Məlumat

BIS 2A Payız 2018 - Biologiya

BIS 2A Payız 2018 - Biologiya



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

BIS 2A Payız 2018

Metionin yayılmasını təmin edən iyerarxik şəkildə təşkil edilmiş anabolik proqramı əlaqələndirir

Ümumi amin turşusu məhdudiyyəti zamanı metioninin mövcudluğu hüceyrələri metabolik olaraq proliferasiyanı dəstəkləmək üçün yenidən proqramlaşdırır, bunun əsas səbəbi aydın deyil. Burada mayadan istifadə edərək bu metionin vasitəçiliyi ilə anabolik proqramın təşkilini qururuq. Müqayisəli transkriptom analizi və biokimyəvi və metabolik axın-əsaslı yanaşmaları birləşdirərək, metioninin əsas tənzimləyici düyünün fəaliyyətini artırmaqla ümumi metabolik nəticələrə yenidən baxdığını aşkar edirik. Bu, reduktiv biosintezlə birləşən pentoza fosfat yolunu (PPP), qlutamat/qlutaminin qlutamat dehidrogenazdan (GDH) asılı sintezini və piridoksal-5-fosfatdan (PLP) asılı transaminasiya qabiliyyətini əhatə edir. Bu PPP-GDH-PLP nodu amin turşularının və buna görə də nukleotidlərin sintezində sonrakı sürəti məhdudlaşdıran reaksiyalar üçün tələb olunan kofaktorları və/və ya substratları təmin edir. Amin turşusu biosintezindəki bu sürəti məhdudlaşdıran addımlar da metionindən asılı şəkildə induksiya olunur. Bu, iyerarxik olaraq təşkil edilmiş anabolik proqramı yaradan biokimyəvi şəlalə ilə nəticələnir. Bu metionin vasitəçiliyi ilə həyata keçirilən anabolik proqramın davamlı olması üçün hüceyrələr “aclıq stresinə cavab” tənzimləyicisi Gcn4p-ni birləşdirirlər. Kollektiv olaraq, məlumatlarımız metioninin anabolik keçidə necə vasitəçilik etdiyini izah edən iyerarxik metabolik çərçivə təklif edir.


Tayms Meydanında çılpaq, yaddaşı silinmiş, bədəni bir sıra kodlu döymələrlə örtülmüş gözəl qadın tapılır. Lakin "Jane Doe" və onun bədəninin mürəkkəb xəzinə xəritəsini deşifrə etmək, araşdırmaq və həll etmək işini kəşf edən FTB komandası kimi, Jane Doe-nun əsl şəxsiyyətinin və şəxsiyyətinin arxasındakı həqiqət kimi, getdikcə genişlənən sui-qəsd və korrupsiya şəbəkəsi üzə çıxır. ilk növbədə onu FTB-yə göndərən insanların. Bəs bu mənfur qrup əslində nə istəyir? Jane və onun komanda yoldaşları onları vaxtında dayandıra bilərmi?

Rollarda Sullivan Stapleton ("300: Rise of an Empire," ""Strike Back"), Jaimie Alexander ("Thor: The Dark World," "Agents of SHIELD"), Rob Braun ("Treme"), Audrey Esparza ("Black Box""), "Much Ado About Nothing") və Luke Mitchell ("Agents of SHIELD").

Yaradıcı və yazıçı Martin Gero ("Bored to Death" "L.A. Complex") Qreq Berlanti ("Arrow," " "The Flash" "Legends of Tomorrow") və Sarah Schechter ("Arrow," " "The Flash" "Legen" Tomorrow" ilə birlikdə icraçı prodüser kimi fəaliyyət göstərir.

"Blindspot", Warner Bros. Television, Berlanti Productions və Quinn's House-un istehsalıdır.

Gün və Saat
Cümə günləri 8/7c

Mövsüm Premyerası
12 oktyabr 2018-ci il

Baş rolda
Sullivan Stapleton, Jaimie Alexander, Rob Brown, Audrey Esparza, Ashley Johnson və Luke Mitchell

Yaradılıb
Martin Gero

İcraçı İstehsalçılar
Greg Berlanti, Martin Gero, Sarah Schechter

Birgə İcraçı İstehsalçılar
Alex Berger, Brendan Gall, Christina M. Kim, Chris Pozzebon

Nəzarətçi prodüser
Rayan Conson, Peter Lalayanis

İstehsalçı
Chad McQuay

Birgə istehsalçılar
Rachel Caris Love, Kristen Layden, Cennifer Lence, Carl Ogawa, Sarah Rath

Direktor (301)
Martin Gero

Fotoqrafiya rejissorları
Jon Delqado (tək), Endryu Pristli (cüt)

Redaktorlar
Mayk Banas, Kristin Uindell, Finniyalı Murray, Hilari Bolger, İan Meyberri

Casting By
Suzanne Ryan

İstehsalçı Dizayner
Endryu Cekness

Mənşəyi
Nyu York

Serialın istehsalı
Berlanti Productions və Quinn's House, Inc., Warner Bros. Television ilə birlikdə


Xoş gəlmisiniz Mərkəzi sizə hər addımda kömək edə bilər. Qeydiyyatla bağlı yardım üçün Təyinat Qeydiyyatına baxın.

  • Missiyam Portal Girişindən istifadə edərək ən son sinif yeniləmələrinə baxın, axtarın, qeydiyyatdan keçin, əlavə edin, buraxın.
  • Vacib tarixlərə ümumi baxış üçün akademik təqvimə baxın
  • İlkin şərtlərin təmizlənməsi haqqında məlumat əldə edin

2021 Yay/Payız Cədvəli

Qeyd: Cədvəl aprel ayında dərc olunduğu tarixə görə dəqiqdir. Zəhmət olmasa kurs məlumatlarını yoxlayın və istifadə edərək dəyişiklikləri yoxlayın Mənim Portalım.

2021 Yaz Cədvəli

Qeyd: Cədvəl noyabr ayında dərc olunduğu tarixə görə dəqiqdir. Zəhmət olmasa kurs məlumatlarını yoxlayın və istifadə edərək dəyişiklikləri yoxlayın Mənim Portal.


Nəticələr

Neyronlarda ATP sintazasının genetik tənzimlənməsi üçün siçan modelləri

Neyronlarda IF1-in bioloji rolunu araşdırmaq üçün biz neyronlara xas şərti IF1 nokautunu hazırlamışıq (IF1 KO ) və IF1 həddindən artıq ifadə edən transgenik (IF1 TG ) siçan. IF1-floxed siçanlar müxbir etiketli bir siçan xəttindən yaradıldı Atp5if1 şərti allel (Atpif1 tm1a) gen tutma kasetinin hər yerdə Flp vasitəçiliyi ilə silinməsindən sonra (Şəkil 1A və 1B). IF1 KO siçanlar Ca 2+/kalmodulindən asılı protein kinaz II α-nın nəzarəti altında Cre-vasitəçiliyi ilə rekombinasiya yolu ilə floxed siçanlarda IF1-in 3-cü eksonunu silməklə əldə edilmişdir.Camk2a) daha çox həyəcanverici neyronlarda aktiv olan promotor (Şəkil 1A və 1B). IF1 TG transgen siçanlar, insan IF1-ni saxlayan siçanların nəzarəti altında transaktivatoru ifadə edən siçanlar ilə tetrasiklinlə tənzimlənən elementin nəzarəti altında yetişdirilməsi ilə hazırlanmışdır. Camk2a promotor (Şəkil 1B və 1C). IF1 məməlilərdə yüksək dərəcədə qorunan zülaldır, müxtəlif növlərin, o cümlədən maya [31] ATP sintazasını inhibə edir və insan IF1-in həddindən artıq ekspressiyası gəmirici IF1 [12,22] funksiyasının artımını təkrarlayır. IF1 ifadəsi ön beyin neyronlarında ləğv edildi IF1 KO siçanlar (Şəkil 1D) və insan IF1 həddindən artıq ifadə edildi IF1 TG siçanlar, həm insan, həm də siçan zülallarını tanıyan bir antikor istifadə edərək aşkar edildiyi kimi, ümumi IF1 səviyyələrini artırır (Şəkil 1D). Bundan əlavə, IF1 nokautu ön beyin bölgələri üçün spesifik idi, beyincik və ya yüksək IF1 məzmunu olan digər toxumalara təsir göstərmir (S1A Şəkil ). Bir funksional nüsxəsi olan heterozigot siçanlar Atp5if1 gen zülalın normal səviyyələrini ifadə etdi (S1B Şəkil), IF1 ifadəsinin tənzimlənməsi üçün posttranskripsiya mexanizmlərinin aktuallığını təklif etdi [30].

(A) Nəsil IF1 KO neyronlarda siçanlar göstərir Atp5if1 nokaut-ilk (tm1a), floxed (lox), KO və wt allelləri. Genotipləmə üçün istifadə edilən PCR-lər tərəfindən gücləndirilmiş bölgələr göstərilmişdir. Oxlar primerləri, qırmızı xaçlar isə qeyri-məhsuldar PCR-ləri göstərir. (B) wt-nin PCR genotiplənməsi, lox, CRL və IF1 KO siçanlar (yuxarı panel) və ya wt, IF1, tTA və IF1 TG siçanlar (aşağı panel). (C) Sxematik Camk2a-tTATRE-hIF1 ön beyin neyronlarında tetrasiklinlə induksiya olunan şəkildə hIF1 ifadəsini idarə etmək üçün istifadə edilən konstruksiyalar. (D) Müxtəlif ön beyin bölgələrindən alınan ekstraktlarda ümumi (insan və siçan) və hIF1-in Western blot IF1 KO , CRL və IF1 TG siçan. GAPDH CRL olaraq göstərilir. (E və F) Təcrid olunmuş ön beyin mitoxondrilərində ATP sintetik və hidrolitik fəaliyyətləri IF1 KO , CRL və IF1 TG siçan (n = 3-5) tənəffüs substratı kimi süksinatın istifadəsi. OL 3 genotipdə hər iki fəaliyyəti oxşar dərəcədə azaldıb (orta göstərici göstərilir). (G) Mitoxondriyadan IF1 KO , CRL və ƏGƏR TG siçanlar anti-F ilə IP idi1-ATPase və co-IP IF1 western blotting ilə müəyyən edildi. Aşağıdakı histoqram IP β-F1 və IF1-in kəmiyyətini göstərir (n = 3). (H) Hipokampusun CA1 bölgəsindəki mitoxondrilərin nümayəndəsi elektron mikroqrafikləri (miqyas çubuğu, 300 nm). Sağdakı histoqramlar mitoxondrial aspekt nisbətinin kəmiyyətini göstərir (n = hər biri 46-69 mitoxondriya) və mitoxondrial sahəyə görə normallaşdırılmış İMM ilə əlaqə saxlayan kristaların sayı (n = 18-22) genotip başına 2 siçanda. (I) Hipokampal ekstraktlarda OPA1, MFN2, DRP1, VDAC, IMMT və HSP60-ın qərb ləkələri. Sağdakı histoqramlar kəmiyyəti CRL-nin qat dəyişməsi kimi göstərir (n = 5). (J) ön beyindən çıxarılan DNT-dəki mtDNA nüsxə nömrəsi IF1 KO , CRL və IF1 TG siçan (n = 9). Səhv çubuqları: orta ± SEM. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001 x 2 quyruqlu t test (E–G və J) və ya Dunn çoxlu müqayisə testi (I) ilə Kruskal–Wallis. Kəsilməmiş qərb ləkələri S1 Raw Şəkillərində və S1 Datasında süjetlərin əsasını təşkil edən ədədi məlumatlarda tapıla bilər. CMV, minimal sitomeqalovirus promotoru CRL, nəzarət DRP1, dinamin-1 kimi zülal hIF1, insan IF1 HSP60, 60 kDa istilik şoku zülalı IF1, ATPase inhibitor amil 1 IF1 KO , IF1 nokaut IF1 TG , IF1 həddindən artıq ifadə edən transgenik İMM, daxili mitoxondrial membran IMMT, mitofilin İP, immunoçökülmüş KO, nokaut MFN2, mitofusin 2 mtDNA, mitoxondrial DNT OL, oliqomisin OPA, optik atrofiya 1 pA, oliqomisin OPA, optik atrofiya 1 pA, TAC gərginliyi, transaktivlik siqnalı, transaktivlik elementi -asılı anion kanalı wt, vəhşi tip.

Əhəmiyyətli odur ki, təcrid olunmuş mitoxondriyalarda ATP sintetik (Şəkil 1E) və hidrolitik (Şəkil 1F) fəaliyyətlər IF1-in ablasiyası ilə artdı və IF1-in dozası artdıqca əhəmiyyətli dərəcədə azaldı, bu da IF1-in ATP sintazasının əhəmiyyətli bir hissəsinin bağlandığını və inhibə etdiyini göstərir. normal fizioloji şəraitdə. Bu nöqtəni yoxlamaq üçün ATP sintaza immunoprecipitated və co-immunoprecipitated IF1 protein müəyyən edilmişdir (Şəkil 1G). Nəticələr göstərdi ki, hər iki ferment fəaliyyətinin azalması fermentlə birgə immunoprecipitasiya olunan IF1-in yüksək səviyyələri ilə əlaqələndirilir (Şəkil 1G), neyronlarda ATP sintazasının tənzimlənməsində IF1-in rolunu güclü şəkildə dəstəkləyir.

IF1 dozası mitoxondrial quruluşu, tənəffüsü və mtROS istehsalını tənzimləyir

Hipokampusun CA1 nahiyəsinin elektron mikroskopiya analizi nəticəsində məlum olub ki, neyron somanın mitoxondriləri IF1 KO siçanlar daha yuvarlaqlaşdırılmış və nəzarətin daha uzunsov mitoxondriləri ilə müqayisədə daha az mütəşəkkil cristae arxitekturasına malik olmuşdur. IF1 TG siçanlar, baxmayaraq ki, mitoxondrial sahədə heç bir fərq tapılmadı (Şəkil 1H). Molekulyar səviyyədə bu dəyişikliklər pro-fission dinamin-1-bənzər zülalın (DRP1) əhəmiyyətli dərəcədə aşağı tənzimlənməsi ilə paralel olaraq yalnız IF1 TG siçanlar (Şəkil 1I). Eyni zamanda, gərginlikdən asılı anion kanalının (VDAC) və əsas MICOS subunit mitofilinin (IMMT) səviyyələri artmışdır. IF1 TG siçanlar (Şəkil 1I), IF1 dozasının neyronlarda mitoxondrial quruluşa təsir etdiyini göstərir. Bununla belə, 3 genotip arasında mitoxondrial DNT (mtDNA) nüsxə sayında əhəmiyyətli fərqlər aşkar edilməmişdir (Şəkil 1J).

Hipokampal neyronların ilkin mədəniyyətlərində həm bazal, həm də oliqomisinə həssas tənəffüs, ATP sintazasının IF1 vasitəçiliyi ilə inhibə edilməsinə uyğun olaraq, IF1-in dozası artırıldığından (Şəkil 2A və 2B) əhəmiyyətli dərəcədə azaldı. Qeyd edək ki, maksimal tənəffüs yalnız ildə əhəmiyyətli dərəcədə azalıb IF1 TG siçanlar (Şəkil 2A və 2B), əvvəlki tapıntılarla uyğun olaraq, kompleks IV (Şəkil 2C), lakin kompleks I (Şəkil 2D) aktivliyinin azalması səbəbindən [12]. Bu dəyişikliklər, mtDNA surət nömrəsi (Şəkil 1J) və HSP60 məzmunu (Şəkil 1I) kimi mitoxondrial kütlənin markerlərində və ya tənəffüs komplekslərinin ifadəsində (S1C Şəkil) və montajında ​​(S1D Şəkil) əhəmiyyətli fərqlər olmadıqda baş verdi. IF1 ifadəsindəki böyük fərqlərə baxmayaraq (S1C Şəkil). Əvvəlki hesabatda [12] göstərildiyi kimi kompleks IV aktivliyinin azalması onun supramolekulyar quruluşunun dəyişməsi ilə müşayiət olunmamışdır [12], çünki vəhşi tip IF1 konstitutiv aktiv IF1 ilə müqayisədə ATP sintazasını daha az sərt inhibə edir. mutant [22] ki, həmin tədqiqatda istifadə edilmişdir [12]. Bununla belə, IF1 dozası əvvəlki müşahidələrlə razılaşaraq ATP sintazasının oliqomerik birləşmələrini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (S1D Şəkil). Maraqlıdır ki, daha yüksək IF1 dozası (Şəkil 2A və 2B) ilə H + sızması ilə əlaqəli tənəffüs əhəmiyyətli dərəcədə azaldı və bu, daha səmərəli OXPHOS olduğunu göstərir.

(A) Tənəffüs profilləri IF1 KO (mavi xətt), CRL (boz) və IF1 TG (qırmızı) əsas neyronlar. OL, FCCP və A/R əlavəsi göstərilir. (B) Histoqramlar Seahorse XF24-də bazal, OSR, maksimal və proton sızması ilə əlaqəli tənəffüs dərəcələrini göstərir (n = 3 müstəqil mədəniyyətdən 6-8 embrion). (C və D) İzolyasiya olunmuş ön beyin mitoxondrilərində IV və I komplekslərinin fəaliyyəti (n = 6). (E və F) İlkin kulturalarda laktat istehsalının sürəti və ya ECAR ilə ölçülən qlikolitik aktivlik (n = 3 müstəqil mədəniyyətdən 6-11 embrion). (G) Hipokampal ekstraktlarda AMPKα və AMPKβ, ACC, PYGM, GAPDH və LDHA-nın fosforlaşması və ifadəsinin qərb ləkələri. α-tubulin nəzarət kimi göstərilir və 2 təmsil nümunəsi göstərilir (1 və 2). Sağdakı histoqramlar kəmiyyəti CRL-nin qat dəyişməsi kimi göstərir (n = 5). (H) Ön beyində ATP/ADP nisbəti (n = 6). (I) Əsas neyronların TMRM, MTG və MitoSOX ilə boyanması (miqyas çubuğu, 40 μm). Sağdakı histoqramlar CRL-nin qat dəyişməsi kimi ΔΨm və mtROS-un kəmiyyətini göstərir (n = 4-14 embrion) və onların müsbət korrelyasiyası. (J) Hipokampal ekstraktlarda CAT, SOD1 və SOD2, PRDX3 və PRDX6, NRF2, GCLC-nin katalitik alt bölməsi və GSR-nin qərb ləkələri. α-tubulin nəzarət kimi göstərilir. Sağdakı histoqramlar kəmiyyəti CRL-nin qat dəyişməsi kimi göstərir (n = 5). Səhv çubuqları: orta ± SEM. *P < 0,05, **P < 0,01 x 2 quyruqlu t test (B-J). Bir), *P < 0,05 üçün IF1 KO -CRL, # P CRL üçün < 0,05-IF1 TG , və **P üçün < 0,01 IF1 KOIF1 TG müqayisələr (2 quyruqlu t test). Həmçinin S1 Şəkilə baxın. Kəsilməmiş qərb ləkələri S1 Raw Şəkillərində və S1 Datasında süjetlərin əsasını təşkil edən ədədi məlumatlarda tapıla bilər. ΔΨm, mitoxondrial membran potensialı ACC, asetil-CoA karboksilaza AMPKα, AMP ilə aktivləşdirilmiş protein kinaz alt birimi alfa AMPKβ, AMP ilə aktivləşdirilmiş protein kinaz alt vahidi beta A/R, antimisin A və rotenon CAT, katalaza CRL, nəzarət ECAR, hüceyrədənkənar turşulaşma dərəcəsi glutatyon reduktaza IF1, ATPase inhibitor amil 1 IF1 KO , IF1 nokaut IF1 TG , IF1 transgenik KO-nu həddindən artıq ifadə edir, nokaut LDHA, laktat dehidrogenaz A MTG, MitoTracker Yaşıl mtROS, mitoxondrial reaktiv oksigen növləri NRF2, nüvə amili eritroid 2-yə bənzər 2 OL, oliqomisin OSR, oliqomisin OSR, oliqomisin OSR, peroksid reaktivləşmə, gPROSP, oliqomisin reaktiv oksigen oksigen növləri SOD, superoksid dismutaz.

İlkin kulturalarda həm laktat istehsalı (Şəkil 2E), həm də hüceyrədənkənar turşulaşma dərəcəsi (ECAR) (Şəkil 2F) azalmışdır. IF1 TG siçanlar, azalmış qlikolitik axını təklif edir. Bundan əlavə, maksimum glikolitik tutum da azalmışdır IF1 TG siçanlar, oliqomisin əlavə edildikdən sonra ECAR tərəfindən qiymətləndirildiyi kimi (Şəkil 2F). Beyin ekstraktlarında glikolitik fermentlərin ifadəsində əhəmiyyətli fərqlər qeyd edilməmişdir (Şəkil 2G). Hipokampusda AMP ilə aktivləşdirilmiş protein kinazın (AMPK) və onun aşağı axını hədəfi olan asetil-KoA karboksilazasının (ACC) fosforilasiyası artmışdır. IF1 TG siçanlar (Şəkil 2G), ön beyin ATP/ADP nisbəti 3 genotip arasında oxşar idi (Şəkil 2H). Ümumiyyətlə, bu nəticələr neyronlarda metabolik aktivliyin azaldığını göstərir IF1 TG siçanlar digər genotiplərlə müqayisədə.

Əhəmiyyətli odur ki, ATP sintaza inhibitoru oliqomisinin təsirinə bənzər şəkildə IF1-in dozası artdıqca neyron mədəniyyətlərində mitoxondrial membran potensialı (ΔΨm) və mtROS istehsalı artdı (Şəkil 2I). Mitoxondrial hiperpolarizasiya və gücləndirilmiş mtROS istehsalı, IF1 [20,22] tərəfindən ATP sintezinin inhibə edilməsi səbəbindən proton hərəkətverici qüvvəsinin (Δp) azaldılmış istehlakı ilə uyğun gəlir. CoQ hovuzunu azaltmaq və Δ yaratmaq üçün süksinatdan istifadə edərək təcrid olunmuş beyin mitoxondrilərində kompleks I vasitəsilə əks elektron ötürülməsi (RET) [32,33] ilə mtROS istehsalını araşdırdıq.səh [34]. Maraqlıdır ki, 3 genotipin mitoxondriyaları əhəmiyyətli dərəcədə H səviyyəsini göstərdi.2O2 kompleks I inhibitor rotenona həssas olan və eyni şəkildə təsirlənən istehsal (S1E Şəkil). Bu tapıntılar bazal RET-in 3 genotip arasında eyni olduğunu göstərir və mtROS-un müvafiq hissəsinin beyin mitoxondrilərində RET tərəfindən istehsal olunduğunu vurğulayır. Hər halda, in vivo RET səviyyələri ΔΨm [34] tərəfindən idarə olunduğundan, tapıntılar RET-in daha yüksək IF1 dozası olan neyronlarda müşahidə olunan mtROS istehsalına töhfəsini artırdığını dəstəkləyir (Şəkil 2I). Bu müşahidələrə uyğun olaraq, antioksidant fermentlər katalaza, superoksid dismutaza 1 və 2 (SOD1 və SOD2) hipokampusda yüksək səviyyədə tənzimlənmişdir. IF1 TG siçanlar, in vivo ROS istehsalında artımı dəstəkləyir (Şəkil 2J). Qeyd edək ki, bu artım mülayim olmalıdır, çünki antioksidant müdafiənin digər zülallarının ifadəsi induksiya edilməmişdir (Şəkil 2J). Ümumiyyətlə, bu tapıntılar IF1 dozasının mitoxondrial tənəffüsün tənzimlənməsində və hipokampal neyronlarda mtROS əmələ gəlməsində mühüm rol oynadığını dəstəkləyir.

IF1 dozası neyron funksiyasının transkripsiya proqramlarını tənzimləyir

mtROS istehsalındakı dəyişikliklər, dəyişən siqnallara uyğunlaşmaya üstünlük verən mitohormetik reaksiyalarda iştirak edən kinazları və transkripsiya faktorlarını tənzimləyir [35]. IF1 dozası ilə tənzimlənən potensial mexanizmləri açmaq üçün biz hipokampusun transkriptomik analizini həyata keçirdik və 463 diferensial şəkildə ifadə olunan genləri müəyyən etdik. IF1 TGIF1 KO siçanlar (Şəkil 3A-3C). üzərində dayandıq IF1 TG qarşı IF1 KO müqayisə, çünki o, digər 2 müqayisədən genləri daxil edən ən çox diferensial şəkildə ifadə edilmiş genləri verdi (Şəkil 3A və Məlumatların mövcudluğu GSE154064). Əsas komponent təhlili (PCA) qruplaşmasını ortaya qoydu IF1 TG siçanlar uzaqlaşır IF1 KO və nəzarət analoqları (Şəkil 3D). Gen ontologiyası (GO) analizi ilə göstərildiyi kimi, diferensial şəkildə ifadə olunan genlərin əksəriyyəti mitoxondriyadan kənarda lokallaşdırılmış zülalları kodlayır (Şəkil 3E). Bundan əlavə, gen dəsti zənginləşdirmə analizi (GSEA) hüceyrə rabitəsi və postsinaptik membranla əlaqəli genlərin təkmilləşdirilməsini təsdiqlədi. IF1 TG siçanlar (Şəkil 3F). Bu tapıntılar IF1 dozasının mitoxondrial quruluşu və fəaliyyətini tənzimləməklə yanaşı (Şəkil 1 və 2) sinaptik ötürülmə üçün vacib olan dendritlər və postsinaptik membranlar kimi digər neyron strukturlarına da təsir etdiyini dəstəkləyir. Bu fikirlə razılaşaraq, ixtiraçılıq yolunun təhlili (IPA) dendrit dinamikası, sinaptik plastiklik, qısamüddətli yaddaş və davranışdakı fərqləri proqnozlaşdırdı (Şəkil 3G). Bundan əlavə, neyroiltihabları təşviq edən CD40 reseptor ailəsinin üzvü olan şiş nekrozu faktoru tərəfindən siqnal ötürülməsi [36] azalmışdır. IF1 TG siçanlar (Şəkil 3G). 3 genotip arasında diferensial şəkildə ifadə olunan əsas genlərin kəmiyyət polimeraza zəncirvari reaksiyası (qPCR) analizi transkriptomik tədqiqatı təsdiqlədi (Şəkil 3H).

(A) Aralarında 3 müqayisə təsbit edilən diferensial şəkildə ifadə edilən genlər IF1 KO , CRL və IF1 TG siçan. (B) Statistik cəhətdən əhəmiyyətli olan genləri göstərən istilik xəritəsi (P < 0,05) və arasında 2 dəfə və ya daha çox artır IF1 KOIF1 TG siçan. (C) Diferensial şəkildə ifadə olunan genləri göstərən vulkan süjeti IF1 TG vs. IF1 KO müqayisə. (D) 3 genotipin PCA. (E) Aşağı və yuxarı tənzimlənən transkriptlərin gen zənginləşdirmə təhlili IF1 TG ilə bağlı IF1 KO GO hüceyrə komponentlərini göstərən siçanlar. Kəsik xətt əhəmiyyət həddini göstərir. (F) GSEA-dan əldə edilən ən yaxşı hitlərin zənginləşdirilməsi planları. (G) Bioloji funksiyaların və onların proqnozlaşdırılan aktivasiya/inhibe statusu ilə kanonik yolların IPA. Kəsik xətlər əhəmiyyət həddini göstərir. (H) Massivdə müəyyən edilmiş əsas diferensial şəkildə ifadə olunan genlərin real vaxt PCR ilə kəmiyyətinin müəyyən edilməsi. Səhv çubuqları: genotip başına 6 siçanın orta ± SEM. *P < 0,05 x 2 quyruqlu t test. Süjetlərin əsasını təşkil edən ədədi məlumatları S1 Data-da tapa bilərsiniz. CRL, nəzarət GO, gen ontologiyası GSEA, gen dəstinin zənginləşdirilməsi təhlili IF1, ATPase inhibitor amil 1 IF1 KO , IF1 nokaut IF1 TG , IF1 həddindən artıq ifadə edən transgen IPA, ixtiraçılıq yolunun təhlili KO, nokaut PCA, əsas komponent təhlili.

Proteomik və metabolomik analizlər IF1-in neyron funksiyasında rolunu təsdiqləyir

Hipokampusun kəmiyyət proteomik analizi IF1 KO , nəzarət və IF1 TG siçanlar 3 genotip arasında diferensial şəkildə ifadə olunan (Şəkil 4A) və onları aydın şəkildə ayıran 58 müxtəlif zülala uyğun gələn 6168 peptidi müəyyən etdilər (Şəkil 4B). Bəzi zülalların ifadəsi IF1 dozası ilə əlaqələndirilir (Şəkil 4C və 4D). Transkriptomik məlumatlarla müşahidə edildiyi kimi, diferensial şəkildə ifadə olunan zülallar həm mitoxondriyada, həm də neyron proyeksiyaları daxil olmaqla digər bölmələrdə yerləşmişdir (Şəkil 4E) və öyrənmə və ya yaddaş üçün əhəmiyyətli zənginləşmə göstərmişdir. IF1 TG siçanlar (Şəkil 4F). OXPHOS zülallarının incə aşağı tənzimləmə siçanlarını tapdıq IF1 TG (Şəkil 4G), mitoxondrial kompleks IV-ün COX6B1 alt bölməsini ehtiva edir ki, bu da sitokromun azalmasına kömək edə bilər. c Bu siçanlarda (Şəkil 2C), Rieske zülalında (UQCRFS1) və δ, b, və f ATP sintazasının alt bölmələri (bax Data Availability PXD020262). Öyrənmə və yaddaşın əsasını təşkil edən sinaptik plastisiya mexanizmi [37] olan uzunmüddətli potensiasiya (LTP) də aşağı tənzimlənən zülallar arasında zənginləşdirilmişdir. IF1 TG siçanlar (Şəkil 4G). Digər tərəfdən, yuxarı tənzimlənən zülallar IF1 TG siçanlar alanin, aspartat, qlutamat və qlutatyon (Şəkil 4G), yəni qlutamin sintetaza, glutamat dekarboksilaza və 4-aminobutirat aminotransferaza (məlumatların mövcudluğu PXD020262).

(A) arasında diferensial şəkildə ifadə olunan zülallar IF1 KO , CRL və IF1 TG iTRAQ analizi nəticəsində əldə edilən siçanlar. (B) 3 genotipin PCA. (C) İfadəsi IF1 dozası ilə əlaqəli olan zülalları təsvir edən istilik xəritəsi. (D) Daha yüksək IF1 dozası ilə artan və ya azalan zülalların ifadəsini göstərən qutu qrafikləri, CRL qatı kimi ifadə edilir (n = 8 yuxarı tənzimlənir və n = 13 aşağı tənzimlənən zülalların mərkəz xətti, median qutu hədləri, yuxarı və aşağı kvartillərin bığları, 1,5 × kvartillərarası diapazon nöqtələri, kənar). (E) Aşağı və yuxarı tənzimlənən zülalların gen zənginləşdirmə analizi IF1 TG ilə bağlı IF1 KO siçanlar, əhəmiyyətli GO hüceyrəsini göstərən c. (F) GSEA-da proteomik məlumatlardan əldə edilən yüksək nəticənin zənginləşdirmə planı. (G) Aşağı və yuxarı tənzimlənən zülalların gen zənginləşdirmə analizi IF1 TG vs. IF1 KO siçanlar, KEGG yollarını əhəmiyyətli dərəcədə zənginləşdirdi. Süjetlərin əsasını təşkil edən ədədi məlumatları S1 Data-da tapa bilərsiniz. CRL, nəzarət GSEA, gen dəsti zənginləşdirmə analizi IF1, ATPase inhibitor amil 1 IF1 KO , IF1 nokaut IF1 TG , IF1 həddindən artıq ifadə edən transgen KEGG, Kyoto Genlər və Genomlar Ensiklopediyası KO, nokaut OXPHOS, oksidləşdirici fosforlaşma PCA, əsas komponent analizi.

Maraqlıdır ki, hipokampusun metabolomik təhlili (Şəkil 5A, S1 Cədvəl) qlutamatın əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını ortaya qoydu. IF1 TG siçanlar (Şəkil 5B), glutamat istehlak edən fermentlərin yuxarı tənzimlənməsinə uyğundur (Şəkil 4G). Qlutamat beyində əsas həyəcanverici nörotransmitterdir və onun azalması IF1 TG siçanlar (Şəkil 5B) omik analizlər tərəfindən təklif edildiyi kimi sinaptik funksiyada fərqlərin mövcudluğunu gücləndirir (Şəkil 3G və 4G). Glutamin, aspartat və alanin də azalmışdır IF1 TG siçanlar (Şəkil 5B), yuxarı tənzimlənən zülalların (Şəkil 4G) metabolitlərin kompensasiyaedici çatışmazlığına cavab verdiyini nə təklif edə bilər (Şəkil 5B). Artan IF1 dozası ilə glutatyon səviyyələrində heç bir müvafiq dəyişiklik müşahidə etmədik (Şəkil 5B), ola bilsin ki, katalaza, SOD1 və SOD2-nin (Şəkil 2J) yuxarı tənzimlənməsi ilə tetiklenen yumşaq antioksidant reaksiya mtROS istehsalını tampon etmək üçün kifayətdir. Məlumat bazasında aromatik amin turşularının metabolizmi də zənginləşdirilmişdir (Şəkil 5A və 5C). Xüsusilə, neyrotransmitter dopaminin, dopaminin özü və onun metabolitlərinin prekursorları olan fenilalanin və tirozin əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. IF1 TG siçanlar (Şəkil 5C). Qeyd etmək lazımdır ki, çox sayda amin turşusunun toxuma tərkibinin azalması IF1 TG siçanlar (Şəkil 5, S1 Cədvəl) IF1-in neyronlarda amin turşusu mübadiləsinin yenidən proqramlaşdırılmasına kömək etdiyini göstərir.

(A) Müqayisədə metabolitlərin yolu zənginləşdirmə təhlili IF1 TG vs. IF1 KO siçan. Düyün rənginə əsaslanır P inteqrasiya olunmuş zənginləşdirmə təhlilindən əldə edilən dəyərlər və qovşaq radiusu topologiya təhlilindən əldə edilən trassa təsir dəyərlərini təmsil edir. (B) Alanin, aspartat və glutamat və GSH metabolik yollarına ümumi baxış. Metabolitlər əhəmiyyətli dərəcədə azalır IF1 TG vs. CRL siçanları qırmızı rənglə göstərilir və onların kəmiyyət göstəriciləri aşağıda göstərilir (n = 3). (C) Dopaminin biosintezi və deqradasiyasının sxemi. Metabolitlər əhəmiyyətli dərəcədə azalır IF1 TG vs. CRL siçanları qırmızı rənglə göstərilir və onların kəmiyyət göstəriciləri aşağıda göstərilir (n = 3). Səhv çubuqları: orta ± SEM. *P < 0,05 x 2 quyruqlu t test. Həmçinin baxın S1 Cədvəl. Süjetlərin əsasını təşkil edən ədədi məlumatları S1 Data-da tapa bilərsiniz. CRL, nəzarət DOPAC, 3,4-dihidroksifenilsirkə turşusu GABA, γ-aminobutirik turşusu GSH, glutatyon HVA, homovanil turşusu IF1, ATPase inhibitor amil 1 IF1 KO , IF1 nokaut IF1 TG , IF1 transgenik KO-nu həddən artıq ifadə edən, TCA-nın nokaut dövrü, trikarboksilik turşu dövrü.

IF1 həddindən artıq ifadəsi bazal sinaptik ötürülməni artırır

Birləşdirilmiş struktur, funksional və omik analizlər mitoxondrial IF1 ifadəsindəki dəyişikliklərin sinaptik fəaliyyətə təsir göstərə biləcəyini təklif etdi. Bu ehtimalı yoxlamaq üçün biz IF1 dozasının öyrənmə və yaddaş üçün əsas olan CA3 və CA1 piramidal neyronları arasında glutamaterjik sinapsda bazal ötürülməyə təsir edib-etmədiyini müəyyən etdik [37]. Elektrofizioloji qeydlər CA1 bölgəsinin stratum radiatumunda Schaffer girov lifləri üzərində yerləşdirilmiş stimullaşdırıcı elektroddan istifadə edərək kəskin hipokampal dilimlərdə aparılmışdır (Şəkil 6A) [38]. CA1 piramidal neyronlarının sinaptik aktivləşməsini izləmək üçün sahə həyəcanlandırıcı postsinaptik potensialın (fEPSPs) yamacı (Şəkil 6B) ölçüldü. Maraqlıdır ki, bir sıra stimullaşdırıcı intensivliklərdə 3 dəfə yüksək postsinaptik reaksiya müşahidə edilmişdir. IF1 TG siçanlar digər genotiplərlə müqayisədə (Şəkil 6C). Xüsusilə, bu, cavablarda yüksək stimullaşdırma intensivliyində ortaya çıxan populyasiya sıçrayışlarının mövcudluğu ilə də əks olundu. IF1 TG dilimlərdir və onların daha yüksək stimullaşdırılması səbəbindən postsinaptik neyronlarda fəaliyyət potensiallarının atəşə tutulması nəticəsində yaranır (Şəkil 6C-də nümayəndə izinə baxın).

(A) Hipokampal dilimlərdə yerinə yetirilən sahə qeydlərinin konfiqurasiyası. (B) CA1 bölgəsinin stratum radiatumunda hüceyrədənkənar qeydi göstərmək üçün nümayəndə izi (miqyassız). (C) Giriş-çıxış əyriləri IF1 KO (n = 8), CRL (n = 9) və IF1 TG (n = 11) siçanlar (n = 5 siçan hər biri) artan stimul gücünə cavab olaraq. Daxiletmələr: 250 μA-da təmsil olunan fEPSP-lər (dəstlərin miqyası çubuğu, 0,2 mV, 10 ms). (D) GluA1 və ERK 1/2-nin fosforlaşması və ifadəsinin qərb ləkələri. α-tubulin nəzarət kimi göstərilir və 2 təmsil nümunəsi göstərilir (1 və 2). Sağdakı histoqramlar nəzarət CRL siçanlarının qatı kimi kəmiyyəti göstərir (n = 5). (E) EGFP (miqyas çubuğu, 10 μm) ilə transfeksiya edilmiş ilkin hipokampal neyronlardan dendritik tikanların (ox başları) nümayəndəsi şəkilləri. Sağdakı histoqramlar onurğanın sıxlığının və sahəsinin kəmiyyətini göstərir (n = 2 müstəqil mədəniyyətdən 247-628 kürək). (F) Hipokampal ekstraktlarda RhoA, WAVE1 və β-aktinin qərb ləkələri. Aşağıdakı histoqramlar nəzarət CRL siçanlarının qatı kimi kəmiyyəti göstərir (n = 5). (G) Nümayəndəsi track sahələri IF1 KO , CRL və IF1 TG siçanlar açıq sahədə test. Mavi və qırmızı nöqtələr müvafiq olaraq trekin başlanğıc və son nöqtəsini göstərir. (H) kəşfiyyat fəaliyyəti IF1 KO (n = 6), CRL (n = 7), və IF1 TG siçan (n = 9). (I) Yeni obyektin tanınması testinin sxemi. (J və K) Süjetlərdə ayrı-seçkilik indeksi təlimdən 2 və 24 saat sonra göstərilir. IF1 KO , CRL (n = hər biri 7) və IF1 TG siçan (n = 8). Səhv çubuqları: orta ± SEM. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001 ilə 1- (H) və ya 2- (C) yollu ANOVA, Bonferroni çoxsaylı müqayisə testi, Kruskal-Wallis ilə Dunn çoxlu müqayisə testi (E) və ya ikili t test (J və K). Həmçinin S2 Şəkilə baxın. Kəsilməmiş qərb ləkələri S1 Raw Şəkillərində və S1 Datasında süjetlərin əsasını təşkil edən ədədi məlumatlarda tapıla bilər. CRL, nəzarət DG, dişli girus ERK 1/2, hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinaz 1/2 fEPSP, sahə həyəcanlandırıcı postsinaptik potensial GluA1, AMPA reseptor alt bölməsi 1 IF1, ATPase inhibitor amil 1 IF1 KO , IF1 nokaut IF1 TG , IF1 həddindən artıq transgenik KO, nokaut RhoA, Ras homolog ailə üzvü A SC, Schaffer girov s.r., stratum radiatum WAVE1, WASP ailə üzvü 1.

Bazal sinaptik ötürülmənin artması IF1 TG siçanlar daha yüksək açılış ehtimalı [39] və kanal keçiriciliyi [40] ilə əlaqəli olan AMPA reseptorlarının GluA1 alt bölməsinin daha çox fosforlaşması ilə əlaqələndirilir (Şəkil 6D). Sinaptik ötürülməni [41] artıran hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinaz 1/2 (ERK 1/2) (Şəkil 6D) fosforilasiyası da artmışdır. Maraqlıdır ki, onurğa sıxlığı daha az olsa da IF1 TG neyronlarda (Şəkil 6E), onurğalar digər genotiplərlə (Şəkil 6E) müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha böyük idi, bu da bu heyvanlarda artan bazal ötürülmə ilə əlaqəli ola bilər (Şəkil 6C) [42]. Onurğa sütununun dinamikasındakı fərqlər, transkriptomik və proteomik analizlərin (Şəkil 3E, 3G və 4G) təklif etdiyi kimi, aktin sitoskeletonunun [43] diferensial təşkili ilə qismən izah edilə bilər. Həqiqətən, onurğanın böyüməsini təşviq edən GTPase Ras homolog ailə üzvü A (RhoA) ifadəsi [44] hipokampusda artmışdır. IF1 TG siçanlar (Şəkil 6F). Bunun əksinə olaraq, fəaliyyəti onurğa sıxlığını artıran WASP ailəsinin 1 üzvü (WAVE1) aşağı tənzimlənmişdir (Şəkil 6F). Maraqlıdır ki, 3 genotip arasında LTP ifadəsində əhəmiyyətli fərqlər yox idi (S2A Şəkil) IF1 TG CA1 sinapslarında LTP-nin əsas formasına vasitəçilik edən siçanlar (S2B Şək.) [46]. NMDA reseptor alt bölmələrinin mRNT səviyyələrində əhəmiyyətli dərəcədə aşağı tənzimləmə aşkar edilməmişdir IF1 TG siçanlar (S2C Fig və Data Availability GSE154064). Beləliklə, onların ifadəsində azalma IF1 TG siçanlar, GABA inhibitorunun antaqonisti olan bicukullin ilə müalicə zamanı in vitro neyronal aktivliyin uzun müddət artması ilə GluN1 alt bölməsi üçün əvvəllər bildirildiyi kimi, onların daxililəşməsi və ubiquitindən asılı deqradasiyası nəticəsində yarana bilər [47]A reseptorlar [48].

IF1 dozası öyrənməyə təsir edir

3 genotip (Şəkil 6C) arasında omik (Şəkil 3G və 4G) və sinaptik fərqləri nəzərə alaraq, daha sonra IF1-in diferensial ifadəsinin davranış və idrak üzərində daha geniş təsir göstərə biləcəyini araşdırdıq. Açıq sahədə sınaqda, IF1 KO siçanlar digər 2 genotiplə (Şəkil 6G və 6H) müqayisədə bazal kəşfiyyat fəaliyyətinin azaldığını göstərdi. Yaddaş gəmiricilərin yeni obyektləri daha çox araşdırmaq meylinə əsaslanan yeni obyekt tanıma testində (Şəkil 6I) qiymətləndirilmişdir [49]. Qeyd edək ki, bütün siçanlar bu testlərdə bərabər şəkildə iştirak etdilər (S2C Şəkil ). Qısamüddətli yaddaş testində nəzarət və IF1 TG siçanlar yeni obyekti tanıdıqlarını göstərən 50%-dən yüksək ayrı-seçkilik indeksləri göstərdilər (Şəkil 6J). Qeyd edək ki, IF1 KO siçanlar yeniliyi tanımamaqla idrakın zəiflədiyini nümayiş etdirdilər (Şəkil 6J) və CRL və IF1 TG (S2C Şəkil). Maraqlıdır ki, uzunmüddətli yaddaş testində yalnız IF1 TG siçanlar yeni obyekti tanıdı (Şəkil 6K). Bu tapıntılar bunu deməyə əsas verir IF1 KO siçanlarda qısamüddətli yaddaş pozulmuşdur, neyronlarda IF1 ifadəsi isə IF1 dozasının funksiyası olaraq yaddaşı gücləndirir.

Təkmilləşdirilmiş uzunmüddətli yaddaş IF1 TG siçanlar yaddaşın konsolidasiyasına müdaxilə edən skopolamin əsaslı amnesik protokola qarşı qismən davamlı idi [50] (S2D–S2F Şəkil). Bu nəticələr daha yaxşı bilişsel performansı gücləndirir IF1 TG siçanlar və birlikdə IF1-in neyronlarda funksional rolunu dəstəkləyir, çünki onun ablasiyası öyrənməni zəiflədir, öyrənmə isə həddindən artıq ifadəsi ilə gücləndirilir.

MtROS siqnalı artan sinaptik ötürülmə və yaddaşa vasitəçilik edir IF1 TG siçan

ROS, sinaptik aktivliyi [51] və ERK 1/2 [52] aktivləşdirilməsi daxil olmaqla, neyron inkişafı və funksiyasını tənzimləyir. Next, we investigated whether mtROS contribute to enhanced cognition in IF1 TG siçan. Administration of the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ to IF1 TG mice reduced the hippocampal level of mtROS in living mice, as measured using the mitochondria-targeted exomarker MitoB, whereby an increase in mtROS leads to an increase in the ratio of MitoP relative to MitoB (Fig 7A), suggesting the partial quenching of mtROS production in vivo by MitoQ [53]. This point was further confirmed by the decreased expression of some antioxidant defense proteins upon MitoQ treatment, which included nuclear factor erythroid 2-like 2 (NRF2), its regulator kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), and some of the downstream targets such as the mitochondrial enzymes SOD2 and peroxiredoxin 3 (PRDX3) (Fig 7B). Interestingly, MitoQ did not affect the expression of antioxidant proteins located outside mitochondria, such as catalase, SOD1, peroxiredoxin 6 (PRDX6), glutathione reductase (GSR), and heme oxygenase 1 (HMOX1) (Fig 7B). MitoQ administration also reduced protein carbonylation and tyrosine 3-nitration in hippocampal extracts (S3A and S3B Fig).

(A) MitoP/MitoB ratio in the hippocampus of IF1 TG untreated (n = 17) or MQ-treated mice (n = 15). (B) Western blots of NRF2, KEAP1, SOD2, PRDX3, CAT, SOD1, PRDX6, GSR, and HMOX1 in hippocampal extracts. α-tubulin is shown as control, and 2 representative samples are shown (1 and 2). Histograms to the right show the quantification as fold of untreated IF1 TG mice (n = 6). (C) Input–output curves showing fEPSP slope in acute hippocampal slices from untreated or MQ-treated IF1 TG mice (n = 11 slices from 5 mice) in response to increasing stimulus strength. Insets: representative fEPSPs at 250 μA (scale bar, 0.2 mV, 10 ms). (D) Western blots of the phosphorylation and expression of GluA1, ERK 1/2, and Ca 2+ /Camk2a. α-tubulin is shown as control. Histograms to the right show the quantification as fold of untreated IF1 TG mice (n = 6). (E) The plot shows the discrimination index in the long-term memory test (n = 9). Error bars: mean ± SEM. *P < 0.05, ***P < 0.001, ****P < 0.0001 by 2-tailed (A, B, and D) or pairwise (E) t test, or 2-way ANOVA with Bonferroni multiple comparisons test (C). In (C), data from IF1 TG mice are replotted from Fig 3, since the recordings were performed in the same experiment. See also S3 Fig. Uncropped western blots can be found in S1 Raw Images, and numerical data underlying plots in S1 Data. Camk2a, Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II α CAT, catalase ERK 1/2, extracellular signal-regulated kinase 1/2 fEPSP, field excitatory postsynaptic potential GluA1, AMPA receptor subunit 1 GSR, glutathione reductase HMOX1, heme oxygenase 1 IF1 TG , IF1 overexpressing transgenic KEAP1, kelch-like ECH-associated protein 1 MQ, MitoQ mtROS, mitochondrial reactive oxygen species NRF2, nuclear factor erythroid 2-like 2 PRDX3, peroxiredoxin 3 SOD, superoxide dismutase.

Electrophysiological recordings in hippocampal slices revealed that MitoQ partially reduced the enhanced basal synaptic transmission found in IF1 TG mice (Fig 7C). The phosphorylation of ERK 1/2 and of Camk2a was also reduced upon MitoQ treatment (Fig 7D), supporting a role for mtROS production in activating the signaling pathways controlling synaptic function. However, we did not observe changes in the phosphorylation of AMPA receptor subunit GluA1 (Fig 7D). MitoQ administration had no significant effect on LTP expression (S3C Fig) or in the levels of NMDA receptor subunits, RhoA, or WAVE1 (S3D Fig).

Importantly, quenching mtROS partially diminished the long-term memory of IF1 TG mice, as shown by their inability to recognize the novel object in the long-term memory test (Fig 7E). Of note, MitoQ-treated animals showed high dispersion in the discrimination index for the test session (Fig 7E), although this did not correlate with the redox markers analyzed for some of them (Fig 7B, S3A and S3B Fig), following a random distribution. These changes happened without gross differences in the time exploring both objects (S3E Fig) or in basal exploratory activity (S3F and S3G Fig), suggesting the specificity of mtROS production by the IF1-inbibited ATP synthase in learning and memory.

IF1 improves exploratory activity, memory, and motor coordination in aged mice

Finally, we studied the exploratory, cognitive, and locomotor behavior in 2-year old mice expressing different doses of IF1. Aged IF1 TG mice showed higher exploratory activity when compared to the other 2 genotypes (S4A and S4B Fig). In the long-term memory test, they also exhibited a higher discrimination index in the test session (S4C Fig), with no differences in the participation in the test (S4D Fig), suggesting that they have improved long-term memory. Motor coordination was also better preserved in aged IF1 TG mice, especially at low rotating speeds, as assessed in the Rota-rod test (S4E Fig). No significant differences were found in the life span among the 3 genotypes (S4F Fig).


National Aeronautics and Space Administration

Global Maps

Select parameters on the following form to create a surface temperature anomaly or trend map. An explanation of the input elements appears at the bottom of this page. Note that generating figures takes 5 or 6 seconds please be patient.

Notes Concerning the Maps:

  • The number at the top right-hand corner of the map plot is an estimate for the global mean of the calculated field it may be slightly different from the announced GISTEMP index because an alternative method is used to deal with missing data. See the FAQ for further explanation. Note that if the map only shows ocean data (Land: none), the mean is computed only over the area with data.
  • The end points of the scale colorbar have defaults (-4.1°, 4.1°). Either or both is replaced if the min and/or max value of the data is outside that range.

Input Elements:

  • Data Sources: Land Surface Air Temperature
    • None: NO land temperature data are used
    • GHCNv4: GISS analysis based on GHCN v4 (updated each month) (Updates to Analysis (v4))
    • None: NO ocean temperature data are used
    • Hadl/Reyn_v2: SST 1880-present -- 1880-11/1981: Hadley HadISST1, ship and buoy data (Rayner 2000) 12/1981-present: OISST v. 2, satellite data (Reynolds-Rayner-Smith 2001)
    • ERSST_v5: NOAA/NCEI's Extended Reconstructed Sea Surface Temperature (ERSST) v. 5
    • AIRSv6: AIRS/Aqua L3 Monthly Standard Physical Retrieval 1 degree x 1 degree V006 (AIRSv6 Data)
    • AIRSv7: AIRS/Aqua L3 Monthly Standard Physical Retrieval 1 degree x 1 degree V7.0 (AIRSv7 Data)
    • Anomalies: Mean temperature (°C) averaged over a specified mean periodtime interval relative to a given base period.
    • Trends: Temperature change (°C) of a specified mean period over a specified time interval based on local linear trends.

    İstinadlar:

    Please see the GISTEMP references page for citations to publications related to this research.


    For practitioners: how to lodge behaviour support plans

    NDIS behaviour support practitioners develop written plans in a document, and upload them into the NDIS Commission Portal using the specialist behaviour support provider’s own template. NDIS behaviour support practitioners can also download and fill out the NDIS Commission templates:

    Where State or Territories require a specific template to be used, this template can be uploaded to the NDIS Commission Portal.

    Details about the participant and regulated restrictive practices are entered into the NDIS Commission Portal. A PRODA account is required to access the NDIS Commission Portal. For detailed information about the Portal, please see the NDIS Commission Portal User Guide for Behaviour Support.

    For implementing providers: how to report on the use of regulated restrictive practices

    Implementing providers will require a PRODA account to access the NDIS Commission Portal. Upon logging in for the first time, plans that have been lodged can be accepted. The next step is to submit monthly reports via the NDIS Commission Portal.


    About Summer and Fall 2021

    In-Person, Remote, and Online Classes

    The Summer and Fall 2021 schedules include in-person, online, and remote classes. To find out the status of a particular class, look at the Remote, Online or Campus column of the online schedule.

    • Classes that have a Campus listed (e.g., Ocean, John Adams) are planned to be offered either entirely or partially in-person at the campus indicated.
    • Classes that say Remote will be taught remotely in Canvas. Instructors may use the scheduled class days and times for Zoom lectures and to complete exams. For scheduling purposes, if you register for a remote section, please plan to be available at the days and times listed in the schedule. Before the first day of class, your teacher may contact you with the days and times you will need to be available. If you do not hear from your instructor, please email the instructor. Go to ccsf.edu and in Search, type the name of the instructor to find instructor contact information.
    • Classes that say Online are standard online classes, and will be taught through Canvas for the whole semester. Some classes listed online may have a synchronous meeting-that day and time will be noted in the schedule. Instructors teaching online have a website available with more information about the class. Check the instructor’s website for details.

    Time Conflicts: As you plan your Summer and Fall 2021 schedule, please do everything you can to give yourself a schedule without time conflicts. Do not expect the instructor to accommodate time conflicts.

    Registration is underway. To secure your classes, register now.


    2021 ASH Annual Meeting

    63rd ASH Annual Meeting and Exposition

    December 11-14, 2021
    Atlanta, GA
    In-Person/Virtual

    Support

    ASH would like to acknowledge the following companies for the educational grants provided in support of the 2020 ASH Annual Meeting:

    Hematology 2020: The Education Program

    • Amgen, Inc.
    • AstraZeneca
    • Bristol Myers Squibb
    • Incyte Corporation
    • Jazz Pharmaceuticals, Inc.
    • Novartis Pharmaceuticals

    General Education Grant

    • AbbVie
    • Alexion Pharmaceuticals, Inc.
    • Astellas Pharma US, Inc.
    • AstraZeneca
    • Bristol Myers Squibb
    • Daiichi Sankyo, Inc.
    • Gilead Sciences, Inc.
    • Incyte Corporation
    • Janssen Biotech, Inc.
    • Jazz Pharmaceuticals, Inc.
    • Kite Pharma, Inc.
    • Merck & Co., Inc.
    • Novartis Pharmaceuticals
    • Pharmacyclics LLC
    • Pfizer Inc.
    • Seagen

    Key Dates for the 2021 ASH Annual Meeting and Exposition

    Members-only registration and housing opening
    July 21, 2021 at 11:00 a.m. Eastern time

    Abstract submission deadline
    August 3, 2021 at 11:59 p.m. Pacific time

    Non-member and group registration
    August 11, 2021 at 11:00 a.m. Eastern time

    Advance registration period and discount deadline
    October 27, 2021 at 11:59 p.m. Pacific time

    Abstracts available online
    November 4, 2021 at 9:00 a.m. Eastern time

    Meeting opens
    December 11-14, 2021

    Support


    Quick overview of the layout, navigation, and search experience on the Resource & Design Center (RDC).

    • Company Information
    • Our Commitment
    • Diversity & Inclusion
    • Communities
    • Investor Relations
    • Contact Us
    • Newsroom
    • Jobs
    • © Intel Corporation
    • Terms of Use
    • *Trademarks
    • Cookies
    • Privacy
    • Supply Chain Transparency
    • Site Map

    Intel technologies may require enabled hardware, software or service activation. // No product or component can be absolutely secure. // Your costs and results may vary. // Performance varies by use, configuration and other factors. // See our complete legal Notices and Disclaimers. // Intel is committed to respecting human rights and avoiding complicity in human rights abuses. See Intel’s Global Human Rights Principles. Intel’s products and software are intended only to be used in applications that do not cause or contribute to a violation of an internationally recognized human right.


    Videoya baxın: Mentalaba. Biologiya - Gulchehra Hasanova. 2-dars (Avqust 2022).