Məlumat

15.6E: Variant Creutzfeldt-Jakob Xəstəliyi - Biologiya

15.6E: Variant Creutzfeldt-Jakob Xəstəliyi - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Variant Creutzfeldt-Jakob Disease (vCJD) prionların səbəb olduğu ölümcül nevroloji xəstəlikdir.

Öyrənmə Məqsədləri

  • Creutsfeldt-Jakob xəstəliyində prionların rolunu ümumiləşdirin

Əsas Nöqtələr

  • İnək süngər ensefalopatiyasının (BSE) Creutzfeldt-Jakob (vCJD) variantının səbəbi olduğuna inanılır; BSE mal-qaranı təsir edən prion xəstəliyidir. Həm insanlarda, həm də mal-qarada xəstəlik beyində böyük dəliklərə səbəb olur.
  • vCJD-yə səbəb olan yanlış qatlanmış zülal prionun iki uyğunluğu var: biri yerli formadır və suda həll olunur; digəri suda həll olunmayan xəstəlik formasıdır.
  • Yanlış qatlanmış prion zülalları digər normal qatlanmış pre-prion zülallarının prionlara çevrilməsinə səbəb ola bilər ki, bu da yerli zülalların funksiyasını pozaraq hüceyrə ölümünə səbəb olur.
  • BSE ilə çirklənmiş ətdən qaçmaqdan başqa, vCJD üçün məlum müalicə yoxdur.

Əsas Şərtlər

  • Creutzfeldt-Jakob xəstəliyi: sinir sisteminin nadir, mütərəqqi, hazırda ölümcül xəstəliyi, demans və əzələ nəzarətinin itirilməsi ilə xarakterizə olunur; prion xəstəliyi, yoluxmuş toxumaları yeyərək, həmçinin insanlar arasında toxuma mübadiləsi nəticəsində heyvanlardan insanlara ötürülür.
  • prion: Beyinə və digər sinir toxumalarına təsir edən bir sıra xəstəliklərdən məsul olan zülalın öz-özünə yayılan səhv qatlanmış konformeri.
  • transmembran: hüceyrə membranını keçmək

Creutzfeldt-Jakob xəstəliyi və ya CJD, sağalmaz və həmişə ölümcül olan degenerativ nevroloji xəstəlikdir (beyin xəstəliyi). Klassik CJD-nin BSE ilə əlaqəli olmamasına baxmayaraq, CJD bəzən dəli dana xəstəliyinin insan forması adlanır (buvar süngər ensefalopatiyası və ya BSE). Bununla belə, BSE-nin insanlarda Creutzfeldt-Jakob xəstəliyinin (vCJD) variantının səbəbi olduğuna inanıldığını nəzərə alsaq, ikisi çox vaxt qarışdırılır. CJD-də beyin toxuması deşiklər yaradır və süngərə bənzər bir toxuma alır. Bu, prion adlanan bir növ yoluxucu zülalla bağlıdır. Prionlar səhv qatlanmış zülallardır və düzgün qatlanmış həmkarlarını çevirərək çoxalırlar.

Transmissiv süngər ensefalopatiya xəstəlikləri prionlardan qaynaqlanır. Beləliklə, xəstəliklər bəzən prion xəstəlikləri adlanır. Digər prion xəstəlikləri arasında Gerstmann-Sträussler-Scheinker sindromu (GSS), ölümcül ailə yuxusuzluğu (FFI) və insanlarda Kuru; eləcə də iribuynuzlu mal-qarada iribuynuzlu süngərvari ensefalopatiya (BSE, adətən dəli dana xəstəliyi kimi tanınır), uzunqulaq və marallarda xroniki arıqlama xəstəliyi (CWD), qoyunlarda Scrapie. Körpələrdə Alpers sindromunun da prionun səbəb olduğu ötürülən süngərvari ensefalopatiya olduğu düşünülür.

Creutzfeldt-Jakob-a səbəb olduğu güman edilən prion ən azı iki sabit konformasiya nümayiş etdirir. Birincisi, yerli vəziyyət suda həll olunur və sağlam hüceyrələrdə mövcuddur. 2007-ci ildən etibarən, onun bioloji funksiyası, ehtimal ki, transmembran nəqlində və ya siqnaldadır. Digər konformasiya vəziyyəti nisbətən suda həll olunmur və asanlıqla protein aqreqatlarını əmələ gətirir. İnsanlar həmçinin prion zülalını (PRNP) kodlayan genin mutasiyası vasitəsilə CJD-ni genetik olaraq əldə edə bilərlər. Bu, bütün CJD hallarının yalnız 5-10% -ində baş verir.

CJD prion təhlükəlidir, çünki o, yerli zülalların xəstə vəziyyətinə yenidən qatlanmasını təşviq edir. Yanlış qatlanmış zülal molekullarının sayı eksponent olaraq artacaq və proses təsirlənmiş hüceyrələrdə çox miqdarda həll olunmayan zülalın yaranmasına səbəb olur. Yanlış qatlanmış zülalların bu kütləsi hüceyrə funksiyasını pozur və hüceyrənin ölümünə səbəb olur. Prion zülalının genindəki mutasiyalar dominant alfa spiral bölgələrinin beta qatlı təbəqələrə yanlış qatlanmasına səbəb ola bilər. Konformasiyadakı bu dəyişiklik zülalın həzm olunma qabiliyyətini pozur. Prion ötürüldükdən sonra, qüsurlu zülallar beyni işğal edir və öz-özünə davam edən geribildirim dövrəsində istehsal olunur.


Variant Creutzfeldt-Jakob xəstəliyi

Variant Creutzfeldt-Jakob xəstəliyi (vCJD) erkən psixiatrik simptomlar və koqnitiv geriləmə ilə xarakterizə olunan Creutzfeldt-Jakob xəstəliyinin (CJD) bir növüdür. CJD-nin bütün formaları həm insanlara, həm də heyvanlara təsir edən, prion xəstəlikləri adlanan nadir proqressiv neyrodegenerativ xəstəliklər ailəsinə aiddir. "Prion" termini beyində prion zülalları adlanan anormal zülallara aiddir. Əsasən Böyük Britaniya və Fransada təsvir edilən vCJD, CJD hallarının 1%-dən azını təşkil edir və gənclərə təsir göstərir. Bu, kimsə çirklənmiş məhsullara məruz qaldıqda nəticələnə bilər. İnəklərdə xəstəlikdən məsul olan infeksiyanın (sığır süngər ensefaliti) insanlarda vCJD-dən məsul olduğu güman edilir. [1] [2] [3]

Panensefalopatik forma adlanan başqa bir variant, ilk növbədə Yaponiyada baş verir və nisbətən uzun bir kursa malikdir, simptomlar tez-tez bir neçə il davam edir. Elm adamları xəstəliyin simptomları və gedişatında bu dəyişikliklərə səbəb olanları daha yaxşı başa düşməyə çalışırlar. [1] CJD və ya vCJD üçün xüsusi müalicə yoxdur, buna görə də məqsəd insanı mümkün qədər rahat etməkdir. [1] [2] [3]


Nevroloji pozğunluqlarda serebrospinal maye

Taina M. Marques,. Marcel M. Verbeek, Klinik Nevrologiya Əl Kitabında, 2018

Creutzfeldt-Jakob xəstəliyi

CJD, transmissiv süngər ensefalopatiyaları kimi tanınan insan prion xəstəliklərinə aid olan, sürətlə irəliləyən neyrodegenerativ xəstəlikdir. Sporadik CJD ən çox yayılmış formadır və xəstəliyin başlanğıcı olan bütün halların 85% -ni, ümumiyyətlə, 70 yaşındadır. CJD, prion zülalının (PrP) xəstəlik formasına yanlış qatlanmasından qaynaqlanır (PrP Sc, beyində prion lövhələrinə və süngərvari dəyişikliklərə səbəb olur (Zanusso et al., 2016 və bu kitabda 8-ci Fəsildə nəzərdən keçirilir).

CJD sürətlə irəliləyən demans, ataksiya və miyoklonus ilə xarakterizə olunur. Yekun diaqnoz yalnız beyin biopsiyası ilə mümkündür, lakin ehtimal olunan diaqnoz MRT, elektroensefaloqramma, klinik simptomlar və digər mütərəqqi neyrodegenerativ pozğunluqları istisna etmək üçün 14-3-3 zülalının CSF analizini qiymətləndirmək yolu ilə əldə edilir (Collins et al., 2006 Zerr et al., 2009).

14-3-3 proteini artıq CJD diaqnozunda biomarker kimi istifadə olunur. BOS-da artan 14-3-3 protein səviyyələri, bir neçə qrup tərəfindən göstərildiyi kimi, CJD-ni nəzarət və digər neyrodegenerativ xəstəliklərdən 97%-ə qədər yüksək dəqiqliklə ayırdı (Zerr və digərləri, 2000 Wang və digərləri, 2010 Zanusso et al., 2011 Stoeck et al., 2012 Tagliapietra et al., 2013 Dulamea and Solomon, 2016 Koscova et al., 2016 Leitao et al., 2016a, b). Bununla birlikdə, böyük bir çox mərkəzli bir araşdırmada, bir qrup CJD üçün artan 14-3-3 səviyyələrinin spesifikliyinin kəskin nevroloji pozğunluqlarla müqayisədə azaldığını müşahidə etdi (dəqiqlik yalnız 87%) (Stock et al., 2012).

Tau proteini CJD üçün potensial biomarker kimi də sınaqdan keçirilmişdir. CJD-də ümumi tau səviyyələri nəzarət və ya AD xəstələri ilə müqayisədə çox güclü şəkildə artmışdır və CJD-nin həm sporadik, həm də irsi formaları olan xəstələrdə 99%-ə qədər dəqiqliklə əhəmiyyətli artım müşahidə edilmişdir (Wang et al., 2010 Hamlin et al. s., 2012 Stoeck et al., 2012 Tagliapietra et al., 2013 Skillback et al., 2014 Llorens et al., 2015, 2016b Dulamea and Solomon, 2016 Koscova et al., 2016 Leitao et al., b. . Başqa bir araşdırma, ümumi tau CSF səviyyələrinin koqnitiv azalma, eləcə də xəstəliyin şiddəti ilə müsbət korrelyasiya olduğunu bildirdi (Cohen et al., 2015). Üstəlik, total tau biomarker kimi göstərilmişdir: (1) 14-3-3 nəticələri qeyri-müəyyən olduqda nəzarətlərdən CJD-nin ayrı-seçkiliyi üçün (Leitao et al., 2016a, b) (2) AD-dən ayrı-seçkilik üçün (Forner et al. al., 2015 Grangeon et al., 2016) (3) fosforlanmış tau/total tau nisbəti CJD-ni AD-dən ayırdıqda (Zanusso et al., 2011) və (4) çox yüksək ümumi tau səviyyələri ilə normal- yüngül yüksəlmiş fosforlanmış tau CJD-ni nəzarətdən ayırır (Skillback et al., 2014). Nəhayət, 14-3-3 və tau birləşməsi CJD üçün diaqnostik dəqiqliyi daha da yaxşılaşdıra bilər (Zanusso et al., 2011).

CJD üçün diaqnostik tədbir kimi CSF-də PrP Sc zülalının miqdarını təyin etmək üçün bir neçə cəhdlər edilmişdir, lakin nəticələr qeyri-müəyyən olmuşdur, çünki CJD CSF-də bu zülalın AD və ya nəzarətlə müqayisədə bərabər və ya daha aşağı səviyyələri aşkar edilmişdir (Meyne et al., 2009 Torres et al., 2012 Llorens et al., 2013 Dorey et al., 2015). PrP Sc səviyyələrinin kəmiyyətini müəyyən etmək üçün RT-QuIC analizinin inkişafı daha yeni tarixdir (Atarashi et al., 2011). Bir çox qruplar CJD-də bu analizdən istifadə edərək PrP Sc-ni sınaqdan keçirmişlər, hamısı nəzarətlərlə müqayisədə 97%-ə qədər yüksək həssaslıq və 100%-ə qədər spesifiklik ilə yaxşı nəticələr təqdim etmişdir (Zanusso et al., 2016-cı ildə nəzərdən keçirilmişdir). Hələ klinik praktikada tətbiq edilməsə də, indi bir neçə mərkəz PrP Sc kəmiyyətinin müəyyən edilməsi üçün bu texnikanı birləşdirir, çünki bu analiz erkən diaqnoz üçün yaxşı imkan təqdim edir.

Xülasə, 14-3-3 protein CJD üçün biomarker kimi yaxşı qurulmuşdur və hazırda nəzarət və digər neyrodegenerativ xəstəliklərdən diaqnostik ayrı-seçkilik üçün istifadə olunur. Ümumi tau və fosforlanmış tau/total tau nisbəti də CJD üçün çox faydalı biomarkerlərdir, xüsusən də 14-3-3 nəticələri qeyri-müəyyən qaldıqda. Bundan əlavə, RT-QuIC təhlili səhv qatlanmış PrP-nin kəmiyyətini müəyyənləşdirməyə imkan verdi və CJD-nin nəzarətdən ayrı-seçkilik üçün son dərəcə yüksək dəqiqlik səviyyələrinə malik olduğu göstərildi.


Səbəb Səbəb

Bəzi tədqiqatçılar qeyri-adi "yavaş virus" və ya başqa bir orqanizmin Creutzfeldt-Jakob xəstəliyinə (CJD) səbəb olduğuna inanırlar. Lakin onlar heç vaxt virusu və ya başqa bir orqanizmi xəstəliyi olan insanlardan təcrid edə bilməyiblər. Bundan əlavə, CJD-yə səbəb olan agent viruslar və bakteriyalar kimi tanınmış orqanizmlər üçün qeyri-adi olan bir sıra xüsusiyyətlərə malikdir. Öldürmək çətindir, nuklein turşuları (DNT və ya RNT) şəklində heç bir genetik məlumat ehtiva etmir və adətən simptomlar görünməzdən əvvəl uzun bir inkubasiya dövrü var. Bəzi hallarda inkubasiya dövrü 40 ilə qədər uzana bilər. Hal-hazırda aparıcı elmi nəzəriyyə CJD və digər TSE-lərin prion adlanan bir protein növündən qaynaqlandığını müdafiə edir. [1]

Prion zülalları həm bədən hüceyrələrində olan zərərsiz bir zülal olan normal formada, həm də xəstəliyə səbəb olan yoluxucu formada olur. Prion zülalının zərərsiz və yoluxucu formaları eyni amin turşuları ardıcıllığına (zülalların "tikinti blokları") malikdir, lakin zülalın yoluxucu forması normal zülaldan fərqli qatlanmış forma alır. Sporadik CJD inkişaf edə bilər, çünki bir insanın normal prionlarından bəziləri kortəbii olaraq proteinin yoluxucu formasına çevrilir və sonra zəncirvari reaksiya ilə digər hüceyrələrdəki prionları dəyişdirir. [1]

Onlar göründükdən sonra anormal prion zülalları birləşir və ya birləşir. Tədqiqatçılar bu zülal aqreqatlarının CJD-də görülən neyron itkisinə və digər beyin zədələrinə səbəb ola biləcəyini düşünürlər. Ancaq bu zərərin necə baş verdiyini dəqiq bilmirlər. [1]

Bütün CJD hallarının təxminən 5-10 faizi miras qalır. Bu hallar normal prion zülalının formalaşmasına nəzarət edən gendə mutasiya və ya dəyişiklik nəticəsində yaranır. Prionların özləri genetik məlumatı ehtiva etməsələr və genlərin çoxalmasını tələb etməsələr də, bədənin normal prion zülalının genində mutasiya baş verərsə, yoluxucu prionlar yarana bilər. Prion zülal geni bir insanın sperma və ya yumurta hüceyrələrində dəyişdirilərsə, mutasiya insanın nəslinə keçə bilər. Prion genində bir neçə fərqli mutasiya müəyyən edilmişdir. Hər bir ailədə aşkar edilən xüsusi mutasiya xəstəliyin nə qədər tez-tez göründüyünə və hansı simptomların ən çox nəzərə çarpdığına təsir göstərir. Bununla belə, prion zülal genində mutasiya olan insanların heç də hamısı CJD inkişaf etdirmir. [1]


NƏTİCƏLƏR

vCJD-nin patoloji diaqnostik xüsusiyyətləri Cədvəl 5-də ümumiləşdirilmişdir.

1. H&E bölmələrində çoxlu çiçəkli lövhələr PrP ilə boyanmış bölmələrdə çoxsaylı kiçik klaster lövhələri Beyin və serebellar korteksdə amorf pericellular və perivaskulyar PrP yığılması. 2. Şiddətli süngərvari dəyişiklik perineuronal və axonal PrP toplanması kaudat nüvə və putamen. 3. Posterior talamik nüvələrdə və ara beyində nəzərəçarpacaq dərəcədə astrositoz və neyron itkisi. 4. Beyin sapı və onurğa beyninin boz maddəsində retikulyar və perineuronal PrP toplanması. 5. Bədəndə limfoid toxumalarda PrP RES yığılması. 6. Mərkəzi sinir sistemində və limfoid toxumalarda diglikosilləşdirilmiş PrP RES-in üstünlük təşkil etməsi.

Makroskopik xüsusiyyətlər

2001-ci ilin oktyabr ayının sonuna qədər nevropatologiya əsasında 89 vCJD hadisəsi diaqnozu qoyuldu. Bunlardan 3-ü yalnız beyin biopsiyası, 7-də həm beyin biopsiyası, həm də yarılma materialı, 79 hadisəyə isə yalnız yarılma nəticələri ilə diaqnoz qoyulub. Fiksasiyadan sonra beyin çəkisi 989-1530 q arasında dəyişdi. Serebral kortikal atrofiya və serebellar atrofiya (xüsusilə vermis ilə əlaqəli) uzun bir klinik tarixə malik olan hallarda (>19 ay) müəyyən edilmişdir. Bu hallarda ağ maddədə miyelinli aksonların müvafiq azalması ilə mədəciklərin genişlənməsinin sübutu var idi. Xəstəliklərdən birində geniş yayılmış ensefalomielit olmadığı halda körpü daxilində xroniki iltihabın kiçik bir fokusu, digərində isə sağ temporal qütbdə kiçik kavernöz angioma var idi. MSS-də digər əhəmiyyətli makroskopik anormallıqlar aşkar edilməmişdir.

Mikroskopik xüsusiyyətlər

Spongiform dəyişiklik (lövhələr olmadıqda) beyin qabığı daxilində yamaqlı bir paylanmada geniş yayılmış və bütün kortikal təbəqələri əhatə etmişdir (Şəkil 1a). Birləşən süngərvari dəyişiklik nadirdir və ən çox oksipital və aşağı frontal korteksdə, adətən girusun dərinliklərində müşahidə olunurdu. Hipokampusda heç bir süngərvari dəyişiklik aşkar edilmədi, lakin entorinal korteks yamaqlı mikrovakuolyar süngərvari dəyişiklik göstərdi.

a. CJD variantının 27 aylıq klinik tarixi olan bir xəstədə frontal korteksdə müxtəlif ölçülü çoxsaylı florid lövhələr mövcuddur. Daha böyük lövhələr (mərkəz) solğun fibrilyar periferiya ilə sıx eozinofilik nüvəyə malikdir və süngərvari dəyişikliklə əhatə olunur. b. Çiçəkli lövhələrin nüvəsi dövri turşu/Schiff ləkəsində müsbətdir (diastazsız), lakin fibrilyar periferiya ləkəsizdir. Lövhələrdən biri qan damarına bitişik olsa da, amiloid angiopatiyaya dair heç bir dəlil yoxdur. c. Serebellumda PrP üçün immunositokimya daha böyük lövhələrin intensiv etiketlənməsini göstərir, eyni zamanda müntəzəm boyanma zamanı görünməyən çoxlu kiçik lövhələr və amorf PrP yığılmalarını nümayiş etdirir (KG9 antikoru). d. Geniş yayılmış astrositoz pulvinarda CJD variantında mövcuddur, nisbətən az süngərvari dəyişiklik və lövhə əmələ gəlməsi yoxdur (qlial fibrilyar turşu zülal üçün immunositokimya). e. Badamcıqlarda PrP üçün immunositokimya, follikulyar dendritik hüceyrələrdə və tünd bədən makrofaqlarında (KG9 antikoru) pozitivliyin görünməsi ilə germinal mərkəzlərin intensiv etiketlənməsini göstərir. f. PrP üçün immunositokimya, onurğa beyninə bitişik olan dorsal kök qanqliyaları daxilində qanqlion hüceyrələrinin intensiv etiketlənməsini göstərir. Bəzi peyk hüceyrələri də müsbət etiketli görünür və neyron degenerasiyasına dair dəlillər var (6H4 antikoru).

Birləşən süngərvari dəyişiklik həmişə bazal qanqliyalarda (kaudat nüvəsi və putamen) mövcud idi və az sayda amiloid lövhə ilə müqayisədə qeyri-mütənasib dərəcədə şiddətli idi. Fokal süngərvari dəyişiklik ön və medial talamusun bir çox nüvəsini əhatə edirdi, çox vaxt lövhələr olmadıqda, lakin posterior talamik nüvələr (pulvinar daxil olmaqla) nisbətən qorunurdu. Hipotalamusda süngərvari dəyişiklik ən çox paraventrikulyar və supraoptik nüvələrdə özünü göstərirdi ki, bu da ara-sıra amiloid lövhələrini ehtiva edir. Bundan əlavə, orta beyindəki periaqueduktal boz maddədə və körpünün və medullanın boz maddəsində yüngül süngərvari dəyişiklik aşkar edildi, lakin onurğa beynində mövcud deyildi.

Serebellar korteksdə süngərvari dəyişiklik bütün yarımkürələrdə və vermisdə görkəmli bir xüsusiyyət idi. Serebellumun molekulyar təbəqəsində birləşən süngərvari dəyişiklik çox vaxt çiçəkli lövhələrlə əlaqəli olan yamaqlı bir paylanmada müşahidə edildi.

Serebral kortikal neyron itkisi ən çox oksipital lobda (xüsusilə ilkin görmə qabığında) nəzərə çarpırdı, lakin uzun bir klinik tarixə malik olan hallarda astrositozla müşayiət olunan geniş yayılmış və ağır neyron itkisi var idi. Hətta bu hallarda, hipokampusdakı neyron populyasiyaları yaxşı qorunub saxlanılmışdır. Bazal qanqliyalarda kəskin və birləşən süngərvari dəyişikliyi olan hallarda ən aydın olan dəyişkən neyron itkisi müşahidə edilir. Talamusun medial və arxa bölgələrində pulvinarda ən ağır (demək olar ki, ümumi neyron itkisi miqdarında) nəzərə çarpan astrositoz ilə geniş neyron itkisi var idi. Orta beyində neyron itkisi və astrositoz periaqueduktal boz maddənin superiorunda və daha az dərəcədə aşağı kollikullarda meydana gəldi. Nöron itkisi və astrositoz körpü, medulla və onurğa beynində nəzərə çarpmır. Uzun bir klinik kursu olan hallarda serebellar korteksin bütün təbəqələrini, xüsusən də dənəvər hüceyrə təbəqəsini əhatə edən ağır astrositoz və neyron itkisi nümayiş etdirildi.

Florid lövhələr hematoksilin və eozin ləkələri üzərində asanlıqla müəyyən edildi (Şəkil 1a) sıx eozinofilik nüvəyə malik fibrilyar struktur kimi şüalanan fibrillərin solğun bölgəsi ilə əhatə olunmuş və bu da öz növbəsində mikrovakuolyar süngərvari dəyişikliyin kənarı ilə əhatə olunmuşdur. Çiçəkli lövhələr 150 μm-ə qədər ölçülür və Konqo qırmızısı, dövri turşu/Schiff (Şəkil 1b) və Alsiya mavisi ləkələri və Gallyas gümüşü hopdurma texnikasından istifadə etməklə xüsusilə yaxşı təsvir edilmişdir. Bu amiloid lövhələr tez-tez qan damarlarına yaxın idi (Şəkil 1b), lakin əsl amiloid angiopatiya müəyyən edilməmişdir. Florid lövhələr beyin biopsiyasına məruz qalan bütün hallarda yox idi, lakin bütün yarılma hallarında mövcud idi, ən çox oksipital və serebellar korteksdə olur. Onlar beyin qabığının bütün təbəqələrində, tez-tez təsadüfi bir fokus paylanmasında meydana gəldi, lakin girusun əsaslarında daha çox nəzərə çarpırdı. Florid lövhələr ən asan beyinciklərin molekulyar təbəqəsində müəyyən edilir, bəzən subpial boşluğa çıxır, lakin dənəvər təbəqədəki aqreqatlarda ətrafda süngərvari dəyişikliyi olmayan kuru tipli lövhələr də mövcuddur.

İmmunositokimya

CNS toxumaları. Serebral və serebellar korteksdəki çiçəkli lövhələr PrP üçün immunositokimyada güclü boyanma göstərdi, bu da çox vaxt neyropil daxilində nizamsız çoxluqlarda düzülmüş çoxsaylı kiçik lövhələri aşkar etdi (Şəkil 1c). Bu "klaster lövhələri" bütün hallarda, o cümlədən beyin biopsiyası keçirmiş xəstələrdə mövcud idi. Bundan əlavə, serebral və serebellar korteksdə kiçik neyronların ətrafında PrP-nin geniş yayılmış amorf pericellular çöküntüsü var idi (Şəkil 1c). Bu amorf çöküntüləri Qallyas gümüşü hopdurmasında da müəyyən etmək olar. Beyin və serebellar korteksdə kapilyarların ətrafında təsadüfi PrP çöküntüləri qan damarlarının divarında amiloid çöküntüləri kimi deyil, bazal membrandan kənarda boş amorf çöküntülər kimi müəyyən edilmişdir. Hipokampusda cornu ammonis az PrP toplanması göstərdi, lakin diş fassiyasında, subikulumda və entorhinal korteksdə (həmçinin kiçik klaster lövhələrini ehtiva edən) sıx sinaptik yığılma var idi.

Bazal qanqliyalarda PrP yığılmasının nəzərəçarpacaq dərəcədə perineuronal nümunəsi var idi, tez-tez dendritlərin və aksonların xətti bəzəkli və çoxsaylı kiçik lövhələrlə müşayiət olunur. Talamus və hipotalamusda sinaptik immunoreaktivlik nümunəsi təsadüfi lövhələrlə aşkar edilmişdir, lakin xətti yığılma nümunələri yoxdur. Sinaptik və perinevronal neyron pozitivliyi həmçinin ara beyində, körpüdə və medullada, xüsusən də pontin nüvələrində mövcud idi. Onurğa beynində PrP pozitivliyi bütün səviyyələrdə boz maddə bölgələrində, xüsusən də substantia gelatinosada mövcud idi. Nə dura materdə, nə də araxnoid qranulyasiyalarda heç bir PrP yığılması aşkar edilməmişdir.

Posterior talamusda şiddətli astrositoz qlial fibrilyar turşulu zülal üçün immunositokimyada ən yaxşı şəkildə göstərilmişdir (Şəkil 1d). Bu texnika orta beyində astrositozu da nümayiş etdirdi. Serebral və serebellar korteksdə astrositik proliferasiya şiddətli neyron itkisi olan sahələrə münasibətdə və bəzən çiçəkli lövhələrin kənarları ətrafında nümayiş etdirildi.

Qeyri-CNS toxumaları. Qeyri-CNS toxumalarının histologiyasında çox az əhəmiyyətli patoloji əlamətlər aşkar edilmişdir, əksər xəstələr bronxopnevmoniyadan dünyasını dəyişmişdir. PrP üçün müsbət boyanma faringeal, lingual və palatin badamcıqların bir çox cücərmə mərkəzlərindəki follikulyar dendritik hüceyrələrdə və makrofaqlarda müəyyən edildi (Şəkil 1e), əlavədəki germinal mərkəzlərdə, ileumdakı Peyer yamaqlarında, daha məhdud pozitivlik nümunəsi, servikal, mediastinal, para-aorta və mezenterik bölgələrdən dalaq və limfa düyünləri. PrP pozitivliyi dorsal kök ganglionlarında (Şəkil 1f) və trigeminal qanqliyalarda da müəyyən edilmişdir. Periferik sinirlərdə immunositokimyada aşkar edilə bilən PrP yoxdur.

PrP üçün sinaptik pozitivlik və posterior hipofizdə bir neçə kiçik lövhə müəyyən edildi, ön hipofiz vəzində PrP yığılması müşahidə olunmadı. Digər orqanlarda (ürək, ağciyər, qaraciyər, öd kisəsi, tüpürcək vəzi, yemək borusu, mədə, mədəaltı vəzi, skelet əzələsi, böyrək, böyrəküstü vəzi, qalxanabənzər vəz, paratiroid vəzi, sidik kisəsi, testislər, çanaq orqanları, serviks) PrP immunositokimyası uşaqlıq, fallopiya boruları və yumurtalıqlar) və dəri mənfi idi.

Biokimya

CJD-də beyində PrP RES-in SDS-PAGE Western blot profilləri proteaz vasitəçiliyi ilə N-terminal kəsilməsi dərəcəsinə uyğun gələn ən azı iki PrP RES hərəkətlilik variantını aşkar etdi. PrP RES, həmçinin hər hansı fərdi nümunədə qlikosilləşməmiş, monoqlikosilləşdirilmiş və diglikosilləşdirilmiş qlikoformların nisbi bolluğuna görə alt təsnif edilə bilər. Biz sporadik CJD-də frontal korteksdə iki fərqli hərəkətlilik PrP RES alt növü tapdıq, biri ~21 kDa (tip 1 adlanır) və digəri ~19 kDa (tip 2 adlanır) qeyri-likosilləşməmiş PrP RES ilə. vCJD olan xəstələrdə PrP RES izoform nümunəsi hərəkətlilik baxımından sporadik CJD-də müşahidə olunan tip 2 PrP RES izoformundan fərqlənmir. Bununla belə, vCJD-də qlikoform nisbəti diqlikosilləşdirilmiş PrP RES (tip 2B adlanır) üstünlük təşkil etməklə, sporadik CJD-də olandan fərqlidir (Şəkil 2). Biz bu xarakterik hiperqlikozilasiyanı hər vCJD vəziyyətində tapdıq (dondurulmuş toxuma mövcud olduqda, N=51). Yalnız vCJD hallarında limfoid toxumalarda mərkəzi sinir sistemindən kənarda PrP RES aşkar edilə bilər. O, həmçinin proteaz K həzmindən sonra Qərb ləkələrində PrP RES-in diglikosilləşdirilmiş formasının üstünlük təşkil etməsi ilə xarakterizə olunur, baxmayaraq ki, adətən bu toxumalarda qlikoform nisbəti müvafiq beyin nümunələrindən daha yüksəkdir (13).

Sporadik (S) və variant (V) Creutzfeldt-Jakob xəstəliyi hallarından frontal korteks nümunələrinin Western blot PrP RES izoform analizi. Hər bir nümunədə di-, mono- və qeyri-likosillənməmiş PrP RES-ə uyğun gələn üç qlikoform görünür. Nümunələr qlikosillənməmiş PrP RES-i ~21 kDa olan 1-ci tip və ya qlikosilləşməmiş PrP RES-i ~19 kDa olan tip 2 kimi təsnif edilir. Variant Creutzfeldt-Jakob xəstəliyi nümunəsi əsasən di-qlikosilləşdirilmiş formadan ibarətdir və monoqlikosillənmiş formanın üstünlük təşkil etdiyi (tip 2A) sporadik Creutzfeldt-Jakob xəstəliyi nümunələrinə xas olan 2-ci tipdən fərqləndirmək üçün 2B növü təyin edilmişdir.


Sporadik Creutzfeldt-Jakob xəstəliyində və digər insan yoluxucu süngərvari ensefalopatiyalarda sağ qalma proqnozlaşdırıcıları

İnsana ötürülən süngərvari ensefalopatiyaların birgə tədqiqatı 1993-cü ildən 2000-ci ilə qədər aparılıb və 10 milli reyestrdən, əksəriyyəti Qərbi Avropada olan məlumatlar daxildir. Bu işdə biz sporadik (n = 2304), yatrogenik (n = 106) və variant Creutzfeldt-Jakob xəstəliyində (n = 86) və prion protein geninin mutasiyaları ilə əlaqəli hallarda (n =) sağ qalma proqnozlaşdırıcılarının təhlillərini təqdim edirik. 278), o cümlədən Gerstmann-Sträussler-Scheinker sindromu (n = 24) və ölümcül ailə yuxusuzluğu (n = 41). Hər bir xəstəlik növü üçün ümumi sağ qalma Kaplan-Meier metodu və çoxvariantlı analizlər Cox proporsional təhlükə modeli ilə qiymətləndirilmişdir. Sporadik xəstəlikdə daha uzun sağ qalma xəstəliyin başlanğıcındakı gənc yaş, qadın cinsi, kodon 129 heterozigotluğu, CSF 14-3-3 zülalının və tip 2a prion zülalının olması ilə əlaqələndirilirdi. Xəstənin kovariativlərinə əsaslanaraq sağ qalmağı proqnozlaşdırmaq bacarığı diaqnoz və məsləhət üçün vacibdir və terapiya olmadıqda sağ qalma paylamalarının xarakteristikası gələcəkdə potensial terapevtik agentlərin qiymətləndirilməsi üçün mühüm başlanğıc nöqtəsi olacaqdır.


Səyahətçilər üçün risk

Mal əti (əzələ əti) və mal-qaradan istehsal edilən mal əti məhsullarının yeyilməsi nəticəsində vCJD-nin əldə edilməsinin cari riski, ən azı, ehtimal ki, BSE riski yüksək olan ölkələrdə dəqiq müəyyən edilə bilməz. Əgər ictimai səhiyyə tədbirləri yaxşı həyata keçirilirsə, bu ölkələrdən mal əti və mal əti məhsullarını yeməkdən vCJD əldə etmə riski, ehtimal ki, sıfır olmasa da, son dərəcə kiçik görünür. Məsələn, yaxın keçmişdə Böyük Britaniya üçün bu riskin təxmini təxmini hesablamaları 10 milyard porsiyaya təxminən 1 hadisə idi. Bu cür risklərin müəyyənləşdirilməsinə təsir edən bir çox qeyri-müəyyənliklər arasında 1) yoluxucu agentə məruz qalma ilə xəstəliyin başlanğıcı arasındakı inkubasiya dövrü, 2) asemptomatik insan vCJD infeksiyalarının yayılma təxminlərinin müvafiq şərhi və ictimai sağlamlıq əhəmiyyəti, 3) hər bir ölkənin həssaslığı daxildir. BSE və vCJD üçün nəzarət, 4) insan qidasının BSE ilə çirklənməsinin qarşısını almaq üçün hər bir ölkədə tətbiq edilmiş ictimai səhiyyə tədbirlərinə uyğunluq və effektivlik və 5) bir ölkədən başqa yerlərdə paylanan və istehlak edilən mal-qara məhsulları haqqında təfərrüatlar. 2006-cı ilin avqust ayına olan məlumata görə, Avropada qida istehlakı ilə vCJD-ə yoluxma riskinin olduqca aşağı olmasına baxmayaraq, ABŞ-da qan donorunun təxirə salınması meyarları insanın 1980-ci ildən bu günə qədər kontinental Avropada yaşadığı vaxta (ümumi olaraq 5 il və ya daha çox) diqqət yetirir. . Bundan əlavə, bu təxirə salınma meyarları 1980-ci ildən 1996-cı ilə qədər Birləşmiş Krallıqda yaşamış şəxslərə şamil edilir.


Prion xəstəlikləri

II.A Neyroinvaziya

Skrapie kimi qazanılmış prion infeksiyası oral infeksiyadır yatrogen CJD periferik yolla əldə edilə bilər. Mərkəzi sinir sistemini işğal etmək üçün iki mümkün yol müzakirə olunur: (1) limforetikulyar sistemdə (LRS) prionların güclənməsindən sonra qan hüceyrələrində daşınma və (2) periferik sinirlərdə daşınma. Ola bilsin ki, LRS-də gücləndirmə və periferik sinirlər vasitəsilə daşınma kombinasiyası əslində qazanılmış prion xəstəliyində baş verir. LRS-in əhəmiyyəti çoxdan məlumdur.

Təcrübə yolu ilə yoluxmuş siçanlarda intraperitoneal və hətta intraserebral peyvənddən 4 gün sonra dalaqda yoluxuculuq müşahidə edilmişdir. Bu hallarda, dalaqda prionun təkrarlanması intraserebral peyvənddən sonra belə intraserebral replikasiyadan əvvəl baş verir. NvCJD-də PrP Sc badamcıqların limfoid toxumalarında və əlavədə, bir halda klinik xəstəliyin başlanmasından 8 ay əvvəl toplanır. LRS-də prion replikasiyasını dəstəkləyən hüceyrələrin təbiəti şübhəsiz müəyyən edilməmişdir. Follikulyar dendritik hüceyrələr (FDC) əsas namizədlər olacaqdır. Həqiqətən də bu hüceyrələrdə PrP Sc yığılması müşahidə edilmişdir. Siçan scrapie-də neyroinvaziya üçün funksional B limfositləri lazımdır, lakin bu hüceyrələrdə PrP C ifadəsi tələb olunmur. B limfositləri, agent replikasının yerləri kimi yetkin dalaq FDC-lərinin inkişafına imkan verməklə neyroinvaziyaya dolayı təsir göstərə bilər. Limfositlər normal olaraq qan-beyin baryerini keçmədiklərinə görə, immun hüceyrələrin agenti periferiyadan MSS-ə daşımaq üçün kifayət olub-olmaması sual altındadır.

MSS-də prion replikasiyası ilk növbədə periferik peyvənd və ya oral qəbul sahəsinə aid olan ərazilərdə baş verir. Bu, agentin periferik sinir sistemi boyunca yayılmasını nəzərdə tutur. Periferik sinirlərin PrP C pozitivliyinin neyroinvaziyasının əhəmiyyəti yalnız neyronlarda PrP C-ni ifadə edən transgen siçanlarda yoluxucu agentin yüksək dozaları ilə oral və ya intraperitoneal infeksiyadan sonra scrapie inkişaf etdirdiyi təcrübələrdə nümayiş etdirilmişdir. Agentin ilk növbədə mobil immun hüceyrələri tərəfindən FDC-lərə nəql edildiyi, burada gücləndirildiyi və periferik sinir sisteminə yayıldığı bir ssenari də mümkün görünür və aşağı dozalı infeksiya hallarında xüsusi əhəmiyyət kəsb edə bilər.


Müzakirə

1990-cı illərin sonlarında ilk vCJD halları bildirildikdə, həm potensial ötürülmə yolları, həm də əsas epidemioloji parametrlər haqqında məlumatın olmaması ilə birləşən kiçik rəqəmlər gələcək epidemiyanın proqnozlarının çox qeyri-müəyyən olması demək idi [24], [32]. 2000-ci ildə pik həddinə çatdıqdan və sonradan onların aşağı rəqəmlərə enməsindən sonra bir neçə ildir ki, MM genotipində ağızdan ötürülmə yolunu xarakterizə etmək və müvafiq epidemioloji parametrləri ağlabatan dərəcədə dəqiqliklə qiymətləndirmək mümkün olmuşdur [28], [31] ]. Bununla belə, hal-hazırda müxtəlif genotiplərdə və digər ötürülmə yolları ilə (2003-cü ildən qanköçürmə ilə bağlı MM genotipinin 3 halı və MV genotipli bir şəxsdə mümkün vCJD hadisəsi ilə bağlı hesabatlar) baş verən az sayda hallarla bağlı potensial narahatlıqlar qalmaqdadır. ikinci epidemiya dalğası üçün.

Əvvəlki işlərə [10], [17] əsaslanaraq, biz Bayes çərçivəsində stoxastik modeldən istifadə etdik, qida yolu ilə ötürülmə və qırmızı hüceyrə transfüzyonu ilə əlaqəli ötürülməni genotiplə bağlı diferensiasiya ilə birləşdirdik. Nəticələrimiz göstərir ki, ilkin ötürülmə yolu ilə həm MV, həm də VV genotiplərində yalnız kiçik sayda gələcək hadisələrin baş verəcəyini gözləmək olar. Bunun səbəbi, infeksiya riskinin həqiqətən bir neçə il ərzində çox aşağı olduğu güman edilir və bu genotiplərə o qədər səmərəli ilkin ötürülmə indi yalnız kifayət qədər uzun inkubasiya dövrləri ilə birlikdə mümkündür, belə ki, yoluxmuşların əhəmiyyətli bir hissəsi ilin sonuna çatacaqdır. onların təbii ömür müddəti klinik xəstəliyə tab gətirməzdən əvvəl. Qırmızı hüceyrə transfuziyası ilə effektiv ötürülmə baş verərsə, bütün genotiplərdə daha çox sayda gələcək hallar mümkündür. Bununla belə, hətta bu rəqəmlər fərdlərin sayı və transfuziya alanların yaş profili ilə məhdudlaşır [10], [33]. Nəticələrimiz göstərir ki, ikinci bir epidemiya baş verərsə, bu, bir neçə onilliklər ərzində inkişaf edə bilər. İllik insident üçün ən yaxşı təxminimiz aşağıdır, ildə 10-a qədər hadisə baş verir, baxmayaraq ki, ötürülməni tənzimləyən bir çox əsas parametrlərdə böyük qeyri-müəyyənliklər səbəbindən etibarlılıq intervalları genişdir.

Despite the rather long time-scale of this potential second wave, we did not find any scenarios which led to a self-sustaining epidemic as classified by the basic reproduction number . In fact, the values are so low that even if both leuko-depletion and the donor ban were totally ineffective they would reach values of less than 0.5. This is in contrast with previous work [10], which found the potential for a self-sustaining epidemic for some combination of parameter values in the absence of any control measures. These results were based on fitting to 2 transfusion associated cases up to 2006, whereas here we are fitting to 3 cases up to 2009, taking into account a number of years during which no transfusion associated cases have been observed. Furthermore, some of the assumptions underlying the earlier work were more pessimistic, whereas here we have refined the model to be more realistic, such as allowing for a delay between infection and the onset of infectivity, a lower susceptibility in non-MM genotypes and the use of several red cell units in a single transfusion, reducing the values of the basic reproduction number further.

One assumption implicit in our model simulations concerns the age dependence of susceptibility/exposure to infection. To fit the age distribution of the primary epidemic, as in previous work [27], [28], we fit a strong age dependence in susceptibility/exposure. To date there have been too few secondary cases to fit a distribution to this age profile and we have therefore assumed that for blood-borne transmission susceptibility is independent of age. This might be the case if the age-distribution of cases via primary transmission occurred due to differences in exposure rather than biological susceptibility per se, although evidence for this is limited [34]. Furthermore, animal studies have suggested that one mechanism for biological susceptibility may be age-related changes in the gut [35] and thus it is possible that all ages would be equally susceptible to transmission via blood transfusion. Regardless, even if biological susceptibility did occur via all transmission routes, this remains a reasonable assumption if the infectivity in a single red cell unit is very high. However, for lower transmissibility, including age-dependent susceptibility would reduce the secondary peak considerably given the lack of overlap between those that appear most susceptible to date (teenagers and young adults) and the age distribution of transfusion recipients [25].

We also investigated sensitivity to our assumptions regarding the effectiveness of the control policies in place (see Supplementary Material S1). None of the alternative assumptions investigated changed the overall dynamics significantly, however, the upper limit of the credibility intervals of the projected future epidemic size varied for different scenarios. If leuko-depletion is ineffective in preventing transmissions via red cell transfusions we would expect the secondary outbreak to be up to twice as large, whereas a less effective donor ban had very little effect on the outbreak size. This is because the majority of red cell transfusion cases are caused by people who were themselves infected via the oral transmission route and are therefore not subject to the donor ban. If the test sensitivity of the prevalence test is lower, the true population prevalence is higher than measured in the appendix study, leading to more secondary transmission and therefore potential for a larger secondary outbreak.

In summary, given that there are no further known transmission routes efficient enough that they could lead to a self-sustaining epidemic, the variant CJD epidemic in the UK is likely to continue with a low level annual incidence for a lengthy period of years to decades. Whilst any projections of future case numbers are highly uncertain, reflecting the current uncertainties in key transmission parameters for the genotypes and transmission routes in which we have not seen many cases as yet, the timescales involved are fairly insensitive to these highly uncertain parameters. Despite the inherent large uncertainty our results are important for public health planning: The current low level of annual incidence appears to suggest that the epidemic is nearly over. However, while this might be the case, a secondary peak remains a possibility, and this has to be taken into account when decisions are made about the introduction or withdrawal of control measures.



Şərhlər:

  1. Samulmaran

    Demək istəyirəm ki, haqlı deyilsən. Müzakirə edəcəyik daxil olun.

  2. Haris

    Dəyərli sözdür

  3. Salah

    Üzr istəyirəm, fikrimi də bildirmək istədim.

  4. Taujinn

    Bu mövzunu bəyənirəm



Mesaj yazmaq