Məlumat

E4. Linklər və İstinadlar - Biologiya

E4. Linklər və İstinadlar - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

  1. m1A və m1G Hoogsteen əsas cütlərinin daxili qeyri-sabitliyi vasitəsilə A-RNT strukturunu pozur H Zhou və digərləri, Təbiət Struktur və Molekulyar Biologiya; İyul 2016. doi: 10.1038/nsmb.3270
  2. Jun Aishima və başqaları. Təhrif edilməmiş B-DNT-yə daxil edilmiş Hoogsteen baza cütü. Nuklein turşularının tədqiqatı, 2002, cild. 30, 5244.
  3. Ben-Shem, A. et al. Eukaryotik Ribosomun Kristal Strukturu. Elm 330, 1203 (2010)
  4. Schmeing, T. və Ramakrishan, V. Nə son ribosom strukturları tərcümə mexanizmi haqqında aşkar. Təbiət 461, 1234 (2009)
  5. Rodina, M. Ribosomlar peptid bağlarını necə yaradır. TIBS 32, 20 (2007)
  6. M. Simonović, T.A. Steitz, Ribosom-katalizli peptid bağının formalaşması mexanizminə struktur baxış, Biochim. Biofiz. Acta (2009), doi:10.1016/j.bbagrm.2009.06.006
  7. Shechner, David M., et al. "RNT-Polimeraz Riboziminin Katalitik Nüvəsinin Kristal Quruluşu." Elm 326, 1271-1275 (2009)
  8. Doudna, J. & Lorsch, J. Ribozyme katalizi: Fərqli deyil, daha da pisdir. Təbiət Struktur və Molekulyar Biologiya. 12, səh 395 (2005)
  9. Adams, P. Hər iki eksonla özünü birləşdirən qrup I intronun kristal quruluşu. Təbiət. 430, səh 45 (2004)
  10. Winkler, W. Təbii metabolitlərə cavab verən ribozim tərəfindən gen ifadəsinə nəzarət. 428, səh 281 (2004)
  11. Rupert, P. Katalitik RNT ilə keçid vəziyyətinin sabitləşməsi. Elm, 298, səh 1421 (2002)
  12. Rupert. P. & Ferr�-D'Amar�, A. (2001) Kataliz üçün təsirləri olan saç sancağı ribozim-inhibitor kompleksinin kristal quruluşu. Təbiət 410, 780-786 (2001)
  13. Doudna və Çex. Təbii ribozimlərin kimyəvi repertuarı. 418, səh 222 (2002)
  14. Shu-ichi Nakano və başqaları. Hepatit Delta Virus Riboziminin Mexanizmində Ümumi Turşu-Əsas Katalizi. 287, Elm 287, səh. 1493 (2000) Delta Virus Ribozim
  15. Rupert və Ferre-D'Amare. Hairpin növbəsi (ribozimlərdə və onların katalitik mexanizmində). 410, səh 761 (2001)
  16. Schultes və Bartel. Bir ardıcıllıq, iki ribozim: yeni ribozim qıvrımlarının yaranması üçün təsirlər. Elm. 289, səh 401, 448 (2000)
  17. Steitz və başqaları. Ribosom bir ribozimdir. 289, səh 878, 905 (2000)
  18. Yean və başqaları. RNT fermenti (Spliceosom) Təbiət üçün vəziyyət. 408. səh 782, 881 (2000)
  19. Perrota və başqaları. İmidazolun özünü parçalayan ribozimdə Sitozin mutasiyasının xilas edilməsi. 286. səh 61, 123 (2000)
  20. Zhuang və başqaları. RNT Katalizinin və Qatlanmasının Tək Molekullu Tədqiqatı. 288, səh 2048 (2000)

Protein E4

<p>Annotasiya hesabı UniProtKB girişinin və ya proteomunun annotasiya məzmununun evristik ölçüsünü təmin edir. Bu xal <strong>annotasiyanın düzgünlüyünün ölçüsü kimi istifadə edilə bilməz</strong>, çünki biz hər hansı bir zülal üçün "düzgün annotasiya" təyin edə bilmirik.<p><a href='/help/annotation_score' target='_top'> Daha çox. </a></p> - i homologiyasından çıxarılan zülal <p>Bu, zülalın varlığını dəstəkləyən sübut növünü göstərir. Nəzərə alın ki, 'zülal varlığı' sübutu göstərilən ardıcıllığın(lar) dəqiqliyi və ya düzgünlüyü haqqında məlumat vermir.<p><a href='/help/protein_existence' target='_top'>Daha çox. </a></p>

Məzmunu görmək üçün solda bölmə seçin.


Abeles FB, Morgan PW, Saltveit MEJr: Bitki Biologiyasında Etilen. Akademik Mətbuat, San Dieqo (1992).

Bird CR, Smith CJS, Ray JA, Moureau P, Bevan MW, Bird AS, Hughes S, Morris PC, Grierson D, Schuch W: Pomidor poliqalakturonaza geni və transgen bitkilərdə yetişməyə xüsusi ifadə. Bitki Mol Biol 11: 651–662 (1988).

Brady CJ: Meyvələrin yetişməsi. Annu Rev Plant Physiol 38: 155-178 (1987).

Cordes S, Deikman J, Margossian LJ, Fischer RL: Pomidordan iki fərqli meyvə yetişdirən genləri əhatə edən saytlarla inkişafla tənzimlənən DNT bağlayıcı amilin qarşılıqlı əlaqəsi. Bitki Hüceyrəsi 1: 1025–1034 (1989).

Deikman J, Fischer RL: Pomidordan etilenə cavab verən meyvə yetişən geninin 5′-yanı bölgəsi ilə DNT bağlayıcı amilin qarşılıqlı təsiri. EMBO J 7: 3315–3320 (1988).

Deikman J, Kline R, Fischer RL: Pomidordan meyvəyə xüsusi promouterdə yetişmə və etilen tənzimləyici bölgələrinin təşkili (Lycopersicon esculentum). Bitki Physiol 100: 2013–2017 (1992).

DellaPenna D, Lincoln JE, Fischer RL, Bennett AB: Rugtersdə poliqalakturonaza və digər yetişmə ilə əlaqəli genlərin transkripsiya analizi,rin, nə də, vəNr pomidor meyvəsi. Bitki Physiol 90: 1372–1377 (1989).

Fang R-X, Nagy F, Sivasubramaniam S, Chua N-H: Transgen bitkilərdə gül kələm mozaika virusu 35S promotorunun maksimal ifadəsi üçün çoxlu cis tənzimləyici elementlər. Bitki Hüceyrəsi 1: 141–150 (1989).

Ho SN, Hunt HD, Horton RM, Pullen JK, Pease LR: Polimeraza zəncirvari reaksiyasından istifadə edərək üst-üstə düşmə uzadılması ilə sayta yönəldilmiş mutagenez. Gen 77: 51-59 (1989).

Itzhaki H, Maxson JM, Woodson WR: Etilenə cavab verən gücləndirici elementlər qərənfil glutatyonunun qocalma ilə bağlı ifadəsində iştirak edir.S-transferaza (GST1) geni. Proc Natl Acad Sci USA 91: 8925–8929 (1994).

Jefferson RA: Bitkilərdə kimerik genlərin təhlili: GUS gen füzyon sistemi. Bitki Mol Biol Rep 5: 387–405 (1987).

Kim JL, Nikolov DB, Burley SK: TATA elementinin kiçik yivini tanıyan TBP-nin ko-kristal strukturu. Təbiət 365: 520–527 (1993).

Kunkel TA, Roberts JD, Zakour RA: Fenotipik seçim olmadan sürətli və səmərəli sahəyə xüsusi mutagenez. Meth Enzymol 154: 367-382 (1987).

Lincoln JE, Cordes S, Read E, Fischer RL: Gen ifadəsinin etilenlə tənzimlənməsiLycopersicon esculentum (pomidor) meyvələrin yetişməsi. Proc Natl Acad Sci USA 84: 2793–2797 (1987).

Lincoln JE, Fischer RL: Etilenlə induksiya olunan gen ekspressiyasının tənzimlənməsi üçün müxtəlif mexanizmlər. Mol Gen Genet 212: 71-75 (1988).

Lincoln JE, Fischer RL: Yabanı tipdə və etilenlə gen ifadəsinin tənzimlənməsirin pomidor (Lycopersicon esculentum) meyvə. Plant Physiol 88: 370–374 (1988).

Manzara T, Tarchevskaya S, Narita JO: Pomidor keçici analiz sistemində lusiferaza fəaliyyətinin optimallaşdırılması. Bitki Mol Biol Rep 12: 221–226 (1994).

Montgomery J, Goldman S, Deikman J, Margossian L, Fischer RL: Meyvə yetişmə geninin təşviqatçısında etilenə cavab verən bölgənin müəyyən edilməsi. Proc Natl Acad Sci USA 90: 5939–5943 (1993).

Nicholass FJ, Smith CJS, Schuch W, Bird CR, Grierson D: Pomidor meyvəsi poliqalakturonaza geninin qanadlı bölgələri tərəfindən idarə olunan yetişmə spesifik müxbir gen ifadəsinin yüksək səviyyələri. Bitki Mol Biol 28: 423–435 (1995).

Oeller PW, Min-Wong L, Taylor L, Pike DA, Theologis A: Antisens RNT ilə pomidor meyvəsinin qocalmasının geri qaytarılması. Elm 254: 437–439 ​​(1991).

Ohme-Takagi M, Shinshi H: Etilenə cavab verən bir element ilə qarşılıqlı əlaqədə olan etilenlə induksiya olunan DNT bağlayıcı zülallar. Bitki Hüceyrəsi 7: 173–182 (1995).

Ow DW, Wood KV, DeLuca M, deWet JR, Helinski DR, Howell SH: Bitki hüceyrələrində və transgen bitkilərdə atəşböcəyi lusiferaza geninin keçici və sabit ifadəsi. Elm 234: 856–859 (1986).

Pabo CO, Sauer RT: Transkripsiya amilləri: Struktur ailələr və DNT-nin tanınması prinsipləri. Annu Rev Biochem 61: 1053-1095 (1992).

Rahman MA, Nelson H, Weissbach H, Brot N: klonlama, ardıcıllıq və ifadəEscherichia coli peptid metionin sulfoksid reduktaza geni. J Biol Chem 267: 15549–15551 (1992).

Rogers JC, Lanahan MB, Rogers SW: Thecis-yüksək pI alfa-amilaza gen promotorlarında fəaliyyət göstərən gibberellin cavab kompleksi. Plant Physiol 105: 151–158 (1994).

Rogers JC, Rogers SW: Gibberellin və absisik turşunun tərifi və funksional nəticələricis- fəaliyyət göstərən hormon cavab kompleksləri. Bitki hüceyrəsi 4: 1443–1451 (1992).

Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T: Molekulyar Klonlaşdırma: Laboratoriya Təlimatı. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, NY (1989).

Sessa G, Meller Y, Fluhr R: GCC elementi və G-box motivi PRB-1b geninin etilenlə induksiya edilməsində iştirak edir. Bitki Mol Biol 28: 145–153 (1995).

Shinshi H, Usami S, Ohme-Takagi M: Tütün sinfi I xitinaz geninin təşviqatçısında etilenə cavab verən bölgənin müəyyən edilməsi. Bitki Mol Biol 27: 923–932 (1995).

Terzaghi WB, Cashmore AR: İşıqla tənzimlənən transkripsiya. Annu Rev Bitki Fiziol Bitkisi Mol Biol 46: 445–474 (1995).

Vogeli-Lange R, Frundt C, Hart CM, Nagy F, Meins JF: Tütün sinfi I beta-1,3-qlükanaza B promotorunun inkişaf, hormonal və patogenezlə əlaqəli tənzimlənməsi. Bitki Mol Biol 25: 299–311 (1994).

Wilkinson JQ, Lanahan MB, Yen H-C, Giovannoni JJ, Klee HJ: Siqnal ötürülməsinin etilenlə induksiya olunan komponentiHeç vaxt yetişməmiş. Elm 270: 1807–1809 (1995).


Miras

Erkən başlayan ailəvi Alzheimer xəstəliyi otosomal dominant bir şəkildə miras alınır, bu, pozğunluğa səbəb olmaq üçün hər bir hüceyrədə dəyişdirilmiş genin bir nüsxəsinin kifayət etməsi deməkdir. Əksər hallarda, təsirlənmiş şəxs dəyişdirilmiş geni təsirlənmiş bir valideyndən miras alır.

Gec başlayan Alzheimer xəstəliyinin irsiyyət nümunəsi qeyri-müəyyəndir. Bir nüsxəni miras alan insanlar APOE e4 allelinin xəstəliyə tutulma şansı artır, allelin iki nüsxəsini miras alanlar daha böyük risk altındadır. olan insanlar olduğunu qeyd etmək vacibdir APOE e4 alleli xəstəliyin özünü deyil, Alzheimer xəstəliyinin inkişaf riskini miras alır. Alzheimer xəstəliyi olan insanların heç də hamısı e4 allelinə malik deyil və e4 alleli olan insanların hamısı bu xəstəliyi inkişaf etdirməyəcək.


UBE4B və LSD1 tərəfindən p53 vasitəçiliyi ilə transkripsiya vasitəsilə zülal keyfiyyətinə nəzarətin tənzimlənməsi

Zülal keyfiyyətinə nəzarət səhv qatlanmış və yığılmış zülalları hüceyrədən təmizləmək üçün vacibdir və onun uğursuzluğu bir çox neyrodegenerativ xəstəliklərlə əlaqələndirilir. Burada iki gen, ufd-2 və spr-5 müəyyən edilir ki, onlar təsirsiz hala gətirildikdə, Caenorhabditis elegans-da səhv qatlanmış zülallarla əlaqəli neyrotoksikliyi sinerji və möhkəm şəkildə yatırırlar. İnsan ortoloqlarının ubiquitination faktoru E4 B (UBE4B) və lizin-spesifik demetilaz 1 (LSD1) itkisi, müvafiq olaraq ubiquitin liqase və lizin-spesifik demetilazanı kodlayır, həm avtoqradasiya, həm də dezinfeksiya mexanizmini aktivləşdirərək məməlilər hüceyrələrində səhv qatlanmış zülalların təmizlənməsini təşviq edir. . Bu yolda qərəzsiz axtarış proteotoksisitedən qorunmaq üçün zülal keyfiyyətinə nəzarətin əsas tənzimləyicisi kimi fəaliyyət göstərən UBE4B və LSD1-in ortaq substratı olan p53 transkripsiya faktoru kimi aşağı axın effektorunu aşkar edir. Bu tədqiqatlar transkripsiya amillərinin tənzimlənməsi yolu ilə yeni protein keyfiyyətinə nəzarət yolunu müəyyən edir və geniş spektrli antiproteotoksisite strategiyası kimi zülal keyfiyyətinə nəzarətin artırılmasına işarə edir.

Maraqların toqquşması bəyanatı

Müəlliflər heç bir rəqabət aparan maraqların olmadığını bəyan ediblər.

Rəqəmlər

Şəkil 1. Müəyyənləşdirilməsi və xarakteristikası…

Şəkil 1. Hərəkət qüsurlarını yaxşılaşdıran möhkəm supressorun müəyyən edilməsi və xarakteristikası…

Şəkil 2. Neyrodegenerasiyanın bastırılması…

Şəkil 2. Onurğasız modellərdə müxtəlif səhv qatlanmış zülallarla əlaqəli neyrodegenerasiyanın bastırılması ufd-2…

Şəkil 3. UBE4B və LSD1 ikiqat yıxılma sürətini artırır…

Şəkil 3. UBE4B və LSD1 ikiqat yıxılması SOD1 G85R zülalının deqradasiyasını sürətləndirir.

Şəkil 4. UBE4B və LSD1 sökülməsi aktivləşir...

Şəkil 4. UBE4B və LSD1 yıxılması p53 ilə vasitəçilik edilən transkripsiyanı aktivləşdirir.

Şəkil 5. UBE4B və LSD1 ikiqat yıxılma…

Şək 5. UBE4B və LSD1 ikiqat yıxılması həm proteazomları, həm də autofagiyanı aktivləşdirir.

Şəkil 6. p53 təmizlənməni təşviq edir…

Şəkil 6. p53 səhv qatlanmış SOD1 mutant zülallarının təmizlənməsini təşviq edir.

Şəkil 7. Protein keyfiyyətinə nəzarət…

Şəkil 7. UBE4B və LSD1-in yıxılması ilə gücləndirilmiş protein keyfiyyətinə nəzarət…


Təklif olunan apoE ilə idarə olunan mexanizmlərin nəzərdən keçirilməsi

AD-nin təqdimatı, eləcə də heyvan və hüceyrə tədqiqatları apoE4-ün patoloji təsirlərinə vasitəçilik edə bilən hüceyrə və molekulyar mexanizmlərlə bağlı bir-birini istisna etməyən bir neçə fərziyyənin yaranmasına səbəb oldu. Aşağıdakı bölmə apoE-nin AD-də iştirak edə biləcəyi əsas mexanizmləri ümumiləşdirir.

Aβ maddələr mübadiləsi

AD xəstələrində Aβ çöküntüsü apoE4 daşıyıcılarında daşıyıcı olmayanlarla müqayisədə daha çoxdur [47]. Üstəlik, oxşar nəticələr hətta koqnitiv cəhətdən normal olan yaşlı insanlarda da müşahidə edilmişdir (baxmayaraq ki, bu əlaqə dementasiyalı şəxslərdən daha zəif idi) [48,49,50]. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, daha aşağı CSF və apoE-nin plazma konsentrasiyasına rast gəlinir APOE4 daşıyıcıları, apoE-nin aşağı səviyyələrinin beyində Aβ-nin yığılmasını asanlaşdıra biləcəyini irəli sürən bu, demans olmayan şəxslərdə təhlil edildikdə apoE səviyyələrinin bir çox beyin bölgələrində Aβ səviyyələri ilə mənfi korrelyasiya olması ilə dəstəklənir [51]. Bundan əlavə, insan apoE4 və ya apoE3-ü ifadə edən məqsədyönlü əvəzedici siçanlardan istifadə edən heyvan modeli tədqiqatları və müvafiq in vitro tədqiqatlar göstərdi ki, apoE4, insanlarda olduğu kimi, izoforma malik olan Aβ-nın yığılması və çökməsi də daxil olmaqla, amiloid kaskadının bir neçə əsas mərhələlərinə təsir göstərir. apoE4 > apoE3 > apoE2 asılılığı və əks tendensiyanı izləyən beyindən Aβ klirensi [52, 53]. Göstərilmişdir ki, apoE Aβ ilə bağlanır və bu birləşmənin Aβ-nın 12-28 fraqmenti ilə bloklanması Aβ-nın in vivo və in vitro patoloji təsirlərinə qarşı açar [54]. Hamısı birlikdə, bu müşahidələr göstərir ki, apoE4 Aβ yığılmasını tənzimləməkdə spesifik beyin sahəsinə təsir göstərə bilər və buna görə də AD patogenezində əsas rol oynaya bilər.

Müvafiq olaraq, apoE4 qama-sekretazanın fəaliyyətinə təsir edərək Aβ istehsalını artırır [55]. Klirensə gəldikdə, apoE4 Aβ-nin lizosomal deqradasiyasını pozur və Aβ-nin qan-beyin baryeri (BBB) ​​vasitəsilə daşınmasında apoE3-dən daha az effektivdir. Bundan əlavə, apoE4 neprilizin və insulini parçalayan ferment [56,57,58,59] tərəfindən Aβ-nin proteolitik parçalanmasını asanlaşdırmaq qabiliyyətinə malikdir. Nəhayət, apoE4-ün, ehtimal ki, Aβ birləşməsini təşviq etdiyi və Aβ oliqomerlərini apoE3-dən daha yüksək dərəcədə stabilləşdirdiyi və apoE/Aβ komplekslərinin əmələ gəlməsi ilə oliqomerlərin Aβ fibrillərinə çevrilməsini maneə törətdiyi göstərilmişdir [48, 60].

Aβ və apoE-nin qarşılıqlı təsiri ilə bağlı daha ətraflı məlumat üçün əvvəlki rəylərə baxın [12, 48, 59, 61,62,63,64,65].

Tau fosforilasiyası

Hiperfosforilləşdirilmiş tau neyrofibrilyar dolaşıqların əsas tərkib hissəsidir. AD xəstələrindən və sağlam nəzarətlərdən alınan CSF nümunələrinin təhlili fosforlanmış və ümumi tau arasındakı nisbətin AD-nin biomarkeri kimi xidmət edə biləcəyini ortaya qoydu [32, 66,67,68]. Tamamlayıcı heyvan modelləri yalnız tau hiperfosforilasiyasının neyrodejenerasiyaya səbəb ola biləcəyini göstərir, tədqiqatçıları hiperfosforilləşdirilmiş tau neyronlar üçün zəhərli olduğu qənaətinə gətirir və hiperfosforiləmiş tau AD nevropatologiyasında böyük rol oynadığını göstərir [66]. Bu, bir neçə siçan modelində, o cümlədən apoE-nin çoxunun astrositlər tərəfindən sintez olunduğu apoE4 hədəflənmiş əvəzedici siçanlarda [69, 70], həmçinin apoE4-ün həddindən artıq ifadəsinin neyronal promotorun altında olduğu transgenik siçanlarda müşahidə edilmişdir. 71, 72]. Bundan əlavə, stressə və ya zədəyə məruz qaldıqdan sonra tau hiperfosforilasiyası artır [73]. Müvafiq nəticələr hüceyrə kulturalarında nümayiş etdirilmişdir [74].

ApoE4-ün tau hiperfosforilasiyasına təsirini izah etmək üçün iki tamamlayıcı mexanizm təklif edilmişdir. Birincisi, apoE3-ün apoE4-ə nisbətən fosforlaşdırılmamış tau ilə bağlanmada daha təsirli olmasına və bununla da tau yığılmasının qarşısını almasına əsaslanan birbaşa mexanizm. İkincisi, neyronlardakı apoE4-ün özünəməxsus strukturuna görə ifrazat yolundan [75] qaça bildiyi və onun hiperfosforilasiyasını induksiya etmək üçün sitoplazmada birbaşa tau ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğu [76] təklif edilmişdir ki, bu təklif edilən dolayı mexanizm apoE reseptorunun vasitəçiliyi ola bilər. -apoE4-ə xas olan idarə olunan siqnal kaskadları, bu da öz növbəsində tau kinazların və fosfatazların funksiyasını dəyişdirir [77]. Bundan əlavə, apoE4-ün ifrazat yolundan qaçmaq qabiliyyətinin artması onun erk aktivasiyası vasitəsilə tau zülalını fosforilləşdirmək üçün sink ilə hüceyrədaxili qarşılıqlı əlaqədə olmasına imkan verir [78].

Transaktiv cavab DNT bağlayıcı protein 43 (TDP-43)

TDP-43, akson atlama funksiyasını yerinə yetirən bir RNT bağlayıcı zülalın AD beynində yatırıldığı sübut edilmişdir. TDP-43 AD xəstələrinin 65-80%-nin beynində mövcuddur və mütərəqqi hipokampal atrofiya ilə əlaqəli olduğu göstərilmişdir. apoE4 və tau, Aβ və TDP-43 arasındakı potensial assosiasiyaların xəritəsini çəkməklə apoE4 və TDP-43 arasındakı kəsişmə əlaqəsini araşdıran tədqiqat göstərir ki, bu zülalın çöküntüləri də çöküntülərdə artmışdır. APOE4 daşıyıcıları ilə müqayisədə APOE3APOE2 daşıyıcıları [79,80,81].

Lipid mübadiləsi

Beynin ən çox yayılmış lipoproteini olan ApoE, beyində lipidlərin paylanması və təkrar emalında əsas rol oynayan yüksək sıxlıqlı lipoproteinə bənzər hissəciklər kimi xolesterin və fosfolipidlərlə əlaqələndirilir [17]. Bu, lipidlərin apoE4-ün patoloji təsirlərinin vasitəçiliyində mühüm rol oynaması ehtimalının geniş araşdırmalarına səbəb oldu. Neyron və beyin funksiyası [82] üçün vacib olan əsas ω-3 yağ turşusu olan dokosaheksaenoik turşunun (DHA) beyin və CSF səviyyələrinin ölçülməsi, DHA səviyyələrinin AD xəstələrində [83] və apoE4 daşıyıcılarında [84] azaldığını ortaya qoydu. və apoE4 DHA-nın qəbulunu və fərqli beyin bölgələrinə daxil olmasını artırır [85]. Oxşar nəticələr apoE4-i ifadə edən siçanlarda [86] müşahidə edildi, burada apoE4-ün beynin patoloji təsirləri siçanları balıq yağı yüksək DHA ilə qidalandırmaqla qarşı-qarşıya qoyuldu [84, 87]. Əlavə tədqiqatlar apoE4-ün BBB-nin pozulması [88] və fosfolipid və xolesterin disregulyasiyası [63, 89, 90] ilə əlaqəli olduğunu ortaya qoydu.

Xolesterolun müxtəlif hüceyrə mexanizmlərində mühüm rolu və onun Aβ səviyyələrinə [91] və əlaqəli mexanizmlərə açıq təsiri xolesterolun AD patogenezində mühüm oyunçu olduğunu göstərir [92, 93]. Bildirilmişdir ki, həm apoE4 genotipi, həm də yüksək xolesterin səviyyələri olan subyektlər bu risk faktorlarından yalnız birini ifadə edən subyektlərə nisbətən daha aydın koqnitiv azalmaya malikdir [94], lakin bu cür təsirlər digər insan tədqiqatlarında [95] görülməmişdir. Siçan modelinin tədqiqatları göstərdi ki, yüksək xolesterol pəhrizi insan apoE izoformlarını ifadə edən və siçan apoE olmayan siçanlarda apoE4-ün patoloji təsirlərini vurğulayır [87]. Qeyd etmək vacibdir ki, bu tədqiqatlar apoE4 və lipidlər arasında əlaqəni təklif etsə də, aydın mexanizm və ya terapevtik hədəf təmin etmir.

İnsan CSF-də və apoE hədəflənmiş əvəzedici siçanların beyinlərində müxtəlif apoE izoformlarının lipidləşmə dərəcəsinin təhlili göstərdi ki, həm insanlarda, həm də siçanlarda apoE4 apoE3-ə nisbətən hipolipidləşir və beyin apoE2 ən çox lipidləşən izoformdur. 96, 97]. CSF apoE4 yüksək sıxlıqlı lipoproteinəbənzər hissəciklər [17] apoE3 daşıyıcılarına nisbətən apoE4-də daha kiçik və daha az lipidlənmişdir [98, 99]. Beyində apoE-nin lipidləşməsi ATP bağlayan kaset zülalları ABCA1 və ABCG1 tərəfindən idarə olunur, burada birincisi apoE-nin ilkin lipidləşməsini hərəkətə gətirir, daha sonra ABCG1 [100] ilə daha da lipidlənir. ABCA1-in aşağı tənzimlənməsi və silinməsi plazma və beyin apoE səviyyəsini azaldır və daha kiçik apoE tərkibli lipoprotein hissəciklərinin [17, 101] əmələ gəlməsi və apoE4 fenotipinin vurğulanması ilə əlaqələndirilir [102]. Bu, apoE4-ün patoloji təsirlərinin onun hipolipidasiyası ilə əlaqəli ola biləcəyi ehtimalının qiymətləndirilməsinə gətirib çıxardı və lipidləşdirici protein ABCA1 perspektivli terapevtik hədəf ola bilər [103, 104]. Bu iddianı təsdiq edən sübutlar aşağıda təqdim olunur (bax ApoE4 zülalına yönəlmiş yanaşmalar).

Mitoxondrial funksiya

Geniş tədqiqatlar mitoxondrial disfunksiya nəticəsində yaranan metabolik dəyişikliklərin AD-də baş verdiyini sübut etdi [105] və daha çox APOE4 daşıyıcılar. Müvafiq olaraq, gen ifadəsi tədqiqatları aşkar etdi ki, AD-də apoE4 ifadəsi, apoE3 ilə müqayisədə, mitoxondrial tənəffüs komplekslərinin I, IV və V gen transkriptlərinin aşağı tənzimlənməsi ilə əlaqədardır [106, 107], izoforma xüsusi təsir göstərir. oksidləşdirici stress və mitoxondrial ilə əlaqəli nəqliyyat zülallarının ifadəsi [108]. Bu tapıntılar bununla uzlaşır APOE4 daşıyıcılarda AD-yə bənzər beyin qlükoza hipometabolizmi AD-nin klinik əlamətlərinin başlamasından onilliklər əvvəl inkişaf edir [106, 107]. In vitro tədqiqatlar göstərdi ki, apoE4 tərəfindən idarə olunan mitoxondrial disfunksiya onun F1 mitoxondrial ATP sintazasına [108] izoforma spesifik bağlanması ilə, həmçinin reaktiv oksigen növlərinin səviyyələrinə və sitoskeletal zülallarla qarşılıqlı əlaqəyə nəzarət etmək qabiliyyətinin pozulması ilə əlaqədardır [70]. , 109,110,111].

Neyroiltihab

Aktivləşdirilmiş mikroqliya [112] və tamamlayıcı zülalların [113] beyin AD lezyonları ilə əlaqəsi, həmçinin antiinflamatuar dərmanlarla müntəzəm müalicə olunan revmatoid artritli xəstələrin AD-dən nisbətən xilas olmasının kəşfi, neyroiltihabın rol oynadığı fikrini irəli sürdü. AD patogenezində rolu [114]. AD və neyroiltihab arasındakı bu əlaqə, AD ilə fərqli toxunulmazlıqla əlaqəli genlər arasında nəzərəçarpacaq bir əlaqəni göstərən son genom miqyaslı assosiasiya tədqiqatları ilə daha da dəstəklənir. CLUTREM2 [115, 116]. Əsas odur ki, neyroiltihab daha çox özünü göstərir APOE4 daşıyıcıları [117,118,119] və müvafiq heyvan modeli tədqiqatlarında, o cümlədən apoE-nin beyində mikroglia ilə birgə lokalizasiyası [120, 121], AD beynində fitri immun reaksiyada apoE-nin rolunu təklif edir. Bu, siçanlarda iltihablı stimullaşdırmadan sonra, APOE4 daşıyıcıların gücləndirilmiş və uzunmüddətli neyroinflamatuar reaksiyası var [47, 122,123,124]. Bu iltihab apoE4-ün mikroglial aktivləşdirməyə təsiri [60, 125], həmçinin proinflamatuar sitokinlərin [123, 126] səviyyələrini artırmaqla idarə oluna bilər. Alternativ olaraq, apoE4-ün iltihabi təsirlərinin beyində əsas miRNA olan miRNA146a ilə əlaqəli ola biləcəyi təklif edilmişdir. Bu təklif, miRNA146a səviyyələrinin AD xəstələrinin beyinlərində müvafiq siçan modelindən daha yüksək olduğunun tapılmasından irəli gəlir. Təklif edilir ki, miRNA146a səviyyələrinin yüksəlməsi iltihabın qeyri-kafi mənfi rəy tənzimlənməsinə gətirib çıxarır ki, bu da xroniki iltihabla nəticələnir [127, 128], lakin apoE izotipinə xas təsirlər hələ də zəif başa düşülür. Bununla belə, xəstəliyin gedişində neyroiltihabın nə vaxt faydalı və ya zəhərli olması ilə bağlı qeyri-müəyyənliyi nəzərə alaraq, AD və apoE4 ilə əlaqəli iltihabın müalicəsi üçün hədəflənən iltihab molekulunun vaxtı və seçimi hələ də müəyyən edilməmişdir. Həqiqətən də, bu məsələ perspektivli qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların (NSAID) müalicələrinin effektivliyinin olmamasının əsas səbəbi ola bilər [129]. Çoxsaylı tədqiqatların meta-analizi NSAİİ-lərin idrak və AD-nin ümumi şiddətinə heç bir faydalı təsir göstərməmişdir [129]. Buna baxmayaraq, son epidemioloji məlumatlar bunu deməyə əsas verir APOE4 daşıyıcıları NSAİİ müalicəsinə daha yaxşı cavab verirlər [61, 62, 89]. Bu təsirin altında yatan mexanizmlər tam başa düşülməyib və daha yüksək həssaslıqla əlaqəli ola bilər. APOE4 iltihab və oksidləşdirici stressin daşıyıcılarıdır [130].

Bununla belə, aydındır ki, AD iltihabı ilə əlaqəli tədqiqatlar aşağıdakılara uyğun olaraq təbəqələşdirilməlidir. APOE genotip.

Damar bütövlüyü / funksiyası

ApoE aşağı sıxlıqlı lipoprotein (LDL) reseptorları üçün liqand kimi fəaliyyət göstərir və lipid mübadiləsində rol oynayır, ürək-damar xəstəlikləri kontekstində yaxşı təsvir edilmişdir [17, 131, 132]. Yarılma və görüntüləmə istifadə edərək AD beyinlərində müşahidələr serebrovaskulyar disfunksiyanı, o cümlədən mikrovaskulyar bütövlüyün pozulmasını və kiçik damarların arteriosklerozu və amiloid angiopatiyasına əlavə olaraq beyin qan axınının azaldığını göstərir. Bu serebrovaskulyar dəyişikliklər daha çox olur APOE4 daşıyıcılar qeyri-daşıyıcılarla müqayisədə [133,134,135].

ApoE4-ün serebrovaskulyar bütövlüyünə təsiri ilə bağlı bir neçə mexanizm təklif edilmişdir ki, bunlardan biri də AD serebral damar sistemində Aβ-nin yığılması ilə bağlıdır, bu vəziyyət CAA olaraq bilinir. CAA-nın yayılması yüksəkdir APOE4 daşıyıcıları [21] və qan damarlarının bütövlüyünü ciddi şəkildə poza bilər, hemodinamik pozğunluqlara və tromboza, həmçinin BBB disfunksiyasına və mikroqanaxmalara səbəb ola bilər. Bundan əlavə, insanlarda idrak pozğunluğu ilə də güclü şəkildə əlaqələndirilmişdir [136, 137].

AD patofiziologiyası ilə əlaqəli damar dəyişikliklərində iştirak edən və apoE4-dən təsirlənən başqa bir molekul fibrinogendir. Həm fibrinogen, həm də fibrin AD nörovaskulaturasında toplanır [138] və Aβ ilə qarşılıqlı əlaqəsi ilə onlar fibrin laxtasının əmələ gəlməsində anormalliyə gətirib çıxarır, deqradasiyaya cavabdeh olan fermentlərə daha davamlı olan laxtalanma quruluşuna gətirib çıxarır [139]. Fibrin və fibrinogenin damar divarı boyunca və tunika mühitində toplanması apoE izoformundan asılıdır (apoE4 > apoE3) [140]. Bu nəticənin altında yatan mexanizmlər əlavə araşdırmaya layiqdir.

ApoE-nin damar bütövlüyünə birbaşa təsirlərindən başqa, qeyd etmək lazımdır ki, apoE izoformları Aβ-nin BBB-dən axmasının səmərəliliyinə də təsir edir [141]. Müvafiq olaraq, apoE4 axımı sürətli LDL reseptoru ilə əlaqəli protein 1 (LRP1)-dən asılı transsitozdan çox aşağı sıxlıqlı LDL reseptorundan (VLDLR) asılı transsitoza [141] keçirərək, Aβ-nin BBB vasitəsilə təmizlənməsini pozur, nəticədə zəifləmiş olur. beyindən Aβ-nın təmizlənməsi (bu, beyin damarlarında apoE-nin aşağı konsentrasiyasını izah edə bilər) APOE4 daşıyıcılar).

İnsulin və VEGF siqnalı

Son nailiyyətlər göstərir ki, həm insulin, həm də VEGF kaskadları AD-də pozulur və xüsusilə apoE4-dən təsirlənir. İnsan və heyvan model tədqiqatları AD-nin CSF-də azalmış insulin səviyyələri və insulin müqaviməti ilə [142], həmçinin insulin reseptor substratı IRS1-in aşağı səviyyələri və daha yüksək p-IRS1 səviyyələri ilə əlaqəli olduğunu ortaya qoydu. beyin insulin müqaviməti [143,144,145]. Bu təsirlərin APOE genotip spesifikliyinin tədqiqi, AD-də beyin insulin metabolizmasının müxtəlif apoE izoformalarından [146] diferensial şəkildə təsirləndiyini və apoE4-ün müvafiq hüceyrə və heyvan modellərində neyron insulin siqnalını və insulin reseptor ticarətini pozduğunu aşkar etdi [147,148,149]. İntranazal və digər insulin tətbiqi üsullarından istifadə edən AD və yüngül koqnitiv pozğunluğu olan xəstələrin klinik sınaqları yaddaş və diqqət [142, 151, 152] kimi koqnitiv funksiyalarda ümumi irəliləyişləri aşkar etdi. Bu təsirin APOE genotip spesifikliyinin araşdırılması bu müalicənin ən təsirli olduğunu ortaya qoydu APOE4 daşıyıcıları [153], baxmayaraq ki, belə bir spesifikliyin olmaması da bildirilmişdir [154].

Əvvəlcə əsas angiogenik amil kimi təsvir edilən VEGF-nin bu yaxınlarda neyrogenez və neyroproteksiyada mühüm rol oynadığı və neyronların plastisiyasına və təmirinə təsir göstərdiyi göstərilmişdir [155]. AD aşağı serum VEGF səviyyələri ilə əlaqələndirilir [156], bu da öz növbəsində koqnitiv funksiyanın proqressiv itkisi ilə əlaqələndirilir [157]. VEGF və apoE4 arasında spesifik qarşılıqlı təsirlər həm AD, həm də yüngül koqnitiv pozğunluqlarda bildirilmişdir [158]. Heyvan modeli tədqiqatları, VEGF və onun reseptorunun (VEGFR-2) beyin səviyyələrinin müvafiq apoE3 siçanları ilə müqayisədə apoE4 hədəflənmiş əvəzedici siçanların hipokampusunda azaldığını və bir viral vektordan istifadə edərək hipokampal VEGF səviyyələrinin yüksəldilməsinin apoE4 səviyyəsini tərsinə çevirdiyini ortaya qoydu. - Hipokampal neyronlarda Aβ və hiperfosforilləşdirilmiş tau toplanması və əlaqəli sinaptik və koqnitiv pozğunluqlar [69].

Sinaptik plastiklik

Nəhayət, yaddaş pozğunluğu və idrak qabiliyyətinin azalması ilə çox əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəli olan AD-nin başqa bir xüsusiyyəti sinaptik uğursuzluqdur. ApoE izoformları sinaptik plastikliyi və təmiri diferensial şəkildə tənzimləyir. Klinik tədqiqatlar bunu göstərir APOE4 daşıyıcıların hipokampusda dendritik onurğa sıxlığının daha aşağı səviyyələri var [159, 160], bu, apoE4 siçanlarının apoE3 siçanları ilə müqayisədə daha aşağı dendritik onurğa sıxlığına və uzunluğuna malik olması ilə yaxşı əlaqələndirilir [161,162,163] və fərqli neyroproteksin funksiyasını təklif edir. izoformalar. Maraqlıdır ki, 1 aylıq siçanlarla aparılan tədqiqatlar neyron dövrəsinin apoE4 tərəfindən idarə olunan dəyişməsinin erkən başlanğıcını təklif edən oxşar nəticələr ortaya qoydu [164]. Qüsurlu sinaptik plastisiyaya səbəb olan apoE-dən təsirlənən əsas proseslərdən biri neyritin (akson və ya dendritik) böyüməsidir. Böyük bir dəlil toplusu nümayiş etdirdi ki, apoE3 izoformu apoE4-dən daha effektiv şəkildə neyrit artımını təşviq edir, apoE4 hətta bəzi hallarda neyritin böyüməsini maneə törədir. Bir neçə mexanizm təklif edilmişdir. Birincisi, neyritin böyüməsində böyük rol oynayan apoE reseptor LRP1-in apoE3 ilə müqayisədə apoE4 tərəfindən daha az effektiv aktivləşdirildiyi göstərilmişdir [166]. İkincisi, LRP1-in apoE tərəfindən aktivləşdirilməsi apoE-nin heparin sulfat proteoqlikana bağlanması ilə gücləndirilir, bu proses apoE4 ilə müqayisədə apoE3-də daha effektivdir [167]. Bundan əlavə, neyritin böyüməsində və dendritik onurğanın morfogenezində mühüm rol oynayan və apoE reseptor 2 (apoER2) vasitəsilə stimullaşdırıla bilən aktin polimerləşməsinin dinamikası apoE4 ilə müqayisədə apoE3 tərəfindən daha effektiv idarə olunur [168, 169].

ApoE4 və apoE3 hüceyrədaxili alver xüsusiyyətlərinə görə fərqlənir. Müvafiq olaraq, endositozdan sonra apoE3 asanlıqla retro-endositoza məruz qalır, apoE4 isə endosomlarda qapalı qalır və bu apoE4-ün hüceyrədaxili alveri dayandırdığını göstərir [170,171,172]. ApoE4 çoxsaylı reseptorların, o cümlədən apoER [55, 173], həmçinin böyümə faktorları və insulin [147, 148], VEGF [69] və N-metil-D-aspartat kimi neyrotransmitter reseptorlarının səviyyələrinin aşağı tənzimlənməsi ilə əlaqələndirilir. (NMDA) reseptorları [33, 55], bu da plastikliyin pozulmasında rol oynaya bilər.

Birbaşa neyronla əlaqəli mexanizmlərə əlavə olaraq, apoE4-ün neyritin böyüməsinə izoforma spesifik təsiri də mikroglia aktivləşdirmə və faqositoz [60, 123, 174, 175] sürətinə, eləcə də tamamlayıcı zülalın aktivləşdirilməsinə nəzarət etməklə vasitəçilik edilə bilər. Beynin fitri immun sisteminin bir hissəsi olan C1q [176].

Xülasə

Göstərildiyi kimi, apoE bir çox funksiyaları yerinə yetirir və onların əksəriyyəti AD üçün potensial olaraq uyğundur. ApoE3 və apoE4-ün təsirlərini müqayisə edən tədqiqatlar apoE4-ün gözlənilən daha pis funksiyalarını vurğulayır. Bununla belə, bu tədqiqatlar əsasən heyvanlar üzərində aparılıb, qısamüddətli və kəmiyyət yox, keyfiyyətlə aparılıb. Buna görə də, hansının, əgər varsa, xəstəliyin insan forması ilə əlaqəli olduğu qənaətinə gəlmək çətindir.

Yuxarıda müzakirə edilən mexanizmlərin apoE4-ün AD patologiyasına təsirinin idarə edilməsinə və potensial terapevtik hədəfin təmin edilməsində istifadəsinə nisbi töhfəsi hələ də müəyyən edilməmişdir. Bundan əlavə, qeyd etmək lazımdır ki, apoE4 və AD arasındakı əlaqə kişilərə nisbətən qadınlarda daha aydın görünür. APOE4 daşıyıcıları, xüsusi cinsi əlaqəli hormonların və ya onların olmamasının apoE4-ün patoloji təsirlərində vasitəçilik rolunu oynaya biləcəyini təklif edir [177, 178].


Apolipoprotein E4-ün Alzheimer xəstəliyindən məsul olan patoloji varlıqlar olan amiloid-β peptid oliqomerlərini sabitləşdirmək üçün yüksək qabiliyyəti

Yazışma: Bioloji membranların strukturu və funksiyası, Struktur Biologiya və Bioinformatika Mərkəzi, Université Libre de Bruxelles, Boulevard du Triomphe CP206/2, Brüssel, 1050, Belçika. E-poçt: [email protected] Bu müəllifin daha çox məqaləsini axtarın

Bioloji membranların strukturu və funksiyası, Struktur Biologiya və Bioinformatika Mərkəzi, Libre de Bruxelles Universiteti, Brüssel, Belçika

Structure and Function of Biological Membranes, Center for Structural Biology and Bioinformatics, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium

Structure and Function of Biological Membranes, Center for Structural Biology and Bioinformatics, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium

Structure and Function of Biological Membranes, Center for Structural Biology and Bioinformatics, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium

Structure and Function of Biological Membranes, Center for Structural Biology and Bioinformatics, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium


<p>This section provides any useful information about the protein, mostly biological knowledge.<p><a href='/help/function_section' target='_top'>More. </a></p> Function i

Contributes to multiple aspects of the viral life cycle including viral genome amplification, suppression of suprabasal cell differentiation and egress of newly formed virions. Induces host cell cycle arrest at the G2 phase by associating with and preventing the nuclear entry of host CDK1/cyclin B1 complexes. Inhibits cellular DNA replication by preventing loading of host replication licensing proteins MCM2 and MCM7 onto chromatin. Within the cytoplasm, associates with host kinase SRPK1, a splicing factor regulator, and inhibits its activity. Therefore, E4 favors expression of late viral transcripts by inhibiting SRPK1-mediated phosphorylation of host serine-arginine (SR) proteins that have critical roles in mRNA metabolism. Late in the infectious cycle, E4 also acts to diminish the integrity of the keratinocyte by disrupting the keratin cytoskeleton and inducing apoptosis through alteration of mitochondrial function to facilitate egress of the newly formed virions.

<p>Manually curated information for which there is published experimental evidence.</p> <p><a href="/manual/evidences#ECO:0000269">More. </a></p> Manual assertion based on experiment in i


Detecting moments of stress in real-world settings

Researchers at the University of Salzburg, University Hospital Zurich, Harvard University, University of Groningen, and the University of Birmingham, aimed to introduce a new algorithm that leverages the capabilities of wearable physiological sensors to detect moments of stress (MOS). They proposed a rule-based algorithm based on galvanic skin response and skin temperature, which they measured with the E4. The new algorithm combines empirical findings with expert knowledge to ensure transferability between laboratory settings and real-world field studies. Results show that the algorithm detects MOS with 84% accuracy, showing high correlations between measured (by wearable sensors), reported (by questionnaires and eDiary entries), and recorded (by video) stress events.


4 MÜZAKİRƏ

We propose a novel concept for the neuroprotective metabolism of PUFA in the brain. It involves interaction of sortilin with apoE3 to support neuronal uptake and action of DHA and eCBs, providing anti-inflammatory gene expression and suppressing noxious insults that possibly deteriorate brain health in AD. Loss of sortilin in apoE3 mice compromises this neuroprotective PUFA uptake pathway, thereby increasing pro-inflammatory gene expression. Similar detrimental effects are seen in WT mice in the presence of apoE4 as it disrupts receptor trafficking.

In mice, loss of sortilin reduces neuronal uptake of apoE and causes alterations in brain lipid homeostasis also seen in apoE KO animals (ie, accumulation of sulfatides). 4 These data suggested sortilin as a key player in apoE-dependent lipid metabolism in the brain. Our new results substantiate this role by identifying the interaction of sortilin with apoE3 in control of neuronal DHA and eCB metabolism and action. It is notable that the same effect of APOE ε4 on DHA and eCBs levels as in our mouse models is also seen in AD patients, substantiating the clinical relevance of our findings from mouse models.

DHA and its bioactive metabolites are regulators of brain health, linking inflammation with neurodegeneration. DHA is the most abundant brain ω-3 PUFA. It regulates numerous cellular processes, especially the resolution of brain inflammation. 15, 21 Low levels of DHA in plasma or brain correlate with human AD, 22-24 and dietary DHA intake lowers Aβ levels in mice. 8-10 A similar role in the control of inflammation in the aging brain has been suggested for anandamide and 2-AG. Anandamide levels decrease in the brains of AD patients 25, 26 and mouse models of AD. 27 Conversely, levels of 2-AG increase in AD patients 28 and mouse models, 29 and increased 2-AG signaling exacerbates synaptic failure. 30 Although little is known about synaptamide, it is considered a bioactive mediator of DHA, as it recapitulates the protective actions seen with DHA. 31 We document a pathological increase in brain levels of 2-AG and a concomitant decrease in DHA, anandamide, and synaptamide in humans and mice with apoE4, and in apoE3 mice lacking sortilin, identifying the relevance of Sort1APOE genotypes for brain PUFA homeostasis.

We focused on the relevance of sortilin and apoE3 interaction for DHA and eCB signaling by investigating PPARs. Transcript levels of PPAR-γ increase in AD patients to counteract neuroinflammatory insults. 32 Non-steroidal anti-inflammatory drugs ameliorate AD-related processes due to their ability to stimulate PPAR and inhibit inflammatory responses. 33, 34 In line with a function for sortilin and apoE3 in PPAR actions, we observed a concordant dysregulation of transcriptional targets in E4 mice and in E3 animals lacking sortilin (Figure 4A, B). The relevance of Sort1APOE ε3 to counteract brain inflammation was supported by an increase in pro-inflammatory markers GFAP and tumor necrosis factor α (TNFα) (Figure 4C–E). GFAP indicates brain inflammation in rodent AD models, 35 and increases in GFAP levels in rat models of AD are reverted by eCB application. 36 Increased levels of TNFα are also linked to AD pathology. 37, 38 Another sign of a potentially pro-inflammatory state in E4 mice and in (E3KO) animals is downregulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) (Figure 4C). VEGF suppresses inflammatory brain response 39 and reduces neurodegeneration in mouse models of AD. 40, 41

Sortilin facilitates cellular uptake of apoE3 and apoE4 equally well, both in vitro (Figure S5C, D) and in vivo (Figure 1A–C). In addition, levels of PUFA bound to apoE3- or apoE4-containing lipoprotein in plasma or brain are comparable (Figure S3). Thus, apoE variants likely do not discriminate the types of PUFA taken up into neurons via sortilin. Rather it is the detrimental effect of apoE4 on trafficking of sortilin that impairs this neuronal uptake route for lipids. Following endocytic uptake, apoE3 recycles to the cell surface for re-secretion. This route is not taken by apoE4 that accumulates in the endocytic pathway. 16, 17, 42 Impaired recycling of apoE4 disrupts cell surface re-exposure of apoE binding proteins, as shown for APOER2 18 or the insulin receptor, 20 mechanisms believed to contribute to impaired synaptic plasticity and altered brain insulin signaling in AD, respectively. Consequently, reversal of impaired recycling has been suggested as therapeutic approach for AD risk imposed by apoE4. 43 We now show a similar deleterious impact of apoE4 on sortilin trafficking (Figures 5 and 6), likely explaining the loss of anti-inflammatory actions of this receptor in eCB metabolism in the apoE4 brain.

In conclusion, we identify a novel pathway linking neuronal apoE handling by sortilin with the well-known neuroprotective actions of PUFA in the brain, and we provide a possible molecular explanation for the risk of AD seen with apoE4.


Videoya baxın: Excel dərsləri MS. Excel Proqramı ile tanıslıq. Ders cədvəlin obyektləri. (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Chetwin

    Qoşuluram. Buna görə də olur.

  2. Baldassare

    necə şirin.))

  3. Tyrone

    Hazırda müzakirədə iştirak edə bilmirəm - boş vaxt yoxdur. Azad edəcəyəm - bu məsələ ilə bağlı fikrimi mütləq bildirəcəyəm.

  4. Alcott

    Düşünürəm ki, səhvə icazə verəcəksiniz. Mən mövqeyimizi müdafiə edə bilərəm. PM-də mənə yazın, danışacağıq.

  5. Marlyssa

    Sağ olun, mən də sizə bir şeydə kömək edə bilərəmmi?



Mesaj yazmaq