibəsi virusun daxil olmasını qismən maneə törədir. Bu, TMPRSS2 olmadığı təqdirdə virusun daxil olmaq üçün CatB/L-dən istifadə edə biləcəyini göstərirdi. əksinə [ 66 ].

Girişdən sonra SARS-CoV-2 sitoplazmada genomik materialını (mRNT) azad edir. O, ev sahibinin zülal sintezi mexanizmlərini ələ keçirir və nüvədəki mRNT-ni tərcümə edir. Bundan əlavə, o, həmçinin viral zülalları sintez etmək üçün mexanizmdən istifadə edir və sonradan viral replikasiyanı başlatır [58] (şək. 2).

SARS-CoV-2-nin hüceyrələrə daxil olma mexanizmi. A. SARS-CoV-2 sünbülünün ev sahibi ACE2 reseptoruna bağlanması. B. SARS-CoV-2 sünbülünün TMPRSS2 tərəfindən parçalanması, membranın birləşməsi, infeksiya və virus RNT-nin ana hüceyrəyə salınması.

İxtisarlar: ACE2: Angiotensin çevirici ferment-2, NTD: N-terminal domen, RBD: Reseptor bağlayan domen, S protein: Spike protein, SARS-CoV-2: Ağır Kəskin Respirator Koronavirus-2.


Doksisiklinin iltihab əleyhinə xüsusiyyətləri haradan alınır? - Biologiya

MDPI tərəfindən nəşr olunan bütün məqalələr açıq giriş lisenziyası altında dərhal bütün dünyada əlçatan edilir. MDPI tərəfindən dərc edilmiş məqalənin, o cümlədən rəqəmlər və cədvəllər də daxil olmaqla, hamısının və ya bir hissəsinin təkrar istifadəsi üçün xüsusi icazə tələb olunmur. Açıq giriş Creative Common CC BY lisenziyası altında dərc olunan məqalələr üçün məqalənin hər hansı hissəsi orijinal məqaləyə aydın şəkildə istinad etmək şərti ilə icazəsiz təkrar istifadə edilə bilər.

Feature Papers sahədə yüksək təsir üçün əhəmiyyətli potensiala malik ən qabaqcıl tədqiqatları təmsil edir. Bədii məqalələr elmi redaktorlar tərəfindən fərdi dəvət və ya tövsiyə əsasında təqdim olunur və dərc edilməzdən əvvəl ekspert rəyindən keçir.

Bədii məqalə ya orijinal tədqiqat məqaləsi, tez-tez bir neçə texnika və ya yanaşmanı əhatə edən əsaslı yeni tədqiqat araşdırması və ya elmi sahədə ən maraqlı nailiyyətləri sistematik şəkildə nəzərdən keçirən sahədəki ən son irəliləyişlərə dair qısa və dəqiq yenilikləri olan hərtərəfli icmal sənədi ola bilər. ədəbiyyat. Bu tip kağız tədqiqatın gələcək istiqamətləri və ya mümkün tətbiqlər haqqında dünyagörüşünü təmin edir.

Redaktorun Seçimi məqalələri dünyanın hər yerindən MDPI jurnallarının elmi redaktorlarının tövsiyələrinə əsaslanır. Redaktorlar jurnalda bu yaxınlarda dərc edilmiş az sayda məqaləni seçirlər ki, onlar müəlliflər üçün xüsusilə maraqlı və ya bu sahədə vacib olacaq. Məqsəd jurnalın müxtəlif tədqiqat sahələrində dərc edilmiş ən maraqlı işlərdən bəzilərinin şəklini təqdim etməkdir.


Torpaqda yaşayan bakteriyadan təcrid olunmuş yeni anti-iltihab molekulu

Elm adamlarının mikroorqanizmlərə daha çox məruz qalmanın sağlamlığa faydalı ola biləcəyini irəli sürmək üçün "gigiyena fərziyyəsi" terminini işlətdikdən təxminən otuz il sonra, ABŞ, Böyük Britaniya və Macarıstandan olan beynəlxalq bioloqlar qrupu torpaqda yaşayan bitkilərdə iltihab əleyhinə lipid aşkar ediblər. bakteriya Mycobacterium vaccae bu məsuliyyət daşıya bilər.

Mycobacterium vaccae. Şəkil krediti: Kristofer Louri, Kolorado Universiteti, Boulder.

London Gigiyena və Tropik Tibb Məktəbindən professor David Strachan ilk dəfə 1989-cu ildə gigiyena fərziyyəsini irəli sürərək, müasir, steril dünyamızda uşaqlıqda mikroorqanizmlərə məruz qalmağın immunitet sisteminin zəifləməsinə və allergiya və astmanın daha yüksək nisbətlərinə səbəb olduğunu irəli sürdü.

Tədqiqatçılar o vaxtdan bəri bu nəzəriyyəni təkmilləşdirərək, bunun xəstəliyə səbəb olan mikroblara məruz qalmamaq deyil, daha çox “köhnə dostlar” — torpaqda və bizim uzun müddət birlikdə yaşadığımız ətraf mühitdə faydalı mikroblarla əlaqəli olduğunu irəli sürdülər. psixi sağlamlığa da təsir edir.

Universitetdən professor Kristofer Louri deyib: “İdeya ondan ibarətdir ki, insanlar təsərrüfatlardan, kənd təsərrüfatı və ya ovçu-yığıcı həyat tərzindən uzaqlaşaraq şəhərlərə köçdükləri üçün immunitet sistemimizi tənzimləyən və uyğun olmayan iltihabı boğan orqanizmlərlə əlaqəmizi itirmişik”. Kolorado, Boulder və Ümumdünya Universitetlər Şəbəkəsinin inVIVO Planet Sağlamlığı.

"Bu, bizi iltihablı xəstəliklər və stresslə əlaqəli psixiatrik pozğunluqlar üçün daha yüksək risk altına qoydu."

Tədqiqatda professor Lowry və həmkarları 10(Z)-hexadecenoic turşusu adlı yeni bir lipidi müəyyən etdilər, təcrid etdilər və kimyəvi olaraq sintez etdilər. Mycobacterium vaccae.

Alimlər həmçinin hüceyrələr stimullaşdırıldıqda bu molekulun makrofaqlar və ya immun hüceyrələrlə necə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu öyrənmək üçün yeni nəsil ardıcıllıq üsullarından istifadə ediblər.

Hüceyrələrin içərisində lipidlərin xüsusi bir reseptora, peroksisom proliferatoru ilə aktivləşdirilən reseptorlara bağlanaraq və iltihabı aparan bir sıra əsas yolları maneə törətməklə, kiliddəki açar kimi fəaliyyət göstərdiyini aşkar etdilər.

Onlar həmçinin müəyyən ediblər ki, hüceyrələr lipidlə əvvəlcədən müalicə edildikdə, stimullaşdırıldıqda iltihaba daha davamlı olurlar.

Professor Louri, "Görünür, bizim birlikdə təkamül etdiyimiz bu bakteriyaların hiyləsi var" dedi.

"Onlar immunitet hüceyrələri tərəfindən qəbul edildikdə, bu reseptoru bağlayan və iltihab şəlaləsini bağlayan bu lipidləri buraxırlar."

Tədqiqatçılar çoxdan "stress peyvəndi" hazırlamağı düşünürdülər Mycobacterium vaccaeBu, ilk müdaxilə edənlərə, əsgərlərə və yüksək stresli işlərdə olan başqalarına stresin psixoloji zərərindən qorunmaq üçün verilə bilər.

Professor Louri, "Bu, bizim üçün irəliyə doğru böyük bir addımdır, çünki o, bakteriyaların aktiv komponentini və ana orqanizmdə bu aktiv komponentin reseptorunu müəyyən edir" dedi.


Doksisiklinin fibroblastların jelatinlə örtülmüş səthlərə yapışmasına və onun sitotoksikliyinə təsiri.

Hokkaydo Universiteti, Stomatologiya fakültəsi, Periodontologiya şöbəsi, Sapporo, Yaponiya.

Oreqon Sağlamlıq Elmləri Universiteti, Portlend, OR.

Hokkaydo Universiteti, Sapporo, Yaponiya, Diş Həkimliyi Məktəbi, Periodontologiya şöbəsi.

Oreqon Sağlamlıq Elmləri Universiteti, Portland, OR.

Mücərrəd

B antimikrobiyal və antiinflamatuar xüsusiyyətlərinə görə tetrasiklinlər periodontal xəstəliklərin müalicəsində sistemli və yerli olaraq istifadə edilmişdir. Bu tədqiqat tetrasiklin olan doksisiklin (De) zülalla örtülmüş səthə fibroblast yapışmasına və onun sitotoksikliyinə təsirini qiymətləndirmək üçün aparılmışdır. Periodontal ligamentdən əldə edilən fibroblastlar (PLDFs) ya: 1) Dc (0-dan 100 μg/ml) qabaqcadan inkubasiya edilmiş və sonra jelatinlə örtülmüş səthə yapışmasına icazə verilmiş və ya 2) əvvəlcə yapışma müəyyən edilmiş və sonra Dc sistemə əlavə edilmişdir. Müvafiq müddətdən sonra yapışan, sərbəst buraxılan və ya parçalanan PLDF-lərin sayı laktik dehidrogenaz (LDH) analizi ilə təxmin edildi. 25 μg Dc/ml və ya daha yüksək konsentrasiyalarda PLDF-lərin əhəmiyyətli dərəcədə preinkubasiyası (P<0.01) yapışan hüceyrələrin sayını azaldır. Əlli μg Dc/ml və daha yüksək dozalar əhəmiyyətli dərəcədə (P<0.01) LDH salınması ilə ölçülən PLDF-lərin sitotoksikliyinin artması. PLDF-lərin yapışmasına icazə verildikdə və sonra dərmana məruz qaldıqda eyni tendensiya qeyd edildi. Flüoresein diasetat/propidium yodidlə boyanmış hüceyrələrin mikroskopik müşahidəsi göstərdi ki, artan Dc dozası və qırmızı rəngə boyanmış sitotoksik hüceyrələrin faizinə mütənasib olaraq içəriyə çəkilmiş, yuvarlaqlaşdırılmış və ayrılmış birləşmiş yayılmış hüceyrələrin oxşar şəkildə yüksəldiyini göstərdi. Məlumatlar göstərirdi ki, Dc sitotoksik ola bilər və PLDF-lərin yapışmasını və substrat boyunca yayılmasını maneə törədə bilər. J Periodontol 199364:1219–1224.


Təşəkkürlər

ADM Qalisiya Hökumətinin postdoktoral təqaüdü ilə dəstəklənir (Programa de axuda á etapa posdoutoral, XUGA, GAIN, ED481B 2017/053).

Müəlliflər Dr. Filippo Favrettoya DLS ölçmələri ilə bağlı verdiyi kömək və məsləhətə görə, Patrícia Santosa SDD western ləkələri ilə bağlı köməyinə görə təşəkkür etmək istəyirlər.

TFO Almaniyanın Mükəmməllik Strategiyası - EXC 2067/1-390729940 və SFB1286 (layihə B8) çərçivəsində Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Alman Araşdırma Fondu) tərəfindən dəstəklənir. VP, Fransa Parkinson Assosiasiyasından tezis təqaüdünün alıcısıdır. PPM 821522 nömrəli qrant müqaviləsi əsasında İnnovativ Dərman Təşəbbüsü 2 Birgə Müəssisəsi tərəfindən dəstəklənir (PD-MitoQUANT bu Birgə Müəssisə Avropa İttifaqının Horizon 2020 tədqiqat və innovasiya proqramı və EFPIA və Parkinson İngiltərəsindən dəstək alır). Bu iş həmçinin Investissements d’Avenir (ANR-10-IAIHU-06) və Neyroelmlərdə Bioterapiyalar üçün Tərcümə Araşdırma İnfrastrukturunun (ANR-11-INBS-0011-NeurATRIS) dəstəyindən faydalanmışdır. Bu iş həmçinin PICT 2015 N° 3201 tərəfindən dəstəklənib. Tədqiqat São Paulo Dövlət Tədqiqatlara Dəstək Fondu (FAPESP, Braziliya Qrantı 2014/25029-4) tərəfindən dəstəklənib. İİB Elmi və Texnoloji İnkişaf üzrə Milli Şuradan (CNPq, Braziliya), CAPES və Braziliya ilə Akademik və Elmi Əməkdaşlığın Qiymətləndirilməsi üzrə Fransa Komitəsinin qrantlarının alıcısıdır, Qrant №848/15). EDB CNPq baş elmi işçisidir.


Videoya baxın: Dəstəmaz alınma qaydası. Dəstəmaz necə alınır? (Yanvar 2022).