Məlumat

Şiş supressor mutasiyasının fenotipik təsirlərini necə susdurmaq olar?

Şiş supressor mutasiyasının fenotipik təsirlərini necə susdurmaq olar?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mən burada şiş bastırıcı genlər üçün "iki vuruş" fərziyyəsi haqqında bir az oxudum, burada haploinkafilik nümayiş etdirən bəzi genlərin fərziyyə üçün istisnalar olduğunu qeyd etdim. Mən bu saytın başqa bir yerində oxumuşam (yəni bu sualın cavabı), şiş bastırıcı genin mutasiyasını "susdurmaq" vasitəsi kimi haploseficiency təklif edir ki, vəhşi tipli allelin ifadəsi mutant alleli kompensasiya etsin.

Şiş supressor mutasiyalarının natamam nüfuz etməsinə kömək edən başqa mexanizmlər varmı?


Bu daha çox şərhdir


Şiş supressorunda mutasiya resessiv əlamətdir və mutasiyanın aktiv “susması” yoxdur. Əgər şiş bastırıcı TF-dirsə, onun bağlanma yerində tamamlayıcı mutasiya varsa, DNT-nin bağlanma sahəsindəki mutasiya heç bir təsir göstərə bilməz. Bu sadəcə nəzəri bir ehtimaldır və mən belə bir nümunə eşitməmişəm. Hər hansı funksiya itkisi mutasiyasını "susdurmaq" üçün başqa mexanizmlərin mövcud olduğunu düşünmürəm.


Xərçəngdə şiş bastırıcı genlər niyə vacibdir?

Şiş supressor genləri hüceyrələrin böyüməsini tənzimləyən zülallar əmələ gətirir və onlar xərçəng hüceyrələrinin inkişafının qarşısını almaqda mühüm rol oynayır.

Şiş supressor genləri mutasiyaya görə dəyişdirildikdə və ya təsirsiz hala gətirildikdə (ya doğuş zamanı mövcud olan, ya da sonrakı həyatda baş verən), hüceyrə böyüməsini və/və ya təmirini idarə etməkdə daha az effektiv olan zülallar əmələ gətirirlər. Nəticə zədələnmiş və ya anormal hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsidir ki, bu da nəzarətsiz böyüməyə və xərçəng şişlərinin inkişafına səbəb olur.

Şiş supressor genləri antionkogenlər və ya funksiya itirən genlər kimi də tanınır.


Peutz-Jegers sindromunun subklinik təzahürü olan bir ailənin başlanğıcında və fenotipik dəyişkənliyində splicing dəyişikliklərinin nəticələri: bioinformatik və molekulyar sübutlar

Peutz-Jeghers Sindromu (PJS) 80-90% hallarda şiş supressor genindəki germline mutasiyaları nəticəsində yaranan otosomal dominant xərçəngdən əvvəlki xəstəlikdir. STK11. Biz genetik testi həyata keçirdik STK11 PJS-dən şübhələnən iki italyan gənc bacıda gen aşkar edildi, çünki onlar digər simptomlar və tanışlıq olmadıqda patoqnomonik kafe au lait ləkələri göstərdilər. Bütün ekzonların ardıcıllığı STK11 genin və digər 8 genin hamartomatoz sindromlarda iştirak etməsi təklif olunur, (PTEN, BMPR1A, SDHB, SDHD, SMAD4, AKT1, ENG, PIK3CA) hər iki probandda c.597 G>A adlı yeni rüşeym xətti səssiz mutasiyasının identifikasiyasına gətirib çıxardı ki, bu da ekzon 4-ün son nukleotidinə dəyir. Maraqlıdır ki, iki probandın valideynlərinin genetik testi onların təsirlənməmiş atasının bu mutasiyanın daşıyıcısı olduğunu göstərdi. Üstəlik, o, qızlarına miras qalmayan c.465-51 T>C (rs2075606) adlı ikinci intronik əvəzetmə apardı. Biz həmçinin müşahidə etdik ki, c.597 G>A mutasiyasını daşıyan bütün ailə üzvləri STK11 mRNA-nın ekson 4-dən məhrum olan aberrant splice variantını təqdim etdilər. Bundan əlavə, c.465-51 T>C əvəzetməsinin siliko analizində göstərdi ki, o, Gücləndirici Qoşma Elementini aktivləşdirə bilər. Nəhayət, STK11 ifadə səviyyələrinin qRT-PCR təhlili, təsirlənməmiş ana ilə müqayisədə atada vəhşi tip allelin bir qədər aşağı tənzimləməsini və probandlarda 2 dəfə aşağı tənzimləməni göstərdi. Nəticələrimiz vəhşi tip allel ilə ayrılan c.465-51 T>C intronik variantının STK11 vəhşi tip allelin splicing effektivliyini artıra və c.597 G>A splicing mutasiyasının yan təsirini kompensasiya edə biləcəyi fərziyyəsinə səbəb oldu. bu ailədə müşahidə olunan fenotipik dəyişkənliyə görə məsuliyyət daşıyır. Bu tapıntı genetik testdə RNT analizinin əhəmiyyətini vurğulayır və qeyd edir ki, səssiz DNT variantı çox vaxt xəstəliyin başlanğıcında və inkişafında iştirak edən splicing variantı ola bilər. Bu variantların müəyyən edilməsi risk altında olan şəxslərdə müvafiq təqib və xərçəngin qarşısının alınması üçün mühüm rol oynayır.

Açar sözlər: Enhancer Splicing Element Peutz-Jeghers Syndrome (PJS) kafe və ya ləkələri xərçəngin qarşısının alınması, presimptomatik diaqnoz riskinin idarə edilməsi splicing variantları.

Maraqların toqquşması bəyanatı

Müəlliflər heç bir maraq toqquşmasının olmadığını bəyan edirlər.

Rəqəmlər

Café au lait spots of probands. ( A ) selikli qişada səpələnmiş qara ləkələr...

STK11/LKB1 geninin molekulyar analizi...

STK11/LKB1 geninin molekulyar analizi. ( A ) Peutz-Jegers sindromunun nəsli…

Dəyişdirilmiş birləşmənin müəyyən edilməsi…

Dəyişdirilmiş splicing izoformunun identifikasiyası. ( A ) RT-PCR analizi…


NƏTİCƏLƏR

Birgə susdurulması KLF17, CDH1, və LASS2 ifadəsi şişin bədxassəli olması ilə əlaqələndirilir

Şiş supressor genlərinin müxtəlif şişlərdə xəstənin sağ qalma müddətinə təsirini araşdırmaq üçün Kaplan-Meier plotter verilənlər bazasında axtarış apardıq (14) və iyerarxik klaster analizi ilə döş, ağciyər və yumurtalıq xərçənglərində 51 şiş bastırıcı genlə əlaqəli orta sağ qalma müddətini müqayisə etdi (Şəkil 1A). Biz həmçinin hansı ümumi şiş bastırıcı genlərin ifadəsinin üç xərçəngdə nisbətən daha böyük median sağ qalma müddəti ilə əlaqəli olduğunu təhlil etdik. Orta sağ qalma müddətinə təsir göstərə bilən bu genlərdən beşinin üç xərçəng arasında üst-üstə düşdüyü müşahidə edildi (Şəkil 1B). Sağ qalma əyriləri hər ikisinin ifadəsinə görə zolaqlıdır KLF17, CDH1, və ya LASS2 döş, ağciyər və yumurtalıq xərçəngində göstərdi ki, bu şiş supressor genlərindən hər hansı birinin yüksək ifadəsi daha uzun orta sağ qalma müddəti ilə əlaqələndirilir (şək. S1). Üç genin ifadəsi döş xərçəngi ilə müsbət əlaqələndirilmişdir (şək. S2). Biz sağ qalma müddəti ilə hepatoselüler karsinoma toxumalarında üç zülalın ifadəsi arasındakı əlaqəni daha da sınaqdan keçirdik və KLF17, CDH1 və LASS2-nin eyni vaxtda aşağı ifadəsinin hepatosellüler karsinoma xəstələrində daha qısa ümumi sağ qalma ilə əlaqəli olduğunu aşkar etdik (Şəkil 1C). Bundan əlavə, hepatoselüler karsinoma hallarında KLF17, CDH1 və LASS2 ifadəsi ilə klinik mərhələ və ya patoloji dərəcə arasındakı əlaqəni araşdırdıq. Üç şiş supressor geninin aşağı və yüksək ekspressiyası olan qruplarda I və II klinik mərhələlərin faizi müvafiq olaraq 50,8 və 63,9%, III və IV mərhələlərin faizi isə müvafiq olaraq 49,2 və 36,1% təşkil etmişdir (P = 0,029). III patoloji dərəcəsinin faizi aşağı və yüksək ifadə qruplarında müvafiq olaraq 23,8 və 7,4% təşkil etmişdir (P = 0,004) (Şəkil 1D). Metastazların faizi 63,3 və 26,7% (P = 0,002) (Şəkil 1E) və 400 ng/ml-dən yüksək olan α-fetoproteinin (AFP) faizləri aşağı və yüksək ifadə qruplarında müvafiq olaraq 69,2 və 58,8% təşkil etmişdir (P = 0,010) (Şəkil 1F). Bu tapıntılar hepatoselüler karsinomada KLF17, CDH1 və LASS2-nin birgə susdurulmasının pis proqnoz, şişin inkişafı, metastaz və serum AFP məzmunu ilə güclü əlaqədə olduğunu göstərdi.

(A) Kaplan-Meier plotterində döş, ağciyər və yumurtalıq xərçəngi arasında 51 şiş supressor geninin müxtəlif ifadə səviyyələrinə malik xəstələrin orta sağ qalma müddətindəki fərqlərə əsaslanan klaster analizi (14). (B) Median sağ qalma müddətində nisbətən böyük fərqlərə malik beş şiş supressor genin müəyyən edilməsi. (C) KLF17, CDH1 və LASS2-nin aşağı və ya yüksək ifadəsi olan hepatoselüler karsinoma xəstələrinin sağ qalma müddəti. (D) Klinik mərhələnin faizləri, patoloji dərəcəsi, (E) metastaz və (F) KLF17, CDH1 və LASS2-nin aşağı (-) və ya yüksək (+) ifadəsi olan hepatoselüler karsinoma xəstələri qruplarında AFP.

MiR-9 kömək edir KLF17, CDH1, və LASS2 birgə susdurma və bədxassəli şişin inkişafı

Transfeksiya zamanı bu genləri həddindən artıq ifadə edən xərçəng hüceyrələrində KLF17, CDH1 və LASS2-nin birgə susdurulmasının sərbəst buraxılmasının təsirini öyrəndik (Şəkil 2A). Üç genin həddindən artıq ifadəsi hüceyrə proliferasiyasını (Şəkil 2B), miqrasiyanı (Şəkil 2C), işğalı (Şəkil 2D) və koloniyaların formalaşmasını (Şəkil 2E) və hüceyrə apoptozunu təşviq etdi (Şəkil 2F). Təsir üç genin eyni vaxtda həddindən artıq ifadə edildiyi zaman hər bir genin ayrı-ayrılıqda həddindən artıq ifadə edildiyi zaman daha aydın görünürdü.

(A) müvafiq olaraq pcDNA3.1-KLF17, pcDNA3.1-CDH1 və ya pcDNA3.1-LASS2 ilə transfeksiya edilmiş HeLa hüceyrələrində KLF17, CDH1 və LASS2 ifadəsinin Western blot analizi. (B) Hüceyrə proliferasiyası, (C) miqrasiya (miqyaslı çubuqlar, 50 μm), (D) işğal (miqyaslı çubuqlar, 100 μm), (E) koloniya formalaşması (miqyaslı çubuqlar, 2 mm) və (F) pcDNA3.1-KLF17, pcDNA3.1-CDH1 və pcDNA3.1-LASS2 ilə transfeksiya edilmiş HeLa hüceyrələrinin apoptozu ölçüldü. FITC, floresein izotiyosiyanat. Bütün məlumatlar nəzarət qrupuna qarşı ± SEM kimi təqdim olunur. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.

Nəzərə overexpressed ilə şiş hüceyrələri inhibe səmərəliliyi alaraq KLF17, CDH1, və LASS2, biz üç geni hədəf alan ümumi kanserogen miRNA-lar üçün miRNA verilənlər bazalarını yoxladıq və kəmiyyət tərs transkripsiya polimeraza zəncirvari reaksiyası (qRT-PCR) ilə bu miRNA-ların üç hədəf gen üzərində inhibitor təsirlərini yoxladıq (şək. S3A). Bundan əlavə, 11 miRNA toxum ardıcıllığının miR-9 ilə bəzi ardıcıllıq oxşarlığını paylaşdığını tapdıq (Şəkil 3A). HeLa hüceyrələrində bu miRNA-ların yaratdığı proliferasiya inhibəsini aşkar etdik və miR-9-un yayılmasına inhibitor təsiri ən bariz idi (şək. S3B). TCGA (The Cancer Genome Atlas) verilənlər bazası sorğusunun nəticələri də miR-9 ifadəsinin normal toxumalara nisbətən müxtəlif şiş toxumalarında daha yüksək olduğu fikrini dəstəkləyir (şək. S4). miRTarBase istifadə edərək bioinformatika analizi (15), TargetScan (16) və ya miRanda (17) miR-9-un 3′ tərcümə olunmamış bölgələrində (3′UTR) yüksək dərəcədə qorunan bağlanma sahələrinə malik olduğunu aşkar etdi. KLF17, CDH1, və LASS2 (şək. S5A). Bundan əlavə, miR-9-un basdırıldığını tapdıq KLF17, CDH1, və LASS2 3′UTR lusiferaz fəaliyyəti (şək. S5B) və ifadəsini azaldır KLF17, CDH1, və LASS2 (Şəkil 3B). Beləliklə, bu üç genin ifadəsi miR-9-u inhibə etməklə artırıla bilər.

(A) MiRNA-ların hədəflənməsi motivləri KLF17, CDH1, və LASS2 verilənlər bazası axtarışı ilə tapıldı. (B) KLF17, CDH1 və LASS2 protein səviyyələri 48 saat ərzində miR-9 ilə transfeksiyadan sonra Western blot analizi ilə qiymətləndirilmişdir. (C) Bir neçə miR-9 süngərləri (xətti RNT-9, circR-9, CSSD-9-s və CSSD-9) hazırlanmışdır. (D) Eksonukleaza VII (Exo VII), T5 ekzonükleaza (T5 Exo), RNase R, serumlu mühit və ya transfeksiya reagenti ilə müalicədən sonra mühəndis miRNT süngərlərinin sabitliyi. (E) Nanohissəciklərin skan edən elektron mikroskopiya təsvirləri. (F) Müxtəlif vaxt nöqtələri üçün müxtəlif miR-9 süngərləri ilə nanohissəciklərin transfeksiyasından sonra HeLa hüceyrələrində miR-9 ifadəsinin qRT-PCR aşkarlanması. miR-9 ifadəsi istinad gen U6 kiçik nüvə RNT ifadəsi ilə normallaşdırıldı. (G) Müxtəlif miR-9 süngərləri ilə nanohissəciklərlə transfeksiya edilmiş HeLa hüceyrələrində KLF17, CDH1 və LASS2 zülallarının Western blot analizi. (H) HeLa hüceyrələri CSSD-9 nanohissəcikləri ilə transfeksiya edildikdən 48 saat sonra müşahidə edilən fenotipik dəyişikliklərin skan edilən elektron mikroskop təsvirləri. Qırmızı oxlar apoptotik vezikülləri göstərir. Ölçək çubuqları, 10 μm (solda) və 5 μm (sağda). (I) Hüceyrə proliferasiyası, (J) miqrasiya, (K) işğal, (L) koloniya formalaşması və (M) CSSD-9 nanohissəcikləri ilə transfeksiya edilmiş HeLa hüceyrələrində apoptoz 10 5 hüceyrəyə 0,25, 0,5 və 1 mkq dozada aşkar edilmişdir. Bütün məlumatlar ± SEM kimi təqdim olunur. *P < 0,05, **P < 0,01, **** P < 0,0001.

Nanohissəciklərlə yüklənmiş CSSD-9, şiş supressor geninin ifadəsini artıran və şişin bədxassəliliyini maneə törədən miR-9 süngər kimi xidmət edir.

Şiş hüceyrələrində miR-9 tərkibini azaltmaq üçün biz yetkin miR-9 ardıcıllığına əsaslanan bir neçə inhibitor hazırladıq. Xətti RNT miR-9 bağlama saytlarının bir nüsxəsini ehtiva edən oliqonukleotiddir circR-9 və CSSD-9-s iki bağlama saytını, CSSD-9 isə dörd miR-9 bağlama yerini ehtiva edir (Şəkil 3C). Nəzərə alsaq ki, qeyri-kafi miRNA qabarıq süngərlər mükəmməl antisens ardıcıllığı olan süngərlərdən daha effektivdir (10, 11, 18), hər bir miRNA bağlama sahəsi qabarıq bir sahəni ehtiva edirdi. Daha sonra, mühəndis miRNT süngərlərinin enzimatik həzmi üçün ekzonükleaza VII, T5 ekzonükleaza, ribonukleaza (RNase) R, serumlu mühit və ya transfeksiya reagentindən istifadə etdik. circR-9 ilə müqayisədə, CSSD-9 fermentativ deqradasiyaya daha davamlı idi və serum və ya transfeksiya reagenti olan mühitdə daha stabil idi (Şəkil 3D).

Nanohissəciklərin morfologiyası skan edən elektron mikroskop altında müşahidə edilmişdir (Şəkil 3E). CSSD-9 və dizayn etdiyimiz digər miR-9 inhibitorları nanohissəciklər üzərində hüceyrələrə köçürüldü. CSSD-9-un miR-9 məzmununun azaldılmasına və KLF17, CDH1 və LASS2 protein ifadəsinin artmasına təsiri ən bariz idi (Şəkil 3, F və G). Skan elektron mikroskopundan istifadə edərək CSSD-9 müalicəsindən sonra HeLa hüceyrə fenotipini müşahidə etdik. Hüceyrə morfologiyası orijinal spindle formalı hüceyrə səthindən sferik oldu şistoz pseudopodia azaldı və apoptotik veziküllər meydana çıxdı (Şəkil 3H). Biz həmçinin CSSD-9-un şiş hüceyrələrinin bədxassəliliyini inhibə etmək qabiliyyətini qiymətləndirdik və CSSD-9-un hüceyrə proliferasiyasını (Şəkil 3I), miqrasiyanı (Şəkil 3J), işğalı (Şəkil 3K) və koloniya formalaşmasını (Şəkil 3L) inhibə etdiyini aşkar etdik. ) və təşviq hüceyrə apoptozu (Şəkil 3M). CSSD-9-un hüceyrə proliferasiyası, miqrasiyası, işğalı, koloniya formalaşması və apoptoza bu təsirləri dozadan asılı idi (10 5 hüceyrəyə 0, 0,25, 0,5 və 1 μg), daha yüksək dozalarda əldə edilən daha böyük təsir (Şəkil 2). 3).

Bütün genom gen ifadə çip analizi CSSD-9-dan təsirlənən əsas bioloji funksiyaları ortaya qoyur

CSSD-9-un əsas bioloji funksiyalara təsirini qiymətləndirmək üçün biz CSSD-9 ilə müalicə olunan HeLa hüceyrələrində bütün genom gen ifadəsini təhlil etdik. CSSD-9-un xərçəng hüceyrələrinə təsirini qiymətləndirmək üçün gen ifadəsi profili aparılmışdır. Toplu RNT CSSD-9 ilə müalicə olunan hüceyrələrdən çıxarıldı və ifadə edilmiş transkriptlər bütün genom gen ifadə çipi ilə təhlil edildi (Şəkil 4A). Bütün genom gen ifadə çip məlumatlarında kemokin və böyümə faktorlarının ifadəsini təhlil etmək üçün biz analiz şərtlərini optimallaşdırdıq və gen ontologiyası (GO) analizi üçün iki dəfədən çox diferensial şəkildə ifadə olunan genləri seçdik. Nəticələr göstərdi ki, CSSD-9 ilə müalicədən sonra apoptoz, hüceyrədaxili pH tənzimlənməsi, immun cavab, iltihablı reaksiya, interleykin-18 (IL-18) və IL-8 ilə əlaqəli bioloji proseslər və CCR kemokin reseptorlarının bağlanması ilə əlaqəli molekulyar funksiya hamısı yuxarı tənzimlənir. Bunun əksinə olaraq, hüceyrə yapışması, işğalı, miqrasiya, angiogenez və IL-4 istehsalı ilə əlaqəli bioloji proseslərin müsbət tənzimlənməsi və böyümə faktoru fəaliyyəti ilə əlaqəli molekulyar funksiya aşağı səviyyədə tənzimləndi (Şəkil 4B). Yuxarı tənzimlənən genlər iltihablı cavab, immun cavab, apoptoz, kemokinlər və kemokin reseptorları (Şəkil 4C), aşağı tənzimlənən genlər isə miqrasiya, işğal, angiogenez, hüceyrədənkənar matris, kemokinlər, kemokin reseptorları və böyümə ilə əlaqəli idi. amil (şək. 4D). Bundan əlavə, biz STRING verilənlər bazasından istifadə edərək diferensial şəkildə ifadə olunan genlər (yuxarı və ya aşağı tənzimlənən) arasında mövcud olan zülal-zülal qarşılıqlı təsirlərini təhlil etdik.19). CSSD-9 müalicəsi ilə yuxarı tənzimlənən genlər hüceyrə apoptozu və iltihab reaksiyası ilə əlaqəli zülal-zülal qarşılıqlı təsirləri ilə zənginləşdirilmişdir (Şəkil 4E), aşağı tənzimlənən genlər isə hüceyrə işğalı, metastaz və proliferasiya ilə əlaqəli idi (Şəkil 4F).

(A) CSSD-9 ilə müalicə olunan hüceyrələrin bütün genom gen ifadə çip analizinin iş axını. (B) CSSD-9 müalicəsindən 48 saat sonra HeLa hüceyrələrində yuxarı və aşağı tənzimlənən bioloji proseslər və molekulyar funksiyalar. İmmun və iltihab reaksiyası və apoptotik siqnal yolu da daxil olmaqla yuxarı tənzimlənən bioloji proseslər yaşıl rənglə göstərilir. Miqrasiya, işğal, proliferasiya, angiogenez və böyümə faktorları daxil olmaqla aşağı tənzimlənən bioloji proseslər qırmızı rənglə göstərilir. IκB, nüvə amilinin inhibitoru κB NF-κB, nüvə faktoru κB. (C) CSSD-9 müalicəsindən sonra HeLa hüceyrələrində yuxarı tənzimlənən genlər iltihablı cavab, immun cavab, apoptoz və kemokinlər/kemokin reseptorları ilə əlaqələndirilmişdir. (D) CSSD-9 müalicəsindən sonra HeLa hüceyrələrində aşağı tənzimlənən genlər miqrasiya, işğal, angiogenez, hüceyrədənkənar matris, böyümə faktorları və kemokinlər/kemokin reseptorları ilə əlaqələndirilmişdir. (E) CSSD-9 müalicəsindən sonra diferensial şəkildə ifadə olunan genlərə əsaslanan yuxarı tənzimlənən protein-protein qarşılıqlı əlaqə şəbəkələri apoptoz və iltihablı cavab üçün zənginləşdirilmişdir. (F) CSSD-9 müalicəsindən sonra diferensial şəkildə ifadə edilmiş genlərə əsaslanan aşağı tənzimlənən protein-protein qarşılıqlı əlaqə şəbəkələri işğal, miqrasiya və yayılma üçün zənginləşdirilmişdir.

CSSD-9 miR-9 ifadə edən hüceyrələrdə şişləri inhibə edir

Digər şiş hüceyrələrinin CSSD-9-a həssaslığını araşdırmaq üçün miR-9 ifadəsini (şək. S6) və mRNA ifadəsini ölçdük. KLF17, CDH1, və LASS2 (şək. S7) qRT-PCR ilə müxtəlif şiş hüceyrə tiplərində. CSSD-9-un inhibitor təsirini araşdırmaq üçün HeLa, SiHa, A549, H1299 və HepG2 hüceyrələrini seçdik, çünki bu hüceyrələr bütün tədqiq edilən hüceyrənin miR-9-un ən yüksək nisbi ifadəsinə və hədəf şiş bastırıcı genlərin ən aşağı nisbi ifadəsinə malik idilər. xətlər. CSSD-9 transfeksiyadan 48 saat sonra bütün hüceyrə xətlərində hüceyrə proliferasiyasını azaldıb (Şəkil 5A). CSSD-9 həddindən artıq ifadəsi, jelatin zimoqrafiyası ilə qiymətləndirildiyi kimi hüceyrələrdə matrix metalloproteinaz-2 (MMP2) və MMP9-un metastazı təşviq edən fəaliyyətini maneə törətdi (Şəkil 5B). Bundan əlavə, CSSD-9 hüceyrə işğalını (Şəkil 5C) və miqrasiyanı (Şəkil 5D) inhibə etdi və apoptozu təşviq etdi (Şəkil 5E). Bundan əlavə, CSSD-9 HEK293, LO2, HUVEC və ya HaCaT hüceyrələri üçün zəhərli deyildi (şək. S8).Biz həmçinin kanserogen miRNA-ları hədəf alan və onların HeLa hüceyrələrində inhibitor təsirini təsdiq edən digər CSSD-ləri hazırladıq (şək. S9).

(A) HeLa, SiHa, A549, H1299 və HepG2 hüceyrələrinin yayılması CSSD-9 ilə transfeksiyadan sonra 48 saat ərzində ölçüldü. (B) CSSD-9 müalicəsindən sonra HeLa, SiHa, A549, H1299 və HepG2 hüceyrələrində repressiya edilmiş MMP2 və MMP9 aktivliyini nümayiş etdirən jelatin zimoqrafiyası. (C) Hüceyrə işğalı Matrigel ilə örtülmüş transwell analizi ilə müəyyən edilmişdir. Matrigel ilə örtülmüş filtrdən keçən hüceyrələr sabitləndi, ləkələndi və sayıldı. (D) HeLa, SiHa, A549, H1299 və HepG2 hüceyrələrinin miqrasiyası CSSD-9 ilə transfeksiyadan sonra 24 və 48 saatda aşkar edilmişdir. Məlumatlar 0 saata qədər normallaşdırıldı. (E) CSSD-9-un axın sitometriyası ilə təhlil edilən şiş hüceyrələrinin apoptozuna təsiri. Yığılan hüceyrələr erkən və gec apoptotik hüceyrələrin və canlı hüceyrələrin faizini müəyyən etmək üçün anneksin V və propidium yodid ilə boyandı. Bütün məlumatlar ± SEM kimi təqdim olunur. **P < 0,01, ****P < 0,0001.

CSSD-9-un in vivo inhibitor təsirini araşdırmaq üçün təxminən 1 × 10 6 HeLa hüceyrəsi BALB/c çılpaq siçanların orta dorsal bölgəsinə dəri altına yeridildi. Şişin həcmi 100-200 mm 3-ə çatdıqda, siçanlar qarışıq CSSD-9 (10 μg) və nanohissəciklər (10 µl) və ya qarışıq CSSD-9 (20 μg) və nanohissəciklər (20 µl) ilə intratumoral (IT) və ya təsirin dozadan asılılığını müəyyən etmək üçün hər 3 gündə bir venadaxili (IV) inyeksiya (Şəkil 6A). 10 μg CSSD-9 müalicəsi ilə müqayisədə, 20 μg CSSD-9 tətbiqi daha aydın şişin qarşısını alan təsirlər nümayiş etdirdi. Buna görə də, biz in vivo şişin aşkarlanmasına mane olmaq üçün yüksək dozada (20 μg) CSSD-9 müalicəsi seçdik. 20 μg CSSD-9 və 20 μl nanohissəciklərin qarışığı SiHa, A549 və HepG2 şiş daşıyan siçanlara İ.V. və ya İ.T. hər 3 gündən bir. CSSD-9 bu üç modeldə şiş böyüməsini azaldıb, inhibitor təsiri İT-də daha aydın görünür. inyeksiya qrupları İ.V. enjeksiyon qrupları (Şəkil 6B). CSSD-9 (iki quyruqlu cütləşməmiş Student's) ilə müalicə olunan siçanlarda ağciyər metastatik düyünlərinin sayı azalıb. t test və ya Mann-Whitney testi, P < 0,05) (Şəkil 6, C və D). miR-9 və mRNA ifadəsini də aşkar etdik KLF17, CDH1, və LASS2 qRT-PCR ilə şiş toxumalarında. Nəticələr göstərdi ki, CSSD-9 miR-9 ifadəsini basdırdı (Şəkil 6E) və artdı KLF17, CDH1, və LASS2 ifadəsi (Şəkil 6F). KLF17, CDH1 və LASS2 protein ifadəsi də Western blot analizi ilə göstərildiyi kimi CSSD-9 müalicə qrupunda artmışdır (Şəkil 6G). Bəzi kemokinlərin, kemokin reseptorlarının və şiş toxumalarında böyümə faktorlarının mRNT ifadəsi CSSD-9 müalicə qruplarında qRT-PCR ilə aşkar edilmişdir. mRNT ifadəsinin dəyişməsi CXCR5, IL33, CCL18, FGF11, və VEGFB toxumalarda bütöv genom gen ifadə çip data ilə uyğun idi: ifadə CXCR5 artdı, halbuki IL33, CCL18, FGF11, və VEGFB CSSD-9 ilə müalicə olunan şiş toxumalarında azalıb (şək. S10).

(A) Müxtəlif dozalarda CSSD-9 müalicəsindən sonra HeLa şiş həcmləri. Şişlərin ölçüsü 100 ilə 200 mm 3-ə çatdıqda, siçanlar İ.T. vasitəsilə 10 və 20 μg CSSD-9 ilə müalicə edildi. və ya İ.V. inyeksiya. Şiş ölçüləri hər 3 gündə bir ölçüldü və şişlərin həcmi hesablandı. (B) SiHa, A549 və HepG2 şiş şəkilləri və CSSD-9 müalicəsindən sonra İ.V. və bu. inyeksiya. (C) Nəzarətdə və CSSD-9 ilə müalicə olunan siçanlarda (yuxarıda) ağciyərlərin səthində görünən metastatik düyünlər. Hematoksilin və eozin (H&E) boyanmasının reprezentativ rəqəmləri ağciyərlərdə metastatik şişlərin ardıcıl bölmələrində aparılmışdır. Tərəzi çubuqları, 50 μm. (D) Metastatik ağciyər düyünlərinin sayı nəzarət və CSSD-9 müalicə qruplarında ölçüldü. (E) nəzarət və CSSD-9 qruplarında miR-9 ifadəsi şiş toxumalarının lizisi və RNT ekstraksiyasından sonra qRT-PCR ilə aşkar edilmişdir. (F) mRNT ifadəsi KLF17, CDH1, və LASS2 nəzarət və CSSD-9 müalicə qruplarında qRT-PCR ilə aşkar edilmişdir. (G) KLF17, CDH1 və LASS2-nin ifadəsi şiş toxumalarının lizisindən sonra Western blot analizi ilə təsdiqləndi. (H) Sol: İ.V. qəbul edən BALB/c çılpaq siçanın in vivo floresan təsviri. A549-GFP hüceyrələrinin enjeksiyonu və CSSD-9 ilə İ.V. inyeksiya. Sağda: CTC-lər axın sitometriyası ilə aşkar edilmişdir. (I) CSSD-9 müalicəsindən sonra İ.T. və ya İ.V. inyeksiya. (J) CSSD-9 müalicəsindən sonra şiş toxumalarında, sümük iliyində (BM) və dalaqda MDSC-lərin faizləri. Bütün məlumatlar ± SEM kimi təqdim olunur. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001, **** P < 0,0001.

Daha sonra CSSD-9 ilə çatdırılan nanohissəciklərin heyvan modellərində normal hüceyrələrə təsirini araşdırdıq. Normal siçanlarda (normal qrup), şiş daşıyan siçanlarda (nəzarət qrupu) və müxtəlif dozalarda İ.T. və ya İ.V. CSSD-9 inyeksiyası (yəni İ.T.-20 μg, İ.T.-10 μg, I.V.-20 μg və I.V.-10 μg qrupları). Normal siçanlarla müqayisədə neytrofillərin faizi artmışdır [birtərəfli dispersiya təhlili (ANOVA), P < 0,0001], lakin şiş daşıyan siçanlarda və normal siçanlarda monositlər, limfositlər və eozinofillər arasında əhəmiyyətli statistik fərq yox idi. Bazofillərin faizi 0-a yaxın idi. CSSD-9 ilə müalicədən sonra neytrofillər, monositlər, limfositlər, eozinofillər və bazofillərdə statistik fərq yox idi (şək. S11, A və B). Biz həmçinin alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), qələvi fosfataza (ALP), ümumi bilirubin (TBIL), ümumi zülal (TP), albumin (ALB), kreatinin (CREA) və karbamid (UREA) testlərini həyata keçirdik. CSSD-9-un qaraciyər və böyrək funksiyalarına təsirini qiymətləndirin. Normal siçanlarla müqayisədə şiş daşıyan siçanlarda ALT, ALP, TP və ALB konsentrasiyaları azalıb, AST və TBIL konsentrasiyaları isə artıb. CSSD-9 müalicəsindən sonra bu göstəricilər normala yaxın vəziyyətə qayıtdı, lakin bu dəyişikliklər statistik əhəmiyyət kəsb etmədi. Bundan əlavə, bütün qruplarda CREA və UREA konsentrasiyalarında nəzərəçarpacaq fərq yox idi (şək. S11, C və D). Nəticələr göstərdi ki, CSSD-9 siçanlarda tam qan sayına, qaraciyər funksiyasına və böyrək funksiyasına az təsir göstərir.

CSSD-9-un metastaza in vivo təsirini araşdırmaq üçün yaşıl flüoresan zülal (GFP) ilə stabil olaraq etiketlənmiş A549 hüceyrələri ilə yeridilmiş siçanlarda ağciyər metastatik və dövran edən şiş hüceyrələrini (CTC) müqayisə etmək üçün eksperimental metastaz analizindən istifadə edilmişdir. Enjeksiyondan altı həftə sonra, nəzarət qrupundakı siçanlar in vivo floresan görüntüləmə ilə ağciyər metastazını qeyd etdilər. CTC-lər axın sitometriyası ilə təhlil edildi və nəticələr CTC-nin CSSD-9 qrupuna nisbətən nəzarət qrupunda daha yüksək olduğunu göstərdi (Şəkil 6H). CSSD-9 (iki quyruqlu cütləşməmiş Student's) ilə müalicə olunan siçanlarda ağciyər metastatik düyünlərinin sayı azalıb. t test, P < 0,05) (şək. S12).

Bundan əlavə, biz in vivo CSSD-9 transfeksiyasından sonra immun hüceyrə inkişafını və funksiyasını araşdırdıq. CSSD-9 transfeksiyasından sonra İ.T. və ya İ.V. axın sitometriyasından istifadə edərək inyeksiya. Şiş toxumalarında infiltrasiya edən CD8 + T hüceyrələrinin və IFN-γ + hüceyrələrinin faizləri CSSD-9 ilə müalicədən sonra artdı və 20 μg CSSD-9 müalicə qrupunda artım daha aydın oldu (Şəkil 6I). İmmunosupressiyanın və şiş hüceyrələrindən başqa hədəf hüceyrələrin geri çevrilməsini aşkar etmək üçün şiş, sümük iliyi və dalaqda miyeloid mənşəli supressor hüceyrələrin (MDSC) faizini ölçdük. MDSCs faizi CSSD-9 müalicə (Şəkil. 6J) sonra azalıb.

CSSD-9, xəstədən alınan şiş ksenograft modelində yüksək miR-9 ifadəsi olan şişləri xüsusi olaraq inhibə edir.

61 xəstədən 43 müxtəlif ilkin şiş fraqmenti (hepatosellüler karsinoma, ağciyər xərçəngi, uşaqlıq boynu xərçəngi, yumurtalıq xərçəngi və döş xərçəngi) əldə etdik və klinik və patoloji xüsusiyyətləri Şəkil 1-də göstərilən 43 xəstədən əldə edilən şiş ksenograft (PDX) modelini qurduq. 7A. Təzə cərrahi şiş toxumasının müalicəsi, in vivo keçidi və İ.T. PDX modelində CSSD-9 inyeksiyası Şəkil 7B-də göstərilmişdir. aşkar etdik KLF17, CDH1, LASS2, və miR-9 ifadəsi bu şişlərdə immunohistokimya (IHC) və flüoresan in situ hibridləşmə (FISH) (Şəkil 7C). Statistik təhlil göstərdi ki, ifadəsi KLF17, CDH1, və LASS2 bu şiş toxumalarında miR-9 ilə mənfi korrelyasiya edilmişdir (Şəkil 7D). CSSD-9-un xəstə şişlərinin böyüməsi üzərində inhibitor fəaliyyətini araşdırmaq üçün siçanlar müxtəlif şiş toxumaları ilə implantasiya edilmiş və nəzarət və CSSD-9 qruplarına təyin edilmişdir. CSSD-9-un şiş bastırıcı dərəcəsi ilə miR-9 və ifadəsi arasındakı əlaqəni təhlil etdik. KLF17, CDH1, və LASS2 xəstə şişlərində. Nəticələr göstərdi ki, şişin inhibitor dərəcəsi miR-9 ifadəsi ilə müsbət korrelyasiya, lakin mənfi təsir göstərir. KLF17, CDH1, və LASS2 ifadəsi (Şəkil 7E). PDX modelinin nəticələri CSSD-9-un potensial klinik terapevtik dəyərini təklif etdi ki, bu da CSSD terapiyasının istifadəsindən əvvəl preklinik həssaslığın qiymətləndirilməsi kimi nəzərdən keçirilə bilər.

(A) Müxtəlif şişləri olan xəstələrin klinikopatoloji xüsusiyyətləri haqqında məlumat. (B) İlkin şişin müalicəsinin sxemi və İ.T. PDX modelində CSSD-9 inyeksiyası. (C) Müsbət və neqativin təmsilçi obrazları KLF17, CDH1, və LASS2 İHC və FISH tərəfindən aşkar edilən müxtəlif hepatoselüler karsinoma toxumalarında ifadə və miR-9 ifadəsi. (D) Xətti reqressiya təhlili miR-9 ilə ifadəsi arasında əhəmiyyətli mənfi korrelyasiya olduğunu göstərdi KLF17, CDH1, və LASS2 xəstələrin şiş toxumalarında. (E) CSSD-9-un şiş böyüməsini maneə törətmə sürəti miR-9 ilə müsbət və ekspressiyası ilə mənfi korrelyasiya edildi KLF17, CDH1, və LASS2.


Haploinkifiyyətsiz şiş bastırıcı genlər

Genetikada haploinçatışmazlığın uzun tarixinə baxmayaraq, bu konsepsiyanın şiş bastırıcı genlərə tərcüməsi yavaş olmuşdur. Gecikmə, çox güman ki, eksperimental sübutların olmaması, həmçinin haploinçatışmazlıq (bir allel kifayət deyil) və şiş bastırıcı genin orijinal tərifi (iki vuruş tələb olunur) arasında qəbul edilən münaqişə ilə əlaqədardır. Ənənəvi şiş supressor genetikasında, bir şiş bastırıcı allelin irsi itkisi, yalnız bir qalan alleli təsirsiz hala gətirmək zərurəti ilə əlaqədar sürətlənmiş şiş əmələ gəlməsinə səbəb olur. Haploinkifiyyətli şiş bastırıcı genlər də bir allelin irsi mutasiyası tələb olunmadan şişin sürətlənməsinə gətirib çıxarır (Şəkil 1).

1998-ci ildə Fero və b . (15) siklin asılı kinaz inhibitoru olduğunu bildirdi p27 kip1 şişin yatırılması və Venkatachalam üçün haploinkafi deyil və b . (16) göstərdi ki, p53 gen dozasından asılı olaraq şiş inkişafını yatıra bilər. Eynilə, Tang və b . (17) Tgfβ-nın şişin yatırılması üçün haploinkafi olmadığını bildirdi, baxmayaraq ki, onun haploinçatışmazlığı mexanizmi əsaslı şəkildə fərqlidir, çünki Tgfβ ifraz olunan bir zülaldır və beləliklə, qeyri-hüceyrə avtonom şəkildə fəaliyyət göstərir.

1996-cı ildə üç laboratoriya müstəqil olaraq p27 nokaut siçanlarını yaratdı və oxşar fenotiplər haqqında məlumat verdi (18-20). p27 −/− siçanlar artan böyümə sürətinə malikdir və böyüklər vəhşi tipli tullantılardan 20-30% daha böyükdür. Artan ölçüsü p27 −/− heyvanlar, artan hüceyrə ölçüsündən fərqli olaraq artan hüceyrə qabiliyyətinə görə idi və p27-nin bütün toxuma bölmələrində böyüməyə nəzarətdə əsas roluna işarə etdi. in vivo və onun gen dozası həssaslığına dair ilk ipucu verir. Maraqlıdır ki, toxumalar p27 +/− siçanlar p27 zülalının normal səviyyəsinin təxminən 50%-ni ifadə etdilər və bu siçanlar aralıq artım sürəti göstərdilər. Heterozigot heyvanların aralıq fenotipi göstərdi ki, proliferasiyaya nəzarət və hətta yetkin heyvan ölçüsü p27 zülal səviyyəsinə son dərəcə həssasdır. Bundan əlavə, p27 çatışmazlığı olan siçanlar hipofiz ara hissəsinin hiperplaziyası və təxminən 100% p27 −/− siçanlar (129/Sv genetik fonda) nəticədə xoşxassəli hipofiz adenomaları (18) nəticəsində məğlub oldular. p27 −/− siçanlar digər toxumalarda spontan şiş inkişafına artan həssaslıq nümayiş etdirməmişdir.

Bununla belə, insan xərçənglərində azalmış p27 zülalının daha aqressiv şişlər və xəstələrin sağ qalma müddətini azaltdığını göstərən çoxlu sübutlar mövcuddur (ref. 21-də nəzərdən keçirilir). Xərçəng bir neçə genetik hadisəni tələb edən çoxmərhələli bir proses olduğundan, p27 çatışmazlığı olan siçanlarda spontan şiş meylinin olmaması p27 üçün şişin yatırıcı rolunu istisna etmək üçün kifayət qədər sübut deyildi. p27 ilə gizli şişi yatıran təsirləri ortaya çıxarmaq üçün digər genetik hadisələr tələb oluna bilər. Həqiqətən, p27 çatışmazlığı olan siçanlar ya nöqtə mutagen ENU, ya da geniş spektrli mutagen agent ionlaşdırıcı radiasiya ilə sınaqdan keçirildikdə, onlar çoxlu epitel toxumalarında şişə meyl göstərdilər (15). 1 Gy radiasiyanın bir dozası ilə mübarizə aparan bir kohortda şişsiz orta sağ qalma vəhşi tip nəzarət siçanlarında 70 həftədən 40 həftəyə endirildi. p27 −/− siçanlar kiçik və yoğun bağırsaq, ağciyər, yumurtalıq, uşaqlıq və böyrəküstü vəzi daxil olmaqla müxtəlif yerlərdə şiş çoxalmasının artması ilə əlaqədardır. p27 +/− siçanlar həm şişsiz sağ qalma, həm də şiş çoxluğunda ara həssaslıq göstərdi. Şişlərin genetik və biokimyəvi analizi p27 +/− siçanlar vəhşi tip olduğunu ortaya çıxardı səh27 allel mutasiya edilmədi və protein ifadəsi susdurulmadı p27 +/− şişlər. Eynilə, p27 çatışmazlığı olan siçanlar xüsusi olaraq yoğun bağırsaqda adenoma və adenokarsinomalara səbəb olan alkilləşdirici agent olan kanserogen 1,2-dimetilhidrazin (DMH) ilə sınaqdan keçirildikdə, ümumi şişsiz sağ qalma əhəmiyyətli dərəcədə azaldı. p27 −/− siçanlar və orta dərəcədə p27 +/− vəhşi tipli zibil nəzarətinə nisbətən siçanlar (22). P27 çatışmazlığı olan siçanlarda kolorektal adenokarsinoma tezliyi, eləcə də adenokarsinomaların adenoma nisbəti və şiş davranışının histoloji aqressivliyi əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır. ikən p27 +/− siçanlar kolorektal şişin gecikməsi və histoloji cəhətdən aqressiv şiş davranışı p27 −/−p27 +/+ siçanlarda qalan vəhşi tip allel saxlanıldı və DMH-nin səbəb olduğu kolorektal şişlərdə ifadə olunmağa davam etdi. p27 +/− siçan.

Bu nəticələr əvvəllər şiş bastırıcı nokautların digər siçan modellərində bildirilənlərdən fərqlənirdi. Məsələn, şişlər Rb +/− ( 23 , 24 ) və Apc +/− (25) siçanların hamısı Knudsonun iki vuruşlu modelinə uyğun olaraq tez-tez mutasiya və ya qalan vəhşi tip allelin itirilməsini göstərir (2). Bu hallarda şiş bastırıcı hüceyrə səviyyəsində resessiv görünür: hər iki allelin tam itirilməsi tək allelin itirilməsi ilə müqayisədə daha çox seçici üstünlük təmin edir. Hətta bu hallarda belə, bir allelin itirilməsinin, bəlkə də şiş inkişafının erkən mərhələsində seçici üstünlük verməsi ehtimalı istisna oluna bilməz. Sıçanların genetik inaktivasiyası Rbapc genlər, bu şiş bastırıcı genlərdə bialel mutasiyaların müşahidə edildiyi insan şişlərində görülənləri təqlid edir. Bunun əksinə olaraq, biallelik mutasiyalar səh27 insan və ya siçan şişlərində nadir hallarda müşahidə olunur. Sıçan məlumatları birmənalı şəkildə tək bir itki ilə şiş inkişafı üçün güclü bir seçici üstünlük göstərir səh27 allel. Məlumatlar göstərir ki, böyümənin (18) və şişin inkişafının (15) tormozlanması p27 gen dozasına çox həssasdır. Beləliklə, normal p27 miqdarının yarıya endirilməsi nəzarətsiz böyümə ilə nəticələnmək üçün kifayətdir ki, bu da onun fəaliyyəti üçün bir hədd olmadığını, əksinə doza-cavab davamlılığının ola biləcəyini göstərir.

Başqa bir məşhur misalda, Trp53 müəyyən şəraitdə və müəyyən toxumalarda ənənəvi “iki vuruş” kinetikası ilə təsirsiz hala gətirilir, lakin digər hallarda haploinçatışmazlıq üçün aydın dəlillər göstərir. Haploinkafi davranışının erkən sübutları Trp53 hüceyrə səviyyəsində Bouffler tərəfindən müşahidə edilmişdir və b . ( 26 ). Bu araşdırmada, p53 +/− siçanlar ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha çox spontan xromosom aberrasiyaları göstərmişdir p53 +/+ siçanlar arasında rastgəlmə tezliyi ilə p53 +/+p53 −/− siçan. Eynilə, Clarke və b . (27) apoptozun qismən pozulduğunu bildirdi p53 +/− siçan. Venkatachalam və b . (16) daha sonra haploinkafiliyini təsdiqlədi Trp53 olan şişlərin təhlili ilə p53 +/− siçan. 217-ci araşdırmada p53 +/− siçanlar, bütün şişlərin təxminən yarısı vəhşi növü saxladı səh53 allel. Fərqli olaraq p53 +/− qalan vəhşi tip alleli itirən şişlər, vəhşi tip allel retansiyonu olan şişlər şüalanmadan sonra apoptozu induksiya etmək, p21 və Mdm2 ifadəsini induksiya etmək və PCNA ifadəsini repressiya etmək qabiliyyətini qoruyan funksional p53 zülalını ifadə etdi.

1998-ci ildən bəri artan sayda şiş bastırıcı gen haploinçatışmazlığının sübutunu göstərdi (Cədvəl I). Haploinçatışmazlığının ən yaxşı başa düşülən mexanizmi olan son nümunələrdən biri Nkx3.1-dir. Nkx3.1 xüsusi olaraq prostatın luminal epitelində ifadə olunan homeobox proteinini kodlayır. Nkx3.1 +/− siçanlarda qalan vəhşi tip allel itkisi olmadan prostat hiperplaziyası inkişaf edir (28). Mikroarray analizi bir sıra cavabları təmsil edən bir sıra Nkx3.1 hədəf genlərini müəyyən etdi Nkx3.1 gen dozası (29). Bəzi genlər, məsələn. probasin normal ifadənin 70-80%-i ilə gen dozasına nisbətən həssas idi. Nkx3.1 hemizigotlarda isə intelektin kimi digər genlərin ifadəsi itmişdir Nkx3.1 hemiziqotlar.İki ifrat nöqtə arasında ifadəsi olan bir sıra genlər var idi Nkx3.1 hemizygotes vəhşi tipli ifadənin 16-55% arasında dəyişdi. Müəlliflər gen ifadəsinin stoxastik modelini müdafiə etdilər Nkx3.1 gen dozası hər hansı bir hüceyrədə hədəf gen ifadəsi ehtimalına təsir göstərir. Nkx3.1 vəziyyətində haploinçatışmazlığın sübutu əsasən tədqiq edilən spesifik fenotipdən (yəni, probasin ifadəsi və intelektin ifadəsindən) asılı idi ki, bu da çoxfunksiyalı şiş bastırıcının haploinkafi olub-olmadığını müəyyən etməyə xas olan çətinliyi göstərir.

Haploinkifiyyətsiz şiş bastırıcı genlər

Gen . İrsi insan xərçəngi birliyi. Sporadik insan xərçəngi birliyi. Haploinkafi fenotip.
Anx7? Sporadik prostat, glioblastoma multiforme və hormon reseptorları mənfi olan döş xərçənglərində aşağı tənzimlənir (71-73) Siçanda çoxlu toxumalar: lenfoma, hepatoselüler karsinoma və ağciyər adenoması (74)
apc FAP coli sindromunda mutasiya ( 75 , 76 ) Sporadik kolorektal, mədə, pankreas, tiroid və yumurtalıq xərçənglərində mutasiyaya uğramışdır (77) Çılpaq siçanlarda aktivləşdirilmiş v-Ha-ras ilə hüceyrə xətlərinin şiş törəməsi (78)
Arf Ailəvi melanoma və sinir şişlərində mutasiyaya uğramış (79) Çoxlu sporadik xərçəng növlərində mutasiyaya uğramış (T-hüceyrəli kəskin limfoblastik leykemiya və metastatik melanomada ARF-yə xas) ( 80 – 82 ) Ağızın skuamöz hüceyrəli karsinomasında hipermetilasiyanı təşviq edir ( 83 ) İnsan melanoması ( 84 ) siçan DMBA/ TPA səbəb olduğu papilloma ( 85 )
ATM ** Ataksiya telenjiektaziyasında mutasiyaya uğramış (86) Heterozigotlarda döş xərçənginə qarşı həssaslığın artması (ref. 87-də nəzərdən keçirilmişdir) Leykemiya və limfomanın bir neçə formasında mutasiyaya uğramış (ref. 88-də nəzərdən keçirilmişdir) Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin sporadik döş xərçəngi zamanı tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (89 – 91) Ömürlük və vaxtından əvvəl bozlaşma ilə müəyyən edilən ionlaşdırıcı şüalanmanın ölümcül dozalarına qarşı həssaslığın artması (92)
Atr Seckel sindromunda mutasiyaya uğramış (ref. 93-də nəzərdən keçirilmişdir) Mikrosatellit qeyri-sabit endometrial və mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (94, 95) Mlh1 səbəb olduğu siçan timik lenfoması və bağırsaq adenokarsinomaları (96)
Beclin1? Sporadik döş xərçəngində aşağı tənzimlənir (97, 98) Sıçan limfoması, hepatoselüler karsinoma və ağciyər adenokarsinoması (99, 100)
Bim? Mantiya hüceyrəli lenfomalarda LOH ilə birlikdə tez-tez aşağı tənzimlənir (101), lakin bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranı Eμ-Myc-induksiya etdiyi siçan B-hüceyrəli lösemi (102)
Blm Blooms sindromunda mutasiyaya uğramış (103) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (104, 105) Sıçan lösemi virusunun səbəb olduğu lenfoma, Apc min səbəb olduğu bağırsaq adenoması (106)
BRCA1 ** Ailəvi döş və yumurtalıq xərçəngi sindromunda mutasiya ( 107 , 108 ) Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin tez-tez aşağı tənzimlənən sporadik döş (ref. 109-da nəzərdən keçirilmişdir), yumurtalıq (ist. 110-da nəzərdən keçirilmişdir) və mədəaltı vəzi (111) xərçənglərində İnsan limfoblastoid ( 112 ) və fibroblast ( 113 ) xətlərində radiohəssaslıq və genom sabitliyinin saxlanması
BRCA2 ** Ailəvi döş və yumurtalıq xərçəngi sindromunda mutasiyaya uğramış (114, 115) Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (116-120) İnsan limfoblastoid ( 112 ) və fibroblast ( 113 ) xətlərində radiohəssaslıq və genom sabitliyinin saxlanması
Bub3 ** ? Osteosarkomada tez-tez LOH (121), lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (122, 123) MEF-lərdə genom sabitliyinin qorunması, lakin şiş meydana gəlməsində aşkar edilə bilən fərq yoxdur in vivo ( 124 )
CBFA2 / AML1 / RUNX1 Kəskin miyelogen leykemiyaya meylli ailəvi trombosit pozğunluğunda mutasiyaya uğramış (30) Sporadik kəskin miyelogen leykemiyada mutasiyaya uğramış (125, 126) İnsanın kəskin miyelogen lösemi (30)
Cdh1 (E-cad) Ailəvi mədə xərçəngində mutasiyaya uğramış (127) Sporadik diffuz tipli mədə və lobulyar döş karsinomasında mutasiyaya uğramışdır (128) Sporadik epitelial xərçənglərdə tez-tez aşağı tənzimlənir (ref. 129-da nəzərdən keçirilir) Apc 1638N-induksiya etdiyi siçan adenoması və adenokarsinoma (130)
Cdkn1a (p21 Waf1/Cip1 ) ** Döş xərçəngi və sarkoma ( 131 ), ağciyər xərçəngi ( 132 , 133 ), dəri, baş və boyun xərçəngi ( 134 , 135 ) və uşaqlıq boynu xərçəngi ( 136 ) riskinin artması ilə əlaqəli genetik variantlar Hepatosellüler karsinomada ifadənin azalması (137), lakin bu günə qədər təhlil edilən xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (137-141) Siçanda epitel toxumaları: sert vəzi adenokarsinoması və qranuloza hüceyrəli yumurtalıq şişi (142)
Cdkn1b (s.27 Kip1) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, lakin bir çox sporadik xərçəng növlərində tez-tez aşağı tənzimlənir (ref. 46-da nəzərdən keçirilir) Siçanda çoxsaylı epitel toxumaları: bağırsaq adenoması və adenokarsinoma, ağciyər adenoması, qranuloza hüceyrəli yumurtalıq şişi, endometrial adenoma və adenokarsinoma, angiosarkoma, adrenal adenoma, hipofiz adenoması, timus limfoması ( 15)
Cdkn2c (p18 Ink4c) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, lakin bəzi sporadik xərçənglərdə aşağı tənzimlənir (143-145) Sıçan DMN-nin səbəb olduğu ağciyər adenokarsinoması və qaraciyər hemangiosarkoması (146)
Chk1 ** ? Mikrosatellit qeyri-sabit endometrial və mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (95, 147) Normal siçan süd vəzilərində genom sabitliyinin saxlanılması (148)
Dmp1? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Eμ-Myc səbəb olduğu siçan limfoması (149)
Fbxw7 (Cdc4) ? Sporadik endometrial (150), pankreas (151) və kolorektal (152) xərçənglərində mutasiyaya uğramışdır. Siçanda çoxlu toxumalar: ağciyər adenokarsinoması, hepatokarsinoma, xolangiokarsinoma, qranuloz hüceyrəli şiş, hemangiosarkoma, fibrosarkoma, timus limfoması ( 153 )
Fen1? Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (154, 155) Apc 1638N-induksiya etdiyi siçan adenoması və adenokarsinoma (156)
H2AX? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin B hüceyrəli lenfomada tez-tez LOH (157, 158) Siçan timik limfoması, sarkoması və leykoz (159)
Liqa 4 Lig4 sindromunda mutasiyaya uğramış (ist. 93-də nəzərdən keçirilmişdir) Döş xərçəngi (160), çoxsaylı miyelom (161) və ağciyər xərçəngi (162) riskinin artması ilə əlaqəli genetik variantlar Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışlar (163) Ink4a/arf −/− siçanlarında siçanın yumşaq toxuma sarkomaları (164)
Lkb1 Peutz-Jegers sindromunda mutasiya (165, 166) Sporadik ağciyər, mədəaltı vəzi və öd xərçənglərində mutasiyaya uğramış, lakin Peutz-Jeger sindromu ilə əlaqəli digər sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiya edilmişdir (167-171) Sıçan mədə adenoması, bağırsaq adenoması ( 172 )
Mad2 ** ? Hepatosellüler karsinomada tez-tez aşağı tənzimlənir (173), lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (123, 174, 175) Siçan embrion fibroblastlarında genom sabitliyinin qorunması (176)
Mlhl ** İrsi qeyri-polipoz koli xərçəngi (HNPCC) sindromunda mutasiyaya uğramış (177, 178) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal xərçəngdə mutasiyaya uğramış (179, 180) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal (181), mədə (182) və baş və boyun xərçənglərində (183), həmçinin melanomada (184) və 185-də hipermetilasiyanı təşviq edir. Mutasyon tezliyi Mgmt −/− alkilləşdirici maddələrlə işlənmiş fibroblastlar (186)
Msh2 İrsi qeyri-polipoz koli xərçəngi (HNPCC) sindromunda mutasiyaya uğramış (187) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal xərçəngdə mutasiyaya uğramış ( 179 , 180 , 188 ) Siçanda çoxlu toxumalar: ağciyər adenoması, qaraciyər adenoması, məmə adenoması, uşaqlıq adenoması, hemangiosarkoma (189) MNNG ilə müalicə olunan MEF-lərdə bacı xromatid mübadiləsi (190) və şüalanmış MEF-lərdə oksidləşdirici zədələnmə (191)
Mus81? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Siçan timik limfoması, sarkoması, döş xərçəngi, yumurtalıq karsinoması (192)
Nf1 Neyrofibromatoz tip 1-də mutasiyaya uğramış (193) Sporadik kolon adenokarsinomasında (194), miyelodisplastik sindromda (194) və astrositomada (194, 195), həmçinin glioblastoma, ependimoma və primitiv neyroektodermal şişlərdə (195) mutasiyaya uğramışdır. Sıçan neyrofibromasını əhatə edən mast hüceyrələrində qeyri-hüceyrə avtonom hərəkəti (196)
Nkx3.1 (NKX3A) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin sporadik testis germ hüceyrəli xərçəngində və metastatik prostat xərçəngində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (197-199) Sıçan prostatının intraepitelial neoplaziyası (29)
Plk4? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Sıçanların hepatoselüler karsinoması və ağciyər adenokarsinoması (200)
Prkar1a Karni kompleksində mutasiyaya uğramış, ailəvi çoxsaylı neoplaziya sindromu (201, 202) Sporadik tiroid, adrenal, yumurtalıq və kolon xərçənglərində tez-tez aşağı tənzimləmə və LOH, lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (ref. 203-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan sarkomaları və hepatoselüler karsinomalar ( 204 ) Carney kompleksində insan göz qapağı miksoması ( 205 )
Ptch Nevoid bazal hüceyrəli karsinoma sindromunda mutasiyaya uğramış (206, 207) Sporadik medulloblastomada mutasiya (208-211) Sıçan medulloblastoması (212)
Pten Cowden sindromu da daxil olmaqla bir neçə nadir otosomal dominant hamartomatoz sindromda mutasiyaya uğramışdır (213) Çoxlu sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramış (ref. 214-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan TRAMP ilə induksiya olunan prostat adenokarsinoması (215) və siçan prostatik intraepitelial neoplaziya (216)
Rb ** Ailəvi retinoblastomada mutasiyaya uğramış (4) Retinoblastoma (217), kiçik hüceyrəli ağciyər (218, 219), osteosarkoma (220) və kanal mədəaltı vəzi (221) daxil olmaqla, çoxsaylı sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramışdır. Sıçan embrion kök hüceyrələrində markerin saxlanması (222)
Ribosomal zülal genləri (məs. L35 , L37a , RPS19S8 ) RPS19 , insan ribosomal zülal geni, leykemiyaya meylli ailəvi Diamond-Blackfan anemiyasında mutasiyaya uğrayır (bəzi ailələrdə haploinçatmazlığın sübutu) (223, 224) Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Zebra balığında çoxsaylı toxumalar: bədxassəli periferik sinir qişası şişi, limfoma, bağırsaq adenokarsinoması, mədəaltı vəzi kanalının karsinoması (225)
Smad4 / Dpc4 Ailəvi yetkinlik yaşına çatmayan polipozda mutasiyaya uğramış (226) Sporadik kolon və mədəaltı vəzi xərçənglərində mutasiyaya uğramış (227-229) Sıçan mədəsi adenoması (230)
Tsc2 Vərəmli skleroz kompleksində mutasiyaya uğramış (231, 232) Ağciyər limfangioleiomiyomatozunda mutasiyaya uğramış (233), lakin bu günə qədər təhlil edilmiş digər sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiya edilmişdir (ref. 234-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan Pteninin yaratdığı prostat adenokarsinoması (216)
Trp53 Li-Fraumeni sindromunda mutasiyaya uğramış (ref. 235-də nəzərdən keçirilmişdir) Çoxlu sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramış (ref. 236-da nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan sarkoması, osteosarkoması və limfoması ( 16 ) Sidik kisəsi karsinoması ( 237 ) İnsan Li-Fraumeni sindromu ( 238 )
Tgfb Kamurati-Enqelman xəstəliyində mutasiyaya uğramış, nadir sümük pozğunluğu (239), (ref. 240-da nəzərdən keçirilmişdir) Bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, baxmayaraq ki, bir çox yol komponentləri mutasiyaya uğrayır (ref. 241-də nəzərdən keçirilir) Sıçan dietilnitrosamin (DEN) ilə induksiya edilən hepatosellüler adenoma, etil karbamatla törədilən ağciyər adenoması (17)
Gen . İrsi insan xərçəngi birliyi. Sporadik insan xərçəngi birliyi. Haploinkafi fenotip.
Anx7? Sporadik prostat, glioblastoma multiforme və hormon reseptorları mənfi olan döş xərçənglərində aşağı tənzimlənir (71-73) Siçanda çoxlu toxumalar: lenfoma, hepatoselüler karsinoma və ağciyər adenoması (74)
apc FAP coli sindromunda mutasiya ( 75 , 76 ) Sporadik kolorektal, mədə, pankreas, tiroid və yumurtalıq xərçənglərində mutasiyaya uğramışdır (77) Çılpaq siçanlarda aktivləşdirilmiş v-Ha-ras ilə hüceyrə xətlərinin şişogenliyi (78)
Arf Ailəvi melanoma və sinir şişlərində mutasiyaya uğramış (79) Çoxlu sporadik xərçəng növlərində mutasiyaya uğramış (T-hüceyrəli kəskin limfoblastik leykemiya və metastatik melanomada ARF-yə xas) ( 80 – 82 ) Oral skuamöz hüceyrəli karsinomada hipermetilasiyanı təşviq edir ( 83 ) İnsan melanoması ( 84 ) siçan DMBA/ TPA səbəb olduğu papilloma ( 85 )
ATM ** Ataksiya telenjiektaziyasında mutasiyaya uğramış (86) Heterozigotlarda döş xərçənginə qarşı həssaslığın artması (ref. 87-də nəzərdən keçirilmişdir) Lösemi və limfomanın bir neçə formasında mutasiyaya uğramış (ref. 88-də nəzərdən keçirilmişdir) Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin sporadik döş xərçəngində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (89-91) Ömürlük və vaxtından əvvəl bozlaşma ilə müəyyən edilən ionlaşdırıcı şüalanmanın ölümcül dozalarına qarşı həssaslığın artması (92)
Atr Seckel sindromunda mutasiyaya uğramış (ref. 93-də nəzərdən keçirilmişdir) Mikrosatellit qeyri-sabit endometrial və mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (94, 95) Mlh1-induksiya etdiyi siçan timik lenfoması və bağırsaq adenokarsinomaları (96)
Beclin1? Sporadik döş xərçəngində aşağı tənzimlənir (97, 98) Sıçan limfoması, hepatoselüler karsinoma və ağciyər adenokarsinoması (99, 100)
Bim? Mantiya hüceyrəli lenfomalarda LOH ilə birlikdə tez-tez aşağı tənzimlənir (101), lakin bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranı Eμ-Myc-induksiya etdiyi siçan B-hüceyrəli lösemi (102)
Blm Blooms sindromunda mutasiyaya uğramış (103) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (104, 105) Sıçan leykemiyası virusunun səbəb olduğu lenfoma, Apc min səbəb olduğu bağırsaq adenoması (106)
BRCA1 ** Ailəvi döş və yumurtalıq xərçəngi sindromunda mutasiya ( 107 , 108 ) Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin tez-tez aşağı tənzimlənən sporadik döş (ist. 109-da nəzərdən keçirilmişdir), yumurtalıq (ist. 110-da nəzərdən keçirilmişdir) və mədəaltı vəzi (111) xərçənglərində İnsan limfoblastoid ( 112 ) və fibroblast ( 113 ) xətlərində radiohəssaslıq və genom sabitliyinin saxlanması
BRCA2 ** Ailəvi döş və yumurtalıq xərçəngi sindromunda mutasiyaya uğramış (114, 115) Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (116-120) İnsan limfoblastoid ( 112 ) və fibroblast ( 113 ) xətlərində radiohəssaslıq və genom sabitliyinin saxlanması
Bub3 ** ? Osteosarkomada tez-tez LOH (121), lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (122, 123) MEF-lərdə genom sabitliyinin qorunması, lakin şiş meydana gəlməsində aşkar edilə bilən fərq yoxdur in vivo ( 124 )
CBFA2 / AML1 / RUNX1 Kəskin miyelogen leykemiyaya meylli ailəvi trombosit pozğunluğunda mutasiyaya uğramış (30) Sporadik kəskin miyelogen leykemiyada mutasiyaya uğramış (125, 126) İnsanın kəskin miyelogen lösemi (30)
Cdh1 (E-cad) Ailəvi mədə xərçəngində mutasiyaya uğramış (127) Sporadik diffuz tipli mədə və lobulyar döş karsinomasında mutasiyaya uğramışdır (128) Sporadik epitelial xərçənglərdə tez-tez aşağı tənzimlənir (ref. 129-da nəzərdən keçirilir) Apc 1638N-induksiya etdiyi siçan adenoması və adenokarsinoma (130)
Cdkn1a (p21 Waf1/Cip1 ) ** Döş xərçəngi və sarkoma ( 131 ), ağciyər xərçəngi ( 132 , 133 ), dəri, baş və boyun xərçəngi ( 134 , 135 ) və uşaqlıq boynu xərçəngi ( 136 ) riskinin artması ilə əlaqəli genetik variantlar Hepatosellüler karsinomada ifadənin azalması (137), lakin bu günə qədər təhlil edilən xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (137-141) Siçanda epitel toxumaları: sert vəzi adenokarsinoması və qranuloza hüceyrəli yumurtalıq şişi (142)
Cdkn1b (s.27 Kip1) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin bir çox sporadik xərçəng növlərində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (ref. 46-da nəzərdən keçirilmişdir) Siçanda çoxsaylı epitel toxumaları: bağırsaq adenoması və adenokarsinoma, ağciyər adenoması, qranuloza hüceyrəli yumurtalıq şişi, endometrial adenoma və adenokarsinoma, angiosarkoma, adrenal adenoma, hipofiz adenoması, timus limfoması ( 15)
Cdkn2c (p18 Ink4c) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, lakin bəzi sporadik xərçənglərdə aşağı tənzimlənir (143-145) Sıçan DMN-nin səbəb olduğu ağciyər adenokarsinoması və qaraciyər hemangiosarkoması (146)
Chk1 ** ? Mikrosatellit qeyri-sabit endometrial və mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (95, 147) Normal siçan süd vəzilərində genom sabitliyinin saxlanılması (148)
Dmp1? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Eμ-Myc səbəb olduğu siçan limfoması (149)
Fbxw7 (Cdc4) ? Sporadik endometrial (150), pankreas (151) və kolorektal (152) xərçənglərində mutasiyaya uğramışdır. Siçanda çoxlu toxumalar: ağciyər adenokarsinoması, hepatokarsinoma, xolangiokarsinoma, qranuloz hüceyrəli şiş, hemangiosarkoma, fibrosarkoma, timus limfoması (153)
Fen1? Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (154, 155) Apc 1638N-induksiya etdiyi siçan adenoması və adenokarsinoma (156)
H2AX? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin B hüceyrəli lenfomada tez-tez LOH (157, 158) Siçan timik limfoması, sarkoması və leykoz (159)
Liqa 4 Lig4 sindromunda mutasiyaya uğramış (ist. 93-də nəzərdən keçirilmişdir) Döş xərçəngi (160), çoxsaylı miyelom (161) və ağciyər xərçəngi (162) riskinin artması ilə əlaqəli genetik variantlar Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışlar (163) Ink4a/arf −/− siçanlarında siçanın yumşaq toxuma sarkomaları (164)
Lkb1 Peutz-Jegers sindromunda mutasiya (165, 166) Sporadik ağciyər, mədəaltı vəzi və öd xərçənglərində mutasiyaya uğramış, lakin Peutz-Jeger sindromu ilə əlaqəli digər sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiya edilmişdir (167-171) Sıçan mədə adenoması, bağırsaq adenoması ( 172 )
Mad2 ** ? Hepatosellüler karsinomada tez-tez aşağı tənzimlənir (173), lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (123, 174, 175) Siçan embrion fibroblastlarında genom sabitliyinin qorunması (176)
Mlhl ** İrsi qeyri-polipoz koli xərçəngi (HNPCC) sindromunda mutasiyaya uğramış (177, 178) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal xərçəngdə mutasiyaya uğramış (179, 180) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal (181), mədə (182) və baş və boyun xərçənglərində (183), həmçinin melanomada (184) və 185-də hipermetilasiyanı təşviq edir. Mutasyon tezliyi Mgmt −/− alkilləşdirici maddələrlə işlənmiş fibroblastlar (186)
Msh2 İrsi qeyri-polipoz koli xərçəngi (HNPCC) sindromunda mutasiyaya uğramış (187) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal xərçəngdə mutasiyaya uğramış ( 179 , 180 , 188 ) Siçanda çoxlu toxumalar: ağciyər adenoması, qaraciyər adenoması, məmə adenoması, uşaqlıq adenoması, hemangiosarkoma (189) MNNG ilə müalicə olunan MEF-lərdə bacı xromatid mübadiləsi (190) və şüalanmış MEF-lərdə oksidləşdirici zədələnmə (191)
Mus81? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Sıçan timik limfoması, sarkoması, döş xərçəngi, yumurtalıq karsinoması (192)
Nf1 Neyrofibromatoz tip 1-də mutasiyaya uğramış (193) Sporadik kolon adenokarsinomasında (194), miyelodisplastik sindromda (194) və astrositomada (194, 195), həmçinin glioblastoma, ependimoma və primitiv neyroektodermal şişlərdə (195) mutasiyaya uğramışdır. Sıçan neyrofibromasını əhatə edən mast hüceyrələrində qeyri-hüceyrə avtonom hərəkəti (196)
Nkx3.1 (NKX3A) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin sporadik testis germ hüceyrəli xərçəngində və metastatik prostat xərçəngində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (197-199) Sıçan prostatının intraepitelial neoplaziyası (29)
Plk4? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Sıçanların hepatoselüler karsinoması və ağciyər adenokarsinoması (200)
Prkar1a Karni kompleksində mutasiyaya uğramış, ailəvi çoxsaylı neoplaziya sindromu (201, 202) Sporadik tiroid, adrenal, yumurtalıq və kolon xərçənglərində tez-tez aşağı tənzimləmə və LOH, lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (ref. 203-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan sarkomaları və hepatoselüler karsinomalar ( 204 ) Carney kompleksində insan göz qapağı miksoması ( 205 )
Ptch Nevoid bazal hüceyrəli karsinoma sindromunda mutasiyaya uğramış (206, 207) Sporadik medulloblastomada mutasiya (208-211) Sıçan medulloblastoması (212)
Pten Cowden sindromu da daxil olmaqla bir neçə nadir otosomal dominant hamartomatoz sindromda mutasiyaya uğramışdır (213) Çoxlu sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramış (ref. 214-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan TRAMP ilə induksiya olunan prostat adenokarsinoması (215) və siçan prostatik intraepitelial neoplaziya (216)
Rb ** Ailəvi retinoblastomada mutasiyaya uğramış (4) Retinoblastoma (217), kiçik hüceyrəli ağciyər (218, 219), osteosarkoma (220) və kanal mədəaltı vəzi (221) daxil olmaqla, çoxsaylı sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramışdır. Sıçan embrion kök hüceyrələrində markerin saxlanması (222)
Ribosomal zülal genləri (məs. L35 , L37a , RPS19S8 ) RPS19 , insan ribosomal zülal geni, leykemiyaya meylli ailəvi Diamond-Blackfan anemiyasında mutasiyaya uğrayır (bəzi ailələrdə haploinçatmazlığın sübutu) (223, 224) Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Zebra balığında çoxsaylı toxumalar: bədxassəli periferik sinir qişası şişi, limfoma, bağırsaq adenokarsinoması, mədəaltı vəzi kanalının karsinoması (225)
Smad4 / Dpc4 Ailəvi yetkinlik yaşına çatmayan polipozda mutasiyaya uğramış (226) Sporadik kolon və mədəaltı vəzi xərçənglərində mutasiyaya uğramış (227-229) Sıçan mədəsi adenoması (230)
Tsc2 Vərəmli skleroz kompleksində mutasiyaya uğramış (231, 232) Ağciyər limfangioleiomiyomatozunda mutasiyaya uğramış (233), lakin bu günə qədər təhlil edilmiş digər sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiya edilmişdir (ref. 234-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan Pteninin yaratdığı prostat adenokarsinoması (216)
Trp53 Li-Fraumeni sindromunda mutasiyaya uğramış (ref. 235-də nəzərdən keçirilmişdir) Çoxlu sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramış (ref. 236-da nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan sarkoması, osteosarkoması və limfoması ( 16 ) Sidik kisəsi karsinoması ( 237 ) İnsan Li-Fraumeni sindromu ( 238 )
Tgfb Kamurati-Enqelman xəstəliyində mutasiyaya uğramış, nadir sümük pozğunluğu (239), (ref. 240-da nəzərdən keçirilmişdir) Bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, baxmayaraq ki, bir çox yol komponentləri mutasiyaya uğrayır (ref. 241-də nəzərdən keçirilir) Sıçan dietilnitrosamin (DEN) ilə induksiya edilən hepatosellüler adenoma, etil karbamatla törədilən ağciyər adenoması (17)

Şişlərin yatırılması üçün haploinkafilik in vivo (şişdə vəhşi tipli allelin aydın saxlanması ilə heterozigot orqanizmdə sürətlənmiş şişin əmələ gəlməsi ilə müəyyən edildiyi kimi) aydın şəkildə nümayiş etdirilməmişdir.

Haploinkifiyyətsiz şiş bastırıcı genlər

Gen . İrsi insan xərçəngi birliyi. Sporadik insan xərçəngi birliyi. Haploinkafi fenotip.
Anx7? Sporadik prostat, glioblastoma multiforme və hormon reseptorları mənfi olan döş xərçənglərində aşağı tənzimlənir (71-73) Siçanda çoxlu toxumalar: lenfoma, hepatoselüler karsinoma və ağciyər adenoması (74)
apc FAP coli sindromunda mutasiya ( 75 , 76 ) Sporadik kolorektal, mədə, pankreas, tiroid və yumurtalıq xərçənglərində mutasiyaya uğramışdır (77) Çılpaq siçanlarda aktivləşdirilmiş v-Ha-ras ilə hüceyrə xətlərinin şişogenliyi (78)
Arf Ailəvi melanoma və sinir şişlərində mutasiyaya uğramış (79) Çoxlu sporadik xərçəng növlərində mutasiyaya uğramış (T-hüceyrəli kəskin limfoblastik leykemiya və metastatik melanomada ARF-yə xas) ( 80 – 82 ) Oral skuamöz hüceyrəli karsinomada hipermetilasiyanı təşviq edir ( 83 ) İnsan melanoması ( 84 ) siçan DMBA/ TPA səbəb olduğu papilloma ( 85 )
ATM ** Ataksiya telenjiektaziyasında mutasiyaya uğramış (86) Heterozigotlarda döş xərçənginə qarşı həssaslığın artması (ref. 87-də nəzərdən keçirilmişdir) Lösemi və limfomanın bir neçə formasında mutasiyaya uğramış (ref. 88-də nəzərdən keçirilmişdir) Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin sporadik döş xərçəngində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (89-91) Ömürlük və vaxtından əvvəl bozlaşma ilə müəyyən edilən ionlaşdırıcı şüalanmanın ölümcül dozalarına qarşı həssaslığın artması (92)
Atr Seckel sindromunda mutasiyaya uğramış (ref. 93-də nəzərdən keçirilmişdir) Mikrosatellit qeyri-sabit endometrial və mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (94, 95) Mlh1-induksiya etdiyi siçan timik lenfoması və bağırsaq adenokarsinomaları (96)
Beclin1? Sporadik döş xərçəngində aşağı tənzimlənir (97, 98) Sıçan limfoması, hepatoselüler karsinoma və ağciyər adenokarsinoması (99, 100)
Bim? Mantiya hüceyrəli lenfomalarda LOH ilə birlikdə tez-tez aşağı tənzimlənir (101), lakin bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranı Eμ-Myc-induksiya etdiyi siçan B-hüceyrəli lösemi (102)
Blm Blooms sindromunda mutasiyaya uğramış (103) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (104, 105) Sıçan leykemiyası virusunun səbəb olduğu lenfoma, Apc min səbəb olduğu bağırsaq adenoması (106)
BRCA1 ** Ailəvi döş və yumurtalıq xərçəngi sindromunda mutasiya ( 107 , 108 ) Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin tez-tez aşağı tənzimlənən sporadik döş (ist. 109-da nəzərdən keçirilmişdir), yumurtalıq (ist. 110-da nəzərdən keçirilmişdir) və mədəaltı vəzi (111) xərçənglərində İnsan limfoblastoid ( 112 ) və fibroblast ( 113 ) xətlərində radiohəssaslıq və genom sabitliyinin saxlanması
BRCA2 ** Ailəvi döş və yumurtalıq xərçəngi sindromunda mutasiyaya uğramış (114, 115) Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (116-120) İnsan limfoblastoid ( 112 ) və fibroblast ( 113 ) xətlərində radiohəssaslıq və genom sabitliyinin saxlanması
Bub3 ** ? Osteosarkomada tez-tez LOH (121), lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (122, 123) MEF-lərdə genom sabitliyinin qorunması, lakin şiş meydana gəlməsində aşkar edilə bilən fərq yoxdur in vivo ( 124 )
CBFA2 / AML1 / RUNX1 Kəskin miyelogen leykemiyaya meylli ailəvi trombosit pozğunluğunda mutasiyaya uğramış (30) Sporadik kəskin miyelogen leykemiyada mutasiyaya uğramış (125, 126) İnsanın kəskin miyelogen lösemi (30)
Cdh1 (E-cad) Ailəvi mədə xərçəngində mutasiyaya uğramış (127) Sporadik diffuz tipli mədə və lobulyar döş karsinomasında mutasiyaya uğramışdır (128) Sporadik epitelial xərçənglərdə tez-tez aşağı tənzimlənir (ref. 129-da nəzərdən keçirilir) Apc 1638N-induksiya etdiyi siçan adenoması və adenokarsinoma (130)
Cdkn1a (p21 Waf1/Cip1 ) ** Döş xərçəngi və sarkoma ( 131 ), ağciyər xərçəngi ( 132 , 133 ), dəri, baş və boyun xərçəngi ( 134 , 135 ) və uşaqlıq boynu xərçəngi ( 136 ) riskinin artması ilə əlaqəli genetik variantlar Hepatosellüler karsinomada ifadənin azalması (137), lakin bu günə qədər təhlil edilən xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (137-141) Siçanda epitel toxumaları: sert vəzi adenokarsinoması və qranuloza hüceyrəli yumurtalıq şişi (142)
Cdkn1b (s.27 Kip1) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin bir çox sporadik xərçəng növlərində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (ref. 46-da nəzərdən keçirilmişdir) Siçanda çoxsaylı epitel toxumaları: bağırsaq adenoması və adenokarsinoma, ağciyər adenoması, qranuloza hüceyrəli yumurtalıq şişi, endometrial adenoma və adenokarsinoma, angiosarkoma, adrenal adenoma, hipofiz adenoması, timus limfoması ( 15)
Cdkn2c (p18 Ink4c) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, lakin bəzi sporadik xərçənglərdə aşağı tənzimlənir (143-145) Sıçan DMN-nin səbəb olduğu ağciyər adenokarsinoması və qaraciyər hemangiosarkoması (146)
Chk1 ** ? Mikrosatellit qeyri-sabit endometrial və mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (95, 147) Normal siçan süd vəzilərində genom sabitliyinin saxlanılması (148)
Dmp1? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Eμ-Myc səbəb olduğu siçan limfoması (149)
Fbxw7 (Cdc4) ? Sporadik endometrial (150), pankreas (151) və kolorektal (152) xərçənglərində mutasiyaya uğramışdır. Siçanda çoxlu toxumalar: ağciyər adenokarsinoması, hepatokarsinoma, xolangiokarsinoma, qranuloz hüceyrəli şiş, hemangiosarkoma, fibrosarkoma, timus limfoması (153)
Fen1? Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (154, 155) Apc 1638N-induksiya etdiyi siçan adenoması və adenokarsinoma (156)
H2AX? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin B hüceyrəli lenfomada tez-tez LOH (157, 158) Siçan timik limfoması, sarkoması və leykoz (159)
Liqa 4 Lig4 sindromunda mutasiyaya uğramış (ist. 93-də nəzərdən keçirilmişdir) Döş xərçəngi (160), çoxsaylı miyelom (161) və ağciyər xərçəngi (162) riskinin artması ilə əlaqəli genetik variantlar Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışlar (163) Ink4a/arf −/− siçanlarında siçanın yumşaq toxuma sarkomaları (164)
Lkb1 Peutz-Jegers sindromunda mutasiya (165, 166) Sporadik ağciyər, mədəaltı vəzi və öd xərçənglərində mutasiyaya uğramış, lakin Peutz-Jeger sindromu ilə əlaqəli digər sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiya edilmişdir (167-171) Sıçan mədə adenoması, bağırsaq adenoması ( 172 )
Mad2 ** ? Hepatosellüler karsinomada tez-tez aşağı tənzimlənir (173), lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (123, 174, 175) Siçan embrion fibroblastlarında genom sabitliyinin qorunması (176)
Mlhl ** İrsi qeyri-polipoz koli xərçəngi (HNPCC) sindromunda mutasiyaya uğramış (177, 178) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal xərçəngdə mutasiyaya uğramış (179, 180) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal (181), mədə (182) və baş və boyun xərçənglərində (183), həmçinin melanomada (184) və 185-də hipermetilasiyanı təşviq edir. Mutasyon tezliyi Mgmt −/− alkilləşdirici maddələrlə işlənmiş fibroblastlar (186)
Msh2 İrsi qeyri-polipoz koli xərçəngi (HNPCC) sindromunda mutasiyaya uğramış (187) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal xərçəngdə mutasiyaya uğramış ( 179 , 180 , 188 ) Siçanda çoxlu toxumalar: ağciyər adenoması, qaraciyər adenoması, məmə adenoması, uşaqlıq adenoması, hemangiosarkoma (189) MNNG ilə müalicə olunan MEF-lərdə bacı xromatid mübadiləsi (190) və şüalanmış MEF-lərdə oksidləşdirici zədələnmə (191)
Mus81? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Sıçan timik limfoması, sarkoması, döş xərçəngi, yumurtalıq karsinoması (192)
Nf1 Neyrofibromatoz tip 1-də mutasiyaya uğramış (193) Sporadik kolon adenokarsinomasında (194), miyelodisplastik sindromda (194) və astrositomada (194, 195), həmçinin glioblastoma, ependimoma və primitiv neyroektodermal şişlərdə (195) mutasiyaya uğramışdır. Sıçan neyrofibromasını əhatə edən mast hüceyrələrində qeyri-hüceyrə avtonom hərəkəti (196)
Nkx3.1 (NKX3A) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin sporadik testis germ hüceyrəli xərçəngində və metastatik prostat xərçəngində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (197-199) Sıçan prostatının intraepitelial neoplaziyası (29)
Plk4? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Sıçanların hepatoselüler karsinoması və ağciyər adenokarsinoması (200)
Prkar1a Karni kompleksində mutasiyaya uğramış, ailəvi çoxsaylı neoplaziya sindromu (201, 202) Sporadik tiroid, adrenal, yumurtalıq və kolon xərçənglərində tez-tez aşağı tənzimləmə və LOH, lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (ref. 203-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan sarkomaları və hepatoselüler karsinomalar ( 204 ) Carney kompleksində insan göz qapağı miksoması ( 205 )
Ptch Nevoid bazal hüceyrəli karsinoma sindromunda mutasiyaya uğramış (206, 207) Sporadik medulloblastomada mutasiya (208-211) Sıçan medulloblastoması (212)
Pten Cowden sindromu da daxil olmaqla bir neçə nadir otosomal dominant hamartomatoz sindromda mutasiyaya uğramışdır (213) Çoxlu sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramış (ref. 214-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan TRAMP ilə induksiya olunan prostat adenokarsinoması (215) və siçan prostatik intraepitelial neoplaziya (216)
Rb ** Ailəvi retinoblastomada mutasiyaya uğramış (4) Retinoblastoma (217), kiçik hüceyrəli ağciyər (218, 219), osteosarkoma (220) və kanal mədəaltı vəzi (221) daxil olmaqla, çoxsaylı sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramışdır. Sıçan embrion kök hüceyrələrində markerin saxlanması (222)
Ribosomal zülal genləri (məs. L35 , L37a , RPS19S8 ) RPS19 , insan ribosomal zülal geni, leykemiyaya meylli ailəvi Diamond-Blackfan anemiyasında mutasiyaya uğrayır (bəzi ailələrdə haploinçatmazlığın sübutu) (223, 224) Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Zebra balığında çoxsaylı toxumalar: bədxassəli periferik sinir qişası şişi, limfoma, bağırsaq adenokarsinoması, mədəaltı vəzi kanalının karsinoması (225)
Smad4 / Dpc4 Ailəvi yetkinlik yaşına çatmayan polipozda mutasiyaya uğramış (226) Sporadik kolon və mədəaltı vəzi xərçənglərində mutasiyaya uğramış (227-229) Sıçan mədəsi adenoması (230)
Tsc2 Vərəmli skleroz kompleksində mutasiyaya uğramış (231, 232) Ağciyər limfangioleiomiyomatozunda mutasiyaya uğramış (233), lakin bu günə qədər təhlil edilmiş digər sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiya edilmişdir (ref. 234-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan Pteninin yaratdığı prostat adenokarsinoması (216)
Trp53 Li-Fraumeni sindromunda mutasiyaya uğramış (ref. 235-də nəzərdən keçirilmişdir) Çoxlu sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramış (ref. 236-da nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan sarkoması, osteosarkoması və limfoması ( 16 ) Sidik kisəsi karsinoması ( 237 ) İnsan Li-Fraumeni sindromu ( 238 )
Tgfb Kamurati-Enqelman xəstəliyində mutasiyaya uğramış, nadir sümük pozğunluğu (239), (ref. 240-da nəzərdən keçirilmişdir) Bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, baxmayaraq ki, bir çox yol komponentləri mutasiyaya uğrayır (ref. 241-də nəzərdən keçirilir) Sıçan dietilnitrosamin (DEN) ilə induksiya edilən hepatosellüler adenoma, etil karbamatla törədilən ağciyər adenoması (17)
Gen . İrsi insan xərçəngi birliyi. Sporadik insan xərçəngi birliyi. Haploinkafi fenotip.
Anx7? Sporadik prostat, glioblastoma multiforme və hormon reseptorları mənfi olan döş xərçənglərində aşağı tənzimlənir (71-73) Siçanda çoxlu toxumalar: lenfoma, hepatoselüler karsinoma və ağciyər adenoması (74)
apc FAP coli sindromunda mutasiya ( 75 , 76 ) Sporadik kolorektal, mədə, pankreas, tiroid və yumurtalıq xərçənglərində mutasiyaya uğramışdır (77) Çılpaq siçanlarda aktivləşdirilmiş v-Ha-ras ilə hüceyrə xətlərinin şişogenliyi (78)
Arf Ailəvi melanoma və sinir şişlərində mutasiyaya uğramış (79) Çoxlu sporadik xərçəng növlərində mutasiyaya uğramış (T-hüceyrəli kəskin limfoblastik leykemiya və metastatik melanomada ARF-yə xas) ( 80 – 82 ) Oral skuamöz hüceyrəli karsinomada hipermetilasiyanı təşviq edir ( 83 ) İnsan melanoması ( 84 ) siçan DMBA/ TPA səbəb olduğu papilloma ( 85 )
ATM ** Ataksiya telenjiektaziyasında mutasiyaya uğramış (86) Heterozigotlarda döş xərçənginə qarşı həssaslığın artması (ref. 87-də nəzərdən keçirilmişdir) Lösemi və limfomanın bir neçə formasında mutasiyaya uğramış (ref. 88-də nəzərdən keçirilmişdir) Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin sporadik döş xərçəngində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (89-91) Ömürlük və vaxtından əvvəl bozlaşma ilə müəyyən edilən ionlaşdırıcı şüalanmanın ölümcül dozalarına qarşı həssaslığın artması (92)
Atr Seckel sindromunda mutasiyaya uğramış (ref. 93-də nəzərdən keçirilmişdir) Mikrosatellit qeyri-sabit endometrial və mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (94, 95) Mlh1-induksiya etdiyi siçan timik lenfoması və bağırsaq adenokarsinomaları (96)
Beclin1? Sporadik döş xərçəngində aşağı tənzimlənir (97, 98) Sıçan limfoması, hepatoselüler karsinoma və ağciyər adenokarsinoması (99, 100)
Bim? Mantiya hüceyrəli lenfomalarda LOH ilə birlikdə tez-tez aşağı tənzimlənir (101), lakin bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranı Eμ-Myc-induksiya etdiyi siçan B-hüceyrəli lösemi (102)
Blm Blooms sindromunda mutasiyaya uğramış (103) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (104, 105) Sıçan leykemiyası virusunun səbəb olduğu lenfoma, Apc min səbəb olduğu bağırsaq adenoması (106)
BRCA1 ** Ailəvi döş və yumurtalıq xərçəngi sindromunda mutasiya ( 107 , 108 ) Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin tez-tez aşağı tənzimlənən sporadik döş (ist. 109-da nəzərdən keçirilmişdir), yumurtalıq (ist. 110-da nəzərdən keçirilmişdir) və mədəaltı vəzi (111) xərçənglərində İnsan limfoblastoid ( 112 ) və fibroblast ( 113 ) xətlərində radiohəssaslıq və genom sabitliyinin saxlanması
BRCA2 ** Ailəvi döş və yumurtalıq xərçəngi sindromunda mutasiyaya uğramış (114, 115) Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (116-120) İnsan limfoblastoid ( 112 ) və fibroblast ( 113 ) xətlərində radiohəssaslıq və genom sabitliyinin saxlanması
Bub3 ** ? Osteosarkomada tez-tez LOH (121), lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (122, 123) MEF-lərdə genom sabitliyinin qorunması, lakin şiş meydana gəlməsində aşkar edilə bilən fərq yoxdur in vivo ( 124 )
CBFA2 / AML1 / RUNX1 Kəskin miyelogen leykemiyaya meylli ailəvi trombosit pozğunluğunda mutasiyaya uğramış (30) Sporadik kəskin miyelogen leykemiyada mutasiyaya uğramış (125, 126) İnsanın kəskin miyelogen lösemi (30)
Cdh1 (E-cad) Ailəvi mədə xərçəngində mutasiyaya uğramış (127) Sporadik diffuz tipli mədə və lobulyar döş karsinomasında mutasiyaya uğramışdır (128) Sporadik epitelial xərçənglərdə tez-tez aşağı tənzimlənir (ref. 129-da nəzərdən keçirilir) Apc 1638N-induksiya etdiyi siçan adenoması və adenokarsinoma (130)
Cdkn1a (p21 Waf1/Cip1 ) ** Döş xərçəngi və sarkoma ( 131 ), ağciyər xərçəngi ( 132 , 133 ), dəri, baş və boyun xərçəngi ( 134 , 135 ) və uşaqlıq boynu xərçəngi ( 136 ) riskinin artması ilə əlaqəli genetik variantlar Hepatosellüler karsinomada ifadənin azalması (137), lakin bu günə qədər təhlil edilən xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (137-141) Siçanda epitel toxumaları: sert vəzi adenokarsinoması və qranuloza hüceyrəli yumurtalıq şişi (142)
Cdkn1b (s.27 Kip1) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin bir çox sporadik xərçəng növlərində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (ref. 46-da nəzərdən keçirilmişdir) Siçanda çoxsaylı epitel toxumaları: bağırsaq adenoması və adenokarsinoma, ağciyər adenoması, qranuloza hüceyrəli yumurtalıq şişi, endometrial adenoma və adenokarsinoma, angiosarkoma, adrenal adenoma, hipofiz adenoması, timus limfoması ( 15)
Cdkn2c (p18 Ink4c) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, lakin bəzi sporadik xərçənglərdə aşağı tənzimlənir (143-145) Sıçan DMN-nin səbəb olduğu ağciyər adenokarsinoması və qaraciyər hemangiosarkoması (146)
Chk1 ** ? Mikrosatellit qeyri-sabit endometrial və mədə-bağırsaq xərçəngində mutasiyaya uğramış (95, 147) Normal siçan süd vəzilərində genom sabitliyinin saxlanılması (148)
Dmp1? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Eμ-Myc səbəb olduğu siçan limfoması (149)
Fbxw7 (Cdc4) ? Sporadik endometrial (150), pankreas (151) və kolorektal (152) xərçənglərində mutasiyaya uğramışdır. Siçanda çoxlu toxumalar: ağciyər adenokarsinoması, hepatokarsinoma, xolangiokarsinoma, qranuloz hüceyrəli şiş, hemangiosarkoma, fibrosarkoma, timus limfoması (153)
Fen1? Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (154, 155) Apc 1638N-induksiya etdiyi siçan adenoması və adenokarsinoma (156)
H2AX? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin B hüceyrəli lenfomada tez-tez LOH (157, 158) Siçan timik limfoması, sarkoması və leykoz (159)
Liqa 4 Lig4 sindromunda mutasiyaya uğramış (ist. 93-də nəzərdən keçirilmişdir) Döş xərçəngi (160), çoxsaylı miyelom (161) və ağciyər xərçəngi (162) riskinin artması ilə əlaqəli genetik variantlar Bu günə qədər analiz edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışlar (163) Ink4a/arf −/− siçanlarında siçanın yumşaq toxuma sarkomaları (164)
Lkb1 Peutz-Jegers sindromunda mutasiya (165, 166) Sporadik ağciyər, mədəaltı vəzi və öd xərçənglərində mutasiyaya uğramış, lakin Peutz-Jeger sindromu ilə əlaqəli digər sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiya edilmişdir (167-171) Sıçan mədə adenoması, bağırsaq adenoması ( 172 )
Mad2 ** ? Hepatosellüler karsinomada tez-tez aşağı tənzimlənir (173), lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (123, 174, 175) Siçan embrion fibroblastlarında genom sabitliyinin qorunması (176)
Mlhl ** İrsi qeyri-polipoz koli xərçəngi (HNPCC) sindromunda mutasiyaya uğramış (177, 178) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal xərçəngdə mutasiyaya uğramış (179, 180) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal (181), mədə (182) və baş və boyun xərçənglərində (183), həmçinin melanomada (184) və 185-də hipermetilasiyanı təşviq edir. Mutasyon tezliyi Mgmt −/− alkilləşdirici maddələrlə işlənmiş fibroblastlar (186)
Msh2 İrsi qeyri-polipoz koli xərçəngi (HNPCC) sindromunda mutasiyaya uğramış (187) Sporadik mikrosatellit qeyri-sabit kolorektal xərçəngdə mutasiyaya uğramış ( 179 , 180 , 188 ) Siçanda çoxlu toxumalar: ağciyər adenoması, qaraciyər adenoması, məmə adenoması, uşaqlıq adenoması, hemangiosarkoma (189) MNNG ilə müalicə olunan MEF-lərdə bacı xromatid mübadiləsi (190) və şüalanmış MEF-lərdə oksidləşdirici zədələnmə (191)
Mus81? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Sıçan timik limfoması, sarkoması, döş xərçəngi, yumurtalıq karsinoması (192)
Nf1 Neyrofibromatoz tip 1-də mutasiyaya uğramış (193) Sporadik kolon adenokarsinomasında (194), miyelodisplastik sindromda (194) və astrositomada (194, 195), həmçinin glioblastoma, ependimoma və primitiv neyroektodermal şişlərdə (195) mutasiyaya uğramışdır. Sıçan neyrofibromasını əhatə edən mast hüceyrələrində qeyri-hüceyrə avtonom hərəkəti (196)
Nkx3.1 (NKX3A) ? Nadir hallarda mutasiyaya uğramış, lakin sporadik testis germ hüceyrəli xərçəngində və metastatik prostat xərçəngində tez-tez aşağı tənzimlənmişdir (197-199) Sıçan prostatının intraepitelial neoplaziyası (29)
Plk4? Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Sıçanların hepatoselüler karsinoması və ağciyər adenokarsinoması (200)
Prkar1a Karni kompleksində mutasiyaya uğramış, ailəvi çoxsaylı neoplaziya sindromu (201, 202) Sporadik tiroid, adrenal, yumurtalıq və kolon xərçənglərində tez-tez aşağı tənzimləmə və LOH, lakin bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğramışdır (ref. 203-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan sarkomaları və hepatoselüler karsinomalar ( 204 ) Carney kompleksində insan göz qapağı miksoması ( 205 )
Ptch Nevoid bazal hüceyrəli karsinoma sindromunda mutasiyaya uğramış (206, 207) Sporadik medulloblastomada mutasiya (208-211) Sıçan medulloblastoması (212)
Pten Cowden sindromu da daxil olmaqla bir neçə nadir otosomal dominant hamartomatoz sindromda mutasiyaya uğramışdır (213) Çoxlu sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramış (ref. 214-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan TRAMP ilə induksiya olunan prostat adenokarsinoması (215) və siçan prostatik intraepitelial neoplaziya (216)
Rb ** Ailəvi retinoblastomada mutasiyaya uğramış (4) Retinoblastoma (217), kiçik hüceyrəli ağciyər (218, 219), osteosarkoma (220) və kanal mədəaltı vəzi (221) daxil olmaqla, çoxsaylı sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramışdır. Sıçan embrion kök hüceyrələrində markerin saxlanması (222)
Ribosomal zülal genləri (məs. L35 , L37a , RPS19S8 ) RPS19 , insan ribosomal zülal geni, leykemiyaya meylli ailəvi Diamond-Blackfan anemiyasında mutasiyaya uğrayır (bəzi ailələrdə haploinçatmazlığın sübutu) (223, 224) Bu günə qədər bir neçə nəşr edilmiş mutasiya ekranları Zebra balığında çoxsaylı toxumalar: bədxassəli periferik sinir qişası şişi, limfoma, bağırsaq adenokarsinoması, mədəaltı vəzi kanalının karsinoması (225)
Smad4 / Dpc4 Ailəvi yetkinlik yaşına çatmayan polipozda mutasiyaya uğramış (226) Sporadik kolon və mədəaltı vəzi xərçənglərində mutasiyaya uğramış (227-229) Sıçan mədəsi adenoması (230)
Tsc2 Vərəmli skleroz kompleksində mutasiyaya uğramış (231, 232) Ağciyər limfangioleiomiyomatozunda mutasiyaya uğramış (233), lakin bu günə qədər təhlil edilmiş digər sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiya edilmişdir (ref. 234-də nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan Pteninin yaratdığı prostat adenokarsinoması (216)
Trp53 Li-Fraumeni sindromunda mutasiyaya uğramış (ref. 235-də nəzərdən keçirilmişdir) Çoxlu sporadik xərçənglərdə mutasiyaya uğramış (ref. 236-da nəzərdən keçirilmişdir) Sıçan sarkoması, osteosarkoması və limfoması ( 16 ) Sidik kisəsi karsinoması ( 237 ) İnsan Li-Fraumeni sindromu ( 238 )
Tgfb Kamurati-Enqelman xəstəliyində mutasiyaya uğramış, nadir sümük pozğunluğu (239), (ref. 240-da nəzərdən keçirilmişdir) Bu günə qədər təhlil edilən sporadik xərçənglərdə nadir hallarda mutasiyaya uğrayır, baxmayaraq ki, bir çox yol komponentləri mutasiyaya uğrayır (ref. 241-də nəzərdən keçirilir) Sıçan dietilnitrosamin (DEN) ilə induksiya edilən hepatosellüler adenoma, etil karbamatla törədilən ağciyər adenoması (17)

Şişlərin yatırılması üçün haploinkafilik in vivo (şişdə vəhşi tipli allelin aydın saxlanması ilə heterozigot orqanizmdə sürətlənmiş şişin əmələ gəlməsi ilə müəyyən edildiyi kimi) aydın şəkildə nümayiş etdirilməmişdir.

Əksər hallarda, şiş bastırıcı genin haploinkafiliyinin nümayişi yalnız siçan modellərinin daha ciddi şəkildə idarə olunan genetikasında mümkün olmuşdur. Bir istisna CBFA2/AML1 şiş bastırıcısıdır. Mahnı və b . (30) dörd müxtəlif cinsdə kəskin miyelogen lösemiyə meylli ailə trombosit pozğunluğu ilə CBFA2 seqreqasiyasının heterozigotlu səhv mutasiyalarını nümayiş etdirə bildilər. Bu xəstələrin leykemiya hüceyrələrində vəhşi tip allelin kodlaşdırma ardıcıllığında heç bir somatik mutasiya müəyyən edilməmişdir və vəhşi tip allelin silinməsi üçün heç bir dəlil müşahidə edilməmişdir. Bundan əlavə, CBFA2 zülalı lösemik hüceyrələrdə ifadə edildi və lösemik sümük iliyindən metafazaların 100% -i CBFA2-ni daşıyan xromosom üçün karyotipik marker ehtiva etdi. Bu cür istisnalarla yanaşı, hüceyrə mədəniyyəti təcrübələri ilə də insanlarda haploinkafi olmayan şiş bastırıcıların mövcudluğuna dair sübutlar irəli sürülüb. Döş xərçəngi hüceyrə xətləri ilə xromosom köçürmə tədqiqatlarında müəyyən edilmişdir ki, insan döş xərçəngində tez-tez LOH olan bir yer olan 8-ci xromosomun qısa qolundakı bir lokus da şişin yatırılmasının haploinkafi bir mexanizmi ilə ardıcıl davranır (31). Tədqiqatçılar 8-ci xromosomu, təhlil edilən bütün 8p mikrosatellit markerləri üçün yalnız bir allelin mövcud olduğu döş xərçəngi hüceyrə xətlərinə köçürdülər. Bütün hallarda, 8p xromosomunun iki tam nüsxəsinin olması hüceyrə böyüməsi ilə uyğun gəlmirdi və ən azı bir halda donor xromosomu 8 saxlanılıb, 8-ci xromosom isə “iki vuruş” şişi gözləntisindən fərqli olaraq itirilib. bastırma. Bu, İslamın hesabatına bənzəyir və b . (32) burada törəmə xromosom 9-un qəbulu 10-cu resipient xromosomunun itirilməsi ilə müşayiət olundu və irsi mutasiyalar haqqında müvafiq məlumatların olmadığı hallarda insan şişi bastırıcılarının haploinkafiliyini yoxlamaq üçün əmək intensiv olsa da, potensial metoda işarə edir. .

Bəzi haploinkafi genlər üçün ifadə profilinin yaradılması bu genlərin təsir etdiyi bioloji yolları parçalamaq üçün faydalı bir vasitə olduğunu sübut etdi (33). Bu yaxınlarda, ifadə profili vasitəsilə böyrək şişlərinə dominant irsi meylliliklə əlaqəli erkən molekulyar dəyişiklikləri müəyyən etmək cəhdi (34) aşkar etdi ki, ya von Hippel-Lindau şiş bastırıcısı, ya da vərəmli skleroz kompleksi genləri üçün heterozigotluq (o cümlədən haploinkafi böyrək şişi bastırıcı gen daxil olmaqla) TSC2 ) fenotipik olaraq normal böyrək epitel hüceyrələrinin ifadə profilini gen-spesifik şəkildə əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirdi. Şiş supressor genində tək mutasiya daşıyan hüceyrələr üçün transkripsiya profillərinin tədqiqi dominant neqativ mutasiyaları haploinçatışmazlıqdan ayırmaq üçün müvafiq təlimatlar hazırlamaq şərti ilə digər şiş supressor genlərinin haploinkafi olmayan fenotip(lər)i haqqında məlumat verə bilər.

Bununla belə, insanlarda və siçanlarda məlum haploinkafi şiş bastırıcılar, ehtimal ki, hər iki alleldə mutasiyaların olmamasını etibarlı şəkildə nümayiş etdirməkdə çətinlik çəkdiyinə və hemiziqotların fenotipini hərtərəfli tədqiq edən nəşr edilmiş eksperimentlərin olmamasına görə, ehtimal ki, həqiqi sayın az qiymətləndirilməsini təmsil edir. Haploinçatışmazlığa əlavə olaraq, şiş supressor gen mutasiyaları da dominant neqativə və aşağıda təsvir olunduğu kimi funksiya effektlərinin artmasına səbəb ola bilər.


Rebekkanın ailə ağacı, Şəkil (PageIndex<1>)-də göstərildiyi kimi, yaxın qohumlar arasında xərçəng xəstəliyinin yüksək olduğunu göstərir. Bəs bu ailədə xərçəngin səbəbi genlərdirmi? Yalnız bir fərddə spesifik genlərin ardıcıllığı olan genetik test, xərçəngə səbəb olan genin bu ailədə irsi olub-olmadığını aşkar edə bilər.

Şəkil (PageIndex<1>): Rebekka ailəsi üçün bu fəslin əvvəlində təsvir olunduğu kimi, xərçəng (qırmızı) və xərçəngi olmayan şəxsləri (mavi) göstərir. Dairələr qadınları, kvadratlar kişiləri təmsil edir.

Xoşbəxtlikdən Rebecca, onun genetik testlərinin nəticələri göstərir ki, onda mutasiya yoxdur. BRCA1BRCA2 bir insanın xərçəngə tutulma riskini ən çox artıran genlər. Ancaq bu, onun bu genlərdə xərçəngə tutulma riskini artıra biləcək başqa mutasiyaların olması demək deyil. BRCA genlərində xərçəng riskinə təsiri bilinməyən bir çox başqa mutasiyalar var və hələ kəşf edilməmiş daha çox mutasiyalar ola bilər. Xəstəliyin inkişafına onların mümkün töhfələrini daha yaxşı qiymətləndirmək üçün müxtəlif insanlarda BRCA kimi genlərdəki dəyişiklikləri öyrənməyə davam etmək vacibdir. İndi bu fəsildən bildiyiniz kimi, bir çox mutasiyalar zərərsizdir, digərləri isə spesifik mutasiyadan və iştirak edən gendən asılı olaraq sağlamlıq baxımından əhəmiyyətli təsirlərə səbəb ola bilər.

BRCA genlərindəki mutasiyaların xərçəngə səbəb olma ehtimalı xüsusilə yüksəkdir, çünki bu genlər normal olaraq zədələnmiş DNT-ni təmir edən və hüceyrə bölünməsini idarə edən şiş bastırıcı zülalları kodlayır. Bu genlər zülalların düzgün işləməməsinə səbəb olacaq şəkildə mutasiyaya uğrayarsa, digər mutasiyalar toplana bilər və hüceyrə bölünməsi nəzarətdən çıxa bilər ki, bu da xərçəngə səbəb ola bilər.

BRCA1 və BRCA2 müvafiq olaraq autosom olan 17 və 13-cü xromosomlardadır. Rebecca'nın genetik məsləhətçisinin qeyd etdiyi kimi, bu genlərdəki mutasiyalar dominant miras nümunəsinə malikdir. İndi otosomal dominant genlərin irsiyyət nümunəsini bildiyiniz üçün Rebecca və rsquos nənə etdi mutasiyaya uğramış BRCA geninin bir nüsxəsi var, Rebekkanın anasının da bu mutasiyaya malik olma şansı nədir? Dominant olduğu üçün, xərçəng riskini artırmaq üçün genin yalnız bir nüsxəsi lazımdır və cinsi xromosomlar əvəzinə autosomlarda olduğu üçün miras nümunəsində valideynin və ya nəslin cinsiyyətinin əhəmiyyəti yoxdur. Bu vəziyyətdə, Rebekkanın nənəsinin yumurtalarının Mendelin seqreqasiya qanununa görə BRCA gen mutasiyasına malik olma şansı 50% olardı. Buna görə də, Rebekkanın anasının bu geni 50% miras alma şansı olardı. Rebekka xərçəng riskini artıran ən çox yayılmış BRCA mutasiyalarına malik olmasa da, bu onun anasının da olmadığı anlamına gəlmir, çünki onun Rebekkaya keçmə ehtimalı yalnız 50% olacaq. Buna görə də, Rebecca'nın anası BRCA genlərindəki mutasiyalar üçün sınaqdan keçməyi də düşünməlidir. İdeal olaraq, bir ailədə xərçəng olan fərdlər ilk növbədə genetik səbəbdən şübhələnildikdə sınaqdan keçirilməlidir ki, əgər miras qalan xüsusi mutasiya varsa, onu müəyyən etmək və digər ailə üzvləri də eyni mutasiya üçün sınaqdan keçirilə bilər.

Həm BRCA1, həm də BRCA2 mutasiyalarına çox vaxt Aşkenazi yəhudi ailələrində rast gəlinir. Bununla belə, bu genlər xromosom mənasında əlaqəli deyillər, çünki onlar müxtəlif xromosomlardadırlar və buna görə də Mendelin müstəqil çeşid qanununa uyğun olaraq müstəqil olaraq miras alınırlar. Nə üçün müəyyən gen mutasiyaları xüsusi etnik qruplarda üstünlük təşkil edir? Əgər etnik qrupdakı insanlar bir-biri ilə nəsil yaratmağa meyllidirlərsə, onların genləri qrup daxilində üstünlük təşkil edəcək. Bunlar dəri, saç və ya göz rəngi kimi zərərsiz dəyişikliklər üçün genlər və ya BRCA genlərindəki mutasiyalar kimi zərərli variasiyalar ola bilər. Digər genetik əsaslı xəstəliklər və pozğunluqlar bəzən daha çox konkret etnik qruplarda olur, məsələn, Avropa mənşəli insanlarda kistik fibroz və Afrika mənşəli insanlarda oraq hüceyrəli anemiya. Müəyyən etnik qruplarda və populyasiyalarda müəyyən genlərin və əlamətlərin yayılması haqqında daha çox məlumat əldə edəcəksiniz. İnsan Variasiyası.

Bu fəsildə öyrəndiyiniz kimi, genetika fenotipin yeganə təyinedicisi deyil. Ətraf mühit böyüklərin boyu və dəri rəngi kimi bir çox xüsusiyyətlərə də təsir edə bilər. Xərçəngin yaranmasında ətraf mühit də böyük rol oynayır. Bütün xərçənglərin 90-95%-nin müəyyən edilmiş genetik səbəbi yoxdur və tez-tez günəşdən gələn ultrabənövşəyi radiasiya və ya siqaret tüstüsindəki zəhərli kimyəvi maddələr kimi ətraf mühitdəki mutagenlər səbəb olur. Lakin Rebecca's rsquos kimi ailələr üçün, onların ailə sağlamlıq tarixini və genetik quruluşunu bilmək, onların genetik miraslarından qaynaqlanan xəstəliklərin qarşısını almaq və ya müalicə etməkdə daha yaxşı kömək edə bilər. Bir şəxs onlarda xərçəng riskini artıra bilən bir gen olduğunu bilirsə, həyat tərzində dəyişiklik edə bilər, erkən və daha tez-tez xərçəng müayinələrindən keçə bilər və hətta xərçəngə tutulma riskini azaltmağa və riskini artırmağa kömək edə biləcək profilaktik əməliyyatları seçə bilər. xərçəng baş verərsə, uzun müddətli sağ qalma ehtimalı. Növbəti dəfə həkimə getdiyiniz zaman onlar ailənizin hər hansı bir üzvündə xərçəng olub-olmadığını soruşduqda, bu məlumatın sağlamlığınız üçün niyə bu qədər vacib olduğunu daha dərindən başa düşəcəksiniz.


Arasında korrelyasiya RASSF1A Metilasiya və digər onkogen hadisələr

Dəlillərin bağlanmasına görə RASSF1A Ras siqnal yolları üçün bir sıra tədqiqatlar K-Ras mutasiyası və inaktivasiyası arasında korrelyasiya axtarıb. RASSF1A metilləşmə yolu ilə. Kolorektal xərçənglərdə (61), pankreas adenokarsinomalarında (62) və NSCLC-də (63) tərs korrelyasiya müşahidə edilmişdir. Bununla birlikdə, NSCLC-nin fərqli bir araşdırması (64) at metilasiyası arasında heç bir əlaqə tapmadı RASSF1A və K-Ras-da mutasiyaların aktivləşdirilməsinə baxmayaraq, hər iki qüsuru olan fərdlərin sinergik fəaliyyət mexanizmini təklif edən daha zəif nəticələri var idi. N-Ras, K-Ras və H-Ras mutasiya skrininqinə əlavə olaraq B-Raf da təhlil edildiyi və B-Raf mutasiyaları olan heç bir şişdə N-də əlavə mutasiyalar olmadığı halda melanomalarda da sinerji təklif edilmişdir (65). və ya K-Ras ilə şişlərin əksəriyyəti RASSF1A metilasiya B-Raf və ya N-Ras-da mutasiyalara malik idi. Ancaq qalxanabənzər vəzi xərçəngində əks vəziyyət müşahidə olundu ki, heç bir şiş yoxdur RASSF1A metilləşdirildi, B-Rafda mutasiyalar var idi (66). Bu uyğunsuzluqlar Ras siqnalındakı digər dəyişiklikləri əks etdirə bilər (67).

Uşaqlıq boynu xərçəngi və baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinoma (HNSCC) şiş hüceyrələrinin insan papillomavirusu (HPV) infeksiyası ilə əlaqələndirilir. HPV yalnız bölünən hüceyrələrdə təkrarlana bilər, buna görə də müvafiq olaraq p53 və Rb-ni təsirsiz hala gətirərək hüceyrə dövrünə nəzarəti pozmaq üçün viral zülalları (E6 və E7) kodlayır. HPV tip 16 və 18-dən olan DNT xüsusilə transformasiya ilə əlaqələndirilir. Uşaqlıq boynu karsinomalarında HPV DNT heç vaxt tapılmadı RASSF1A metilasyon ( 68) viral zülalların varlığı üçün hər hansı bir tələbi ortadan qaldırdığını irəli sürdü RASSF1A onların hər ikisini eyni yola salan inaktivasiya. Oxşar korrelyasiya HNSCC (69) tədqiqatında da müşahidə edilmişdir. Ancaq digər tədqiqatlar ( 9, 70) arasında bir əlaqə tapmadı RASSF1A metilasiya və viral DNT-nin olmaması.

Hər yerdə yayılmış insan herpes virusu, EBV, B hüceyrələrini davamlı böyüyən limfoblastoid hüceyrə xətlərinə çevirə bilər. in vitro. Viral DNT və transkriptlər nazofarengeal karsinoma, endemik Burkitt lenfoması, Hodgkin xəstəliyi və mədə xərçəngi də daxil olmaqla bir sıra neoplaziyalarla əlaqələndirilir. Halbuki RASSF1A metilasiya nazofarengeal karsinomaların əksəriyyətində (67%) aşkar edilir, şiş hüceyrələrinin virus infeksiyası ilə bağlı hər hansı bir əlaqə qurmaq çətindir, çünki faktiki olaraq bütün hallarda EBV müsbətdir. Bununla belə, digər baş və boyun şişləri ilə müqayisədə, RASSF1A metilasiya nazofarenks karsinomasında daha yüksək tezlikdə baş verir. Virus infeksiyası ilə müqayisələr RASSF1A Hodgkin lenfoması və mədə karsinomaları ilə metilasiya mümkün olmuşdur, çünki bunların yalnız bir hissəsi EBV ilə əlaqəlidir. 52 Hodgkin lenfoması olan bir kohortda 27-də EBV pozitiv idi və 34-də RASSF1A metilasiyası müşahidə edildi (18). Bununla belə, RASSF1A metilasiyası EBV infeksiyası ilə əlaqəli deyildi. Mədə karsinomasında EBV infeksiyası ilə RASSF1A metilasiyası arasında korrelyasiya aşkar edilmişdir (71). RASSF1A EBV-müsbət mədə karsinomasının 21-dən 14-də (66.7%) metilləşmişdir, halbuki EBV-mənfi mədə karsinomasının yalnız 2-si (3.6%) metilləşdirilmişdir. Bu işdə, o cümlədən bir neçə digər TSG-nin EBV ilə əlaqəli metilasiyası PTEN, səh16, 1 THBS, və MINT12 də tədqiq edilmişdir və ümumiyyətlə virusla yoluxmuş mədə karsinomalarında CpG adasının metilasiya tezliyi daha yüksək olmuşdur. Virus genomunun metilasiyası EBV-nin immun nəzarətdən yayınmasına imkan verən viral transkriptlərin ifadəsini məhdudlaşdırmaq üçün infeksiyadan qısa müddət sonra baş verir. Bu məlumatlar göstərir ki, EBV mədə karsinomasında metilator fenotipi ilə əlaqələndirilir və virus normal DNT metilasiya mexanizmlərinin pozulmasında iştirak edə bilər. Təsadüfən, mədə xərçəngi ilə bağlı başqa bir araşdırma tapıldı RASSF1A metilasiya zəif diferensiallaşmış mədə karsinomaları ilə əlaqələndirilmişdir (72), bu da EBV ilə ən çox əlaqəli olan histoloji alt qrupdur.

Bədxassəli mezotelioma peritonu, plevranı və perikardı əhatə edən mezotelial hüceyrələrdən əmələ gəlir. Bədxassəli mezoteliomaların təxminən 50% -i SV40 ilə əlaqələndirilir. 66 bədxassəli mezoteliomanın və 40 ağciyər adenokarsinomasının profilinin metilasiyasını müqayisə edən bir araşdırmada Toyooka et al. metilləşməsini göstərmişdir RARβ, CDH13, MGMT, səh16, və APC ağciyər adenokarsinomalarında (22-52%) bədxassəli mezoteliomalara nisbətən (0-10% ref. 73) əhəmiyyətli dərəcədə böyük olmuşdur. Lakin, metilasyon RASSF1A iki şiş növü arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir, 32% bədxassəli mezoteliomaya qarşı 43% ağciyər adenokarsinoması. SV40 Tag bədxassəli mezoteliomaların 48%-də (66-dan 32) mövcud idi və SV40-mənfi bədxassəli mezoteliomalara nisbətən daha yüksək metilasiya indeksi ilə korrelyasiya olduğu göstərildi. Bundan başqa, RASSF1A metilasiya SV40-müsbət bədxassəli mezoteliomalarda (48%) SV40-mənfi hallardan (16%) əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olmuşdur. Müəlliflər mezotel hüceyrələrini virusla yoluxduraraq və erkən (8-30) və gec (15-86) keçən hüceyrələrdə promotor metilasiyasını araşdıraraq aberrant metilasiya ilə SV40 arasındakı əlaqəni araşdırdılar. Erkən keçən hüceyrələrdə heç bir promotor metilasiyası aşkar edilmədi, lakin gec keçən hüceyrələrin altı ocağından ikisində. RASSF1A promotor metilasiyası ilə birlikdə aşağı tənzimləmə aşkar edilmişdir RASSF1A. Bu hüceyrələr də transformasiyanın morfoloji əlamətlərini nümayiş etdirirdilər (74). İfadə histon deasetilaz inhibitoru trikostatin A ilə deyil, 5-aza-2′ deoksisitidin istifadə edərək bərpa edildi, bu da SV40-ın histon deasetilasiyasına deyil, metilasiyaya səbəb olduğunu göstərir. RASSF1A təşviqatçı.


Genetik mutasiyalar və epigenetik modifikasiyalar: Xərçəngi idarə etmək və dəqiq tibbi məlumatlandırmaq

Xərçəngin müalicəsi "hamıya uyğun" sitotoksik müalicələrdən molekulyar dəyişiklikləri dəqiq hədəfləyən fərdi yanaşmalara qədər əhəmiyyətli bir inqilab keçirir. Şişlərin molekulyar xüsusiyyətlərinə əsaslanan dərmanların inkişafı və xəstələrin təbəqələşməsi üçün dəqiq strategiyalar xərçəng terapiyasına yanaşmaların uzun tarixində növbəti məntiqi addımdır. Bu icmalda biz ümumi təbii ekstraktlardan və radikal cərrahi prosedurlardan tutmuş, xəstənin nəticələrini tədricən yaxşılaşdıran xüsusi və kombinator müalicə rejimlərinə qədər xərçəng müalicəsinin tarixini müzakirə edirik. Biz genetika və epigenetikanın xərçəngin inkişafı ilə əlaqəli töhfələrini və məqsədyönlü müalicələrə cavabı müzakirə edirik və dəqiq tibbin uğuru üçün çətinlikləri və imkanları müəyyənləşdiririk. Məqsədli terapiyalardan faydalanacaq xəstələrin müəyyən edilməsi, şişlərində hədəf aberrasiya olan xəstələri müəyyən etməkdən daha mürəkkəbdir və intratumoral heterojenlik müalicə zamanı dəqiq terapiyanın uğurlu olub-olmadığını müəyyən etməyi çətinləşdirir. Bu heterojenlik şişlərin məqsədyönlü yanaşmalara qarşı müqavimətini inkişaf etdirməyə imkan verir, buna görə də terapevtik agentlərin rasional birləşməsi əldə edilmiş müqavimət təhlükəsini terapevtik uğura məhdudlaşdıracaqdır. Genetik və epigenetik qarşılıqlı əlaqə şəbəkələri ilə modulyasiya edilən bədxassəli transformasiyanın görünüşünü daxil etməklə, molekulyar strategiyalar xərçəng alt tipləri arasında effektiv müalicə üçün dəqiq tibbə imkan verəcək.

1. Kontekstdə Precision Medicine qoyulması

Bütün xərçəng müalicəsi xəstə mərkəzlidir və ağlabatan olaraq fərdiləşdirilmiş və ya dəqiq tibb hesab edilə bilər. Bu yazının kontekstində biz xüsusi dərmanlara reaksiyaları artırmaq üçün xəstələrin təbəqələşməsi üçün molekulyar anormalliklərin xüsusi hədəflənməsinə istinad etmək üçün “dəqiq tibb”dən istifadə etdik (Qutu 1). “Fərdiləşdirilmiş tibb” dəqiq tibbin çətiri içərisindədir, lakin bunlar hər bir xəstə üçün xüsusi olaraq hazırlanmış ən fərdiləşdirilmiş müalicələrdir. Dəqiq tibb "rəfdən kənarda" istifadə edilə bilən dərmanları (məsələn, estrogen reseptoru (ER-) müsbət döş şişlərinin müalicəsi üçün tamoksifen) əhatə edir, fərdi müalicələr isə hər bir xəstə üçün xüsusi mühəndislik tələb edə bilər (məsələn, kimerik antigen reseptoru ( CAR) T-hüceyrələri və şiş infiltrasiya edən limfositlərin qəbuledici transferi). Həm fərdi, həm də dəqiq müalicələr xəstənin şişinin əsaslı təhlilini tələb edir, lakin inkişaf, lisenziyalaşdırma və sınaq yükünü xəstələr arasında bölüşdürən dəqiq müalicələr daha sərfəli olur və buna görə də xəstələrin daha çox hissəsi üçün əlçatan olma ehtimalı yüksəkdir [1] , 2]. Yüksək məhsuldarlıqlı “omiks” texnologiyalarının və bioinformatik analizlərin mövcudluğunun genişlənməsi ilə dəqiq terapiya getdikcə daha çox xəstələr üçün əlçatan olur. Bu yazıda biz xərçəngə dəqiq yanaşmalar üçün tarixi kontekst təqdim edəcəyik, dəqiq tibb strategiyalarına əlaqəli genetik və epigenetik töhfələrin seçimini nəzərdən keçirəcəyik və xərçəng müalicəsində dəqiq tibbin uğuru üçün çətinlikləri və imkanları müzakirə edəcəyik.

2. Dəqiq tibbin tarixi təkamülü

Xərçəng müalicəsi tarixən “mətbəx lavabosu istisna olmaqla hər şey” yanaşmasından istifadə etmişdir. Müasir tibb təcrübəsini formalaşdıran qədim həkimlər Hippokrat və Galen xərçəngi sağalmaz bir xəstəlik hesab edirdilər [3]. Xərçəngin müalicəsi, xəstələrin sağlamlığının və sağ qalmasının yaxşılaşdırılması ilə nümayiş olunan tibblə məşğul olduqdan sonra əhəmiyyətli dərəcədə inkişaf etmişdir.

Xərçəngdən əziyyət çəkənlərin müalicəsində əvvəlcə noxud, gicitkən, gicitkən və digər bitkilərin ekstraktları kimi dərmanlardan istifadə edilirdi [3]. Xərçəngin müalicəsi üçün cərrahi yanaşmalar eramızdan əvvəl I əsrdə təsvir edilmişdir, təsirlənmiş hissənin çıxarılmasını tələb edir və bəzi insanlarda indi nisbətən köhnəlmiş qan buraxma təcrübəsi ilə müşayiət olunur [3]. 19-cu əsrdə və 20-ci əsrin böyük hissəsində xərçəng müalicəsi bu qədim tibb təcrübələrindən əsaslı şəkildə kənara çıxmadı, lakin təkmilləşdirilmiş cərrahi dəqiqlik, ağrıların idarə edilməsi və sanitariya xəstələrin nəticələrini davamlı olaraq yaxşılaşdırdı.

Şişlərin cərrahi kəsilməsi xərçəng müalicəsinin əsas üsulu olaraq qalır və qalıq şiş hüceyrələri ilə əlaqəli sürətli hüceyrə böyüməsini məhdudlaşdırmaq üçün dərmanlar, təbii ekstraktlar, kimyəvi maddələr və radiasiya birləşmələri tətbiq edilmişdir. Xərçəng müalicəsi ilk böyük inqilabını 20-ci əsrin ortalarında azot xardallarının istifadəsi ilə yaşadı, xardal qazına məruz qalmanın İkinci Dünya Müharibəsi zamanı əsgərlərin qanında limfositlərin tükənməsi ilə əlaqəli olduğunu müşahidə etdikdən sonra [4-6]. Bu, azot xardal birləşmələrinin leykemiya və limfomaları müalicə etmək və müalicə etmək üçün faydalı olan ağ qan hüceyrələrinin böyüməsini maneə törətmək üçün istifadə edilə biləcəyinə dair bir fərziyyə irəli sürdü. Eyni zamanda, Sidney Farber fol turşusunun lösemi hüceyrələrinin böyüməsini sürətləndirə biləcəyini nümayiş etdirdi. Bu, lösemi müalicə etmək üçün fol turşusu antaqonisti olan metotreksatın klinik sınaqlarına səbəb oldu [6, 7]. Üçüncü layihə 1950-1960-cı illərdə uşaq şişlərində istifadə edilən antibiotik aktinomisin D-nin antitümör təsirlərini aşkar etdi [6, 8]. Nəhayət, Hippokrat və Qalenin təsəvvür edə bilmədiyi cərrahiyyə və kemoterapiyanın terapevtik rejiminə əsas əlavə 20-ci əsrdə ionlaşdırıcı şüalanmanın istifadəsidir. Hələ 1903-cü ildə müşahidə edilən Çarlz Leonard yazırdı ki, əvvəlcə palliativ müalicə kimi tətbiq edilən radiasiya terapiyası xəstələrin sağalması və sağlamlığının bərpası ilə nəticələndi [9]. Bu yanaşmalar xərçəngli xəstələrin sağ qalmasını yaxşılaşdırsa da, kəskin ağırlaşmaların yüksək riski ilə nisbətən təmizlənməmiş qaldı.

1900-cü illərin sonlarına qədər xərçəng kimyaterapiyasında bədxassəli hüceyrələrin xarakterik əlaməti olan sürətli hüceyrə proliferasiyasını maneə törətmək məqsədi daşıyan ümumi sitotoksik dərmanlardan istifadə edilirdi. Xərçəng kimyaterapiyalarının arsenalı 5-fluorourasil, vinka alkaloidləri, platin agentləri və taksanları əhatə edəcək şəkildə genişləndi [10-13], bunlar hüceyrə bölünməsini maneə törətməklə bədxassəli proliferasiyaya nəzarət etməkdə təsirli olsalar da, spesifik şişlər üçün az dəqiqliyə malikdirlər və çox vaxt yüksək təsir göstərirlər. risk yan təsir profilləri.

Xərçəng getdikcə daha çox xəstəliklər toplusu kimi qəbul edilir, onların toxumalarından və hüceyrə mənşəli tiplərindən və onları hərəkətə gətirən mutasiyalardan əldə edilən xüsusiyyətlər. Kimyaterapiya, radioterapiya və cərrahi müalicə indi xüsusi xərçənglər və histologiyalar üçün effektivliyinə görə seçilir və birləşdirilir və hər bir xəstənin müalicəsi prosesi onların spesifik xəstəlikləri ilə müəyyən edilir. Mənşə toxumasına və transformasiya olunmuş hüceyrənin spesifik növünə əsaslanaraq xərçəng müalicəsini təbəqələşdirmək üçün bu strategiyalar xərçəngin daha xəstə mərkəzli müalicəsinə doğru ilk təkmilləşdirmələr idi (Şəkil 1).

Xərçəng müalicəsinin növbəti mərhələsi, dəqiq terapiya, xərçəngin yalnız mənşəli toxumasına deyil, onun xüsusiyyətlərinə əsaslanaraq müalicəsi üçün xüsusi molekulyar xüsusiyyətləri hədəfləmək qabiliyyətindən istifadə edəcəkdir. Şiş biologiyasının daha ətraflı anlaşılması, hər bir fərdi şişin homeostazı təmin edən normal nəzarət nöqtələrindən qaçmağa imkan verən unikal dəyişikliklər dəstini topladığını ortaya qoydu. Buna baxmayaraq, fərdi xərçənglər böyümə faktoru və ya reseptorların həddindən artıq ifadəsi, apoptoz və hüceyrə dövrünə nəzarət mexanizmlərinin itirilməsi kimi nəzarətsiz böyüməyə imkan verən xüsusiyyətlərə malikdir və bu, artan dərman arsenalı ilə hədəf alına bilən molekulyar xüsusiyyətlər kimi özünü göstərir. Xərçəngin təsvirinin hər bir şişi təsvir edən unikal dəyişikliklər dəstinə qədər dəqiqləşdirilməsi dərmanı dəqiqləşdirməyə imkan verəcək və hər bir şişi hədəfləmək və səmərəsiz müalicələrin tətbiqini məhdudlaşdırmaq üçün ən yaxşı müalicə yanaşmasını məlumatlandıracaq (Şəkil 1).

Toxumaların inkişafı, hormonlar və hüceyrə proliferasiyası üçün tələb olunan siqnalların molekulyar anlayışı, ilkin olaraq yeni kontraseptivlər və xolesterolu azaldan dərmanlar tapmaq cəhdi ilə hazırlanmış estrogen reseptorunun (ER) antaqonisti olan tamoksifenin inkişafına təkan verdi (Cədvəl 1) [14, 15] ]. Tamoksifen 1972-ci ildə ABŞ-da süd vəzisi xərçənginin inkişaf etmiş xəstələri üçün istifadə üçün lisenziya alıb və onun ER müsbət döş xərçəngi olan xəstələrin müalicəsindəki hazırkı uğuru xərçəng terapiyasına dəqiq tibbi yanaşmanın katalizatoru adlandırılıb [16]. 1990-cı illərin və 2000-ci illərin əvvəllərində imatinib kimi molekulyar hədəflərə yönəlmiş digər müalicələrin müvəffəqiyyəti müşahidə edildi. BCR-ABL Xroniki miyelogen leykemiyada müşahidə edilən translokasiya, B hüceyrəli limfomaların müalicəsi üçün rituksimab (anti-CD20) və retinoik turşunun müalicəsi üçün PML-RAR füzyon kəskin promyelositik lösemi (Cədvəl 1) [17-21]. Eyni onillikdə trastuzumab məmə xərçəngi xəstələrinin müalicəsi üçün təsdiq edildi ERBB2 (insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2, həmçinin kimi tanınır HER2/neu) [22]. Bu yaxınlarda nəzarət nöqtəsini inhibə edən antikorlar, anti-PD1 (nivolumab) və anti-CTLA-4 (ipilimumab) (Cədvəl 1) xüsusi xərçəng növlərinin klinik sınaqlarında sistematik şəkildə tətbiq olunur [23-25]. Bu müalicələr xərçəngin spesifik asılılıqlarını və ya zəif tərəflərini hədəf alan xərçəng müalicəsinin başlanğıcını göstərsə də, onlar hələ də əsasən sahəyə məxsus müalicə metoduna əsaslanırlar (Şəkil 2).

Gen simvoluGen adıDəyişikliyin təsiriXüsusi şiş növləri ilə əsas assosiasiyalarTəsirli terapiya
Protoonkogenlər və onkogenlər
BCR-ABLBreakpoint klaster bölgəsi, Abelson siçan lösemi viral onkogen homolog füzyon proteiniDNT təmirinin etibarlılığını pozur, proliferasiyanı tənzimləyir, apoptozu və differensiasiyanı pozur.Xroniki miyelogen lösemiİmatinib, dasatinib,
HRAS/KRASHarvey/Kristen siçovul sarkoması viral onkogen homoloquMEK/ERK artım siqnalını konstitutiv olaraq aktivləşdirirKiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngiSalirasib
BRAFv-Raf fare sarkoması viral onkogen homoloqu BMEK/ERK artım siqnalını konstitutiv olaraq aktivləşdirirMelanoma, V600E və ya V600K mutasiyalarıVemurafenib, dabrafenib
BCL2B hüceyrəli lenfoma/leykemiya-2Apoptozu pozurLeykemiya, limfoma, melanomaVenetoklaks
Şiş supressor genləri
BRCA1/2Döş xərçəngi 1/2Zədələnmiş DNT təmiriDöş və yumurtalıq xərçəngləriPARP inhibitoru (sintetik öldürücü vasitə ilə)
Epigenetik dəyişdirici genlər
IDH1/2

Xərçəng müalicəsinin tarixən şişin ontogenezi, sürücü mutasiyaları və fenotipi haqqında məlumat toplamaq və təhlil etmək qabiliyyətimizlə məhdudlaşdığını qəbul etmək vacibdir. Bununla belə, indi hər hansı bir xəstədən və hər hansı bir şişdən əldə edə biləcəyimiz məlumat, dəqiq müalicələrə ilham verən onkologiyanın məlumatlara əsaslanan çevrilməsinə səbəb olur. Xərçəng Genomu Atlası (TCGA) və Beynəlxalq Xərçəng Genomu Konsorsiumu (ICGC) kimi bütün şişin genomik və transkriptomik analizində toplanmış məlumatların tədqiqi və təhlili üçün mənbələr tədqiqatçılara fərziyyələri sınamaq və genom variantlarını araşdırmaq üçün kütləvi xərçəng məlumat dəstlərini təqdim edir. ilkin məlumat dəstləri. Dəqiq tibb xərçəng haqqında anlayışımız və şişin əsas xüsusiyyətlərini müalicə etmək üçün agentlərin mövcudluğu ilə məhdudlaşır. Normal mobil şəbəkələrdən və yollardan qaçırılan xərçəngin mürəkkəb dövrəsini anlamaq üçün “omiks” yanaşmalarının və yeni modellərin tətbiqi xəstələrə qulluqda təkmilləşdirmələri sürətləndirəcək.

3. Dəqiq Terapiya Genetika və Epigenetikadan Məlumatlandırılır

Hüceyrə davranışını təyin edən iki əsas amil genetika, irsi nukleotid ardıcıllığının tədqiqi və ənənəvi olaraq nukleotid ardıcıllığının dəyişməsini ehtiva etməyən gen ifadəsində irsi dəyişikliklərin öyrənilməsi kimi müəyyən edilən epigenetikadır. Qeyd etmək vacibdir ki, bütün epigenetik modifikasiyalar irsi xarakter daşımır [26-28] və buna görə də bu termin bu baxış kontekstində daha geniş şəkildə istifadə olunur. Kanonik epigenetik modifikasiyalar, onların funksional səviyyələrini artırmaq və ya azaltmaq üçün xüsusi genlərin transkripsiyasını və tərcüməsini dəyişdirə bilər [29]. Bəlkə də ən yaxşı öyrənilmiş modifikasiya olan DNT metilasiyası DNT-də CpG dinukleotidlərinə metil qruplarının əlavə edilməsinə aiddir [30, 31] və adətən genomun CpG dinukleotidlərinin (CpG adaları) yüksək sıxlığı olan bölgələrində baş verir [32]. DNT metilasiyası kanonik olaraq gen susdurulması ilə əlaqəli olsa da, DNT metilasiyasının təsiri genomik kontekstlə əhəmiyyətli dərəcədə dəyişir [33]. Transkripsiyaya və gen ifadəsinin translyasiya nəzarətinə töhfə verən digər epigenetik modifikasiyalara histon zülallarının posttranslyasiya modifikasiyası (asetilasiya, metilləşmə, fosforilləşmə, ubiqutilasiya və ya sumoilasiya yolu ilə) [34-36] və kodlaşdırılmayan RNT-lərin zülallar və ya digər nuklein turşuları ilə qarşılıqlı təsiri daxildir. [37]. Bu epigenetik proseslər normal olaraq inkişaf və differensiasiya üçün bir çərçivə təmin edərək, toxumaya spesifik gen ifadəsinə, X-xromosomun inaktivasiyasına və genomik çapa kömək edir [38-40]. Epigenetika da yaşlanmaya kömək edir və ətraf mühit faktorlarına cavab olaraq fəaliyyət göstərir [41, 42].

Xərçəng haqqında anlayışımız və müalicəsimiz inkişaf etdikcə, xərçəng xəstələri üçün müalicələrin seçimi də xərçəngin molekulyar anlayışına əsaslanmalıdır (Şəkil 2). Buraya həm genetik, həm də epigenetik amillər daxildir, çünki onlar xərçəngi tələb olunan əlamətdar imkanlarla təmin etmək üçün birləşirlər [43, 44].

3.1. Xərçəngə səbəb olan mutasiyalar və epigenetik modifikasiyalar

Xərçəngin başlanması və inkişafı üçün mutasiyalar da daxil olmaqla əsas dəyişikliklər tələb olunur. Geniş mənada, bu genetik aberrasiyalar xərçəng genlərinə böyüməni təşviq edən siqnallar verir və/yaxud genomu sabitsizləşdirir və artan mutasiya nisbətlərini asanlaşdırmaqla davamlı bədxassəli transformasiyaya imkan verir [45-48]. Məhz bu mutasiyalar xərçəngə səbəb olur və həmçinin xərçəngdə dəqiq dərman strategiyaları haqqında məlumat verir (Cədvəl 1).

3.1.1. Onkogenlərin uyğunsuz aktivləşdirilməsi

Onkogenlər əksər hallarda mutasiyalar tərəfindən qeyri-adekvat şəkildə aktivləşdirilir, lakin epigenetik işarələrin aradan qaldırılması onkogenlərin aktivləşdirilməsinə də cavabdeh ola bilər və mutasiya dərəcəsi müxtəlif toxumaların xərçənglərində əhəmiyyətli dərəcədə dəyişir [49]. Epigenetik izlərin aradan qaldırılması da onkogenlərin aktivləşdirilməsindən məsul ola bilər. Protoonkogenlərin hipometilasiyası HRAS (Harvey siçovul sarkoması viral onkogen homoloqu) və KRAS (Kirsten siçovul sarkoması viral onkogen homoloqu) ilkin insan şişlərində müşahidə edilmişdir [50]. RAS siqnalını konstruktiv şəkildə aktivləşdirəcək mutasiyaların olmamasına baxmayaraq, bu GTPazların artan ifadəsi xərçənglərdə müşahidə olunan bədxassəli fenotipə kömək edə bilər [51] və dəqiq tibb yanaşmalarının hədəfi ola bilər (Cədvəl 1). Əvvəlki hesablamalar somatik mutasiyaya uğramış onkogenlərin 90%-nin dominant şəkildə fəaliyyət göstərdiyini irəli sürsə də [52], bəziləri bunun əvəzinə resessiv şəkildə hərəkət edə bilər (yəni, FOXP1 və MLLT4) [53]. TCGA və ICGC verilənlər bazası vasitəsilə əldə edilən hərtərəfli məlumatlardan namizəd onkogenlərin ortaya çıxması, ehtimal ki, onkogenlərdə və şiş supressor genlərindəki somatik mutasiyaların nisbi tezliyi haqqında əlavə məlumat verəcəkdir [54, 55].

3.1.2. Şiş Bastırıcı və Genomik Sabitlik Genlərinin Genetik İnaktivasiyası və ya Epigenetik Susturulması

Şiş supressor genlərinin əksəriyyəti hər iki alleldə mutasiya tələb edir [52], nəticədə sağlam homeostatik şəraitdə həddindən artıq hüceyrə artımına nəzarət edən gen məhsulunun inaktivasiyası baş verir. Tipik olaraq, davamlı və nəzarətsiz hüceyrə bölünməsinin ardınca hüceyrə bütövlüyünün itirilməsi, qoruyucu hüceyrə mexanizmlərinin (yəni, şiş bastırıcı genlər) və ya birbaşa (yəni, onkogenin aktivləşdirilməsi ilə) və ya dolayı yolla (yəni, gücləndirilməsi ilə) şiş böyüməsini asanlaşdıran mutasiyaların təsirsizləşdirilməsini tələb edir. böyümə faktorlarına həssaslıq). İlk dəfə 1970-ci illərdə Knudson [56, 57] tərəfindən təsvir edilən “iki vuruş” fərziyyəsi xərçəngin inkişafı üçün şişi bastırıcı genin ən azı iki mutasiyasının tələb olunduğunu irəli sürür: birincisi, heterozigotluğun itirilməsi, sonra isə mutasiyanın sonrakı mutasiyası. onun qoşalaşmış alleli, hüceyrə bölünməsinin repressiyasının və xərçəngin inkişafının funksional itkisinə səbəb olur. Şiş supressorunun klassik tərifi kəsici mutasiyaların [58-60] mövcudluğunu ehtiva etsə də, şiş supressor genlərinin haploinçatışmazlıq və ya funksiya qazanma izoformları [58] kimi qeyri-tipik mexanizmlə təsirsiz hala gətirildiyinə dair sübutlar var. Tipik olaraq mutasiya ilə inaktivasiya ilə müəyyən edilən klassik şiş supressor genləri də epigenetik mexanizmlərlə susdurula bilər [61-64]. Biz və başqaları bu “susdurulmuş” şiş bastırıcıların əla dərman hədəfləri yarada biləcəyini, çünki onlar bu susdurucu modifikasiyaları geri qaytarmaqla potensial olaraq yenidən aktivləşdirilə bilər [65, 66] və ya dəqiq terapevtiklər tərəfindən hədəf alına bilən yolları və aşağı axın dəyişikliklərini göstərə biləcəyini irəli sürdük.

Genomik qeyri-sabitlik kanserogenez və davamlı şiş irəliləməsini şərtləndirən əsas xüsusiyyətdir. TP53 bu prosesdə “genomun qoruyucusu” kimi mühüm rol oynayır [67] və müxtəlif dərəcələrdə demək olar ki, hər növ insan şişində iştirak edir [68]. Geniş mənada, TP53 və hüceyrə DNT-nin bütövlüyünü qorumaqdan məsul olan digər gen məhsullarının inaktivasiyası DNT təmirinin qarşısını almaqla və ya mutagen molekulların DNT-yə nəzarət edilmədən zədələnməsinə imkan verməklə daha dəyişkən fenotipi dəstəkləyir [44]. Epigenetik aberrasiyalar xərçəng hüceyrələrinin mutasiya sürətinə də təsir edə bilər. Məsələn, quanin kvadruplekslərinin yaxınlığında hipometilasiya DNT qırılma sürətini və homoloji rekombinasiyanın aktivləşməsini artırır və mutagen amil kimi çıxış edə bilər [69]. CpG adalarının yaxınlığında mutasiya dərəcəsinin dəyişdiyinə və histon metilasiya səviyyələrinin somatik mutasiyaların lokalizasiyasını proqnozlaşdıra biləcəyinə dair sübutlar da var [70-72]. Bundan əlavə, normal epigenetik tənzimləmə mutasiya tezliyinə təsir göstərə bilər, çünki yüksək ifadə olunmuş genlərin daha yüksək mutasiya nisbətlərinə malik olduğu nümayiş etdirilmişdir [73].

Epigenetik modifikatorların genomik sabitliyə təsiri ən çox hematoloji bədxassəli şişlərdə müşahidə olunur. Kəskin miyeloid lösemi (AML) və miyelodisplaziyada izositrat dehidrogenaz (IDH) 1 və ya 2 mutasiyaları hüceyrə diferensiasiyasını pozur və leykemiyaya səbəb olur [74]. katalitik sahəsində mutasiyalar EZH2 diffuz böyük B-hüceyrəli və follikulyar limfomalarda aşkar edilir və H3 K27 metilasiyasını pozaraq hüceyrə sağ qalmasını təşviq edir (Cədvəl 1) [75, 76]. Eynilə, qarışıq leykemiyada ümumi translokasiya hədəfi DOT1 kimi histon H3 K79 metiltransferazadır. (DOT1L). DOT1L-in inhibə edilməsi leykemiya hüceyrələrinin diferensiasiyasının və apoptozunun artması ilə nəticələnir, bu da leykemiya hüceyrələrinin sağ qalması üçün anormal epigenetik proqramın tələb olunduğunu göstərir [77]. Birlikdə, bu sübut genom və epigenom arasında qarşılıqlı əlaqənin bədxassəli transformasiya zamanı baş verdiyini göstərir.

Xərçəng adətən genom boyu DNT hipometilasiyası və promotor hipermetilasiyası [78-82] ilə xarakterizə olunur, lakin epigenetikanın dəqiq tibb kontekstində baxışı və şərhi gen mərkəzli baxışdan kənara çıxmalıdır. Epigenom yalnız mutasiyaların surroqatı deyil və kanonik promotor metilasiyasından kənar distal təsirlərə malik ola bilər [72, 83]. Distal tənzimləyici elementlərin metilasiyasının gen ifadəsi ilə əlaqəli olduğunu göstərən sübutlar, genom miqyaslı tədqiqatların indi cavab verməyə başladığı mürəkkəb bir sual yaradır.Xərçəngdə müşahidə olunan hipometilasiya tez-tez funksional sentromerlərin əsas komponenti olan peyk DNT-də və transkripsiya vahidləri kimi fəaliyyət göstərməyən digər təkrarlanan ardıcıllıqlarda baş verir. Bu DNT ardıcıllığında hipometilasyonun olması ehtimalı yoxdur cis qonşu xromatinə yayılmadığı halda, gen ifadəsinə təsir göstərir [78]. Bununla belə, gen ifadəsi nüvənin yerləşməsindən təsirlənə bilər və sentromerlərin yaxınlığında hipometilasiya gen ifadəsinə təsir göstərə bilər. trans. Sentromerik heterokromatinin hipometilasiya ilə pozula bilən transkripsiya nəzarət zülalları üçün bir rezervuar rolunu oynadığı göstərilmişdir [78, 84, 85]. Bu hipometilasiya heterokromatin və euxromatin [86-88] arasındakı qarşılıqlı əlaqəni də poza bilər. Gen-spesifik hipermetilasiya ilə əlaqədar olaraq, bir sıra tədqiqatlar müşahidə etmişdir ki, hipermetilləşdirilmiş şiş bastırıcı gen ilə əlaqəli CpG adalarının əksəriyyəti gen promotorlarında deyildir. Beləliklə, bu hipermetilasiya şiş inkişafının və ya irəliləməsinin birbaşa səbəbi deyil, xərçənglə əlaqəli başqa bir mexanizmin nəticəsi ola bilər [89-91]. Bu, xərçəng epigenetikasının gen mərkəzli fokusdan kənara çıxmasını və qlobal epigenetik aberrasiyaların təsirlərinin müəyyən edilməsi ilə bağlı daha böyük çətinliklərin öhdəsindən gəlməsini tələb edir.

4. Xərçəngdə genetik və epigenetik hadisələrə dəqiq yanaşmalar

4.1. Xərçəngin irəliləməsinin genomik sürücülərinin hədəflənməsi

Xərçəngin bir çox növlərində sürücü mutasiyaları və onkogen asılılığı haqqında biliklərimiz molekulyar dəyişikliklərə yönəlmiş xərçəng müalicələrinin inkişafına təkan verdi (Cədvəl 1). Xərçənglərin bir çoxunun çoxsaylı genetik anormallıqlara malik olmasına baxmayaraq, sürücü mutasiyaları xərçəngli populyasiyaların çoxalmasına imkan verir. Xərçəngin böyüməsini təşviq edən dəyişikliklər "onkogen asılılığını" və ya bədxassəli fenotipi qorumaq üçün bəzi xərçənglərin bir genə və ya bir neçə genə etibarını əks etdirir. Böyümə faktoru reseptorlarının həddən artıq ifadəsi kimi spesifik dəyişikliyə aludəçilik “Axilles dabanı”nı, xərçəng müalicələri tərəfindən istifadə oluna bilən spesifik və müəyyən edilə bilən zəifliyi təmsil edə bilər. Həqiqətən də, fol turşusu reseptoru müsbət olan şişlərin folatdan asılılığı və anti-HER2 anticisim trastuzumabın müvəffəqiyyəti onkogen asılılığı nəzəriyyəsi üçün “inandırıcı və klinik cəhətdən uyğun sübut” kimi təsvir edilmişdir [92, 93].

Yüksək mutasiya yükü olan bəzi şişlərdə sürücü və ya sərnişin mutasiyaları kimi xüsusi mutasiyaları müəyyən etmək çətin ola bilər. Sürücü mutasiyalar genomik qeyri-sabitlik və digər şişlə əlaqəli amillər nəticəsində şiş sərnişin mutasiyalarının davamlı inkişafı və təkamülünü təmin edən, lakin şişin inkişafı üçün əvəzolunmaz olan mutasiyalardır [94]. Məsələn, DNT polimeraza mono-, di-, tri- və ya tetranukleotid təkrarlarının qısa tandem təkrarlarında müntəzəm olaraq kəkələyir [95]. Əsas DNT sabitlik genlərinin (məsələn, kimi) susdurulması və ya nöqtə mutasiyaları səbəbindən DNT təmiri qüsurlu olduqda MLH1, MSH2, MSH6, və ya PMS2), bu səhvlər düzəldilə bilməz. Bu, mikrosatellit qeyri-sabitliyi ilə nəticələnir və hiperdəyişə bilən fenotipə səbəb ola bilər [96].

Molekulyar olaraq hədəflənmiş dərmanların bumu, klinik sınaqlarda hədəflənmiş dərmanların təsirli siyahısını verdi və inkişaf boru kəmərində daha çox izləyicilər var. Son zamanlarda ortaya çıxan xüsusi dəyişikliklərlə xərçəngin müalicəsi üçün dərmanların etiketdən kənar istifadəsidir. Məsələn, metastatik kolorektal xərçəngi olan bir xəstənin inteqrativ genomik analizi aktivləşdirici protein-1 (AP1) kompleksinin komponentlərinin yüksək ifadəsini aşkar etdi (Cədvəl 1). Anjiotenzin II reseptor antaqonisti irbesartan ilə müalicə tam radioloji reaksiya ilə nəticələndi [97]. Bu, AP1 kompleksinin oxşar tənzimlənməsi ilə digər şişlərə qarşı effektiv terapiya ola bilər, lakin hər hansı digər dəyişikliklər üçün təsirli olması ehtimalı azdır. Bu komponentləri tanımaq vacibdir AP1 bu xəstədə mutasiyaya uğramamışdır və gen ifadə analizi ilə kənar göstəricilər kimi aşkar edilmişdir. Beləliklə, molekulyar hədəflənmiş dərmanların repertuarının yalnız tez-tez mutasiyaya uğrayanları deyil, hər bir mümkün gen məhsulunu əhatə etməli və ya hər bir xəstədə apriori mutasiyaları müəyyən etmək üçün yanaşmalara etibar etməli ola bilər. Bu konsepsiya xəstənin şişindəki fərdi dəyişikliklərin histologiyadan asılı olmayaraq terapiyaya cavabı diktə edəcəyi fərziyyəsinə əsaslanan "səbət sınaqlarının" inkişafına təkan verdi [98].

Onkogen asılılığı konsepsiyasına və hətta səbət sınaqlarında görünən molekulyar hədəflənmiş terapiyanın əsaslarına qarşı bir problem, təxminən 50-60% maksimum cavab nisbətidir [22, 92]. Bu, spesifik bir anormallığın mövcudluğunun xərçəngin fenotipi üçün tamamilə cavabdeh olmadığını və ilkin transformasiya və sonrakı şiş böyüməsinin sonrakı mutasiyalar və epigenetik dəyişiklikləri təşviq etdiyi xərçəng inkişafının təkamül modelini dəstəklədiyini göstərir. Genetika və epigenetikanın inteqrativ təhlili bu itkin əlaqəyə dair ipuçlarını saxlaya bilər.

4.2. Epigenetik Müalicələr və Dəqiq Epigenetik Tibb

Epigenetik heterojenliyin ölçülməsini və modelləşdirilməsini çətinləşdirən eyni keyfiyyətlər epigenetik modifikasiyaları xüsusilə əla dərman hədəfləri edir, epigenetik modifikasiyaların geri çevrilməsi onları cəlbedici hədəflər edir [99]. Onkogen asılılığı anlayışı xərçəngdə aşkar edilən aberrant epigenetik mənzərənin bir neçə təsvirində əks oluna bilər [100-102]. Xərçənglər bir neçə mühüm şiş bastırıcı genin susdurulmasından asılı ola bilər. Məsələn, Wnt yolunun mənfi tənzimləyicisinin epigenetik susdurulması Wnt siqnalının konstitutiv aktivləşməsinə gətirib çıxarır, yayılmasına səbəb olur [103, 104]. Başqa bir modeldə epigenetik susdurma HIC1 (xərçəngdə hipermetilləşmiş 1) p53 funksiyasının qismən itirilməsi ilə nəticələnərək, şişin böyüməsini və irəliləməsini sürətləndirmək üçün əməkdaşlıq edirdi [105].

Epigenetik aberrasiyaların dəqiq hədəflənməsini araşdırmadan əvvəl epigenetik terapiyanın ənənəvi istifadələrini nəzərə almaq vacibdir. Epigenetik terapiya bəlkə də miyelodisplastik sindromların (MDS) müalicəsində effektivliyi ilə məşhurdur. MDS, sümük iliyi çatışmazlığı ilə xarakterizə olunan heterojen xəstəliklər qrupunu təmsil edir. MDS xəstələrinin təxminən üçdə biri AML-ə doğru irəliləyir və bu dəyişiklik xərçəng hüceyrələrində epigenetik modifikasiyaların yığılması ilə əlaqələndirilir. Bir çox gen MDS və AML-də qeyri-adekvat şəkildə susdurulmuş kimi təsvir edilmişdir, lakin bu və digər genlərin hipermetilasiyasının MDS və ya AML-yə töhfə verdiyi mexanizmlər xüsusilə yaxşı xarakterizə edilməmişdir [106-108].

Azasitidin (5-azasitidin) MDS olan xəstələrin təxminən 50-60%-də təsirli olduğu göstərilmişdir [109, 110]. Azasitidin, transkripsiya və DNT replikasiyası zamanı RNT və DNT-yə daxil olan bir nukleozid analoqudur. DNT-yə daxil edildikdə, DNMT-ni bağlayaraq DNT metiltransferaza (DNMT) inhibitoru kimi fəaliyyət göstərir ki, bu da geri dönməz fəaliyyət itkisinə və onun deqradasiyasına səbəb olur [111-113]. Bundan əlavə, onun strukturu DNT-yə metil qruplarının əlavə edilməsinin qarşısını alır [114]. Azasitidinin apoptoza səbəb olduğu da məlumdur və onun MDS-də effektivliyinin demetilasiya və ya artan apoptozla əlaqədar olduğu indiyə qədər aydın deyil [115, 116]. Desitabin (5-aza-2′-deoksisitidin) yalnız DNT-yə daxil ola bilər və azasitidin kimi DNT-nin demetilasiyası və apoptozla nəticələnir.

Epigenetik müalicələri ənənəvi kimyaterapiyalarla birləşdirmək üçün son cəhdlər vəd göstərdi. Kimyaterapiyaya müqavimət göstərən epigenetik modifikasiyaları geri qaytarmaq mümkün ola bilər, məsələn: APAF1 metastatik melanomada. APAF1 aşağı axın effektorudur TP53 DNT zədələnməsi ilə bağlı apoptozda və daxili apoptozun əsas vasitəçisidir və bədxassəli melanomada DNT metilasiyası ilə tez-tez aşağı tənzimlənir, baxmayaraq ki, bunun birbaşa və ya dolayı təsir olduğu bilinmir [117, 118]. BCL2 kimi bəzi antiapoptotik genlərin həddən artıq ifadə olunduğu, kimyəvi müqavimətə töhfə verdiyi müşahidə edilmişdir. Aberasiyanın mənbəyi məlum olmasa da, xroniki lenfositik leykemiyada olduğu kimi venetoklaksdan istifadə etməklə buna qarşı çıxmaq olar [119]. Kimyəvi müqavimətə töhfə verən spesifik genləri (məsələn, BCL2) aşağı tənzimləyən və ya yuxarı tənzimləyən epigenetik dəyişikliklərin geri qaytarılmasının təsiri hələ tam olaraq xarakterizə edilməmişdir, lakin epigenetik agentlərin kemoterapi ilə birləşmələri klinik fayda göstərmişdir [120, 121].

Xərçəngdə epigenetik yenidən proqramlaşdırma, həmçinin xərçəng/testis antigen qrupu kimi toxuma spesifik genlərin uyğunsuz ifadəsinə kömək edir. Bunlar belə adlandırılmışdır, çünki onların ifadəsi normal toxumalarda xayalara qədər məhduddur. Bunlar sağlam hüceyrələrdə DNT metilasiyası nəticəsində susdurulur [122], lakin onlar çoxsaylı xərçənglərdə tapıla bilər [123, 124]. Bu genlərin bir qrupu, melanoma ilə əlaqəli antigen genləri (MAGEs), melanoma və skuamöz hüceyrəli ağciyər xərçənglərində yüksək səviyyədə ifadə edilir [125]. Xərçəng/testis antigenlərinin ifadəsi immun vasitəli terapiya üçün cəlbedici hədəfdir, çünki məhdud ekspressiya profilləri olan antigenlərin hədəflənməsi məhdud hədəfdən kənar təsirlərlə nəticələnəcək. Hüceyrədaxili zülallar olaraq, antikor əsaslı immunoterapiyadan daha çox vaksinlər üçün hədəf kimi qəbul edilirlər. MAGE peptid vaksinlərinə cavabların kifayət qədər məhdud olduğu sübut edilmişdir və MAGE-lərin şiş ifadəsini artıran epigenetik modifikatorlarla kombinasiya terapiyası daha təsirli ola bilər [126].

Xərçəng/testis antigenlərinin ifadəsi, miyelomlu xəstələr üçün fərdiləşdirilmiş tibbin klinik sınaqlarında göründüyü kimi, spesifik, mühəndis T-hüceyrələrinə antitümör immun reaksiyaya vasitəçilik etməyə imkan verir [127]. Əlavə olaraq, son bir araşdırma göstərdi ki, DNT-nin demetilasiyası hipermetilləşdirilmiş endogen retrovirus genlərini tənzimləyə və virus reaksiyasını təqlid edə bilən ikiqat zəncirli RNT ifadəsini induksiya edə bilər [128, 129]. Bu hadisələr farmakoloji inhibə yolu ilə epigenomun sıfırlanmasının xərçəng hüceyrələrini digər immunoterapiyalara həssaslaşdıra biləcəyini göstərir. Preklinik modeldə, DNMT inhibisyonu anti-CTLA4 antikoru, immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru [128] ilə müalicə üçün həssaslaşdıran melanoma və kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində təsadüfi tapıntılar anti-PD1 nəzarət nöqtəsi inhibitoru terapiyasına azasitidin əlavə edilməsini dəstəkləyir [130] , 131]. Epigenom və genom arasındakı mürəkkəb qarşılıqlı əlaqə bu yanaşmanın mövcud dəqiq müalicələrin effektivliyini artırmaq üçün perspektivli bir üsul olduğunu göstərir.

Epigenomun dəqiq hədəflənməsinin çətin olmasının səbəblərindən biri sürücü dəyişikliklərini sərnişin dəyişikliklərindən ayırmağın çətin olmasıdır. Bu yaxınlarda aparılan təkamül izləmə, şişin meydana gəlməsində sürücü və sərnişin mutasiyalarını başa düşməyimizə kömək etsə də [132, 133], biz yalnız xərçəngin inkişafının nəticəsi olan minlərlə daha az əhəmiyyət kəsb edən dəyişikliklər arasında xərçəngə səbəb olan epigenetik dəyişiklikləri müəyyən etməyə başlayırıq. . Bir diqqətəlayiq tədqiqat, DNT metiltransferaza fəaliyyətinin pozulmasından sonra promotor metilasiyasını araşdıraraq, somatik hüceyrələrin, xərçəng hüceyrələrinin və mədəniyyətdəki hüceyrələrin yaşaması üçün DNT metilasiyası tələb olunan gen promotorlarını müəyyən etdi [134]. Xərçəng hüceyrəsinin sağ qalması üçün mütləq susdurulmuş kimi müəyyən edilən genlər bilinən klassik şiş bastırıcı genlər deyildi. Bu araşdırma göstərdi ki, xərçəng hüceyrələri həqiqətən də spesifik epigenetik dəyişikliklərə “asılı” ola bilər və sağ qalmaq üçün susdurulmağa ehtiyac duyur [99]. Bundan əlavə, bəzi genlərin hipermetilasiyası yalnız hüceyrə mədəniyyətində tələb olunur [134], bu, mədəniyyətə xas fenotip haqqında əlavə məlumat vermək və yalnız mədəniyyətdə toplanmış epigenetik məlumatlar haqqında qeyd-şərtlər təklif etməkdir. Stabil ölümsüzləşmiş və şiş hüceyrə xətləri CpG adalarının nəzərəçarpacaq dərəcədə hipermetilasiyasını göstərir və kultivasiya edilmiş hüceyrələrin tədqiqatları kultivasiya prosesinin artefaktlarını aşkar etmək riski daşıyır [135].

Əksər hallarda DNMT inhibisyonunun və HDAC inhibitorlarının terapevtik faydasının arxasında duran mexanizmlər tam başa düşülmür [99]. Histon modifikasiyalarının təsirini modelləşdirmək və ölçmək çətin olmuşdur, çünki histon kodunun mürəkkəb, kombinator xarakteri hər bir modifikasiyanın digər modifikasiyalarla kontekstdə nəzərdən keçirilməsini nəzərdə tutur [35, 136]. Sürücü və sərnişin dəyişiklikləri arasında ayrı-seçkilik yaradan davam edən və gələcək tədqiqatlar epigenetik terapiyanın klinik effektivliyini artırmaq üçün hədəf alınmalı olan spesifik dəyişikliklər haqqında mühüm fikir təqdim edir. De Carvalho və digərləri tərəfindən müəyyən edilmiş genlər kimi xüsusi genləri və ya gen qruplarını hədəf alan epigenetik inhibitorların inkişafı. (məsələn, RAK3, P2RY14, CDO1, BCHE, ESX1 və ARMCX1) qlobal təsirləri olan hal-hazırda istifadə olunan epigenetik agentlərin əhəmiyyətli risklərini və yan təsirlərini aradan qaldıracaq [134].

Epigenetik məlumat klinik nəticələri və xəstələrin xüsusi müalicələrə reaksiyalarını proqnozlaşdırmaq üçün də istifadə edilə bilər [137]. Məsələn, DNT təmir fermenti O 6-metilquanin-DNT metiltransferaza geninin metilasiyası (MGMT) gliomada müalicədə geniş istifadə olunan alkilləşdirici maddələrə daha yaxşı cavab proqnozlaşdırır [138]. İfadə edildikdə, MGMT alkilləşdirici maddələrin (məsələn, temozolomid) vurduğu zərəri sürətlə geri qaytarır və terapiyaya müqavimət göstərir (Cədvəl 1) [139, 140]. Müalicə strategiyalarını prioritetləşdirmək və ya istisna etmək üçün digər epigenetik profillərdən istifadə edilmişdir, lakin onlar MGMT və alkilləşdirici maddələr arasında aydın mexaniki əlaqəyə malik deyillər. Məsələn, qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində, metillənməmiş IGFBP3 promotor sisplatinə əsaslanan kimyaterapiyalara [141] cavab reaksiyası və metilasiyası ilə əlaqələndirilir. PITX2 adjuvan tamoksifen terapiyasından sonra erkən mərhələdə döş xərçəngi olan şəxslərin nəticələrini proqnozlaşdırır [142]. Bu və digər markerlər yüksək dərəcədə həssaslıq və ya spesifiklik göstərməmişdir, ola bilsin ki, metilasiyadan təsirlənən geni və terapiyaya cavabı birləşdirən aydın mexanizm yoxdur. Metil qruplarının sitozinə əlavə edilməsi gen ifadəsini dəyişdirmək üçün nə zəruri, nə də kifayətdir, beləliklə, gen ifadəsi və ya tənzimlənməsinin surroqatı kimi DNT metilasiyasının ölçülməsi terapiyaya cavabı proqnozlaşdırmaq üçün dəqiq bir vasitə olmaya bilər [143].

Epigenetik tənzimləyicilərdə mutasiyaların tez-tez baş verdiyi hematoloji xərçənglərdə hədəflənmiş müalicələr əhəmiyyətli vədlər verir. EZH2-mutant lenfomada selektiv EZH2 inhibitorlarının EZH2 vəhşi tipli hüceyrələrə minimal təsir göstərərək apoptoza səbəb olduğu göstərilmişdir [75]. EZH2 inhibitorlarının istifadəsi qlobal H3 K27 trimetilasiya səviyyələrini azaldır və mutant EZH2 nəticəsində susdurulmuş genləri yenidən aktivləşdirir (Cədvəl 1) [144]. Mutant və yabanı tipli EZH2 limfomalarının klinik sınaqlarında EZH2 inhibitoru olan tazemetostatın istifadəsindən əldə edilən ilkin məlumatlar mutasiya statusu ilə təbəqələşdirilmiş II faza sınaqını təmin etmək üçün əlverişli təhlükəsizlik və effektivlik profilini nümayiş etdirdi [145]. Oxşar yanaşmalar MDS və AML-də mutant IDH1-i və MLL-də mutant DOT1L-i hədəf almaq üçün görülmüşdür [77, 146, 147]. Bu agentlər klinik müvəffəqiyyət göstərsələr də, onların istifadəsi epigenetik modifikatorların komplekslərdə mövcud olması və histon olmayan zülalları hədəfə ala biləcəyi müşahidəsi ilə etiraz edilir.

Həqiqi epigenetik müalicələr hələ də dəqiq hədəfləmə həddini keçməmişdir. Histon modifikasiyası inhibitorlarının əksəriyyəti spesifik dəyişiklikləri dəqiq şəkildə hədəfləmək üçün hələ kifayət qədər spesifik deyildir [148]. DNT redaktəsinin və onun CRISPR/Cas9 sistemi vasitəsilə klinik tətbiqlərinin yenidən canlanması epigenetik modifikasiyalara icazə verən DNT ardıcıllığını hədəfləmək üçün qapı açır [149-151]. DNT metilasiya işarələrinin və ya xromatin modifikasiyalarının çökməsi və ya çıxarılması gen ifadəsinə birbaşa təsir göstərə bilər ([152]-də nəzərdən keçirilir). Bu strategiyaların heyvan və ya ex vivo modellərində dəqiq epigenetik hədəfləmə üçün nə qədər təsirli olacağı hələ də görünmür.

5. Dəqiq tibbin gələcəyi üçün problemlər və imkanlar

Molekulyar hədəflərindən asılı olmayaraq, dəqiq terapiyanın müvəffəqiyyəti üç əsas amildən asılıdır: hədəflənmiş terapiyalardan faydalanacaq xəstələrin müəyyən edilməsi, müalicə kursu zamanı terapiyanın uğurlu olub-olmadığını müəyyən etmək bacarığı və rezistentliyə qarşı mübarizə strategiyaları. hədəflənmiş terapiyalar. Müstəsna cavab verənlərin öyrənilməsi, “omiks” texnologiyalarının istifadəsi və terapevtik müqaviməti proqnozlaşdırmaq və onlara cavab vermək üçün yanaşmalar dəqiq tibbin effektiv tətbiqində bu mühüm problemləri həll etmək üçün imkanlardır.

5.1. Dəqiq yanaşmalar üçün xəstənin identifikasiyası

Terapiyadan faydalanacaq xəstələrin müəyyən edilməsi hətta xərçəng müalicəsinə əhali əsaslı yanaşmalar üçün də böyük problem olmuşdur. Tədqiqat aqressiv terapiya kurslarından heç bir fayda görməyən xəstələri məmə xərçənginin müalicəsi üçün dəqiq yanaşmaları müəyyən etmək üçün alət olan Oncotype DX [153] və ya SnapShot kimi alətlərlə müəyyən edərək aqressiv müalicələrin istifadəsini mülayimləşdirməyə çalışmışdır. kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində sürücü mutasiyalarının müəyyən edilməsi [154]. Bunun başqa bir nümunəsi medulloblastomalı xəstələrin xarakteristikasıdır, burada molekulyar xarakteristikalar dörd fərqli molekulyar alt tip aşkar etmişdir: Wnt, sonic kirpi (Shh) və qrup 3 və qrup 4 şişləri [155]. Wnt alt tipi olan xəstələr, təxminən 90% uzunmüddətli sağ qalma qabiliyyətini nümayiş etdirirlər ki, bu da onları hazırkı standart qayğı terapiyasının intensivliyini azaldan sınaqlar üçün ideal namizədlər edir [156]. Bu, xüsusilə vacibdir, çünki medulloblastoma ilk növbədə uşaqlara təsir göstərir və kemoterapi və radiasiya terapiyasının yan təsirləri olduqca ağır ola bilər və uzunmüddətli təsirlərə malikdir. Biomarkerlərin və proqnostik xəstə profillərinin müəyyən edilməsi həkimlərə mövcud generik müalicələrin istifadəsini daha dəqiq etmək və qeyri-dəqiq müalicə yanaşmaları ilə bağlı xəstələnməni minimuma endirmək üçün ən uyğun terapiya kursunu seçməyə imkan verəcək (Şəkil 1).

5.1.1. Müstəsna Cavab verənlər

Mövcud dəqiq müalicələrdən faydalanacaq xəstələri müəyyən etmək üçün bəlkə də ən böyük fürsət müstəsna cavab verənlərin öyrənilməsidir. Fərz edilir ki, təvazökar fayda göstərən əksər klinik sınaqlar xəstələr arasında əhəmiyyətli dəyişkənlik nümayiş etdirir (Şəkil 1) və terapiyaya olduqca yaxşı cavab verən xəstələrə və cavab verməyən xəstələrə bölünə bilər [157]. Bunun əsas nümunəsi HER2-müsbət döş xərçənginin müalicəsində trastuzumabın nisbi uğurudur. Bütün döş xərçənglərinin təxminən 25-30%-i HER2-müsbət olaraq təsnif edilir və bu qrup arasında trastuzumaba cavab nisbətləri 15-80% arasında dəyişir ([158]-də nəzərdən keçirilir). Beləliklə, HER2 gücləndiriciləri olan xəstələri seçməyən və əvəzinə bütün döş xərçəngi xəstələrini əhatə edən daha geniş bir araşdırmanın xəstələrin təxminən 4-20% -nin (HER2-müsbət xəstələrin 15-80% -i ilə müqayisədə) trastuzumabın klinik istifadəsindən fayda. Eyni şeyi statistik cəhətdən əhəmiyyətli fayda göstərməyən bir çox klinik sınaqlar üçün fərz etmək olar: obyektiv klinik reaksiya göstərən xəstələr var [159, 160]. Bu xəstələr müstəsna cavab verənlər hesab olunurlar və yeni təşəbbüslər, bu fərdləri nəyin fərqləndirdiyini müəyyən etmək üçün profilləşdirməyi hədəfləyir.Tərifinə görə, müstəsna cavab verənlər nadirdir və səmərəsiz dərmanların və ya məhdud effektivliyi olan dərmanların istifadəsində bu kənar göstəricilərin tədqiqatları statistik gücdən məhrum olacaqdır [161]. Bu, ən dəqiq müalicələrin və təbəqələşmə yanaşmalarının klinik sınaqlarının üzləşəcəyi bir problemdir. Ardıcıllıq məlumatlarının, ifadə məlumatlarının, epigenetik məlumatların və klinik nəticələrin hərtərəfli təhlili vasitəsilə belə səs-küydən gələn siqnalı müəyyən etmək çətin olacaq [161].

Bir yanaşma, xərçəngə spesifik fərqli genetik və ya epigenetik dəyişiklikləri araşdırmaq əvəzinə “yollar xəstəliyi” kimi baxmaq ola bilər [48, 161, 162]. Hüceyrə fenotiplərinə təsir edən bütün amilləri (o cümlədən DNT və mitoxondrial DNT ardıcıllığı, DNT metilasiyası, histon modifikasiyaları, kodlaşdırılmayan RNT, gen ifadəsi, zülal ifadəsi və posttranslational modifikasiyalar) özündə birləşdirən inteqrativ, şəbəkə əsaslı yanaşma yalnız dəqiq müalicəni məlumatlandırmayacaq, həm də xərçəngdə görülən qaçırılmış hüceyrə dövrəsinin çərçivəsini də təmin edir [163].

5.2. Şişlərin Heterojenliyi Dəqiq Tibb üçün Çətinlikdir

DNT təmirində və ya apoptozun induksiyasında iştirak edənlər kimi genomik sabitlik genlərinin ifadəsindəki mutasiyalar və ya digər aberrasiyalar şişlərdə hipermüxtəlif fenotiplərə səbəb ola bilər. Bəzi kolorektal xərçənglərin DNT-nin meqabazasına görə 100-dən çox mutasiyaya malik olduğu aşkar edilmişdir. Bənzər nəticələr bəzi uşaqlıq yolunun endometrial karsinomalarında, ağciyər adenokarsinomalarında və skuamöz hüceyrəli karsinomalarda bildirilmişdir [49]. Eyni şəkildə melanomada çox sayda mutasiya aşkar edilir [164]. Müəyyən bir xərçəng daxilində təkamül nadir hallarda tək, getdikcə daha aqressiv bir klona təsir edən bir proses kimi baş verir, klonal təkamül nəzəriyyəsi eyni vaxtda təkamül edən fərqli subklonlara təsir edən təkamül proseslərini təklif edir [165-167]. Bu divergent təkamül şişlərin molekulyar profilinin müəyyən edilməsində ciddi problem yaradan əsaslı intratumoral heterojenliyə səbəb ola bilər. Xərçəng tədqiqatlarında klinik nümunələrdən minimal nümunələrin götürülməsini təmin etmək, eyni zamanda xas heterojenliyi nisbi dəqiqliklə modelləşdirməyi təmin etmək əsas problemdir [168].

Epigenetik hadisələr də şişin heterojenliyinə kömək edir, lakin epigenetik heterojenliyi və onun xərçəngin inkişafına verdiyi fərqli töhfələri tam başa düşmək çətindir, çünki epigenetik modifikasiyaların dinamik təbiəti onları zaman və məkanla profilləşdirməyi çətinləşdirir. Tək hüceyrəli analitikanın istifadəsi və hüceyrəsiz DNT-ni təhlil etmək qabiliyyətimiz bu mürəkkəbliklərin bəzilərini açmağa başladı və aşağıda müzakirə ediləcək. Onkogenez, transformasiya, irəliləmə və metastaz prosesləri ilə təmin edilən genomik və epigenomik qeyri-sabitlik fərdi şişlərin fenotiplərini dəyişdirir. Şişlərdə klonal təkamülün tədqiqi əsasən genetik çərçivə ilə aparılsa da, prostat xərçəngi ilə bağlı son sübutlar epigenomun konvergent şəkildə təkamül edə və şişin heterojenliyinə töhfə verə biləcəyini göstərir [169]. Həmçinin, pankreas duktal adenokarsinoma ilə bağlı tapıntılar müəyyən etdi ki, sürücü mutasiyalarında az heterojenlik olsa da, epigenetik heterojenlik metastatik potensiala kömək edir [170, 171]. Bəzi şişlərin invaziv və metastatik olmasına imkan verən genetika və epigenetika arasındakı mürəkkəb qarşılıqlı əlaqə sürücü mutasiyalarını və epigenetik modifikasiyaları və hüceyrə biologiyasında səbəb olan müvafiq dəyişiklikləri hədəfləmək üçün dəqiq xərçəng dərmanının istifadəsini dəstəkləyir.

Müvəqqəti və məkan molekulyar heterojenlik biomarkerin kəşfinə əsas maneədir və bizim heterojenliyi dəqiq şəkildə modelləşdirmək və ölçmək qabiliyyətimiz xərçəngdə uğurlu dəqiq tibbə ən böyük maneədir (Şəkil 2). Məsələn, döş şişləri ER-ni ifadə edən hüceyrələrin 10%-nin kəsilməsinə əsaslanaraq estrogen reseptoru- (ER-) müsbət kimi təsnif edilir, lakin hüceyrələrin 1%-dən azının ekspressiya etdiyi xəstələrdə terapiyaya cavab görülə bilər. ER [172]. 10% kəsilməyə əsaslanan ER-pozitivliyi tamoksifen kimi selektiv ER modulyatorlarına cavabı dəqiq proqnozlaşdırmır, buna görə də molekulyar heterojenliyin şişlərin müalicəyə reaksiyasına təsir göstərməsi inandırıcıdır [173-175]. Aydındır ki, ER-müsbət və ER-mənfi arasındakı ikili fərq tamoksifenə cavab verəcəklər və verməyənlər arasında fərq qoymur və molekulyar heterojenlik bu tapıntını izah etməyə kömək edə bilər. Bununla belə, şiş heterojenliyinin modelləşdirilməsində əsas problem şişlərdən müvafiq nümunələrin əldə edilməsidir. Tədqiqatlar göstərdi ki, eyni vaxtda təkamül bir şişdə müxtəlif klonlar arasında baş verir və bunlar şişin müxtəlif boşluqlarında mövcud ola bilər. Xüsusilə, təkrarlanan gliomaların təhlili, TP53 kimi klassik sürücü genlərindəki orijinal sürücü mutasiyalarının ən azı yarısının residiv zamanı aşkar edilmədiyini ortaya qoydu [176]. Biyomarkerin kəşfi hər bir klonun bir şişdə mövcud olduğu üçün düzgün ölçülməsində çətinliklərlə məhdudlaşsa da, bir hüceyrəli qətnamə səviyyəsində tək nükleotid və surət sayı dəyişikliklərinin aşkarlanmasını birləşdirən STAR-FISH kimi üsullar klinik qərarları dəstəkləyəcək. dəqiq müalicələr hazırlamaq [177].

İntratumoral genetik və epigenetik heterojenliyin dəqiq ölçülməsi və modelləşdirilməsi müalicə zamanı terapiyanın uğurlu olub-olmadığını göstərən biomarkerləri təyin etməyə kömək edəcəkdir. Terapevtik cavabı təyin etmək üçün mümkün yanaşmalardan biri sirkulyasiya edən şiş DNT-sini (ctDNA) ölçməkdir. Melanoma ilə bağlı bir araşdırmada ctDNA-nın qan əsaslı biomarker kimi nisbətən ardıcıl və informativ olduğu aşkar edilmişdir [178]. ctDNA səviyyələri reaksiya və xəstəliyin gedişatına uyğun gəlirdi. Eynilə, döş xərçəngi ilə bağlı bir araşdırma, ctDNA-nın erkən mərhələdə xəstəliyi olan xəstələr üçün metastatik residiv proqnozlaşdırdığını və metastatik residivdə aşkar edilən genetik hadisələri proqnozlaşdıra bildiyini aşkar etdi [179]. Residivin proqnozlaşdırılmasından başqa, ctDNA müqavimət mexanizmləri haqqında da fikir verə bilər. Məsələn, RAS yolu mutasiyaları kolorektal xərçəngdə anti-EGFR müalicələrinə müqavimət mexanizmi kimi ctDNA tərəfindən aşkar edilmişdir [180-182].

Epigenetik dəyişikliklərin ölçülməsi ctDNA-da da mümkündür. Metilləşdirilmiş SEPT9 ctDNA-nın aşkarlanması kolorektal xərçənglərin təxminən 70%-ni müəyyən etdi [183]. CtDNT-nin metilasiyası xəstənin terapiyaya reaksiyasını ölçmək üçün nisbətən qeyri-invaziv bir üsul ola bilər. Məsələn, plazmada metilləşdirilmiş GSTP1 DNT-nin olması prostat vəzi xərçəngi xəstələrinin [184] reaksiyasını izləmək üçün istifadə edilmişdir və on gendən ibarət panelin metilasiyası döş xərçəngi xəstələrinin qismən və ya tam cavab verən və heç bir cavab əldə etməyənlər arasında dəyişirdi. terapiya [185]. Xəstəliyin inkişafı ilə əlaqəli bir çox digər metilləşdirilmiş biomarkerlər müəyyən edilmişdir [186-190].

Hüceyrəsiz DNT-nin ölçülməsinin artan həssaslığı və spesifikliyinə əlavə olaraq, diaqnostik vasitə kimi tək hüceyrəli ardıcıllığın yaranması genetika və epigenetikanın məkan və zaman heterojenliyinə verdiyi töhfələr haqqında anlayışımızı yaxşılaşdıracaq [191, 192]. Bütün genom bisulfit ardıcıllığı [193, 194] və ya tək hüceyrəli DNaz ardıcıllığı [195] və tək hüceyrəli xromosom konformasiyasının tutulması (Hi-C) [196, 197] daxil olmaqla digər tək hüceyrəli analitik üsullar mühüm epigenetik nümunələri müəyyən edəcəkdir. dəqiq müalicələrin müvəffəqiyyəti ilə əlaqədardır. Genetik və epigenetik heterojenliyin təbiəti haqqında məlumat verməklə yanaşı, bu tək hüceyrəli üsullar xərçəngin başlanması və inkişafı üçün şiş hüceyrələrinin spesifik alt populyasiyalarının rolunun müəyyən edilməsində böyük vəd verir. Bunun bir nümunəsi, şiş hüceyrələrinin özünü yeniləməsini dəstəkləmək üçün nümayiş etdirilən H1.0 histon bağlayıcısının ifadəsində yüksək dərəcədə heterojenlikdir, şiş hüceyrələrinin subpopulyasiyalarının şişogenliyi üçün vacib bir mülahizədir [198].

5.2.1. Molekulyar Patologiyada "Omiks" Texnologiyaları üçün Zəruri Rol

Mövcud molekulyar patoloji alətlər qutusu ilk növbədə genlərin gücləndirilməsi və silinməsi daxil olmaqla əsas xromosom anomaliyalarını aşkar edir. HER2 ifadəsinin immunohistokimyəvi (IHC) aşkarlanması, BCR-ABL translokasiyasının flüoresan in situ hibridizasiyası (FISH) aşkarlanması və PML-RARA translokasiyasının RT-PCR aşkarlanması trastuzumab, imatinib və retinobik kimi hədəf agentlərin klinik istifadəsini məlumatlandırmışdır. turşu. Xərçəngi gen ifadəsindən təsirlənən və genetik ardıcıllığın üstündə epigenetik amillərlə modullaşdırılan bir fenotip kimi yeni anlayışımız, hədəflənmiş müalicələrin inkişafı və seçilməsini tam məlumatlandırmaq üçün daha ətraflı bir baxış tələb edir. Bu, nöqtə mutasiyalarının və transkripsiya modulyasiyasının həm mövcudluğunu, həm də klinik əhəmiyyətini müəyyən etmək üçün daha dəqiq alətlərdən istifadə etməyi tələb edir (Şəkil 2). Molekulyar “omiks” texnologiyalarından istifadənin inteqrasiyası xərçəngin davranışı haqqında daha dolğun təsəvvür yaratmaq və müdaxilə imkanlarını vizuallaşdırmaq üçün vacibdir. Məsələn, BRAF genindəki V600E kimi məlum xərçəng mutasiyalarını aşkar etmək üçün PCR və Sanger ardıcıllığı kimi məhdud molekulyar analizlərdən istifadə edilmişdir (Cədvəl 1). Bu yüksək ayırdetmə diaqnostik alətləri vemurafenib və dabrafenib [199, 200] daxil olmaqla xüsusi BRAF inhibitorlarının istifadəsinə rəhbərlik etmişdir. Tam DNT və RNT ardıcıllığı və zülal və metabolit səviyyələrinin səciyyələndirilməsi kimi “omiks” texnologiyalarının istifadəsi xərçəngin daha əhatəli görünüşünü və hər bir hadisədə unikal aberrasiyaları təmin etməyə başlayır (məsələn, TCGA və ICGC-dən əldə edilən məlumatlar).

Genetika və epigenetika iki fərqli proses deyil, onlar bir-birinə bağlıdır və hər addımda bir-biri ilə tənzimlənir. Bunu nəzərə alaraq, aydın olur ki, IHC markerləri və FISH yalnız xərçəngin molekulyar təsnifatı üçün etibarlı şəkildə istifadə edilə bilməz. Nöqtə mutasiyalarını, epigenetik dəyişiklikləri, gen ifadəsini və translyasiyadan sonrakı modifikasiyaları araşdırmaq üçün tarixi və yeni sorğu alətlərindən istifadə edərək toplanmış məlumatları birləşdirən molekulyar patoloji dəqiq terapiya haqqında məlumat vermək üçün lazım olan məlumatları təmin edə bilər (Şəkil 2).

5.3. Məqsədli Müalicələrə Müqavimət

Dəqiq tibbin uğurunun son problemi hədəflənmiş müalicələrə qarşı müqavimətin ortaya çıxmasıdır. Bu, bəlkə də ən yaxşı şəkildə TKI-lərə qarşı hazırlanmış seriyalarla modelləşdirilmişdir BCR-ABL translokasiya [201]. İmatinibin uğuru davamlı variantların ortaya çıxması ilə zəiflədi. Nəticədə, BCR-ABL gen məhsuluna qarşı ikinci və üçüncü nəsil tirozin kinaz inhibitorları hazırlanmışdır [202-205]. Nəhayət, BCR-ABL füzyon zülalından müstəqil fəaliyyət göstərən CML (omacetaxine) üçün yeni bir müalicə işlənib hazırlanmışdır. Bu, daha əvvəl BCR-ABL yönümlü TKI-lərlə müalicə uğursuz olan xəstələrdə uğurlu olmuşdur [206]. Xərçəng hüceyrələrinin davamlı klonal təkamülünün genetik və fenotipik variantlara hədəflənmiş dəqiq müalicələrdən qaçmağa imkan verəcəyini gözləməliyik.

Çoxsaylı hədəflənmiş agentlərlə dəqiq müalicələrə qarşı ilkin müqavimət müşahidə edilmişdir. Ağciyər xərçəngində EGFR və ya ALK hədəflənmiş tirozin kinaz inhibitorlarına qarşı birincil müqavimət, əsas hədəfin daxilində və ya ondan kənarda olan genetik dəyişikliklərin nəticəsidir [207, 208]. Yeni “omiks” texnologiyaları və hesablama metodlarından istifadə edərək genetik və epigenetik məlumatların birləşdirilməsi xəstələrin xüsusi dəyişikliyin olmaması və ya mövcudluğundan kənarda davam edən təbəqələşməsini dəstəkləyəcək (Şəkil 2). Bundan əlavə, bəzi hallarda, diaqnostikada yanlış müsbət nəticələr, ağciyər xərçəngində ALK yenidən təşkili üçün sənədləşdirildiyi kimi, müşahidə olunan müqavimətə kömək edə bilər [209]. Diaqnostikadakı təkmilləşdirmələr və irəliləyişlər bu yanlış məlumatlandırılmış terapiya seçimlərini aradan qaldıracaq. Qazanılmış və ya ikincil müqavimət geniş şəkildə terapevtik hədəf daxilində dəyişikliklər, alternativ və ya aşağı axın siqnalının aktivləşdirilməsi və ya fenotipik transformasiya nəticəsində yaranır [210]. Bununla mübarizə aparmaq üçün bir yanaşma terapevtik agentlərin rasional birləşməsidir. Məsələn, kiçik molekullu venetoklaksın anti-CD20 rituximab ilə birləşdirilməsi bəzi kəskin miyeloid lösemilərin BCL2 inhibəsini yan keçməsinin qarşısını ala bilər [211].

Terapevtik müqavimətdən bir addım qabaqda qalmaq üçün xərçəngin kompleks dövrəsini tam şəkildə xəritəyə qoymağa çalışmalıyıq və buna müalicədən əvvəl, müalicə zamanı və sonrasında genetik və epigenetik müxtəlifliyin davamlı müşahidələri daxil edilməlidir. Tək və ya mövcud agentlərlə birlikdə hədəflənmiş müalicələrin klinik sınaqlarından əldə edilən məlumatların toplanması qazanılmış müqavimətin qarşısını almaq üçün potensial yanaşmalar haqqında məlumat verməyə davam edəcəkdir.

6. Nəticə

İctimai şüurda dəqiq tibbin məlumatlandırılması hələ cavabını tapmayan bir çox sualları ortaya çıxardı. Biz getdikcə daha nadir rast gəlinən molekulyar aberrasiyaları hədəflədikcə (Şəkil 1), dərmanların hazırlanmasının dəyəri bizi xərçəngin müalicəsinin, bəlkə də fərdi həyatın yaxın gələcəkdə nə qədər dəyərli olduğunu soruşmağa məcbur edir. Xərçəng terapiyasına fərdi yanaşmadan daha çox dəqiq bir yanaşma daha qənaətcildir və çox güman ki, hər hansı ictimailəşdirilmiş tibb sistemində həyata keçirilə bilər. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, xüsusi dəyişikliklər üçün kiçik nümunə ölçüsü statistik gücü məhdudlaşdıracaq və yeni klinik sınaq dizaynlarını qəbul etməyə məcbur edəcək. Mövcud tibbi siyasət çərçivələrinə innovativ yanaşma, dərmanların hazırlanmasından təsdiqinə qədər olan prosesi sürətləndirməklə dəqiq tibbin gələcəyini gücləndirəcək və dəqiq tibb sınaqlarını aparan əsas tədqiqat mərkəzləri arasında məlumat mübadiləsi eyni şəkildə xərçəng müalicəsinin yeni dövrünü sürətləndirəcək.

7 iyul 2016-cı ildə ABŞ Prezidenti Barak Obama dəqiq tibbi təsvir etmək üçün güclü bir bənzətmə etdi və dedi: “Biz görmə qabiliyyətimizə uyğun olmayan bir cüt eynək almazdıq və bir çox insan qollarını sındırsa da, hər kəs ona uyğun gəlir. öz aktyor heyəti” [197]. Dəqiq tibbin uğuru üçün mövcud təhlükələrin araşdırılmasına yönəlmiş tədqiqatlar klinik onkologiyaya tibb tarixində ən böyük inqilab, xərçəngin müalicəsi üçün məlumatlara əsaslanan dəqiq yanaşmaya daxil olmağa imkan verəcək. Genetika və epigenetika anlayışımız onların bədxassəli fenotipə əsas töhfə verənlər kimi davamlı tədqiqini dəstəkləyir və bədxassəli transformasiya prosesinin kilidini açmaq üçün açarı özündə saxlayır ki, aşkar edildikdə dayandırıla bilsin.

Maraqların toqquşması

Müəlliflər bildirirlər ki, bu məqalənin nəşri ilə bağlı maraqların toqquşması yoxdur.

Təşəkkürlər

Bu iş Kanada Sağlamlıq Araşdırmaları İnstitutunun (CIHR) Paola Marcato-ya (MOP-130304) qrantı ilə dəstəklənib. Krysta Mila Coyle, CIHR-dən Doktorluq Tədqiqat Mükafatı, Dalhousie Tibb Tədqiqat Vəqfindən (DMRF) DeWolfe Məzun Tələbəsi və Beatrice Hunter Xərçəng Araşdırma İnstitutundan (BHCRI) stajyer mükafatı ilə dəstəklənən fəxri Killam Alimi və Şotlandiya Alimidir. ) Kanada İmperator Ticarət Bankı tərəfindən CIHR-də Terri Foksun Xərçəng Araşdırmaları üzrə Strateji Sağlamlıq Tədqiqatları Təlim Proqramının bir hissəsi kimi təmin edilən vəsaitlə. Jeanette E. Boudreau DMRF Cameron Xərçəng Elmi sədridir və əlavə olaraq Banting Araşdırma Fondu və BHCRI tərəfindən dəstəklənir.

İstinadlar

  1. J. L. Jameson və D. L. Longo, “Precision tibb𠅏ərdiləşdirilmiş, problemli və perspektivli,” New England Journal of Medicine, cild. 372, yox. 23, səh. 2229–2234, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  2. R. Rubin, "Dəqiq tibb: gələcək, yoxsa sadəcə siyasət?" JAMA, cild. 313, yox. 11, səh. 1089–1091, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  3. A. Karpozilos və N. Pavlidis, “Yunan antik dövrdə xərçəngin müalicəsi”, Avropa Xərçəng Jurnalı, cild. 40, yox. 14, səh. 2033–2040, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  4. C. P. Rhoads, "Neoplastik xəstəliyin müalicəsində azot xardalları: rəsmi açıqlama," Amerika Tibb Assosiasiyasının jurnalı, cild. 131, yox. 8, səh. 656–658, 1946. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  5. A. Gilman, F. S. Philips və J. W. Hedgpeth, "B-xloroetil aminlərin və sulfidlərin bioloji hərəkətləri və terapevtik tətbiqləri," Elm, cild. 103, yox. 2675, səh. 409–436, 1946. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  6. V. T. deVita Jr. və E. Chu, "Xərçəng kemoterapisinin tarixi," Xərçəng Araşdırması, cild. 68, yox. 21, səh. 8643–8653, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  7. S. Farber, L. K. Diamond, R. D. Mercer, R. F. Sylvester və J. A. Wolff, "Fol turşusu antaqonisti, 4-aminopteroil-qlutamik turşu (aminopterin) tərəfindən istehsal olunan uşaqlarda kəskin leykemiyada müvəqqəti remissiyalar" New England Journal of Medicine, cild. 238, yox. 23, səh. 787–793, 1948. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  8. D. Pinkel, “Uşaqlıq xərçəngində Aktinomisin D”, Pediatriya, cild. 23, yox. 2, səh. 342–347, 1959. Baxın: Google Scholar
  9. E. C. Halperin, C. A. Perez və L. V. Bredi, Perez və Bradys Radiasiya Onkologiyasının Prinsipləri və Təcrübəsi, Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
  10. M. A. Jordan, D. Thrower və L. Wilson, "Vinka alkaloidləri ilə hüceyrə proliferasiyasının qarşısının alınması mexanizmi", Xərçəng Araşdırması, cild. 51, yox. 8, səh. 2212–2222, 1991. Baxın: Google Scholar
  11. D. B. Longley, D. P. Harkin və P. G. Johnston, "5-Fluorourasil: təsir mexanizmləri və klinik strategiyalar," Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 3, yox. 5, səh. 330–338, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  12. M. Abal, J. M. Andreu və I. Barasoain, "Taksanlar: Mikrotubul və sentrozom hədəfləri və hüceyrə dövründən asılı fəaliyyət mexanizmləri", Mövcud Xərçəng Dərman Hədəfləri, cild. 3, yox. 3, səh. 193–203, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  13. L. Kelland, “Platina əsaslı xərçəng kemoterapiyasının yenidən canlanması”, Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 7, yox. 8, səh. 573–584, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  14. M. J. Harper və A. L. Walpole, "Trifeniletilenin yeni törəməsi: siçovullarda implantasiya və fəaliyyət rejiminə təsir", Reproduksiya və Məhsuldarlıq Jurnalı, cild. 13, yox. 1, səh. 101–119, 1967. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  15. M. P. Cole, C. T. A. Jones və I. D. H. Todd, "Gecikmiş döş xərçəngində yeni bir anti-östrogenik agent, ICI46474-ün erkən kliniki qiymətləndirilməsi," Britaniya Xərçəng Jurnalı, cild. 25, yox. 2, səh. 270–275, 1971. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  16. V. C. Jordan, "Tamoxifen: Məqsədli terapiyaya dəyişiklik üçün katalizator", Avropa Xərçəng Jurnalı, cild. 44, yox. 1, səh. 30–38, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  17. M. E. Huang, Y. C. Ye, S. R. Chen, J. R. Chai, J. X. Lu, L. Zhoa və başqaları, "Kəskin promyelositik leykemiyanın müalicəsində all-trans retinoik turşunun istifadəsi" qan, cild. 72, səh. 567–572, 1988. Baxın: Google Scholar
  18. S. Castaigne, C. Chomienne, M. T.Daniel və digərləri, “Akut promyelositik lösemi üçün diferensiallaşdırma terapiyası kimi bütün trans retinoik turşusu. I. Klinik nəticələr” qan, cild. 76, yox. 9, səh. 1704–1709, 1990. Baxın: Google Scholar
  19. D. G. Maloney, A. J. Grillo-López, C. A. White və başqaları, “Residiv aşağı dərəcəli qeyri-Hodgkin lenfoması olan xəstələrdə IDEC-C2B8 (rituximab) anti-CD20 monoklonal antikor terapiyası,” qan, cild. 90, yox. 6, səh. 2188–2195, 1997. Baxın: Google Scholar
  20. P. McLaughlin, A. J. Grillo-López, B. K. Link et al., “Residiv laqeyd lenfoma üçün Rituximab kimerik anti-CD20 monoklonal antikor terapiyası: xəstələrin yarısı dörd dozalı müalicə proqramına cavab verir,” Klinik Onkologiya Jurnalı, cild. 16, yox. 8, səh. 2825–2833, 1998. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  21. B. J. Druker, M. Talpaz, D. J. Resta və başqaları, "Xroniki miyeloid lösemidə BCR-ABL tirozin kinazının xüsusi inhibitorunun effektivliyi və təhlükəsizliyi", New England Journal of Medicine, cild. 344, yox. 14, səh. 1031–1037, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  22. F. Montemurro, M. Donadio, M. Clavarezza et al., "Trastuzumab əsaslı terapiya zamanı irəliləyən HER2-pozitiv inkişaf etmiş döş xərçəngi olan xəstələrin nəticəsi," Onkoloq, cild. 11, yox. 4, səh. 318–324, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  23. S. L. Topalian, F. S. Hodi, J. R. Brahmer və başqaları, "Xərçəngdə anti-PD-1 antikorunun təhlükəsizliyi, fəaliyyəti və immun əlaqələri" New England Journal of Medicine, cild. 366, yox. 26, səh. 2443–2454, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  24. D. R. Leach, M. F. Krummel və J. P. Allison, "CTLA-4 blokadası ilə antitümör toxunulmazlığının gücləndirilməsi", Elm, cild. 271, yox. 5256, s. 1734–1736, 1996. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  25. F. S. Hodi, S. J. O'Day, D. F. McDermott və başqaları, "Metastatik melanomalı xəstələrdə ipilimumab ilə sağ qalma müddətini artırdı," New England Journal of Medicine, cild. 363, yox. 8, səh. 711–723, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  26. M. J. Bissell, H. G. Hall və G. Parry, "Hüceyrədənkənar matris gen ifadəsini necə istiqamətləndirir?" Nəzəri Biologiya Jurnalı, cild. 99, yox. 1, səh. 31–68, 1982. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  27. A. Sigal, R. Milo, A. Cohen et al., "İnsan hüceyrələrində protein səviyyələrinin dəyişkənliyi və yaddaşı", Təbiət, cild. 444, yox. 7119, səh. 643–646, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  28. S. A. Frank və M. R. Rosner, "İrsi olmayan hüceyrə dəyişkənliyi xərçəngin təkamül proseslərini sürətləndirir," PLoS Biologiyası, cild. 10, yox. 4, Məqalə ID-si e1001296, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  29. S. B. Baylin, "Xərçəngdə DNT metilasiyası və gen susdurulması" Təbiət Klinik Təcrübə Onkologiyası, cild. 2, yox. 1, səh. S4–S11, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  30. J. Newell-Price, A. J. L. Clark və P. King, "DNT metilasiyası və gen ifadəsinin susdurulması" Endokrinologiya və Metabolizmdə Trendlər, cild. 11, yox. 4, səh. 142–148, 2000. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  31. R. A. Irvine, I. G. Lin və C.-L. Hsieh, "DNT metilasiyası transkripsiyaya və histon asetilasiyasına yerli təsir göstərir" Molekulyar və Hüceyrə Biologiyası, cild. 22, yox. 19, səh. 6689–6696, 2002. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  32. A. M. Deaton və A. Bird, "CpG adaları və transkripsiyanın tənzimlənməsi", Genlərin inkişafı, cild. 25, yox. 10, səh. 1010–1022, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  33. P. A. Jones, "DNT metilasiyasının funksiyaları: adalar, başlanğıc yerləri, gen cisimləri və kənarda" Təbiət Baxışları Genetika, cild. 13, yox. 7, səh. 484–492, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  34. B. D. Strahl və C. D. Allis, "Kovalent histon modifikasiyalarının dili", Təbiət, cild. 403, yox. 6765, səh. 41–45, 2000. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  35. T. Jenuwein və C. D. Allis, "Histon kodunun tərcüməsi", Elm, cild. 293, yox. 5532, səh. 1074–1080, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  36. C. L. Peterson və M. Laniel, "Histonlar və histon modifikasiyaları," Cari Biologiya, cild. 14, yox. 14, səh. R546–R551, 2004. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  37. M. Esteller, "İnsan xəstəliyində kodlaşdırılmayan RNT" Təbiət Baxışları Genetika, cild. 12, yox. 12, səh. 861–874, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  38. T. Mohandas, R. S. Sparkes və L. J. Şapiro, "İnaktiv olmayan bir insan X xromosomunun yenidən aktivləşdirilməsi: DNT metilasiyası ilə X inaktivasiyasına sübut" Elm, cild. 211, yox. 4480, səh. 393–396, 1981. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  39. J. C. Y. Lau, M. L. Hanel və R. Wevrick, "İnsan NDN geninin toxumaya spesifik və çap edilmiş epigenetik modifikasiyaları," Nuklein turşularının tədqiqi, cild. 32, yox. 11, səh. 3376–3382, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  40. A. C. Ferguson-Smith, "Genomik imprinting: epigenetik paradiqmanın ortaya çıxması", Təbiət Baxışları Genetika, cild. 12, yox. 8, səh. 565–575, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  41. V. K. Cortessis, D. C. Tomas, A. J. Levine və başqaları, "Ətraf mühitin epigenetikası: məruz qalma-cavab əlaqələrinin epigenetik vasitəçiliyinin öyrənilməsi üçün perspektivlər," İnsan Genetikası, cild. 131, yox. 10, səh. 1565–1589, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  42. B. A. Benayoun, E. A. Pollina və A. Brunet, "Yaşlanmanın epigenetik tənzimlənməsi: Ətraf mühitin daxilolmalarını genomik sabitliyə bağlamaq", Təbiət Molekulyar Hüceyrə Biologiyasını nəzərdən keçirir, cild. 16, yox. 10, səh. 593–610, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  43. D. Hanahan və R. A. Weinberg, "Xərçəngin əlamətləri", Hüceyrə, cild. 100, yox. 1, səh. 57–70, 2000. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  44. D. Hanahan və R. A. Weinberg, "Xərçəng əlamətləri: gələcək nəsil", Hüceyrə, cild. 144, yox. 5, səh. 646–674, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  45. P. Modriç, “Uyğunsuzluğun təmiri, genetik sabitlik və xərçəng,” Elm, cild. 266, yox. 5193, səh. 1959-1960, 1994. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  46. C. Lengauer, K. W. Kinzler və B. Vogelstein, "İnsan xərçənglərində genetik qeyri-sabitlik" Təbiət, cild. 396, yox. 6712, səh. 643–649, 1998. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  47. D. P. Cahill, K. W. Kinzler, B. Vogelstein və C. Lengauer, "Şişlərdə genetik qeyri-sabitlik və darvin seçimi", Hüceyrə Biologiyasında Trendlər, cild. 9, yox. 12, səh. M57–M60, 1999. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  48. B. Vogelstein və K. W. Kinzler, "Xərçəng genləri və onların idarə etdiyi yollar", Təbiət Təbabəti, cild. 10, yox. 8, səh. 789–799, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  49. C. Kandoth, M. D. McLellan, F. Vandin et al., "12 əsas xərçəng növü üzrə mutasiya mənzərəsi və əhəmiyyəti", Təbiət, cild. 502, yox. 7471, səh. 333–339, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  50. A. P. Feinberg və B. Vogelstein, "İlkin insan xərçənglərində ras onkogenlərinin hipometilasiyası" Biokimyəvi və Biofiziki Tədqiqat Əlaqələri, cild. 111, yox. 1, səh. 47–54, 1983. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  51. A. Fernández-Medarde və E. Santos, “Ras in xərçəng və inkişaf xəstəlikləri”, Genlər və Xərçəng, cild. 2, yox. 3, səh. 344–358, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  52. M. R. Stratton, P. J. Kempbell və P. A. Futreal, "Xərçəng genomu" Təbiət, cild. 458, yox. 7239, səh. 719–724, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  53. S. Nik-Zainal, H. Davies, J. Staaf, M. Ramakrishna, D. Glodzik və X. Zou, "560 döş xərçəngi bütün genom ardıcıllığında somatik mutasiyaların mənzərəsi" Təbiət, cild. 534, səh. 47–54, 2016. Baxın: Google Scholar
  54. D. Tamborero, A. Gonzalez-Perez, C. Perez-Llamas, J. Deu-Pons, C. Kandoth və J. Reimand, "12 şiş növü üzrə mutasiya xərçəngi sürücüsü genlərinin hərtərəfli identifikasiyası" Elmi Hesabatlar, cild. 3, səh. 2650, 2013. Baxın: Google Scholar
  55. Y. Chen, J. McGee, X. Chen, T. N. Doman və X. Gong, "TCGA məlumat dəstləri arasında gücləndirilmiş narkotik maddə xərçəngi sürücüsü genlərinin müəyyən edilməsi," PLoS BİR, cild. 9, yox. 9, Məqalənin nömrəsi e107646, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  56. A. G. Knudson Jr., "Mutasiya və xərçəng: retinoblastomanın statistik tədqiqi," Amerika Birləşmiş Ştatlarının Milli Elmlər Akademiyasının materialları, cild. 68, yox. 4, səh. 820–823, 1971. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  57. A. G. Knudson, "Xərçəngə iki genetik təsir (az və ya çox)" Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 1, səh. 157–162, 2001. Baxın: Google Scholar
  58. A. J. W. Paige, "Şiş supressor genlərinin yenidən təyin edilməsi: iki vuruşlu fərziyyə üçün istisnalar," Hüceyrə və Molekulyar Həyat Elmləri, cild. 60, yox. 10, səh. 2147–2163, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  59. S. R. Payne və C. J. Kemp, "Şiş bastırıcı genetika", Kanserogenez, cild. 26, yox. 12, səh. 2031–2045, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  60. C. J. Sherr, "Şişlərin Bastırılması Prinsipləri", Hüceyrə, cild. 116, yox. 2, səh. 235–246, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  61. A. Dobrovic və D. Simpfendorfer, “Sporadik döş xərçəngində BRCA1 geninin metilasiyası,” Xərçəng Araşdırması, cild. 57, yox. 16, səh. 3347–3350, 1997. Baxın: Google Scholar
  62. M. Nakamura, Y. Yonekawa, P. Kleihues və H. Ohqaki, "Qlioblastomalarda RB1 geninin hipermetilasiyasını təşviq edən", Laboratoriya Tədqiqatı, cild. 81, yox. 1, səh. 77–82, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  63. M. Toyota və J.-P. C.İssa, “Bütün və hematopoetik şişlərdə epigenetik dəyişikliklər,” Onkologiya üzrə seminarlar, cild. 32, yox. 5, səh. 521–531, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  64. V. Birgisdottir, O. A. Stefansson, S. K. Bodvarsdottir, H. Hilmarsdottir, J. G. Jonasson və J. E. Eyfjord, “Epigenetik susdurulması və silinməsi BRCA1 sporadik döş xərçəngində gen" Döş Xərçəngi Araşdırması, cild. 8, yox. 4, məqalə R38, 2006. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  65. A. Balmain, “Xərçəng: Yeni yaş şiş bastırıcıları,” Təbiət, cild. 417, yox. 6886, səh. 235–237, 2002. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  66. K. M. Coyle, J. P. Murphy, D. Vidovic və başqaları, "Döş xərçəngi alt növü DNT metilasiyasını və şiş bastırıcı RARRES1-in ALDH1A3 vasitəçiliyi ilə ifadəsini diktə edir," Hədəf, cild. 7, yox. 28, səh. 44096–44112, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  67. D. P. Lane, "Xərçəng: p53, genomun qoruyucusu," Təbiət, cild. 358, yox. 6381, s. 15-16, 1992. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  68. M. Olivier, M. Hollstein və P. Hainaut, "İnsan xərçənglərində TP53 mutasiyaları: mənşəyi, nəticələri və klinik istifadəsi" Biologiyada Soyuq Bahar Limanı Perspektivləri, cild. 2, yox. 1, Məqalənin nömrəsi a001008, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  69. S. De və F. Michor, "DNT ikincili strukturları və xərçəng genomunun təkamülünün epigenetik determinantları", Təbiət Struktur və Molekulyar Biologiya, cild. 18, yox. 8, səh. 950–955, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  70. J. Xia, L. Han və Z. Zhao, "DNT metilasyonunun insan genomunda mutasiya dərəcəsi və allel tezliyi ilə əlaqəsinin araşdırılması," BMC Genomics, cild. 13, məqalə S7, 2012. Baxın: Google Scholar
  71. B. Schuster-Bཬkler və B. Lehner, “Xromatin təşkili insan xərçəng hüceyrələrində regional mutasiya nisbətlərinə böyük təsir göstərir,” Təbiət, cild. 488, yox. 7412, səh. 504–507, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  72. W. Timp və A. P. Feinberg, "Xərçəng, ev sahibi hesabına hüceyrə böyüməsinə imkan verən nizamsız bir epigenom kimi," Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 13, yox. 7, səh. 497–510, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  73. C. Park, W. Qian və J. Zhang, "Yüksək ifadə olunan genlərdə artan mutasiya dərəcələri üçün genomik sübut" EMBO Hesabatları, cild. 13, yox. 12, səh. 1123–1129, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  74. H. Yang, D. Ye, K.-L. Guan və Y. Xiong, "Şişmədə IDH1 və IDH2 mutasiyaları: mexaniki anlayışlar və klinik perspektivlər," Klinik Xərçəng Araşdırması, cild. 18, yox. 20, səh. 5562–5571, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  75. S. K. Knutson, T. J. Wigle, N. M. Warholic və başqaları, "EZH2-nin selektiv inhibitoru H3K27 metilasiyasını bloklayır və mutant lenfoma hüceyrələrini öldürür" Təbiət kimyəvi biologiyası, cild. 8, yox. 11, səh. 890–896, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  76. J. K. Shen, G. M. Cote, Y. Gao və başqaları, "H3K27-nin EZH2 vasitəçiliyi ilə metilləşməsini hədəfləmək, in vitroda Sinovial Sarkomun yayılmasını və miqrasiyasını maneə törədir," Elmi Hesabatlar, cild. 6, Maddə ID 25239, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  77. E. M. Stein, G. Garcia-Manero, D. A. Rizzieri, M. Savona, R. Tibes və J. K. Altman, "DOT1L İnhibitoru EPZ-5676: MLL-Yenidən Tərtib edilmiş Lösemi ilə Residiv/Refrakter Xəstələrdə Təhlükəsizlik və Fəaliyyət," qan, cild. 124, səh. 387, 2014. Baxın: Google Scholar
  78. M.Ehrlich, "Xərçəngdə DNT metilasiyası: çox, həm də çox az" Onkogen, cild. 21, yox. 35, səh. 5400–5413, 2002. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  79. A. De Capoa, A. Musolino, S. Della Rosa və başqaları, "DNT demetilasiyası şişin inkişafı ilə birbaşa bağlıdır: Uşaqlıq boynu nümunələrindən normal, pre-bədxassəli və bədxassəli hüceyrələrdə sübut," Onkologiya Hesabatları, cild. 10, yox. 3, səh. 545–549, 2003. Baxın: Google Scholar
  80. B. Cadieux, T.-T. Ching, S. R. VandenBerg və J. F. Costello, "İnsan glioblastomalarında spesifik nüsxə sayı dəyişikliyi, metilentetrahidrofolat reduktaza allel statusu və artan proliferasiya ilə əlaqəli genom geniş hipometilasiya," Xərçəng Araşdırması, cild. 66, yox. 17, səh. 8469–8476, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  81. H H. Seifert, V. Schmiemann, M. Mueller et al., "Şübhəli sidik kisəsi xərçəngi olan xəstələrin eksfoliativ sidik sitologiyasında qlobal DNT hipometilasiyasının in situ aşkarlanması," Eksperimental və Molekulyar Patologiya, cild. 82, yox. 3, səh. 292–297, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  82. M.Ehrlich, “Xərçəng hüceyrələrində DNT hipometilasiyası” Epigenomika, cild. 1, yox. 2, səh. 239–259, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  83. D. Aran, S. Sabato və A. Hellman, "Dital tənzimləmə sahələrinin DNT metilasiyası xərçəng genlərinin disregulyasiyasını xarakterizə edir," Genom Biologiyası, cild. 14, yox. 3, məqalə R21, 2013. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  84. B. S. Cobb, S. Morales-Alcelay, G. Kleiger, K. E. Brown, A. G. Fisher və S. T. Smale, "Birbaşa DNT bağlanması ilə İkarosun perisentromerik heterokromatinə hədəflənməsi" Genlər və İnkişaf, cild. 14, yox. 17, səh. 2146–2160, 2000. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  85. P. Sabbattini, M. Lundgren, A. Georgiou, C.-M. Chow, G. Warnes və N. Dillon, “Binding of the Ikaros to the λ5 promotor heterokromatin əmələ gəlməsini tələb etməyən bir mexanizm vasitəsilə transkripsiyanı susdurur. EMBO jurnalı, cild. 20, yox. 11, səh. 2812–2822, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  86. K. E. Braun, J. Baxter, D. Qraf, M. Merkenşlager və A. G. Fisher, “Hüceyrə bölünməsinə hazırlaşan limfositlərin nüvəsindəki genlərin dinamik yenidən yerləşdirilməsi,” Molekulyar hüceyrə, cild. 3, yox. 2, səh. 207–217, 1999. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  87. S. M. Gasser, "Potensial mövqelər: Nüvə təşkili və gen ifadəsi", Hüceyrə, cild. 104, yox. 5, səh. 639–642, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  88. M. Ehrlich, K. L. Buchanan, F. Tsien et al., "ICF sindromu ilə əlaqəli DNT metiltransferaza 3B mutasiyaları limfogenez genlərinin tənzimlənməsinin pozulmasına səbəb olur," İnsan molekulyar genetikası, cild. 10, yox. 25, səh. 2917–2931, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  89. K. Hosoya, S. Yamashita, T. Ando, ​​T. Nakajima, F. Itoh və T. Ushijima, "Adenomatoz polipoz 1A, insan mədə kanserogenezində sərnişin kimi metilləşdiriləcək" Xərçəng məktubları, cild. 285, yox. 2, səh. 182–189, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  90. D. Levanon, Y. Bernstein, V. Negreanu et al., "Normal mədə-bağırsaq epitelində Runx3 ifadəsinin olmaması onun şişi bastırıcı funksiyasını şübhə altına alır," EMBO Molekulyar Tibb, cild. 3, yox. 10, səh. 593–604, 2011. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  91. T. H. Bestor, "Kanserogenezdə promotor metilasiyanın rolu ilə bağlı cavabsız suallar" Nyu York Elmlər Akademiyasının Salnamələri, cild. 983, səh. 22–27, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  92. I. B. Weinstein və A. K. Joe, "Xəstəlik mexanizmləri: Onkogen asılılıq - Xərçəng müalicəsində molekulyar hədəflənmənin əsaslandırılması", Təbiət Klinik Təcrübə Onkologiyası, cild. 3, yox. 8, səh. 448–457, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  93. M. G. Vander Heiden, "Xərçəng metabolizmasının hədəflənməsi: terapevtik bir pəncərə açılır," Təbiət Nəzərdən Drug Discovery, cild. 10, yox. 9, səh. 671–684, 2011.Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  94. A. H. Shain, I. Yeh, I. Kovalyshyn et al., "Melanomanın prekursor lezyonlarından genetik təkamülü", New England Journal of Medicine, cild. 373, yox. 20, səh. 1926–1936, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  95. S. T. Henderson və T. D. Petes, "Saccharomyces cerevisiae-də sadə ardıcıl DNT-nin qeyri-sabitliyi," Molekulyar və Hüceyrə Biologiyası, cild. 12, yox. 6, səh. 2749–2757, 1992. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  96. C. R. Boland və A. Goel, "Kolorektal xərçəngdə mikrosatellit qeyri-sabitliyi" Qastroenterologiya, cild. 138, yox. 6, səh. 2073–2087, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  97. M. R. Jones, K. A. Schrader, Y. Shen və başqaları, "Metastatik kolorektal xərçəngi olan bir xəstədə irbesartan ilə angiotensin blokadasına cavab", Onkologiya Salnamələri, cild. 27, yox. 5, Məqalə ID-si mdw018, səh. 801–806, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  98. A. J. Redig və P. A. Jänne, “Səbət sınaqları və genomik tibb dövründə klinik sınaq dizaynının təkamülü”, Klinik Onkologiya Jurnalı, cild. 33, yox. 9, səh. 975–977, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  99. T. K. Kelly, D. D. De Carvalho və P. A. Jones, "Epigenetik modifikasiyalar terapevtik hədəflər kimi", Təbiət Biotexnologiyası, cild. 28, yox. 10, səh. 1069–1078, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  100. S. B. Baylin və J. E. Ohm, "Erkən onkogen yol asılılığı üçün xərçəngdə epigenetik gen susdurulması?" Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 6, yox. 2, səh. 107–116, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  101. Y. Ying və Q. Tao, “WNT-nin epigenetik pozulması/β-insan xərçənglərində katenin siqnal yolu," Epigenetika, cild. 4, yox. 5, səh. 34–39, 2009. Baxın: Google Scholar
  102. B. Mair, S. Kubicek və S. M. B. Nijman, "Xərçəng terapiyası üçün epigenetik zəifliklərdən istifadə", Farmakologiya Elmlərində Trendlər, cild. 35, yox. 3, səh. 136–145, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  103. H. Suzuki, D. N. Watkins, K.-W. Jair və digərləri, "SFRP genlərinin epigenetik inaktivasiyası kolorektal xərçəngdə konstitutiv WNT siqnalına imkan verir," Təbiət Genetikası, cild. 36, yox. 4, səh. 417–422, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  104. M. M. Taketo, "Wnt siqnalı ilə aktivləşdirilmiş xərçəngin bağlanması" Təbiət Genetikası, cild. 36, yox. 4, səh. 320–322, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  105. Y. C. Wen, D. H. Wang, C. Y. RayWhay, J. Luo, W. Gu və S. B. Baylin, "Şiş bastırıcı HIC1, p53-dən asılı DNT-zərər reaksiyalarını modulyasiya etmək üçün birbaşa SIRT1-i tənzimləyir," Hüceyrə, cild. 123, yox. 3, səh. 437–448, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  106. J. İhalainen, S. Pakkala, E.-R. Savolainen, S.-E. Jansson və A. Palotie, "Miyelodisplastik sindromlarda kalsitonin geninin hipermetilasiyası" Leykemiya, cild. 7, yox. 2, səh. 263–267, 1993. Baxın: Google Scholar
  107. T. Shimamoto, J. H. Ohyashiki və K. Ohyashiki, "p15INK4b və E-kaderin genlərinin metilasiyası müstəqil olaraq kəskin miyeloid lösemidə pis proqnozla əlaqələndirilir," Lösemi Araşdırması, cild. 29, yox. 6, səh. 653–659, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  108. H. Cechova, P. Lassuthova, L. Novakova et al., "Miyelodisplastik sindromlar və kəskin miyeloid leykozlu xəstələrdə 9p21 bölgəsində metilasiya dəyişikliklərinin monitorinqi", Neoplazma, cild. 59, yox. 2, səh. 168–174, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  109. S. K. Sadashiv, C. Hilton, C. Khan et al., "Kəskin miyeloid lösemi olan yaşlı xəstələrdə 5 gün ərzində azasitidinlə müalicənin effektivliyi və tolerantlığı", Xərçəng Təbabəti, cild. 3, yox. 6, səh. 1570–1578, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  110. K. Raj və G. J. Müfti, “Azasitidin (Vidaza) miyelodisplastik sindromların müalicəsində Terapevtik və Klinik Risk İdarəetmə, cild. 2, yox. 4, səh. 377–388, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  111. F. Creusot, G. Acs və J. K. Christman, "DNT metiltransferazının inhibə edilməsi və 5-azasitidin və 5-aza-2-deoksisitidin ilə Dost eritroleykemiya hüceyrələrinin diferensiallaşdırılmasının induksiyası," Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 257, yox. 4, səh. 2041–2048, 1982. Baxın: Google Scholar
  112. J. K. Christman, "5-Azasitidin və 5-aza-2-deoksisitidin DNT metilasiyasının inhibitorları kimi: mexaniki tədqiqatlar və onların xərçəng müalicəsi üçün təsiri," Onkogen, cild. 21, yox. 35, səh. 5483–5495, 2002. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  113. K. Ghoshal, J. Datta, S. Majumder et al., "5-Aza-deoxycytidine DNT metiltransferaza 1-in KEN qutusu, bromo-bitişik homologiya sahəsi və nüvə lokalizasiya siqnalını tələb edən proteazom yolu ilə seçici deqradasiyasına səbəb olur," Molekulyar və Hüceyrə Biologiyası, cild. 25, yox. 11, səh. 4727–4741, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  114. P. A. Jones və S. M. Taylor, "5-azasitidinlə müalicə olunan hüceyrələrdən hazırlanmış hemimetilləşdirilmiş dupleks DNT-lər," Nuklein turşularının tədqiqi, cild. 9, yox. 12, səh. 2933–2947, 1981. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  115. T. Murakami, X. Li, J. Gong, U. Bhatia, F. Traqanos və Z. Darzynkiewicz, "5-Azasitidin tərəfindən apoptozun induksiyası: Hüceyrə tsiklinin spesifikliyində dərman konsentrasiyasından asılı fərqlər", Xərçəng Araşdırması, cild. 55, yox. 14, səh. 3093–3098, 1995. Baxın: Google Scholar
  116. R. Khan, J. Schmidt-Mende, M. Karimi et al., "5-azasitidinlə müalicə olunan miyeloid hüceyrələrdə hipometilasiya və apoptoz", Eksperimental Hematologiya, cild. 36, yox. 2, səh. 149–157, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  117. M. S. Soengas, P. Kapodieci və D. Polski, “Apoptoz effektorunun inaktivasiyası. Apaf-1 bədxassəli melanomada" Təbiət, cild. 409, yox. 6817, səh. 207–211, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  118. A. P. Bird və A. P. Wolffe, "Metilasiya ilə əlaqəli repressiya kəmərləri, aşırmalar və xromatin", Hüceyrə, cild. 99, yox. 5, s. 451–454, 1999. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  119. A. W. Roberts, M. S. Davids, J. M. Pagel və başqaları, "Residiv xroniki lenfositik lösemidə venetoklaks ilə BCL2-nin hədəflənməsi," New England Journal of Medicine, cild. 374, yox. 4, səh. 311–322, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  120. S. S. Ramalingam, R. A. Parise, R. K. Ramananthan və başqaları, "Mərhələ I və vorinostatın farmakokinetik tədqiqi, histon deasetilaz inhibitoru, inkişaf etmiş bərk bədxassəli şişlər üçün karboplatin və paklitaksel ilə birlikdə," Klinik Xərçəng Araşdırması, cild. 13, yox. 12, səh. 3605–3610, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  121. S. S. Ramalingam, M. L. Maitland, P. Frankel və başqaları, "Karboplatin və paklitaksel vorinostat və ya plasebo ilə birlikdə inkişaf etmiş qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin birinci sıra terapiyası üçün" Klinik Onkologiya Jurnalı, cild. 28, yox. 1, səh. 56–62, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  122. B. Yang, J. Wu, N. Maddodi, Y. Ma, V. Setaluri və B. J. Longley, "KIT tirozin kinazı ilə MAGE gen ifadəsinin epigenetik nəzarəti" Araşdırma Dermatologiyası Jurnalı, cild. 127, yox. 9, səh. 2123–2128, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  123. P. van der Bruggen, C. Traversari, P. Chomez et al., "İnsan melanomasında sitolitik T-limfositlər tərəfindən tanınan bir antigeni kodlayan gen," Elm, cild. 254, yox. 5038, səh. 1643–1647, 1991. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  124. M. Sang, L. Wang, C. Ding et al., "Melanoma ilə əlaqəli antigen genlərinin yenilənməsi," Xərçəng məktubları, cild. 302, yox. 2, səh. 85–90, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  125. S. J. Jang, J. C. Soria, L. Wang, K. A. Hassan, R. C. Morice və G. L. Walsh, "Melanoma antigen şiş antigenlərinin aktivləşdirilməsi ağciyər kanserogenezinin erkən mərhələsində baş verir" Xərçəng Araşdırması, cild. 61, səh. 7959–7963, 2001. Baxın: Google Scholar
  126. M. Sang, Y. Lian, X. Zhou və B. Shan, "MAGE-A ailəsi: Xərçəng immunoterapiyası üçün cəlbedici hədəflər", Peyvənd, cild. 29, yox. 47, səh. 8496–8500, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  127. A. P. Rapoport, E. A. Stadtmauer, G. K. Binder-Scholl, O. Goloubeva, D. T. Vogl və S. F. Lacey, "NY-ESO-1-ə məxsus TCR-mühəndisli T hüceyrələri miyelomda davamlı antigenə xüsusi antitümör təsirlərinə vasitəçilik edir," Təbiət Təbabəti, cild. 21, səh. 914–921, 2015. Baxın: Google Scholar
  128. K. B. Chiappinelli, P. L. Strissel, A. Desrichard və başqaları, “DNT metilasiyasını maneə törətmək, endogen retroviruslar da daxil olmaqla dsRNA vasitəsilə xərçəngdə interferon reaksiyasına səbəb olur,” Hüceyrə, cild. 162, yox. 5, səh. 974–986, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  129. D. Roulois, H. Loo Yau, R. Singhania et al., "DNT-demetilyasiya edən agentlər endogen transkriptlər vasitəsilə viral mimikriyaya səbəb olmaqla, kolorektal xərçəng hüceyrələrini hədəf alır," Hüceyrə, cild. 162, yox. 5, səh. 961–973, 2015. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  130. R. A. Juergens, J. Wrangle, F. P. Vendetti və başqaları, "Kombinə edilmiş epigenetik terapiya odadavamlı inkişaf etmiş kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan xəstələrdə effektivliyə malikdir," Xərçəng kəşfi, cild. 1, yox. 7, səh. 598–607, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  131. J. Wrangle, W. Wang, A. Koch et al., "Azasitidin ilə qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin immun cavabının dəyişdirilməsi," Hədəf, cild. 4, yox. 11, səh. 2067–2079, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  132. S. P. Şah, A. Roth, R. Qoya, A. Oloumi, G. Ha və Y. Zhao, "ilkin üçlü mənfi döş xərçənginin klonal və mutasiya təkamül spektri" Təbiət, cild. 486, səh. 395–399, 2012. Baxın: Google Scholar
  133. A.Bashashati, G. Ha, A. Tone et al., "Məkan mutasiya profili vasitəsilə aşkar edilmiş birinci dərəcəli yüksək dərəcəli seroz yumurtalıq xərçənglərinin fərqli təkamül traektoriyaları," Patologiya jurnalı, cild. 231, yox. 1, səh. 21–34, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  134. D. De Carvalho, S. Sharma, J. S. You və başqaları, "DNT metilasiya skrininqi xərçəng hüceyrəsinin sağ qalmasının sürücü epigenetik hadisələrini müəyyən edir," Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 21, yox. 5, səh. 655–667, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  135. M. F. Paz, M. F. Fraga, S. Avila və başqaları, "İnsan xərçəng hüceyrə xəttlərində DNT metilasiyasının sistematik profili" Xərçəng Araşdırması, cild. 63, yox. 5, səh. 1114–1121, 2003. Baxın: Google Scholar
  136. K. E. Qardner, C. D. Allis və B. D. Strahl, "Kontekstin vacib olduğu rəngli bir dil olan xromatin üzərində işləmək", Molekulyar Biologiya Jurnalı, cild. 409, yox. 1, səh. 36–46, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  137. M. Zhang, S. Zhang, Y. Wen et al., "DNT metilasiya nümunələri eyni reseptor alt tipləri ilə döş xərçənginin qeyri-ekvivalent nəticələrini təxmin edə bilər," PLoS BİR, cild. 10, yox. 11, Məqalənin nömrəsi e0142279, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  138. M. Esteller, J. Garcia-Foncillas və E. Andion, "DNT-reparator gen MGMT-nin inaktivasiyası və gliomaların alkilləşdirici maddələrə klinik reaksiyası," New England Journal of Medicine, cild. 343, yox. 19, səh. 1350–1354, 2000. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  139. A. E. Pegg, M. E. Dolan və R. C. Moschel, “O6-Alkilquanin-DNT Alkiltransferazanın strukturu, funksiyası və inhibisyonu” Nuklein Turşusu Tədqiqatında və Molekulyar Biologiyada Tərəqqi, cild. 51, səh. 167–223, 1995. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  140. D. B. Ludlum, "Haloetilnitrozürələrin DNT alkilasiyası: İstehsal edilən modifikasiyaların təbiəti və onların enzimatik təmiri və ya çıxarılması," Mutasiya Tədqiqatları - Mutagenezin Fundamental və Molekulyar Mexanizmləri, cild. 233, yox. 1-2, səh. 117–126, 1990. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  141. I. I. de Caceres, M. Cortes-Sempere, C. Moratilla et al., "IGFBP-3 hipermetilasiyadan qaynaqlanan çatışmazlıq kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində sisplatin müqavimətinə vasitəçilik edir" Onkogen, cild. 29, yox. 11, səh. 1681–1690, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  142. S. Maier, I. Nimmrich, T. Koenig et al., “Homeodomain transkripsiya faktorunun DNT-metilasiyası PITX2 tamoksifenlə müalicə olunan, node-mənfi döş xərçəngi xəstələrində uzaq xəstəliyin təkrarlanma riskini etibarlı şəkildə proqnozlaşdırır. Avropa Xərçəngin Tədqiqi və Müalicəsi Təşkilatı (EORTC) PatoBiologiya qrupu ilə əməkdaşlıqda çox mərkəzli şərait,” Avropa Xərçəng Jurnalı, cild. 43, yox. 11, səh. 1679–1686, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  143. P. A. Jones və P. W. Laird, "Xərçəng epigenetikası yaşlanır" Təbiət Genetikası, cild. 21, yox. 2, səh. 163–167, 1999. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  144. M. T. McCabe, H. M. Ott, G. Ganji və başqaları, "EZH2 inhibisyonu EZH2 aktivləşdirən mutasiyalar olan lenfoma üçün terapevtik strategiya kimi" Təbiət, cild. 491, yox. 7427, səh. 108–112, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  145. V. Ribraq, J-C. Soria, J-M. Michot və digərləri, “Zest-Homolog 2 (EZH2) gücləndiricisinin inhibitoru olan Tazemetostatın (EPZ-6438) Faza 1 Tədqiqatı: Residiv və ya Refrakter Qeyri-Hodgkin Lenfoma (NHL) Xəstələrində İlkin Təhlükəsizlik və Fəaliyyət,” qan, cild. 126, səh. 473, 2015. Baxın: Google Scholar
  146. F. Wang, J. Travins, B. DeLaBarre et al., "Lösemi hüceyrələrində mutant IDH2-nin hədəflənmiş inhibisyonu hüceyrə diferensiasiyasına səbəb olur," Elm, cild. 340, yox. 6132, səh. 622–626, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  147. D. Rohle, J. Popovici-Muller, N. Palaskas et al., "Mutant IDH1 inhibitoru böyüməni gecikdirir və glioma hüceyrələrinin diferensiasiyasını təşviq edir," Elm, cild. 340, yox. 6132, səh. 626–630, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  148. A. C. West və R. W. Johnstone, "Xərçəng müalicəsi üçün yeni və inkişaf edən HDAC inhibitorları" Klinik Tədqiqat Jurnalı, cild. 124, yox. 1, səh. 30–39, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  149. S. Yao, Z. He və C. Chen, "Xərçəng müalicəsi üçün epigenetik amillərin CRISPR/Cas9 vasitəçiliyi ilə genomunun redaktəsi" İnsan gen terapiyası, cild. 26, yox. 7, səh. 463–471, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  150. I. B. Hilton, A. M. D'Ippolito, C. M. Vockley və başqaları, "CRISPR-Cas9 əsaslı asetiltransferaza ilə epigenomun redaktəsi promotorlar və gücləndiricilərdən olan genləri aktivləşdirir," Təbiət Biotexnologiyası, cild. 33, yox. 5, səh. 510–517, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  151. A. Vojta, P. Dobrinic, V. Tadiç və başqaları, “Hədəf DNT metilasiyası üçün CRISPR-Cas9 sisteminin yenidən təyin edilməsi,” Nuklein turşularının tədqiqi, cild. 44, yox. 12, səh. 5615–5628, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  152. Q. Kunqulovski və A. Jeltsch, “Epigenom Redaktə: Müasir İncəsənət, Konseptlər və Perspektivlər”, Genetikada meyllər, cild. 32, yox. 2, səh. 101–113, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  153. S. Paik, G. Tang, S. Shak et al., "Düyün mənfi, estrogen reseptoru-müsbət döş xərçəngi olan qadınlarda gen ifadəsi və kemoterapinin faydası", Klinik Onkologiya Jurnalı, cild. 24, yox. 23, səh. 3726–3734, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  154. R. S. Heist və J. A. Engelman, "SnapShot: kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi," Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 21, yox. 3, səh. 448–e2, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  155. P. A. Northcott, A. Korshunov, H. Witt et al., "Medulloblastoma dörd fərqli molekulyar variantdan ibarətdir," Klinik Onkologiya Jurnalı, cild. 29, yox. 11, səh. 1408–1414, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  156. S. E. S. Leary və J. M. Olson, "Medulloblastomaların molekulyar təsnifatı: Növbəti nəsil klinik sınaqların aparılması," Pediatriyada Mövcud Rəy, cild. 24, yox. 1, səh. 33–39, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  157. D. K. Chang, S. M. Grimmond, T. R. J. Evans və A. V. Biankin, "Müstəsna cavab verənlərin genomlarının çıxarılması", Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 14, yox. 5, səh. 291-292, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  158. R. Bartsch, C. Wenzel və G. G. Steger, "Trastuzumab erkən və irəli mərhələdə döş xərçənginin idarə edilməsində", Biologiya: Hədəflər və Terapiya, cild. 1, səh. 19–31, 2007. Baxın: Google Scholar
  159. G. Iyer, A. J. Hanrahan, M. I. Milowsky et al., "Genom ardıcıllığı everolimus həssaslığının əsasını müəyyən edir," Elm, cild. 338, yox. 6104, səh. 221, 2012. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  160. N. Wagle, B. C. Grabiner, E. M. Van Allen et al., "Anaplastik tiroid xərçəngində everolimusa reaksiya və əldə edilmiş müqavimət", New England Journal of Medicine, cild. 371, yox. 15, səh. 1426–1433, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  161. V. Marks, “Xərçəng: ən müstəsna cavab”, Təbiət, cild. 520, yox. 7547, səh. 389–393, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  162. M. Xu, M.-C. J. Kao, J. Nunez-Iglesias, J. R. Nevins, M. West və X. J. Jasmine, "Xəstəliyə xüsusi yolları və onların koordinasiyasını xarakterizə etmək üçün inteqrativ yanaşma: Xərçəngdə bir nümunə araşdırması," BMC Genomics, cild. 9, yox. 1, məqalə S12, 2008. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  163. S. Volinia, M. Qalasso, S. Costinean et al., “Xərçəng və leykemiyada miRNA şəbəkələrinin yenidən proqramlaşdırılması,” Genom Tədqiqatı, cild. 20, yox. 5, səh. 589–599, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  164. B. Vogelstein, N. Papadopulos, V. E. Velculescu, S. Zhou, L. A. Diaz Jr. və K. W.Kinzler, "Xərçəng genomunun mənzərələri" Elm, cild. 340, yox. 6127, səh. 1546–1558, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  165. R. A. Burrell və C. Swanton, "Xərçəng təkamülündə klonal dominantlığın yenidən qiymətləndirilməsi" Xərçəng meylləri, cild. 2, yox. 5, səh. 263–276, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  166. M. Gerlinger, S. Horswell, J. Larkin et al., "Genomik arxitektura və multiregion ardıcıllıqla müəyyən edilmiş şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinomaların təkamülü", Təbiət Genetikası, cild. 46, yox. 3, səh. 225–233, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  167. D. A. Landau, S. L. Karter, P. Stojanov və başqaları, "Xroniki lenfositik lösemidə subklonal mutasiyaların təkamülü və təsiri", Hüceyrə, cild. 152, yox. 4, səh. 714–726, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  168. D. F. Ransohoff, "Qərəz, xərçəng molekulyar marker tədqiqatının etibarlılığına təhlükə kimi" Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 5, yox. 2, səh. 142–149, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  169. D. Brocks, Y. Assenov, S. Minner et al., "Şişdaxili DNT metilasyonunun heterojenliyi aqressiv prostat xərçəngində klonal təkamülü əks etdirir," Hüceyrə hesabatları, cild. 8, yox. 3, səh. 798–806, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  170. A. P. Makohon-Moore, M. Zhang, J. G. Reiter et al., "Mədəaltı vəzi xərçəngi olan fərdi xəstələrin metastazları arasında məlum sürücü gen mutasiyalarının məhdud heterojenliyi," Təbiət Genetikası, cild. 49, yox. 3, səh. 358–366, 2017. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  171. O. G. McDonald, X. Li, T. Saunders və başqaları, "Mədəaltı vəzi xərçənginin inkişafı zamanı epigenomik yenidən proqramlaşdırma anabolik qlükoza mübadiləsini uzaq metastazla əlaqələndirir," Təbiət Genetikası, cild. 49, yox. 3, səh. 367–376, 2017. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  172. C. M. Lin, J. Jaswal, T. Vandenberg, A. Tuck və M. Brackstone, "Zəif hormon reseptoru-müsbət döş xərçəngi və köməkçi hormonal terapiyanın istifadəsi," Mövcud Onkologiya, cild. 20, yox. 6, səh. e612–e613, 2013. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  173. P. J. McDonald, R. Carpenter, G. T. Royle və I. Taylor, "Döş xərçənginin tamoksifenə zəif cavabı," Lisansüstü Tibb Jurnalı, cild. 66, yox. 782, səh. 1029–1031, 1990. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  174. N. Harbek və A. Rodi, “Tərcümədə itirdiniz? Döş xərçəngində estrogen reseptorlarının vəziyyəti və endokrin reaksiyası. Klinik Onkologiya Jurnalı, cild. 30, yox. 7, səh. 686–689, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  175. F. Lumachi, A. Brunello, M. Maruzzo, U. Basso və S. M. M. Basso, “Estrogen reseptor-pozitiv döş xərçənginin müalicəsi”, Cari Tibbi Kimya, cild. 20, yox. 5, səh. 596–604, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  176. B. E. Johnson, T. Mazor, C. Hong və başqaları, "Mutasiya təhlili təkrarlanan gliomaların mənşəyini və terapiyaya əsaslanan təkamülünü ortaya qoyur" Elm, cild. 343, yox. 6167, səh. 189–193, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  177. M. Janiszewska, L. Liu, V. Almendro et al., "In situ tək hüceyrəli analiz HER2-müsbət döş xərçəngində PIK3CA mutasiyası və HER2 gücləndirilməsi üçün heterojenliyi müəyyən edir," Təbiət Genetikası, cild. 47, yox. 10, səh. 1212–1219, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  178. S. Chang-Hao Tsao, J. Weiss, C. Hudson et al., "BRAF və NRAS mutasiyaları üçün damlacıq rəqəmsal PCR ilə dövran edən şiş DNT-nin miqdarını təyin etməklə melanomada terapiyaya cavabın monitorinqi," Elmi Hesabatlar, cild. 5, məqalə 11198, 2015. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  179. I. Garcia-Murillas, G. Schiavon, B. Weigelt et al., "Dövr edən şiş DNT-də mutasiyaların izlənməsi erkən döş xərçəngində residiv proqnozlaşdırır," Elm Tərcümə Tibb, cild. 7, yox. 302, Məqalə nömrəsi 302ra133, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  180. L. A. Diaz Jr., R. T. Williams, J. Wu və başqaları, "Kolorektal xərçənglərdə hədəflənmiş EGFR blokadasına qarşı əldə edilmiş müqavimətin molekulyar təkamülü" Təbiət, cild. 486, yox. 7404, səh. 537–540, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  181. S. Misale, R. Yaeger, S. Hobor et al., "KRAS mutasiyalarının ortaya çıxması və kolorektal xərçəngdə anti-EGFR terapiyasına qarşı əldə edilən müqavimət", Təbiət, cild. 486, yox. 7404, səh. 532–536, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  182. S. Misale, S. Arena, S. Lamba və başqaları, "EGFR və MEK-in blokadası kolorektal xərçəngdə anti-EGFR müalicələrinə qarşı əldə edilmiş müqavimətin heterojen mexanizmlərini kəsir," Elm Tərcümə Tibb, cild. 6, yox. 224, Məqalə nömrəsi 224ra26, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  183. T. deVos, R. Tetzner, F. Model et al., “Plazmada dövran edən metilləşdirilmiş SEPT9 DNT kolorektal xərçəng üçün biomarkerdir,” Klinik Kimya, cild. 55, yox. 7, səh. 1337–1346, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  184. K. L. Mahon, W. Qu, J. Devaney və başqaları, “Metilləşdirilmiş Qlutatyon S-transferaza 1 (mGSTP1) kastrata davamlı prostat xərçəngində proqnozun və kemoterapiyaya cavabın potensial plazma pulsuz DNT epigenetik markeridir”. Britaniya Xərçəng Jurnalı, cild. 111, yox. 9, səh. 1802–1809, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  185. M. J. Fackler, Z. L. Bujanda, C. Umbricht və s., "Yeni metilləşdirilmiş biomarkerlər və metastatik döş xərçəngində sirkulyasiya edən şiş DNT-ni aşkar etmək üçün sağlam bir analiz," Xərçəng Araşdırması, cild. 74, yox. 8, səh. 2160–2170, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  186. H. Fiegl, S. Millinger, E. Mueller-Holzner et al., "Dövr edən şişə xüsusi DNT: xərçəng xəstələrində adjuvant terapiyanın effektivliyinin monitorinqi üçün bir marker," Xərçəng Araşdırması, cild. 65, yox. 4, səh. 1141–1145, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  187. M. Zurita, P. C. Lara, R. del Moral və başqaları, “Hypermethylated 14-3-3-σ və döş xərçəngi metastazının diaqnostikası və müalicəsinin effektivliyi üçün namizəd biomarkerlər kimi serumda ESR1 gen promotorları. BMC Xərçəng, cild. 10, maddə 217, 2010. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  188. G. Sharma, S. Mirza, R. Parshad, S. D. Gupta və R. Ralhan, “DNT-nin dövran edən metilasiyası: döş xərçəngi xəstələrində neoadjuvant kemoterapiyanın effektivliyinin monitorinqi üçün marker”, Şiş Biologiyası: Beynəlxalq Onkoinkişaf Biologiyası və Tibb Cəmiyyətinin Jurnalı, cild. 33, yox. 6, səh. 1837–1843, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  189. A. A. Ponomaryova, E. Y. Rykova, N. V. Cherdyntseva və başqaları, "Ağciyər xərçəngi xəstələrinin diaqnostikası və müalicədən sonrakı təqibi üçün aberrant metilləşdirilmiş dövran edən DNT-nin potensialları", Ağciyər xərçəngi, cild. 81, yox. 3, səh. 397–403, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  190. K. Warton, K. L. Mahon və G. Samimi, "Qanda metilləşdirilmiş dövran edən şiş DNT: Xərçəngin proqnozu və reaksiyasında güc", Endokrinlə əlaqəli Xərçəng, cild. 23, yox. 3, səh. R157–R171, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  191. Y. Hou, H. Guo, C. Cao və başqaları, "Tək hüceyrəli üçlü omiklərin ardıcıllığı hepatosellüler karsinomalarda genetik, epigenetik və transkriptomik heterojenliyi aşkar edir" Hüceyrə Tədqiqatı, cild. 26, yox. 3, səh. 304–319, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  192. F. Schmidt və T. Efferth, "Şişlərin heterojenliyi, tək hüceyrə ardıcıllığı və dərmanlara qarşı müqavimət", Əczaçılıq, cild. 9, yox. 2, məqalə 33, 2016. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  193. S. A. Smallwood, H. J. Lee, C. Angermueller və başqaları, "Epigenetik heterojenliyin qiymətləndirilməsi üçün tək hüceyrəli genom geniş bisulfit ardıcıllığı," Təbiət üsulları, cild. 11, yox. 8, səh. 817–820, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  194. M. Farlik, N. C. Şeffild, A. Nuzzo və başqaları, "Tək Hüceyrəli DNT metilom ardıcıllığı və epigenomik hüceyrə vəziyyəti dinamikasının bioinformatik nəticələnməsi," Hüceyrə hesabatları, cild. 10, yox. 8, səh. 1386–1397, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  195. W. Jin, Q. Tang, M. Wan et al., "Tək hüceyrələrdə və FFPE toxuma nümunələrində DNase i yüksək həssas yerlərin genom səviyyəsində aşkarlanması," Təbiət, cild. 528, yox. 7580, səh. 142–146, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  196. N. L. van Berkum, E. Liberman-Aiden, L. Williams və başqaları, “Hi-C: genomların üçölçülü arxitekturasını öyrənmək üçün bir üsul,” Vizual Təcrübələr Jurnalı: JoVE, yox. 39, 2010. Baxın: Google Scholar
  197. T. Naqano, Y. Lubling, T. J. Stevens və başqaları, “Tək hüceyrəli Hi-C xromosom strukturunda hüceyrədən hüceyrəyə dəyişkənliyi aşkar edir,” Təbiət, cild. 502, yox. 7469, səh. 59–64, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  198. C. M. Torres, A. Biran, M. J. Burney və başqaları, "Histon H1.0 bağlayıcı epigenetik və funksional intratumor heterojenlik yaradır," Elm, cild. 353, yox. 6307, səh. aaf1644, 2016. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  199. A. Sharma, S. R. Shah, H. Illum və J. Dowell, "Vemurafenib: Mütərəqqi melanoma və onun digər bədxassəli şişlərdə potensialının müalicəsi üçün mutasiyaya uğramış BRAF-ın hədəflənmiş inhibisyonu," Narkotik, cild. 72, yox. 17, səh. 2207–2222, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  200. A. M. Menzies, G. V. Long və R. Murali, “Dabrafenib və onun metastatik melanomanın müalicəsi üçün potensialı”, Dərman Dizaynı, İnkişafı və Terapiyası, cild. 6, səh. 391–405, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  201. K. M. Coyle, M. L. Thomas, M. Sultan və P. Marcato, "İnsan xərçənglərində əsas kök ilə əlaqəli yolların hədəflənməsi", Xərçəng Kök Hüceyrələrinin Emerg Concepts Future Perspect Transl Oncol [İnternet], S. Babaşah, Ed., səh. 393–443, Springer International Publishing, Cambridge, UK, 2015. Baxış: Google Scholar
  202. JM Golas, K. Arndt, C. Etienne və başqaları, “Src və Abl kinazların 4-anilino-3-xinolinkarbonitril ikili inhibitoru olan SKI-606, mədəniyyətdə xroniki miyelogen lösemi hüceyrələrinə qarşı güclü antiproliferativ agentdir və reqressiyaya səbəb olur. çılpaq siçanlarda K562 ksenograftları Xərçəng Araşdırması, cild. 63, yox. 2, səh. 375–381, 2003. Baxın: Google Scholar
  203. LJ Lombardo, FY Lee, P. Chen və başqaları, “N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-nin kəşfi -metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-karboksamid (BMS-354825), preklinik analizlərdə güclü antitümör aktivliyə malik ikili Src/Abl kinaz inhibitoru,” Dərman Kimyası Jurnalı, cild. 47, yox. 27, səh. 6658–6661, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  204. E. Weisberg, P. W. Manley, W. Breitenstein et al., "Doğma və mutant Bcr-Abl-in selektiv inhibitoru olan AMN107-nin xarakteristikası," Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 7, səh. 129–141, 2005. Baxın: Google Scholar
  205. P. Valent, "Imatinib-rezistent xroniki miyeloid leykemiya (KML): patogenez haqqında cari anlayışlar və yeni ortaya çıxan farmakoloji yanaşmalar," Biologiya: Hədəflər və Terapiya, cild. 1, yox. 4, səh. 433–448, 2007. Baxın: Google Scholar
  206. P. Pérez-Galán, G. Roué, N. Villamor, E. Campo və D. Colomer, “BH3-mimetik GX15-070, Noxa vasitəçiliyi ilə aktivləşdirməni gücləndirərək mantiya hüceyrə lenfomasında bortezomib ilə sinergiya yaradır. Bak," qan, cild. 109, yox. 10, səh. 4441–4449, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  207. G. R. Oxnard, P. C. Lo, M. Nishino və s., "Egfr ekson 20 əlavələrini saxlayan ağciyər xərçənglərinin təbii tarixi və molekulyar xüsusiyyətləri," Torakal Onkologiya Jurnalı, cild. 8, yox. 2, səh. 179–184, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  208. A. B. Türke, K. Zejnullahu, Y.-L. Wu və başqaları, "EGFR mutant NSCLC-də MET gücləndirilməsinin mövcudluğu və klonal seçimi," Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 17, yox. 1, səh. 77–88, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  209. L. M. Sholl, S. Weremowicz, S. W. Gray və başqaları, "ALK ilə yenidən qurulmuş ağciyər adenokarsinomalarının optimal aşkarlanması üçün ALK immunohistokimyası və FISH-in birgə istifadəsi," Torakal Onkologiya Jurnalı, cild. 8, yox. 3, səh. 322–328, 2013. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  210. J. J. Lin və A. T. Şou, "Müqavimətə müqavimət: ağciyər xərçəngində hədəflənmiş müalicələr", Xərçəngdə meyllər, cild. 2, yox. 7, səh. 350–364, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  211. AW Roberts, S. Ma, DM Brander, TJ Kipps, JC Barrientos və MS Davids, “Residiv/Refrakter (R) olan xəstələrdə Rituximab (R) ilə birləşdirilmiş ABT-199 (GDC-0199) tövsiyə olunan 2-ci faza dozasının təyini /R) xroniki limfositar leykemiya (CLL),” qan, cild. 124, səh. 325, 2014. Baxın: Google Scholar

Müəllif hüququ

Müəllif hüququ © 2017 Krysta Mila Coyle et al. Bu, Creative Commons Attribution License əsasında paylanmış açıq giriş məqaləsidir və orijinal əsərə lazımi sitat gətirmək şərti ilə istənilən mühitdə məhdudiyyətsiz istifadəyə, paylanmağa və təkrar istehsala icazə verir.


Alimlər Qaraciyər Xərçəngində 13 Yeni Şiş Bastırıcı Geni Müəyyən Ediblər

İllər ərzində xərçənglə əlaqəli genləri axtarmaq və onların necə işlədiyini başa düşmək çox vaxt aparan vacib bir məşq olmuşdur. Cold Spring Harbour Laboratoriyasında (CSHL), beş fərqli tədqiqat qrupu xərçənglə əlaqəli genlərin aşkar edilməsi sürətini sürətləndirmək və canlı heyvanlarda funksiyalarını təsdiqləmək üçün öz təcrübələrini birləşdirdi.

Birgə səyin nəticəsi genişmiqyaslı, sürətli, sərfəli genetik ekrandır ki, bu da ilkin sınaqda xərçəng genlərinin fəaliyyətini maneə törədən 13 yeni şiş bastırıcı və ndash genini aşkar etməyə müvəffəq olub. Şiş supressorları ümumiyyətlə xərçəngin inkişafında, xüsusən də qaraciyər xərçəngində vacibdir, burada tez-tez xəstəliyi inkişaf etdirən insanlarda çatışmazlıq tapılır.

Noyabrın 17-də çap edilməzdən əvvəl onlayn olaraq dərc edilən və Cell jurnalının 26 noyabr sayında dərc edilməsi planlaşdırılan bu kəşflər xərçəngin genetikasını anlamaqda irəliyə doğru böyük bir addımdır və onun diaqnozu və müalicəsini təkmilləşdirmək üçün bir sıra yeni strategiyalar açır. &rdquo CSHL professoru Scott W. Lowe, Ph.D., tədqiqatın müvafiq müəllifinə görə. Digər müəlliflər arasında Ph.D., CSHL-də İnsan Xərçəng Genomu Mərkəzinin direktoru Scott Powers və CSHL professorları Gregory J. Hannon, Ph.D., W. Richard McCombie, Ph.D. və Michael Wigler, Ph.D. D.

Şiş supressor genlərinin dəqiq müəyyən edilməsi

Şiş supressorları nəzarətsiz hüceyrələrin yayılmasından qoruyan hüceyrədaxili siqnal şəbəkələrinin mühüm komponentidir. Bu cür genlərin faydaları DNT dəyişikliklərə məruz qaldıqda, o cümlədən mutasiyalar və ya xromosomların bütün uzantılarının silinməsi zamanı itirilə bilər. Bir neçə il əvvəl Wigler laboratoriyasında inkişaf etdirilən yüksək effektiv genom ardıcıllığı texnikası xərçəng hüceyrələrinin genomunu, başqa şeylərlə yanaşı, şiş bastırıcıların yerləşdiyi xromosomların silinmiş hissələri üçün skan etməyə imkan verdi.

Doktor Pauers birləşmiş qrupların işi üçün əsas yaradan insan qaraciyər xərçəngi nümunələrinin genomik analizini həyata keçirdi. Pauersin rsquo laboratoriyası xromosom bölgələrinin silinməsinin siyahısını tərtib etmək üçün 100-dən çox xəstənin qaraciyər xərçənginin genomlarını skan etdi. Bu bölgələrin çatışmayan şiş bastırıcı genlərin əksəriyyətinin yeri olduğu fərz edilirdi. Bu siyahının normal insan hüceyrəsinin genom ardıcıllığı ilə müqayisəsi silinmiş xromosom seqmentləri daxilində təxminən 300 genin şəxsiyyətini ortaya qoydu.

Xromosom delesiyaları yalnız xərçənglə əlaqəli genlərlə məhdudlaşır, istənilən sayda &ldquopassenger&rdquo və ya əlaqəli olmayan qonşu genlər də təsadüfən itirilə bilər. Buna görə də komanda 300 gen arasında şiş bastırıcıları dəqiq müəyyənləşdirməli idi. &ldquoİnsan şişlərinin genomik analizi vacibdir&rdquo Pauers müşahidə etdi,&rdquo lakin siçan modellərində funksional skrininqlə birləşdirilməsi irəliyə doğru atılmış diqqətəlayiq addımdır.&rdquo

Bir genin funksiyasını xarakterizə etməyin adi yolu onu siçan embrionlarında mutasiya etmək və sonra mutasiya effektləri üçün yoxlanıla bilən siçan xətlərini yaratmaqdır. Lowe-nin rsquos qrupu, yetkin siçan hüceyrələrinin genomuna mutasiyalar mühəndisliyi etməklə və sonra bu hüceyrələri yetkin siçanlara yenidən yeritməklə, vaxt aparan bu addımı keçdi. Komanda RNT müdaxiləsi vasitəsilə siçan hüceyrələrinə sabit mutasiyaların daxil edilməsi üçün Dr. Hannon tərəfindən dəqiqləşdirilən metoddan və ya RNT-nin xüsusi genləri bağlamaq üçün hüceyrələrə kiçik RNT molekullarının daxil edildiyi bir üsuldan istifadə etdi.

300-ə yaxın silinmiş genin hamısına uyğun gələn RNT ardıcıllığı Hannon laboratoriyası tərəfindən tərtib edilmiş RNT &ldquolibrary&rdquo-dan əldə edilmişdir. Lowe rsquos komandası bu RNT alətlərini (&ldquoshort-hairpin RNTs və ya shRNAs kimi tanınır) Myc adlı xərçəng gen məhsulunu həddindən artıq istehsal etmək üçün hazırlanmış olsa da, yetkin qaraciyər hüceyrələrinə çevrilən progenitor hüceyrələrə təqdim etdi.

Bu Myc mutasiyaları olan hüceyrələrdə xərçəngə səbəb olmaq üçün RNTi vasitəsilə şiş bastırıcı genin bağlanması kimi əlavə &ldquotrigger&rdquo kifayət edər. Myc mutasiyasını və shRNT-ni daşıyan mühəndis hüceyrələr siçanlara yeridildi. Dramatik olaraq, bir shRNA tərəfindən bir şiş bastırıcı genin &ldquosilizasiya edilmiş&rdquo olduğu hüceyrələri qəbul edənlər bir ay ərzində şiş inkişaf etdirdilər.

Alimlər sadəcə olaraq şişlərdən genetik materialı təcrid etmək və təhlil etməklə susdurulmuş şiş bastırıcıların kimliyini öyrənmişlər. Onların strategiyası, əksəriyyəti əvvəllər xərçənglə əlaqəli olmayan 13 yeni şiş bastırıcı gen müəyyən etdi.

Zəngin və gözlənilməz qazanc

&ldquoBu yeni genlərin təbiəti açıq deyil və biz bu yanaşmaya əməl etməsəydik, onların xərçənglə əlaqəsini təxmin edərdik&rdquo deyir. &ldquoOnlar indi bizə xərçəngin yaxşı başa düşülməyən sahələrinə doğru irəliləməyə imkan verə bilər.&rdquo

Yeni müəyyən edilmiş şiş bastırıcı genlər hüceyrə strukturunun saxlanması, hüceyrə metabolizması, hüceyrə proliferasiyası və hüceyrə nüvəsindəki müxtəlif şiş böyüməsini artıran zülalların səviyyələrinə nəzarət daxil olmaqla, geniş hüceyrə fəaliyyətlərinə təsir göstərir. Bir halda, komandanın rsquos strategiyası ayrıca genləri deyil, qaraciyər xərçəngində yanlış gedən genlərin bütün şəbəkəsini aşkar etdi. &ldquoXərçəng tapmacasının müxtəlif kombinasiyalarda çoxlu geni ehtiva etdiyini nəzərə alsaq, hüceyrənin ucunu kənara çıxaran bütün hitləri tapmalıyıq&rdquo Lou komandasının geniş strategiyasının bir üstünlüyünü izah edərək deyir.

Müəyyən edilmiş bəzi genlər xərçəng müalicəsi üçün yeni strategiyalara da səbəb ola bilər. Məsələn, ifraz olunan zülallar üçün yeni kəşf edilmiş şiş bastırıcı genlərdən bəziləri &ldquocode&rdquo, bu onların xərçəngin qarşısını almaq qabiliyyətinin hüceyrə xaricində mövcudluğundan asılı olduğunu göstərir. Bu cür zülalların itirilməsini bərpa etmək &ndash, onların səviyyəsini enjeksiyonlar vasitəsilə doldurmaqla, &ndash, genomdakı bir qüsuru gen terapiyası ilə düzəltməkdən daha asan həlldir.

Başqa sözlə, CSHL komandasının yeni strategiyası indi canlı heyvanlarda xərçəngin inkişafına xüsusi təsir göstərən genləri genomik məlumatlardan sürətlə süzgəcdən keçirməyə imkan verir və beləliklə, təqib tədqiqatlarını klinik cəhətdən ən faydalı ola biləcək genlərə yönəldir.

Hekayə Mənbəsi:

Materiallar tərəfindən təmin edilmişdir Cold Spring Harbor Laboratoriyası. Qeyd: Məzmun üslub və uzunluğa görə redaktə edilə bilər.


Təhlükəsiz On-Switch

Komanda daha sonra WWP1-i bloklaya biləcək birləşmələri axtardı. Onlar WWP1-in strukturunun 3D modellərini yaratmaq üçün kompüterdən istifadə etdilər və sonra açarın kilidə sığması kimi faktiki olaraq digər molekulları ona uyğunlaşdırdılar.

Təhlil proqnozlaşdırdı ki, indol-3-karbinol (I3C) adlı birləşmə, ehtimal ki, WWP1-ə bağlana və onun PTEN ilə qarşılıqlı əlaqəsinə mane ola bilər. I3C təbii olaraq bəzi tərəvəzlərdə, o cümlədən brokoli və brüssel kələmində az miqdarda olur. O, həmçinin pəhriz əlavəsi kimi tezgahda satılır.

Tədqiqatçılar çoxlu WWP1 ehtiva edən insan hüceyrələrini I3C ilə müalicə etdikdə, PTEN-in hüceyrələrin səthində yığılmağa başladığını gördülər ki, bu da WWP1-in bloklandığını göstərir.

Daha sonra həddindən artıq çox istehsal etmək üçün hazırlanmış siçanlarda I3C-ni sınaqdan keçirdilər MYC. Bu birləşmə verilən siçanlar, olmayanlara nisbətən daha kiçik şişlər inkişaf etdirdi. Bu şişi bastırıcı təsir yaratmaq üçün lazım olan dozalarda I3C ilə heç bir yan təsir müşahidə edilməmişdir.


Müəllif məlumatı

Əlaqələr

Səhiyyə Tədqiqat İnstitutu, Talassemiya və Hemoqlobinopatiya Araşdırma Mərkəzi, Əhvaz Cündişapur Tibb Elmləri Universiteti, Əhvaz, İran

Maria Kavianpour, Ahmad Ahmadzadeh & Najmaldin Saki

Semnan Tibb Elmləri Universiteti, Tibb Fakültəsi, Biokimya və Hematologiya şöbəsi, Semnan, İran

Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

Müəllif