Məlumat

Qlükaqonun fəaliyyətində görünən paradoks

Qlükaqonun fəaliyyətində görünən paradoks


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Qlükaqon qlikogenoliz və qlükoneogenezi stimullaşdırır, beləliklə plazmada qlükoza konsentrasiyasını artırır - beləliklə, toxumalar aclıq vəziyyətində kifayət qədər qlükoza alır.

Bununla belə, qlükaqon qlikolizi də inhibə edir. Bu halda, katabolizma mümkün deyilsə, yüksək qan qlükozasının olması nə deməkdir?


Xülasə

Görünən paradoks, bütün toxumaların qlükaqona və ya daha çox eyni hormona cavab verməyə səbəb olan reseptorlara malik olmaması ilə həll olunur. Fərqli toxumaların eyni hormona cavab verdiyi yerlərdə, müxtəlif toxumalardakı yollar və ya xüsusi fermentlər arasındakı fərqlərə görə toxuma reaksiyası fərqli ola bilər. Aclıqda qlükoza istifadə edən toxumalarda ümumiyyətlə qlükaqon reseptorları yoxdur. Epinefrinə reaksiya ilə əlaqədar olaraq, qlükozadan istifadə edən toxuma, skelet əzələsi, qaraciyərdə siklik AMP-dən asılı nəzarətə məruz qalan xüsusi ferment izoformunu ehtiva etmir.

Maddələr mübadiləsinin tənzimlənməsində hormonların fəaliyyətinin ümumi prinsipləri

Sadə, xüsusən də birhüceyrəli orqanizmlərdə maddələr mübadiləsi tələb və təkliflə tənzimlənir. Bunun altında yatan mexanizmlər kütləvi hərəkət və əsas fermentlərin allosterik aktivasiyası və ya inhibəsidir. İxtisaslaşmış funksiyaları yerinə yetirən differensiallaşmış toxumaları olan daha yüksək inkişaf etmiş orqanizmlərdə orqanizmin ümumi faydasına inteqrasiya olunmuş cavab yaratmaq üçün hüceyrələrarası nəzarətin həddindən artıq yüklənməsi lazım olduğu vaxtlar olur. Bu hormonal nəzarət üçün əsasdır.

An inteqrasiya olunmuş cavab edir yox hər bir toxumanın cavab verdiyini bildirir Eyni şəkildə. Bu o deməkdir ki, hər bir toxuma toxumanın funksiyasını və onun prioritetini (məsələn, enerji mənbələrinin nisbəti üçün) nəzərə alaraq bütövlükdə orqanizmə uyğun olan şəkildə cavab verir. Bunun necə əldə edildiyinin sadələşdirilmiş nümunəsi aşağıda göstərilmişdir.

1 və 2-ci toxumalarda (məsələn, qaraciyər və skelet əzələsi) hər ikisi P1 yolunu (məsələn, qlikogenin deqradasiyası) ehtiva edir, lakin yalnız 1-ci toxuma H1 hormonuna (məsələn, qlükaqon) cavab verir, çünki 2-ci toxumada H1 üçün R1 reseptoru yoxdur. (SM siqnalizasiyada iştirak edən ikinci messencerdir, məsələn, siklik AMP.)

2-ci toxuma (məsələn, yağ toxuması) H1 hormonu üçün reseptora malikdir, lakin 1-ci toxumanın P1 və P2 yollarına malik olmadığına görə fərqli şəkildə cavab verir, lakin toxumaya məxsus P3 yolunu (məsələn, trigliseridlərin parçalanması) ehtiva edir.

H2 hormonu (məsələn, epinefrin/adrenalin) 2-ci toxumaya (məsələn, skelet əzələsi), eləcə də 1-ci toxumaya (və 3) təsir göstərir, lakin cavab yalnız qismən oxşardır, çünki P1 yolunu paylaşsalar da, toxuma 2-də P2 yolu yoxdur (məsələn, qlükoneogenez) .

Qlükaqona diferensial reaksiya

Sadə dillə desək, qlükaqon aclıq siqnalıdır. Beləliklə, müvafiq inteqrasiya olunmuş reaksiya, enerji mənbələri (müvafiq olaraq qlükoza və yağ turşuları) ilə təmin edə bilən toxumalar (qaraciyər və yağ toxuması) və ən qıt resursa (qlükoza ehtiyacı olan beyin) ən çox ehtiyacı olan toxumalar üçün verilir. , alternativ (yağ turşusu) ilə idarə edə bilən toxumalar isə bunun yerinə istifadə edilməkdədir.

Beynin qlükaqon (və ya insulin) üçün reseptorları yoxdur, buna görə də qaraciyər tərəfindən əldə edilən qlükozadan istifadə edə bilir. (Eyni şəkildə eritrositlər.) Digər toxumaların qlükoza istifadə etməsinə mane olan əsas amil onların insulinə həssas qlükoza daşıyıcılarının olması və insulinin qan konsentrasiyasının aclıqda düşməsidir. Qlükoneogenez nəticəsində əmələ gələn qlükozanın qlikoliz olunmadığından əmin olmaq lazım olan yalnız qaraciyərdir.

Epinefrin haqqında düşünsək, paradoks qalmırmı?

Epinefrinin funksiyası skelet əzələlərinin daralması üçün enerji metabolitlərini təmin edən "döyüş və ya uçuş cavabını" başlatmaqdır. Bu, həm qan vasitəsilə əzələni qlükoza ilə təmin etmək üçün qlikogeni parçalayan qaraciyəri, həm də öz yığılmış qlikogenini parçalayan skelet əzələsini əhatə edir. Epinefrin də qaraciyərdə qlikolizi inhibə edən siklik AMP vasitəsilə hərəkət etdiyinə görə, nə üçün skelet əzələsində qlikoliz inhibə olunmur?

Bunun cavabı ondan ibarətdir ki, siklik AMP, fosfofruktokinazanın allosterik aktivatoru olan fruktoza 2,6-bisfosfatın əmələ gəlməsini kataliz edən qaraciyər fermenti PFK2-ni fosforlaşdıraraq və aktivləşdirərək qlikolizi inhibə edir. Skelet əzələsi, tənzimləyici fosforlaşma yerlərindən məhrum olan, tsiklik AMP-dən təsirlənməyən fərqli bir FPK2 formasına malikdir. (Digər metabolitlər tərəfindən tənzimlənir.) Beləliklə, qaraciyərdə qlikogen, siklik AMP vasitəsilə fruktoza 2,6-bisfosfat konsentrasiyasının azalmasına səbəb olur və beləliklə, fosfofruktokinazanın (PFK) aktivliyinin azalmasına səbəb olur, qlikolizin qarşısını alır; əzələlərdə isə fruktoza 2,6-bifosfatın konsentrasiyası dəyişmir.

Fosfofruktokinazanın fruktoza 2,6-bisfosfat tərəfindən bu tənzimlənməsi Berq kitabının 16.2.2 və 16.4-cü bölmələrində təsvir edilmişdir. və b. (baxmayaraq ki, onlar skelet əzələsini unudublar). Bununla belə, ümumi mexanizm və detallar bir qədər mürəkkəb olduğundan, yuxarıda öz sadələşdirilmiş xülasə diaqramını hazırladım, burada yaşıl xətlər aktivləşməni və qırmızı xətlərin inhibəsini göstərir.


Qlükaqon, mədəaltı vəzinin Langerhans adacıqları kimi tanınan bir hissəsindəki alfa hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan bir hormondur.

Qlükaqon bədənin qlükoza və yağların istifadəsini tənzimləməsinə imkan verən aktiv rol oynayır.

Qlükaqon aşağı qan qlükoza səviyyələrinə cavab olaraq və bədənin əlavə qlükoza ehtiyacı olduğu hadisələrə, məsələn, güclü məşqlərə cavab olaraq buraxılır.

Qlükaqon sərbəst buraxıldıqda aşağıdakı vəzifələri yerinə yetirə bilər:

  • Qaraciyərin qana qlükoza şəklində buraxılması üçün qlikogenin parçalanmasını stimullaşdırır
  • Qlükoneogenezin aktivləşdirilməsi, amin turşularının qlükoza çevrilməsi
  • Hüceyrələr tərəfindən yanacaq kimi istifadə üçün saxlanılan yağın (triqliseridlərin) yağ turşularına parçalanması

Giriş

Son onilliklərdə qlükaqonun fiziologiyası üçün mərkəzi sinir sisteminin vasitəçiliyi yolu anlayışı elmi diqqəti cəlb edir. Beynin bir çox bölgələri qlükaqon reseptorları vasitəsilə radio ilə işarələnmiş qlükaqona əhəmiyyətli dərəcədə bağlandığını, həmçinin adenilat siklazanın transduksiya edilmiş aktivləşməsini nümayiş etdirmişdir [1]. Həqiqətən də, qlükaqon qan-beyin baryerini [2] keçirməyə qadirdir, eyni zamanda əhəmiyyətli qlükaqonun immunoreaktivliyi də əsasən hipotalamus və beyin sapı bölgələrində, periferik maddələr mübadiləsini modulyasiya edən iki yerdə aşkar edilmişdir [3]. Bundan əlavə, cAMP və protein kinaz A (PKA) daxil olmaqla, qlükaqon reseptor siqnal kaskadının klassik komponentləri də beyin neyronlarında aşkar edilir [4], beləliklə, qlükaqonun periferik homeostazı tənzimləmək üçün beyində siqnal kaskadını işə sala bilməsi ehtimalını irəli sürür.

Əslində, çoxsaylı tədqiqatlar intraserebroventrikulyar (i.c.v.) qlükaqonun müxtəlif heyvan növlərində periferik qlükoza səviyyələrini modulyasiya etmək qabiliyyətini sənədləşdirmişdir [5-7]. Bununla belə, ən maraqlısı, yüksək dozada i.c.v. 10 ng qlükaqonun yeridilməsi keçici hipoqlikemiya və ardınca hiperqlikemiya [8]. Vaqotomlaşdırılmış itlərdə hipoqlikemik təsir ləğv edildi, bu, mərkəzi qlükaqonun qlükoza azaldıcı təsirində beyin-qaraciyər oxunun iştirakını göstərir, pankreatektomiya isə hiperglisemik təsirin qarşısını alır, pankreas rolunu i.c.v.-dən qlükozanın artması ilə əlaqələndirir. qlükaqon enjeksiyonları [8, 9]. İ.c.v-nin qeyri-spesifik idarəsini nəzərə alaraq. qlükaqonun və bu təcrübələrdə nisbətən yüksək qlükaqonun dozasının istifadəsi ilə əlaqədar olaraq, daha yeni tədqiqatlar qlükaqonun daha aşağı dozalarını xüsusi olaraq mediobazal hipotalamusa (MBH) tətbiq etmiş və MBH qlükaqonun təsirinin qlükoza azaldıcı təsirini və ya i.c.v.-nin hiperglisemik təsirini izah edib-etmədiyini qiymətləndirmişdir. erkən it tədqiqatlarında iynələr.

Həqiqətən, MBH-yə qlükaqonun birbaşa infuziyası, pankreas bazal insulin euqlikemik sıxacının [10] şəraitində qaraciyərdə qlükoza istehsalını faktiki olaraq azaldır. MBH qlükaqonun bu təsiri MBH qlükaqon reseptorlarının (GRs), PKA siqnalının, K-nin aktivləşdirilməsini tələb etdi.ATP kanallar (Şəkil. 1) və bütöv vagal sinirlər, çünki onların ablasiyası MBH qlükaqonun infuziyasının metabolik təsirlərini inkar etdi [10, 11]. Digər tərəfdən, MBH-də lipid sensasiyasından asılı yolların 5′ AMP ilə aktivləşdirilmiş protein kinaz (AMPK) və ya protein kinaz C- səviyyəsində bloklanması.δ MBH qlükaqonun təsirini geri qaytarmadı, MBH qlükaqonun lipid sensasiyasından asılı olmayan mexanizm vasitəsilə periferik qlükoza mübadiləsini tənzimlədiyini irəli sürdü (Şəkil 1).

MBH və DVC-də qlükaqon hərəkəti qlükoza və enerji homeostazını tənzimləyir. MBH-də qlükaqonun hərəkətinin qidalanma (AMPK-dan asılı) və qlükoza (AMPK-dan asılı olmayan) nəzarətinə təsir göstərmək üçün diferensial siqnal yollarını işə saldığını göstərən sxematik təsvir. DVC-də qlükaqonun hərəkətinin qidalanmanı tənzimləyib-tənzimləmədiyi məlum olmasa da, qlükaqonun GR-PKA-ERK1/2-K-nı başlatmasıATP qaraciyər qlükoza istehsalını azaltmaq üçün siqnal kaskadı. Beyin, həmçinin i.v. in vivo gəmiricilərdə qlükoza homeostazını qorumaq üçün qlükaqon və ya yüksək proteinli yeməklər. CPT-1, karnitin palmitoiltransferaza I ERK1/2, hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinaz 1/2 LCFA, uzun zəncirli yağ turşusu

Bir çox qruplar da oxşar i.c.v paradiqmasını təsdiqlədi. qidalanma davranışının tənzimlənməsində qlükaqonun təsiri. Siçovullar, cücələr və qoyunlar üzərində aparılan tədqiqatlarda i.c.v. qlükaqonun qəbulu qida qəbulunu azaldır [12-14]. Beyin qlükaqonun bu anoreksiya təsirlərinin altında yatan mexanizmlər haqqında çox az şey məlum olsa da, maraqlı bir araşdırma hipotalamik qlükaqonun qidalanmaya təsir etdiyi yeni mexanizmləri ortaya qoydu [15]. Bu dəvət olunmuş baxış qidalanma ilə qlükoza nəzarətində beyin qlükaqonunun fəaliyyətinin müqayisəsi və təzadına yönəldiləcək (Şəkil 1).


Qlükaqon reseptor sisteminin peptid antaqonisti olan des-His1-[Glu9]qlükaqon amidinin təsir mexanizmi

Biz des-His1-[Glu9]qlukaqon amidinin qlükaqon reseptor/adenilil siklaza sisteminin peptid antaqonisti kimi fəaliyyət göstərdiyi mexanizmləri araşdırdıq. Radioaktiv etiketli peptidlərlə aparılan tədqiqatlar müəyyən etmişdir ki, (i) antaqonist tək birinci dərəcəli prosesə uyğun olaraq bütöv hepatositlərə bağlanır, halbuki qlükaqonun eyni preparatla birləşmə sürəti yalnız iki birinci dərəcəli prosesin cəmi ilə təsvir edilə bilər (ii) ) antaqonistin saponin keçirici hepatositlərlə qarşılıqlı əlaqəsinə GTP-nin inkubasiya mühitinə əlavə edilməsi və ya Mg2+-nın aradan qaldırılması təsir göstərməmişdir, halbuki qlükaqonun eyni hüceyrə preparatı ilə qarşılıqlı təsiri nukleotid və ya ikivalentli metal ionunun olmaması ilə (iii) antaqonistin tamponda inkubasiya edilmiş bütöv hepatositlərdən dissosiasiyası tamamlandı, halbuki agonistinki yox idi və (iv) antaqonist tək bir bağlayıcı izotermaya uyğun olaraq tarazlıq vəziyyətində intakt hepatositlərə bağlandı ( keçirici hepatositlərdə həm agonist, həm də antaqonist olduğu kimi), qlükaqon isə iki aydın şəkildə müəyyən edilmiş appa ilə bütöv hüceyrə sisteminə bağlanır. icarə dissosiasiya sabitləri. Qlükaqon antaqonistinin təsir mexanizmi üçün analoqun Mg(2+) və GTP-dən asılı olmayan şəkildə qlükaqon reseptorlarına bağlandığı və nəticədə yaranan liqand-reseptor komplekslərinin qlükaqon reseptorları üçün zəruri olan ardıcıl düzəlişlərə məruz qalmadığı bir model təqdim edilmişdir. adenilil siklazın stimullaşdırılması.


Preambula

Son ~30 il ərzində bütün dünyada diabetli insanların sayı iki dəfədən çox artmışdır ki, bu tendensiyanın davam edəcəyi proqnozlaşdırılır (1) və bununla bağlı səhiyyə xərcləri də buna uyğun olaraq artacaqdır (2). Bununla belə, 1980-ci illərdən bəri diabetli insanlarda ölüm halları şəkərli diabeti olmayanlara nisbətən daha çox azalmaqdadır (ən azı avropid populyasiyalarında) (3). Xəstəliyin yayılması və ölüm nisbəti mürəkkəbdir, lakin sadə səviyyədə şəkərli diabetli insanların sayının artması ilə onlar arasında ölüm hallarının azalması arasında əlaqənin kəsilməsi sual doğurur: diabetin ciddi ağırlaşmalarının müalicəsi diabetik hiperqlikemiyanın müalicəsindən və/və ya qarşısının alınmasından üstündürmü? Əgər belədirsə, bu nəticənin altında yatan patofizyoloji mexanizmləri izləyə bilərikmi?

Aşağıdakı ekspozisiya mərkəzi prinsip ətrafında qurulmuşdur: tip 2 diabet bir orqan xəstəliyi deyil - mədəaltı vəzin β-hüceyrəsidir və nəticədə çoxlu son orqan zədələnməsi ilə nəticələnir, daha doğrusu, əvvəldən çoxlu orqan xəstəliyidir. , prediyabet mərhələsindən. İlkin olaraq, insulinə həssaslıq və β-hüceyrə funksiyasındakı irəliləyişlər, yəni plazma qlükoza səviyyəsinin proksimal determinantları təsvir olunacaq.

İnsülin müqaviməti

1980 və 1990-cı illərdə plazma qlükoza konsentrasiyasını istənilən səviyyədə fiksasiya etmək üçün əks əlaqə alqoritmindən istifadə edərək klamp texnikası in vivo olaraq insulin həssaslığını ölçmək üçün qızıl standart metod kimi yaradılmışdır. Sonradan qısqac texnikasının izləyici qlükoza infuziyaları, dolayı kalorimetriya, artero-venoz kateterizasiya və pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) ilə birləşməsi periferik və qaraciyər insulinə həssaslığının və hüceyrədaxili qlükoza bölünməsinin doza-cavab əyrilərini yaratmağa imkan verdi. ümumi qlükozanın xaric edilməsində iştirak edən orqan/toxumaları ayırd edin (4).

Standart evqlikemik-hiperinsulinemik qısqac zamanı qlükoza qəbulu əsasən skelet əzələsində (~70%) baş verdiyi halda (4), qlükoza analoqundan ([18F]deoksiqlükoza [FDG]) istifadə etməklə PET tədqiqatları qəti şəkildə göstərmişdir ki, insulinə davamlı olanlarda Fərdlərin vahid kütləyə düşən qlükoza qəbulu, istər dərialtı, istərsə də visseral depolarda olan piy toxumasında da azalır (baxmayaraq ki, artan ümumi yağ kütləsi yağın bütün bədəndə qlükoza xaric edilməsinə töhfəsini saxlaya və ya hətta artıra bilər) (5). Adiposit qlükoza istifadəsinin azalması sərbəst yağ turşularının (FFA) yenidən esterifikasiyası üçün lazım olan α-qliserofosfatın istehsalını məhdudlaşdırır, nəticədə AFFA-nın dövriyyəyə çatdırılması artır. FFA, qlükozadan fərqli olaraq, hüceyrələrə daxil olmaq üçün insulin tələb etmədiyi üçün, onların genişlənmiş mövcudluğu qlükoza oksidləşməsi hesabına oksidləşməni artırır (6) və bununla da in vivo Randle dövrünü (7) bağlayır. Daha yüksək FFA oksidləşməsinin daha bir aşağı axın nəticəsi ketogenezin, əsasən qaraciyərdə, lakin ola bilsin ki, böyrəkdə də stimullaşdırılmasıdır və ketonların qan dövranına əlavə olaraq buraxılmasıdır (Şəkil 1).

Qarışıq yeməkdən sonra 5 saat ərzində bütün bədənin lipid oksidləşməsinin qlükoza oksidləşməsi ilə qarşılıqlı əlaqəsi (qırmızı xətt) və lipid oksidləşməsinin keton bədən istehsalı ilə birbaşa əlaqəsi (plazma β-hidroksibutirat səviyyələri [yaşıl xətt] kimi indekslənir). 2-ci tip şəkərli diabeti olan subyektlər haqqında orta məlumatlar verilmişdir (Ferrannini və digərlərindən yenidən tərtib edilmişdir. Diabeti olmayan subyektlərdə və tip 2 diabetli xəstələrdə natrium-qlükoza kotransporter 2 inhibisyonuna cavab olaraq yağlı substratdan istifadəyə keçid. Diabet 201665:1190-1195). T2D, tip 2 diabet.

PET tədqiqatlarında (8) qeyd etmək lazımdır ki, vahid kütləyə görə qlükoza qəbulu dərialtı yağdan daha yüksəkdir (Şəkil 2).A), birincinin müstəqil kardiometabolik risk daşıdığına dair güclü sübutlara baxmayaraq (9). Daha yeni PET tədqiqatları — [ 18 F]FDG ilə etiketlənmiş su ([ 15 O]H)2O) qlükoza qəbulunu və perfuziyasını eyni vaxtda ölçmək üçün (10) — göstərmişdir ki, qan axını visseralda dərialtı yağdan daha yüksəkdir, bu, əvvəllər insanlarda bildirilməmiş bir tapıntıdır (11). Beləliklə, insulin vasitəçiliyi ilə qlükoza qəbulunu müşayiət olunan qan axını sürəti ilə normallaşdırarkən, fraksiya qlükoza qəbulu visseral yağdan iki dəfə yüksəkdir (şəkil 2).B). Bu kəmiyyət perfuziya/tutulma əlaqələri subkutan və visseral yağ toxumasının diferensial biologiyasını, yəni trigliseridlərin saxlanması və sürətli FFA dövriyyəsini əsaslandırır (12). Üstəlik, və daha da əhəmiyyətlisi, istər dərialtı, istərsə də visseral yağ depolarında insulinlə stimullaşdırılan fraksiya qlükozanın qəbulu insulinə davamlı və insulinə həssas şəxslərdə oxşardır və bu, bu toxumada mənimsənilmənin əsasən axın vasitəsilə olduğunu göstərir. Bunun əksinə olaraq, insulinə davamlı subyektlərdə əzələ qlükozasının qəbulu həm mütləq, həm də fraksiya baxımından əhəmiyyətli dərəcədə azalır, yəni bu, əsasən hüceyrəli bir fenomendir (Şəkil 1).

A: [18 F]FDG qəbulunun PET-dən yenidən qurulmuş insulinə həssas və insulinə davamlı şəxslərdə visseral və dərialtı (SubQ) yağ toxuması və skelet əzələsi tərəfindən qlükoza qəbulu. Barlar orta ± SEM-i göstərir. Ulduzlar qruplar arası statistik əhəmiyyəti göstərir (P < 0,001 hamı üçün). Virtanen və başqalarından yenidən çəkilmişdir. (8). B: İnsulinə həssas və insulinə davamlı şəxslərdə visseral və dərialtı piy toxuması və skelet əzələsi tərəfindən fraksiya qlükoza qəbulu (=qəbuletmə sürəti / qan axını sürəti) ([18 F]FDG və [15 O]H ilə2O PET). Barlar median və interquartile diapazonunu göstərir. Ferrannini və başqalarından yenidən tərtib edilmişdir. (10). ns, əhəmiyyətli deyil.

Miyokardiyositlər insulin reseptorları ilə zəngin olduğundan, insan ürəyi insulinə çox həssasdır (13). Koroner ürək xəstəliyi olan xəstələrdə [18 F]FDG-PET-in istifadəsi ilə miokardın insulin müqavimətinin bütün bədənin insulin müqavimətinə mütənasib olduğu aşkar edildi (14) (Əlavə Şəkil 1A). Damar hüceyrələri (endotel və hamar əzələ) həmçinin endoteldən asılı (məsələn, asetilkolin) və endoteldən asılı olmayan (məsələn, natrium nitroprussid) agonistlərin yaratdığı vazodilatasiyada iştirak edən insulin reseptorlarını da daşıyır. Tip 2 diabetli xəstələrdə həm asetilkolin, həm də nitroprussid üçün ön kolun vazodilatator reaksiyaları sıxac əsaslı insulin müqavimətinin dərəcəsinə mütənasib olaraq azalır (15) (Əlavə Şəkil 1).B). Koronar ürək xəstəliyi olan xəstələrin ürəyində, xüsusən hipertansif olduqda, miyokardın quruluşu tez-tez pozulur və toxuma insulin müqavimətinin və pozulmuş koronar vazodilatasiyanın birləşməsi perfuziya və metabolizm arasında uyğunsuzluğa səbəb ola bilər, belə ki, bəzi əzələ bölgələri perfuziya edilə bilər, lakin insulin cavab vermir (16). Yada salmaq lazımdır ki, filogenetik cəhətdən qədim hormon olan insulin, fizioloji konsentrasiyalarda azot oksidi və ya angiotenzinlə müqayisədə zəif olsa da, vazoaktiv xüsusiyyətlərə malikdir (17). Bununla belə, insulin, bir sıra digər amillərlə yanaşı, təkcə tor qişada, böyrəklərdə və periferik sinir sistemində deyil, həm də dəridə, beyində, yağ toxumasında, ürək və skelet əzələlərində mikrosirkulyasiyanın tənzimlənməsində iştirak edir (18).

Böyrəkdə insulin reseptorları podositlərdən tutmuş boru nefron boyunca epitel hüceyrələrinə qədər bir neçə hüceyrə tipində ifadə edilir (19). Böyrək insulininin təsiri və onların qüsurları çox sayda in vitro və heyvan tədqiqatlarında təsvir edilmişdir.İnsanlarda in vivo tədqiqatlar böyrək perfuziyasının və maddələr mübadiləsinin tədqiqinə xas olan texniki çətinlik səbəbindən nisbətən azdır. Yalnız qlükoza və natriuma diqqət yetirməklə belə, böyrək qlükozadan yanacaq kimi istifadə edir, qlükoneogenez yolu ilə qlükoza əmələ gətirir və natrium-qlükoza kotransporterləri vasitəsilə süzülmüş qlükozanı reabsorbsiya edir. Süzgəcdən keçmiş natriumun böyük yükü son ifrazdan əvvəl bir çox dəyişdiricilər tərəfindən idarə olunur (20). Mövcud sübutların böyük hissəsi böyrək qlükoneogenezinin insulin müqaviməti vəziyyətlərində, xüsusən də yeməkdən sonra (21,22) yuxarı tənzimlənə biləcəyini göstərir. Bu yaxınlarda qeyri-invaziv texnologiyanın birgə istifadəsi — [15 O]H-nin PET skan edilməsi2O və 14(R, S)-[ 18 F]fluoro-6-tia-heptadekanoat (qısa zəncirli FFA-nın analoqu), kompüter tomoqrafiyası və MRT- medullar bölgəyə nisbətən kortikalda daha çox AFFA qəbulunu və böyrək həcmini artırmağı nümayiş etdirməyə imkan verdi. , obez, insulinə davamlı şəxslərdə qan axını və FFA qəbulu (23). Tip 2 diabetli insulinə davamlı xəstələrdə fizioloji hiperinsulinemiya qlükoza və natriumun proksimal boru reabsorbsiyasını azaldır (24).

Son tədqiqatlar digər periferik orqanlarda, yəni beyin və bağırsaqda insulin müqavimətinin in vivo sübutunu təmin etmişdir. Beyinə gəldikdə, insulin mərkəzi sinir sisteminə transsitozla, həmçinin qan-beyin baryerinin boşluqları vasitəsilə nüfuz edir. İnsulin reseptorları beyində geniş yayılmışdır və beyində, xüsusən də hipotalamusda insulinin təsirinin qaraciyərdən qlükoza ifrazının və ağ piy toxumasında lipolizin boğulması və qəhvəyi yağ toxumasında termogenezin artması da daxil olmaqla periferik metabolik toxuma fəaliyyətini tənzimlədiyi göstərilmişdir. (25). PET skan edilməsi ilə göstərildiyi kimi, acqarına beyin qlükoza qəbulu insulin müqavimətindən təsirlənmir, lakin fizioloji hiperinsulinemiya obez, insulinə davamlı subyektlərdə beyin qlükozasının yığılmasına gətirib çıxarır (26), bu dəyişiklik endogen qlükoza ifrazının artması ilə əlaqələndirilir (27). Daha yüksək qlükoza qəbulu neyronlardan çox astroglial hüceyrələrdə baş verir və ensefalonun müəyyən bölgələrində vurğulanır. Bu aşkar paradoksun sinaptik fəaliyyət və neyron funksiyası üçün tam olaraq nə demək olduğu intensiv araşdırma sahəsidir.

İnsan onikibarmaq bağırsağında və jejunumda insulin qlükoza qəbulunu artırır, bu təsir obezdə azalır və bariatrik cərrahiyyə ilə induksiya edilən kilo itkisi ilə yaxşılaşır (28). İnsanlarda insulinə həssas jejunal qlükoza qəbulunun mexanizmləri və fizioloji təsiri hələ də qeyri-müəyyəndir (29).

Qaraciyər mədəaltı vəzi ilə ardıcıl anatomik əlaqəsi sayəsində insulinin fəaliyyətində mərkəzi rol oynayır, digər bütün toxumalar isə insulinin sistemli çatdırılmasına paralel olaraq yerləşdirilir. Əslində, qaraciyər insulini periferik səviyyələrdən təxminən üç dəfə yüksək olan konsentrasiyalarda görür. Siçovullardan və itlərdən fərqli olaraq, insanlarda euqlikemik hiperinsulinemiya, oruc tutma səviyyəsindən (yəni, daxil olan qlükozanın 0,6 mq ⋅ dəq −1 ⋅ kq −1 və ya ~3%-i) splanxnik toxuma qlükoza qəbulunu stimullaşdıra bilmir, lakin bu nisbət artdıqca artır. hiperglisemiya (30). Bunun əksinə olaraq, endogen qlükoza istehsalı insulinə çox həssasdır və bu, 400-500 pmol/L (hepatik) prehepatik insulin konsentrasiyalarında (hesablanmış) onu faktiki olaraq tamamilə yatırır (30). Endogen qlükoza istehsalının insulinin bastırılmasına qarşı müqaviməti piylənmə və diabetdə mövcuddur (Əlavə Şəkil 2).A) qlükoneogenez hər iki şəraitdə davamlı yoldur və 2-ci tip diabetdə glikogenoliz də normal olaraq basdırılmır, nəticədə aclıq hiperqlikemiyası (Əlavə Şəkil 2)B). Bundan əlavə, yağ toxumasının insulin müqaviməti nəticəsində yaranan FFA-nın artması (Şəkil 1) qaraciyərdə iki nəticəyə malikdir: o, lipid oksidləşməsini gücləndirir və bu, gücləndirilmiş qlükoneogenez üçün enerji təmin edir (Əlavə Şəkil 3) və onun reesterifikasiyasını sürətləndirir. FFA-dan trigliseridlərə - bu artıqlıq trigliseridlərlə zəngin VLDL hissəcikləri kimi ixrac olunur və hepatositlərdə lipid damcıları şəklində yığılır. Beləliklə, tipik diabetik dislipidemiya, yəni yüksək trigliseridlər və aşağı HDL xolesterin və qaraciyər steatozu böyük ölçüdə insulin müqavimətinin terminal nəticələridir (31).

Β-hüceyrə funksiyası

β-hüceyrələri plazma qlükozasını dəqiqə-dəqiqə əsasında çox dar konsentrasiya diapazonunda saxlamaq üçün bədən toxumalarını kəmiyyət və zaman dinamikasında insulinlə təmin etməlidir. Əslində, insulin ifrazı kəskin problemlərin öhdəsindən gəlməlidir - yəni yeməklərin ölçüsü, tərkibi və udma sürəti - həmçinin uzunmüddətli şəraitə, məsələn, insulinə hədəf toxuma həssaslığında dəyişikliklərə uyğunlaşmalıdır. Bu cür vəzifələri yerinə yetirərkən, β-hüceyrələri həyəcanverici (qlükoza, həm də FFA, amin turşuları, inkretinlər və s.), həmçinin inhibitor (α-adrenergik çıxış, somatostatin və s.) və intraislet aktivasiyasını koordinasiya edən çoxsaylı girişləri birləşdirir (32). ). Buna görə də təəccüblü deyil ki, tətbiq olunan stimuldan (oral qlükoza və ya yeməkdən, venadaxili qlükoza bolusundan, hiperglisemik sıxacdan və s.) və tədqiq olunan patofizyoloji vəziyyətdən asılı olaraq insulin reaksiyasının müxtəlif, bəzən bir-birinə zidd rejimləri var. β-hüceyrə funksiyasının hərtərəfli təsviri üçün 1960-cı illərin sonundan etibarən riyazi modellərdən istifadə edilmişdir. Biz çoxlu təcrid olunmuş perfused mədəaltı vəzi təcrübələrində müəyyən edilmiş üç əsas β-hüceyrə reaksiyası rejimini özündə əks etdirən bir model hazırladıq: insulin ifrazı ilə əlaqəli plazma qlükoza konsentrasiyası (yəni, qlükoza həssaslığı), erkən cavab funksiyası (məs. , qlükozanın dəyişmə sürətinə və ya sürət həssaslığına reaksiya) və zamandan asılı gücləndirici stimullar (məsələn, qlükaqon kimi peptid 1 [GLP-1] və onun reseptor agonistləri) tərəfindən doza cavabının yuxarıya doğru modulyasiyasını uçota alan potensiasiya amili ( 33). Çoxsaylı in vitro və in vivo təcrübələrdən əldə edilən toplanmış məlumatlarda sınaqdan keçirildikdə, model 2-ci tip diabetdə β-hüceyrələrin ifrazat reaksiyasının qlükozaya qüsurlu gücləndirici yoluna dair yaxşı sübutlar əldə etmişdir (34). Klinik kohortların məlumatlarında istifadə edilən bu modellə, β-hüceyrə qlükoza həssaslığı 2 saatlıq postqlükoza qlikemiyasının davamlı tərs funksiyası kimi təsvir edilmişdir, halbuki mütləq qlükoza ilə stimullaşdırılan insulin ifrazı tipik ikifazalı modeli, yəni ilkin artımı təkrarlayır. insulin çatışmazlığına qədər yavaş, mütərəqqi azalma (32). Beləliklə, pozulmuş qlükoza dözümlülüyü vəziyyətini xarakterizə edən artan insulin ifrazı, artan qlükoza səviyyəsinə görə kompensasiya xarakteri daşıyır, lakin artıq disfunksiyalı β-hüceyrələrdə əlavə ifrazat gərginliyinə səbəb olduğu üçün uyğunsuzdur (Şəkil 3). Müvafiq olaraq, normal qlükoza tolerantlığı olan fərdlərin perspektiv tədqiqatlarında saxlanılan qlükoza həssaslığı klinik risk faktorlarından və insulin müqavimətindən asılı olmayaraq disqlikemiyaya doğru irəliləməyə qarşı güclü qoruyucu amildir, halbuki mütləq insulin ifrazı risk faktorudur (35).

Mütləq oral qlükoza səbəb olduğu insulin ifrazı və β-hüceyrə qlükoza həssaslığının qlükoza tolerantlığının mərhələlərində 2 saatlıq plazma qlükoza konsentrasiyası ilə ziddiyyətli əlaqəsi. Ferrannini və başqalarının məlumatlarından yenidən tərtib edilmişdir. (35). IGT, pozulmuş qlükoza tolerantlığı NGT, normal qlükoza tolerantlığı T2D, tip 2 diabet.

Model həmçinin iki mühüm anlayışı birləşdirə bilmişdir. Birincisi, tip 2 diabetli xəstələrdə qlükoza həssaslığı şəkərli diabeti olmayan uyğunlaşdırılmış subyektlərlə müqayisədə demək olar ki, həmişə pozulur, halbuki insan mədəaltı vəzinin postmortem nümunələrində β-hüceyrə kütləsi diabetli xəstələr və sağlam nəzarət subyektləri arasında geniş şəkildə üst-üstə düşür və insulin ehtiyatları azalır. sonuncu ilə müqayisədə birincidə yalnız üçdə bir (36). Buna görə də, β-hüceyrə disfunksiyası yalnız β-hüceyrələrin faktiki məhvinə aid edilə bilməz. İkincisi, 2-ci tip diabetli xəstə piylənmə xəstələrinin diqqətli fizioloji fenotipləşdirilməsi və təqibi göstərmişdir ki, diabetin remissiyası nəinki böyük çəki itkisindən sonra gözlənilən insulinə həssaslığın nəzərəçarpacaq dərəcədə yaxşılaşması ilə bağlıdır, həm də onun əhəmiyyətli dərəcədə bərpası ilə müşayiət olunur. β-hüceyrə funksiyası (37). Maraqlıdır ki, əməliyyatdan 15 gün sonra, plazmada qlükoza, insulin ifrazı dərəcələri və insulinə həssaslıq dəyişməz olduqda və ölçülə bilən çəki itkisi baş vermədikdə, qlükoza həssaslığında müəyyən bir yaxşılaşma artıq aşkar edilə bilər (38) (Şəkil 4). Əslində, daha böyük xəstələr seriyasında, əməliyyatdan əvvəl β-hüceyrə qlükoza həssaslığı, əməliyyatın növündən, Roux-en-Y mədə bypassından, biliopankreatik diversiyadan və ya sleeve gastrektomiyadan asılı olmayaraq demək olar ki, diabetin remissiyasının dərəcəsini və davamlılığını proqnozlaşdırır. Bu nəticə - hətta insulin terapiyası alan uzun müddətdir davam edən diabeti olan xəstələrdə də müşahidə olunur - açıq-aydın göstərir ki, β-hüceyrə komplementinin bir hissəsi funksional olaraq səssizdir, lakin ölü deyil və müdaxilə ilə yenidən funksiyaya qaytarıla bilər. O, həmçinin qısa müddətli kalori məhdudiyyətinin gücündən danışır, məsələn, cərrahi bərpa mərhələsində (~800 kkal/gün) üstünlük təşkil edir, ehtimal ki, GLP-1-in erkən artımı kömək edir.

Qarışıq yemək testi zamanı ölçülən bariatrik cərrahiyyədən (Roux-en-Y mədə bypass) əvvəl, 14 gün sonra və 1 il sonra tip 2 diabetli morbid obez xəstələrdə β-hüceyrə həssaslığı. Fərqli qruplarda müşahidə olunan plazma qlükoza diapazonu üzərindən orta ± SEM qrafikləridir. Nannipieri et al. (38).

β-hüceyrə qlükoza həssaslığının ölçülməsi 1-ci tip diabetdə yeni bir konsepsiya təqdim etdi. 1-ci tip diabetli xəstələrin birinci dərəcəli qohumlarının Diabetin qarşısının alınması üzrə sınaq-Tip 1-də (DPT-1) ardıcıl oral qlükoza tolerantlıq testlərinin mövcudluğu göstərməyə imkan verdi ki, 1-ci tip diabetə keçən yüksək riskli subyektlərdə , qlikemiyanın vaxt kursu ikifazalıdır, mahiyyətcə sabit bir plato ilə diaqnostik diaqnostik diapazonda kəskin artımla müşayiət olunur. Üstəlik, qlükoza həssaslığının müvafiq traektoriyası glisemik keçid vaxtını ~0,7 il gözləyən bir azalma göstərir, insulinə həssaslıq isə yalnız hiperqlikemiya baş verdikdən sonra pisləşməyə başlayır (39) (Şəkil 5).

Tip 1 diabetli xəstələrin yüksək riskli qohumlarında 2 saatlıq plazma qlükoza konsentrasiyasının, β-hüceyrə qlükoza həssaslığının, postqlükoza insulin ifrazının və insulinə həssaslığın vaxt traektoriyaları. Diabet diaqnozu zamanı sinxronlaşdırılmış məlumatlar (vaxt 0). Ferrannini və başqalarından yenidən tərtib edilmişdir. (39).

Açıq diabetə keçidin ikifazalı modelinə cavabdeh olan mexanizmlər aydınlaşdırılmamışdır, lakin eyni nümunənin 2-ci tip diabetdən əvvəlki kohortlarda da müşahidə olunması maraqlıdır (məsələn, Mexiko Şəhər Diabet Araşdırmasında [40]) 1-ci tip diabetlə müqayisədə daha uzun izləmə müddətləri (Əlavə Şəkil 4A). Güclü, uzunmüddətli stress ehtimalı olsa da, izahat faza keçidi kimi tanınan fizikanın prinsipində ola bilər: çoxlu amillər tərəfindən idarə olunan güclü homeostatik dəyişənlər (məsələn, plazma qlükoza konsentrasiyası) dinamik qeyri-sabitlik vəziyyətində ola bilər. çoxsaylı qüsurların nəticəsidir və tək bir etioloji amilin daha kiçik bir şəkildə pisləşməsi ilə uğursuzluğa səbəb ola bilər (39).

Potensiasiya ilə əlaqədar olaraq, erkən perfuziya edilmiş mədəaltı vəzi və heyvan təcrübələri göstərdi ki, qlükoza səbəb olan insulin ifrazı müəyyən amin turşularından sulfonilüre törəmələrə qədər bir sıra gücləndiricilər tərəfindən artırıla bilər. Sağlam könüllülərdə aparılan ilk tədqiqatlar, qlikemiyada dəyişikliklərin qarşısını alaraq, oral qlükoza hiperglisemik sıxacın üzərinə qoyulduqda insulin reaksiyasının güclü şəkildə gücləndiyini göstərdi (41). Bu nəticələrə əsasən, ehtimal edilən “bağırsaq faktorunun” olmamasının 2-ci tip diabetin hiperqlikemiyasına səbəb ola biləcəyi ehtimal edilmişdir (42). Sonrakı işlər mədə-bağırsaq hormonlarının (GLP-1, əsas inkretin və mədə inhibitor peptidi) kimliyini möhkəm şəkildə müəyyənləşdirdi, onların insulinin güclənməsində rolunu kəmiyyətcə göstərdi və tip 2 diabetin xas anormallığı kimi qüsurlu inkretin təsirini təyin etdi (43). Bu cür qüsurun mənşəyi və mexanizminin axtarışı davam etsə də, in vivo tədqiqatlar göstərmişdir ki, qlükoza tolerantlığı və piylənmə inkretin qüsurunun şiddətinə müstəqil töhfə verir və bununla da patogenezdə daha yüksək dövriyyədə olan FFA-nı göstərir (44) (Şəkil 6). ). Sirkulyasiya edən inkretin konsentrasiyaları funksional inkretin qüsuru ilə əlaqəli olaraq ardıcıl olaraq azalmadığı üçün inkretin müqaviməti konsepsiyası ortaya çıxır. İnkretin effekti, qida maddələrinin oral və venadaxili daxilolma yolu arasında stimullaşdırılmış insulin ifrazındakı fərq kimi müəyyən edildiyi üçün, müvafiq inkretin müqaviməti adacıqda yerləşəcəkdir. Bu anlayışa uyğun olaraq, siçanlarda və insan adacıqlarında etiketli eksendindən istifadə edilən son görüntüləmə tədqiqatları göstərir ki, hiperqlikemiya dövrləri GLP-1 reseptorunun (GLP-1R) ifadəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır və sonrakı qan qlükoza normallaşması GLP-1R ifadəsini bərpa edir və müşahidə olunan itkini dayandırır. adacıq həcmində (45). Həmçinin, inkretin müqaviməti digər qeyri-qlükoza ifrazatları ilə də baş verən qlobal β-hüceyrə problemi ola bilər.

BMI kimi qlükoza tolerantlığının və piylənmənin inkretin təsirinə ikili təsiri. Muscelli və başqalarından yenidən tərtib edilmişdir. (44). DM, diabetes mellitus IGT, pozulmuş qlükoza tolerantlığı NGT, normal qlükoza tolerantlığı.

2-ci tip diabetdə qlükaqonun ifrazının paradoksal şəkildə artırıldığı çoxdan məlumdur ki, bununla da insulinin sərbəst buraxılmasının və plazma qlükoza səviyyəsinə təsirinin azaldılmasının təsirini gücləndirir. Bu yaxınlarda, prehepatik insulinin qlükaqona molar konsentrasiyası nisbətinin təxminləri qaraciyər metabolizmasının bihormonal nəzarəti haqqında məlumatları dəqiqləşdirdi. Sağlam insanlarda bu nisbət orucluq vəziyyətində orta hesabla 10-a bərabərdir və qarışıq yeməyə cavab olaraq ~30-a qədər yüksəlir, bu da insulinin qlükaqon üzərində ümumi üstünlüyünü təsdiqləyir. 2-ci tip diabetli xəstələrdə insulin-qlükaqona nisbətinin ilkin zirvəsi kəsilir və o, qidanın udulmasının gec mərhələsində nəzarət subyektlərini üstələyir (Əlavə Şəkil 5).A). Əhəmiyyətli olan odur ki, müvafiq insulin ifraz sürətlərinin vaxt kursları insulin-qlükaqona nisbəti ilə yaxından üst-üstə düşür (Əlavə Şəkil 5).B), sonuncunun birincinin sıx nəzarətini təsdiqləyən (37). Həmçinin qeyd etmək lazımdır ki, orta dərəcədə hiperqlikemiyası olan bu xəstələrdə qlikemiyanın yüksək olmasına baxmayaraq, qida qəbulunun 5 saatı ərzində ifraz olunan insulinin ümumi miqdarı arıq nəzarət subyektlərininkinə (~11 vahid/m2) çox yaxındır.

İnsulin Müqaviməti və β-Hüceyrə Disfunksiyası Arasındakı Qarşılıqlı Əlaqələr

Çoxdan məlumdur ki, plazma insulin konsentrasiyası insulin ifrazı ilə insulinin təsiri arasında fizioloji əks əlaqənin dayaq nöqtəsidir. Əslində, insulin müqaviməti hiperinsulinemiyaya səbəb olur, əsasən plazma qlükoza səviyyələrində kiçik artımlar (həmçinin FFA və bəzi amin turşuları). Öz növbəsində, xroniki hiperinsulinemiya hədəf toxumalarda insulin reseptorlarının aşağı tənzimlənməsi, həmçinin hüceyrədaxili insulin siqnalına müdaxilə etməklə insulinin təsirini azaldır (46). Bu paradiqma ilə insulinə davamlı vəziyyətlərin hiperinsulinemiyası adətən β-hüceyrənin kompensasiya uyğunlaşması kimi qəbul edilir (47). Bununla belə, heyvan tədqiqatları və bir neçə insan müşahidələri bəzi fərdlərdə insulin rezistentliyindən asılı olmayaraq insulin ifrazının qeyri-münasib artımının baş verə biləcəyini fərz etmişdir. Son tədqiqatlar qlükoza səbəb olduğu insulin ifrazının və insulinə həssaslığın birbaşa ölçülməsi (qısqac texnikası ilə) və hipersekresiyanın özünü müəyyən etmək üçün qərəzsiz kriteriyadan istifadə etməklə belə birincil insulin hipersekresiyası ilə bağlı güclü sübutlar təqdim etmişdir (48). Bu yanaşmanın tətbiqi ilə, hiperinsulinemiyaya baxmayaraq, "hipersekretor" fərdlərdə qlükoza tənzimlənməsi normadan ifraz olunanlarla müqayisədə anormal idi və təqib zamanı daha çox disqlikemiya gözlənilirdi. Həddindən artıq endogen qlükoza istehsalı, buna görə də, artıq qlikemiyanın mənbəyi kimi müəyyən edilə bilər və adacığa və qaraciyərə birbaşa sinir təsirləri nəzərdə tutulur (Şəkil 7).

Normal insulin həssaslığı ilə insulinin hipersekresiyası endogen (qaraciyər) qlükoza istehsalının artması səbəbindən plazma qlükoza konsentrasiyasının azalması ilə deyil, artması ilə əlaqələndirilir. Adacıklara və qaraciyərə sinir təsirləri ehtimal edilir. Reaven və başqalarından dəyişdirilmişdir. (47).

Qlükoza səviyyəsinə gəldikdə, insulin müqaviməti və β-hüceyrə disfunksiyası müxtəlif patoloji şəraitdə dəyişkən kəmiyyət töhfələri verən hər hansı bir disqlikemik sindromun əsas mexanizmləridir (Şəkil 8-də 1 və 2-ci yollar). Öz növbəsində, hiperqlikemiya bir sıra mexanizmlər vasitəsilə [inkişaf etmiş qlikasiya son məhsulu, endotelial azot oksidi sintaza, GAPDH, manqan superoksid dismutazı, nüvə amili κB, poli(ADP-riboza) polimeraza, zülal vasitəsilə həm insulinin fəaliyyətinə, həm də β-hüceyrə funksiyasına qidalanır. kinaz C, reaktiv oksigen növləri, superoksid dismutaza, zülalın ayrılması] birlikdə qlükoza toksikliyi kimi göstərilmişdir (Michael Brownlee [49] tərəfindən 2005-ci il Banting Mühazirəsində hərtərəfli müzakirə edilmişdir). Bir sözlə, xroniki hiperglisemiya (və daha geniş glisemik yelləncəklər) insulin ifrazat funksiyasını (Şəkil 8-də 3-cü yol), eləcə də insulinə toxuma reaksiyasını (Şəkil 8-də 4-cü yol) pisləşdirir (50-də nəzərdən keçirilir). Adacıklar və insulin həssaslığı arasında birbaşa əks əlaqəni göstərən yeni sübutlar xüsusi maraq doğurur. Xəstə adacıklar hədəf toxumalarda insulin fəaliyyətinə mane ola biləcək siqnal molekullarını (məsələn, sitrat, glutamat və s.) buraxır (Şəkil 8-də 5-ci yol) saytı və bu təsirlərin ölçüsü hələ də aydınlaşdırılmalıdır. Əksinə, şəkərli diabeti olmayan şəxslərdə insulin müqavimətinin olması həm β-hüceyrəsinin, həm də α-hüceyrə sahəsinin genişlənməsi ilə adacığın ümumiləşdirilmiş hiperplaziyasına səbəb olur (Şəkil 8-də 6-cı yol). Bu dəyişikliklər sistem stresli olduqda (məsələn, qismən pankreatektomiya, çəki artımı və s.) qüsurlu β-hüceyrə reaksiyasına və qlükaqonun hipersekresiyasına meyl yaradır (51). Qeyd edək ki, çoxsaylı fizioloji rəylərin işləməsinin birbaşa nəticəsi əhali səviyyəsində klinik fenotipin nəzərəçarpacaq heterojenliyidir.

Tip 2 diabetdə əsas patofizyoloji yollar və təsirlər. Qırmızı xətlər və nömrələr geribildirim dövrlərinə aiddir. Əlavə izahat üçün mətnə ​​baxın.

Son illərdə artan diqqəti cəlb edən stresə adacık reaksiyasının özünəməxsus növü transdiferensasiyadır. Əvvəlcə Domenico Accili tərəfindən kəşf edildiyi və onun 2017-ci ildə Banting Mühazirəsində (52) müzakirə edildiyi kimi, β-hüceyrələri fərqliləşə və sakitləşə bilər və antihiperqlikemik müalicə ilə canlandırıla bilər. Üstəlik, transdiferensasiya dövrü ilə α-hüceyrələri həddindən artıq β-hüceyrə itkisi modellərində yeni β-hüceyrələrin mənbəyi kimi xidmət edə bilər (53). İnsulin müqavimətinin bu hüceyrə fenotipi keçidlərinə spesifik təsiri və əsas molekulyar mexanizmlər, xüsusən də yeni terapevtik hədəfləri təmsil edə bildiyi üçün intensiv araşdırma sahəsidir.

Genetik təsirlər

Getdikcə artan sayda genetik lokusun tip 2 diabet riski və onun ağırlaşmaları (54) və ya davamlı əlamət olaraq plazma qlükoza ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir. Onların əksəriyyəti β-hüceyrə disfunksiyası ilə əlaqəli ümumi variantlardır, lakin bəziləri insulin müqaviməti ilə də əlaqələndirilir (55). Bu yaxınlarda epigenetik modifikasiyaların kəşfi şəkilə ötürülən təsirlərin daha bir qatını əlavə etdi. Əhəmiyyətli odur ki, qazanılmış təsirlər təkcə insulinə həssaslığı - klassik olaraq oturaqlıq və piylənməni deyil, həm də qida və qablaşdırmada, atmosferdə və bir sıra dərmanlarda mövcud olan toksinlər vasitəsilə β-hüceyrə funksiyasını tənzimləyir (Barbara Korki 2011-ci ildə Banting Mühazirəsində geniş müzakirə etmişdir [56] ]).

Tip 2 diabet sistemik bir xəstəlik kimi

Müəyyən dərəcədə β-hüceyrə disfunksiyası, keçici və ya daimi olsun, hiperqlikemiyanın hər və bütün vəziyyətlərində nümayiş etdirilə bilər. Digər tərəfdən, tip 2 diabetli xəstələrin böyük əksəriyyəti və bir çoxu prediabetlilər insulinə davamlı olsalar da (57), azalmış (müəyyən meyarlara görə) insulinə həssaslıq göstərən ümumi əhalinin seqmenti bu fraksiyadan çox daha böyükdür. diabet ilə. Piylənmə (58), əsas hipertoniya (59), dislipidemiya (60) və digər patologiyalar stabil insulin müqaviməti vəziyyətləridir, orucluq, hamiləlik, travma və infeksiyalar keçici insulin müqavimətinə nümunədir. Tip 2 diabetli xəstələrin əksəriyyətinin artıq çəki/piylənmə, hipertansif və dislipidemik olması faktı bədən çəkisi və yağ paylanması, qlükoza, lipidlər və qanda eyni vaxtda dəyişən, dəyişən anormallıqları göstərmək üçün “insulin müqavimət sindromu” termininin yaranmasına səbəb olmuşdur. əhali arasında təzyiq (47). Beləliklə, əgər 2-ci tip diabetin yayılması populyasiyada 5-10% olarsa, "sindromun" yayılması ən azı iki dəfə yüksək olacaqdır. Bundan əlavə, komorbidlərin hər biri genetik və qazanılmış amillərin təsiri altındadır ki, bunlar qismən 2-ci tip şəkərli diabet (məsələn, həddindən artıq yemək, oturaqlıq) ilə üst-üstə düşə bilər, onların hər biri makro və mikrosirkulyasiyanın sona çatmasına ayrı-ayrılıqda meyl göstərir və ondan əvvəl olur. orqan zədələnməsi (şək. 8). Əsas odur ki, 2-ci tip diabet və komorbid xəstəliklərin zaman trayektoriyası tez-tez bir-birini kəsir. Məsələn, normoqlikemik şəxslərdə əsas hipertoniyanın olması insident diabetinin müstəqil predikatorudur və əksinə, normadan yüksək olan şəxslərdə diabetin olması insident hipertenziyasının müstəqil predikatorudur (61). Əslində, insulin müqaviməti sindromu uşaqlıqdan izlənilə bilər (62) və yetkinlərdəki kimi xüsusiyyətlərə malik olan gənclərdə ilkin insulin hipersekresiyası dəlilləri təsvir edilmişdir (48). Digər tərəfdən, prediabetin özünün ürək-damar xəstəliyi (CVD) üçün risk faktoru olduğuna dair sübutlar var (63), bu, iyirmi ildən çox əvvəl diabet/CVD kompleksi üçün “ümumi torpaq” fərziyyəsinə səbəb olmuşdur (63). 64). “-omiks” platformalarının inkişafı (gen variantları, transkriptlər, zülallar, metabolitlər və s. üçün) bu cür diabet klasterinin biomarkerlərinin müəyyən edilməsi istiqamətində sürətlə irəliləyir (65). Bu "-omics" axtarışları, demək olar ki, həmişə tək "hitlər" deyil, şəbəkələr verir, necə ki, klinik araşdırma qruplar və ya sindromlar yaradır. İntuitiv olaraq, şəbəkədə bir node çəkmək qonşu qovşaqları və budaqları onların əlaqə gücünə nisbətdə təhrif edir. Buna görə də, sindrom, kompleks və şəbəkə kimi deskriptorlar, mahiyyətcə, diabetin bütün mərhələlərində - əsas xüsusiyyətləri yüksək tezlik və heterojenlik olan sistemli bir xəstəlik kimi qəbul edilə biləcəyini nəzərdə tutur.

Tip 2 diabetin müalicəsi, əksinə, kifayət qədər vahid olmuşdur: qlikemiyanın aşağı salınması hələ də təməl daşıdır və HbA1c onun metrikası. Müvəffəqiyyət çox vaxt təvazökar olur, çünki hipoqlikemiya və çəki artımının əvəzini ödəmədən normoqlikemiya nadir hallarda əldə edilir və qan damarlarının ağırlaşmaları diabeti olmayan əhali ilə müqayisədə daha tez-tez qalır. Hiperqlikemiyanın mürəkkəb patogenezi həm insulinin (endogen və ekzogen) mövcudluğunu, həm də insulin müqavimətini hədəf alan dərman birləşmələrinin sınaqları ilə təsdiq edilmişdir (57) daha geniş diabet/CVD kompleksi multifaktorial müdaxilə ilə (qlükoza, LDL xolesterin, qan təzyiqi, və Steno-2 Araşdırmasında olduğu kimi siqaret çəkmə [66]).

Daha yeni farmakologiya, inkretinlərin biologiyasından istifadə edərək, inkretin mimetiklərinin təkcə insulin ifrazını gücləndirməklə yanaşı, həm də qlükaqonun səviyyəsini aşağı saldığını və mədə boşalmasını yavaşlatdığını göstərmişdir (57). Lakin ən son və ən az gözlənilən inkişaflar, daha yeni antihiperqlikemik dərmanların (natrium-qlükoza kotransporter 2 inhibitorları və GLP-1R agonistləri) ürək çatışmazlığı, böyrək çatışmazlığının irəliləməsi və inkişafı üçün xəstəxanaya yerləşdirilməsini azalda biləcəyini göstərməklə CVD və böyrək xəstəliklərini sıfıra endirdi. , daha az dərəcədə, aterosklerotik CVD (57). Bu faydaların mexanizmləri dərmanın qlükoza azaldıcı potensialından çox az asılıdır, əks halda onlar natrium-qlükoza kotransporter 2 inhibitorları (67) və GLP-1 agonistləri (68) arasında mütləq fərqli olsa da, hələ də tam başa düşülməmişdir.

Beləliklə, çox da uzaq olmayan gələcək üçün məqbul bir perspektiv odur ki, diabetin sistemli təbiəti üç əsas sahədə klinik praktikada qeydə alınacaq: komorbidlik terapiyasının optimallaşdırılması, erkən müdaxilə və yeni diabet əleyhinə dərmanların daha geniş istifadəsi. Şəkərli diabetin ağırlaşmalarının və ölümün azalması (3) və davamlı olaraq qeyri-kafi glisemik nəzarət arasındakı fasiləni nə izah edir? Sıx bir homeostaz pozulduqda, tam geri dönüş mahiyyət etibarilə qeyri-realdır və ya hətta sıx glisemik nəzarətin sağ qalmaq üçün vacib olmadığı iddia edilə bilər. Bununla birlikdə, başqa bir izahat obezitenin rolunu çağırır. Piylənmə insulin müqavimətinin prototip vəziyyətidir və tip 2 diabet üçün əsas risk faktoru olaraq qalır (69). Daha az təqdir edilən odur ki, uzunmüddətli piylənmə - lipid oksidləşməsində xroniki artımla (70) - hətta genetik risk olmadığı halda (71) β-hüceyrələrin müəyyən dərəcədə "tükənməsinə" səbəb ola bilər. qlükoza nəzarətinin nisbi refrakterliyi. Əslində, bariatrik cərrahiyyə (37) və ya çox aşağı kalorili pəhriz (72) ilə kilo itkisi qlikemiyaya güclü təsir göstərir. Bununla belə, piylənməyə adi həyat tərzi müdaxiləsi yüksək uğursuzluq dərəcəsi ilə doludur. Bundan belə nəticə çıxır ki, həm əhali, həm də fərdi səviyyədə, xüsusən gənclərdə (73) piylənmənin qarşısının alınmasına daha çox səy göstərilməlidir.


Metodlar

Üçün strategiya Gcgr Genlərin pozulması.

10,5 kb Hinsiçanın dIII/EcoRI fraqmenti Gcgr gen (9) hədəf vektor qurmaq üçün istifadə edilmişdir (Şəkil. 6). ABPNAS-ın www.pnas.org saytında dəstəkləyici məlumat kimi dərc olunur). 3-6 ekzonları neomisin müqavimətini təşviq edən fosfogliseat kinaz ilə əvəz edildi və mənfi seçilə bilən timidin kinaz geni 3′ və 5′ uclarına işlənib. SfiI xəttiləşdirilmiş plazmid (25 μg) təsvir edildiyi kimi (11) WW6 embrion kök hüceyrələrinə (≈5 × 10 6 hüceyrə) elektroporasiya edildi. Mutant allelinin müsbət hədəflənməsi Southern tərəfindən təsdiq edilmişdir (Şəkil 6.).B) və/və ya PCR analizi (məlumatlar göstərilmir).

Heyvanlar.

Heyvanlar, başqa cür qeyd edilmədiyi və 12 saatlıq işıq/12 saatlıq qaranlıq dövrədə siçan hepatiti virusu olmayan maneə obyektində saxlanmadığı halda, ad libitum ilə qidalanırdı. Siçanlar arxaya keçdi (F6 və F7) C57/BL6J fonunda və zibil yoldaşlarına nəzarət tədqiq edildi və iki müstəqil sətirdən kişi və qadınlarda əsas tapıntılar təsdiqləndi (bax. Şəkil 7 və 8, bunlar PNAS internet saytında dəstəkləyici məlumat kimi dərc olunur). Təqdim olunan bütün məlumatlar, başqa cür qeyd edilmədiyi təqdirdə erkək siçanlara aiddir. Bütün protokollar institusional Heyvanlara Qulluq və İstifadə Komitələri tərəfindən təsdiq edilmişdir.

Qaraciyər və Epididimal Yağ Yastığı Ölçmələri.

Qaraciyər plazma membranı preparatları (12), bağlama tədqiqatları (13), hormonla stimullaşdırılan cAMP yığılması (13) və qlikogen səviyyələrinin təyini (14, 15) əvvəllər təsvir edildiyi kimi idi. Ağ yağ toxumasının (WAT) lipolizi ref. 16.

İntraperitoneal Qlükoza Tolerantlıq Testi (IPGTT), Qlükaqon Çağırışı (GC) və İnsulin Tolerantlıq Testi (ITT).

12-16 saatlıq (IPGTT) və 6 saatlıq (GC və ITT) oruc müddətindən sonra şüurlu siçanlar i.p. ya 1,5 q/kq qlükoza yükü, 16 mkq/kq insan qlükaqonu və ya 0,75 vahid/kq donuz insulini tətbiq olunur. Quyruq qanı göstərilən vaxtlarda götürüldü və OneTouch II qlükozaölçən (LifeScan, Milpitas, CA) istifadə edərək qlükoza səviyyələri təyin olundu.

Plazma Metabolitləri və Hormonları.

Plazma retroorbital qandan 5000 × fırlanır g. Laktat və sərbəst yağ turşuları müvafiq olaraq Sigma və Wako Chemicals (Neuss, Almaniya) dəstlərindən istifadə etməklə ölçüldü. Klinik kimya Synchron CX5 Autoanalyzer (Beckman Instruments, High Wycombe, Böyük Britaniya) üzərində aparıldı. Trigliseridlər, qlükoza, xolesterol və yüksək sıxlıqlı lipoproteinlər standart insan dəstlərindən istifadə etməklə müəyyən edilmişdir. Aşağı sıxlıqlı lipoprotein istifadəçi tərəfindən müəyyən edilmiş üsulla təhlil edilmişdir (Diagnostic Chemicals, Charlottetown, Kanada). İnsülin və leptin səviyyələri fare ELISA (Crystal Chem, Çikaqo) ilə müəyyən edilmişdir. Qlükaqon, kortikosteron, insulinə bənzər böyümə faktoru-1 və epinefrin Linco Research Immunoassay (Sent Charles, MO), DPC (Los Angeles), Mediagnostics (Hamburq, Almaniya) və DLD Diagnostika (Adlerhorst, Almaniya) tərəfindən RİA ilə müəyyən edilmişdir. ), müvafiq olaraq.

Pankreas hormonunun çıxarılması.

Servikal dislokasiyadan sonra mədəaltı vəzi tez bir zamanda maye azotda dondurulur və emal olunana qədər -80 ° C-də saxlanılır. Dokular çəkildi və sonra şüşə/şüşə homojenizatordan istifadə etməklə 2,5 ml 0,5% trifluoroasetik turşuda iki dəfə homojenləşdirildi və 4°C-də 1 saat saxlanıldı. Nümunələr yenidən homojenləşdirildi, 10.000 ×-də büküldü g, və supernatantlar -20 ° C-də saxlanıldı. Təhlildən əvvəl ekstraktlar SepPak C18 (Sular) kartriclərində (17) təmizlənmişdir. Hormon konsentrasiyaları ya GLP-1-in mərkəzi bölgəsi (ümumi GLP-1) və ya təsvir edilmiş (17) amidləşdirilmiş C terminalı üçün spesifik antikorlarla müəyyən edilmiş RİA-lardan istifadə etməklə müəyyən edilmişdir.

Qida qəbulu və bədən çəkisi.

Kumulyativ qida qəbulu və bədən çəkisi həftədə bir dəfə qrupda saxlanılan siçanlarda (hər qəfəsdə dörd siçan) 19 həftə ərzində ölçüldü. Bundan əlavə, qida qəbulu aşağıda təsvir olunduğu kimi, ayrı-ayrılıqda saxlanılan siçanlarda əldə edilmişdir.

Dolayı kalorimetriya.

Siçanlar fərdi şəkildə yerləşdirildi və qaz mübadiləsi və qida qəbulu haqqında məlumatların toplanmasından 2-3 gün əvvəl 1 gün ərzində kalorimetr qəfəslərinə uyğunlaşdırıldı. Dolayı kalorimetriya paslanmayan poladdan yüksək tel döşəmə, su şüşəsi və tarazlığa qoşulmuş yemək qabı ilə təchiz olunmuş dörd tənəffüs kamerasından ibarət kompüterlə idarə olunan açıq dövrəli kalorimetriya sistemi (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH) ilə həyata keçirilmişdir. Oksigen istehlakı və CO2 istehsal 6 dəqiqəlik fasilələrlə hər siçan üçün ölçüldü və hər 10 ölçmədən sonra açıq hava istinad dəyərləri müəyyən edildi. Alət parametrləri bunlar idi: qaz axınının sürəti = 0,5 litr/dəq çökmə vaxtı = 240 san ölçmə vaxtı = 60 san. Qaz sensorları gündəlik olaraq O-nun məlum konsentrasiyalarını ehtiva edən ilkin qaz standartları ilə kalibrləndi2, CO2, və N2 (Tech Air, White Plains, NY). Hava axını ölçmək və nəzarət etmək üçün kütləvi axın sayğacından istifadə edilmişdir. Oksigen məhdud diffuziyalı metal hava batareyasına əsaslanan elektrokimyəvi sensorla ölçüldü. CO2 spektrofotometrik sensorla ölçüldü. Tənəffüs əmsalı CO arasındakı nisbət kimi hesablanır2 istehsal (litr) O2 istehlak (litr). Enerji xərcləri tənliklə hesablanmışdır: EE = (3.815 + 1.232 × VCO2/VO2) × VO2.

MRT təhlili.

MRT məlumatları GE Omega 400WB spektrometrindən (General Electric) istifadə etməklə əldə edilmişdir. Anesteziya edilmiş siçanlar MRT spiralına yerləşdirildi və proton spektrləri və şəkilləri əldə edildi. Yağ kütləsi Stein tərəfindən təsvir edildiyi kimi hesablanmışdır və b. (18). Yağ tərkibi maraq bölgəsinin histoqram analizinə əsaslanan həddi ölçmə üsulu ilə təhlil edilmişdir.

Antiserum və immunohistokimya.

Qvineya donuzu antiinsulin və siçan monoklonal antiqlükaqon Glu-001 və antisomatostatin Novo Nordisk A/S (Bagsvaerd, Danimarka) və ya ICN-dən alınmış və daha əvvəl təsvir edilmişdir (19). İmmunohistokimya və təsvirin işlənməsi təsvir edildiyi kimi həyata keçirildi (20). Flüoresein izotiyosiyanat−, Cy-2− və Texas qırmızı konjugasiya edilmiş ikinci dərəcəli anticisimlər Jackson ImmunoResearch-dən, keçi anti-siçan Alexa 546 Molecular Probes-dən və dovşan anti-qvineya donuzu FITC DAKO-dan idi.

Statistik təhlillər.

Məlumatlar orta ± SEM-dir. Statistik əhəmiyyət ANOVA tərəfindən Bonferroninin çoxlu müqayisəli post hoc testindən istifadə etməklə müəyyən edilmişdir. Qoşalaşmamış iki quyruqlu Tələbə t test bütün digər statistik təhlillərə tətbiq edilmişdir.


Paradoksal sağ qalma: Parrondo effektinin biologiyada araşdırılması

Yanıb-sönən Brownian cırcırından ilhamlanan Parrondonun paradoksu əks-intuitiv bir fenomendir ki, iki məğlubiyyət müəyyən bir ardıcıllıqla oynandıqda, təəccüblü şəkildə qalib gələ bilər. Məsələn, slot maşınları oyunçuların uzun müddətdə uduzmasını təmin etmək üçün nəzərdə tutulub. "Paradoks odur ki, bir-birinə elə bir şəkildə bağlanmış slot maşınları ola bilər ki, hər hansı bir slot maşınını müstəqil oynamaq maliyyə fəlakətinə səbəb olacaq, lakin onlar arasında keçid sonda oyunçunu əvvəlkindən daha zəngin edəcək" dedi. , Sinqapur Texnologiya və Dizayn Universitetinin (SUTD) köməkçi professoru Kang Hao Cheong.

Biologiyada maraqlı tətbiqlərin bolluğunu araşdırmaq üçün SUTD tədqiqatçıları ekologiya və təkamül, genetika, sosial və davranış sistemləri, hüceyrə prosesləri və xəstəliklər üzrə Parrondo paradoksunun biologiyada son inkişaflarının geniş spektrini araşdırdılar.

Onların araşdırması, son sayında yer alır Bioessaylar, ən kiçik məkan və zaman miqyasından ən böyüyünə qədər bütün bioloji gamutu əhatə edən görünən iç-içə təkrarlanan mexanikanın fövqəladə nümunəsi ilə nəticələnən, bir-birindən ayrı görünən çoxsaylı əsərlər arasında əsas əlaqələri müəyyən etmişdir. Müəlliflər izah etdilər ki, paradoksun canlı sistemlərin formalaşmasında oynadığı əsas rol getdikcə daha aydın görünür və bu, bioloji müxtəlifliyin və davamlılığın əsasını təşkil edən universal prinsip kimi onun potensial eyniliyinə güclü şəkildə işarə edir.

Həmmüəllif Jin Ming Koh deyib: “Bu günə qədər Parrondonun paradoksundakı inkişaflar həyatın özünün potensial birləşdirici fundamental xarakteristikasını ortaya qoydu, bizim təbiəti dərk etmək üçün onun fərdi komponentlərindən daha dəyərlidir”.

Müəlliflərin bioloji reallığın çəkdiyi mənzərə diqqəti cəlb edir. Onların işi göstərir ki, biosfer Parrondo-paradoksal effektlərin saysız-hesabsız təbəqələri ilə dəstəklənə bilər, hər biri qaçılmaz olaraq strategiyaları itirir və yuxarıdakı təbəqə üçün bir qədər daha böyük zaman və ya məkan miqyasında inkişaf etmiş nəticələr verir, fraktal kimi vizuallaşdırıla bilər. təkrarlanan nümunə. Bu cür təsvir təbiətə və özümüzə baxışımıza yeni bir perspektiv təklif edir.

Üçlük indi bütün ekosistemlərin böyük makroskopik məkan miqyasından hüceyrələrin molekulyar daxili işlərinə və təkamülün milyon illik zaman miqyasından mikrosaniyəlik genetik və molekulyar proseslərə qədər uzana bilən bu mexanizmlərin təfərrüatlı strukturunu təhlil etməyə çalışır. . "Hər bir hüceyrə, orqanizm və növlər, növlərin birləşməsi və ekosistem mütləq ölümcüldür, lakin biosfer davam edir" dedi köməkçi professor Cheong.


QLUKAQON

Qlükaqon -istehsal edən &alfa hüceyrələri inkişaf etməkdə olan endokrin pankreasda aşkar edilə bilən adacık hüceyrələrinin ən erkən populyasiyalarından birini təmsil edir. Qlükaqon ümumiyyətlə periferik toxumalarda, əsasən də qaraciyərdə insulinin təsirinə qarşı çıxan bir hormon kimi qəbul edilir, burada insulin: qlükaqon nisbəti qlükoneogenez və glikogenolizin mürəkkəb nəzarətini müəyyən edir. -nin hərəkəti qlükaqon qaraciyərdə mürəkkəbdir və amin turşusu, lipid və karbohidrat mübadiləsinin tənzimlənməsi üzərində birləşən transkripsiya faktorlarının və siqnal ötürülməsi şəbəkələrinin koordinasiya tənzimlənməsini əhatə edir. Qaraciyərin bağlanmasından sonra aktivləşdirilmiş aşağı axın siqnallarına dair seçilmiş son anlayışların icmalı üçün qlükaqon reseptor, bax CREB koaktivator PGC-1 vasitəsilə qaraciyər qlükoneogenezini tənzimləyir. Təbiət. 2001 Sentyabr 13413(6852):179-83 və CREB nüvə hormon reseptoru PPAR-mqama vasitəsilə qaraciyərdə lipid mübadiləsinə nəzarət edir. Təbiət. 2003 Noyabr 13426(6963):190-3. və qlükaqon, AMP ilə aktivləşdirilmiş protein kinazı aktivləşdirməklə siçovulların qaraciyərində rapamisinin məməli hədəfi olsa da, siqnalı sıxışdırır. J Biol Chem. 19 oktyabr 2004 [Epub çapdan əvvəl].

Baxmayaraq ki, yeməklər ümumiyyətlə yatırır qlükaqon Normal &alfa hüceyrədən ifraz, diabetli subyektlər tez-tez nizamsız nəzarət nümayiş etdirirlər qlükaqon qaraciyərdə həddindən artıq qlükoza istehsalına səbəb olan ifrazat. arasında struktur əlaqələri nəzərə alaraq qlükaqon , oksintomodulin və qlisentin, pankreasın 29 amin turşusunu ölçdüyünü iddia edən bir çox kommersiya analizi qlükaqon spesifikliyin olmaması və bəzən həssaslıqla bağlı problemlər göstərə bilər. Qlükaqon sendviç ELISA ilə təhlil edilən hiperqlükaqonaemiya: qeyri-spesifik müdaxilə və ya həqiqətən yüksəlmiş səviyyələr? Diabetologiya. 2014 Sentyabr 57(9):1919-26 və İnsanlarda qlükaqon və oksintomodulinin ölçülməsi üçün kommersiyada mövcud olan analizlərin spesifikliyi və həssaslığı Eur J Endocrinol. 2014 Mart 8170(4):529-38

Qlükaqon biosintezi

Proqlükaqonun toxuma spesifik sərbəst buraxılması prohormon konvertaz (PC) fermentlərinin hüceyrə spesifik ifadəsi ilə idarə olunur. PC2-nin proglukaqon adacıqlarının işlənməsində mühüm rolu PC2 nokaut siçanının tədqiqatları ilə aşkar edilmişdir. Bu siçanın yüngül hipoqlikemiyası, yüksək proinsulin var və proqlukaqonun mədəaltı vəzinin yetkin olması üçün emalında böyük bir qüsur var. qlükaqon , və siçan adacığı və alfa hüceyrələri atipik ifrazat qranullarından proqlukaqon ifraz edir. Aktiv PC2 olmayan siçanların adacıqlarında Des-31,32 proinsulin ara məhsullarının artması ilə müşayiət olunan proinsulinin insulinə natamam işlənməsinə baxın. J Biol Chem. 1998 Fevral 6273(6):3431-7 və prohormon konvertaz 2 null siçanların adacık A-hüceyrələrində proqlukaqon işlənməsində ciddi qüsur. J Biol Chem. 2001 iyul 20276(29):27197-202

tərəfindən nümayiş etdirilən fenotipin əsas komponenti PC2 nokaut siçanı, yəni mülayim hipoqlikemiya və qeyd olunan alfa hüceyrə hiperplaziyası dövriyyənin qüsurlu səviyyələrinə aid edilir. qlükaqon , kimi qlükaqon osmotik mini-nasos ilə əvəz hipoqlikemiyanı düzəldi və hiperplastik alfa hüceyrələrinin sayında əhəmiyyətli bir azalma yaratdı. Adacıqların yenidən qurulması 11 gün ərzində aşkar edildi və 25 gündən sonra PC2-/- adacıqları vəhşi tipli adacıklara bənzədi. Adacıq və alfa hüceyrələrinin apoptozu yenidən qurulma prosesinə qatqı təmin edir, bu da dövriyyənin həddi üçün mühüm rolu nəzərdə tutur. qlükaqon həm adacık və alfa hüceyrələrinin çoxalmasının, həm də sağ qalmasının tənzimlənməsində.Mikro-Osmotik Nasos vasitəsilə Qlükaqonun Dəyişdirilməsi Prohormon Konvertaz 2 Nokaut Siçanlarında Hipoqlikemiya və ?-Hüceyrə Hiperplaziyasını Düzəldir. Diabet. 2002 fevral 51(2):398-405

Qlükaqon MSS-də də sintez olunur, burada onun hərəkətləri periferik qlükorequlyasiyanın tənzimlənməsini əhatə edə bilər, lakin hələ də az başa düşülür.

Qlükaqon sərbəst buraxılması hipoqlikemiya ilə stimullaşdırılır və hiperglisemiya, insulin və somatostatin tərəfindən inhibə edilir. Somatostatinin inhibitor təsiri, SST-2-selektiv reseptor antaqonisti DC-41-33 istifadə edilən tədqiqatlar nəticəsində aşkar edildiyi kimi, SST-2 reseptoru vasitəsilə vasitəçilik edir. Bu birləşmə gücləndirildi qlükaqon İntra-adadaxili Somatostatin Siçovullarda Tip 2 Somatostatin reseptorları vasitəsilə qlükaqonun buraxılmasını tənzimləyir-də göstərildiyi kimi, təcrid olunmuş siçovul adacıqları, perifuziya edilmiş təcrid olunmuş siçovul adacıqları və təcrid olunmuş perfuziya edilmiş siçovul mədəaltı vəzi istifadə edilən tədqiqatlarda sərbəst buraxılması. Diabet. 2003 May52(5):1176-81

Qlükaqon ifrazı

Hüceyrə adacığı qan qlükozasındakı dəyişiklikləri necə hiss edir və reaksiya verir və təkrarlanan hipoqlikemiya zamanı nəyin səhv olduğu?

Təkrarlanan hipoqlikemiyası olan diabetli xəstələrdə əsas problem azalmış və ya yox olan əks-tənzimləyici reaksiyaların inkişafıdır. qlükaqon hipoqlikemiyaya cavablar. Beləliklə, avtonom sinir sisteminin və adacıq və alfa hüceyrəsinin necə və niyə qüsurlar inkişaf etdirdiyini başa düşmək olar. qlükaqon hipoqlikemiyaya qarşı həssaslığa səbəb olan ifrazat diabet tədqiqatında əsas problemdir.

Maraqlıdır ki, inkretin hormonları GIP və GLP-1 qlükaqonun ifrazına fərqli təsir göstərir, GIP stimullaşdırıcı, lakin GLP-1-i inhibə edir. qlükaqon sekresiya. Təcrid olunmuş adacıklarda GLP-1-in inhibitor təsiri insulin və ya somatostatin ifrazının artması ilə əlaqəli deyil, PKA siqnalını ehtiva edir. GLP-1 reseptor ifadəsi aşkar edilmiş, lakin təmizlənmiş təcrid olunmuş a-hüceyrələrində çox aşağı idi, halbuki GIP R və adrenergik reseptorlar a-hüceyrələrində xeyli çox idi. a -hüceyrələrinin yalnız 1%-i GLP-1 R immunopozitiv idi. Aşağı forskolin konsentrasiyası da fare adacıqlarında GLP-1 sekresiyasını maneə törədir. Epac2-nin aktivləşdirilməsi forskolin və adrenalinin alfa hüceyrə ekzositozuna stimullaşdırıcı təsirini təqlid etdi və Epac2 adrenalinin stimullaşdırıcı təsirləri üçün tələb olundu. GLP-1, həmçinin təcrid olunmuş a-hüceyrələrində modullaşdırılmış fəaliyyət potensialının atəşə tutulması GLP-1 inhibə edir və adrenalin N- və L-tipli Ca2+ kanalından asılı ekzositoz Hüceyrə Metabının diferensial modulyasiyası ilə qlükaqonun ifrazını stimullaşdırır. 2010 İyun 911(6):543-53

Pipeleers və həmkarları tərəfindən təcrid olunmuş alfa-hüceyrələrin klassik tədqiqatları &alfa və beta-hüceyrələri və onların müxtəlif qlükoza konsentrasiyalarına cavab reaksiyaları arasında mühüm fərqləri nümayiş etdirdi. Erkən klassik tədqiqatlar qlükoza, qida maddələri, insulin və somatostatinin necə tənzimləndiyini nümayiş etdirdi. qlükaqon Təmizlənmiş siçovul və alfa-hüceyrələrində ifraz və siqnal ötürülmə yolları, qlükaqonun sərbəst buraxılmasının tənzimlənməsində qida maddələrinin və hormonların qarşılıqlı əlaqəsində qeyd edildiyi kimi. Endokrinologiya. 1985 Sentyabr 117(3):817-23.

SGLT2 inhibitorlarının tətbiqi artımla əlaqələndirildi qlükaqon diabetli insanlarda ifraz və qaraciyərdə qlükoza istehsalının artması Dapaqliflozin əzələ insulinə həssaslığını yaxşılaşdırır, lakin endogen qlükoza istehsalını gücləndirir J Clin Invest. 2014 Fevral 124 (2): 509-14 və 2014 Fevral 124 (2): 499-508. Bonner və həmkarları gəmirici və insan hüceyrələrinin eksperimental hiperqlikemiyası olan gəmiricilərdə aşağı tənzimlənən funksional SGLT2 zülalını ifadə etdiyini nümayiş etdirdilər. SGLT2 ifadəsinin genetik və ya farmakoloji azalması/fəaliyyəti gücləndirilmiş adacık Gcg ifadəsi və qlükaqon sekresiya. Beləliklə, hüceyrələrdə SGLT2 vasitəçiliyi ilə qlükozanın tədqiqi hipoqlikemiyanın qarşısını almaq üçün uyğunlaşma reaksiyasını təmsil edə bilər Pankreasın alfa hüceyrələrində qlükoza daşıyıcısı SGLT2-nin dapaqliflozinlə inhibə edilməsi qlükaqonun ifrazını tetikler Nature Medicine (2015) doi:10.1038/8m.

İnsulin necə inhibə edir qlükaqon ifrazat? Bəzi tədqiqatlar adacıq və alfa hüceyrələrində insulin reseptorları üçün birbaşa inhibitor rola müraciət etsə də,

&alfa-hüceyrələrində insulin siqnalı qlükaqon ifrazını in vivo Hüceyrə Metabını modulyasiya edir. 2009-cu il aprel 9(4):350-61 digər eksperimentlər somatostatin istehsal edən d-hüceyrələri vasitəsilə təsir göstərən insulinin dolayı rolunu artırır, qismən d-hüceyrələrində SGLT-2 tərəfindən tənzimlənir. qlükaqon siçan adacıqlarında və siçanlarda in vivo sekresiya. İnsulin, somatostatin ifrazının SGLT2-nin səbəb olduğu Nat Commun stimullaşdırılması ilə qlükaqonun salınmasını maneə törədir. 2019 Yanvar 1110(1):139. doi: 10.1038/s41467-018-08193-8

öyrənilməsi haqqında nisbətən az məlumat var qlükaqon insan a -hüceyrələrindən istifadə edərək biosintez və sekresiya. Kieffer laboratoriyası, Betalogics/Centocor ilə əməkdaşlıq edərək, yeni bir populyasiyanın əldə edildiyini bildirdi. insan başlanğıc material kimi insan ES hüceyrələrindən istifadə edən yüksək differensiallaşdırılmış a-hüceyrə fenotipinə malik adacık hüceyrələri. Adacıq və alfa hüceyrələrinin differensiasiyası üçün təsdiqlənmiş markerlərdən istifadə edərək, 6 mərhələli prosesdən ardıcıl keçiddən sonra alfa hüceyrələrinin birbaşa diferensiasiyası üçün müəyyən edilmiş böyümə və differensiasiya faktorları ilə birləşdirilən çoxlu kiçik molekulların müəyyənləşdirilməsinə imkan yaratdı. Mərhələ 6 çoxluqları Pc2, Arx ifadə etdi, lakin pdx-1 deyil. Hətta 5-ci mərhələdə xeyli sayda adacık hüceyrəsi birlikdə ifadə edildi qlükaqon və insulin, 6-cı mərhələdə isə daha çox zənginləşir qlükaqon -hüceyrələrin istehsalına nail olundu. 6-cı mərhələdə hüceyrə qruplarında bəzi hüceyrə proliferasiyası müşahidə edildi. Qlükaqon sekresiya arginin və KCL tərəfindən stimullaşdırıldı və somatostatin tərəfindən inhibə edildi. ifraz qlükaqon transplantasiya edilmiş hüceyrələrdən in vivo oruc tutma və qidalanma ilə uyğun istiqamətlərdə tənzimləndi. Plazma GLP-1 səviyyələri a-hüceyrə nəqli alan siçanlarda da yüksəlmişdir. İnsan Embrion Kök Hüceyrələrindən Funksional Qlükaqon ifraz edən Alfa Hüceyrələrinin istehsalı Diabet. 22 oktyabr 2010. [Epub çapdan əvvəl]

Təmizlənmiş siçovul və beta-hüceyrələrində qlükoza və ya 3-O-metil-D-qlükozanın hüceyrədaxili konsentrasiyası hüceyrədankənar səviyyələrlə 2 dəqiqə ərzində tarazlaşır və bütöv adacıklarda olduğu kimi, qlükoza oksidləşmə sürəti siqmoidal doza-cavab əyrisini göstərir. qlükoza üçün. Bunun əksinə olaraq, hətta 5 dəqiqəlik inkubasiyadan sonra D-qlükoza və ya 3-O-metil-D-qlükozanın a-hüceyrələrdə görünən paylanma sahəsi hüceyrədaxili həcmdən xeyli aşağı qalır. A-hüceyrələrində həm 3-O-metil-D-qlükoza qəbulu, həm də qlükoza oksidləşmə sürəti 10 mM-ə qədər heksoza konsentrasiyası ilə mütənasib olaraq davam edir və daha yüksək konsentrasiyalarda doyma səviyyəsinə çatır, ekzogen insulin isə 3-O-metilinə təsir göstərə bilmir. -D-qlükoza və ya D-qlükoza qəbulu və təmizlənmiş &alfa-hüceyrələri tərəfindən qlükozanın oksidləşməsi Pankreas A- və B-hüceyrələri tərəfindən qlükozanın idarə edilməsində fərqlərə baxın. J Biol Chem. 1984 Yanvar 25259(2):1196-200.

Siçovul adacıqlarından, təcrid olunmuş təmizlənmiş alfa-hüceyrələrdən və GABA antaqonistlərindən istifadə edilən tədqiqatlar GABA reseptor alt bölmələrinin alfa hüceyrələrində ifadə edildiyini və GABA reseptorlarının aktivləşdirilməsinin ləngiməsinin qlükozanın qlükoza ifrazını tamamilə dayandırması ilə əlaqəli olduğunu sübut etdi. qlükaqon sekresiya. Baxın: Siçovulların alfa-hüceyrələrindən qlükaqon ifrazının qlükoza inhibəsi qonşu beta-hüceyrələrdən buraxılan GABA vasitəsi ilə həyata keçirilir. Diabet. 2004-cü il aprel 53(4):1038-45

Wang və həmkarlarının zərif tədqiqatları insulinin Akt kinazdan asılı yol vasitəsilə GABA reseptorlarının translokasiyası ilə alfa hüceyrələrində GABA(A) reseptorlarının aktivləşməsinə səbəb olduğunu göstərir. Bu, alfa hüceyrələrində membranın hiperpolyarizasiyasına və nəticədə, qlükaqon sekresiya. Beləliklə, insulin birbaşa inhibə edə bilər qlükaqon ifraz edir və dolayısı ilə &beta-hüceyrələri tərəfindən buraxılan GABA-nın tormozlayıcı təsirini gücləndirir. Hüceyrə Metab. 2006 yanvar 3(1):47-58

Bundan əlavə, &alfa hüceyrələrinin ifrazat reaksiyası, avtotənzimləyici yolla L-qlutamatın ifrazı ilə dəyişdirilə bilər ki, bu da öz növbəsində &beta-hüceyrələrdən qamma-aminobutirik turşunun (GABA) ifrazını tetikler. Baxın Metabotropik Qlutamat Reseptoru Tip 4 Langerhans adasının alfa-hüceyrələri tərəfindən qlükaqonun ifrazı üçün avtoinhibitor kaskadda iştirak edir. Diabet. 2004-cü il aprel 53(4):998-1006.

Bunun əksinə olaraq, təcrid olunmuş siçan və alfa hüceyrələrindən istifadə edilən oxşar təcrübələr göstərir ki, qlükoza və insulin sink deyil, tənzimləmə üzərində inhibitor təsir göstərir. qlükaqon Normal siçan adacıqlarında, dissosiasiya olunmuş a-hüceyrələrində və ya sink ionlarında deyil, qlükoza və ya insulində göstərildiyi kimi aTC-1 hüceyrə xəttində ifraz, siçan mədəaltı vəzi a-hüceyrələrindən qlükaqonun ifrazını maneə törədir. Diabet. 2005 İyun 54(6):1789-9

Qlükoza nəzarətinin mürəkkəbliyi qlükaqon Normal anatomik əlaqəni saxlayan adacıklara qarşı fərdi və alfa hüceyrələrindən ifrazatı Hutchens və Piston daha da vurğuladılar, onlar tonik təsirin parakrin inhibəsində efrin siqnalının rolunu aşkar etdilər. qlükaqon sekresiya. Ada hüceyrələrində efrin siqnalı sintetik IgG-efrin liqandları vasitəsilə manipulyasiya edilmişdir. Aşağı və yüksək qlükozada efrin siqnalının manipulyasiyası insulində gözlənilən müvafiq dəyişiklikləri və istehsal etdi qlükaqon həm siçanlarda, həm də insan adalarında ifraz. İnsulin və somatostatin reseptorlarının kəskin antaqonizmi efrin siqnalının birbaşa və dolayı təsirlərini aşkar etmək üçün istifadə edilmişdir. qlükaqon sekresiya. KO siçanlarında EphA4 siqnalının itirilməsi gücləndirilmişdir qlükaqon həm aşağı, həm də yüksək qlükozada vəhşi tipli adacıklarla müqayisədə &alphaEpha4-/- adacıqlarından ifraz. Müəlliflər həm insulinin, həm də insulinin qlükozadan asılı, efrin vasitəçiliyi ilə modulyasiyasının mürəkkəbliyinə dair sübutlar təqdim edirlər. qlükaqon EphA4 Reseptorunun İrəli Siqnalının Alfa-hüceyrələrindən qlükaqonun ifrazını maneə törədən, ehtimal ki, hələ naməlum parakrin vasitəçilər vasitəsilə ifraz olunur.

Perfused diabetik Wistar siçovul mədəaltı vəzi ilə aparılan təzadlı bir araşdırma əks nəticələrə gəldi, yəni insulin deyil, sinkin yerli konsentrasiyasının azalması &alpha-hüceyrə funksiyasının yaxşılaşması ilə nəticələndi. İnsülin deyil, sink baxın, in vivo olaraq siçovulların alfa hüceyrə reaksiyasını hipoqlikemiyaya tənzimləyir. Diabet. 22 fevral 2007 [Epub çapdan əvvəl]

Qlükozanın mədəaltı vəzi və alfa-hüceyrələrinə birbaşa təsirini tədqiq etmək çətindir, çünki çirkləndirici və beta-hüceyrələrdən asılı olmayaraq saf alfa-hüceyrə populyasiyasını təcrid etmək çətinləşir. Qlükoza ümumiyyətlə bütün adacıklar kontekstində &alpha-hüceyrələri inhibə edir. Qlükoza ilə tənzimlənən alfa-hüceyrələrin ikifazalı cavabı, qlükozanın inhibəsi ilə tək siçovulların alfa hüceyrələrində qlükaqonun sərbəst buraxılmasını beta-hüceyrələrində stimul-sekres birləşməsini əks etdirən mexanizmlər vasitəsilə stimullaşdırır. Endokrinologiya. 2005 Noyabr146(11):4861-70. və yüksək qlükoza konsentrasiyası ilə qlükaqonun ifrazının paradoksal stimullaşdırılmasında. Diabet. 2006 Avqust 55(8):2318-23. Eynilə, qlükoza konsentrasiyasının 20 mM-ə yüksəldilməsi beta hüceyrələrinə daxil olan Ca2+ miqdarını əhəmiyyətli dərəcədə artırdığı halda, şəkər Ca2+-nın alfa hüceyrələrinə daxil olmasına təsir göstərmir, Qlükoza Ca2+-nın insulin istehsal edən beta hüceyrələrinə daxil olmasını stimullaşdırır, lakin qlükaqon istehsal edən alfa 2 hüceyrələrinə daxil deyil. Acta Physiol Scand. 1987 oktyabr 131(2):230-4. Somatostatinin qlükoza vasitəçiliyi ilə bastırılması üçün əhəmiyyəti qlükaqon ifrazat SST-/- siçanlarından istifadə edilən tədqiqatlarla təsvir olunur, onlar təcrid olunmuş adacıklardan istifadə edilən tədqiqatlarda qlükoza vasitəçiliyi ilə qlükaqon ifrazının yatırılmasını nümayiş etdirə bilmirlər. Diabet 4 Noyabr 2008 10.2337/db08-0792

Maraqlıdır ki, bəzi eksperimental modellərdə qastrinin qlükaqonun ifrazını stimullaşdırdığı göstərilmişdir və fetal endokrin mədəaltı vəzi çoxlu miqdarda qastrin ehtiva edir, bundan sonra adacık qastrinin ifadəsi doğuşdan sonra azalır. Qastrin, EGF reseptor liqandları ilə birlikdə adacıq kütləsinin genişlənməsinə təkan verə bilər. Qastrin geninin pozulması olan siçanlar normal adacıklar və mədəaltı vəzinin bazal səviyyələrini nümayiş etdirirlər. qlükaqon məzmun, hələ də yüngül hipoqlikemiya, insulin səbəb olduğu hipoqlikemiyaya qüsurlu qlükaqon ifrazat reaksiyası nümayiş etdirir. Baxın: Hipoqlikemiya, qüsurlu adacık qlükaqon ifrazı, lakin qastrin geninin pozulması ilə siçanlarda normal adacık kütləsi Qastroenterologiya 2003 125:1164-174

Kawamori və həmkarları insulin reseptorunun hüceyrəyə xas silinməsi olan bir siçanın təhlilində insulin reseptorunun və insulinin çıxarılmasının mühüm rolunu -hüceyrə funksiyasının idarə edilməsində nümayiş etdirdilər. Bu siçanlar bazal qidalanma vəziyyətində təvazökar hiperqlükaqonemiya nümayiş etdirdilər və gücləndirdilər qlükaqon arginin və ya hipoqlikemiyaya cavab olaraq sekresiya. Bu tapıntılar bazal insulin reseptorunun siqnalının a-hüceyrənin tonik inhibəsi üçün vacib olduğunu göstərir. Alfa hüceyrələrində insulin siqnalı in vivo Hüceyrə Metabında qlükaqon ifrazını modullaşdırır. 2009 aprel 9(4):350-61.

Nəzarətdə protein kinaz ehtiva edən Per-arnt-sim (PAS) domeninin rolu qlükaqon sekresiya Xavier və həmkarları tərəfindən təklif edilmişdir. PASK mRNA gəmirici və ya insan adacıqlarının mədəniyyətlərində qlükoza ilə artırılmış və həm a, həm də b hüceyrələrində ifadə edildiyi aşkar edilmişdir. Pask-/- siçanlarında aclıq hiperqlikemiyası və plazma səviyyəsinin artması müşahidə olunub qlükaqon və Pask-/- adacıklarında daha az insulin var idi və daha çox ifraz olunurdu qlükaqon Pask+/+ adacıqları ilə müqayisədə 10 mM qlükozada. siRNA istifadə edərək aTC hüceyrələrində Pask ifadəsinin azalması artdı qlükaqon gen ifadəsi və qlükaqon sekresiya, lakin insulinin inhibitor təsirini maneə törətməmişdir qlükaqon sekresiya. Əksinə, a-TC hüceyrələrində və insan adacıqlarında Paskın həddindən artıq ifadəsi inhibə edilmişdir qlükaqon sekresiya Baxın Per-arnt-sim (PAS) domenini ehtiva edən protein kinaz 2-ci tip diabetdə insan adacıqlarında aşağı tənzimlənir və Diabetologia qlükaqon ifrazını tənzimləyir. 23 dekabr 2010. [Epub çapdan əvvəl]

a-hüceyrə, bəzi hallarda, həmçinin GLP-1-i sintez edib ifraz edə bilər ki, bu da öz növbəsində onun güclü inhibitorudur. qlükaqon ifraz - Bax GLP-1 və Alfa Hüceyrə

Qlükaqon ifrazı, bir -hüceyrə funksiyası və iltihabı

Tarixi sübutlar iltihablı stimullar və artan plazma səviyyələri arasında əlaqəyə işarə edir qlükaqon İltihabi və qeyri-inflamatuar stressin plazma keton cisimlərinə və sərbəst yağ turşularına, periferik və portal qanda qlükaqon və insulinə təsiri İltihab. 1979 iyul 3(3):289-94. Həqiqətən, E. Coli'nin itlərə venadaxili tətbiqi mədəaltı vəzinin plazma səviyyələrində sürətli artımlara səbəb oldu. qlükaqon və daha böyük molekulyar enteroglukaqon formaları saatlar ərzində aşkar edildi, bağırsaq mənşəli səviyyələrdə nisbətən daha çox artım müşahidə edildi. qlükaqon , günlərlə davam edən yüksək səviyyələrlə E. coli Circ Shock-un öldürücü infuziyalarından sonra plazma mədə-bağırsaq qlükaqonun konsentrasiyasının dəyişməsi. 198619(3):301-8. Eynilə, bağırsağın bağlanması və ponksiyonu gəmiricilərdə hiperqlükaqonemiyaya gətirib çıxarır Ümumi parenteral qidalanma ilə bağırsağın bağlanması və ponksiyonu: kritik xəstəliklə əlaqəli metabolik, hormonal və iltihablı disfunksiyaların klinik cəhətdən uyğun modeli J Surg Res. 2004 oktyabr 121(2):178-86. Sepsisin səbəb olduğu hiperqlükaqonemiya, qaraciyərdə qlükoza istehsalının artması ilə əlaqələndirilmişdir. 1989 Noyabr 29 (3): 181-91, sepsisə metabolik reaksiyada hiperqlükaqonemiyanın rolu üçün mümkün izahat verir. Lipopolisaxaridin venadaxili yeridilməsi plazmada TNF-alfa və Il-6 səviyyəsini sürətlə artırır və qlükaqon normal sağlam könüllülərdə Sağlam obez subyektlərdə endotoksin probleminin metabolik və fizioloji təsirləri Clin Physiol Funct Imaging. 2011 Sentyabr 31(5):371-5 və LPS, siçanlarda qan dövran edən GLP-1 səviyyələrini artırdı Lipopolisaxaridlərin vasitəçiliyi ilə qlükoza ilə stimullaşdırılan insulin ifrazının artması: GLP-1 yolunun iştirakı Diabet. 2014 Fevral 63(2):471-82. IL-6, siçanlarda L hüceyrələrinə və adacıq hüceyrələrinə birbaşa təsir etməklə GLP-1 səviyyəsini artırır. 2011 Oktyabr 3017(11):1481-9. Eynilə, Chow və həmkarları da IL-6-nın birbaşa stimullaşdırdığını nümayiş etdirdilər qlükaqon gəmiricilərdən və insan adacıqlarından ifrazat və eksperimental iltihabın gəmirici modellərində IL-6 adacıqlarının səviyyəsi yüksəlir. IL-6 siqnal ötürülməsi yolunun əsas komponenti olan qlikoprotein 130-un mədəaltı vəzinin a-hüceyrə sökülməsi ilə siçanlar eksperimental adacık iltihabına davamlı idi və yaxşılaşmış qlikemiya nümayiş etdirdi və azaldıldı. qlükaqon HFD/STZ administrasiyasından sonra cavablar Qlikoprotein 130 reseptorunun siqnalizasiyası Tip 2 Diabet Diabetinin Gəmirici Modelində alfa-hüceyrə disfunksiyasına vasitəçilik edir. 2014 Sentyabr 63(9):2984-95. Maraqlıdır ki, Barnes və həmkarları adacıklara birbaşa təsir etməklə yanaşı, IL-6-dan asılı induksiyada CNS mexanizmləri üçün əlavə rola müraciət etdilər. qlükaqon hipoqlikemiyaya və ya LPS-yə cavab olaraq ifraz olunan İnterleykin-6 Qlükaqonun ifrazını gücləndirir: Beyin və Pankreas Am J Physiol Endocrinol Metab vasitəsilə əlaqələndirilmiş nəzarət. 2014 9 sentyabr. pii: ajpendo.00343.2014

Deqradasiyası və təmizlənməsini tənzimləyən mexanizmlər qlükaqon tam başa düşülməmiş qalır. Neytralendopeptidaza 24.11 fermentinin səviyyəsini tənzimlədiyi göstərilmişdir. qlükaqon donuzlarda. Seçilmiş NEP inhibitoru olan kandoksatrildən istifadə edilən tədqiqatlar göstərdi ki, Neytral endopeptidaza 24.11-də göstərildiyi kimi, hem endogen, həm də ekzogen yolla infuziya edilmiş qlükaqonun səviyyələri anesteziya edilmiş donuzlarda həm endogen, həm də ekzogen qlükaqonun deqradasiyası üçün vacibdir. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Sentyabr287(3):E431-8. və GLP-1(7-36) amidinin insan neytral endopeptidaza 24.11 ilə emalının xarakteristikası və digər qlükaqona bənzər peptidlər üçün fermentin substrat spesifikliyinin müqayisəsi. Regul Pept. 1995 Avqust 2258(3):149-56

Bir nümunə olaraq, bütövlük səviyyələri qlükaqon DPP-4 inhibitoru ilə müalicəyə məruz qalan donuzlarda əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmir, böyrəklər əsas determinant kimi fəaliyyət göstərir. qlükaqon Anesteziya edilmiş donuzlarda qlükaqonun diferensial regional metabolizmi. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Sentyabr285(3):E552-60.

Qlükaqonun hərəkəti

İntraislet Qlükaqon

Kawai və başqaları bunu nümayiş etdirdilər qlükaqon Perfuziya edilmiş siçovul mədəaltı vəzində insulin sekresiyasını stimullaşdırdı, Gcgr vasitəsilə vasitəçilik etdiyi üçün eksendoin (9-39) təsirini dayandırmadı. qlükaqon - stimullaşdırılmış insulin ifrazı. Diabetologia siçovullarında qlükaqonun öz reseptoru vasitəsilə insulin ifrazını stimullaşdırdığına dair sübut. 1995-ci il mart 38(3):274-6

Tədqiqatlar təcrid olunmuş təmizlənmiş siçovul adacıq hüceyrələrindən istifadə edir qlükaqon və ya GLP-1 reseptor antaqonistləri həm GLP-1, həm də qlükaqon qlükaqonla gücləndirilmiş insulin ifrazının stimullaşdırılmasında reseptorlar Qlükaqon və qlükaqona bənzər peptid 1 reseptorları vasitəsilə mədəaltı vəzi beta-hüceyrələri tərəfindən ikiqat qlükaqonun tanınması Diabet. 1998-ci il yanvar 47(1):66-72

İstər bazal qlükaqon reseptor siqnalı adacık və beta hüceyrələrinin qlükoza səriştəsinə töhfə verir və mübahisəli olaraq qalır və görünür texnika və modeldən asılıdır. İnsanın təcrid olunmuş adacıqlarında qlükoza stimullaşdıran insulin ifrazı dərmanın birgə tətbiqi ilə dayandırıldı. qlükaqon antaqonist des-His1-[Glu9]- insan adacıq hüceyrələrində qlükaqon-amid Glucagon reseptorları Diabetologia insulinin sərbəst buraxılmasının qlükoza səriştəsinə kömək edir. 2000 Avqust 43(8):1012-9

Moen və həmkarları nisbi hərəkətləri qiymətləndirdi qlükaqon fərqli reseptor antaqonistlərindən istifadə edərək insulin ifrazına nəzarətdə GLP-1-ə qarşı. Nə bir Gcgr, nə də Glp1r antaqonisti perfuziya edilmiş siçovul mədəaltı vəzində qlükoza ilə stimullaşdırılan insulin ifrazını dayandırmasa da, antaqonistlər müvafiq liqandlar tərəfindən insulin ifrazının stimullaşdırılmasına mane oldular. Diabetin in situ pankreas beta-hüceyrələrinin kəskin qlükoza ifrazat reaksiyasında interstisial qlükaqonun rolunun qiymətləndirilməsi. 2002 Mart51(3):669-75

Əhəmiyyətli sübutlar yerli istehsalın rolunu dəstəkləyir qlükaqon qlükoza ilə stimullaşdırılan insulin ifrazını artırmaq üçün adacık və beta hüceyrələri ilə əlaqə. Svendsen və həmkarları adacıqları kəsən bir çox fare genetik modellərindən istifadə etdilər qlükaqon - istehsal edən hüceyrələr və ya &beta hüceyrə Gcgr və ya Gcgr-nin bütün bədən inaktivasiyası olan siçanlar, zəifliyi araşdırmaq üçün. qlükaqon insulin ifrazına nəzarət edir. Reseptor antaqonistlərinin istifadə edildiyi tədqiqatlardan fərqli olaraq, bu tapıntılar bir fərdi reseptorun itirilməsinin qlükoza ilə stimullaşdırılan insulin ifrazını pozmadığı halda, həm qlükaqon və GLP-1 reseptorları, hər iki reseptor bloklandıqda/aktivləşdirildikdə aşkar edildiyi kimi, perfuziya edilmiş siçan mədəaltı vəzində qlükoza ilə stimullaşdırılan insulin ifrazının böyüklüyünə fərdi olaraq töhfə verdi. intraislet qlükaqon siqnalı Hüceyrə Hesabatları 2018 25(5)1127-1134

CNS Qlükaqon

Qlükaqon CNS-də cAMP-ni artırdığı göstərilmişdir Gcgr beynin bir çox bölgələrində lokallaşdırılmışdır. Preklinik tədqiqatlar da bunu sübut edir qlükaqon enerji xərclərinin tənzimlənməsi yolu ilə bədən çəkisini də idarə edən toxluq faktoru ola bilər. Mighiu və həmkarları mərkəzi infuziya olduğunu nümayiş etdirdi qlükaqon c-Fos və pCREB ifadəsini artırdı, qaraciyərdə qlükoza istehsalını (HGP) inhibə etdi və siçovullarda (və siçanlarda) qlükoza tolerantlığını yaxşılaşdırdı, halbuki qlükaqon monoklonal antikor və ya reseptor antaqonisti ilə hərəkət bu təsirləri ləğv etdi. Bu hərəkətlər mərkəzi MBH PKA aktivasiyası ilə təqlid edildi və vagus sinirinin bütöv bir qaraciyər şöbəsini tələb etdi və beynin qlükaqon siqnal qaraciyəri azaltmaq üçün əyləc rolunu oynayır qlükaqon hərəkət. Mərkəzi hərəkətləri qlükaqon HGP'nin qarşısını almaq üçün siçovullarda 3 günlük yüksək yağlı qidalanmadan sonra itirildi. Hipotalamik qlükaqon siqnalı qaraciyərdə qlükoza istehsalını maneə törədir Nat Med. 2013 19 may. doi: 10.1038/nm.3115

-nin hərəkətləri qlükaqon bədən çəkisini azaltmaq, enerji xərclərini artırmaq və yağ toxumasının genişlənməsini azaltmaq lazımdır FGF-21 siçanlarda. Kəskin Gcgr aktivasiyası plazma FGF-21 səviyyələrini və qaraciyər FGF-21 mRNA transkriptlərini artırdı. Gcgr aktivləşdirilməsi WT-də plazma xolesterolunu aşağı saldı, lakin FGF-21-/- siçanlarda deyil, qaraciyər lipid səviyyələrində dəyişiklik olmadan. Kəskin qlükaqonun tətbiqi həmçinin insan subyektlərində FGF-21 plazma səviyyəsini artırdı. Diabet. 10 yanvar 2013-cü il

Kəskin anoreksiya hərəkətləri qlükaqon siçovullara enjekte edilən CNS arıq və kök siçovullarda tədqiq edilmişdir. Mərkəzi icv inyeksiyası qlükaqon qövsvari nüvəyə (lakin VMH-yə deyil) qida qəbulunu kəskin şəkildə azaltdı (lakin təsir 6 saat azaldı) və CaMKK&beta səviyyəsini və onun aşağı axını hədəfləri pAMPK və pACC. Beləliklə qlükaqon hipotalamusda PKA/CaMKK&beta/AMPK-dan asılı yol vasitəsilə, xüsusən də ARC-də qidalanmanı müvəqqəti olaraq maneə törədir. icv qlükaqon sürətlə və müvəqqəti olaraq p-CREB artımı və hipotalamusda kalsium/kalmodulindən asılı protein kinaz kinaz beta (CaMKK&beta) ifadəsinin azalması. İCV-nin kəskin anoreksiya hərəkətləri qlükaqon PKA inhibitoru tərəfindən bloklandı. Əksinə, icv injection qlükaqon reseptor antaqonisti des-His1 (Glu9) qlükaqon amid, ARC-yə yeridilmiş lentivirusdan istifadə edərək Gcgr ifadəsinin genetik azalması kimi müvəqqəti olaraq qida qəbulunu artırdı. Bu toxluq effekti qlükaqon AgRP gen ifadəsinin aşağı tənzimlənməsi ilə məşğul idi, lakin piylənmənin səbəb olduğu hipotalamik müqavimətə vasitəçilik etdiyi görünən CaMKK&beta ilə əlaqəli diyetə bağlı piylənmə olan siçovullarda itirildi. Əksinə, obez siçovullarda mərkəzi olaraq Gcgr ifadəsinin azalması qida qəbulunu artırmadı. CaMKK&beta-DN adenovirusundan istifadə hərəkətlərinin bloklanması icv-nin anoreksiya təsirini bərpa etdi. qlükaqon DIO siçovullarında. Hipotalamik CaMKK&beta qlükaqonun anoreksiya təsirinə və onun pəhrizlə bağlı müqavimətinə vasitəçilik edir. Molekulyar Metabolizm http://dx.doi.org/10.1016/j.molmet.2015.09.014

Lapierre və həmkarları MSS-nin rolunu öyrəndilər qlükaqon siçovullarda yüksək və aşağı protein pəhrizlərinin və qaraciyərdə qlükoza istehsalının təsirində siqnal. Onlar bildirirlər ki, yüksək proteinli pəhrizlər plazmanı artırır qlükaqon səviyyələri, bu da öz növbəsində Gcgr-PKA-ERK KATP kanal mexanizmi vasitəsilə qaraciyərdə qlükoza istehsalını azaltmaq üçün dorsal vagal kompleksdə fəaliyyət göstərir. Müəlliflər plazmanın yüksəldilməsi mexanizmini işləyib hazırlayırlar qlükaqon Mexanizmləri aydınlaşdırmaq üçün siçovullarda sıxılmış şəraitdən istifadə edərək, MSS vasitəsilə qlükoza istehsalını/qlikemiyanı üstünlüklə azaldır. Dorsal vagal kompleksdə qlükaqon siqnalı in vivo qlükoza homeostazını tənzimləmək üçün yüksək proteinlə qidalanma üçün kifayətdir və lazımdır. EMBO Rep. 2015 oktyabr 16(10):1299-307 .

Qlükaqon natamam müəyyən edilməmiş mexanizmlər vasitəsilə insanlarda enerji xərclərini də kəskin şəkildə artırır. Qlükaqon infuziya 11 sağlam kişi könüllünün klassik BAT-da FDG qəbulunun boyun temperaturunu artırmadı, lakin enerji xərclərini 15% artırdı. infuziyası qlükaqon Plazmada 50 ng/kq/dəq qlükaqon 370 ± 87 pmol/L-də pik səviyyələri, lakin r qlükaqon EE-də soyuq məruz qalma ilə bağlı artımları artırmadı. Əhəmiyyətli olmayan artım FGF-21 səviyyələri, orta artım 238 ± 197 pg/ml, bu eyni subyektlərdə qeyd edildi, norepinefrin səviyyələri dəyişmədi və ürək dərəcəsi təvazökar şəkildə artdı. Qlükaqon insanlarda qəhvəyi yağ toxumasının aktivləşməsindən asılı olmayaraq enerji xərclərini artırır Diabet Obez Metab. 2015 oktyabr 5. doi: 10.1111/dom.12585.

Əsas bioloji hərəkətlər qlükaqon Qaraciyərdə qlükoza sintezini və mobilizasiyasını gücləndirməklə qlükoza homeostazının tənzimlənməsi üzərində birləşir. Qlükaqon reseptorlar insan adacıqlarının b hüceyrələrində də ifadə edilir və bəzi təcrübələrdə göstərildiyi kimi qlükoza ilə stimullaşdırılan insulin ifrazının tənzimlənməsinə kömək edə bilər. Diabetologiya 2000 Avqust 43(8):1012-9. Nisbi əhəmiyyəti qlükaqon və yüksək qlükoza (20 mM) üçün insulin ifrazat reaksiyasını artırmaq üçün GLP-1 də perfuziya edilmiş siçovul mədəaltı vəzi preparatında tədqiq edilmişdir, burada nə GLP-1 reseptor antaqonisti eksendin (9-39) və ya qlükaqon reseptor antaqonisti [des-His 1 -des-Phe 6 , Glu 9 ] qlükaqon-NH2 hiperqlikemiyaya insulin ifrazat reaksiyasını inhibə etdi. Eynilə, endogen artım qlükaqon izoproterenoldan istifadə edilən sekresiya qlükoza səbəb olduğu insulin ifrazına heç bir təsir göstərməmişdir. Beləliklə, dəqiq fizioloji hərəkətlər qlükaqon ada b-hüceyrələrindəki reseptorlar davam edən təhqiqat mövzusu olaraq qalır. In situ pankreas beta-hüceyrələrinin kəskin qlükoza ifrazat reaksiyasında interstisial qlükaqonun rolunun qiymətləndirilməsinə baxın. Diabet. 2002 Mart51(3):669-75

Doğmanın müvəqqəti administrasiyasının metabolik təsirləri qlükaqon və GLP-1, tək və ya birlikdə 45 dəqiqə ərzində infuziya edilmiş, kilolu və ya obez sağlam, diabeti olmayan insan könüllülərində qiymətləndirilmişdir. pik səviyyələri qlükaqon və GLP-1 infuziya zamanı əldə edilmişdir

müvafiq olaraq 260 və 103 pmol/L. Hər ikisi qlükaqon və GLP-1 esterləşməyən sərbəst yağ turşularının səviyyəsini azaldır və insulin səviyyəsini artırır. Plazma qlükoza səviyyəsi yüksəldi qlükaqon infuziya və qlükaqon - Plazma qlükozasında stimullaşdırılmış artım GLP-1-in birgə tətbiqi ilə zəiflədi. İstirahət enerjisi xərcləri ilə təvazökar bir şəkildə artdı qlükaqon tək başına, əsas temperaturda aşkar edilə bilən dəyişiklik olmadan və GLP-1-in birgə tətbiqi enerji xərclərinə əlavə təsir göstərmədi, lakin plazmadakı ümumi və asil qrelinin səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb. A-nın kəskin metabolik təsirlərinin olub-olmaması barədə hazırda heç bir məlumat yoxdur qlükaqon - GLP-1 ko-aqonisti insanlarda xroniki administrasiya ilə davamlı olacaq. İnsanda Qlükaqon İnfuziyası zamanı Qlükaqon Bənzər Peptid-1-in Birgə İdarə Edilməsi Artan Enerji Xərcləri və Hiperqlikemiya Diabetinin Yaxşılaşdırılması ilə Nəticələnir. 17 dekabr 2012. [Epub çapdan əvvəl]

Qaraciyərdə G lucagon hərəkəti

Hiper oruc qlükaqon emia tip 2 diabetin patogenezində erkən qüsurdur. Gənc obez yeniyetmələrdə adacık hormonlarının təhlili oruc tutma səviyyəsinin əhəmiyyətli dərəcədə artdığını nümayiş etdirdi. qlükaqon , xüsusilə insulin müqaviməti və ya IGT olan obez insanlarda. Qlükaqon sekresiya bu subyektlərdə qlükoza və ya insulin tərəfindən müvafiq surətdə basdırılmışdır. Obez insulinə davamlı yeniyetmələrdə bazal alfa-hüceyrə artımının tənzimlənməsi J Clin Endocrinol Metab. 2011 Yanvar96(1):91-7

Qlükaqon ümumiyyətlə insulinin fəaliyyətinə qarşı çıxan və xüsusilə hipoqlikemiyası olan xəstələrdə qan qlükoza səviyyəsini qoruyan əks-tənzimləyici hormon kimi fəaliyyət göstərir. Diabetli xəstələrdə həddindən artıq qlükaqon sekresiya hiperglisemiya kimi diabetlə əlaqəli metabolik pozğunluqlarda əsas rol oynayır. Baxmayaraq ki, molekulyar nəzarət &alpha hüceyrə funksiyası artıqlığa səbəb olur qlükaqon sekresiyası yaxşı başa düşülmür, KIR6.2 kalium kanalında bir amin turşusu polimorfizmi olan Glu23Lys olan şəxslər OGTT zamanı daha yüksək səviyyələrdə qlükoza və qlükoza vasitəçiliyi ilə qüsurlu supressiya nümayiş etdirirlər. qlükaqon sekresiya in vivo. Kalium Daxili Düzəldicidə Yayılan Glu23Lys Polimorfizminə baxın 6.2 (KIR6.2). Diabet. 2002 Sentyabr 51 (9): 2854-60.

Qlükoneogenez üçün vacib olan fermentlər və qlükaqon fəaliyyət böyrək və bağırsaqda da ifadə edilə və funksional ola bilər. Mutel və həmkarları qlükoza-6-fosfatazanın qaraciyərə xüsusi inaktivasiyası olan siçanlardan istifadə edərək oruc qlükozasının böyrək və mədə-bağırsaq traktının qlükoneogenezə verdiyi töhfələrlə əsaslı şəkildə saxlanıldığını nümayiş etdirdilər. Oruc tutmaq bu siçanlarda G6pase, PEPCK-c və glutaminazın ifadəsinə səbəb olub. Oruc tutmaq qlükaqon L-G6pc-/- siçanlarında səviyyələr bir qədər yüksək idi və plazma kortikosteron səviyyələri artdı. Bir Gcgr antaqonisti L-168-049-un tətbiqi qaraciyər Pck1 ifadəsini azaldır və oruc tutan L-G6pc-/- siçanlarının böyrəklərində və bağırsaqlarında G6pc RNT səviyyəsini azaldır. Əksinə, qlükaqon idarə WT siçanlarının bağırsaq və böyrəklərində CHIP analizlərində G6pc promotoruna p-CREB bağlanmasını artırdı. Siçanlarda uzun müddətli aclıq zamanı qaraciyərdə qlükoza istehsalının olmaması halında qan qlükozasına nəzarət: qlükaqon diabeti ilə böyrək və bağırsaq qlükoneogenezinin induksiyası. 19 oktyabr 2011. [Epub çapdan əvvəl

Üçün rol VHL-HIF2 a qaraciyərə nəzarət edən ox qlükaqon Fəaliyyət siçanlarda aparılan genetik tədqiqatlardan da istifadə edilməklə müəyyən edilmişdir. VHL normal olaraq HIF2 a-nın deqradasiyasına nəzarət edir, bu da öz növbəsində nəzarət edir qlükaqon qaraciyərdə fəaliyyət. Xüsusilə qaraciyərdə VHL-nin inaktivasiyası qaraciyərdə HIF2 a ifadəsini artırdı, bu da ifrazatı ləğv etdi qlükaqon -qlükoneogenezdə vasitəçi artım və nisbi hipoqlikemiya ilə nəticələnir. Maraqlıdır ki, təkrar yemləmə, azalma ilə xarakterizə edilən bir vəziyyət qlükaqon ifraz/fəaliyyətin keçici qaraciyər hipoksiyası və qaraciyər HIF2 a ifadəsinin induksiyası ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir ki, bu da öz növbəsində qlükaqon PDE4 və ERK siqnalı vasitəsilə siklik AMP-nin gücləndirilmiş deqradasiyası səbəbindən CREB siqnalını sıxışdırmaqla fəaliyyət. HIF2&alpha İnsulin Siqnal Hüceyrəsinin Metabından Müstəqil Yeməkdən Sonra Qaraciyər Qlükaqon Cavabını Vermək üçün Əsas Molekulyar Əyləcdir. 2016 3 fevral. pii: S1550-4131(16)00038-3. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.00

Onlarla tədqiqat əlaqənin molekulyar mexanizmlərini aydınlaşdırdı qlükaqon qaraciyər qlükoza axınına nəzarət etmək üçün reseptor siqnalı. Məsələn, siçanlar, siçanlar, hepatositlər və insan hepatositlərində biokimyəvi və genetik tədqiqatların birləşməsi qlutamindən mitoxondrial anaplerotik axının daxil olduğu yolu müəyyən etdi və bu amin turşusunun qlükoneogenez zamanı əmələ gələn qlükoza karbonlarına töhfəsini artırdı. hiperqlikemiyanı yaxşılaşdırmaq Nat Med 2018 26 mart. doi: 10.1038/nm.4514

idarəsi qlükaqon farmakoloji olaraq qan qlükozasının sürətlə artmasına səbəb olur, buna görə də inyeksiya edilə bilən qlükaqon əhəmiyyətli hipoqlikemiya riski olan diabet xəstələri üçün farmakoloji müalicə kimi istifadə olunur. Qlükaqon, Hipoqlikemiya və Qarşı Mübarizə bölməsinə baxın

Davamlı qlükaqon infuziya, həmçinin, bir neçə gündür ki, qlükozanı artırmaq və xəstələri stabilləşdirmək üçün anadangəlmə hiperinsulinizm şəraitində istifadə edilmişdir.

Qan şəkərinə nəzarət üçün qlükaqonun mərkəzi əhəmiyyətini nəzərə alaraq, diabetli xəstələrdə mümkün terapevtik istifadə üçün qlükaqonun antaqonistləri də hazırlanır. Ümumi baxış üçün Qlükaqon reseptor antaqonistlərinə baxın

Qlükaqon reseptorunun siqnalizasiyasının əhəmiyyətini nəzərdən keçirmək üçün Qlükaqon reseptoruna baxın

İnsanlarda qlükaqon istehsal edən şişlər nadir olsa da, hiperglisemiya və nadir hallarda bağırsaq hiperplaziyası ilə yanaşı, mukozit, anemiya, çəki itkisi və nekrolitik köçəri eritema kimi klinik təzahürlərlə əlaqələndirilə bilər.

Daha geniş ədəbiyyat termogenezi artırmaq üçün BAT-da birbaşa və ya dolayı yolla qlükaqonun təsirinin rolunu dəstəkləyir. Görünür ki, qlükaqonun termogenezdəki hərəkətlərinin bir hissəsi həm siçanlarda, həm də insanlarda müşahidə edilən FGF21 ifadəsinin sürətli yüksəldilməsi vasitəsilə vasitəçilik edir. Qlükaqon Reseptor Siqnalları Hepatik Farnesoid X Reseptoru və Fibroblast Böyümə Faktoru 21 Diabet vasitəsilə Enerji Metabolizmini Tənzimləyir. 2018 Sentyabr 67(9):1773-1782 Gözəllik və həmkarları qlükaqonun BAT GCGR vasitəsilə siçanlarda enerji xərclərini tənzimləyib-tənzimləmədiyini soruşdular. Səviyyələri Gcgr mRNA transkriptləri çox aşağı idi, lakin BAT-da aşkar edilə bilər. BAT hüceyrələrində GCGR aktivliyinin ex vivo aktivləşdirilməsi və ya azalması mitoxondrial funksiya və termogenezlə əlaqəli genlərin ifadəsini tənzimləyirdi. Bundan əlavə, qlükaqonun inyeksiyası siçanlarda in vivo, eləcə də təcrid olunmuş BAT ex vivo-da oksigen istehlakını artırdı. Buna baxmayaraq, endogen siçan GCGR bədən çəkisi, qlükoza homeoastazı və ya yüksək yağlı qidalanmaya adaptiv metabolik reaksiya, nə də soyuq və ya adrenergik aktivləşdirməyə kəskin reaksiya üçün vacib deyildi. Beləliklə, farmakoloji qlükaqonun təsiri qismən BAT GCGR-ni hədəfləyə bilsə də, BAT GCGR-nin aradan qaldırılması bütün bədənin enerji homeostazını pozmur.

Bir sıra tədqiqatlar göstərmişdir ki, qlükaqonun həm hüceyrə preparatlarında, həm də yağların parçalanmasına (lipoliz kimi tanınır) kömək edir. in vivo. Qlükaqon insan yağ toxumasında lipolizi təşviq edirmi? İnsan adipositlərinin lipolizində qlükaqonun rolunu təsdiqləyən bəzi hesabatlarla köhnə tədqiqatlar ziddiyyətli olmuşdur. İnsan qlükaqonu və vazoaktiv bağırsaq polipeptidi (VİP) in vitro insan piy toxumasından sərbəst yağ turşularının salınmasını stimullaşdırır, digər təcrübələr isə qlükaqonun əhəmiyyətli təsirlərini göstərməmişdir. təcrid olunmuş insan yağ hüceyrələrində lipoliz İnkubasiya edilmiş insan adipositlərindən qliserolun sərbəst buraxılması mədə-bağırsaq peptidlərindən təsirlənmir. Int J Obes. 19859(1):25-7.

Gary Lewis və həmkarları sağlam insan subyektlərinə qlükaqon yeritdilər və izləyici üsullardan istifadə edərək qaraciyər və bağırsaq lipoproteinlərinin istehsalını və təmizlənməsini qiymətləndirdilər. Subyektlər qidalanmış vəziyyətdə aşağı və yüksək dozada qlükaqon infuziyalarına məruz qalmış, nəticədə qlükaqonun səviyyəsi 64,5-ə qarşı 183,2 pq/ml olmuşdur, digər endogen adacıq hormonlarının səviyyələri isə mədəaltı vəzi sıxacından istifadə etməklə idarə edilmişdir. De novo lipogenezin markerlərinə əhəmiyyətli təsirlər aşkar edilməsə də, yüksək dozada qlükaqonun infuziyası VLDL1 Apo100 fraksiya katabolik sürətini və istehsal sürətini azaldır, lakin bağırsaqda lipoprotein metabolizminə heç bir təsir müşahidə edilməmişdir. Qan plazmasında trigliseridlərin və sərbəst yağ turşularının səviyyəsi kəskin qlükaqonun infuziyası zamanı dəyişməmişdir. Baxın: Kəskin hiperqlükaqonemiyanın sağlam insanlarda qaraciyər və bağırsaq lipoproteinlərinin istehsalına və təmizlənməsinə təsiri Diabet. 27 oktyabr 2010-cu il.

Longuet və digərləri, xüsusən də aclıq zamanı qaraciyər lipid metabolizmasının tənzimlənməsində hepatik Gcgr siqnalının rolunu qeyd etdilər. Qlükaqonun administrasiyası dövran edən trigliseridlərin azalması ilə nəticələnir, oruc tutma isə lipid oksidləşməsinə nəzarəti tənzimləyən qaraciyər geninin ifadə profilini tənzimləyir. Qlükaqon normal hepatositlərdə lipidlərin sintezini, ifrazını və oksidləşməsini tənzimləsə də, Gcgr -/- hepatositlər lipid oksidləşməsində dərin qüsurlar nümayiş etdirir və oruc zamanı qaraciyərdə həddindən artıq lipid toplayır. Qlükaqonun lipid oksidləşməsinə nəzarət etmək üçün hərəkətləri, Noyabr 8(5):359-71, Noyabr 2008-ci il, Oruc Hüceyrəsinin Metabolizminə Adaptiv Metabolik Cavab üçün Qlükaqon Reseptoru Tələb olunur kitabında təsvir olunduğu kimi qismən PPARa-dan asılı yol vasitəsilə vasitəçilik edir.

Maraqlıdır ki, aşağı dozalı qlükaqon GLP-1R aktivasiyası ilə birlikdə gəmiricilərdə kilo itkisi, lipoliz və qlükoza homeostazı ilə bağlı sinerji effekti yaradır. Sizin fəaliyyətiniz müəyyən dərəcədə ikili Gcgr:GLP-1R agonizmini tətbiq edən peptid olan oksintomodulin üçün təsvir edilən hərəkətlərin profilini əks etdirir. Baxın Yeni qlükaqon və GLP-1 ko-aqonisti gəmiricilərdə piylənməni aradan qaldırır Təbiət Kimyəvi Biologiya Onlayn nəşr: 13 İyul 2009 | doi:10.1038/nchembio.209 və GLP-1/GCGR ikili agonizmi siçanlarda piylənməni geri qaytarır Diabet, 14 iyul 2009-cu il, çapdan əvvəl nəşr olundu, doi:10.2337/db09-0278

Qlükaqonun çıxarılması və ya fizioloji hiperqlükaqonemiya in vivo Normal və ya diabetli insanlarda lipoliz indeksi olan palmitat axınında əhəmiyyətli dəyişikliklər yaratmadı. Qlükaqonun insanlarda sərbəst yağ turşusu metabolizminə təsiri. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Fevral 72(2):308-15.

Oxşar neqativ tapıntılar JCEM-in 2001-ci ilin may buraxılışında bildirilmişdir, burada 7 sağlam kişi subyektin qarın divarına daimi mikrodializ kateterləri implantasiya edilmiş və qlükaqonun infuziyasının interstisial qliserin və plazma qliserin və FFA-lara təsiri tədqiq edilmişdir. Ekzogen qlükoza ilə və ya olmayan sistemli qlükaqonun infuziyası ilə qliserin və ya sərbəst yağ turşularına təsirlər aşkar edilməmişdir.Mikrodializlə Qiymətləndirilən Qlükaqonun Fizioloji Səviyyələri Abdominal Piy Toxumasında Lipolizə Təsir Etmir. J Clin Endocrinol Metab. 2001 May 186(5):2085-2089. Oxşar mənfi nəticələr qarın boşluğunun piy toxumasına implantasiya edilmiş daimi mikrodializ kateterləri olan normal kişi subyektlərində lipolizin tədqiqində əldə edilmişdir. Mikrodializ ilə qiymətləndirilən qlükaqonun fizioloji səviyyələri qarın piy toxumasında lipolizə təsir göstərmir. J Clin Endocrinol Metab. 2001 May86(5):2085-9. Beləliklə, mövcud məlumatlar lipolizdə qlükaqonun mühüm fizioloji rolunu dəstəkləmir.

İnsan subyektlərinə farmakoloji olaraq tətbiq edildikdə, qlükaqon mədə-bağırsaq traktına (yemək borusu, mədə, nazik və yoğun bağırsaq) anti-hərəkətli təsir göstərir. İnsanın kiçik bağırsaqlarına qlükaqonun təsirlərinə baxın. Dig Dis Sci. 1979 İyul 24 (7): 501-8 və Qlükaqon və kolon. bağırsaq. 1975 Dec16(12):973-8 və Kolorektal poliplərin aşkarlanması üçün virtual və ənənəvi kolonoskopiyanın müqayisəsi. N Engl J Med. 1999 Noyabr 11341(20):1496-503. Qlükaqon həmçinin öd kisəsi və sidik axarında hamar əzələləri rahatlaşdıra bilər ki, bu da öd kisəsi və böyrəyin radioloji tədqiqatları zamanı təsadüfi istifadəyə səbəb olur.

İnsan subyektlərinə qlükaqonun yeridilməsi venadaxili və ya əzələdaxili (İm) yeridilməsindən sonra qanda qlükozanın sürətlə artmasına səbəb olur. Maraqlıdır ki, IM, lakin IV qlükaqon deyil, HPA oxunun komponentlərini (əsasən ACTH və kortizol) aktivləşdirir. Bu fərqin altında yatan mexanizmlər aydın deyil. Baxın: Qlükaqon əzələdaxili administrasiyadan sonra hCRH qədər təsirli bir ACTH ifrazatçısıdır, normal xəstələrdə venadaxili verildikdə isə təsirsizdir. Hipofiz. 3 noyabr 2000 (3): 169-73.

Dövri tədqiqatlar dad hissiyyatı üçün qlükaqonun əhəmiyyətini araşdırıb. Elson və həmkarları siçan dilli dad qönçələrinin alt dəstələrində proqlukaqon geninin və Gcgr-nin yerli birgə ifadəsini bildirdilər, onların əksəriyyəti də şirin/umami dad reseptorlarının alt bölməsi olan PLCb2 və T1R3-ü ifadə edirdi. Gcgr antaqonisti L-168,048 saxaroza varlığında azalmış dad həssaslığını nümayiş etdirdi və bu, qlükaqonun şirin dad həssaslığında rolunu təklif etdi. FASEB J. 2010, 14 iyun. [Çapdan əvvəl Epub]

Əhəmiyyətli sübutlar qlükaqonun ürək adenilat siklazasının aktivləşməsində rolunu nümayiş etdirir ki, bu da siklik AMP meydana gəlməsinin artmasına səbəb olur.

Miniqlükaqon

Əsasən D Bataille laboratoriyasından aparılan bir sıra tədqiqatlar Arg17-Arg18 amin turşusu dubletində qlükaqonun parçalanmasından sonra 29 amin turşusu qlükaqonun, qlükaqonun (19-29) proteolitik fraqmentinin sərbəst buraxıldığını sənədləşdirdi. Emal yerli olaraq mədəaltı vəzi, qaraciyər və ya ürək kimi hədəf toxumalarda, həmçinin qlükaqondan miniqlukaqon əmələ gətirən siçovulların qaraciyər membranlarından olan endopeptidazın dövriyyəsində baş verə bilər. J Biol Chem. 1993 oktyabr 15268(29):21748-53. Bu günə qədər miniqlukaqon üçün ayrıca reseptor müəyyən edilməmişdir, baxmayaraq ki, bu peptid müxtəlif təsirlər, o cümlədən qaraciyər, ürək və mədəaltı vəzi təsirləri, o cümlədən insulin ifrazının inhibəsi olan Miniglukagon (qlükaqon 19-29), güclü və effektivdir. Ca2+ yolu ilə ifraz olunan insulinin ifrazının inhibitoru. J Biol Chem. 1999 aprel 16274(16):10869-76. Ürək hüceyrələrində Ca2+ mobilizasiyasında qlükaqon və miniqlükaqonun sinergik hərəkətlərinə baxın. Circ Res. 1996 Yanvar78(1):102-9 və Qlükaqon-(19-29) qaraciyərin plazma membranı Ca2+ nasosuna G zülallarının vasitəçiliyi ilə ikifazalı təsir göstərir. J Biol Chem. 1990 İyun 15265(17):9876-80.


Nəticələr

Qlükaqonun bağlanmasında qismən hepatektomiyadan sonra ilk günün erkən saatlarında başlayan sürətli azalma müşahidə edildi və üçüncü gündə ən aşağı səviyyəyə çatdı (Şəkil 1A). Bunun əksinə olaraq, insulinə bağlanma hepatektomiyadan sonrakı birinci günün sonunda əhəmiyyətli dərəcədə artdı və ikinci gündə daha çox dəyişməyə məruz qalmadan normal dəyərlərə qayıtdı (Şəkil 1B). Qismən hepatektomiyadan sonra müxtəlif vaxtlarda DNT sintezi sürətləri əməliyyatdan sonrakı ilk gündə baş verən maksimum sintez ilə siçovullarda əvvəllər bildirilənlərə oxşar idi (Şəkil 1C). İlkin azalmadan sonra qlükaqonun bağlanmasının normal səviyyələrə qayıtması qaraciyər kütləsinin bərpası ilə əlaqələndirilir (Şəkil 2).

Qismən hepatektomiyaya aşağıdakılar baxımından cavab: (A) 125 I-qlükaqonun plazma membranına spesifik bağlanma, (B) 125 I-insulinin bağlanması və (C) DNT sintezi.

125 I-qlükaqonun bağlanması dəyişiklikləri və qaraciyər kütləsinin bərpası arasında korrelyasiya.

100 üçün insulinin bağlanması/qlükaqonun bağlanması nisbəti μqaraciyər plazma membranının zülalının g bir gündə nəzərəçarpacaq dərəcədə artdı və əlavə dörd gün davam etdi (Şəkil 3).

Əməliyyatdan sonra müxtəlif vaxtlarda hepatektomizə edilmiş siçovulların plazma membranlarına 125 I-insulin bağlanması və 125 I-qlükaqonun bağlanması arasındakı nisbət.

Qismən hepatektomiyadan sonra 24 saat ərzində nəzarət və hepatektomizə edilmiş siçovullarda xüsusi insulin və qlükaqonun plazma membranına bağlanmasının tipik vaxt kursu Şəkil 4A-da göstərilmişdir. İnkubasiyadan 60 dəqiqə sonra sabit vəziyyətə çatıldı və daha uzun inkubasiyalar əlavə dəyişikliklərlə nəticələnmir. Əməliyyatdan 24 saat sonra nəzarət və hepatektomizə edilmiş siçovullardan hazırlanmış insulin və qlükaqonun qaraciyər plazma membranına bağlanması qlükaqonun bağlanma yerlərinin sayının azaldığını və insulinin artdığını göstərir (Şəkil 4B).

Əməliyyatdan 24 saat sonra saxta əməliyyat olunan və hepatektomiyaya məruz qalan siçovulların spesifik 125 I-qlükaqon və 125 I-insulinin bağlanmasının vaxt kursu (A) və Scatchard'ın qrafiki (B).

Əməliyyatdan sonra müxtəlif vaxtlarda normal və hepatektomizə edilmiş heyvanlardan alınan hepatositlərin sitozolunda mövcud olan qlükokinaz aktivliyi Şəkil 5-də göstərilmişdir. Enzimin aktivliyi müşahidə edilən insulinə bağlanma dəyişikliklərinə nisbətən paradoksal azalmaya məruz qaldı və dəyişikliyin vaxt kursu hepatektomiyadan sonrakı birinci və ikinci gün ərzində maksimal olan insulinə bağlanma dəyişikliklərindən daha gec baş verdi. Qlükokinaza aktivliyi qismən hepatektomiyadan sonra ilk gündə azalıb, əməliyyatdan sonra 3-cü gündə ən aşağı səviyyəyə çatıb və beşinci gündə normala qayıdıb. Bu dəyişikliklərin heç biri saxta ilə idarə olunan heyvanlarda müşahidə edilməmişdir (məlumatlar bildirilmir).

Əməliyyatdan sonra müxtəlif vaxtlarda hepatektomizə edilmiş siçovulların qaraciyərlərində qlükokinaz aktivliyi təhlil edilmişdir.


Cey Qudman, Ph.D.

Maraq sahələri: Tədqiqat maraqlarım kanserogenez və digər kimyəvi səbəbli toksikliklərin altında yatan epigenetik mexanizmlərin aşkarlanmasına yönəlib.

Təhsili genişləndirin/daraldın

  • 1965 - B.S., Bruklin Əczaçılıq Kolleci
  • 1969 - Ph.D., Farmakologiya, Miçiqan Universiteti
  • 1969-1971 - Xərçəng Araşdırmaları üçün McArdle Laboratoriyası, Viskonsin Universiteti
  • 1971-1975-ci illərdə Miçiqan Dövlət Universitetində farmakologiya üzrə köməkçi professor
  • 1975-1982 - Dosent, Farmakologiya və Toksikologiya, Miçiqan Dövlət Universitetinin
  • 1982-indiki - Professor, Farmakologiya və Toksikologiya, Miçiqan Dövlət Universitetinin
  • 2001-2002 - Müvəqqəti Sədr, Farmakologiya və Toksikologiya, Miçiqan Dövlət Universiteti

Tərcümeyi-hal və Cari Tədqiqatı Genişləndirin/Daraldın

Toksikologiya: Şəxsi Perspektiv

Tədqiqat maraqlarım kimyəvi maddələrin mənfi təsirlərə səbəb olma qabiliyyətinin altında yatan mexanizmləri anlamaq üzərində cəmlənmişdir. Toksikologiya sahəsində tədqiqatlarda məni həyəcanlandıran odur ki, nəzəri ilə praktiki birləşdirir. Maraqlanan kimyəvi maddənin təsir mexanizm(lər)ini başa düşməyə yönəlmiş tədqiqatları davam etdirərkən biz biologiyanın əsas aspektləri haqqında daha çox öyrənirik. Beləliklə, toksikologiya əsas biotibbi elmdir. Təcrübə baxımından, əldə edilən yeni biliklər kimyəvi maddələrin elmi əsaslı təhlükəsizlik qiymətləndirilməsinin təkmilləşdirilməsini asanlaşdırır. Bu, məsələn, doza-cavab əlaqələri və sınaq növlərindən insanlara uyğun ekstrapolyasiya kimi əsas məsələlərin həllinə rasional yanaşmaya imkan verir. Beləliklə, toksikoloji tədqiqat insanların həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaq üçün kimyəvi maddələrdən (o cümlədən, dərmanlar, istehlak məhsulları və kənd təsərrüfatı kimyəvi maddələri) təhlükəsiz istifadə etmək qabiliyyətimizi asanlaşdırmaqla əsas rol oynayır. Buna görə də mən toksikologiyaya "həllin bir hissəsi kimi baxıram." Bu, mən Toksikologiya Cəmiyyətinin prezidenti olanda (1999-2000) müdafiə etməyə başladığım mövzudur.

Tədqiqat Konspekti

Mutagenezin kanserogenezdə iştirakı ilə bütün kanserogenlərin mutagen olmadığı və normal hüceyrənin xərçəng hüceyrəsinə çevrilməsində qeyri-mutagen hadisələrin də əsas rol oynaması ilə uzlaşmaq lazımdır. Bu aşkar paradoks, qismən, epigenetik mexanizm olan DNT metilasiyasının dəyişdirilməsinin kanserogenezdə oynadığı rolları nəzərə alaraq həll edilə bilər.

Gen ifadəsi yalnız DNT əsas ardıcıllığı ilə müəyyən edilmir, həm də epigenetik mexanizmlərdən, yəni DNT əsas ardıcıllığında dəyişiklik olmayan irsi gen tənzimləyici mexanizmlərdən asılıdır. Vərəsəlik iki səviyyədə baş verir. Genlərin ya somatik mənada, ya da nəsildən-nəslə ötürülməsi gen fəaliyyətinin alternativ vəziyyətlərinin ötürülməsində iştirak edən mexanizmlərdən fərqlidir.

Epigenetika sonuncunu təsvir edir və gen fəaliyyətinin müvəqqəti və məkan nəzarətinin tənzimlənməsini əhatə edir, məsələn, hüceyrənin qızlarının gen ifadəsinin müxtəlif nümunələri nümayiş etdirməsi və somatik fəaliyyətə imkan verən mexanizmlər kimi inkişaf, çap etmə, gen fəaliyyətinin ayrılması zamanı gen ifadəsində dəyişikliklər. aktiv və sakit genlərin müəyyən bir dəstinin mirası.

DNT metilasiyası (sitozinlə müqayisədə 5-metilsitozinin (5MeC) olması) gen fəaliyyətinə nəzarət edən epigenetik mexanizmdir. DNT metilasiyasındakı dəyişikliklər mutasiya deyil, çünki 5MeC və sitozin bazası guaninlə cütləşir. Ümumiyyətlə, genin artan metilasiyası ölmüş transkripsiya ilə əlaqələndirilir (məsələn, nöqtə mutasiyası və ya allel itkisi nəticəsində inaktivasiyaya funksional olaraq ekvivalent olan şiş supressor genlərini susdura bilər) və azalmış metilasiya gen ifadəsini tənzimləyə bilər (məsələn, gen ifadəsini artıra bilər). onkogenlər). Beləliklə, dəyişdirilmiş DNT metilasiyası kanserogenezin altında yatan aberrant gen ifadəsini asanlaşdıra bilər.

Laboratoriyamda sınaqdan keçirilən fərziyyə ondan ibarətdir ki, kanserogenez və bəlkə də digər toksikliklərə qarşı həssaslıq DNT metilasiyasının normal nümunələrini saxlamaq qabiliyyəti ilə tərs əlaqəlidir. Aberrant metilasiya səbəbiylə kanserogenezdə iştirak edən yeni genlərin aşkarlanmasına xüsusi diqqət yetirilir.


Videoya baxın: Paradoks Fragmanı Webrazziye Özel (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Hisham

    İşlər sürətlə gedir.

  2. Raedpath

    Həqiqətən, və mən əvvəllər bu barədə düşünməmişdim

  3. Priour

    Göründüyü kimi hər şey çox sadə deyil



Mesaj yazmaq