Məlumat

Hemokromatozda niyə hepcidin səviyyəsi aşağıdır?

Hemokromatozda niyə hepcidin səviyyəsi aşağıdır?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Hemokromatoz dəmirin həddindən artıq yüklənməsidirsə və qanda artıq dəmir varsa, niyə qaraciyər hepcidin ifrazını azaldır (bu, dəmirin udulmasını artırır) hemokromatozun daha da pisləşməsinə səbəb olur?


Xatırladığım qədər, hamısı hemokromatozun hansı növü haqqında danışdığımızdan asılıdır. Səbəbindən asılı olaraq bir neçə növ var və hemojuvelin gen mutasiyası ilə əlaqəli olanların bəziləri hemokromatozun SƏBƏBİ kimi hepcidin səviyyəsinin aşağı olmasıdır (çünki qeyd etdiyiniz kimi, bunun bir nəticəsi olaraq görmək çox məna kəsb etməyəcək) Birincisi Bu sənədin 4 səhifəsi hər şeyi bir az aydınlaşdırmalıdır https://www.aasld.org/sites/default/files/guideline_documents/Hemochromatosis2011.pdf


Hemokromatoz, iltihab və anemiya

İnsanlar mikroblara yoluxduqda onların qanında dəmirin səviyyəsi aşağı düşür. Bunun mühüm funksiyası var: dəmir yoluxucu mikrobların böyüməsi üçün vacibdir, buna görə də bədənin müqavimət göstərməsinin bir yolu dövriyyədə olan dəmirin miqdarını azaltmaqdır.

"Təəssüf ki, dəmirin bu azalması parazitlərin yayılmasına mane olsa və qısa müddətdə faydalı olsa da, anemiyaya səbəb ola bilər" deyə EMBL Qrupunun Lideri Matthias Hentze qeyd edir. "Uzun müddətli iltihablı vəziyyət zamanı aşağı səviyyəli dəmir qan hüceyrələri üçün vacib olan bu metalın sümük iliyini ac saxlaya bilər və AKD-yə səbəb ola bilər."

Anemiya təbii immun müdafiənin nəticəsi olduğundan, immunitet sisteminin özünü də narahat etməyəcək bir terapiya düşünmək çətin idi.

İndi elm adamları, qalan immun reaksiyasına çox təsir etmədən və orqanizm üçün heç bir ciddi nəticə vermədən yalnız bir genin - HFE-nin təsirini bloklamaqla xroniki xəstəliklərin anemiyası ilə mübarizə aparmağın yolunu tapmış ola bilər.

HFE, bədənin dəmirlə həddindən artıq yükləndiyi bir vəziyyət olan ümumi genetik xəstəlik hemokromatozda mutasiyaya uğramış gendir. Tədqiqatçılar hesab edirlər ki, bədəndə dəmir səviyyəsi artdıqda, HFE başqa bir molekula, hepcidin adlı dəmir hormonuna siqnal verir. Hepcidin rolu qanda dəmir səviyyəsini azaltmaqdır.

EMBL və Uşaq/Harvard tədqiqat qrupları indi HFE-nin iltihab zamanı hepcidin istehsalına nəzarətdə rol oynadığını sübut etdilər. Onlar həmçinin HFE-nin digər ümumi immun cavabların heç biri üçün lazım olmadığını göstərdilər.

Uzun müddətli iltihablı vəziyyətlərdə hepcidin dəmir səviyyəsini aşağı salmağa davam edir - xəstələrdə anemiya. Beləliklə, HFE-ni bloklayaraq, hepcidin istehsalı azalır və dəmir səviyyəsi artıq azalmır. HFE-nin qarşısını almağa yönəlmiş terapiya anemiyanı müalicə edə bilər və immunitet sisteminin qalan hissəsinə təsir göstərməyəcəkdir. Bu, anemiyanın mənfi cəhətləri dəmirin saxlanmasının faydalarından daha çox olduğu AKD xəstələri üçün faydalı olardı (məsələn, otoimmün xəstəliklərdə və ya artritdə).

EMBL alimi Martina Muckenthaler və Hentze Group bu əlaqəni tapmaq üçün Boston Uşaq Xəstəxanasında və Harvard Tibb Məktəbində tədqiqatçı Nensi Endryus və onun komandası ilə sıx əməkdaşlıq etdilər. Uşaq/Harvard komandası siçanların xüsusi ştammlarını işləyib hazırlayıb ki, bu sularda tədqiqatçılar iltihabın HFE-nin bloklandığı bir orqanizmə təsirini öyrənə bildilər. Nəticələr diqqətəlayiq idi.

"Nəticələrimiz HFE-ni bu növ anemiyanın inkişafı ilə açıq şəkildə əlaqələndirir. Və daha da əhəmiyyətlisi, immunitet sisteminin özünü pozmadan HFE funksiyasına təsir edə biləcəyiniz görünür" deyə Muckenthaler qeyd edir. "Bu, ilk dəfədir ki, HFE, iltihab və anemiya arasında əlaqə qurulur - bu, bizə ACD üçün yeni bir müalicə təyin etmək üçün aydın bir hədəf verir."

İmtina: AAAS və EurekAlert! EurekAlert-ə göndərilən xəbərlərin düzgünlüyünə görə məsuliyyət daşımır! töhfə verən qurumlar tərəfindən və ya EurekAlert sistemi vasitəsilə hər hansı məlumatın istifadəsi üçün.


Dəmir mübadiləsi

Dəmir oksigen nəqli, nukleotid sintezi, mitoxondrial tənəffüs və ev sahibinin müdafiəsi daxil olmaqla mühüm hüceyrə və toxuma funksiyalarında rol oynayan vacib bir qidadır. Dəmir pəhrizdən duodenal enterositlər tərəfindən udulur, onlar dəmiri plazmaya yeganə məlum hüceyrə dəmir ixracatçısı olan ferroportin vasitəsilə buraxırlar. Plazmada dəmir sürətlə dəmir daşıyan protein transferrinə (TF) bağlanır və bədənin əksər hüceyrələrinə çatdırılır. Hüceyrələrə çatdıqdan sonra dəmir transferrin transferrin reseptoru 1 (TFR1) ilə endositoz yolu ilə alınır və dəmir ya metabolik proseslər üçün istifadə olunur, ya da 4500-ə qədər dəmir atomunu saxlaya bilən bir protein qəfəsi olan ferritində saxlanılır. Kəmiyyət baxımından qanda dəmir transferrinin böyük hissəsi eritropoez zamanı hemoglobinin sintezi üçün sümük iliyinə yönəldilir. Bədən dəmirinin çox hissəsi (təxminən üçdə ikisi) eritrositlərin hemoglobinin tərkibindəki hem qruplarında olur. Normalda, bu dəmir bədəndən itirilmir, lakin səmərəli şəkildə təkrar emal olunur, bu mexanizm dəmirin ətraf mühitdə zəif bioavailability aradan qaldırılması üçün inkişaf etmişdir. Yaşlı eritrositlər dalaq və qaraciyər makrofaqları tərəfindən faqositozlanır, bu da hemdən dəmirin çıxarılmasını təmin edir. Dəmir daha sonra ya saxlanılır, ya da ferroportin vasitəsilə dövriyyəyə qaytarılır, transferrinə bağlanır və sümük iliyi və digər toxumalar tərəfindən təkrar istifadə olunur, beləliklə, təkrar emal dövrəsi davam edir.

Dəmirin bir çox fermentlər üçün kofaktor olmasına imkan verən redoks xüsusiyyətləri də onu zərərli elementə çevirə bilər. Həddindən artıq sərbəst dəmir, Haber-Veys reaksiyaları vasitəsilə reaktiv oksigen növlərinin (ROS) meydana gəlməsini təşviq edir. ROS DNT-yə, zülallara və orqanoidlərə zərər verə bilir ki, bu da nəticədə orqan disfunksiyasına gətirib çıxarır. Beləliklə, təəccüblü deyil ki, dəmir konsentrasiyası dəmirə olan tələbatı ödəmək və toksikliyindən qaçınmaq üçün sıx şəkildə tənzimlənir. Sağlam insanlarda plazma dəmiri 10-30 μ m dar diapazonda saxlanılır. Plazmada dəmir konsentrasiyası yüksəldikdə, transferrin doymuş olur və artıq dəmir plazmadakı sitrat və asetat kimi aşağı molekulyar ağırlıqlı molekullara və ya albuminə bağlanır. Dəmirin bu formasına transferrinlə bağlı olmayan dəmir (NTBI) 1 deyilir. NTBI parenximal hüceyrələr, əsasən hepatositlər, eyni zamanda ürək miyositləri və endokrin hüceyrələr tərəfindən həvəslə qəbul edilir və orqan zədələnməsinə və uğursuzluğa səbəb olur. Əksinə, plazmada dəmir konsentrasiyasının xroniki olaraq azalması dəmirlə məhdudlaşan hemoglobin sintezi səbəbindən anemiyaya səbəb olur. Onurğalılarda plazma dəmir konsentrasiyasının sistemli tənzimlənməsi qaraciyər tərəfindən sintez edilən 25 amin turşulu peptid hormonu olan hepcidin tərəfindən idarə olunur 2 .


Epidemiologiya

Ən çox yayılmış mutasiyaların yayılması HFE Hemokromatoza səbəb ola bilən (yəni, C282Y və p.His63Asp (H63D)) etnik qruplar arasında dəyişir 1 . HEIRS tədqiqatı ABŞ və Kanadada 5 il ərzində 100,000 böyüklərdən ibarət çoxmillətli ilkin qayğıya əsaslanan nümunədə hemokromatozun yayılması və genetik və ekoloji determinantları, digər amillərlə yanaşı qiymətləndirdi 2 . Tədqiqatda iştirak edən ailə üzvü olmayan 99,711 iştirakçıdan 299 nəfər C282Y üçün homozigot idi. C282Y homozigotluğunun təxmin edilən yayılması İspan olmayan ağ fərdlərdə 0,44%, yerli və yerli amerikalılarda 0,11%, İspan fərdlərində 0,027%, qaradərili fərdlərdə 0,014%, Sakit Okean adaları və Asiya mənşəli fərdlərdə 0,012%3000000 idi. 3 . Bunun əksinə olaraq, C282Y homozigotluğunun yayılması İrlandiyada 4 1,2% təşkil etmişdir. Bundan əlavə, C282Y homozigotluğu üçün orta hesabla 0,4% və C282Y heterozigotluğu üçün 9,2% Avropa ölkələrindən 6,302 nümunənin daxil olduğu 27 tədqiqatın bir icmalında nümayiş etdirilmişdir 5 . Eyni tədqiqat Şimali Amerikada C282Y homozigotluğu üçün 0,5% və C282Y heterozigotluğu üçün 9% yayılmasını nümayiş etdirdi. Asiya, Hindistan yarımadası, Afrika, Yaxın Şərq və yerli Avstraliya populyasiyalarında (aborigenlər və Vanuatualı avstraliyalılar və papualılar daxil olmaqla) C282Y heterozigotluğu tezliyi 0%-dən 0%-ə qədər olsa da, 3752 nümunədə C282Y homozigotluğu aşkar edilməmişdir. C282Y/H63D birləşmə heterozigotluğunun və H63D homozigotluğunun yayılması Amerika qitəsində Avropanın ümumi populyasiyasında 2% (hər ikisi üçün), mürəkkəb heterozigotluğun yayılması 2,5% və H63D homozigotluğunun yayılması 2,1% təşkil etmişdir 5 . Digər tədqiqatlar fin olmayan avropalılarda C282Y-nin ən yüksək tezliyini bildirmişdir (alel tezliyi 5,14%) 6 . TFR2, HJVHAMP- əlaqəli hemokromatoz nadir idi, allel tezliyi 0,00007 ilə 0,0004 arasında dəyişir.

SLC40A1 variantları bir neçə populyasiyada 0.0004 allel tezliyinə malikdir və Afrika fərdlərində ən çox yayılmışdır 6 . Sub-Sahara Afrikasında fərdlərdə dəmir yüklənməsi uzun illərdir tanınır 7 və yerli Cənubi Afrikalılar arasında qeyri-adi deyil 8 . Bu sindroma Afrika dəmirinin həddindən artıq yüklənməsi, Bantu siderozu və ya pəhriz dəmirinin həddindən artıq yüklənməsi deyilir. Afrika dəmir yükünün yayılması sub-Sahara Afrikasında 20%-ə qədərdir 9,10 . Zimbabveli 505 kənd sakini arasında aparılan sorğuda dəmirin həddindən artıq yüklənməsi demək olar ki, yalnız polad barabanlarda dəmlənmiş ənənəvi pivə istehlak edən kişilərdə aşkar edilmişdir. 45 yaşında içənlərin 21%-də yüksək serum ferritin konsentrasiyası və transferrinlə doyma 㹰% 10 olmuşdur.

Penetranlıq

C282Y homozigotluğunun yüksək yayılmasına baxmayaraq, fərdlərin yalnız az bir hissəsi orqan zədələnməsinə səbəb olmaq üçün kifayət qədər dəmir toplayacaq. C282Y-nin otosomal resessiv irsiyyətini nəzərə alaraq, C282Y homozigotluğunun tezliyi kişilərdə və qadınlarda oxşardır, lakin klinik təzahürlərin yayılması fərqlidir. Həqiqətən də, bir araşdırmada C282Y homozigotluğu olan kişilərin yalnız 28,4%-i və qadınların 1,2%-i hemokromatozun 11 kliniki diaqnozuna uyğun olaraq dəmirlə əlaqəli xəstəlik meyarlarını ödəmişdir. Bununla belə, tədqiqatın başlanğıcında kişilərin 81,8% və qadınların 55,4% -ində serum ferritin səviyyəsi artmışdır ki, bu da biokimyəvi penetranlığın klinik penetranlıqdan daha yüksək olduğunu göstərir. Digər tədqiqatlar təxmin etmişdir ki, hemokromatozun klinik təzahürləri C282Y 12,13 üçün homozigot olan şəxslərin 25%-də inkişaf edir. Müvafiq olaraq, genetik modifikatorlar, ətraf mühit faktorları və ya həyat tərzi faktorları kimi digər amillər C282Y homozigotluğu olan fərdlərdə hemokromatoza həssaslığı dəyişdirməlidir.

Modifikator genlər.

Tək nukleotid polimorfizmi (SNP). CYBRD1 (rs884409) hemokromatoz üçün dəyişdirici gendir və yalnız C282Y 14 üçün homozigot olan fərdlərdə aşkar edilmişdir, baxmayaraq ki, bu polimorfizm tək başına hemokromatoz fenotip 15-in əsas dəyişdiricisi deyil. Bundan əlavə, p.D519G polimorfizmi GNPAT C282Y homozigotluğu olan şəxslərdə yüksək dəmir fenotipi ilə əlaqələndirilir 16 . Başqa bir tədqiqat p.D519G polimorfizmi ilə yaş, dəmirlə əlaqəli dəyişənlər və spirt istehlakı 17 üçün düzəlişdən sonra C282Y üçün homozigot olan şəxslərdə artan dəmir ehtiyatları arasında əlaqəni təsdiqlədi. Digər genlərdəki mutasiyalar da daxil olmaqla C282Y üçün homozigot olan fərdlərdə fenotiplərə təsir göstərə bilər. HAMP, HJV, TFR2, SLC40A1TMPRSS6 (REFS 18 – 25). Bundan əlavə, mutasiyalar BMP6 (REFS 26, 27) dəmirin həddindən artıq yüklənməsini və bir polimorfizmi artırır PCSK7 qaraciyər fibrozunun inkişafına kömək edən güclü genetik kofaktordur HFE-əlaqəli hemokromatoz 28 . Fibrozun inkişafında böyük rol oynaya biləcək qidalanma amillərinə həddindən artıq spirt qəbulu 29 və oksidləşdirici stressin təsirini artıra bilən şəkərli diabet 30 daxildir.

Digər amillər.

Dəmir pəhrizdən hem dəmir (ət və balıqda mövcuddur) və ya qeyri-heem dəmir kimi (əsasən tərəvəz, taxıl və digər qidalarda olur, baxmayaraq ki, bu dəmir növü ətdə də olur) 31,32 . Hem dəmiri qeyri-hem dəmirdən 33 daha tez sorulur və pəhrizdə olan hem dəmirin tərkibi C282Y 34,35 üçün homozigot olan fərdlərdə dəmir ehtiyatlarının əhəmiyyətli bir göstəricisidir. Həqiqətən də, pəhrizdə olan hem dəmirin miqdarı, lakin qeyri-heem dəmiri deyil, serum ferritinin konsentrasiyası ilə müsbət əlaqələndirilir 36,37. Bununla belə, bir tədqiqat C282Y 38 üçün homozigot olan fərdlərdə serum ferritinin konsentrasiyası ilə pəhrizdə olan hem dəmir tərkibi, pəhrizdə qeyri-heem dəmir tərkibi və ya əlavə dəmir istifadəsi arasında əhəmiyyətli əlaqəni nümayiş etdirməmişdir.

Hemokromatozlu şəxslər tərəfindən ağır spirt istifadəsi siroz riskini artırır 39 . Həqiqətən, gündə 㱠 g alkoqol qəbul edən C282Y homozigotluğundan qaynaqlanan hemokromatozlu şəxslərin 7%-i həddindən artıq spirt istehlak edən xəstələrin 61%-i ilə müqayisədə ağır fibroz və/və ya siroz keçirmişdir (yəni, 㹠 q istehlak edənlər). gündə spirt). Gündə 㹠 q spirt qəbul edən hemokromatozlu xəstələrdə siroz inkişaf ehtimalı gündə 㱠g içənlərə nisbətən doqquz dəfə daha yüksəkdir 40 .

C282Y üçün homozigot olan fərdlərdə dəmirin udulmasını azaltmaqla və ya dəmir itkisini artırmaqla hemokromatoza qarşı qoruyucu təsir göstərə bilən digər ətraf mühit amilləri araşdırılmışdır. Məsələn, qan donorluğu və fizioloji qan itkisi dəmir ehtiyatlarına və müvafiq olaraq hemokromatozun fenotipinə təsir göstərə bilər. Bununla belə, bir araşdırma göstərdi ki, müntəzəm qan donorluğu hemokromatozu olan xəstələrdə orta hesabla dəmir yüklənməsinin şiddətini azaltmır 41 və bir araşdırmada xəstəliyin nüfuzuna bu təsirlərin kiçik olduğu qənaətinə gəlindi 42 . Hemokromatozun fenotipik ifadəsi adətən qadınlarda kişilərə nisbətən daha az ifadə edilir, əsasən menstruasiya, hamiləlik və ya ana südü ilə bağlıdır. Bundan əlavə, hormonal amillər — —, yəni testosteron —, hepcidin ifadəsini azalda bilər, kişilərdə və qadınlarda fərqli fenotipik ifadəyə kömək edə bilər 43.

Genetik dəyişdiricilərin tədqiqində HFE-H63D mutasiyasının səbəb olduğu əlaqəli hemokromatoz, potensial genetik dəyişdiricilər və fenotip 44 arasında heç bir əlaqə tapılmadı. Bununla belə, H63D mutasiyası spirt, dəmir və kalsium qəbulu ilə birlikdə dəmirin vəziyyətinə təsir edir 45 . Resessiv irsi hemokromatoza juvenil hemokromatoz və daxildir TFR2-Assosiasiya olunmuş hemokromatoz, müxtəlif ağırlıq dərəcələri və başlanğıcda yaşa malik olsa da, dəmir yüklənməsinin oxşar nümunələrinə malikdir 9 .


Mücərrəd

Dəmir homeostazının əsas tənzimləyicisi kimi hepcidin kəşfi bu sahədə mövcud biliklərimizi inkişaf etdirdi. Qaraciyərdən alınan hepcidin peptidi dəmirə və iltihaba cavab olaraq ifraz olunur və dəmiri ixrac edən ferroportin proteini ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. Bu icmal Simpoziumda müzakirə olunan son nailiyyətləri ümumiləşdirir. Xüsusi diqqət hepcidin və ferroportin arasında molekulyar qarşılıqlı təsirlərə, hepcidin ifadəsinin dəmir və iltihabla tənzimlənməsinə və insan populyasiyalarında serum hepcidininin ölçülməsi üçün ortaya çıxan üsullara verilir.


Dəmir: Hər şey balansla bağlıdır

Nə qədər vacib həyat prosesinin dəmirdən asılı olduğunu nəzərə alsaq, kifayət qədər dəmir olmasa, kifayət qədər xəstələnəcəyinizi düşünmək doğru olardı. Bu vəziyyət adlanır dəmir çatışmazlığı anemiyası , və qan itkisi və qida rasionunuzda kifayət qədər dəmir olmaması da daxil olmaqla müxtəlif səbəblərlə baş verə bilər. Dəmir çatışmazlığı anemiyası sizin zəif olmanıza və yorğunluğa səbəb olur, hətta buz və ya kir yemək istəyinə səbəb ola bilər. Xoşbəxtlikdən, bu vəziyyətin nisbətən sadə bir müalicəsi var, həkim dəmir həbləri şəklində təyin edə bilər [3].

Spektrin əks tərəfində, həddindən artıq dəmir yükü bədəndə dəmirin çox olması zamanı yaranan bir vəziyyətdir. Həddindən artıq dəmir yükü olan xəstələrdə zəiflik və yorğunluq kimi simptomlar da ola bilər. Vəziyyət hətta dəmirin saxlandığı qaraciyər kimi orqanlara zərər verə bilər. Həddindən artıq dəmir yüklənməsinin müalicəsi xəstələrdən dəmir səviyyəsi azalana qədər qan almağı əhatə edir. Həm dəmir çatışmazlığı anemiyası, həm də həddindən artıq dəmir yükü həkim tərəfindən qan analizi ilə müəyyən edilə bilər.

Xoşbəxtlikdən bizim üçün adlı bir maddə var hepcidin bədənimizdəki dəmir səviyyəsini tənzimləyən (Şəkil 3) [3]. Bədəndə dəmir çox olduqda hepcidin miqdarı artır və bu da dəmirin səviyyəsinin aşağı düşməsinə səbəb olur. Kifayət qədər dəmir olmadıqda, hepcidin miqdarı azalır ki, bu da bədənə istehlak edilən dəmiri daha çox qəbul etməyə imkan verir.

  • Şəkil 3 - Orqanizmdə dəmirin tənzimlənməsində hepcidin əhəmiyyəti.
  • (A) Bədəndə çox dəmirə cavab olaraq, dəmir səviyyəsini azaltmağa kömək etmək üçün hepcidin səviyyələri artır. (B) Çox az dəmir olduqda, daha çox dəmirin bədənə daxil olmasına imkan vermək üçün hepcidin azalır.

McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist B. Dünyada anemiyanın yayılması, ÜST vitamin və mineral qidalanma məlumat sistemi, 1993–2005. Xalq Sağlamlığı Nutr. 200812:444–54.

Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S, Rossi E, Summerville L, Powell LW. Hemokromatoz geninin klinik ifadəsinin populyasiyaya əsaslanan tədqiqi. New England J Med. 1999341:718–24.

Kell DB. Dəmir pis davranır: damarların və digər mütərəqqi iltihablı və degenerativ xəstəliklərin etiologiyasına əsas töhfə kimi uyğun olmayan dəmir xelasiyası. BMC Med Genomics. 20092:2.

Bərbər MF, Elde NC. Basdırılmış xəzinə: mikrob dəmir piratçılığına təkamül perspektivləri. Trendlər Genet. 201531:627–36.

Ganz T, Nemeth E. Ev sahibinin müdafiəsi və iltihabında dəmir homeostazı. Nat Rev İmmunol. 201515:500–10.

Wallace DF. Dəmirin udulmasının və homeostazın tənzimlənməsi. Clin Biochem Rev. 201637:51–62.

Krause A, Neitz S, Mägert H-J, Schulz A, Forssmann W-G, Schulz-Knappe P, et al. LEAP-1, yüksək dərəcədə disulfidlə bağlanmış insan peptidi, antimikrobiyal fəaliyyət göstərir. FEBS Lett. 2000480:147–50.

Ganz T. Hüceyrəvi dəmir: ferroportin yeganə çıxış yoludur. Hüceyrə Metab. 20051:155–7.

Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. İnsan antimikrobiyal peptid hepcidinlə homolog olan zülal kodlayan yeni siçan qaraciyərinə xas gen, dəmirin həddən artıq yüklənməsi zamanı həddindən artıq ifadə olunur. J Biol Chem. 2001276:7811–9.

Corradini E, Meynard D, Wu Q, Chen S, Ventura P, Pietrangelo A, et al. Serum və qaraciyər dəmiri siçanlarda sümük morfogenetik protein 6 (BMP6)-SMAD siqnal yolunu fərqli şəkildə tənzimləyir. Hepatologiya. 201154:273–84.

Corradini E, Garuti C, Montosi G, Ventura P, Andriopoulos B, Lin HY və s. Hemokromatozun Hfe nokaut siçan modelində sümük morfogenetik zülal siqnalı pozulur. Qastroenterologiya. 2009137:1489–97.

Ganz T. Hepcidin və dəmir tənzimləmə, 10 il sonra. qan. 2011117:4425–33.

Ganz T, Nemeth E. Hepcidin və dəmir homeostazı. Biochim Biophys Acta BBA - Mol Cell Res. 18232012:1434–43.

Tussing-Humphreys L, Pustacioglu C, Nemeth E, Braunschweig C. Dəmir çatışmazlığı, xroniki xəstəlik anemiyası və piylənmədə dəmir tənzimlənməsi və qiymətləndirilməsinin yenidən nəzərdən keçirilməsi: hepcidin tətbiqi. J Acad Nutr Pəhriz. 2012112:391–400.

Salgado JC, Olivera-Nappa A, Gerdtzen ZP, Tapia V, Theil EC, Conca C, et al. Ferritində dəmirin dinamik saxlanmasının riyazi modelləşdirilməsi. BMC Sistem Biol. 20104:147.

Franzone PC, Paganuzzi A, Stefanelli M. Dəmir mübadiləsinin riyazi modeli. J Math Biol. 198215:173–201.

Fuertinger DH, Kappel F, Thijssen S, Levin NW, Kotanko P. Kifayət qədər dəmir mövcudluğu olan yetkinlərdə eritropoez modeli. J Math Biol. 201366:1209–40.

Saleh MI, Nalbant D, Widness JA, Veng-Pedersen P. Eritropoetin anemiyasının müalicə potensialını təyin etmək üçün vaxtından əvvəl doğulmuş körpələrdə eritropoezin populyasiya farmakodinamik analizi. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013304:R772–81.

Mitchell S, Mendes P. Qaraciyərdə dəmir mübadiləsinin hesablama modeli. PLoS Comput Biol. 20139: e1003299.

Lao BJ, Kamei DT. Siçanda dəmir tənzimlənməsinin bölmə modeli. J Teor Biol. 2006243:542–54.

Geisser P, Burckhardt S. Dəmir preparatlarının farmakokinetikası və farmakodinamikası. Əczaçılıq. 20113:12–33.

Lopes TJ, Luganskaja T, Vujic Spasic M, Hentze MW, Muckenthaler MU, Schumann K, et al. Dəmir mübadiləsinin sistem analizi: dəmir hovuzları və axını şəbəkəsi. BMC Sistem Biol. 20104:112.

Schümann K, Szegner B, Kohler B, Pfaffl MW, Ettle T. Siçanlarda qalıq toxuma qan məzmununda 59Fe-ni qiymətləndirmək üçün bir üsul və müvafiq olaraq 59Fe-paylanma kinetikasını düzəltmək üçün istifadə. Toksikologiya. 2007241:19–32.

Hoops S, Sahle S, Gauges R, Lee C, Pahle J, Simus N, et al. COPASI - Kompleks PAthway Simulyatoru. Bioinformatika. 200622:3067–74.

Matsuoka Y, Funahashi A, Ghosh S, Kitano H. CellDesigner istifadə edərək modelləşdirmə və simulyasiya. In: Miyamoto-Sato E, Ohashi H, Sasaki H, Nishikawa J, Yanagawa H, redaktorlar. Transcr. Faktor Regul. Şəbəkə. Nyu York: Springer 2014. səh. 121–45.

Le Novère N, Hucka M, Mi H, Moodie S, Schreiber F, Sorokin A və s. Sistem biologiyası qrafik qeydi. Nat Biotexnol. 200927:735–41.

Hucka M, Finney A, Sauro HM, Bolouri H, Doyle JC, Kitano H, et al. Sistem biologiyası işarələmə dili (SBML): biokimyəvi şəbəkə modellərinin təmsili və mübadiləsi üçün bir vasitə. Bioinformatika. 200319:524–31.

Chelliah V, Juty N, Ajmera I, Ali R, Dumousseau M, Glont M, et al. BioModels: on illik yubiley. Nuklein turşuları Res. 201543: D542–548.

Millard P, Portais J-C, Mendes P. Metabolik sistemlərin izotopik tədqiqatlarında kinetik izotop effektlərinin təsiri. BMC Sistem Biol. 20159:64

Radioloji Mühafizə üzrə Beynəlxalq Komissiya. Böyüklər üçün istinad hesablama fantomları. Ann ICRP. 200939:48–51.

Aisen P, Listowsky I. Dəmir nəqli və saxlama zülalları. Annu Rev Biochem. 198049:357–93.

Ricketts C, Jacobs A, Cavill I. Ferrokinetika və insanda eritropoez: 59Fe istifadə edərək effektiv eritropoez, səmərəsiz eritropoez və qırmızı hüceyrə ömrünün ölçülməsi. Br J Haematol. 197531:65–75.

Zhang P, Sawicki V, Lewis A, Hanson L, Monks J, Neville MC. Serum dəmir konsentrasiyasının siçan südündəki dəmir ifrazına təsiri. J Physiol. 2000522:479–91.

Chappelle E, Gabrio BW, Stevens JAR, Finch CA. Bədəndəki dəmir tərkibinin siçan vasitəsilə ifraz olunması ilə tənzimlənməsi. Mən J Physiol. 1955182:390–2.

Simpson RJ. Pəhrizdə dəmir səviyyəsi və hipoksiya müstəqil olaraq siçanlarda dəmirin udulmasına təsir göstərir. J Nutr. 1996126:1858–64.

Runarsson TP, Yao X. Məhdud təkamül optimallaşdırması üçün stoxastik sıralama. IEEE Trans Evol Comput. 20004:284–94.

Moles CG. Biokimyəvi yollarda parametrlərin qiymətləndirilməsi: qlobal optimallaşdırma üsullarının müqayisəsi. Genom Res. 200313:2467–74.

Easterby JS. Ardıcıl ferment reaksiyaları üçün keçid vaxtının ümumiləşdirilmiş nəzəriyyəsi. Biochem J. 1981199:155–61.

Lloréns M, Nuño JC, Rodríguez Y, Meléndez-Hevia E, Montero F. Metabolik yollarda keçid vaxtları nəzəriyyəsinin ümumiləşdirilməsi: həndəsi yanaşma. Biophys J. 199977:23–36.

Van Putten LM. Siçovul və siçandakı qırmızı hüceyrələrin ömrü in vivo olaraq DFP32 ilə etiketlənərək müəyyən edilir. qan. 195813:789–94.

Wang S, Dale GL, Song P, Viollet B, Zou M-h. AMPK 1-in silinməsi siçanlarda eritrositlərin ömrünü qısaldır: oksidləşdirici stressin rolu. J Biol Chem. 2010285:19976–85.

Gottlieb Y, Topaz O, Cohen LA, Yakov LD, Haber T, Morgenstern A, et al. Fizioloji cəhətdən yaşlı qırmızı qan hüceyrələri in vivo olaraq eritrofaqositozdan keçir, lakin in vitroda deyil. Hematoloji. 201297:994–1002.

Stevens JAR, White PL, Hegsted DM, Finch CA. Siçanda dəmirin ifrazı. J Biol Chem. 1953203:161–5.

Qutu GEP. Elmi modelin qurulması strategiyasında möhkəmlik. Sağlamlıq Statusu. RL Launer GN Wilkinson Eds. Nyu York: Akademik Mətbuat 1979.


Dəmirin hepcidin tərəfindən tənzimlənməsi

Hüceyrə və İnkişaf Biologiyası Departamenti, Oreqon Sağlamlıq və Elm Universiteti, Portlend, Oreqon, ABŞ.

Yazışmaları ünvanlayın: Caroline A. Enns və ya An-Sheng Zhang, Hüceyrə və İnkişaf Biologiyası Departamenti, L215, Oreqon Sağlamlıq və Elm Universiteti, 3181 SW Sam Jackson Park Road, Portland, Oreqon 97239, ABŞ. Telefon: 503.494.5845 Faks: 503.494.4253 E-mail: [email protected] (C.A. Enns). Telefon: 503.494.5846 Faks: 503.494.4253 E-mail: [email protected] (A.-S. Zhang).

Hüceyrə və İnkişaf Biologiyası Departamenti, Oreqon Sağlamlıq və Elm Universiteti, Portlend, Oreqon, ABŞ.

Yazışmaları ünvanlayın: Caroline A. Enns və ya An-Sheng Zhang, Hüceyrə və İnkişaf Biologiyası Departamenti, L215, Oreqon Sağlamlıq və Elm Universiteti, 3181 SW Sam Jackson Park Road, Portland, Oreqon 97239, ABŞ. Telefon: 503.494.5845 Faks: 503.494.4253 E-mail: [email protected] (C.A. Enns). Telefon: 503.494.5846 Faks: 503.494.4253 E-mail: [email protected] (A.-S. Zhang).

Hüceyrə və İnkişaf Biologiyası Departamenti, Oreqon Sağlamlıq və Elm Universiteti, Portlend, Oreqon, ABŞ.

Yazışmaları ünvanlayın: Caroline A. Enns və ya An-Sheng Zhang, Hüceyrə və İnkişaf Biologiyası Departamenti, L215, Oreqon Sağlamlıq və Elm Universiteti, 3181 SW Sam Jackson Park Road, Portland, Oreqon 97239, ABŞ. Telefon: 503.494.5845 Faks: 503.494.4253 E-mail: [email protected] (C.A. Enns). Telefon: 503.494.5846 Faks: 503.494.4253 E-poçt: [email protected] (A.-S. Zhang).

Hepcidin bədəndə dəmir homeostazının idarə edilməsində iştirak edən əsas hormondur. Fizioloji olaraq, hepcidin dəmir ehtiyatları, iltihab, hipoksiya və eritropoez tərəfindən idarə olunur. Hemojuvelin, sümük morfogenetik zülalı 6 (BMP6), irsi hemokromatoz zülalı, transferrin reseptoru 2, matriptaza-2, neogenin, BMP reseptorları və transferrin daxil olmaqla, hepcidin ifadəsinin dəmir tərəfindən tənzimlənməsi çoxlu zülalların koordinasiyasını tələb edən mürəkkəb prosesdir. Xroniki xəstəlik anemiyası, dəmir odadavamlı dəmir çatışmazlığı anemiyası, xərçəng, irsi hemokromatoz və β-talassemiya kimi təsirsiz eritropoez kimi bir çox xəstəlik vəziyyətində hepcidin səhv tənzimlənməsi müşahidə olunur. Beləliklə, ya dəmir çatışmazlığı və ya həddindən artıq yüklənmənin zərərli təsirlərinin yaxşılaşdırılması üçün hepcidin tənzimlənməsi maraq mövzusudur.

Hepcidin xordatlarda dəmir homeostazını tənzimləyən əsas peptid hormondur. Hepcidin əvvəlcə qanda (1) və sidikdə (2) sisteinlə zəngin defensin kimi peptidlərin kütləvi spektrometriya əsasında axtarışında antimikrob peptid kimi xarakterizə edilmişdir. Bununla belə, hər iki qrup hepcidin yalnız zəif antimikrobiyal fəaliyyət göstərdiyini göstərdi. Bundan əlavə, növlər arasında ardıcıllıqla fərqlənən defensinlərdən fərqli olaraq, hepcidin zebra balığından insanlara qədər yüksək dərəcədə qorunur. Hepcidin təsvir edildikdən qısa müddət sonra, normal və çox dəmir yüklü siçanların qaraciyərlərini müqayisə edən subtractive hibridləşdirmə tədqiqatları dəmir yüklənməsi ilə artan hepcidin mRNA arasında əlaqə qurdu (3, 4). Dəmir homeostazında hepcidin rolu haqqında əsas fikir 2004-cü ildə hepsidin dəmir daşıyıcısı olan ferroportinə (FPN1) bağlanaraq və onu aşağı tənzimləyərək qanda dəmiri aşağı salmaq üçün fəaliyyət göstərdiyi kəşfi ilə gəldi (5). FPN1 dəmirin hüceyrələrdən axmasına cavabdeh olan yeganə məlum daşıyıcıdır. FPN1-in dalaq və qaraciyər makrofaqlarında hepsidin tərəfindən aşağı tənzimlənməsi makrofaqların plazmada dəmirin əsas mənbəyini təşkil edən qocalmış rbcs-dən təkrar emal olunmuş dəmiri ixrac etmək qabiliyyətini azaldır. Bundan əlavə, qanda hepcidin yüksək konsentrasiyası dəmirin bağırsaq epitel hüceyrələrindən xaricə daşınmasını azaldır və qanda dəmiri daha da məhdudlaşdırır.

Hepcidin sintez olunur, aktiv formada işlənir və əsasən hepatositlər tərəfindən ifraz olunur (6, 7). Hepcidin ifadəsi sümük morfogenetik protein (BMP) və JAK2/STAT3 siqnal yolları vasitəsilə həyata keçirilir (Şəkil 1). Patoloji olmayan şəraitdə bədəndəki dəmir səviyyələri hepcidin ifadəsini tənzimləyir. Əsas mexanizmlər zəif başa düşülsə də, son tədqiqatlar hemojuvelin (HJV), irsi hemokromatoz zülalı (HFE), transferrin reseptor 2 (TfR2) və matriptaza-2 (MT2, gen tərəfindən kodlanan) əsas rollarını sənədləşdirmişdir. TMPRSS6) insanlarda və heyvan modellərində, eləcə də heyvan modellərində BMP6, neogenin və BMP reseptorlarında (ActRIIA/ALK2/ALK3) hepsidin tənzimlənməsi prosesində (8 – 17).

Dəmir vasitəsilə hepcidin ifadəsinə nəzarət üçün modellər. Hepatositlərdə effektiv hepcidin ifadəsi üçün bütöv BMP siqnal yolu, HJV, neogenin, TfR2, HFE və BMP6 tələb olunur. (A) Yüksək dəmir şəraitində Tf-nin dəmirlə artan yüklənməsi TfR2-ni stabilləşdirir, HFE-TfR1 qarşılıqlı əlaqəsini pozur və qaraciyərin qeyri-parenximal hüceyrələrindən BMP6 sekresiyasını induksiya edir, bu da BMP reseptor/BMP6/HJV-dən ibarət kompleksin əmələ gəlməsini asanlaşdırır. /neogenin/TfR2/HFE hepcidin ifadəsini induksiya edir. (B) Aşağı dəmir şərtləri MT2-ni artırır, bu da qaraciyər HJV-nin parçalanmasına səbəb olur. Qan dövriyyəsində Tf doymasının azalması TfR2 zülalını sabitsizləşdirir və HFE-TfR1 qarşılıqlı əlaqəsini asanlaşdırır. Qaraciyərdə aşağı dəmir səviyyələri qeyri-parenximal hüceyrələrdən BMP6 ifrazını azaldır, nəticədə BMP siqnalını azaldır və hepcidin ifadəsini azaldır. (C) İltihab qaraciyərdə IL-6 və aktivin B ifadəsini induksiya edir ki, bu da müvafiq olaraq STAT3/JAK2 yolu və BMP siqnal yolu ilə hepcidin transkripsiyasını aktivləşdirir.

Sağlam BMP siqnalı hepcidin ifadəsi üçün vacibdir. Kanonik BMP siqnal yolu, SMAD1, SMAD5 və SMAD8 sitoplazmik zülallarını fosforilləşdirmək üçün reseptor kinazını aktivləşdirən hüceyrə səthində BMP reseptor kompleksinə BMP bağlandıqdan sonra başlayır. Bu fosforlanmış, reseptorla tənzimlənən SMAD-lar daha sonra reseptorla tənzimlənən SMAD-lərdən və SMAD4-dən ibarət olan SMAD4 ilə transkripsiya faktoru kompleksləri meydana gətirir və bunlar hepcidin (18) kimi hədəf genlərin transkripsiyasını stimullaşdırmaq üçün nüvəyə köçürülür. Siçanlarda SMAD4 və ya BMP reseptorlarının ALK2 və ya ALK3-ün qaraciyərə spesifik pozulması hepcidin ifadəsini nəzərəçarpacaq dərəcədə azaldır və nəticədə dəmirin həddindən artıq yüklənməsi (15, 19).

BMP6. Ən azı 20 BMP məməlilərdə ifadə edilir. In vitro tədqiqatlar göstərir ki, BMP2, -4, -5, -6, -7 və -9 güclü BMP siqnalını induksiya edə bilər və təcrid olunmuş hepatositlərdə hepcidin ifadəsini nəzərəçarpacaq dərəcədə artıra bilər (11, 20, 21). Ancaq qlobal pozulma Bmp6 siçanlarda hepsidin ifadəsini azaldıb və ağır dəmir yüklənməsinə səbəb olub (10, 11), bu da BMP6-nın digər BMP-lər tərəfindən kompensasiya edilə bilməyən dəmir homeostazının saxlanmasında əsas rol oynadığını göstərir. BMP6-nın hepcidin ifadəsini tənzimləməsindəki əhəmiyyəti, çox güman ki, qaraciyərdə dəmir tərəfindən tənzimlənməsi ilə bağlıdır (22-25). BMP6 ifadəsi əsasən qaraciyərin qeyri-parenximal hüceyrələrində, xüsusilə qan dövranı ilə sıx təmasda olan sinusoidal endotel hüceyrələrində aşkar edilir (26). Beləliklə, qaraciyərdəki qeyri-parenximal hüceyrələr qaraciyərdə hepcidin ifadəsini modulyasiya etmək üçün BMP6 mənbəyi kimi çıxış edərək dəmir homeostazında mühüm rol oynayır (Şəkil 1A). Bununla belə, qaraciyər dəmir səviyyəsinin BMP6-nı tənzimləmə mexanizmi hələ də müəyyən edilməmişdir.

Hepatik HJV əvəzedilməz BMP reseptorudur. HJV (həmçinin hemokromatoz tip 2a [HFE2A] kimi də tanınır) qlikosilfosfatidilinizotola bağlı (GPI ilə əlaqəli) membran zülalıdır. Qaraciyərdə HJV yalnız hepatositlərdə (16, 26) ifadə olunur və BMP siqnal yolu (11, 20, 27) vasitəsilə, ehtimal ki, ActRIIA-dan ALK2 və ya ALK3 ilə kombinasiyada istifadə etməklə hepsidin ifadəsini induksiya etmək üçün BMP6 üçün əsas reseptor kimi çıxış edir. ( 28 ). İnsanlarda HJV-nin homozigot və ya mürəkkəb heterozigot mutasiyaları hepsidin ifadəsini nəzərəçarpacaq dərəcədə azaldır və dəmir yüklənməsinin pozulmasının ən ağır formalarından biri olan yetkinlik yaşına çatmayan hemokromatoza səbəb olur (29, 30). In Hjv –/– siçanlarda, hepcidin ifadəsi qaraciyərdə BMP6 ifadəsinin artmasına baxmayaraq aşağı idi (25) bu, hepcidin BMP6 tənzimlənməsində HJV-nin mühüm rolunu göstərir. Bu siçanlarda qaraciyər BMP6 ifadəsinin artması dəmirin həddindən artıq yüklənməsi ilə nəticələnir. HJV də neogenin ilə qarşılıqlı təsir göstərir (31). Neogenin is a ubiquitously expressed membrane protein ( 32 ). Neogenin deficiency in neogenin mutant mice abolished hepcidin expression and resulted in severe iron overload that is indistinguishable from that in Hjv –/– mice ( 16 ). Although these mutant mice died a few weeks after birth, these observations suggest a potential role of neogenin for the proper function of HJV.

HJV is also expressed in skeletal and heart muscle. In the C2C12 murine myoblast cell line, membrane-bound HJV can be released from cells upon cleavage by the ubiquitously expressed furin, a proprotein convertase ( 33 , 34 ). Cleaved soluble HJV is detectable in the serum, and its level in the circulation is elevated upon acute iron deficiency ( 35 , 36 ). Soluble HJV, which was originally suggested to derive from muscle, binds BMP6 and a variety of other BMPs ( 11 , 20 , 37 ). Soluble HJV has been implicated in suppressing hepcidin expression by acting as a decoy to compete with hepatic HJV for BMP6 ( 11 , 27 ). More recent studies in conditional knockout mice indicated that only the hepatic HJV is necessary for iron homeostasis ( 38 , 39 ). However, these results do not rule out the possibility that soluble HJV acts as a suppressor of hepcidin expression.

Hepcidin regulation by HFE and TfR2. HFE interacts with TfR2 ( 40 , 41 ) and both are predominantly expressed in hepatocytes ( 42 ). Hereditary hemochromatosis (HH), the most common form of iron overload disease, is most frequently due to a C282Y mutation in HFE, but can also derive from mutations in TfR2 ( 17 ). In spite of elevated liver BMP6 expression in Hfe –/– və ya Tfr2 –/– mice, iron overload is associated with attenuated BMP signaling and decreased hepcidin expression ( 43 , 44 ). These results imply that HFE and TfR2 do not upregulate BMP6 expression directly. Bunu nəzərə alaraq Hfe –/–Tfr2 –/– mice have lower hepcidin levels for the degree of iron loading, these results also indicate that high BMP6 expression cannot completely compensate for lack of HFE or TfR2.

The mechanism by which HFE and TfR2 regulate hepcidin expression is still controversial. One study indicated that HFE and TfR2 act as a complex to facilitate hepcidin expression through the same pathway, in which HFE is a limiting factor ( 40 ). Disruption of either Hfe və ya Tfr2 in mice attenuated the BMP signaling ( 43 , 44 ). Other studies showed that disruption of both HfeTfr2 in mice causes even lower hepcidin expression and more severe hepatic iron overload than inactivation of a single gene, which implies that HfeTfr2 regulate hepcidin expression through distinct pathways ( 45 , 46 ). A recent in vitro study suggested that both HFE and TfR2 bind HJV ( 47 ). In conjunction with the findings that iron loaded transferrin (Tf) stabilizes TfR2 by redirecting it to a recycling pathway ( 48 ), we hypothesize that HFE and TfR2 regulate hepcidin expression by their interaction with HJV. Under conditions of high Tf saturation, the combination of decreased HFE-TfR1 interaction and the increased stability of TfR2 would stabilize the association of HFE and TfR2 with HJV. Consequently, the complex would facilitate HJV-induced hepcidin expression (Figure 1A). Conversely, during iron deficiency, Tf saturation would decrease. The interaction between HFE and TfR1 would increase, TfR2 levels would decline due to more rapid turnover, and the association of HFE and TfR2 with HJV would decrease, leading to a downregulation of hepcidin expression (Figure 1B). This hypothesis remains to be tested in vivo.

MT2 is a key suppressor of hepcidin expression. MT2 is a membrane serine protease that is expressed mainly in the liver ( 49 ). MT2 mutations in humans or lack of MT2 in mice results in increased hepcidin expression and iron refractory iron deficiency anemia (IRIDA) ( 12 – 14 ). Thus, MT2 is a key negative regulator of hepcidin expression. MT2 interacts with HJV, which is the only known substrate of MT2, and both are expressed in hepatocytes. MT2 likely suppresses hepcidin expression by releasing HJV from hepatocytes, thus abolishing HJV’s ability to act as a BMP coreceptor ( 50 ). Iron deficiency anemia (IDA) resulting from mutations in MT2 is dependent on the presence of functional BMP6, implying that MT2 affects the BMP-signaling pathway ( 51 ). MT2 also interacts with neogenin and forms a tertiary complex with both neogenin and HJV. Studies in transfected cells indicated that the MT2-neogenin complex facilitates HJV cleavage by MT2 ( 52 ). Additionally, recent studies implicate MT2 as a genetic modifier of the HFE-hemochromatosis phenotype ( 53 , 54 ). In Hfe –/– mice, heterozygous loss of Tmprss6 reduced systemic iron overload, and homozygous loss caused systemic iron deficiency and elevated hepatic hepcidin expression ( 53 ). In patients with homozygous C282Y mutation in the HFE gene, A736V MT2 polymorphism was negatively associated with the penetrance and clinical expression of HH ( 54 ).

Studies on the regulation of MT2 expression in response to iron levels in the body are just emerging, and some results are contradictory. In rats, acute iron deficiency increased the level of MT2 protein but exhibited no effect on its message expression ( 26 ). Increased MT2 is expected to suppress hepcidin expression by cleaving plasma membrane HJV in hepatocytes (Figure 1B). Other groups report that the transcription of the MT2-encoding gene TMPRSS6 can be upregulated either by BMP6 through the BMP-signaling pathway ( 55 ) or by hypoxia through both HIF-1α and HIF-2α ( 56 , 57 ). Additionally, a recent study showed that hepatocyte growth factor activator inhibitor type 2 (HAI-2) can form a complex with MT2 to inhibit the enzymatic activity of MT2, which indirectly influences the expression of hepatic hepcidin ( 58 ). Despite these important observations, the precise mechanism for the regulation of MT2 expression by iron remains to be elucidated.

The anemia of chronic disease (ACD) is usually associated with disorders leading to chronic immune activation. These disorders include but are not limited to chronic kidney disease, chronic infection, diabetes mellitus, severe trauma, rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, and cancer ( 59 , 60 ). Patients with ACD have low plasma iron and Tf saturation, despite normal or elevated body iron stores ( 61 ). The mechanism underlying this disrupted-iron balance involves hepcidin. Both acute and chronic inflammatory stimuli induce hepcidin expression. IL-6 or LPS induced hepcidin expression in human hepatocytes ( 62 , 63 ). In mouse hepatocytes, hepcidin expression was induced by IL-6, IL-1α, and IL-1β ( 64 ). In vivo studies highlight the role for IL-6 in promoting inflammation-driven hepcidin expression. The induction of hepcidin and subsequent hypoferremia were observed in wild-type mice that were treated with turpentine as an inflammation model, but not in IL-6–knockout mice under the same treatment ( 62 ), implying that the upregulation of hepcidin during inflammation is mediated through IL-6. In a study to measure the response of hepcidin to IL-6 in humans, volunteers were infused with recombinant IL-6. IL-6 stimulated urinary hepcidin excretion and induced hypoferremia, demonstrating a similar response to that in mice ( 62 ). The signal for hepatic hepcidin induction by inflammatory stimuli relies on the stimulation of the JAK2/STAT3 pathway ( 65 – 67 ). In response to an inflammatory stimulus, elevated IL-6 binds to its cellular receptor, which activates JAK2 to phosphorylate STAT3. Activated STAT3 translocates into the nucleus and induces hepcidin expression through binding to the STAT3 response element in the hepcidin promoter (Figure 1C). The anemia results from the downregulation of FPN1, which reduces iron efflux from both enterocytes and macrophages into the circulation and thus decreases the available iron for erythropoiesis ( 5 ).

Liver-specific knockout of Smad4 results in blunted hepcidin response after IL-6 administration, implying that an intact BMP/SMAD signaling pathway is necessary for the upregulation of hepcidin by the inflammatory pathway ( 19 ). Blocking BMP signaling inhibits IL-6–induced hepcidin expression in HepG2 cells ( 27 ). Consistently, a recent study indicates that inflammation also induces hepatic expression of activin B, a cytokine of the TGF-β superfamily, which increases hepcidin expression by activating the BMP-signaling pathway, likely via a type I BMP receptor ( 68 ).

The regulation of iron by hepcidin is of particular clinical importance in anemia with iron loading, which occurs in β-thalassemia, a disorder caused by aberrations in the expression of hemoglobin β chains. When anemia occurs with iron loading, two opposite hepcidin-regulatory signals coexist: anemia associated with ineffective erythropoiesis being inhibitory and iron loading being stimulatory.

β-Thalassemia represents one of the most common inherited forms of chronic anemia. The most important clinical manifestation of β-thalassemia is microcytic, suggesting a dominant negative effect of an erythroid regulator ( 69 ).The anemia in β-thalassemia is attributed to intramedullary hemolysis, increased destruction of existing rbcs, and shortened rbc survival. However, the major cause of morbidity and mortality in β-thalassemias is iron overload, with iron-induced cardiomyopathy being the leading cause of death in transfusion-dependent thalassemia ( 70 ).

Individuals with β-thalassemia major need blood transfusions every two to five weeks to sustain life. The amount of iron loading in these patients mainly depends on the volume of blood transfused in addition to ineffective erythropoiesis. During transfusion intervals, hemoglobin levels gradually decrease and ineffective erythropoiesis increases. Increased erythropoietic activity reduces hepcidin and increases iron absorption, exacerbating the iron overload ( 71 ).

In contrast, people with β-thalassemia intermedia are not dependent on transfusion therapy. Their iron overload is a result of increased iron absorption from the small intestine due to ineffective erythropoiesis. They absorb three to four times more iron than unaffected individuals and have high plasma iron and low hepcidin levels ( 72 , 73 ). A mouse model of β-thalassemia intermedia (th3/+) has a similar phenotype ( 74 , 75 ). These mice are heterozygous for mutations in both the β minor and β major genes. The finding that ineffective erythropoiesis can override iron signals suggests the existence of an erythropoietic signal that inhibits hepcidin expression.

Iron metabolism and erythropoiesis are inextricably interconnected. Erythrocytes require iron incorporation into the heme group to carry oxygen. Without adequate iron, the maturation of erythrocytes is impaired, resulting in microcytic hypochromic anemia. Most of the iron for erythropoiesis comes from catabolism of senescent rbcs by macrophages in the reticuloendothelial system, with effective erythropoiesis counterbalancing the loss of aged blood cells. Hepcidin expression is downregulated by erythropoietic stimuli such as anemia, hypoxia, and synthetic erythropoietin (EPO) administration ( 76 , 77 ). Physiologically, increased systemic erythropoiesis is a major adaptation to hypoxia. The reduced tissue oxygen level is sensed mainly by the kidney, resulting in increased production of EPO, a key regulator of erythropoiesis ( 78 ). EPO binds to EPO receptors on the surface of erythroid progenitors ( 79 ), where it prevents their apoptosis and induces the proliferation and differentiation into rbcs ( 80 , 81 ). In mice, stimulation of erythropoiesis by EPO, phlebotomy, or phenylhydrazine suppresses hepcidin expression, indicating that the downregulation of hepcidin involves increased erythropoietic activity and possibly requires the secretion of a putative erythroid regulator ( 82 ). The nature of the regulator and whether it is controlled by EPO or erythropoiesis remains to be determined (Figure 2).

Dysregulation of iron homeostasis in β-thalassemia. Defective hemoglobin (Hb) synthesis results in increased rbc destruction and anemia. Anemia induces tissue hypoxia, which, in turn, stimulates EPO production. In β-thalassemia, however, iron overload fails to induce hepcidin expression, suggesting a dominant effect of an erythroid regulator.

Though clearly intertwined, the mechanism by which erythropoiesis regulates hepcidin expression is not clear, and the erythroid regulator has yet to be identified. The BMP antagonist growth differentiation factor (GDF15) was upregulated in β-thalassemia patients and could override the potential effect of iron overload on hepcidin expression ( 83 ). GDF15 concentrations in the blood from thalassemia patients were also increased compared with those of healthy individuals ( 83 ). However, in healthy humans, iron deficiency or reduced hepcidin expression caused by blood loss was not associated with elevated serum GDF15 ( 84 , 85 ). Thus, GDF15 is unlikely to be involved in the physiological suppression of hepcidin expression under conditions of normal erythropoiesis ( 84 , 85 ).

Tissue hypoxia directly inhibits hepcidin expression in hepatocytes independently of iron stores in the body ( 77 ). Thus, hypoxia may play a role in iron regulation in patients with anemia accompanied by ineffective erythropoiesis. The central mediators of hypoxia-induced erythropoiesis are HIF proteins, of which HIF-1α and HIF-2α are best characterized. HIF proteins are heterodimers of one α and one β subunit. Oxygen, iron, and ascorbate-dependent prolyl-hydroxylase domain-containing proteins (PHDs) all regulate the stability of the α subunit. Under normoxic conditions, PHDs use 2-oxoglutarate as a cofactor for hydroxylation of HIF α-subunits. Hydroxylated HIF α-subunits are recognized by the von Hippel–Lindau tumor suppressor (pVHL), which acts as a component of an E3 ubiquitin ligase complex ( 86 , 87 ). The subsequent ubiquitylation targets HIF α subunits for proteasomal degradation. During hypoxic conditions, the hydroxylation is inhibited, thus increasing the stability of the HIF α subunits, and high HIF levels activate a broad range of genes required for hypoxia adaptation.

HIF-1α was discovered when the mechanism by which hypoxia induces the production of EPO was examined ( 88 , 89 ). HIF-1α binds to the enhancer element of the EPO gene and activates its transcription in response to hypoxia. Further, HIF-1α negatively regulates hepcidin expression by binding to the hepcidin promoter in vivo and reduces hepcidin expression in the mouse liver ( 90 ). The dietary iron deficiency–induced hepcidin downregulation is partially blunted in hepatocyte-specific Hif-1α–knockout mice. However, two independent groups reported that hepcidin suppression is not directly regulated by either HIF-1α or HIF-2α, but depends on increased erythropoietic activity ( 91 , 92 ). Thus, the precise mechanism by which hypoxia suppresses hepcidin expression remains to be determined.

Several groups have established assays to measure hepcidin levels in plasma because of its importance in iron homeostasis and iron distribution in the body. Abnormally low hepcidin levels contribute to the pathological accumulation of iron in HH as well as in ineffective erythropoiesis, exemplified by β-thalassemia. High hepcidin levels are indicative of the ACD and of IRIDA. Mass spectrometry assays are based on the identification of the 25–amino acid form of hepcidin in plasma ( 93 – 97 ). This form of hepcidin binds to FPN1 and targets FPN1 for degradation in the lysosome ( 5 ). Comparisons between hepcidin mRNA levels and the levels of the 25–amino acid processed form of hepcidin should be able to resolve whether hepcidin processing is controlled. In addition, ELISAs using either double or single antibodies specific for hepcidin have been developed ( 93 , 95 , 98 – 100 ). In a critical study comparing hepcidin levels by mass spectrometry with those measured by an ELISA assay, Kroot et al. found a close correlation between hepcidin levels measured by both techniques. The ELISA most accurately measured low levels of hepcidin, and mass spectrometry most accurately measured the active form of hepcidin ( 93 ).

Hepcidin assays are promising approaches in diagnosing different forms of anemia, such as IDA and ACD ( 101 ). Discrimination among IDA, ACD, and ACD/IDA is difficult using the present techniques ( 102 ). The distinction between ACD and ACD/IDA is important because IDA can be treated with dietary iron supplementation. Preliminary studies by two groups indicate hepcidin and cellular hemoglobin in reticulocytes can be used to distinguish among IDA, ACD, and ACD/IDA ( 101 , 103 ). Further studies and clinically approved hepcidin assays with higher sensitivity and accuracy are needed to determine whether this approach will be more useful in distinguishing between ACD and ACD/IDA.

Hepcidin is a prime target for the regulation of iron homeostasis in the body because of its specificity in binding FPN1 and the lack of other biological functions aside from its weak defensin-like activity. The iron overload seen in HH is due to inappropriately low levels of hepcidin (Table 1). A short lipophilic peptide, termed minihepcidin (PR65), was designed to mimic hepcidin and, unlike hepcidin, it can be administered orally. This compound was tested in mouse models of iron overload, and it decreased iron retention and lowered liver and heart iron levels (refs. 104 , 105 , and Table 2). Minihepcidins have the possibility of ameliorating the HH, which is characterized by low hepcidin levels. Conversely, hepcidin antagonists could be useful for treating leukemias that result from high hepcidin levels ( 106 ). A hepcidin antibody developed to block hepcidin binding to FPN1 increased hepcidin clearance in monkeys and lowered hepcidin levels ( 107 ). Spiegelmers (mirror image aptamers) directed to hepcidin decreased hepcidin-mediated downregulation of Fpn1 in a mouse macrophage cell line ( 108 ).

Genetic diseases involving abnormal hepcidin levels

Molecular targets used to regulate hepcidin expression

The regulation of hepcidin levels to control iron overload have mainly focused on ameliorating iron overload in β-thalassemia. Overexpression of hepcidin in a mouse model of β-thalassemia intermedia not only prevented iron overload but also improved anemia ( 74 ). Modulation of hepcidin pathways in β-thalassemic mice through Tf injection increased hepcidin expression, reduced serum EPO levels, and improved anemia ( 109 ). Downregulation of TMPRSS6 using an RNAi strategy or the second generation antisense oligonucleotides (ASOs) in murine models of Hfe HH and β-thalassemia intermedia induced hepcidin expression and lessened iron loading of tissues in both models. Moreover the anemia in the Hbb (th3/+) mice was improved with increased erythropoiesis and rbc survival ( 110 , 111 ).

Modulation of the BMP signaling pathway has been utilized to regulate hepcidin expression. A soluble form of HJV (HJV.Fc) has been used to compete with the endogenous cell–associated form of HJV to inhibit hepcidin expression in mice ( 27 ) or in rats ( 112 ). Injection of BMP6 increased BMP signaling and hepcidin expression in mice. Unfortunately, the BMP6 injections resulted in peritoneal calcifications ( 113 ). Additionally, a recent study indicated that the BMP signaling pathway could be a promising target for the treatment of ACD. Administration of LDN-193189 (a BMP type I receptor inhibitor) or ALK3-Fc (a soluble form of ALK3) prevented the increase in hepcidin expression, the reduction of serum iron, and the development of microcytic anemia in mice caused by induction of inflammation using IL-6 or turpentine ( 114 ). Heparin was used to decrease hepcidin levels through the BMP signaling pathway. A combination of in vitro results, in vivo murine studies, and a limited study in humans indicated that heparin reduces hepcidin expression presumably by binding to BMP6 to reduce BMP-mediated signaling ( 115 ). Alteration of BMP signaling may not be an ideal way to alter hepcidin signaling chronically because BMP signaling alters many other metabolic pathways in the body.

The STAT3 pathway is another target for modulating hepcidin expression. An inhibitor of STAT3 phosphorylation was able to inhibit hepcidin expression in mice and could be a potential candidate for the treatment of anemia associated with high hepcidin levels ( 116 , 117 ). Similarly, an anti–IL-6 receptor antibody has been used to reduce hepcidin levels in patients with Castleman’s disease, characterized by high IL-6 levels ( 118 , 119 ). Lowering inflammation and hepcidin levels during active infections has the potential to increase the proliferation of the pathogenic organism by supplying it with more iron.

In summary, the rapid progress in the understanding of how hepcidin controls iron homeostasis and the intense research as to how hepcidin levels can be altered promise new therapies in the future for diseases exacerbated by iron overload or iron depletion.

This work was supported by NIH grants DK054488 (to C.A. Enns), DK072166 (to C.A. Enns), and DK080765 (to A.S. Zhang) and by the Collins Medical Trust (to N.N. Zhao). We wish to thank the reviewers for the careful reading of the manuscript.

Maraqların toqquşması: Müəlliflər heç bir maraq toqquşmasının olmadığını bəyan ediblər.

İstinad məlumatı: J Clin İnvest. 2013123(6):2337–2343. doi:10.1172/JCI67225.


Iron disorders

The improved understanding of iron physiology has profoundly changed the modern approach to iron disorders, known historically for centuries as iron deficiency (chlorosis) in young females and hemochromatosis (bronze diabetes) in middle-age males. We now suspect hemochromatosis based on iron parameters and confirm the diagnosis by genetic testing well before the development of iron overload and organ damage. We are aware that anemia is a complication of iron deficiency, though not the only one, since other tissues/organs may be iron-depleted before anemia develops, as occurs in chronic heart failure.75

Hepcidin is tightly controlled to maintain body iron balance. Loss of this control leads to opposite genetic or acquired disorders (Table 1).

Genetic disorders

The pathophysiology and diagnosis of hemochromatosis were profoundly influenced by the cloning of the HFE gene76 and the definition of the genetic heterogeneity of the disease (Table 1). Overall hemochromatosis is due to &ldquoinsufficient hepcidin production&rdquo or exceptionally to &ldquohepcidin resistance&rdquo.77 Mutations in genes of the hepcidin-ferroportin axis disrupt iron homeostasis, leading to increased iron absorption, high transferrin saturation and increased toxicity from non-transferrin bound iron (NTBI) species.78 The commonest form of hemochromatosis in Caucasians is due to homozygous HFE(C282Y) mutations. Genetic tests allow early diagnosis so that individuals with the affected genotypes show high biochemical penetrance (increased transferrin saturation ± increased serum ferritin) but low clinical expression. Loss-of-function mutations of HJV, TFR2HAMP (encoding hepcidin) lead to more severe diseases, collectively called &ldquonon-HFE hemochromatosis&rdquo. In all the recessive forms hepcidin is inappropriately low in comparison with iron excess and the onset and severity of iron overload correlate with the hormone deficiency.79 The implementation of next-generation sequencing in familial and isolated cases of iron overload80 has enabled the identification of mutations in more than one gene and provided examples of digenic inheritance. Both genetic and acquired modifiers contribute to the penetrance of HFE-hemochromatosis, interfering with hepcidin expression: e.g., alcohol aggravates the iron burden, whereas blood donations attenuates it.77

Ferroportin mutations are inherited in a dominant manner (Table 1). The different effects of these mutations account for the controversy in disease nomenclature. Loss-of-function mutations impair iron export, are associated with iron accumulation in Küpffer cells and require no or reduced phlebotomy therapy, representing the true &ldquoferroportin disease&rdquo.81 Gain-of-function mutations lead to hepcidin resistance and the release of too much iron, as occurs in hemochromatosis.

The clinical severity of hemochromatosis is related to NTBI, a toxic iron species bound to low molecular weight molecules, easily taken up by hepatocytes and pancreatic cells via ZIP14 transporter82 and by cardiomyocytes through other transporters.83 While iron uptake by transferrin receptor is tightly regulated, the uptake of NTBI is not and persists in iron overload. NTBI leads to the generation of reactive oxygen species and cell damage, causing liver fibrosis (which may progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma), chronic heart failure, diabetes, hypopituitarism and other complications of iron loading.7977

This form of iron deficiency anemia (IRIDA) was recognized after the discovery of hepcidin as being due to mutations of its inhibitor TMPRSS6.50 High hepcidin levels lead to a phenotype opposite to that of hemochromatosis, reminiscent of anemia of inflammation.84 The anemia is refractory to oral iron and may require intravenous therapy, especially when iron demand is high.85 TMPRSS6 genetic variants modulate iron and hematologic traits in several genome-wide association studies,58 alter hepcidin levels in normal subjects86 and might confer susceptibility/resistance to iron deficiency, as observed in blood donors.87

Other rare recessive disorders of the transferrin receptor pathway &ndash such as hypotransferrinemia and DMT1 mutations &ndash lead to &ldquoatypical microcytic anemia&rdquo with increased transferrin saturation and iron stores, because of decreased iron utilization by blunted erythropoiesis.85

Ringed sideroblasts are erythroblasts with iron-loaded mitochondria that, clustering around the nucleus, confer the appearance of a ring at Perls iron staining. Hereditary sideroblastic anemias are usually due to heme deficiency: X-linked sideroblastic anemia is caused by mutations in ALAS2, the first, rate-limiting enzyme of heme biosynthesis, while recessive forms are associated with mutations of mitochondria glycine importer solute carrier family 25 member 38.88 Rare severe cases result from mutations of Fe/S cluster proteins, such as GLRX589 or HSPA9,90 which decrease Fe/S groups and the activity of ferrochelatase, the last enzyme of the heme pathway. Another cause of low heme in GLRX5 deficiency is the overactive IRP1 that, not being converted to aconitase because of the Fe/S cluster deficit, blocks ALAS2 translation, thereby preventing heme formation. These disorders reveal the tight connection of heme-Fe/S metabolism. Among syndromic forms, the X-linked ABCB7 deficiency reduces export of Fe/S clusters to the cytosol,91 while others are associated with immunodeficiency92 strengthening the need of Fe/S clusters in other cell types (Table 1). Those due to mitochondrial protein mutations91 are not discussed here.

Acquired iron disorders

Iron deficiency, both isolated and associated with anemia, represents one of the five major causes of disability burden worldwide, especially in women.93 For discussions of the etiology, clinical presentation and treatment of iron deficiency with or without anemia readers are directed to specific reviews.9694 In absolute iron deficiency low total body and serum iron fully suppress hepcidin, a mechanism of adaptation to increase iron absorption. In functional iron deficiency (e.g., in inflammation) total body iron is not decreased, but iron is sequestered in stores by the high hepcidin levels.9784 This distinction strongly influences the route of iron administration required to treat iron deficiency, as discussed below.

Proinflammatory cytokines such as IL-6 and IL-1&beta, produced in chronic infections, autoimmunity, cancer, renal failure and other chronic disorders activate hepcidin expression leading to iron-restricted erythropoiesis and anemia of inflammation, once named anemia of chronic diseases.989784 By withholding iron in macrophages, extracellular Gram-negative microorganisms are deprived of this essential nutrient.10099 This is an innate defense mechanism known as &lsquonutritional immunity&rsquo.101 A recent interpretation is that hypoferremia prevents the generation of NTBI that potentiates the pathogenicity of Gram-negative bacteria.102 Anemia, usually moderate and normocytic, is multifactorial, because of concomitant insufficient erythropoietin production and impaired early erythroid commitment.98 Microcytosis occurs in longstanding severe inflammation such as in Castleman disease, a lymphoproliferative disorder in which high IL-6 production strongly enhances hepcidin synthesis103 or in patients with ectopic hepcidin expression by liver adenomas.104 Anemia reverts after anti-IL6 receptor treatment in Castleman disease or after surgical removal of the tumor in the case of adenoma.

Anemia of inflammation regresses with control of the disease. In selected cases intravenous iron or erythropoiesis-stimulating agents are used. Since treatment is often unsatisfactory, manipulation of the hepcidin pathway (blocking either its production or function) is proposed as a novel therapeutic opportunity.97

Low hepcidin levels explain the iron overload that develops in the absence of blood transfusions in &ldquoiron-loading anemias&rdquo, i.e., anemias with ineffective erythropoiesis (Table 1). ERFE, released by erythropoietin-stimulated erythroblasts, inhibits hepcidin, despite iron overload. In non-transfusion-dependent &beta-thalassemia patients, serum ERFE levels are high,105 to ensure iron acquisition for the expanded erythropoiesis.106 However, since the erythropoiesis is inefficient, excess iron interferes with erythroblast maturation aggravating anemia in a vicious cycle.107 In patients with transfusion-dependent thalassemia, hepcidin increases following transfusions which partially suppress erythropoiesis.

ERFE contributes to the iron loading of some clonal myelodysplastic syndromes. Patients with the ringed sideroblasts subtype of myelodysplastic syndrome (once called refractory anemia with ringed sideroblasts) carry a somatic mutation in the spliceosome gene SF3B1.108 Among other abnormally spliced products, an elongated variant of ERFE is more efficient than the wildtype hormone in hepcidin repression.109


Hepcidin: The Missing Piece of the Anemia Puzzle

If you are looking for info on Hepcidin, you’ve come to the right place. Here at Anemia Central, we seek to educate people about anemia and all of the problems and challenges of the diagnosis and treatment of this hidden damaging health condition. If you are interested in Iron Deficiency Anemia or Hemachromatosis, then you absolutely must become educated about the major substance in the body that is responsible for limiting or allowing the absorption of iron in the body.

In fact, after reading this page, you’ll know more than most doctors about iron absorption, and you’ll see why most doctors dose iron so that it will be difficult, if not impossible for you to absorb.

This molecule, responsible for the body’s major feedback loop of Iron Absorption, and that, incidentally is an antimicrobial good at fighting bacteria and fungi, is known as hepcidin. Understanding how this substance works is vital in understanding more about taking Iron Pills, getting the right Dosage of Iron, taking iron at the proper times- and why taking iron often does not work to bring up Blood Iron Levels.

Hepcidin, a small circulating cysteine-rich peptide,
exhibits a broad range of antimicrobial and antifungal activities”
C/EBP Regulates Hepatic Transcription of Hepcidin

It’s a complex feedback system that most doctors have not been educated about, and their patients are suffering, not absorbing the iron they are being prescribed, and ending up frightened and given a referral to a hematologist unnecessarily because of lack of knowledge about the body’s intricate feedback mechanism that protects us from getting too much iron.

Unfortunately, blood tests are not widely used, as of yet, and are mainly used for research only. So, you’ll not be able to get a hepcidin blood test in order to prove to your doctor that his method of dosing is incorrect, you’ll just have to go on the currently available research.

The Feedback Loop of Hepcidin

Hepcidin is the CEO of one of the most important iron feedback loop in the body. It is a molecule produced by the liver, where most of the body’s excess iron is stored, and directs iron traffic for storage or for elimination, depending upon what the body needs. When hepcidin is low, more iron can be absorbed when levels are high, it signals that the body already has enough iron and that absorption should be slowed or stopped.

When this feedback loop works well, it’s fantastic, and put iron in the ‘Goldilocks’ situation in your body- not too much and not too little. When it isn’t working well, it can lead to serious Iron Deficiency Anemia or to iron excess, a condition known as Hemachromatosis, both of which are seriousproblems.

How the Feedback Loop Works

When the hepcidin feedback loop is working properly, levels are low when you need iron, and levels are high when you don’t. So, for instance, a menstruating woman should have lower levels than the average adult male. That’s so that they can absorb more iron and offset the losses they incur from menstruation.

In a certain genetic condition, known as Hemachromatosis, and in certain disease states, hepcidin remains low and allows the continued high absorption of iron even when iron levels are high. This leads to high iron levels and the subsequent health problems that result.

On the other hand, there are certain circumstances where hepcidin might be high even when iron levels are low, causing less iron to be absorbed even when more is needed. In some of these cases, hepcidin is even the target of drug therapies that might be able to reduce these abnormally high hepcidin levels. Some of these circumstances where hepcidin remains high despite high iron levels are:

  • Infection 1
  • Inflammation 2
  • Certain liver tumors that cause anemia 3
  • Certain genetic predispositions 4
  • Exercise 5
  • Vitamin D Deficiency reduces iron Absorption
  • Taking iron pills

Notice that the last circumstance on the list that causes hepcidin levels to rise and to allow the body to absorb less iron is taking iron pills! Unfortunately for those who are iron deficient, taking iron pills actually leads to a rise in hepcidin and a decrease in the amount of iron absorbed. Even with one iron pill, hepcidin begins to increase. But keep reading, because it gets even worse.

Hepcidin and its Daily Variations

Not only does hepcidin rise with each dose of iron taken, but it also has its own daily cycle where it is at its lowest first thing in the morning and rises throughout the day, hitting its peak around 8 pm and gradually decreasing throughout the night where the cycle repeats. So your dinner of red meat and spinach your doctor suggested in order to raise your iron levels is virtually wasted because hepcidin levels are at their peak, not to mention the fact that Spinach is a Poor Source of Iron.

Hepcidin, a peptide hormone produced by the liver, constitutes
the master regulator of iron homeostasis in mammals
allowing iron adaptation according to the body iron needs.”
Hepcidin, the iron watcher

There are many problems with this that doctors and their patients simply do not realize. Iron is not like other nutrients, such as magnesium, where if someone is low in that nutrient, they can simply take more. With iron, many people find that simply taking more iron just does not work, and they keep taking iron without getting higher levels. The hepcidin cycle, and the ignorance of their doctors about the cycle is why this occurs.

Doctors’ Ignorance Revealed in Iron Dosing

Many doctors, in an effort to get more iron into their patients, and to avoid the Iron Side Effects that are inherent with this nutrient, will do one of a few things: they often have their patients take Iron Pills in the evening with dinner, or they have them take iron 3 times a day with meals. These strategies ignore The Many Foods that Prevent Iron Absorption, and that hepcidin levels both rise throughout the day and rise upon taking each iron pill.

So, if you are taking your iron with dinner, not only are the nutrients in the foods you are eating, particularly healthy foods with antioxidants, preventing the absorption of iron, but you are taking iron at the time of day you are least likely to absorb it.

Taking iron 3 times a day is far worse strategy than taking it at dinner. Each time iron is taken, it raises hepcidin levels in addition to its daily normal variations. And with each iron pill, hepcidin levels don’t come down for 24 hours, causing an ever increasing rise in hepcidin each time iron is taken.

From the study Circulating Human Hepcidin-25 Concentrations Display a Diurnal Rhythm

Therefore in a normal situation, hepcidin would be low in the morning and at its peak in the evening. When you take iron 3 times a day, you are raising hepcidin even higher WITH EACH DOSE 6 . By dinnertime, hepcidin is higher than it would be normally.

By breakfast the NEXT day, hepcidin from breakfast, lunch and dinner the day before will have accumulated to make levels higher than at the previous day’s breakfast. When you’ve taken iron for three days in a row, 3 times a day, the third day’s morning and evening hepcidin levels will be higher than the 2 day’s levels. The 4th day’s levels will be higher than the 3rd day’s, and on and on.

You simply cannot absorb iron by taking it three times a day. If your doctor recommends taking iron 3 times a day, run! That doctor is probably not someone who is well-versed in how to help you overcome iron deficiency. Better strategies that have been employed effectively in studies are to dose iron once every other day or even once a week! These strategies allow for hepcidin to reduce to baseline before another dose is given, tricking the body into absorbing more iron than it would with three times a day, or even once a day dosing.

Factors that Decrease Hepcidin

Now that we know about things that increase hepcidin and decrease iron absorption, we can discuss factors that decrease hepcidin and increase iron absorption. Unfortunately, this list is pretty short, and there is not much you can actively do to decrease hepcidin to absorb iron better. However, a few of these factors and substances are:

  • Epogen- a hormone made famous by Lance Armstrong. It’s used frequently in cancer patients and those with serious kidney problems to help them produce more red blood cells.
  • High Altitude Living
  • Lack of Oxygen (which is why altitude works)
  • Carbon Monoxide Poisoning 7
  • Vitamin D. Even one supplementary dose can decrease hepcidin by up to 35%. See our page on Vitamin D and Iron. 8
  • Reducing inflammation in the body
  • Low iron levels

So, aside from putting leeches on your body, finding a doctor who will provide you with Epogen (not an easy task) or moving to the Andes, one of the few things you can actually do to reduce hepcidin levels is to have Optimal Vitamin D Levels and to reduce inflammation in the body, both to help reduce hepcidin and to prevent Increased Intestinal Permeability from impairing absorption of iron. Reading the pages on Vitamin D and Iron and how Vitamin C Improves Iron Absorption are imperative if you are interested in iron absorption or anemia.

OK, so now you know more about hepcidin than 99% of people on the planet, including your doctor. I hope that this benefits you and helps you to better resolve your anemia. Please use the share buttons on the page to share this on social media so that everyone with Iron Deficiency Anemia can benefit from this knowledge.


Videoya baxın: HEPCIDIN -The Secret to Iron Absorption. How to Take Iron Supplements for Anemia u0026 Iron Deficiency (Avqust 2022).