Məlumat

7.3: Kimyəvi tarazlıq—1-ci hissə: İrəli və əks reaksiyalar - Biologiya

7.3: Kimyəvi tarazlıq—1-ci hissə: İrəli və əks reaksiyalar - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Kimyəvi tarazlıq - 1-ci hissə: irəli və tərs reaksiyalar

Kimyəvi tarazlıq anlayışını başa düşmək BIS2A-da və həqiqətən də biologiya və elmlərdə apardığımız bir sıra müzakirələri izləmək üçün çox vacibdir. Daha doğrusu, aşağıdakı geri çevrilə bilən reaksiyanı nəzərə alaraq tarazlıq anlayışımızı inkişaf etdirməyə başlayaq:

Hipotetik reaksiya №1: A, B və D birləşmələrinin iştirak etdiyi hipotetik reaksiya. Bunu soldan sağa oxusaq, A və B-nin birləşərək daha böyük birləşmə əmələ gətirdiyini deyərik: D. Reaksiyanı sağdan sola oxumaqla, biz deyərdik ki, D mürəkkəbi daha kiçik birləşmələrə parçalanır: A və B.

Əvvəlcə “geri dönən reaksiya” dedikdə nə nəzərdə tutulduğunu müəyyən etməliyik. "Qaytarılan" termini sadəcə reaksiyanın hər iki istiqamətdə davam edə biləcəyini bildirir. Yəni reaksiya tənliyinin sol tərəfindəki şeylər birlikdə reaksiya verərək tənliyin sağ tərəfindəki şeylərə çevrilə bilər, VƏ tənliyin sağ tərəfindəki şeylər də birlikdə reaksiya verərək sol tərəfindəki şeylərə çevrilə bilər. tənlik. Yalnız bir istiqamətdə gedən reaksiyalara geri dönməz reaksiyalar deyilir.

Tarazlıq haqqında müzakirəmizə başlamaq üçün biz asanlıqla geri dönə bilən bir reaksiyanı nəzərdən keçirərək başlayırıq. Bu halda, yuxarıda təsvir olunan reaksiyadır: A və B birləşmələrindən D birləşməsinin xəyali əmələ gəlməsi. Bu, geri dönən reaksiya olduğundan, D-nin A və B-yə parçalanması da adlandıra bilərik. Bununla belə, təsəvvür edək ki, reaksiyanın yalnız A və B-nin mövcud olduğu bir başlanğıc nöqtəsindən getdiyini izlədiyimiz bir təcrübə.

Nümunə №1: Sol balanslaşdırılmış reaksiya

Hipotetik reaksiya №1: zaman kursu
Konsentrasiyat=0t=1t=5t=10t=15t=20t=25t=30t=35t=40
[A]100908070656260606060
[B]100908070656260606060
[C]0102030453840404040

t = 0 zamanında (reaksiya başlamazdan əvvəl) reaksiya A və B birləşmələrinin 100 konsentrasiya vahidinə və D birləşməsinin sıfır vahidinə malikdir. İndi biz reaksiyanın davam etməsinə icazə veririk və zamanla üç birləşmənin fərdi konsentrasiyalarını müşahidə edirik (t) =1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 və 40 zaman vahidləri). A və B reaksiyası zamanı D əmələ gəlir. Əslində, D-nin t=0-dan t=25-ə qədər əmələ gəldiyini görmək olar. Lakin bu müddətdən sonra A, B və D konsentrasiyaları dəyişməyi dayandırır. Reaksiya komponentlərin konsentrasiyalarının dəyişməsini dayandırdığı nöqtəyə çatdıqdan sonra reaksiyanın tarazlığa çatdığını söyləyirik. Diqqət yetirin ki, A, B və D konsentrasiyaları tarazlıqda bərabər deyil. Əslində, reaksiya balanslaşdırılmış görünür ki, D-dən daha çox A və B var.

Qeyd: Tələbələrin ümumi səhv anlayışı xəbərdarlığı

Bir çox tələbə reaksiyanın reaktivlərinin və məhsullarının konsentrasiyalarının tarazlıqda bərabər olması barədə yanlış təsəvvürün qurbanı olur. Nəzərə alsaq ki, tarazlıq termini “bərabər” sözünə çox bənzəyir, bu, təəccüblü deyil. Lakin yuxarıdakı eksperimentin göstərməyə çalışdığı kimi, bu doğru DEYİL!

Nümunə №2: düzgün balanslaşdırılmış reaksiya

Biz ikinci hipotetik reaksiyanı, (ce{E}) və (ce{F} birləşmələrindən (ce{J}) birləşməsinin sintezini araşdıra bilərik.

[ ce{E +F <=> J} ömrə]

Hipotetik reaksiya №2: E, F və J birləşmələrinin iştirak etdiyi hipotetik reaksiya. Bunu soldan sağa oxusaq, E və F-nin bir araya gələrək daha böyük birləşmə əmələ gətirdiyini deyərik: J. Reaksiyanı sağdan sola oxuyaraq deyərik ki, həmin birləşmə J daha kiçik birləşmələrə parçalanır: E və F.

2 nömrəli hipotetik reaksiyanın quruluşu yuxarıda nəzərdən keçirdiyimiz hipotetik reaksiya №1 ilə eyni görünür - daha böyük bir şey etmək üçün iki şey birləşir. Sadəcə olaraq, bu halda E, F və J-nin A, B və D-dən fərqli xassələrə malik olduğunu fərz etməliyik. Gəlin yuxarıda təsvir edilənə bənzər bir təcrübə təsəvvür edək və bu məlumatları araşdıraq:

Hipotetik reaksiya №2: zaman kursu

Bu zaman reaksiya da tarazlığa çatır. Bu dəfə isə tarazlıq t=30 ətrafında baş verir. Bu nöqtədən sonra E, F və J konsentrasiyaları dəyişmir. Bir daha qeyd edin ki, (ce{E}), (ce{F}) və (ce{J}) konsentrasiyaları tarazlıqda bərabər deyil. 1 nömrəli hipotetik reaksiyadan (ABD reaksiyası) fərqli olaraq, bu dəfə oxların sağ tərəfində olan J-nin konsentrasiyası E və F-dən daha yüksək konsentrasiyadadır. Biz deyirik ki, bu reaksiya üçün tarazlıq yatır. sağa.

Bu nöqtədə daha dörd məqamı qeyd etmək lazımdır.

  • Nöqtə 1: Reaksiya üçün tarazlığın solda və ya sağda olması reaksiyanın komponentlərinin xassələrindən və reaksiyanın baş verdiyi mühit şəraitindən (məsələn, temperatur, təzyiq və s.) asılı olacaq.
  • Nöqtə 2: Enerji anlayışlarından istifadə edərək tarazlıq haqqında da danışa bilərik və biz bunu tezliklə edəcəyik, hələ yox.
  • Nöqtə 3: 1 və 2 nömrəli hipotetik reaksiyalar reaksiyanın “dayandığı” bir nöqtəyə çatdığı görünsə də, tarazlıq əldə edildikdən sonra belə reaksiyaların hələ də davam etdiyini təsəvvür etməlisiniz. Tarazlıqda “irəli” və “geri” reaksiyalar eyni sürətlə baş verir. Yəni, 2-ci misalda, J tarazlıqda E və F-dən E və F-yə parçalanma sürəti ilə əmələ gəlir. Bu, reaksiyaların yüksək olmasına baxmayaraq birləşmələrin konsentrasiyalarının necə dəyişmədiyini izah edir. hələ də baş verir.
  • Nöqtə 4: Tarazlığın bu təsvirindən biz tarazlıq sabiti dediyimiz bir şeyi müəyyən edə bilərik. Tipik olaraq, sabit K böyük hərfi ilə təmsil olunur və K kimi yazıla bilərek. Konsentrasiya baxımından Kek reaksiya məhsulu konsentrasiyalarının riyazi hasilinə (sağdakı əşyalar) reaksiyaya girən maddələrin konsentrasiyalarının riyazi hasilinə (solda olan maddələr) bölünməsi kimi yazılır. Məsələn, Kekv,1 = [D]/[A][B] və Kekv,2 = [J]/[E][F]. Kvadrat mötərizə "[]" mötərizədə olan hər şeyin "konsentrasiyasını" göstərir.

Üç və ya daha çox heteroatomlu digər beş üzvlü üzüklər və onların əridilmiş karbosiklik törəmələri

6.09.6.2.1 Δ 2 -1,2,3,4-tiatriazolinlərin bimolekulyar reaksiyaları

5-alkiliminothiatriazolların qarşılıqlı təsiri üçün reaksiya kinetikası 52 və ya 58 heterokumulenlər, nitrillər, ketonlar, iminlər və ya digər dipolarofillər ab ilə tiatriazolun parçalanması bimolekulyardır və yeni heterosiklik beş üzvlü halqalar 71 əmələ gəlir ( Sxem 15 ). "Maskalanmış 1,3-dipolyar sikloyüklənmə" termini L'abbé və həmkarları tərəfindən bu cür reaksiya üçün istifadə edilmişdir <1978JOC4951>, tioimidat funksiyası maskalı 1,3-dipoldur. Reaksiyada tiapentalenik ara məhsulun iştirak etdiyi güman edilir 70 hipervalent kükürd ilə. Məhsul 71 özü maskalı dipoldur və tez-tez əlavə reaksiyalar baş verir.

Bu mürəkkəb sikloyüklənmə reaksiyaları CHEC-II(1996) <1996CHEC-II(4)691>-də geniş şəkildə nəzərdən keçirilmişdir və o vaxtdan bəri bu mövzuda praktiki olaraq heç bir yeni məlumat ortaya çıxmamışdır.

Qeyd etmək lazımdır ki, maraqlı bir hal əridilmiş N, S tərkibli heterosikllərə səbəb olan intramolekulyar variantdır. Bu halda nitrillər, alkinlər və ya elektron zəif alkenlər dipolarofillər idi <1992J(P1)181, 1992T7505, 1993T4439>. Reaksiya məhsullarının bir neçə nümayəndəsi nümunəsi 7274 (6-cı tənlik)-də verilmişdir.


Fon

NASA həyatı Darvinin təkamülündən keçməyə qadir olan öz-özünə davam edən kimyəvi sistem kimi müəyyən edir [1, 2]. Burada “özünü təmin edən” o deməkdir ki, canlı sistemin həyat kimi davam etməsi üçün daha yüksək bir qurumun (məsələn, aspirant və ya tanrı) davamlı müdaxiləsinə ehtiyacı olmamalıdır [1]. Həyatın başqa bir məşhur tərifi anlayışından gəlir avtopoez: sistemin bütün komponentlərini regenerasiya edən daxili reaksiyalar şəbəkəsi sayəsində özünü təmin edə bilən bir sistemin canlı olduğu deyilir [3]. Lakin “özünü təmin edən” ifadəsi əvvəlki tərifdə “müdaxiləsiz”, ikincidə isə “bərpa” ifadəsini ifadə edir.

Biokimya [4, 5], molekulyar biologiya [6], şəbəkə avtokatalizası [7-11] və qeyri-tarazlıq termodinamika [12, 13] kimi həyatın əsaslarına aid olan sahələrdə bu ifadə “özünü təmin edən ” və ya “özünüdavamlılıq” tez-tez qeyri-müəyyən və qeyri-müəyyən şəkildə istifadə olunur, lakin əsasən yuxarıda qeyd olunan iki fərqli aspektə istinad edir, baxmayaraq ki, onlar mütləq ziddiyyət təşkil etmir.

“Müdaxiləsiz” məktəbdə, məsələn, eksponensial amplifikasiyaya məruz qalmış dizayn edilmiş RNT ferment sisteminin gücləndirilməsinin qeyri-müəyyən müddətə davam etdirilə bilməsi mənasında özünü təmin etdiyi deyilirdi [4]. Aminləri spirtə çevirmək üçün icad edilən kimyəvi reaksiya dövrəsinin, məhsulların əl əməliyyatları olmadan yaradılması, təmizlənməsi və təcrid olunması mənasında özünü təmin etdiyi deyilir [5].

Digər tərəfdən, “regenerasiya” məktəbi daha çox özünüdavamlılığa aparan mexanizmə diqqət yetirir [8-11, 14-22]. Məsələn, Piedrafita et al. orqanizmin yaşaması üçün vacib olan bütün katalizatorların daxildə istehsal edilməli olduğu “özünüdavamlılığı” “metabolik qapanma” adlandırırdı [14, 15, 17]. İçində refleksli avtokatalitik və qida ilə əmələ gəlir (RAF) nəzəriyyəsi, “özünü təmin edən” kimyəvi şəbəkədəki hər bir molekulun qida mənbəyindən başlayaraq istehsal oluna biləcəyinə istinad edilmişdir [8, 18, 19, 23]. Diqqət yetirmək üçün kimyəvi təşkilat nəzəriyyəsi “özünü təmin edən” (özünü qoruyan, onların sözləri ilə) ciddi tərifini təklif etdi [10, 20, 21]: Əgər topoloji olaraq istehlak edilən bütün molekullar da istehsal olunursa, molekullar toplusu yarı öz-özünə saxlanılan adlanır. Şəbəkənin stokiometriyası hər bir molekulun istehsal sürətini ciddi şəkildə qeyri-mənfi edirsə, daha sonra özünü saxlama adlanır.

Kimyəvi təşkilat nəzəriyyəsindəki tərif ciddi olsa da, çatışmazlıqları var. Birincisi, bu, sadəcə topoloji təsvirdir. Birləşdirilmiş şəbəkənin topologiyası vacib olsa da, birləşmələrin gücü (yəni reaksiya sürətləri) bütün sistemin davranışlarını tamamilə dəyişə bilər [14, 24-26]. İkincisi, bir sistem deyil, molekullar dəsti ilə müəyyən edilir. Olan bir reaksiya sistemi üçün N molekul tiplərinə görə onu ( + + öqtə + = 2^) tərifinə əsasən, hər biri özünü saxlaya bilən və ya olmayan molekullar dəstləri. Bununla birlikdə, müxtəlif molekul dəstləri fiziki olaraq təcrid edilə bilməz, çünki hamısı bir sistemdə iştirak edir. Üçüncüsü, bu tərif çox sərtdir: istehlak edilən bütün molekulların da istehsal edilməsini tələb edir. Bununla belə, özünü təmin edən sistem kimi təsnif edilməli olan bir canlı sistem üçün belə, ehtiyac duyduğu resurs molekullarını istehsal edə bilməz.

Özünüdavamlılıqla bağlı digər vacib məqam, həyatın başqa bir vacib şərti olan irsiyyətlə necə əlaqələndirməkdir. Hal-hazırda, onlar çox vaxt bir-birindən müstəqil hesab olunurlar. Beləliklə, həyatın mənşəyi müvafiq olaraq özünüdavamlılığın bir mənşəyini və irsiyyətin müstəqil mənşəyini tələb edir. Elə buna görə də həyatın genetik məlumat tələb olunmadan, öz-özünə davam edən kimyəvi reaksiyalar zənciri ilə başladığını ifadə edən nəzəriyyə ciddi şəkildə şübhə altına alınıb [27-30]. Bəs əgər özünüdavamlılıq təbii olaraq irsiyyətə və ya heç olmasa ilkin irsiyyətə zəmanət verirsə (bu məqalənin sonunda müzakirə edəcəyimiz kimi)?

Sonuncu nöqtə, kimyəvi sistemin özünü təmin edib-etmədiyini empirik şəkildə necə ayırd etməkdir, bu heç də əhəmiyyətsiz bir sual deyil. Yuxarıda göstərilən təriflərin hamısı kimyəvi reaksiya sisteminin tam topoloji məlumatlarına, o cümlədən bütün reaktivlər, məhsullar, ara maddələr və onların reaksiyalar vasitəsilə necə bağlandığına əsaslanır. Ancaq real kimyəvi təcrübələrin əksəriyyətində yalnız qismən məlumat bilinir, hətta bildiyimiz tək şey sistemə nə qoyulduğu və nəyin istehsal edildiyidir. Tam məlumat demək olar ki, mümkün deyil. Bu problemin öhdəsindən gəlmək üçün mən öz-özünə dayanıqlılığın tərifini yalnız sistemə daxil edilmiş və ondan çıxarılan məlumatlara əsaslandıracağam.

Bundan əlavə, real eksperimentləri birləşdirmək üçün mən davamlı axınlı qarışdırılmış çən reaktoru (CSTR) kontekstində özünüdavamlılığı müəyyən edəcəyəm, kimya mühəndisliyində geniş istifadə olunur [31-33]. Bununla belə, bu tərif öz ümumiliyini itirməyəcək, çünki sistemin özünü təmin etmək qabiliyyətinə malik olub-olmaması sistemin özünün daxili xassəsidir, bundan sonra görəcəyik.

Bu kağız aşağıdakı kimi təşkil edilmişdir. Birincisi, nəzəri quraşdırma ətraflı nümunə vasitəsilə təqdim edilir, sonra özünü davamlılığın formal tərifi verilir. Və sonra, real biologiya və kimyada belə sistemlərin qurulması və ya tapılması üçün təlimat vermək üçün özünü təmin etmək potensialına malik olan kimyəvi sistemin ümumi xüsusiyyətləri müzakirə olunur. Bundan sonra laboratoriyalarda müşahidə edilən müxtəlif özünü təmin edən sistemlər və real canlı sistemlər göstərilir. “Müzakirə” bölməsində təriflə bağlı bəzi şərhlərlə yanaşı, daha iki sual müzakirə olunur: nə üçün özünü təmin edən sistemlər ilkin irsiyyətə malikdir və niyə həyat və yanğın öz-özünə davamlılıq baxımından fərqlənir. Nəticələr sonda çıxarılır.


Tarazlıq Sabit İfadə Formasının Variasiyaları

Kimyəvi reaksiyada tarazlığa hər iki istiqamətdən yanaşmaq mümkün olduğundan tarazlıq sabitinin ifadəsi və beləliklə, tarazlıq sabitinin böyüklüyü kimyəvi reaksiyanın yazıldığı formadan asılıdır. Məsələn, tənlikdə təsvir olunan reaksiyanı yazsaq ( ef) əksinə, aşağıdakıları əldə edirik:

[cC+dD ightleftharpoons aA+bB etiket]

Müvafiq tarazlıq sabiti (K&əsas) aşağıdakı kimidir:

Bu ifadə orijinal tarazlıq sabiti üçün ifadənin tərsidir, buna görə (K&əsas = 1/K). Yəni əks istiqamətdə reaksiya yazdıqda tarazlıq sabiti ifadəsi tərsinə çevrilir. Məsələn, reaksiya üçün tarazlıq sabiti (ce) aşağıdakı kimidir:

lakin əks reaksiya üçün, (2 NO_2 ightleftharpoons N_2O_4), tarazlıq sabiti K&əsas tərs ifadə ilə verilir:

Başqa bir misala, suyun əmələ gəlməsinə nəzər salın:

Çünki (ce

) yaxşı reduksiyaedicidir və (ce) yaxşı oksidləşdiricidir, bu reaksiya çox böyük tarazlıq sabitinə malikdir (500 K-də (K = 2,4 x10^)). Beləliklə, tərs reaksiya üçün tarazlıq sabiti, suyun parçalanması (ce) və (ce), çox kiçikdir: (K&əsas = 1/K = 1/(2,4 dəfə 10^) = 4,2 dəfə 10^). Çox kiçik tarazlıq sabitinin təklif etdiyi kimi və xoşbəxtlikdən bildiyimiz kimi həyat üçün suyu (ce)-ə ayırmaq üçün həqiqətən də əhəmiyyətli miqdarda enerji lazımdır.) və (ce). Əks şəkildə yazılmış reaksiya üçün tarazlıq sabiti tərs ilkin yazıldığı kimi reaksiya üçün tarazlıq sabitinin. Tənliyin müxtəlif, lakin kimyəvi cəhətdən ekvivalent formalarda yazılması həm tarazlıq sabitinin ifadəsinin, həm də tarazlıq sabitinin böyüklüyünün fərqli olmasına səbəb olur. Məsələn, reaksiyanın tənliyini yaza bilərik tarazlıq sabiti ilə K&Prime aşağıdakı kimidir: K&prime üçün dəyərlər (Tənlik ( ef)) və K&Prime aşağıdakı kimi əlaqələndirilir: Ümumiyyətlə, balanslaşdırılmış kimyəvi tənlikdəki bütün əmsallar sonradan (n) ilə vurularsa, yeni tarazlıq sabiti (n^-ə yüksəldilmiş orijinal tarazlıq sabitidir.) güc. Nümunə (PageIndex): Xəbər Prosesi 745 K-də K aşağıdakı reaksiya üçün 0,118-dir: 745 K-də hər bir əlaqəli reaksiya üçün tarazlıq sabiti nədir? verilmiş: balanslaşdırılmış tarazlıq tənliyi, verilmiş temperaturda (K) və əlaqəli reaksiyaların tənlikləri İstədi: əlaqəli reaksiyalar üçün (K) qiymətləri Verilmiş reaksiya və hər bir əlaqəli reaksiya üçün tarazlıq sabiti ifadəsini yazın. Bu ifadələrdən hər reaksiya üçün (K) hesablayın. 745 K-də (N_) ilə (H_) ilə (NH_) hasil etmək üçün verilmiş reaksiya üçün tarazlıq sabiti ifadəsi belədir. belədir: Bu reaksiya verilənin tərsidir, ona görə də onun tarazlıq sabiti ifadəsi aşağıdakı kimidir: Bu reaksiyada verilmiş reaksiyanın stoxiometrik əmsalları 2-yə bölünür, ona görə də tarazlıq sabiti aşağıdakı kimi hesablanır: 527°C-də reaksiya üçün tarazlıq sabiti (7,9 x10^4) təşkil edir. Eyni temperaturda aşağıdakı reaksiya üçün tarazlıq sabitini hesablayın: 3. BRN-lər üçün Modelləşdirmə Strategiyalarının nəzərdən keçirilməsi

Riyazi modellər müşahidələrin model parametrlərindən asılılığını təsvir edir. Bioloji sistemlərin riyazi modellərinin qurulması üçün ümumi prosedur Chou və Voit (2009) əsərində təsvir edilmişdir. Bioreaktorlar riyazi olaraq Varqas və başqalarında təsvir edilmişdir. (2014), Əli və başqaları. (2015) və Farza et al. (2016). Modelin qurulması tez-tez optimal təcrübə dizaynı ilə birləşdirilən iterativ bir prosesdir (Rodriguez-Fernandez et al., 2006b). Model strukturu parametr qiymətləndiricilərinin seçiminə, eləcə də işinə təsir göstərir. Parametr həssaslığı ilə birlikdə çoxsaylı modellərin struktur identifikasiyası və etibarlılığı Jaqaman və Danuser (2006)-da nəzərdən keçirilmişdir. Parametrlərin qiymətləndirilməsi, məsələn, model strukturu yalnız qismən məlum olduqda, bir neçə rəqib model arasında ayrı-seçkilik ilə birlikdə həyata keçirilə bilər. İstənilən dinamikaya nail olmaq üçün model strukturu və parametr dəyərləri statistik nəticə çıxarmaqla əldə edilə bilər (Barnes et al., 2011). BRN-lər üçün parametr qiymətlərinin sintezi də ჎ška et al. (2017). Ehtimal modelinin yoxlanılması stoxastik biokimyəvi modellərin möhkəmlik təhlilini asanlaşdırmaq üçün istifadə edilə bilər (჎ska et al., 2014). Modelin yoxlanılması Palmisano (2010), Brim et al daxil olmaqla bir sıra istinadlarda araşdırılır. (2013), ჎ska et al. (2014), Mizera et al. (2014), Hussain et al. (2015), Mancini et al. (2015), ჎ška və b. (2017) və Milios et al. (2018). Parametrlərin identifikasiyası ilə modellərin iterativ, əks əlaqədən asılı modullaşdırılması Lang və Stellinqdə (2016) işlənib hazırlanmışdır. Rodriguez-Fernandez və başqalarında Akaike məlumatını qəbul edən bir neçə iyerarxik model arasından seçim öyrənilmişdir. (2013).

BRN-lərin modelləşdirmə strategiyaları çox vaxt kütlə hərəkəti qanunu və ya sürət qanunu ilə təsvir edilən kimyəvi reaktivlərin kinetikasını əhatə edir (Schnoerr et al., 2017). Bu qanunların hər ikisi kimyəvi reaksiya sürətlərinin növlərin konsentrasiyasından asılılığını modelləşdirir. Reaksiya kinetikası sabit vəziyyətdə və ya sabit vəziyyətə keçiddə nəzərdən keçirilə bilər, baxmayaraq ki, sabit vəziyyətə həmişə nail olmaq mümkün deyil. Ferment-substrat reaksiyaları üçün Michaelis-Menten kinetikası (Rumschinski və digərləri, 2010), makromolekullara kooperativ liqand bağlanması üçün Hill kinetikası (Fey və Bullinger, 2010), logistika üçün kinetik kimi digər kinetik modellər də mövcuddur. GRN-lərdə böyümə modelləri (Ghusinga et al., 2017), doğum-ölüm prosesləri üçün kinetika (Daigle et al., 2012) və yırtıcı-yırtıcı şəbəkələrlə əlaqəli stoxastik Lotka-Volterra kinetikası (Boys et al. ., 2008).

Tək molekullu stoxastik modellər növlərin saylarının ehtimal trayektoriyalarını yaratmaqla BRN-ləri keyfiyyətcə təsvir edir. BRN, təsadüfi vaxtda baş verən reaksiyalar ardıcıllığı kimi modelləşdirilə bilər (Amrein və Künsch, 2012). Stokastik kinetik riyazi olaraq növlər arasında təsadüfi vəziyyət keçidləri ilə Markov atlama prosesinə uyğundur (Andreychenko et al., 2012). Alternativ olaraq, kimyəvi reaksiyaların zaman ardıcıllığına gizli Markov prosesi kimi baxmaq olar (Reinker et al., 2006). Markov sıçrayış prosesləri klassik Gillespie alqoritmindən istifadə etməklə tam olaraq simulyasiya edilə bilər, belə ki, rəqabətli reaksiyalar növ sayına mütənasib intensivliyə malik Poisson prosesini fərz etməklə seçilir (Golightly et al., 2012 Kügler, 2012), baxmayaraq ki, Ümumiyyətlə, intensivlik növlərin sayının ixtiyari funksiyası ola bilər. Reaksiyaların təsadüfi baş verməsi təhlükə funksiyasından istifadə etməklə də təsvir edilə bilər (Boys et al., 2008). Homojen olmayan Puasson prosesləri Lewis və Shedlerin incəlmə alqoritmi ilə simulyasiya edilə bilər (Sherlock et al., 2014).

BRN-də növlərin sayı və onların molekullarının sayı çox ola bilər, buna görə də müvafiq davamlı zaman Markov zəncirinin (CTMC) dövlət məkanı böyükdür (Angius və Horváth, 2011). Böyük dövlət məkanı yalnız parametr ehtimalına əhəmiyyətli dərəcədə töhfə verən dövlətləri nəzərə alaraq kəsilə bilər (Singh və Hahn, 2005). Parametr ehtimalları növ sayının artım və azalmalarını nəzərə alaraq iterativ olaraq yenilənə bilər (Lecca et al., 2009). BRN-lərin dinamik sistemlər kimi ehtimal dövlət məkanı təmsilləri Andreychenko və s. (2011), Gupta and Rawlings (2014), McGoff et al. (2015) və Schnoerr et al. (2017). Adi diferensial tənliklərdən (ODEs) əldə edilən BRN-nin genişlənmiş dövlət fəzası təsviri Baker və digərlərində əldə edilmişdir. (2013).

Daha ümumi olaraq, BRN-lərin mexaniki modelləri bioloji sistemlərin fiziki qanunlarla idarə olunan faktiki və ya qəbul edilən komponentlərdən qurulduğunu fərz etməklə əldə edilir (Hasenauer, 2013 Pullen və Morris, 2014 White et al., 2016 Fröhlich et al. ., 2017). Bu, müşahidələrdən tərsinə qurulmuş empirik modellərdən fərqli bir strategiyadır (Geffen et al., 2008 Bronstein et al., 2015 Dattner, 2015). Əsas bioloji proseslər haqqında az məlumat olduqda qara qutu modelləşdirmə bəzi məhdudiyyətlərlə qəbul edilə bilər (Chou və Voit, 2009).

Çoxlu naməlum parametrləri ehtiva edən bir çox modellər çox vaxt zəif məhdudlaşdırılır. Bu cür modellər hələ də tam müəyyən edilə bilsə də, onlar adətən pis vəziyyətdədirlər və çox vaxt səliqəsiz adlandırılırlar (Toni və Stumpf, 2010 Erguler və Stumpf, 2011 White et al., 2016). Səliqəli modellər üçün parametrlərin qiymətləndirilməsi və eksperimental dizayn Mannakee və başqalarında tədqiq edilmişdir. (2016) burada göstərilir ki, səliqəsiz modellərin dinamik xüsusiyyətləri adətən yalnız bir neçə əsas parametrdən asılıdır, qalan parametrlər isə əsasən əhəmiyyətsizdir. Uayt və başqalarında artan mürəkkəbliyi olan iyerarxik modellər ardıcıllığı təklif edilmişdir. (2016) şərti modellərin mürəkkəbliyini və səliqəsizliyini aradan qaldırmaq üçün.

3.1. BRN-lərin Diferensial Tənliklərlə Modelləşdirilməsi

Ehtimal keçidləri olan vəziyyətlərin zaman təkamülü kimyəvi master tənliyi (CME) ilə təsvir olunur (Andreychenko et al., 2011 Weber and Frey, 2017). CME birləşdirilmiş birinci dərəcəli ODE və ya qismən diferensial tənliklər (PDE) toplusudur (Fearnhead et al., 2014 Penas et al., 2017 Teijeiro et al., 2017) fasiləsiz zaman yaxınlaşmasını təmsil edir və BRN-ni kəmiyyətcə təsvir edir. BRN-nin ODE modeli də CME-nin aşağı səviyyəli an yaxınlaşması kimi əldə edilə bilər (Bogomolov et al., 2015). Stokastik diferensial tənliklərə (SDE) malik modellər üçün keçid ehtimallarını tapmaq çox vaxt çətindir (Karimi və Mcauley, 2013 Fearnhead et al., 2014 Sherlock et al., 2014). PDE yaxınlaşması CME-nin Taylor genişlənməsini fərz etməklə əldə edilə bilər (Schnoerr et al., 2017). CME-nin ədədi olaraq əldə edilmiş stasionar paylanmaları üçün xəta sərhədləri Kuntz et al. (2017). Asılı və müstəqil alt şəbəkələrdən ibarət ierarxik BRN üçün CME Reis və digərlərində analitik şəkildə həll edilir. (2018). Liu və Qunawan (2014) və Weber və Freydə (2017) ODE-lərin yolun ayrılmaz forması nəzərdən keçirilmişdir. Gecikmə diferensial tənlikləri (DDE) ilə təsvir edilən yaddaşa malik BRN modelləri Zhan et al. (2014). Qarışıq təsirli modellər, bu modellər arasında və daxilində statistik dəyişiklikləri qiymətləndirmək üçün SDE əsaslı modellərin çoxsaylı nümunələrini qəbul edir (Whitaker et al., 2017).

Bioloji sistemlərin ODE modelləşdirilməsinə dair hərtərəfli təlimat Gratie et al. (2013). ODE modelləri diskretləşdirmə yolu ilə ədədi olaraq həll edilə bilər. Məsələn, sonlu fərqlər metodu (FDM) fərq tənliklərini əldə etmək üçün istifadə edilə bilər (Fröhlich et al., 2016). Bununla belə, deterministik ODE modellərinin ədədi həlli və ya SDE ilə modellərin simulyasiyası üçün alqoritmlər asanlıqla paralelləşdirilə bilməz və onların ədədi sabitliyi ilə bağlı problemlər ola bilər. ODE modelləri, həll etmək və ya simulyasiya etmək çətin olduqda, məsələn, çox fərqli zaman miqyasında çoxlu proseslərdən ibarətdirsə, sərt olduğu deyilir (Sun et al., 2012 Cazzaniga et al., 2015 Kulikov və Kulikova, 2017) . Alternativ olaraq, BRN strukturu onun ODE təmsilindən əldə edilə bilər (Fages et al., 2015). Oxşar strategiya Plesa və başqalarında güman edilir. (2017) burada BRN zaman seriyası məlumatlarının deterministik ODE təsvirindən çıxarılır.

Gen ifadə sxemlərinin CME həlli üçün üsulların sorğusu Veerman et al. (2018). Bu üsullar təbliğatçıları, zaman miqyasının ayırmasını və yaradan funksiyaları əhatə edir (Schnoerr et al., 2017). Məsələn, CME-ni modellərin iyerarxiyasına möhkəm şəkildə parçalamaq üçün vaxt miqyasında ayrılması istifadə edilə bilər (Radulescu et al., 2012). Zaman miqyaslı ayrılmadan istifadə edən BRN-lərin azaldılmış stoxastik təsviri Thomas et al. (2012).

Deterministik ODE-lər analitik şəkildə həll edilə bilmirsə, CME-nin stoxastik diffuziya təxminləri kimi Langevin və Fokker-Planck tənliklərindən istifadə edilə bilər (Hasenauer, 2013 Schnoerr et al., 2017). Fokker-Plank tənliyi sistemin vəziyyətinin paylanmasının deterministik zaman təkamülünü əldə etmək üçün həll edilə bilər (Kügler, 2012 Liao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017). Stokastik kinetikanın deterministik və stoxastik diffuziya təxminləri Mozgunov və digərlərində nəzərdən keçirilir. (2018). Kimyəvi Lanqevin tənliyi (CLE) yavaş makroskopik dəyişiklikləri təsvir edən deterministik hissədən və deterministik hissənin ölçüsündən asılı olan sürətli mikroskopik dəyişiklikləri təmsil edən stoxastik hissədən ibarət SDE-dir (Golightly et al., 2012 Cseke et al. ., 2016 Dey et al., 2018). Həddində, deterministik hissə artdıqca, təsadüfi dalğalanmalar laqeyd qala bilər və Langevin tənliyi ilə təsvir edilən deterministik kinetik reaksiya dərəcəsi tənliyinə (RRE) çevrilir (Bronstein et al., 2015 Fröhlich et al., 2016Loos et al. al., 2016).

3.2. Təxminən BRN-lərin modelləşdirilməsi

Hesablama baxımından səmərəli modellər əldə etmək üçün məşhur strategiya meta-evristika və meta-modelləşdirmə kimi təxminləri qəbul etməkdir (Sun et al., 2012 Cedersund et al., 2016). BRN-lərin kvazi-sabit vəziyyət (QSS) və kvazi-tarazlıq (QE) yaxınlaşması Radulescu və başqalarında araşdırılır. (2012). QSS modellərinin modifikasiyaları Wong və başqalarında araşdırılır. (2015). Davamlı ODE və ya SDE-ləri qəbul edərək sistem dinamikasının təxmini hesablanması da adi haldır (Fearnhead et al., 2014). SDE modelinə molekulların sayı az olduqda üstünlük verilir, çünki deterministik ODE modeli qeyri-dəqiq ola bilər (Gillespie və Golightly, 2012). Diffuziya əsaslı modellərdə yaxınlaşma xətalarının miqdarını müəyyən etmək ümumiyyətlə çətindir. Müşahidə olunan məlumatlarla meyllərin deterministik yaxınlaşması ilə irəli-əks stoxastik diffuziya Bayer və digərlərində nəzərdən keçirilmişdir. (2016).

Kütləvi hərəkət kinetikasından CME-nin deterministik yaxınlaşmasını əldə etmək üçün istifadə edilə bilər. Müvafiq deterministik ODE-lər, bütün növlərin molekullarının sayının kifayət qədər böyük olması şərtilə sistem dinamikasını dəqiq təsvir edə bilər (Sherlock et al., 2014 Yenkie et al., 2016). Digər CME təxminləri sonlu vəziyyət proqnozlarını, sistemin ölçüsünün genişlənməsini və anı bağlama üsullarını nəzərdə tutur (Chevaliera və Samadb, 2011 Schnoerr et al., 2017). Bu üsullar cəlbedicidir, çünki tətbiqi asan və hesablama baxımından səmərəlidir. Onlar tam statistik təsvir tələb etmirlər və növlər çox sayda nüsxədə görünsə, yaxşı dəqiqliyə nail olurlar (Schnoerr et al., 2017). Birləşdirilmiş ODE-lərə aparan an bağlama üsulları aşağı hesablama mürəkkəbliyi ilə CME həllinə yaxınlaşa bilər (Bogomolov et al., 2015 Fröhlich et al., 2016 Schilling et al., 2016). Konkret olaraq, npopulyasiyanın sayının -ci anı ondan asılıdır (n+1) an və modeli bağlamaq üçün (n+1)-ci an aşağı anların funksiyası ilə təxmin edilir (Ruess et al., 2011 Ghusinga et al., 2017). CME-nin deterministik həllini təxmin etmək üçün yalnız ilk bir neçə məqamdan istifadə edilə bilər (Schnoerr et al., 2017). An bağlanma üsullarının məhdudiyyətləri Bronstein və Koeppl (2018)-də təhlil edilir. Lakatos və s.-də çoxdəyişənli anı bağlama metodu hazırlanmışdır. (2015) stoxastik kinetikanın qeyri-xətti dinamikasını təsvir etmək üçün. Stokastik kinetika üçün ümumi momentin genişləndirilməsi metodu Ale et al. (2013). Vəziyyət ehtimallarının onların statistik anları ilə yaxınlaşması stoxastik kinetikanın səmərəli simulyasiyalarını aparmaq üçün istifadə edilə bilər (Andreychenko et al., 2015).

Sistem ölçüsünün genişləndirilməsi (SSE) metodunda CME yaxınlaşmasının aparıcı termini xətti səs-küy yaxınlaşmasına (LNA) uyğundur. Bu, keçid ehtimallarının əlavə Qauss səsləri olduğu stoxastik komponentlə deterministik CME-nin birinci dərəcəli Taylor genişlənməsidir. Modelləşdirmə dəqiqliyini artırmaq üçün Taylor genişləndirilməsinin digər şərtləri də daxil edilə bilər (Fröhlich et al., 2016). Sherlock və başqalarında. (2014), LNA sürətli kimyəvi reaksiyaları davamlı zaman Markov prosesi (CTMP) kimi təxmin etmək üçün istifadə olunur, yavaş reaksiyalar isə zamanla dəyişən təhlükələrlə Markov sıçrayışı prosesi kimi təmsil olunur. LNA-nın yenidən işə salınan LNA modeli (Fearnhead et al., 2014), zamanla inteqrasiya olunmuş müşahidələri olan LNA (Folia və Rattray, 2018) və zaman miqyasında ayrılan LNA (Thomas et al.) kimi digər variantları da mövcuddur. , 2012). Reaksiya-diffuziya əsas tənliyi (RDME) üçün LNA Lötstedt (2018)-də hesablanır. Parametr dəyərlərinin BRN-nin LNA-da stoxastik dalğalanmalara təsiri Pahle və başqalarında araşdırılır. (2012).

Sözdə S-sistem modeli, güc qanunu funksiyalarının məhsulu şəklində ayrılmış qeyri-xətti ODE-lərin məcmusudur (Chou və digərləri, 2006 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Iwata et al. , 2014). Bu cür modellər loqarifmik koordinatlarda çoxdəyişənli xəttiləşdirməni qəbul etməklə əsaslandırılır. Bu modellər çeviklik və dəqiqlik arasında yaxşı uyğunlaşma təmin edir və mürəkkəb qeyri-xətti sistemlərin modelləşdirilməsi üçün xüsusilə uyğun olan digər xassələri təklif edir. The S-system models with additional constraints are assumed in Sun et al. (2012). The S-system modeling of biological pathways is investigated in Mansouri et al. (2015). The S-system model with weighted kinetic orders is obtained in Liu and Wang (2008a). The Bayesian inference for S-system models is investigated in Mansouri et al. (2014).

Polynomial models of biological systems are investigated in Kuepfer et al. (2007), Vrettas et al. (2011), Fey and Bullinger (2010), and Dattner (2015). Rational models as fractions of polynomial functions are examined in Fey and Bullinger (2010), Eisenberg and Hayashi (2014), and Villaverde et al. (2016). The methods for validating polynomial and rational models of BRNs are studied in Rumschinski et al. (2010). The eigenvalues are used in Hori et al. (2013) to obtain a low order linear approximation of the time series data. More generally, the models with differential-algebraic equations (DAEs) are considered in Ashyraliyev et al. (2009), Michalik et al. (2009), Rodriguez-Fernandez et al. (2013), and Deng and Tian (2014). These models have different characteristics than the ODE based models, and they are also more difficult to solve. The review of autoregressive models for parameter inferences including the stability and causality issues is presented in Michailidis and dAlchປuc (2013).

3.3. Other Models of BRNs

There are many other types of BRN models considered in the literature. The birth-death process is a special case of the CTMP having only two states (Daigle et al., 2012 Paul, 2014 Zechner, 2014). It is closely related to a telegraph process (Veerman et al., 2018). A computationally efficient tensor representation of BRNs to facilitate the parameter estimation and sensitivity analysis is devised in Liao et al. (2015). Other computational models for a qualitative description of interactions and behavioral logic in BRNs involve the Petri nets (Mazur, 2012 Sun et al., 2012 Schnoerr et al., 2017), the probabilistic Boolean networks (Liu et al., 2012 Mazur, 2012 Mizera et al., 2014), the continuous time recurrent neural networks (Berrones et al., 2016), and the agent based models (ABMs) (Hussain et al., 2015). The hardware description language (HDL) originally devised to describe the logic of electronic circuits is adopted in Rosati et al. (2018) to model spatially-dependent biological systems with the PDEs. The multi-parameter space was mapped onto a 1D manifold in Zimmer et al. (2014).

The hybrid models generally combine different modeling strategies in order to mitigate various drawbacks of specific strategies (Mikeev and Wolf, 2012 Sherlock et al., 2014 Babtie and Stumpf, 2017). For example, a hybrid model can assume deterministic description of large species populations with the stochastic variations of small populations (Mikeev and Wolf, 2012). The hybrid model consisting of the parametric and non-parametric sub-models can offer some advantages over mechanistic models (von Stosch et al., 2014).

The modeling strategies discussed in this section are summarized in Table 1 . The models are loosely categorized as physical laws, random processes, mathematical models, interaction models and the CME based models. These models are mostly quantitative except the interaction based models which are qualitative. Note that the model properties, such as sloppiness, and the model structures which may be hierarchical, modular or sequential are not distinguished in Table 1 .

Cədvəl 1

An overview of the main modeling strategies for BRNs.

StrategiyaMotivation and key papers
Physical lawsReaction rates in dynamic equilibrium are functions of reactant concentrations• Kinetic rate lawsJoshia et al., 2006 Chou and Voit, 2009 Engl et al., 2009 Baker et al., 2011 Villaverde et al., 2012 Voit, 2013• Mass action kineticsAngius and Horváth, 2011 Lindera and Rempala, 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• Mechanistic modelsChou and Voit, 2009 Pullen and Morris, 2014 von Stosch et al., 2014 White et al., 2016Random processesProbabilistic behavioral description of chemical reactions• Markov processAndrieu et al., 2010 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Weber and Frey, 2017• Poisson processDaigle et al., 2012 Weber and Frey, 2017 Bronstein and Koeppl, 2018 Reis et al., 2018•਋irth-death processWang et al., 2010 Daigle et al., 2012 Mikelson and Khammash, 2016 Weber and Frey, 2017• Telegraph processWeber and Frey, 2017 Veerman et al., 2018Mathematical modelsAdopted models for dynamic systems• Quasi-state modelsRadulescu et al., 2012 Srivastava, 2012 Thomas et al., 2012 Wong et al., 2015 Liao, 2017 Schnoerr et al., 2017• State space representationAndrieu et al., 2010 Andreychenko et al., 2011 Brim et al., 2013 Weber and Frey, 2017• ODEs, PDEs, SDEs, DDEsJ. O. Ramsay and Cao, 2007 Jia et al., 2011 Liu and Gunawan, 2014 Fages et al., 2015 Teijeiro et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Path integral form of ODEsWeber and Frey, 2017• Rational modelSun et al., 2012 Vanlier et al., 2013 Hussain et al., 2015 Villaverde et al., 2016•਍ifferential algebraic eqns.J. O. Ramsay and Cao, 2007 Ashyraliyev et al., 2009 Michalik et al., 2009 Deng and Tian, 2014• Tensor representationLiao et al., 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• S-system modelKutalik et al., 2007 Chou and Voit, 2009 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Voit, 2013• Polynomial modelVrettas et al., 2011 ჎ška et al., 2017 Kuntz et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Manifold mapRadulescu et al., 2012 Mannakee et al., 2016 Septier and Peters, 2016 White et al., 2016Interaction modelsQualitative modeling of chemical interactions• Petri netsChou and Voit, 2009 Liu et al., 2012 Voit, 2013•਋oolean networksChou and Voit, 2009 Emmert-Streib et al., 2012• Neural networksGoutsias and Jenkinson, 2013 von Stosch et al., 2014 Ali et al., 2015 Camacho et al., 2018•ਊgent based modelsCarmi et al., 2013 Goutsias and Jenkinson, 2013 Hussain et al., 2015 Jagiella et al., 2017CME based modelsStochastic and deterministic approximations of CME• Langevin equationThomas et al., 2012 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017 Smith and Grima, 2018•ਏokker-Planck equationLiao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Reaction rate equationKoeppl et al., 2012 Liu and Gunawan, 2014 Lindera and Rempala, 2015 Loos et al., 2016• Moment closureRuess et al., 2011 Andreychenko et al., 2015 Lakatos et al., 2015 Schilling et al., 2016 Schnoerr et al., 2017 Bronstein and Koeppl, 2018• Linear noise approximationGolightly et al., 2012, 2015 Thomas et al., 2012 Fearnhead et al., 2014 Schnoerr et al., 2017 Whitaker et al., 2017• System size expansionFröhlich et al., 2016 Schnoerr et al., 2017

In order to assess the level of interest in different BRN models in literature, Table S1 presents the number of occurrences for the 25 selected modeling strategies in all references cited in this review. The summary of Table S1 is reproduced in Table 2 with the inserted bar graph, and further visualized as a word cloud in Figure 2 . We observe that differential equations are the most commonly assumed models of BRNs in the literature. About half of the papers cited consider the Markov chain models or their variants, since these models naturally and accurately represent the time sequences of randomly occurring reactions in BRNs. The state space representations are assumed in over one third of the cited papers. Other more common models of BRNs include the mass action kinetics, mechanistic models, and the models involving polynomial functions.

Table 2

The coverage of modeling strategies for BRNs.

A word cloud visualizing the levels of interest in different models of BRNs.

Another viewpoint on BRN models in literature is to consider the publication years of papers. Table 3 shows the number of papers for a given modeling strategy in a given year starting from the year 2005. The dot values in tables represent zero counts to improve the readability. We can observe that the interest in some modeling strategies remain stable over the whole decade, for example, for the models involving state space representations and the models involving differential equations. The number of cited papers is the largest in years 2013 and 2014. The paper counts in Table 3 indicate that the interest in computational modeling of BRNs has been increasing steadily over the past decade.

Table 3

The number of papers concerning models of BRNs in given years.


İçindəkilər

Four isozymes of pyruvate kinase expressed in vertebrates: L (liver), R (erythrocytes), M1 (muscle and brain) and M2 (early fetal tissue and most adult tissues). The L and R isozymes are expressed by the gene PKLR, whereas the M1 and M2 isozymes are expressed by the gene PKM2. The R and L isozymes differ from M1 and M2 in that they are allosterically regulated. Kinetically, the R and L isozymes of pyruvate kinase have two distinct conformation states one with a high substrate affinity and one with a low substrate affinity. The R-state, characterized by high substrate affinity, serves as the activated form of pyruvate kinase and is stabilized by PEP and fructose 1,6-bisphosphate (FBP), promoting the glycolytic pathway. The T-state, characterized by low substrate affinity, serves as the inactivated form of pyruvate kinase, bound and stabilized by ATP and alanine, causing phosphorylation of pyruvate kinase and the inhibition of glycolysis. [3] The M2 isozyme of pyruvate kinase can form tetramers or dimers. Tetramers have a high affinity for PEP, whereas, dimers have a low affinity for PEP. Enzymatic activity can be regulated by phosphorylating highly active tetramers of PKM2 into an inactive dimers. [4]

The PKM gene consists of 12 exons and 11 introns. PKM1 and PKM2 are different splicing products of the M-gene (PKM1 contains exon 9 while PKM2 contains exon 10) and solely differ in 23 amino acids within a 56-amino acid stretch (aa 378-434) at their carboxy terminus. [5] [6] The PKM gene is regulated through heterogenous ribonucleotide proteins like hnRNPA1 and hnRNPA2. [7] Human PKM2 monomer has 531 amino acids and is a single chain divided into A, B and C domains. The difference in amino acid sequence between PKM1 and PKM2 allows PKM2 to be allosterically regulated by FBP and for it to form dimers and tetramers while PKM1 can only form tetramers. [8]

Many Enterobacteriaceae, including E. coli, have two isoforms of pyruvate kinase, PykA and PykF, which are 37% identical in E. coli (Uniprot: PykA, PykF). They catalyze the same reaction as in eukaryotes, namely the generation of ATP from ADP and PEP, the last step in glycolysis, a step that is irreversible under physiological conditions. PykF is allosterically regulated by FBP which reflects the central position of PykF in cellular metabolism. [9] PykF transcription in E. coli is regulated by the global transcriptional regulator, Cra (FruR). [10] [11] [12] PfkB was shown to be inhibited by MgATP at low concentrations of Fru-6P, and this regulation is important for gluconeogenesis. [13]

Glikoliz Redaktəsi

There are two steps in the pyruvate kinase reaction in glycolysis. First, PEP transfers a phosphate group to ADP, producing ATP and the enolate of pyruvate. Secondly, a proton must be added to the enolate of pyruvate to produce the functional form of pyruvate that the cell requires. [14] Because the substrate for pyruvate kinase is a simple phospho-sugar, and the product is an ATP, pyruvate kinase is a possible foundation enzyme for the evolution of the glycolysis cycle, and may be one of the most ancient enzymes in all earth-based life. Phosphoenolpyruvate may have been present abiotically, and has been shown to be produced in high yield in a primitive triose glycolysis pathway. [15]

In yeast cells, the interaction of yeast pyruvate kinase (YPK) with PEP and its allosteric effector Fructose 1,6-bisphosphate (FBP,) was found to be enhanced by the presence of Mg 2+ . Therefore, Mg 2+ was concluded to be an important cofactor in the catalysis of PEP into pyruvate by pyruvate kinase. Furthermore, the metal ion Mn 2+ was shown to have a similar, but stronger effect on YPK than Mg 2+ . The binding of metal ions to the metal binding sites on pyruvate kinase enhances the rate of this reaction. [16]

The reaction catalyzed by pyruvate kinase is the final step of glycolysis. It is one of three rate-limiting steps of this pathway. Rate-limiting steps are the slower, regulated steps of a pathway and thus determine the overall rate of the pathway. In glycolysis, the rate-limiting steps are coupled to either the hydrolysis of ATP or the phosphorylation of ADP, causing the pathway to be energetically favorable and essentially irreversible in cells. This final step is highly regulated and deliberately irreversible because pyruvate is a crucial intermediate building block for further metabolic pathways. [17] Once pyruvate is produced, it either enters the TCA cycle for further production of ATP under aerobic conditions, or is converted to lactic acid or ethanol under anaerobic conditions.

Gluconeogenesis: the reverse reaction Edit

Pyruvate kinase also serves as a regulatory enzyme for gluconeogenesis, a biochemical pathway in which the liver generates glucose from pyruvate and other substrates. Gluconeogenesis utilizes noncarbohydrate sources to provide glucose to the brain and red blood cells in times of starvation when direct glucose reserves are exhausted. [17] During fasting state, pyruvate kinase is inhibited, thus preventing the "leak-down" of phosphoenolpyruvate from being converted into pyruvate [17] instead, phosphoenolpyruvate is converted into glucose via a cascade of gluconeogenesis reactions. Although it utilizes similar enzymes, gluconeogenesis is not the reverse of glycolysis. It is instead a pathway that circumvents the irreversible steps of glycolysis. Furthermore, gluconeogenesis and glycolysis do not occur concurrently in the cell at any given moment as they are reciprocally regulated by cell signaling. [17] Once the gluconeogenesis pathway is complete, the glucose produced is expelled from the liver, providing energy for the vital tissues in the fasting state.

Glycolysis is highly regulated at three of its catalytic steps: the phosphorylation of glucose by hexokinase, the phosphorylation of fructose-6-phosphate by phosphofructokinase, and the transfer of phosphate from PEP to ADP by pyruvate kinase. Under wild-type conditions, all three of these reactions are irreversible, have a large negative free energy and are responsible for the regulation of this pathway. [17] Pyruvate kinase activity is most broadly regulated by allosteric effectors, covalent modifiers and hormonal control. However, the most significant pyruvate kinase regulator is fructose-1,6-bisphosphate (FBP), which serves as an allosteric effector for the enzyme.

Allosteric effectors Edit

Allosteric regulation is the binding of an effector to a site on the protein other than the active site, causing a conformational change and altering the activity of that given protein or enzyme. Pyruvate kinase has been found to be allosterically activated by FBP and allosterically inactivated by ATP and alanine. [18] Pyruvate Kinase tetramerization is promoted by FBP and Serine while tetramer dissociation is promoted by L-Cysteine. [19] [20] [21]

Fructose-1,6-bisphosphate Edit

FBP is the most significant source of regulation because it comes from within the glycolysis pathway. FBP is a glycolytic intermediate produced from the phosphorylation of fructose 6-phosphate. FBP binds to the allosteric binding site on domain C of pyruvate kinase and changes the conformation of the enzyme, causing the activation of pyruvate kinase activity. [22] As an intermediate present within the glycolytic pathway, FBP provides feedforward stimulation because the higher the concentration of FBP, the greater the allosteric activation and magnitude of pyruvate kinase activity. Pyruvate kinase is most sensitive to the effects of FBP. As a result, the remainder of the regulatory mechanisms serve as secondary modification. [9] [23]

Covalent modifiers Edit

Covalent modifiers serve as indirect regulators by controlling the phosphorylation, dephosphorylation, acetylation, succinylation and oxidation of enzymes, resulting in the activation and inhibition of enzymatic activity. [24] In the liver, glucagon and epinephrine activate protein kinase A, which serves as a covalent modifier by phosphorylating and deactivating pyruvate kinase. In contrast, the secretion of insulin in response to blood sugar elevation activates phosphoprotein phosphatase I, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase to increase glycolysis. The same covalent modification has the opposite effect on gluconeogenesis enzymes. This regulation system is responsible for the avoidance of a futile cycle through the prevention of simultaneous activation of pyruvate kinase and enzymes that catalyze gluconeogenesis. [25]

Carbohydrate response element binding protein (ChREBP) Edit

ChREBP is found to be an essential protein in gene transcription of the L isozyme of pyruvate kinase. The domains of ChREBP are target sites for regulation of pyruvate kinase by glucose and cAMP. Specifically, ChREBP is activated by a high concentration of glucose and inhibited by cAMP. Glucose and cAMP work in opposition with one another through covalent modifier regulation. While cAMP binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the phosphorylation and inactivation of pyruvate kinase glucose binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase. As a result, cAMP and excess carbohydrates are shown to play an indirect role in pyruvate kinase regulation. [26]

Hormonal control Edit

In order to prevent a futile cycle, glycolysis and gluconeogenesis are heavily regulated in order to ensure that they are never operating in the cell at the same time. As a result, the inhibition of pyruvate kinase by glucagon, cyclic AMP and epinephrine, not only shuts down glycolysis, but also stimulates gluconeogenesis. Alternatively, insulin interferes with the effect of glucagon, cyclic AMP and epinephrine, causing pyruvate kinase to function normally and gluconeogenesis to be shut down. Furthermore, glucose was found to inhibit and disrupt gluconeogenesis, leaving pyruvate kinase activity and glycolysis unaffected. Overall, the interaction between hormones plays a key role in the functioning and regulation of glycolysis and gluconeogenesis in the cell. [27]

Inhibitory effect of metformin Edit

Metformin, or dimethylbiguanide, is the primary treatment used for type 2 diabetes. Metformin has been shown to indirectly affect pyruvate kinase through the inhibition of gluconeogenesis. Specifically, the addition of metformin is linked to a marked decrease in glucose flux and increase in lactate/pyruvate flux from various metabolic pathways. Although metformin does not directly affect pyruvate kinase activity, it causes a decrease in the concentration of ATP. Due to the allosteric inhibitory effects of ATP on pyruvate kinase, a decrease in ATP results in diminished inhibition and the subsequent stimulation of pyruvate kinase. Consequently, the increase in pyruvate kinase activity directs metabolic flux through glycolysis rather than gluconeogenesis. [28]

Gene Regulation Edit

Heterogenous ribonucleotide proteins (hnRNPs) can act on the PKM gene to regulate expression of M1 and M2 isoforms. PKM1 and PKM2 isoforms are splice variants of the PKM gene that differ by a single exon. Various types of hnRNPs such as hnRNPA1 and hnRNPA2 enter the nucleus during hypoxia conditions and modulate expression such that PKM2 is up-regulated. [29] Hormones such as insulin up-regulate expression of PKM2 while hormones like tri-iodothyronine (T3) and glucagon aid in down-regulating PKM2. [30]

Deficiency Edit

Genetic defects of this enzyme cause the disease known as pyruvate kinase deficiency. Bu vəziyyətdə piruvat kinaz çatışmazlığı glikoliz prosesini ləngidir. Bu təsir xüsusilə mitoxondriləri olmayan hüceyrələrdə dağıdıcıdır, çünki bu hüceyrələr anaerob qlikolizdən yeganə enerji mənbəyi kimi istifadə etməlidirlər, çünki TCA dövrü mövcud deyil. For example, red blood cells, which in a state of pyruvate kinase deficiency, rapidly become deficient in ATP and can undergo hemolysis. Therefore, pyruvate kinase deficiency can cause chronic nonspherocytic hemolytic anemia (CNSHA). [31]

PK-LR gene mutation Edit

Pyruvate kinase deficiency is caused by an autosomal recessive trait. Mammals have two pyruvate kinase genes, PK-LR (which encodes for pyruvate kinase isozymes L and R) and PK-M (which encodes for pyruvate kinase isozyme M1), but only PKLR encodes for the red blood isozyme which effects pyruvate kinase deficiency. Over 250 PK-LR gene mutations have been identified and associated with pyruvate kinase deficiency. DNA testing has guided the discovery of the location of PKLR on chromosome 1 and the development of direct gene sequencing tests to molecularly diagnose pyruvate kinase deficiency. [32]

Applications of pyruvate kinase inhibition Edit

Reactive Oxygen Species (ROS) Inhibition Edit

Reactive oxygen species (ROS) are chemically reactive forms of oxygen. In human lung cells, ROS has been shown to inhibit the M2 isozyme of pyruvate kinase (PKM2). ROS achieves this inhibition by oxidizing Cys358 and inactivating PKM2. As a result of PKM2 inactivation, glucose flux is no longer converted into pyruvate, but is instead utilized in the pentose phosphate pathway, resulting in the reduction and detoxification of ROS. In this manner, the harmful effects of ROS are increased and cause greater oxidative stress on the lung cells, leading to potential tumor formation. This inhibitory mechanism is important because it may suggest that the regulatory mechanisms in PKM2 are responsible for aiding cancer cell resistance to oxidative stress and enhanced tumorigenesis. [33] [34]

Phenylalanine inhibition Edit

Phenylalanine is found to function as a competitive inhibitor of pyruvate kinase in the brain. Although the degree of phenylalanine inhibitory activity is similar in both fetal and adult cells, the enzymes in the fetal brain cells are significantly more vulnerable to inhibition than those in adult brain cells. A study of PKM2 in babies with the genetic brain disease phenylketonurics (PKU), showed elevated levels of phenylalanine and decreased effectiveness of PKM2. This inhibitory mechanism provides insight into the role of pyruvate kinase in brain cell damage. [35] [36]

Pyruvate Kinase in Cancer Edit

Cancer cells have characteristically accelerated metabolic machinery and Pyruvate Kinase is believed to have a role in cancer. When compared to healthy cells, cancer cells have elevated levels of the PKM2 isoform, specifically the low activity dimer. Therefore, PKM2 serum levels are used as markers for cancer. The low activity dimer allows for build-up of phosphoenol pyruvate (PEP), leaving large concentrations of glycolytic intermediates for synthesis of biomolecules that will eventually be used by cancer cells. [8] Phosphorylation of PKM2 by Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2) causes conformational changes that allow PKM2 to enter the nucleus and regulate glycolytic gene expression required for tumor development. [37] Some studies state that there is a shift in expression from PKM1 to PKM2 during carcinogenesis. Tumor microenvironments like hypoxia activate transcription factors like the hypoxia-inducible factor to promote the transcription of PKM2, which forms a positive feedback loop to enhance its own transcription. [8]

A reversible enzyme with a similar function, pyruvate phosphate dikinase (PPDK), is found in some bacteria and has been transferred to a number of anaerobic eukaryote groups (for example, Streblomastix, Giardia, Entamoeba, və Trichomonas), it seems via horizontal gene transfer on two or more occasions. In some cases, the same organism will have both pyruvate kinase and PPDK. [38]


Key Concepts and Summary

Systems at equilibrium can be disturbed by changes to temperature, concentration, and, in some cases, volume and pressure volume and pressure changes will disturb equilibrium if the number of moles of gas is different on the reactant and product sides of the reaction. The system’s response to these disturbances is described by Le Châtelier’s principle: The system will respond in a way that counteracts the disturbance. Not all changes to the system result in a disturbance of the equilibrium. Adding a catalyst affects the rates of the reactions but does not alter the equilibrium, and changing pressure or volume will not significantly disturb systems with no gases or with equal numbers of moles of gas on the reactant and product side.

Narahatlıq Observed Change as Equilibrium is Restored Direction of Shift Effect on K
reactant added added reactant is partially consumed toward products heç biri
product added added product is partially consumed toward reactants heç biri
decrease in volume/increase in gas pressure pressure decreases toward side with fewer moles of gas heç biri
increase in volume/decrease in gas pressure pressure increases toward side with more moles of gas heç biri
temperature increase heat is absorbed toward products for endothermic, toward reactants for exothermic dəyişikliklər
temperature decrease heat is given off toward reactants for endothermic, toward products for exothermic dəyişikliklər
Table 2. Effects of Disturbances of Equilibrium and K

Chemistry End of Chapter Exercises

Under what conditions will decomposition in a closed container proceed to completion so that no CaCO3 remains?

Is an equilibrium among CH4, O2, CO2, və H2O established under these conditions? Cavabınızı izah edin.

(a) Does the equilibrium constant for the reaction increase, decrease, or remain about the same as the temperature increases?


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

Bu məzmuna baxmaq üçün J o VE-yə abunə olmaq lazımdır. Siz yalnız ilk 20 saniyəni görə biləcəksiniz.

JoVE video pleyeri HTML5 və Adobe Flash ilə uyğun gəlir. HTML5 və H.264 video kodekini dəstəkləməyən köhnə brauzerlər hələ də Flash əsaslı video pleyerdən istifadə edəcəklər. Biz burada Flash-ın ən yeni versiyasını endirməyi tövsiyə edirik, lakin biz bütün 10 və yuxarı versiyaları dəstəkləyirik.

Əgər bu kömək etmirsə, zəhmət olmasa bizə bildirin.

Activation energy is the energy needed to initiate a chemical reaction between reactants that are present. The source is often supplied by thermal energy which causes molecules to move faster and collide with one another, causing the bonds of the reactants to break.

Thus, the original reactants required free energy for the reaction to occur. Represented as the uphill part of this curve, this is the amount of activation energy for the reaction. At the peak, known as the transition state, the unbound molecules are now in unstable condition. As atoms reattach with new bonds, they release free energy into the environment, which is shown as the downhill portion of the reaction.

While humans metabolize sugar and fat for energy, if thermal energy were used to break down these molecules, so much free energy would be released as heat that the proteins in the cell would denature. Instead, substances known as catalysts are specifically added to regulate the rate of metabolism, like speeding it up. For example, a biological catalyst, an enzyme, lowers the activation energy required to break bonds, and allows reactions to occur at reasonable rates without cellular damage.

7.7: Activation Energy

Activation energy is the minimum amount of energy necessary for a chemical reaction to move forward. The higher the activation energy, the slower the rate of the reaction. However, adding heat to the reaction will increase the rate, since it causes molecules to move faster and increase the likelihood that molecules will collide. The collision and breaking of bonds represents the uphill phase of a reaction and generates the transition state. The transition state is an unstable high-energy state of the reactants. The formation of new chemical bonds and end products, and the release of free energy is the the downhill phase of the reaction. Catalysts increase the rate of a reaction by lowering the activation energy. For example, in biology, enzymes that metabolize sugar and fats increase the rate at which their breakdown happens and at the same time, prevent the overproduction of free energy that would otherwise denature proteins in the cell.

Catalysts

A catalyst is a substance that increases the rate of a reaction by lowering the activation energy, and in the process, regenerates itself. A catalyst provides an alternative pathway or mechanism for the reaction to take place and it accelerates both the forward and reverse reactions. In biology, enzymes are examples of catalysts because they lower the activation energy required for reactions in cellular metabolism.

For example, humans metabolize sugar and fat for energy. Enzymes are vital to humans for breaking down these molecules, because if thermal energy alone were to be used, the free energy released in the form of heat would cause proteins in the cell to denature. Furthermore, thermal energy would non-specifically catalyze all reactions. However, enzymes only bind to specific chemical reactants, called substrates, and lower their activation energy to catalyze selective cellular reactions.

Robinson, Peter K. &ldquoEnzymes: Principles and Biotechnological Applications.&rdquo Biokimyadan esselər 59 (November 15, 2015): 1&ndash41. [Mənbə]


Geology and Climate

CO2 bubbles in this photograph contain carbon that is completing (or just beginning) its several-million-year journey from the atmosphere to the ocean to marine organisms’ carbonate structures to ocean sediment to limestone subducted beneath a tectonic plate to release by magma heating and return to the surface by volcanism to begin the cycle once more. The diagram further down the page is a schematic representation of this pathway. Along the way, the carbon’s journey might have been interrupted by more rapid reactions, such as incorporation into organic molecules via photosynthesis, but as the organics decay most of the carbon on the oxygen-rich Earth ends up in its most stable oxidized form, as CO2 and carbonate.


This photo shows an ocean acidification experiment the Earth has been carrying out in a few localized areas for a very long time. The bubbles are essentially pure CO2 being emitted from the shallow floor of the Mediterranean Sea off the volcanic island of Ischia in Italy’s Bay of Naples. Unlike the mixture of hot gases and liquids emitted by the thermal vents at the juncture of tectonic plates in the deep ocean, the vents here emit the CO2 at ambient temperature. The pH of the sea in the vent area can be as low as 7.3, increasing to the usual 8.2 about 150 m from the vents. Studies of the biodiversity in this setting can help us understand the consequences of ocean acidification by increasing fossil fuel CO2 emissiyalar.

“Venting of volcanic CO2 at a Mediterranean site off the island of Ischia provides the opportunity to observe changes in the community structure of a rocky shore ecosystem along gradients of decreasing pH close to the vents. Groups such as sea urchins, coralline algae and stony corals decline in abundance or vanish completely with decreasing pH. Sea grasses and brown algae benefit from elevated CO2 availability close to the vent by increasing their biomass. Similar high CO2/low pH conditions are on the verge of progressively developing ocean-wide through the uptake of fossil-fuel CO2 by the surface ocean.” (U. Riebesell, Təbiət 2008, 454, 46-47)

CO2 is stabilized by delocalization of its π electrons that make the compound about 108 kJ·mol –1 more stable than calculated from the bond enthalpy of two isolated carbon-oxygen double bonds.


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

a Loschmidt Laboratories, Department of Experimental Biology and RECETOX, Faculty of Science, Masaryk University, Kamenice 5/A13, 625 00 Brno, Czech Republic
E-poçt: [email protected], [email protected]

b International Clinical Research Center, St. Anne's University Hospital Brno, Pekarska 53, 656 91 Brno, Czech Republic

Mücərrəd

Substrate inhibition is the most common deviation from Michaelis–Menten kinetics, occurring in approximately 25% of known enzymes. It is generally attributed to the formation of an unproductive enzyme–substrate complex after the simultaneous binding of two or more substrate molecules to the active site. Here, we show that a single point mutation (L177W) in the haloalkane dehalogenase LinB causes strong substrate inhibition. Surprisingly, a global kinetic analysis suggested that this inhibition is caused by binding of the substrate to the enzyme–product complex. Molecular dynamics simulations clarified the details of this unusual mechanism of substrate inhibition: Markov state models indicated that the substrate prevents the exit of the halide product by direct blockage and/or restricting conformational flexibility. The contributions of three residues forming the possible substrate inhibition site (W140A, F143L and I211L) to the observed inhibition were studied by mutagenesis. An unusual synergy giving rise to high catalytic efficiency and reduced substrate inhibition was observed between residues L177W and I211L, which are located in different access tunnels of the protein. These results show that substrate inhibition can be caused by substrate binding to the enzyme–product complex and can be controlled rationally by targeted amino acid substitutions in enzyme access tunnels.


Videoya baxın: DERS - 20 Kimyəvi tarazlıq (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Tojaktilar

    Mən əleyhinə.

  2. Fogerty

    Sizə maraqlı bir mövzuda çoxlu məqalələrin olduğu bir sayta baxmağı tövsiyə edirəm.

  3. Basar

    Bu mövzuda çox məlumatı olan məşhur saytı ziyarət etməyinizi təklif edirəm.

  4. Lapidoth

    İçində bir şey var. Bu sualda kömək üçün çox təşəkkür edirəm.



Mesaj yazmaq