Məlumat

Məlum qlükozepana çarpaz keçid kəsici varmı?


Vikipediyada aşağıdakıları oxudum:

Bununla belə, ən çox yayılmış YAŞ-ı, qlükozepanı parçalaya bilən heç bir agent məlum deyil ki, bu da insan toxumasında hər hansı digər çarpaz bağlayan YAŞ ilə müqayisədə 10-1000 dəfə daha çox görünür.

(YAŞ oksidləşdirici stress, yaşlanma və xroniki xəstəliklərlə bağlıdır.)

Maraqlandım ki, məqalə köhnəlmişdir və qlükozapan çarpaz keçid açarı mövcuddur. Bununla bağlı bir şey bilirsinizmi və ya bunu tapmaq məqsədi daşıyan cari araşdırma?


Təəssüf ki, hazırda canlı orqanizmdə istifadə oluna bilən qlükozapan parçalayıcıları məlum deyil. Yale universiteti tərəfindən SENS fondu ilə əməkdaşlıqda bu mövzuda kiçik (çox kiçik) tədqiqatlar aparılır, lakin diqqət son dərəcə erkən mərhələdir - süni qlükozepanın və prekursorların sintezi və aşkarlanmasından başqa bir şey yoxdur.

Bu, olduqca sinir bozucu bir vəziyyətdir, çünki qlükozepanı demək olar ki, universal bir "təmir edilməli olan pis şey" kimi göstərən çox yaxşı arqumentlər var və molekulun özü xüsusilə mürəkkəb deyil. Görünür, bu, az səy/yüksək mükafatlı tədqiqat sahəsi olardı.


Siz Chebulic Acid-ə AGE çarpaz əlaqəsinin potensial inhibitoru və AGE çarpaz əlaqəsinin kəsicisi kimi baxmaq istəyə bilərsiniz.

Bu məqaləni nəzərdən keçirin: http://biofoundations.org/?p=1004


Problem ondadır ki, qlükozapan bağı çox güclüdür, buna görə də bu əlaqəni pozacaq molekullar mütləq zəhərli və bədəndəki digər molekullara zərər verməlidir. Qlükozapan qırıcıları artıq mövcuddur, lakin onlar çox zəhərlidirlər və bəlkə də hamısı mütləq belə olacaq. Bununla belə, bütün ümidlər itirilməyib. Digər çox təsirli tibbi dərmanlar (məsələn, qan laxtasını qıran vasitələr) son dərəcə zəhərlidir, baxmayaraq ki, nəzarət olunan şəraitdə angioqrafiya vasitəsilə yerli şəkildə tətbiq edildikdə həyat qurtarır. Mənim təxminim budur ki, eyni şeyi məlum qlükozapan qırıcıları üçün etmək lazımdır. Qlükozepana hüceyrədənkənardır, buna görə də problem qaraciyər və böyrək toksikliyinin qarşısını almaqdır. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar böyrək, qaraciyər, ürək-damar və tənəffüs dəstəyinin xüsusi şərtləri altında məlum qlükozepanı parçalayıcı maddələrin çatdırılmasına diqqət yetirməlidir, buna baxmayaraq, sistemli toksiklikləri məhdudlaşdırmaq üçün hiperhidrasiya, hipotermiya, ECMO, dializ, metabolik bloklayıcı maddələr və s. Bu, asan olmayacaq, lakin qlükozepanın yenidən yığılması uzun illər və onilliklər çəkəcəyi üçün uzunmüddətli təsir göstərə biləcək belə bir atış terapiyası hazırlana bilərsə, bu səyə dəyər ola bilər.


Yale Universitetinin bu yeni araşdırmasına rast gəldim:

Hazırda biz fermentin fəaliyyət mexanizmlərini qiymətləndirmək və əmələ gələn digər metabolitləri müəyyən etmək prosesindəyik. Bu, qlükozepanın fermentativ şəkildə parçalana biləcəyinin ilk nümayişidir.

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1229-P


Məlum qlükozepana çarpaz keçid kəsici varmı? - Biologiya

Glikasiya və çarpaz əlaqə damar xəstəlikləri (ateroskleroz, sistolik hipertoniya, ağciyər hipertoniyası və zəif kapilyar dövran kimi), erektil disfunksiya [Usta], böyrək xəstəliyi, oynaqların və dərinin sərtliyi də daxil olmaqla bir çox mütərəqqi qocalma xəstəliklərinə güclü töhfə verənlər kimi göstərilmişdir. , artrit [deGroot, Verzijl], katarakta, retinopatiya, neyropatiya, Alzheimer demansı [Ulrich, Castellani], yaraların sağalmasının pozulması, sidik qaçırma, diabetin ağırlaşmaları və kardiomiopatiyalar (məsələn, diastolik və ventrikulyar disfunksiya, sol ürək çatışmazlığı, hipertrofiya) . [Bucala]

Arterial sərtləşmə ürəyin hər döyüntüsü ilə qan damarlarından keçən nəbz təzyiqi dalğasının artmasına səbəb olur. Nəbz təzyiqi sistolik qan təzyiqindən (yüksək rəqəm) diastolik qan təzyiqini (aşağı rəqəm) çıxarmaqla ölçülür.
( P = S - D ).
(Məsələn, qan təzyiqi 155/90 olan bir xəstədə nəbz təzyiqi 65 olacaq.) Arteriyaların sərtləşməsi səbəbindən nəbz təzyiqinin artması yaşlılarda ürək-damar xəstəlikləri və beyin insultunun aparıcı risk faktorudur. [Kass]

Diabetik ağırlaşmalar

Glikasiyanın çarpaz bağlanmasının inhibitorları

Crosslink Breakers

Klinik sınaqlar

İndiyə qədər dərmanın təhlükəsizlik profili insan subyektlərində əla görünür. Bununla belə, 2004-cü ilin dekabrında iki il ərzində laboratoriya siçovullarına alagebrium bəsləyən bir araşdırma, erkək siçovullarda qaraciyər hüceyrələrinin dəyişmə sürətinin artdığını, lakin dişilərdə deyil, aşkar etdi. Laboratoriya siçovulunun bu ştammı (Sprague-Dawley) tez-tez qaraciyər hüceyrələrində dərmanlar olmadan kortəbii dəyişikliklər yaradır. Artan nisbət Sprague-Dawley siçovullarında statinlər kimi artıq təsdiqlənmiş digər dərmanların yaratdığı təsirlərlə müqayisə edilə bilər. Bu anormallıqlar insanlarda mütləq gözlənilmir. Əlavə araşdırmadan sonra FDA klinik sınaqların davam etdirilməsinə icazə verdi.

Digər dərmanlarla heç bir zərərli qarşılıqlı əlaqə müşahidə edilməmişdir. Artıq digər qan təzyiqi dərmanlarını qəbul edən hər hansı subyekt, alagebrium qəbul etməklə yanaşı, əvvəlki dərmanlarını da davam etdirdi. Alagebriumun faydaları digər qan təzyiqi dərmanlarından hər hansı bir faydaya əlavə olaraq müşahidə edilmişdir.


Qlükozapan ilə mübarizə

Qabaqcıl qlikasiyanın son məhsulları (AGEs) qlükoza, askorbin turşusu və metilqlioksal kimi digər metabolitlərdən birbaşa və ya dolayı yolla əldə edilən karbonil birləşmələrinin reaksiyası nəticəsində əmələ gələn zülal, peptid, amin turşusu, nuklein turşusu və lipid əlavələri ailəsini təmsil edir.

Amerika Kimya Cəmiyyəti AGE-lər haqqında belə deyir:

Bioloji sistemlərdə bəzi zülallar açıq zəncirli karbohidratlarla reaksiyaya girərək amin turşusu və karbohidrat qalıqlarını ehtiva edən əlavələr əmələ gətirir. Karbohidrat d-qlükoza olduqda, məhsul lizin və arginin komponentləri olan qlükozapandır.

Qlükozapan qabaqcıl qlikasiya son məhsulları və ya AGE kimi tanınan maddələr qrupuna aiddir. Bu günə qədər insan toxumasında ən çox yayılmış YAŞdır.

LEAF Science veb-saytı qocalma ilə əlaqədar qlükozepanı aşağıdakı kimi müzakirə edir:

Yaşlanmamızın şübhəli səbəbi qabaqcıl qlikasiya son məhsulları (AGEs) kimi tanınan şəkərli metabolik tullantıların yığılmasıdır. AGE-lər bəzi hallarda maddələr mübadiləsimiz üçün kifayət qədər tez və ya ümumiyyətlə parçalanması çətin olan tullantılardır.

Bədəndə müxtəlif növ AGE mövcuddur, lakin heç biri böyük fərqlə ən çox olan qlükozepana qədər yaygın deyil. Qlükozepanın parçalanması orqanizm üçün çox çətindir (əgər həqiqətən də ola bilərsə) və əmələ gəldikdən sonra bir neçə onilliklər davam edə bilər.

Qlükozapan kimi AGE-lər çarpaz bağlantılar əmələ gətirir, hüceyrədənkənar matris skafoldunu təşkil edənlər kimi mühüm zülalları birləşdirir və onların hərəkət etməsinə mane olur.

Dərinin və qan damarlarının divarlarının elastik xassələri hüceyrədənkənar matrisin müəyyən bir quruluşa malik olması ilə əlaqədardır və çarpaz bağlar bu strukturu pozaraq onun düzgün işləməsinə mane olur. AGE-lərin mövcudluğu yaşla birlikdə qan damarlarının sərtləşməsinə kömək edir və hipertoniya və diabetlə əlaqədardır[1-2].

Beləliklə, aydın görünür ki, qlükozepanın əmələ gəlməsinin aradan qaldırılması və ya qarşısının alınması yaşlanmanın yavaşlamasına və ya geri qaytarılmasına təsir göstərə bilər. Vikipediya bunu etmək üçün araşdırılan üç üsulu təsvir edir:

Α-Dikarbonil tələsi [ redaktə ]

Qlükozepanın əmələ gəlməsini maneə törətməyə cəhd edilən üsullardan biri α-dikarbonil tələ molekulundan, aminoguanidindən (AG) istifadə etməkdir. AG arginindən daha yüksək yaxınlığa malik α-dikarbonil ara məhsulu ilə reaksiya verir və beləliklə, çarpaz əlaqəni bloklayır. Bu metodun müəyyən qədər uğur qazandığı görülsə də, siçovulların normal qocalmasına çox da mane olmadı. [26]

Tiazolium duzları [ redaktə ]

Tədqiq olunan başqa bir üsul, a-dikarbonil ara məhsulunu parçalamaq üçün tiazolium duzlarının istifadəsidir, buna görə də qlükozepana aparan reaksiya yolunu kəsir. Bu birləşmələrin alfa-dikarbonil aralıq məhsulunda bitişik karbonillərə hücum edən iki dişli nükleofillər kimi fəaliyyət göstərdiyi güman edilir, bu da karbonillər arasında C-C bağının parçalanmasına səbəb olur. [27] Bununla belə, onların necə işlədiyinə dair alternativ bir fərziyyə onların xelatlaşdırıcı agent kimi fəaliyyət göstərməsidir. [28] İki tiazolium molekulu, PTB (N-phenacyltiazolium bromide) [29] və ALT-711, [30] siçovullarda qlükozepanın səviyyəsini azaltmaqda müvəffəqiyyət nümayiş etdirmişdir.

ECM [Extra Cellular Matrix] dövriyyəsi [ redaktə ]

Təklif olunan çarpaz bağlantıları azaltmaq üçün tamamilə fərqli bir yanaşma, çarpaz bağlı zülalların deqradasiyasını onları yeniləri ilə əvəz etməyə məcbur edən ECM dövriyyə proseslərinin gücləndirilməsidir. Bununla belə, bunun potensial mənfi tərəfi, həddindən artıq inkişaf etmiş dövriyyə nəticəsində yaranan sızan qan damarları ola bilər. [31]

Üçündən yalnız sonuncusu əslində qlükozepanı sistemdən çıxarmaq məqsədi daşıyır. Bunu etmək üçün təklif olunan iki yol var, biri kimyəvi maddələr, digəri isə bioloji agentlər vasitəsilə. SENS Araşdırma Fondu hər ikisini aşağıdakı kimi təklif edir:

ECM dövriyyəsinin stimullaşdırılması köhnə ECM-ni həzm etmək və onu yenisi ilə əvəz etmək üçün təbii prosesləri aktivləşdirəcək və ya təkmilləşdirəcək. Kollagen molekullarının çıxarılması və dəyişdirilməsi kimi sızan qan damarlarından qanaxma kimi dəhşətli yan təsirlərin qarşısını almaq üçün kollagenin deqradasiyasını kifayət qədər yavaş sürətə uyğunlaşdırmaq vacib olacaq. Qlükozapan qırıcısının kəşfi Hüceyrədənkənar zülalların qlükozepana keçidlərini qıra bilən kiçik molekulları tapmaq üçün rasional dərman dizaynından və yüksək məhsuldarlıqlı skrininqdən istifadə edərdi. Yalnız qlükozepanın parçalanmasını təmin etmək üçün namizədlər seçicilik üçün daha da yoxlanılacaq.

Qlükozepanın əmələ gəlməsini maneə törətmək baxımından ən yaxşı öyrənilmiş birləşmə metformindir:

Metformin qlükoza azaldıcı təsirinə görə 2-ci tip şəkərli diabet üçün cari müalicə üsuludur [134]. Əlavə olaraq metforminin MG [dicarbonyls metilglioksal] azaldıcı təsirləri bildirilmişdir [158]. Metforminin MG səviyyəsinin azalmasının mexanizmi qeyri-müəyyəndir. Metformin guanidin qrupu vasitəsilə MG ilə reaksiya verir, lakin reaksiya yavaş gedir [159]. Buna baxmayaraq, dərmanı 4,3 μM-ə qədər konsentrasiyada qəbul edən xəstələrin sidikdə MG-metformin əlavəsi aşkar edilmişdir [156]. Metformin tərəfindən MG səviyyəsinin aşağı salınması periferik qanın mononüvəli hüceyrələrində GLO1 [glioksalaz 1]-in artması və qırmızı qan hüceyrələrinin artması tendensiyası ilə əlaqələndirilir [160]. Beləliklə, metformin MG səviyyəsini iki yolla, yəni MG-nin təmizlənməsi və GLO1 aktivliyinin induksiyası vasitəsilə aşağı salmaqla birbaşa AGE əmələ gəlməsini maneə törədə bilər.

Antidiyabetik bitkilər və ədviyyatlar da burada ilkin tədqiqatın mövzusu olmuşdur:

Lizozimin dimerini, trimerini və tetramerini təmsil edən yüksək molekulyar çəkili protein məhsulları fruktozanın iştirakı ilə aşkar edilmişdir. Doqquz antidiyabetik bitki arasında yeddisi, qlikasiyanın səbəb olduğu protein çarpaz bağlanma inhibitor təsirini göstərdi. Ficus racemosa (FR) gövdə qabığı, Gymnema Sylvestre (GS) ayrılır , Musa paradisiaca (MP) yam, Phyllanthus debilis (PD) bütün bitki, Phyllanthus emblica (PE) meyvə, Pterocarpus marsupium (PM) lateks və Tinospora cordifolia (TC) ayrılır . ilə müşahidə edilən inhibe Coccinia grandis (CG) yarpaqları və Strychnos potatorum (SP) toxumları çox aşağı idi. yarpaqları Gymnema lactiferum (GL), antidiyabetik təsiri bilinməyən bitki ən aşağı inhibe göstərdi. Hər üç ədviyyat, yəni Coriandrum sativum (CS) toxumları, Cinnamomum zeylanicum (CZ) qabıq və Syzygium aromaticum (SA) çiçək qönçələri CS və SA-da daha yüksək təsirlərlə çarpaz əlaqə inhibitor təsir göstərmişdir. PD, PE, PM, CS və SA 25 μg/ml ekstraktları ilə çarpaz birləşmənin formalaşmasına demək olar ki, tam inhibə göstərdi.

Polifenollar və flavanollar üzərində əlavə işlər burada aparılır:

Mg 2+, Cu 2+ və Zn 2+-nın fizioloji konsentrasiyası yalnız qlükoza vasitəçiliyi şəraitində AGE əmələ gəlməsini sürətləndirdi və bu, xelatlaşdırıcı ligandlar tərəfindən effektiv şəkildə inhibə edildi. Yalnız quercetin (10) 10 polifenol arasında MGO vasitəçiliyi ilə AGE əmələ gəlməsini, eləcə də qlükoza və riboza vasitəçiliyi ilə AGE əmələ gəlməsini maneə törədir (10). 1–10 ) sınaqdan keçirilmişdir. Flavanollar üzərində əlavə struktur-fəaliyyət əlaqəsi (SAR) araşdırması apardıq. 10 , 11 , 12 , 13 , və 14 ). Morin ( 12 ) və kamferol ( 14 ) MGO vasitəçiliyi ilə AGE meydana gəlməsinə qarşı inhibitor fəaliyyət göstərmişdir, halbuki rutin ( 11 ) və fisetin ( 13 ) olmadı. Bu müşahidələr göstərir ki, 3,5,7,4′-tetrahidroksi və 10-dan ibarət 4-keto qrupları yeni işlənmiş mono-MGO əlavələri əldə etmək üçün vacibdir ( 1617 ) və di-MGO əlavəsi ( 18 ) siklik hemiasetallara malik olmaqla, 3′-hidroksi qrupu vacib deyil. Biz burada 18-dən 3,4-dihidroksibenzoy turşusunun oksidləşdirici deqradasiyasına səbəb olan şelasiya effekti, MGO-nun tutulması və reaktiv oksigen növlərinin (ROS) tutulması daxil olmaqla, AGE əmələ gəlməsinə qarşı 10-un hərtərəfli inhibitor mexanizmini təklif edirik. 15 ) və digər fraqmentlər.

Qlükozepanın xaric oluna bilməsi üçün həqiqətən parçalanmasına gəldikdə, bu günə qədər təklif olunan yeganə namizəd birləşmə rozmarinik turşudur. Vikipediyadan aşağıdakılar:

Rozmarin turşusu potensial anksiyolitikdir, çünki o, GABA transaminaz inhibitoru kimi çıxış edir, daha dəqiq desək, 4-aminobutirat transaminazında. [11] Rosmarinic turşusu həmçinin siklooksigenazı inhibə edən xüsusiyyətləri ilə indoleamin 2,3-dioksigenazanın ifadəsini maneə törədir. [12]

Yaşlı yarpaqlar Heliotropium foertherianum Sakit okeanın bir çox adalarında ciguatera balıq zəhərlənməsini müalicə etmək üçün ənənəvi dərman kimi istifadə edilən ahtapot kolu kimi də tanınan (Boraginaceae) tərkibində rozmarin turşusu və törəmələri var. [13] Rozmarin turşusu siquatoksinləri təsir yerindən çıxara bilər. [ sitat lazımdır ]

Rozmarin turşusunun istifadəsi Yapon ensefalitinin siçan modelində təsirli olur. [14]

Bu mövzu haqqında deyə biləcəyimiz daha çox şey var və bu yazının məzmununu tam başa düşmək üçün daha çox təfərrüat lazımdır. Gələcək yazılarımızda bunu işıqlandırmağa çalışacağıq. Çox sağ ol.


Mücərrəd

Qabaqcıl qlikasiya son məhsulu (AGE) qlükozepanın yaşa bağlı xəstəliklərə və diabetik ağırlaşmalara töhfə verdiyinə dair kifayət qədər sübutlar olsa da, kifayət qədər analitik vasitələrin olmaması səbəbindən qlükozepanın modifikasiyalarının zülallara təsiri geniş şəkildə araşdırılmamışdır. Burada, qlükozepanın əsas bisiklik halqa quruluşunu ehtiva edən sintetik immunogendən istifadə edərək ilk poliklonal anti-qlükozepana antikorların inkişafı haqqında məlumat veririk. Biz bu antikorların tanınma xüsusiyyətlərini bir sıra sintetik AGE törəmələrini əhatə edən ELISA vasitəsilə araşdırırıq və onların qlükozepanın bağlanmasında həm yüksək yaxınlıq, həm də selektiv olduğunu müəyyən edirik. Daha sonra immunohistokimya vasitəsilə qocalmış siçan tor qişasında qlükozepanı təsvir etmək üçün bu antikorlardan istifadə edirik. Tədqiqatlarımız ilk dəfə olaraq tor qişanın piqment epitelində, Bruch membranında və xoroiddə qlükozepanın yığılmasını nümayiş etdirir: gözün bütün bölgələri yaşa bağlı makula degenerasiyasından təsirlənir. Birgə lokalizasiya tədqiqatları daha sonra göstərir ki, qlükozepanın lizosomal disfunksiya ilə əlaqəli olduğu və digər xəstəliklər arasında yaşa bağlı makula degenerasiyasının inkişafında rol oynayan lipofuscin ilə birlikdə kolokallaşır. İnanırıq ki, bu işdə təsvir edilən anti-qlükozepana antikorlar insan sağlamlığı və xəstəliklərdə qlikasiyanın rolunu araşdırmaq üçün çox faydalı olacaq.


David Spiegel ilə müsahibə (Qlükozapan sintezi)

CRISPR keçən il bütün başlıqları oğurladı. Ola bilsin ki, daha əhəmiyyətli bir irəliləyiş (yaxın müddətli cavanlaşma müalicəsi üçün) radarın altına düşdü. Spiegel Labs qlükozepanı sintez etdi. Qlükozepanın necə yaradıldığını daha yaxşı başa düşmək və molekulun tədqiqat üçün hazır olması qocalma əleyhinə müalicələri sürətlə inkişaf etdirə bilər, çünki qlükozepanın əsas həzm olunmayan hüceyrədənkənar çarpaz əlaqə molekullarından biri olan və insanların yaşlandıqca yığılması və bir çox toxumaların sərtləşməsinə və nasazlığına səbəb olur.

Fevralın 11-də LongeCity Now podkastında çıxış edəcək, PhD, MD David Spiegel, Spiegel Labs-ın rəhbəridir.

Kimya papaqlarınızı geyinin və bu forum mövzusunda əvvəlcədən suallarınızı təqdim edin.

Qoşulmuş Fayllar

Mind tərəfindən redaktə edilib, 05 fevral 2016 - 22:45.

# 2 Antonio 2014

Onunla əlaqə saxladığınız üçün təşəkkürlər, Mind. Budur mənim suallarım:

- Laboratoriyanızda qlükozepanın tədqiqi üçün növbəti nə var? İndi nə üzərində işləyirsiniz?

- Qlükozepanın çarpaz bağlarının qırılmasına gəlincə, bəzi insanlar çarpaz bağı pozan fermentlərin kollagen liflərində kəsilməli olan bağlara çatmaq üçün çox böyük olacağını düşünür və beləliklə də kiçik molekullara üstünlük verirlər. Digər insanlar kiçik molekulların vəzifə üçün çox qeyri-spesifik olacağını düşünürlər. Nə fikirləşirsən? Qlükozapan çarpaz bağlayıcı axtarışı üçün hansı strategiyaya üstünlük verirsiniz?

- Qlükozepanın sintezi prosesiniz patentlidirmi? Digər tədqiqatçılar üçün qlükozapan istehsalına başlamaq üçün şirkətlə əlaqə saxlamısınız?

- Niyə qlükozapan/AGE tədqiqat sahəsinə daxil oldunuz? Bu, qocalma və ya diabetlə maraqlandığınız üçün idi? O zaman SENS haqqında məlumatınız var idi?

- Qlükozepanı aşkar edən ilk effektiv anticisimlərdən nə qədər uzağıq?

Antonio2014 tərəfindən redaktə edilib, 06 fevral 2016 - 10:33.

#3 Ağıl

Əla suallar Antonio, təşəkkürlər.

# 4 Antonio 2014

Daha bir şey: Sizcə, molekulyar dinamika simulyasiyaları qlükozapan qırıcılarının axtarışı üçün faydalı ola bilərmi? (Bəlkə burada Longecity-də BOINC və ya hər hansı bir vasitə ilə belə bir səyi əlaqələndirə bilərik.)

#5 YOLF

Qlükozepana qarşı təsirli olan əlavəmiz nə qədər tez olacaq? Daha güclü, daha təsirli bir dərman?

# 6 doqquz

Daha bir şey: Sizcə, molekulyar dinamika simulyasiyaları qlükozapan qırıcılarının axtarışı üçün faydalı ola bilərmi? (Bəlkə burada Longecity-də BOINC və ya hər hansı bir vasitə ilə belə bir səyi əlaqələndirə bilərik.)

Bir qlükozapan qırıcısının dizaynının (minimum) iki aspekti var. Bunlardan biri qlükozepanın molekulyar tanınması, digəri isə molekulun hər hansı bir yerindəki bağların parçalanmasıdır. Müəyyən bir makromolekulun boşluqlarına bağlana bilən kiçik molekulları tapmaq üçün çoxlu hesablama alətləri var, lakin qlükozapan bu problemi içəridən kənara çevirir. Kiçik bir molekulu bağlamaq üçün cib yoxdur, buna görə də yəqin ki, qlükozepanın əlaqəsini "utan" və ya saran bir şeyə ehtiyacınız olacaq. Bəlkə orada fraqmentlərə əsaslanan dərman dizayn vasitələrinin rolu var, baxmayaraq ki, bu, bir növ uzun atışdır, imho. Əslində bir katalitik antikor lazımdır. (Belə şeylər mövcuddur.) Bu, ənənəvi əczaçılıq sənayesində demək olar ki, heç vaxt gündəmə gəlməyən çox qeyri-adi bir problemdir və bu, hesablamalı dərman dizaynını idarə edən sahədir. Mövcud olan bütün hesablama vasitələrinin əksəriyyəti, o cümlədən MD, yəqin ki, bu problemə uyğun olmayacaq. Mən Antonionun sualını belə genişləndirərdim: "Qlükozepanı kəsicinin dizaynında hər hansı hesablama alətlərinin rolunu görürsünüzmü?"

Və daha bir şey: qlükozapan əlaqəsinin hər hansı struktur xarakteristikası (məsələn, rentgen kristalloqrafiyası) olacaqmı?

#7 Ağıl

Doqquzuncu suala görə təşəkkürlər. Müsahibədən (dünən olan) bu tip məlumatların bir qismini ala bildim. Spiegel qrupu bu məsələlər üzərində düşünür. Podkast gələn həftə əlçatan olmalıdır.

#8 Ağıl

Fayl adı: LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3

Fayl Göndərən: Ağıl

Fayl Təqdim edildi: 18 fevral 2016-cı il

Fayl Kateqoriya: Podkastlar

Qonaq: David Spiegel

Spiegel Araşdırma qrupunda qlükozepana dair ən son tədqiqatlar və digər fəaliyyətlər haqqında məlumat əldə edin.

#9 Ağıl

Bu müsahibə üçün bütün gözəl suallara görə təşəkkür edirik. Düşünürəm ki, siz Dr.Şpigelin verdiyi cavablarda yaxşı səviyyədə təfərrüat tapacaqsınız. O, qlükozapan qırıcısının tapılmasında növbəti addımları çox yaxşı izah edir.

# 10 Antonio 2014

Mmm. Faylı endirə bilmirəm.

Tapılmadı

Tələb olunan URL /media/LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3 bu serverdə tapılmadı.

Əlavə olaraq, sorğunu idarə etmək üçün ErrorDocument-dən istifadə etməyə çalışarkən 404 Tapılmadı xətası ilə qarşılaşdı.

Apache/2.2.27 (Unix) mod_ssl/2.2.27 OpenSSL/0.9.8e-fips-rhel5 mod_jk/1.2.37 mod_bwlimited/1.4 PHP/5.4.30 Server www.longecity.org Port 80

#11 korb

Bəli. Mənim üçün də eyni. 404 alıram.

#12 Horusun Avatarı

Linkə başqa ".mp3" əlavə etməlisiniz:

  • Məlumatlı x 1
  • Razılaşın x 1

#13 korb

Gözəl müsahibə.
Əgər onlar nə vaxtsa [email protected] düzəltməyə başlasalar, 24/7-ni sındırmaq üçün bir neçə 2-ci əl iş stansiyasına sərmayə qoymağı düşünəcəm.

# 14 Antonio 2014

Çox maraqlı müsahibə. Mən də indi BOINC üçün sıxışan kompüterlərimin vaxtını bağışlayardim.

Antonio2014 tərəfindən redaktə edilib, 19 fevral 2016 - 11:13.

#15 ceridwen

#16 Ağıl

Arrgg. 404 mənim varlığımın bəlasıdır.

#17 səbəb

Longecity icmasının rəhbərliyi uzunömürlülük elmi ictimaiyyətinin görkəmli müdafiəçiləri və tədqiqatçıları ilə müsahibə alaraq müntəzəm podcast seriyası keçirir. Ən son podkast Yaledə tədqiqatçı David Spiegel ilə qlükozepanın çarpaz keçidinin pozulması mövzusunda müzakirədir. Qismən SENS Tədqiqat Vəqfi tərəfindən maliyyələşdirilən tədqiqat qrupu qocalmanın səbəbkarı kimi qlükozepanın çarpaz əlaqə yığılmasını aradan qaldırmaq üçün vasitələr üzərində işləyir. Məsələn, arterial sərtləşmə, hipertoniya və ürək-damar xəstəliklərinin kökündə toxuma elastikliyinin itirilməsi dayanır, lakin bu, köhnə toxumalarda davamlı çarpaz əlaqələrin artmasının səbəb olduğu bir çox problemlərdən yalnız biridir. Yaşlanma ilə mübarizədə geriyə baxa bilərsiniz! Bu ilin əvvəlindən bu sahədə tədqiqatın hazırkı vəziyyətini əks etdirən uzun bir yazı üçün arxivlər, buna görə də mən burada eyni zəmini əhatə etməyəcəyəm, əksinə birbaşa podcast transkriptinə keçəcəyəm:

Justin Loew: İndi Longecity-ə xoş gəlmisiniz. Bəziləriniz artıq on ildən çoxdur ki, SENS qocalma nəzəriyyəsini izləyirsiniz və hər hansı bir irəliləyiş olub-olmadığını maraqlandıra bilərsiniz. Keçən ilin sonunda Aubrey de Gray ilə podkastdan öyrəndiyimiz kimi cavab "bəli"dir. Həmin müsahibədə Aubrey qlükozepanın süni sintezinin bu yaxınlarda əldə edildiyini qeyd etdi. Bu vacibdir, çünki qlükozepanın qocalma toxumalarında əhəmiyyətli bir günahkar olduğundan şübhələnir. Bu buraxılışda biz laboratoriya rəhbərinin qlükozepanı süni şəkildə yaratdığını eşidirik. Yaşlanma müdaxilələrinin texniki təfərrüatlarını daha çox eşitmək istəyənlər üçün David Spiegel ilə bu müsahibə sizin marağınızı təmin etməlidir.

David Spiegel: Salam! Burada olmaq əla.

Justin Loew: Kiçik bir məlumat olaraq, sintetik kimya ilə maraqlanmağa necə başladınız? Əsasən elmi maraq idi, yoxsa insan xəstəliklərini müalicə etmək əzmi idi?

David Spiegel: Deməli, gülməli, mənə bu sualı tez-tez verirlər. Mən yəqin ki, altı yaşlı uşaq idim, ikinci sinifdə 2000-ci ildə, hələ 21 il uzaqda nə edəcəyimi düşündüyümü soruşdu. Dərman şirkətində kimyaçı olmaq istədiyimi yazdığım sənəd hələ də məndədir. Beləliklə, mən həyatım boyu bu vizyona kifayət qədər sadiq qaldım. Məni həmişə molekullar və sadə kimyəvi maddənin insanlarda dərin dəyişikliklərə məruz qoyması valeh etmişdi. Beləliklə, kimya bu marağın təbii nəticəsi idi və xüsusən də mən heç kimin bir dərmanın edə biləcəyini düşünmədiyi şeyləri etmək üçün rasional olaraq dərman hazırlaya biləcəyim ideyası idi. Beləliklə, mənim laboratoriyamdakı tədqiqat maraqlarına səbəb oldu, bunlardan biri immunoterapevtiklər, immun sistemini manipulyasiya edə bilən yeni molekul növləri, orada maraqlı və gözəl şeylər etməkdir. Həmçinin, dərmanların, kiçik molekulların, yaşlanma prosesini geri qaytarmaqda faydalı ola biləcəyi fikri.

Justin Loew: Keçən il sintetik kimya laboratoriyanız qlükozepanı sintez etmək üçün manşetlərə çıxdı. Bir çox dinləyicilər qlükozepanın toxumaları sərtləşdirən hüceyrədənkənar çarpaz əlaqə molekulu olmaqla qocalma prosesinə əhəmiyyətli töhfə verməsi nəzəriyyəsi ilə tanışdır, lakin çoxu bununla bağlı heç bir şey etməyin bu qədər çətin olmasının səbəbləri ilə daha az tanışdır. Niyə onilliklər ərzində məlum olsa da, elm bu molekulla bağlı bu qədər maneə törədilib?

David Spiegel: Bəli, yaxşı sualdır. Deməli, onu hazırlamaq çox çətin bir molekuldur. Yaxşı, iki məsələ: birincisi onu yaratmaq çox çətin molekuldur, həm də əslində onu təcrid etmək çətin bir molekuldur. Beləliklə, hamımızda olsa da, toxumalarımızda, sümüklərimizdə var, onu saf formada insan orqanizmindən təcrid etməyə çalışmaq inanılmaz dərəcədə çətindir. Yalnız çox az miqdarda əldə edilir və təcrid olunmuş birləşmələr əslində çox oxşar stereoizomerlərin qarışıqlarıdır, qlükozepanın sadəcə ayrıla bilməyən müxtəlif versiyalarıdır. Ona görə də öz nöqteyi-nəzərimdən mən bu problemi həll etməyin olduqca dəyərli olacağını düşündüm və bu, həqiqətən də üzvi kimyada üsullardan istifadə edərək çox çətin molekullar hazırlayan laboratoriyam üçün əsas diqqət mərkəzində olan sahələrdən biridir. Beləliklə, mənim fikrimcə, bu, uzun müddət inanılan bir şeydir. Qlükozapan üçün bu, maraqlı kimya və inanılmaz dərəcədə maraqlı biologiyanın mükəmməl nikahıdır. Burada biologiya çətindir və insanlar, dediyiniz kimi, qlükozepanı öyrənməkdə çətinlik çəkiblər və təbii ki, onun mürəkkəb və mürəkkəb kimyəvi quruluşuna görə onu hazırlamaq inanılmaz dərəcədə çətin olduğunu sübut edib. Beləliklə, biz bunu etməkdə çox maraqlı idik və indi biz onunla nə edə biləcəyimizi görmək mərhələsindəyik, xüsusən də qlükozepanı parçalamaq və ya qlükozepanı parçalaya bilən agentləri inkişaf etdirmək məqsədi ilə əslində geri qaytara biləcəyimizi düşünürük. yaşlanma ilə əlaqəli patoloji.

Justin Loew: Və bununla əlaqədar olaraq, qocalmanın patologiyasına əlavə olaraq, qocalma prosesində qlükozepanın nə qədər böyük rol oynadığı barədə hər hansı bir fikrin varmı?

David Spiegel: Bilirsiniz, qlükozepanın səviyyəsinin orqan zədələnməsi və diabet kimi xəstəliklərlə əlaqəli olduğunu göstərən çoxlu sübutlar var və diabetdə əlamətdar xüsusiyyətlərdən birinin toxumaların bir növ sürətlənmiş qocalması olduğuna dair bir arqument var. Həm də sadəcə olaraq daha yaşlı insanlarda, 65 yaşdan yuxarı insanlarda, kollajda ferment katalizli çarpaz bağlantılardan daha çox qlükozepanın olduğu ortaya çıxır. qlükozepana görə üstələyir. Yaşlılıq xəstəliyində məhz bu toxumalar iştirak edir. Beləliklə, kollagen tərkibli toxumalara qan damarları, sümüklər, oynaqlar daxildir və biz qocalıqda nə görürük? Ürək-damar xəstəliklərini görürük, oynaq xəstəliklərini görürük, böyrək xəstəliklərini tez-tez görürük. Beləliklə, qlükozepanın oynaya biləcəyi səbəbkar rolu haqqında ağlabatan mexaniki fərziyyələrlə dəstəklənən çoxlu korrelyativ dəlillər var ki, məncə, həqiqətən bunu patofizyoloji, zərər, xəstəlik, xəstəlik kimi adlandırdığımız şeydə əsas amil kimi göstərir. xəstəlik olan qocalıq elementi.

Justin Loew: İndi molekulu yaratdığınıza və molekulu parçalamağa baxdığınıza görə, qlükozepana müraciət edən effektiv terapiyanın nə qədər vaxt keçəcəyini təxmin edirsiniz?

David Spiegel: Bu yaxşı sualdır. Düşünürəm ki, əsas tədqiqat nöqteyi-nəzərindən qlükozepanı parçalamaq üçün bəzi potensial strategiyaların müəyyən edilməsində artıq müəyyən irəliləyiş əldə etmişik. Bildiyiniz kimi, bazara yeni terapevtiklərin gətirilməsi ilə bağlı əhəmiyyətli bir tənzimləmə problemi var və buna görə də təxmin etməli olsaydım - yaxşı, bu, baxımından çox yüksək bir bardır. yaxşı, bu, qeyri-adi bir problemdir, sadəcə bir molekulu qıra biləcək terapevtiklər hazırlamaq ideyası sınaqdan keçirilməmiş bir konsepsiyadır. Ancaq əldə etdiyimiz irəliləyiş və hazırda əczaçılıqda zülal və ferment əsaslı terapevtiklərə marağın artması məni 10-20 il sonra terapevtik cəhətdən əlverişli bir şeyə sahib ola biləcəyimizi düşünməyə vadar edir. Bu, qısa bir müddət kimi görünə bilməz, amma terapevtik baxımdan, düşünürəm ki, bu, bizim vizyonumuz daxilindədir.

Justin Loew: Qlükozepanın çarpaz əlaqələrinin qırılmasının yaşlanma tədqiqatları üçün çox vacib ola biləcəyini düşünən bəzi insanlar, kollagen fibrillərində kəsilməli olan bağlara çatmaq üçün çarpaz əlaqəni qıran fermentlərin çox böyük olacağını düşünürlər. kiçik molekullara üstünlük verirlər. Digər insanlar kiçik molekulların tapşırıq üçün kifayət qədər spesifik olmayacağını düşünür, siz nə düşünürsünüz? Hansı strategiyaya üstünlük verirsiniz?

David Spiegel: Bu başqa bir əla sualdır. Düşünürəm ki, kiçik molekullu kimyaçı kimi mən qlükozepanın çarpaz əlaqələrini qıra biləcək kiçik bir molekul inkişaf etdirməkdən başqa heç nə istəməzdim və bu, əlbəttə ki, uzun müddətdir düşündüyümüz bir şeydir. Düşünürəm ki, kiçik bir molekulun qlükozapan kimi sabit çarpaz əlaqəni qırması əslində çox çətin bir problemdir. Mexanik olaraq, əsas kimya baxımından, kiçik bir molekulun necə işləyəcəyi aydın deyil. İndi, ferment tərəfində və ya zülal tərəfində deməliyəm ki, məncə, qlükozepana çarpaz bağlara çatdıqları dərəcədə toxuma keçirə bilən aşağı molekulyar ağırlıqlı fermentləri təsəvvür etmək mümkündür. Beləliklə, mənim üstünlük verdiyim strategiya bir protein agentidir, lakin mən hər kəsi orada dinləməyə təşviq edirəm və həmçinin öz laboratoriya qrupumdakı insanları kiçik molekul strategiyalarından imtina edilməməsi üçün təşviq edirəm. Düşünürəm ki, hər iki strategiya etibarlıdır, lakin ən qısa müddətdə uğur qazandığını gördüyüm strategiya, yəqin ki, bir fermentdir.

Justin Loew: Laboratoriyanızdakı digər işlər xərçəngi aşkar etmək və immunitet sistemini hücuma təşviq etmək üçün sintetik molekulların istifadəsi ətrafında fırlanır. Sizcə, qlükozepana qarşı antikorlar yetişdirilə bilərmi?

David Spiegel: Tamamilə və deməliyəm ki, laboratoriyamız prosesdədir və biz məhz bu məqsədlə ilk selektiv anti-qlükozepana anticisimləri müəyyən etmək istiqamətində böyük addımlar atırıq. Qlükozepana bağlana bilən və ona qlükozepanın parçalanmasını gücləndirəcək bir növ katalizator əlavə edən bir antikor təsəvvür etmək olar. Diaqnoz, toxumada qlükozepanın çarpaz əlaqələrinin aşkarlanması üçün faydalı olan bir antikoru da təsəvvür etmək olar və buna görə də antikor strategiyalarının siyahıda həqiqətən yüksək olduğunu düşünürəm.

Justin Loew: Bu tip tədqiqatda kömək etmək istəyən, lakin təcrübəsi olmayan bir çox insan [email protected] kimi izdihamlı hesablama səylərindən istifadə edir. Bu cür iş qlükozapan qırıcı axtarışına kömək edə bilərmi?

David Spiegel: Mütləq və əslində biz bu səyləri mütləq müzakirə etdik. Kollagen çarpaz bağlantılarında qlükozepanın rolunu hesablamalı modelləşdirmək üçün bu xətlər üzrə işə başlamış əməkdaşlarımız var və əlimizdəki bu məlumatla həqiqətən bir növ hipotetik mexaniki strategiya hazırlamaq mümkün ola bilər. Mexanik dedikdə mən molekulun necə işləyəcəyini, qlükozepanı parçalamaq üçün antikor, kiçik molekul, başqa bir növ terapevtik üsul üçün kimyanın necə görünməli olduğunu nəzərdə tuturam. Çox unikal və təəccüblü dərəcədə sabit kimyəvi quruluşa malikdir. Əslində, qlükozepanı parçalamaq sadəcə onun parçalanmasına səbəb olmaqdan daha çox şeydir. Həm də molekulu elə bir şəkildə parçalamaq lazımdır ki, qlükozepana ilə çarpaz bağlanan lizin və arginin tellərini ayırsın, məsələn, çarpaz bağlanan toxumalarda hərəkətliliyi və elastikliyi bərpa etsin.

Justin Loew: O zaman sintetik kimya ilə məşğul ola biləcək öz əllərinizlə işləyənlər və ya dinləyə biləcək digər laboratoriyalar üçün sintez etdiyiniz molekul patentlidirmi? Universitetiniz prosesi və ya molekulu lisenziyalaşdırır?

David Spiegel: Bəli, patentlidir. Biz molekulun lisenziyalaşdırılması ətrafında müzakirələr aparırıq. We are also providing the molecule to the community for basically the cost it takes for us to make it. We want to encourage efforts of all kinds to find glucosepane breakers, so making it commercially available and developing collaborations with other laboratories are all very high on our priority list. For the do-it-yourselfers out there who are interested, feel free to contact me, and we can certainly make an arrangement where our lab will provide glucosepane for research purposes.

Justin Loew: They should just look online for the Spiegel Research Group at Yale University, and they'll be able to contact you or a member of your lab?

David Spiegel: Correct.

Justin Loew: Əla! And lastly here, what other research is underway in your lab currently, something people should be keeping an eye out for?

David Spiegel: We have a number of research programs devoted to aging and age-related cross-links. I should also point out that we have been very grateful to the SENS Research Foundation for funding our work - Aubrey de Grey, William Bains, Michael Kope, and others at the organization have just been incredible in terms of the vision for funding this. This is fairly high risk research. We have antibodies, we are developing reagents for detecting a wide variety of advanced glycation end-products, all of which we believe are involved in the aging process. We also have a major effort, and as I mentioned before, in the development of new immunotherapies. So we're using small molecules that we designed to seek out various kinds disease-causing cells, organisms, proteins, for detection by the immune system. So we can actually make molecules that can alert the immune system to the presence of disease-causing factors that the immune system might have missed. So there is obvious therapeutic potential there, not only in aging, but also in cancer, infectious disease, autoimmune disease, and a whole range of other conditions as well.

Justin Loew: Well, that does sound very promising. We'll all look forward to future research publications from your lab. Dr. Spiegel, thank you for joining me.

David Spiegel: Çox sağ ol! Great to be a guest.

Justin Loew: It is refreshing to hear of the collaboration between SENS and the Spiegel research group. It seems that SENS has achieved good results from this investment. The problem is that the money is running out. Dr. Spiegel informed me that funding at his university is drying up, and Aubrey de Grey mentioned the same thing late last year in regard to SENS. This means that your support for rejuvenation research is even more crucial this year, as the world economy slows down. As a non-profit that advocates for life extension and provides funding for small-scale research, Longecity has the power to help out. Please consider joining us as a member, and watch for Longecity-approved fundraisers through 2016. Until next time.

As ever, progress in the field of rejuvenation research is constrained far more by lack of funding than by the difficulty of the challenges involved. The challenge in bootstrapping a movement is always the leap from funding source to funding source, the need to raise enough to get things done, and then build on that progress to attract the next source of revenue. Collectively we have achieved great success in the past fifteen years, going from no investment in SENS to tens of millions devoted to this field. That, of course, is just a set up for the latest leaps in search of more funding, enough to carry out the work that remains to be done. It is amazing the degree to which persuasion is required to get people to help in saving their own lives in the future, but that is the nature of the world we live in.


Building the Glucosepane Research Toolkit Continues with the Creation of Anti-Glucosepane Antibodies

Glucosepane is likely the most important form of persistent cross-linking in aging human tissue. There is some remaining uncertainty, but it appears that the vast majority of cross-links in old tissues are based on glucosepane. Cross-links are the consequence of advanced glycation end-products (AGEs), sugary metabolic waste that can bond with the structural molecules of the extracellular matrix. Where two such molecules are linked together by a single AGE (a “cross-link”), it reduces their ability to move relative to one another. The presence of many persistent cross-links thus degrades the structural properties of that tissue. This is particularly true of elasticity, vital to the correct function of skin and, more importantly, blood vessels. Cross-linking is likely an important contribution to arterial stiffening, and the hypertension and cardiovascular disease that follows as a consequence.

The solution to this aspect of aging is to find a way to periodically remove cross-links. That effort has been hampered by the fact that the important cross-links in humans and laboratory species such as mice are completely different. That was well demonstrated by the high profile failure of the cross-link breaker compound alagebrium to perform in humans in the same way that it does in rats. Further, the tools required to work with important human AGEs such as glucosepane have been lacking. Without necessary line items such as animal models, a cheap method of synthesizing glucosepane, and antibodies specific to glucosepane, scientists avoided this part of the field in favor of easier programs of research. Fortunately the SENS Research Foundation started to fund efforts to solve this tooling problem some years ago, and, once started and shown to be productive, that line of work has continued.

Today’s paper reports on the development of specific antibodies for glucosepane by the same group that first produced a robust, low-cost method of glucosepane synthesis. Antibodies that are highly specific to the molecules under study are needed for any rigorous program of development, as without them many assays of cells and tissues become questionable or impossible. This paper is an important step forward, just as much so as the synthesis of glucosepane. This part of the field of cross-link study is being opened up, and the more researchers to participate, the sooner we’ll see successful trials of cross-link breaking drugs capable of removing glucosepane from the human body. There is at present one startup biotech company working towards that goal, and in a better world there would be a dozen, a mirror of the developing senolytics industry.


Glucosepane is among the most abundant AGEs found in human tissues. It is formed from lysine, arginine, and glucose, and it is over an order of magnitude more abundant than any other AGE crosslink in extracellular matrix (ECM). Notably, glucosepane levels have been shown to correlate with various disease states, including diabetic retinopathy, microalbuminuria, and neuropathy. While the exact mechanisms behind glucosepane-mediated dysfunction remain unclear, it is believed to impair the functional and mechanical properties of proteins in the ECM and interfere with proteolytic degradation of collagen.

To date, the primary method for identifying glucosepane in tissues has required exhaustive enzymatic degradation followed by high pressure liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS). Although these protocols have proven effective in quantifying glucosepane in bulk tissue extracts, they are labor-intensive and the degradation process destroys the tissue architecture, making it difficult to examine the localization of glucosepane.

In recent years, anti-AGE antibodies have emerged as useful tools for studying AGEs and have the advantage of being compatible with the evaluation of intact tissues, enabling immunohistochemical staining and imaging procedures. Several anti-AGE antibodies have been produced by immunization of animals with AGEs generated either from total synthesis or through in vitro glycation methods. Such methods involve the incubation of an immunogenic carrier protein, such as BSA, with glucose or other reactive sugar metabolites. Reaction conditions that generate glucosepane are known also to generate a range of AGE by-products, including carboxymethyllysine. These in vitro preparation methods are unlikely to produce antibodies that are specific for glucosepane, although no such studies have been reported.

To avoid this expected complication, we decided to synthesize homogeneous, synthetic glucosepane immunogens. Herein, we describe the development and characterization of the first antibodies known to selectively recognize glucosepane. To this end, we have created a synthetic glucosepane immunogen that closely resembles glucosepane found in vivo and used it to generate a polyclonal antibody serum that recognizes glucosepane both in vitro and in ex vivo tissue samples. We have demonstrated that the antibodies can bind to glucosepane with high degrees of specificity and sensitivity through ELISA studies and have employed these antibodies in immunohistochemical experiments.

Interestingly, these latter studies demonstrate that glucosepane accumulates within sub-components of the retina, specifically the retinal pigment epithelium (RPE), Bruch’s membrane, and choroid, which are anatomic areas highly affected by AMD and diabetic retinopathy.


Conclusions and Clinical Significance

Treatment with an AGE cross-link breaker partially attenuated the alterations associated with cardiac function and SR Ca 2+ handling during diabetic cardiomyopathy. Since diabetic cardiomyopathy is a multifactorial disorder, these data suggest that AGE accumulation contributes to the impairment in excitation-contraction coupling by altering the function of SR Ca 2+ regulatory proteins, leading to a decreased ability for the diabetic myocardium to relax. Therefore, findings from this study provide novel mechanistic insights related to the pathogenic role of AGE accumulation on SR Ca 2+ handling in cardiac myocytes. Finally, since there is currently a lack of specific therapy to improve LV relaxation, findings from this study could have direct practical implications for the development of therapeutic strategies for patients with diabetic cardiomyopathy.


Metodlar

Six male, normotensive, nondiabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta), aged 21 ± 3.6 years and weighing 8.6 ± 2.4 kg, were provided a 2-week adaptation period within the vivarium at the National Institutes of Health Primate Unit of the Poolesville Animal Center, an American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care-accredited center. Study protocols were approved by the Gerontology Research Center Animal Care Committee.

All cardiovascular evaluations were conducted in anesthetized animals without the use of endotracheal intubation, following standard protocols for sedation (Telazol, 3–5 mg per kg of body weight intramuscularly, after a 12-h fast). Systolic and diastolic arterial blood pressures (SBP and DBP) were recorded noninvasively with an automated sphygmomanometer cuff on the right upper extremity (Dinamap, Critikon, Tampa, FL). Mean arterial pressure (MBP) was estimated as (SBP − DBP) + DBP. Heart rate was recorded by using continuous electrocardiogram recordings. Three serial measurements of arterial stiffness indices (aortic PWV and carotid pressure pulse tracing) and two echocardiographic measurements of LV function were made during a 1-month period before drug administration (two animals underwent only one echocardiographic assessment at baseline). Subsequently, ALT-711 was administered once every other day over a 3-week period as 11 intramuscular injections, each 1.0 mg per kg of body weight. The study was of a single-arm, double-crossover (no drug, drug, no drug) design with baseline (predrug) measures as controls.

Arterial stiffness indices were measured again at 4, 6, 8, 11, 15, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Echocardiographic measurements were repeated at 4, 6, 11, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Arterial pressure waveforms were obtained from the right common carotid artery by applanation tonometry with a pencil-sized probe (Millar Instruments, Houston, TX) on the maximal pulsation of the artery as described (11). The carotid pressure pulse augmentation index (AGI) was determined from the average of 10 simultaneously recorded pressure waves by a custom-designed computer algorithm (12). As described (12), PWV was derived from simultaneous recordings of arterial flow waves from the right common carotid artery and the right femoral artery by using nondirectional transcutaneous Doppler flow probes (model 810A, 10 and 9 MHz, Parks Medical Electronics, Aloha, OR).

M-mode echocardiograms were obtained from two-dimensional guided images by using a 3.5-MHz transducer recording at 50 mm/sec. LV cavity end systole diameter (ESD), end diastole diameter (EDD), and septal and posterior wall thickness were measured with electronic calipers after the digitalization of individual frames in accordance with established guidelines (13). Several additional cardiovascular parameters were derived from the measurements of blood pressure and LV dimensions. LV fractional shortening (LVFS), a measure of myocardial contractility, and stroke volume index (SVindex) were estimated as follows: LVFS = (EDD − ESD)/EDD SVindex = EDD − ESD (the term SVindex refers to an estimate of stroke volume on the basis of a one-dimensional change in LV size between diastole and systole). End systolic pressure (ESP) was approximated as ESP = (2SBP + DBP). The effective arterial elastance (Eaindex = ESP/SVindex), a measure of total (i.e., both compliance and resistance components) LV vascular load (14–16), and ESP/ESD, a reflection of LV myocardial function, were calculated. Furthermore, ESD/SVindex, a measure of ventriculo-vascular coupling (5), cardiac output index (COindex) estimated as COindex = SVindex × heart rate (beats per minute), and total systemic vascular resistance index (TSRindex), derived from COindex and MBP, were calculated.

Arterial wave forms, pressure contours, and echocardiograms were evaluated by a single observer blinded with respect to the identity of the data. The reliability of waveform and pressure contour analyses was established by sequential measurements of the right carotid contour by the same examiner and reader on differing occasions in all monkeys. The repeated measurements were highly correlated (mean coefficient of variation 5%).

Statistical Analyses.

All results were expressed as mean ± the SEM, unless otherwise noted. Serial measurements were analyzed by using one-way ANOVA for repeated measures. The level of significance was set at P < 0.05, two-tailed.


Lalezari-Rahbar (LR) compounds

These are aromatic organic acids named after the developers, and are relatively new AGE inhibitors. Apart from anti-diabetic and anti-glycation effects, these have also been shown to have lipid-lowering benefits. Although several of their benefits are similar to those of aminoguanidine, these LR products are not carbonyl blockers. They are, however, good heavy metal chelators, just like carnosine and aminoguanidine. It is believed that even chelation alone, in the absence of carbonyl trapping, can be a good way of blocking AGEs.

Less useful anti-glycators (either because of a weak effect or because they are not easily available), are:

  • Penicillamine. Although not a potent anti-glycator, penicillamine can be used to improve arterial wall function which has been compromised due to glycation. In this respect, it has been used in association with vitamin E (19).
  • Tenilsetam (3-2-thienyl-2-piperazinone). This been used as a brain stimulant (nootropic). New research has examined its anti-AGE actions and its significant glycosylation-inhibiting benefits. It works like most cross-link blockers, namely by carbonyl trapping. In addition, Tenilsetam has antioxidant activities and copper chelating properties.
  • OPB-9195 (2-isopropyli-denehydrazono-4-oxo-thiazolidin-5-ylacetanilide). This carbonyl-trapping agent is a synthetic thiazolium derivative which inhibits cross-linking and improves kidney function. It also improves vascular function and reduces arterial thickening.
  • Pentoxifylline (brand name Trendal®) is normally used to improve circulation to the extremities.
  • Kinetin (furfuriladenine) brand name Kinerase®. In a study, kinetin inhibited carbonyl activity and reduced AGEs by up to 68%, but there are no new studies to confirm these benefits.
  • Kavalactones are some promising and relatively new inhibitors of protein glycation. These are also effective against lipid peroxidation (13).
  • Benfotiamine. This is a very promising compound which has several other actions as well as being anti-glycator. In a study, a combination of pyridoxamine and benfotiamine was found to improve pain, reduce inflammation and improve the quality of life in osteoarthritis patients (20).

Fresh Interview with Aubrey de Grey

Ariel Feinerman: Hello, Dr Aubrey de Grey!

Aubrey de Grey: Hello Ariel – thanks for the interview.

Ariel Feinerman: How do you feel 2018 year? Can you compare 2018 to 2017 or early years? What is changing?

Aubrey de Grey: 2018 was a fantastic year for rejuvenation biotechnology. The main thing that made it special was the explosive growth of the private-sector side of the field – the number of start up companies, the number of investors, and the scale of investment. Two companies, AgeX Therapeutics and Unity Biotechnology, went public with nine-digit valuations, and a bunch of others are not far behind. Of course this has only been possible because of all the great progress that has been made in the actual science, but one can never predict when that slow, steady progress will reach “critical mass”.

Ariel Feinerman: In 2017 SENS RF have received about $7 million. What has been accomplished in 2018?

Aubrey de Grey: We received almost all of that money right around the end of 2017, in the form of four cryptocurrency donations of $1 million or more, totalling about $6.5 million. We of course realised that this was a one-off windfall, so we didn’t spend it all at once! The main things we have done are to start a major new project at Albert Einstein College of Medicine, focused on stem cell therapy for Alzheimer’s, and to broaden our education initiative to include more senior people. See our website and newsletters for details.

Ariel Feinerman: What breakthroughs of 2018 can you name as the most important by your choice?

Aubrey de Grey: On the science side, well, regarding our funded work I guess I would choose our progress in getting mitochondrial genes to work when relocated to the nucleus. We published a groundbreaking progress report at the end of 2016, but to be honest I was not at all sure that we would be able to build quickly on it. I’m delighted to say that my caution was misplaced, and that we’ve continued to make great advances. The details will be submitted for publication very soon.

Ariel Feinerman: You say that many of rejuvenating therapies will work in clinical trials within five years. Giving that many of them are already working in clinical trials or even in clinic (like immunotherapies, cell and gene therapies) do you mean first – maybe incomplete – rejuvenation panel, when you speak on early 2020?

Aubrey de Grey: Yes, basically. SENS is a divide-and-conquer approach, so we can view it in three overlapping phases. The first phase is to get the basic concept accepted and moving. The second phase is to get the most challenging components moving. And the third phase is to combine the components. Phase 1 is pretty much done, as you say. Phase 2 is beginning, but it’s at an early stage. Phase 3 will probably not even properly begin for a few more years. That’s why I still think we only have about a 50% chance of getting to longevity escape velocity by 2035 or so.

Ariel Feinerman: Even now many investors are fearful of real regenerative medicine approach. For example pharmacological companies which use small molecules, like Unity Biotechnology, received more than $300 million, in much more favour than real bioengineering companies like Oisin Biotechnologies, received less than $4 million, even though biological approach much more powerful, cheap, effective and safe! Why in your opinion, and when can we see the shift?

Aubrey de Grey: I don’t see a problem there. The big change in mindset that was needed has already occurred: rejuvenation is a thing. It’s natural that small-molecule approaches to rejuvenation will lead the way, because that’s what pharma already knows how to do. Often, that approach will in due course be overtaken by more sophisticated approaches. Sometimes the small molecules will actually work well! It’s all good.

Ariel Feinerman: Do you agree, that small-molecule approach is generally wrong way in the future rejuvenation therapies? Because they have many flaws – especially their main mechanism via interference with human metabolism. Unlike them SENS bioengineering therapies are designed to be metabolically inert – because they just eliminate the key damage, they do not need to interfere with metabolism, so it is much easier than usual to avoid side effects and interactions with other therapies. They just eliminate the key damage, which means they are easier to develop and test – and much safer!

Aubrey de Grey: Ah, no, that’s too simplistic. It’s not true that small molecules always just “mess with metabolism” whereas genetic and enzymatic approaches eliminate damage. Small molecules that selectively kill senescent cells are absolutely an example of SENS-esque damage repair the only thing against them is that it may be more difficult to eliminate side-effects, but that’s not because of their mode of action, it’s because of an additional action.

Ariel Feinerman: In recent years many countries show green light for regenerative medicine. Fast-track approval in Japan, for example, which allows for emerging treatments to be used so long as they have been proven safe. The similar approach works in Russia. What about EU or USA?

Aubrey de Grey: There’s definitely a long way to go, but the regulatory situation in the West is moving in the right direction. The TAME trial has led the way in articulating an approvable endpoint for clinical trials that is ageing in all but name, and the WHO has found a very well-judged way to incorporate ageing into its classification.

Ariel Feinerman: Do you think of working with USA Army? As far as we know they make research on regeneration and are very interested in keeping soldiers healthier for longer. Then they have much money!

Aubrey de Grey: The Department of Defense in the USA has certainly funded a lot of high-impact regenerative medicine research for many years. I’m sure they will continue to do so.

Ariel Feinerman: Is any progress in the OncoSENS programme? Have you found any ALT genes? Is any ongoing research in WILT?

Aubrey de Grey: No – in the end that program was not successful enough to continue with, so we stopped it. There is now more interest in ALT in other labs than there was, though, so I’m hopeful that progress will be made. But also, one reason why I felt that it was OK to stop was that cancer immunotherapy is doing so well now. I think there is a significant chance that we won’t need WILT after all, because we will really truly defeat cancer using the immune system.

Ariel Feinerman: Spiegel Lab has recently published an abstract where they say they have found 3 enzymes capable of breaking glucosepane. Very exiting info! When can we hear more on their research? Revel LLC is very secretive company.

Aubrey de Grey: They aren’t really being secretive, they are just setting up.

Ariel Feinerman: When can we see the first human clinical trial of glucosepane breaker therapy?

Aubrey de Grey: I think two years is a reasonable estimate, but that’s a guess.

Ariel Feinerman: What do you think of the Open Source approach in rejuvenation biotechnology? Computer revolution in early 2000 has taken place only because Open Source caused an explosion in software engineering!

We have many examples when Big Pharma buys small company which has patents on technology and then cancel all research. In Open Source approach you cannot “close” any technology, while everyone can contribute, making protocol better and everyone can use that without any licence fee! Anyway, there are countries where you cannot protect your patents. Maybe there will be better to make technology open from the beginning?

Aubrey de Grey: I think you’ve pretty much answered your own question with that quote. The technologies that will drive rejuvenation are not so easy to suppress.

Ariel Feinerman: Are SENS RF going to begin new research programmes in 2019?

Aubrey de Grey: Sure! But we are still deciding which ones. We expect that our conference in Berlin (Undoing Aging, March 28-30) will bring some new opportunities to our attention.

Ariel Feinerman: What are your plans for 2019?

Aubrey de Grey: I’d like to say less travelling, but that doesn’t seem very likely at this point. Really my goal is just to keep on keeping on – to do all I can to maintain the growth of the field and the emerging industry.

Ariel Feinerman: Thank you very much for your answers, hope to see you again!