Məlumat

Allosterik inhibitoru rəqabətsiz inhibitor hesab etmək səhvdirmi?


Tutaq ki, Caspase-1 allosterik şəkildə inhibə olunub. İnhibitor aktiv sahədə deyil, əksinə allosterik bağlanma yerində bağlandığından, onun rəqabətə davamlı olmayan inhibitor olduğu qənaətinə gələ bilərəmmi?


Xeyr, bir allosterik inhibitorun rəqabətə davamlı olmadığını güman edə bilməzsiniz. "Allosterik" birləşmənin yerini ifadə edir, halbuki rəqabətli, rəqabətsiz, rəqabətsiz və ya qarışıq inhibisyon kimi terminlər inhibitorun bağlanmasının substrat ilə bağlanmasına necə (və ya əgər) təsir etdiyini göstərir.

Rəqabətli inhibə haqqında Vikipediya səhifəsi bu sual üçün ağlabatan mənbədir.

Rəqabətli inhibitor normal substrat(lar)ın aktiv sahədə bağlanmasının qarşısını alandır. Buna ya aktiv saytda bağlanaraq, ya da başqa yerdə bağlanaraq, aktiv saytın bağlanmasına mane olan konformasiya dəyişikliyinə səbəb olmaqla, sözün əsl mənasında maneə törətməklə nail olmaq mümkündür. Hər iki hal substratın bağlanmasına necə təsir etdiyinə görə rəqabətli inhibə hesab olunur.


Bir allosterik inhibitorun "rəqabətli inhibitor" ola biləcəyini (və ya olduğunu) söyləmək texniki cəhətdən düzgün ola bilər, lakin ünsiyyət və təhsil baxımından daha ölçülü bir yanaşma məsləhət görərdim. Əksər tələbələr Michaelis-Menten kinetikasını nümayiş etdirən reaksiyalar kontekstində “rəqabətli inhibitor” və “rəqabətli olmayan inhibitor” terminləri ilə qarşılaşırlar. Belə bir inhibitorun zehni görüntüsü buna görə də belə olacaq:

Buna görə də, allosterik inhibitorları müzakirə edərkən mən substratın (və ya müsbət effektorun) və mənfi effektin (bu fərqli terminin qəsdən istifadəsi) gərgin və rahat vəziyyətlər arasındakı tarazlığa əks təsir göstərdiyi fərqli psixi modelə diqqət yetirəcəyəm:

Daha sonra mən belə bir şey deməyə davam edərdim ki, substratın və mənfi effektorun nisbi konsentrasiyası reaksiyanın sürətini müəyyən etdiyi üçün “mənfi effektor dolayı yolla substratla rəqabət aparır”.


Əvvəla, əvvəlki yazının çox texniki olması ilə bağlı fikrinizi qəbul edirəm. Bu münasibətlə heç bir tənlik və diaqram olmayacaq.

Ters çevrilə bilən ferment inhibəsi ilə məşğul olarkən, biz əsasən dörd terminin mənası ilə maraqlanırıq: rəqabətli, rəqabətsiz, rəqabətsiz və qarışıq. Yuxarıda dediyim kimi, ədəbiyyat nisbətən sadə anlayışları çox mürəkkəb göstərəcək qədər çox qarışıqdır və çaşqınlıq çox vaxt “rəqabətsiz” ifadəsinin mənasından yaranır.

Əvvəlcə ilk şey: geri çevrilə bilən inhibitorlar ən yaxşı şəkildə müəyyən bir inhibisyon modelinə səbəb olan mexanizmə görə deyil, iki kinetik sabitə təsirlərinə görə təsnif edilir. İki kinetik sabit k-dirpişik və kpişik/ Km. (Bəs niyə kpişik və Km? Bu, əvvəlki yazıda müzakirə olunur, lakin qısa cavab daha sadədir: Km çox vaxt çox mürəkkəb kinetik sabitdir). İki “məhdudlaşdıran” halı ayırd edə bilərik. (i) Rəqabətli inhibitor təsiri kpişik/ Km amma k deyilpişik və (ii) rəqabətsiz inhibitor təsiri kpişik amma k deyilpişik / Km. (iii) İndi biz üçüncü halı da ayırd edə bilərik hər ikisi kinetik sabitlərə təsir edir. Gəlin bunu rəqabətsiz inhibə adlandıraq.

Ədəbiyyatdakı çaşqınlıq bəzi səlahiyyətlilərin yuxarıda göstərildiyi kimi rəqabətsiz inhibə adlandırdıqları üçün yaranır qarışıq inhibe, və (həqiqətən də hər şeyi alt-üst etmək üçün) onlar rəqabətsiz inhibəni hər iki kinetik sabitin eyni dərəcədə dəyişdirildiyi xüsusi qarışıq inhibə halı hesab edirlər! Bu cavabın məqsədləri üçün mən ora getmir Məncə, rəqabətsiz dediyiniz şey yuxarıda (iii) bəndində müəyyən edildiyi kimidir. Hər halda, bu sahədə aparıcı orqan olan Kleland rəqabətsiz inhibəni belə müəyyənləşdirir. Başqa sözlə, "qarışıq" inhibə bu nöqtədən etibarən bu cavabdan qovulur.

Burada bir az daha macəraçı ola bilərik və rəqabətli inhibitorun yalnız substratın fermentə bağlanmasına təsir etdiyini və rəqabətsiz bir inhibitorun yalnız katalitik addıma təsir etdiyini söyləyə bilərik. Və ya deyə bilərik ki, rəqabətli inhibitor fermentin substratla birləşməsi üçün yalnız görünən ikinci dərəcəli sürət sabitinə təsir göstərir (enzimoloqlar bunu k.pişik/ Km) və rəqabət qabiliyyəti olmayan inhibitor yalnız görünən birinci dərəcəli sürət sabitinə təsir göstərir (enzimoloqlar bunu k adlandırırlar).pişik). Amma bu, həddən artıq mücərrədləşir. Amma bəlkə hara getdiyimi görə bilərsən? Yalnız iki məhdudlaşdırıcı hal var, biri substratın bağlanmasına, digəri isə katalizə təsir edir və hər ikisinin kombinasiyası. Həqiqətən edir bu qədər sadə.

Nomenklatura qarışıqlığını aradan qaldırdıqdan sonra sualınıza cavab verməyə çalışacağam: əgər inhibitor aktiv sahəyə bağlanmırsa, bunun rəqabətə davamlı olmayan inhibitor olduğu qənaətinə gələ bilərikmi?

IMO, cavab qəti şəkildə yox. Allosterik inhibitor (aktiv ərazidən başqa bir yerə bağlanan) rəqabətli, rəqabətsiz və ya qeyri-rəqabətli ola bilər.

Bryan Krause'un dediyi kimi, rəqabətli inhibitor normal substrat(lar)ın aktiv sahədə bağlanmasının qarşısını alır, lakin inhibitorun aktiv sahəyə bağlanması tələbi yoxdur. İnhibitorun allosterik sahədə bağlanması, məsələn, substratın bağlanmasına mane olan konformasiya dəyişikliyinə səbəb ola bilər.

Eyni arqument rəqabətsiz inhibəyə də aiddir. Rəqabətsiz inhibisiyaya səbəb olan sadə mexanizm, inhibitorun "azad" fermentə bağlana bilməməsi, lakin ferment-substrat kompleksinə bağlanmasıdır. Və təbii ki, substrat bağlanmasa, allosterik sahəyə bağlanma mümkün olmaya bilər.