Məlumat

SARS-Cov-2 niyə digər heyvanlara təsir etmir?

SARS-Cov-2 niyə digər heyvanlara təsir etmir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Koronavirus niyə it və inək kimi heyvanlara təsir etmir? Mən bilirəm ki, SARS-CoV-2 zoonoz virusdur, yəni həm insanlara, həm də digər heyvanlara təsir edə bilər. Onu da bilirəm ki, yer üzündəki demək olar ki, hər bir heyvanın DNT tərkibi və hüceyrə quruluşu eynidir.


DNT ardıcıllığı iki növ arasında 90+% oxşar olsa da, fərdi amin turşuları iki zülal arasında qarşılıqlı təsirdə böyük fərq yarada bilər. Bu vəziyyətdə, ən uyğun zülallar koronavirus sünbül zülalı və hədəf hüceyrələrin səthində ifadə olunan ACE2 fermentidir. SARS-CoV-2-nin mövcud olduğu və tədqiq edildiyi məhdud müddətdə belə, tədqiqatçılar onun sünbül zülalında onun ACE2-yə nə qədər yaxşı bağlanmasına mənalı təsir göstərən tək amin turşusu mutasiyaları tapdılar. COVID-19 və orijinal SARS üçün heyvan modelləri qurarkən bəzi hallarda infeksiyaya yol vermək üçün insan ACE2 genini təqdim etmək lazım gəlirdi. Bununla belə, qeyd etmək lazımdır ki, bu həmişə belə deyil - məsələn, ferrets və hamsters SARS-CoV-2 ilə heç bir genetik dəyişiklik olmadan yoluxa bilər.

Bu yazı indiyə qədər işin xülasəsini verir: Muñoz-Fontela, C., Dowling, W.E., Funnell, S.G.P. və b. COVID-19 üçün heyvan modelləri. Təbiət 586, 509-515 (2020).


Koronavirus pandemiyası vəhşi təbiətin və dünya ekosistemlərinin məhv edilməsi ilə əlaqələndirilir

COVID-19, insanın biomüxtəlif ərazilərə və vəhşi təbiətin yaşayış yerlərinə təsirinin yoluxucu xəstəliklərin yayılması ilə necə əlaqəli olduğuna dair ən son nümunədir.

2019-cu ilin dekabr ayının sonlarında Çinin Wuhan şəhərində yeni koronavirusun yayılmasından sonra, sui-qəsd nəzəriyyəçiləri onun yaxınlıqdakı bir laboratoriyada istehsal edildiyini iddia etmələri çox çəkmədi.

Digər tərəfdən, elmi konsensus ondan ibarətdir ki, virus - SARS-CoV-2 - heyvandan insana keçən zoonoz xəstəlikdir. Çox güman ki, başqa bir məməlidən keçməzdən əvvəl yarasada yaranıb.

Virus, şübhəsiz ki, laboratoriyada hazırlanmasa da, bu, hazırkı pandemiyada heç bir rol oynamadığımız anlamına gəlmir. Avstraliya və ABŞ alimləri tərəfindən aparılan böyük bir yeni araşdırma nəticəsində məlum olub ki, insanların təbii yaşayış mühitlərinə təsiri, biomüxtəlifliyin itirilməsi və ekosistemin deqradasiyası virusun yayılması hadisələrini daha çox ehtimal edir.

Yeni yaranan yoluxucu xəstəliklərin sayı 1980-ci illərdən bəri hər on ildə üç dəfədən çox artmışdır. Bu xəstəliklərin üçdə ikisindən çoxu heyvanlarda, təxminən 70 faizi isə vəhşi heyvanlardan qaynaqlanır. Bizə tanış olan bir çox yoluxucu xəstəliklər - Ebola, HİV, donuz və quş qripi zoonozdur.

Sui-qəsd nəzəriyyəçilərinin dediklərinin əksinə olaraq, yeni koronavirus Wuhandakı laboratoriyada yaradılmayıb, lakin pandemiya insan davranışı ilə bağlıdır.

Hiper əlaqəli qlobal əhali, SARS-CoV-2 və onun yaratdığı xəstəlik olan COVID-19-un köməyi ilə müasir epidemiyaların nə qədər tez pandemiyaya çevrilə biləcəyini nümayiş etdirdi.

COVID-19-un dünyaya yayılma sürəti çoxlarını şoka salsa da, elm adamları çoxdan belə bir pandemiya barədə xəbərdarlıq edirlər.

Ekosistemləri pozmaqla biz heyvan viruslarının insan populyasiyalarına keçməsinə imkan verən şərait yaratmışıq, ekoloq və Davamlı Avropa Tədqiqat İnstitutunun vitse-prezidenti Joachim Spangenberg deyir.

Spangenberg DW-yə deyib: "Bu vəziyyəti heyvanlar deyil, biz yaradırıq".

Meşələrin qırılması, yaşayış mühitinin pozulması

İnsanlar meşələri təmizləmək, mal-qara yetişdirmək, ovlamaq və ehtiyatları çıxarmaq üçün vəhşi heyvanların ərazilərinə getdikcə, biz bu yerləri və onların məskunlaşdıqları bədənləri heç vaxt tərk etməyən patogenlərə getdikcə daha çox məruz qalırıq.

Texas Universitetinin Sağlamlıq Elmləri Mərkəzinin virusologiya professoru Yan Xiang deyir: "Biz vəhşi heyvanlara getdikcə yaxınlaşırıq və bu, bizi bu viruslarla təmasda saxlayır."

Amazondan sonra, Kanadadakı qətran qumları planetdə ikinci ən sürətli meşələrin qırılmasından məsuldur.

Yeni Zelandiyadakı Massey Universitetinin yoluxucu xəstəliklər ekologiyası professoru David Hayman, "İnsan populyasiyasının sıxlığını artırdıqca və təbii yaşayış yerlərinə təkcə insanlar tərəfindən deyil, həm də əhliləşdirilmiş heyvanlarımız tərəfindən müdaxiləni artırdıqca, ölüm hallarını artırırsınız". DW-yə bildirib.

Lakin, transfer ehtimalını artırmaqla yanaşı, ekosistemin pozulması həm də təbiətdə nə qədər virusun mövcudluğuna və onların necə davranmasına təsir göstərir.

Ötən əsrdə dünyadakı canlı orqanizmlərin təxminən üçdə ikisinin yaşadığı tropik meşələr yarıya qədər azalıb. Heyman deyir ki, yaşayış mühitinin bu dərin itkisi bütün ekosistemdə dalğalı təsirlərə malikdir, o cümlədən "unutmağa meylli olduğumuz hissələr - infeksiyalar".

Bəzi hallarda alimlər müşahidə ediblər ki, qida zəncirinin yuxarı hissəsində olan heyvanlar yoxa çıxdıqda, qida zəncirinin altındakı heyvanlar, məsələn, daha çox patogen daşıyan siçovullar və siçanlar bu boşluğu doldurmağa meyllidirlər.

Vəhşi Təbiəti Mühafizə Cəmiyyətindən Alice Latinne deyir: "Bu, təkcə bir ekosistemdə nə qədər növün olması ilə bağlı deyil, hansı növdən gedir."

"Hər növ ekosistemdə fərqli rol oynayır və bəzən sadəcə bir növü digəri ilə əvəz etsəniz, bu, xəstəlik riski baxımından böyük təsir göstərə bilər. Və bəzən biz bunu proqnozlaşdıra bilmirik" dedi.

2018-ci ilin avqustundan 2019-cu ilin iyuluna qədər Amazonun təxminən 10.000 kvadrat kilometri kəsilib.

Yaşayış yerinin dəyişməsi heyvanları və onların patogenlərini insanların məskunlaşdığı ərazilər də daxil olmaqla başqa yerə getməyə məcbur edə bilər.

Latın 1990-cı illərin sonlarında Malayziyada Nipah virusunun ortaya çıxması nümunəsini çəkir, burada meşələrin qırılması meyvə yarasalarını meşə yaşayış yerlərindən donuz fermalarında manqo ağaclarına qovdu. Yarasalar tez-tez onları narahat etməyən patogenləri daşıyırlar, lakin bu halda donuzlar yarasa nəcisi və tüpürcəklə təmasda olduqda, onlar yoluxmuş olurlar. Daha sonra donuzlar fermerləri yoluxdurmağa davam etdilər.

Ekosistemlərin pozulmasını yeni infeksiyanın ötürülməsi riskinin artması ilə əlaqələndirən sübutlar, Spangenberg deyir ki, mütəxəssislər heyvanların, ekosistemin və insanların sağlamlığının hamısının bir-biri ilə əlaqəli olması fikrini "Bir Sağlamlıq" konsepsiyasının əhəmiyyətindən danışırlar. tarazlıq pozulduqda, başqaları buna əməl edirlər.

Vəhşi təbiət ticarəti

Məhsul, ət və diri heyvanların satıldığı qondarma "yaş bazarlar" yoluxucu xəstəliklərin yaranması üçün başqa bir inkubator təmin edir. Elm adamları SARS-CoV-2-nin Çinin Uhan şəhərində nəm bazarda ortaya çıxma ehtimalının güclü olduğuna inanırlar.

Spangenberg deyir ki, stresli, xəstə heyvanların birlikdə qəfəslərə yığılması bir çox cəhətdən yeni patogenləri inkubasiya etmək üçün "mükəmməl şəraitdir" və "xəstəlikləri bir növdən digərinə ötürmək üçün əla yoldur". Bu səbəbdən, Spangenberg də daxil olmaqla, bir çox elm adamı, dünyanın ən azı canlı heyvan bazarları üçün ciddi qaydaların tətbiqinə ehtiyacı olduğunu söylədi.


Heyvanlar COVID-19-a qarşı həssasdırmı?

Kredit: CC0 Public Domain

Ev heyvanlarının, mal-qaranın və ya onların sahiblərinin bir-birinə COVID-19 yoluxdura biləcəyinə dair indiyə qədər heç bir sübut olmasa da, potensial krossover haqqında çox az araşdırma var.

Ohayo Dövlət Universitetinin Qida, Kənd Təsərrüfatı və Ətraf Mühit Kollecinin tədqiqatçısı Scott Kenney bildirib ki, yeni koronavirus bir heyvanla başlayıb, sonra insanlara keçmək üçün mutasiyaya uğrayıb, lakin araşdırmalar virusun heyvanlara keçib-keçmədiyini hələ göstərməyib. Elmlər (CFAES).

Koronavirusları, o cümlədən bir növdən digərinə keçənləri tədqiq edən Kenni, "Viruslar daim nümunə götürür və inkişaf edir, digər ev sahiblərini tapmağa çalışır" dedi.

Bütün dünyada insanlar arasında sürətlə yayılan COVID-19-un yarasalarda yarandığı güman edilir, lakin yarasa virusu dəyişərək, insandan insana səmərəli şəkildə ötürülə bilmək üçün səth zülallarını dəyişdirdi. Bu səth zülalları mutasiyaya uğramış yarasa virusunda fərqlidir, buna görə də COVID-19-un indi orijinal yarasalara təsir etmə ehtimalı azdır. Digər heyvanların COVID-19-a həssas olub-olmamasının hələ sınaqdan keçirilmədiyini söylədi.

Viruslar bir heyvana yoluxduqda, özlərindən milyardlarla nüsxə çıxarırlar. Bəzi nüsxələr orijinal virusdan bir qədər dəyişdirilir. Kenniyə görə, bu qeyri-müntəzəm nüsxələrin əksəriyyəti ölsə də, bəzən birində virus üçün faydalı olan dəyişiklik olur, məsələn, onun fərqli bir növə yoluxma qabiliyyətini dəyişdirir.

"Əgər yeni növ bu dəyişdirilmiş virusa məruz qalarsa, o, indi özünün daha çox nüsxəsini çıxara və potensial olaraq tamamilə yeni bir növü yoluxdura bilər" dedi.

İndiyə qədər, COVID-19 və heyvanlar üzərində aparılan yeganə tədqiqat Çində iki itin COVID-19 üçün müsbət test edildiyini göstərən tədqiqatları əhatə edir. Ancaq yoluxmuş itlərin heç birində virusun simptomları yox idi və bu tədqiqatlardakı tədqiqatçılar xəstəliyi başqa heyvanlara və ya insanlara ötürdüklərinə inanmırlar.

Koronaviruslar böyük bir virus ailəsidir və COVID-19 ən yeni əlavədir. Bəzi koronaviruslar insanlarda xəstəliyə səbəb olur, bəziləri bəzi heyvanlarda xəstəliyə səbəb olur, bəziləri isə həm insanları, həm də heyvanları xəstələndirir. Ağır kəskin tənəffüs sindromu (SARS) və Yaxın Şərq tənəffüs sindromu (MERS) həm heyvanlarda başlayan, həm də insanlara keçən və epidemiyalara səbəb olan koronaviruslar idi. Heç biri insanlara COVID-19 kimi ötürməkdə mahir deyildi.

"COVID-19 virusun təkamülünün şirin nöqtəsini vurmağı bacardı" dedi Kenney. "Yoluxmuş insanlar ya çox xəstə ola bilər, ya da bir neçə əlamət göstərə bilər ki, bu da infeksiyanın çox sürətlə yayılmasına səbəb olur."

Koronaviruslar kənd təsərrüfatı heyvanları arasında çox yayılmışdır. Əgər COVID-19 növləri yenidən sıçrayıb heyvanlara qarşı həssas olsaydı, fermada onu tutmaq ehtimalı olan heyvan donuzlar olardı, dedi. Bunun səbəbi, donuzların COVID-19-un əmisi qohumu olan SARS virusunun insanlara yoluxmaq üçün istifadə etdiyi insanlara bənzər bir proteinə sahib olmasıdır. Araşdırmalar göstərir ki, donuzlarda da işləyə bilər.

Təsərrüfat heyvanları arasında donuzlar altıya qədər müxtəlif donuza məxsus koronavirusa yoluxa bilən koronaviruslara ən çox həssas olanlar kimi görünür.

“Mən əmin deyiləm ki, kimsə həqiqətən bunun səbəbini bilir. "Yarasalar xaricində, donuzlar və insanlar ən çox sayda müxtəlif koronavirusa yoluxmuşdur."

Bunun donuzların fiziologiyasında və ya genetik quruluşunda, yoxsa insanların və donuzların koronaviruslarla digər heyvanlara nisbətən daha tez-tez rastlaşdığını anlamaq üçün daha çox araşdırmaya ehtiyac var. Bu, daha çox virus yayılması ilə nəticələnir.

Son illərdə mal-qaralar arasında ən dağıdıcı koronaviruslardan biri yalnız donuzlara təsir etdi: donuz epidemiyası diareya virusu. 2013-cü ildə baş verən epidemiya zamanı virus ABŞ və Çində xeyli sayda donuzu, hamısı gənc donuzları öldürdü.

"Virus dünyanın bir çox ölkəsində yayılmağa davam edir və problemlər yaradır" dedi Kenni.

Fermerlər donuzların və ya digər mal-qaraların, o cümlədən koronaviruslu heyvanların ətrafında çox vaxt keçirsələr belə, onların COVID-19-a qarşı toxunulmazlığı yoxdur, dedi. Buna görə də ehtiyatlı olmaq hələ də vacibdir.

"Heyvanın yanında olduğunuz zaman yaxşı gigiyena qaydalarına riayət etməlisiniz. Heyvanlarda koronavirusdan başqa insanlara da keçə bilən bir çox xəstəlik var və əksinə.


Nə üçün COVID-19 bəzilərini öldürür, bəzilərini yox? Cavab insanın immun sistemində ola bilər

31 Mart 2020-ci il Çərşənbə axşamı günü Ağ Evdəki xəbər brifinqində 3 Dr. Entoni Faucidən 1-i. Prezident Donald Trampın koronavirus brifinqlərində müntəzəm iştirak edən ölkənin yoluxucu xəstəliklər üzrə aparıcı mütəxəssisi Fauci təkmilləşdirilmiş məlumat alacaq. 1 aprel 2020-ci il, Çərşənbə günü rəsmilər ölümcül pandemiyanın yayılmasının yavaşlatılmasına kömək etmək üçün amerikalılara dəfələrlə müraciət etdikdən sonra təhdidlər aldıqdan sonra şəxsi təhlükəsizlik. (Erin Schaff/The New York Times) Erin Schaff / New York Times Daha çox göstər Daha az göstər

2 of 3 Levi Garraway of Genentech Nəzakət Genentech / Daha çox göstər Daha az göstər

3-dən 3-ü Carolyn S. Calfee, MD MAS, UCSF-də Tibb və Anesteziya Rezidensiyasında Professor, 26 Mart 2020-ci il Cümə axşamı günü portret üçün poza verir. San Fransisko. Kaliforniya Jana Asenbrennerova / The Chronicle üçün Xüsusi Daha çox göstər Az göstər

Təhlükəli bir virusun bütün dünyada çoxalması kifayət qədər qorxuludur, lakin COVID-19-un ən qorxulu tərəflərindən biri onun qurbanlarına sirli şəkildə təsir etməsi, bəzi insanları öldürməsi, digərlərində isə yüngül və ya heç bir əlamət göstərməməsidir.

Bu, tibb mütəxəssislərini çaşdıran və Körfəz Bölgəsində və dünyada baş verənləri anlamağa çalışmaq üçün bir qrup araşdırmaya səbəb olan bir tapmacadır. İlkin sübutlar ayıqdır.

Yoluxucu xəstəliklər mütəxəssisləri getdikcə daha çox kimin xəstələnməsinin çaşdırıcı təsadüfünün bəzi insanların infeksiyaya qarşı həddən artıq güclü immun reaksiyaları ilə müqayisədə xəstəliyə səbəb olan virus olan SARS-CoV-2 ilə daha az əlaqəsi ola biləcəyinə inanırlar.

Bir çox ağır zərbə qurbanlarının yaşlı və ya əvvəllər mövcud tibbi şərtləri olan deyil, gənc, sağlam və aktiv insanlar olduğunu nəzərə alsaq, çətin vəziyyət yeni aktuallıq qazandı. Bu narahatedici faktı bu həftə Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutunun direktoru və Prezident Trampın koronavirusla mübarizə qrupunun üzvü doktor Entoni Fauçi vurğuladı.

&ldquoSiz yaxşı iş görən o qədər çox insan alırsınız, sonra isə sadəcə binqo, respirator, ECMO (həyatı dəstəkləyən maşın) ilə məşğul olan və ölən insanlar var,&rdquo Fauci CNN tibb müxbiri Dr. Sanjay Gupta ilə müsahibə zamanı dedi. . &ldquoDemək istədiyim odur ki, aralarındakı dixotomiya, burada bir şey var, Sanjay, patogenez baxımından bizim çatışmayan bir şey var. Düşünürəm ki, bu, yalnız yaşlı olduğunuz halda və ya əsas şərtləriniz varsa. Orada başqa bir şey baş verir ki, ümid edirik ki, biz nəticədə anlayacağıq.&rdquo

Ölənlərin sayı, şübhəsiz ki, yaşlılar və əsas tibbi vəziyyəti olanlar arasında ən yüksəkdir, lakin bu ölümlərə səbəb olan həddindən artıq tənəffüs çətinliyi &mdash iltihabı, ağciyərlərin maye ilə doldurulması, pnevmoniya və mdash daha az seçici görünür.

&ldquoBəzi simptomlar virusa qarşı iltihab reaksiyasından qaynaqlanır&rdquo, həddindən artıq aktiv immun reaksiyalarına nəzarət etmək üçün nəzərdə tutulmuş Actemra adlı dərman üzərində sınaqlar aparan Genentech-in baş həkimi Levi Garraway dedi. &ldquoCavab yaxşı bir şey ola bilər, lakin bəzi hallarda həddindən artıq cavab ola bilər. Bu, öz problemlərinə səbəb ola bilər.&rdquo

Romatoid artrit, lupus və dağınıq skleroz kimi əksər otoimmün xəstəliklər hiperaktiv immun cavabın nəticəsidir. Əksər otoimmün xəstəliklərin səbəbləri bilinməsə də, bir növ bakteriya, virus və ya dərmanın bədəni aldatdığına və ağ qan hüceyrələrinin sağlam hüceyrələrin işğalçı olduğunu düşünməsinə və onlara hücum etməsinə səbəb olduğuna inanılır.

Mütəxəssislər, 1918-ci il İspan qripi pandemiyası zamanı bu qədər ölümə səbəb olan qurbanların güclü immun sisteminin reaksiyaları olduğunu, əslində hər kəsdən daha çox gənc, sağlam 20-40 yaşlıları öldürdüyünü nəzəriyyə edir.

Mütəxəssislərin fikrincə, bütün dünyada yayılan koronavirus müəyyən insanlarda oxşar otoimmün tipli reaksiyaya səbəb olur.

UCSF-nin tibb və anesteziya professoru Dr. Carolyn Calfee bu reaksiyaları araşdırır və bu koronavirusun digər infeksiyalardan nə ilə fərqləndiyini anlamağa çalışır.

Demək olar ki, hər bir kritik vəziyyətdə ümumi olan bir şey, o, kəskin respirator distress sindromunun və ya ağciyərlərə maye sızması ilə xarakterizə olunan ARDS-nin başlanğıcıdır. Buna görə bir çox qurbanın nəfəs almaq üçün ventilyatora ehtiyacı var.

Vəziyyət üzrə mütəxəssis olan Calfee, ARDS-nin dəridəki yanıq və ya blister kimi ağciyərlərdə iltihabın səbəb olduğunu söylədi.

&ldquoQolunuzu yandırdığınız zaman nə baş verdiyini təsəvvür edin. Bəli, ağciyərlərinizdəki hava kisələrinə kəskin xəsarət yetirdiyiniz zaman oxşar şey baş verir&rdquo Calfee dedi. &ldquoHava kisələri ilə qan arasındakı gözəl təmiz maneə sızır və iltihablar və mayelər ağciyərlərə axmağa başlayır.&rdquo

Onun sözlərinə görə, qəribə olan, ARDS-nin COVID-19 xəstələrində nə qədər qəfil əmələ gəlməsi və onu aradan qaldırmağın nə qədər çətin olmasıdır.

Onun sözlərinə görə, xəstələr ARDS simptomları başlamazdan bir həftə əvvəl nisbətən yüngül, qripə bənzər simptomlarla qarşılaşa bilərlər və onun başlanğıcı adətən xəbərdarlıq edilmədən qəfil olur. Və sonra tez-tez ventilyatorda bir həftədən bir neçə həftəyə qədər vaxt tələb olunur və tənəffüs yoluxucu xəstəliyi olan bir xəstə üçün qeyri-adi uzun müddət və xəstələrin sağalması üçün mdash lazımdır.

Calfee və onun həmkarları qan və ağciyər mayesi nümunələri toplayır, bəzi insanların immun sistemləri ilə bağlı onların bu cür ağır reaksiyalara səbəb olduğunu anlamağa çalışırlar. Bu cür tədqiqatlar dərman və peyvənd hazırlamağa çalışan bütün dünyada onlarla universitet laboratoriyaları və bioloji institutlar üçün açardır.

San-Fransiskonun Missiya Körfəzindəki Gladstone Virusologiya və İmmunologiya İnstitutunun baş müstəntiqi doktor Melanie Ott, həddindən artıq koronavirus hadisələrinin virus və onun insan sahibi arasında unikal qarşılıqlı əlaqənin nəticəsi olduğunu söylədi.

SARS-CoV-2 kimi viruslar, heyvandan kənarda çoxalmayan və ya çox uzun müddət yaşaya bilməyən parazit mikroblardır.

&ldquoİçəri girib maşınları qaçırmalıdır, bu da onu təhlükəli edir, çünki o, ev sahibi maşınları götürür,&rdquo Ott dedi. &ldquoO, öz genomunu ana hüceyrəyə yayır.&rdquo


Bir çox növ infeksiyaya həssasdır, çünki onların tərkibində angiotensin-çevirici ferment 2 və ya ACE2 kimi tanınan bir protein var.

Bunun səbəbi, virusun özünün heyvan hüceyrələrinin səthində ACE2 zülallarına yapışa bilən tikanlı çıxıntılarla örtülməsidir. Koronavirus "sünbüllər" daha sonra yerində kilidlənir və çoxalmaq üçün hüceyrəni qaçırır.

Tədqiqatçılar kompüter verilənlər bazalarından və modelləşdirmədən istifadə edərək, hüceyrələrindəki ACE2 zülalının SARS-CoV-2 tərəfindən istifadə oluna biləcəyini öyrənmək üçün növlərin genlərini araşdırdılar. Martın 19-da “Microbes and Infection” jurnalında dərc olunmuş son araşdırma, SARS-CoV-2-nin yarasalar, misk pişikləri və donuzlar da daxil olmaqla bir çox müxtəlif növlərin ACE2 reseptorunu tuta biləcəyini göstərdi və onun da ola biləcəyini proqnozlaşdırdı. keçi, qoyun, at, panqolin, vaşaq və göyərçinlərdə bunu edin.

Çinin Harbin Baytarlıq Tədqiqat İnstitutunun apardığı araşdırma göstərir ki, virus toyuq, ördək və donuzlarda zəif çoxalır.

ABŞ-da bir heyvanda ilk təsdiqlənmiş koronavirus hadisəsi aprelin 5-də, Bronks Zooparkında Malaya pələngi olan 4 yaşlı Nadiyanın, ehtimal ki, yoluxmuş, lakin asemptomatik zoopark işçisindən virusa yoluxduğu aşkar edildikdə sənədləşdirilmişdir. Sonradan məlum oldu ki, zooparkdakı böyük pişiklərin çoxu virusa yoluxub, lakin onların əksəriyyətində yüngül simptomlar var idi və onların sağalacağı gözlənilirdi.


1. Giriş

2003-cü ildən əvvəl məlum olan yeganə patogen koronaviruslar hCoV-229E və hCoV-OC43 idi, hər ikisi soyuqdəyməyə bənzər simptomları olan əhəmiyyətsiz tənəffüs xəstəliklərinə cavabdeh idi [1]. Müvafiq olaraq SARS (2003) və MERS (2012) epidemiyasına səbəb olan Ağır Kəskin Tənəffüs Sindromu koronavirusunun (SARS-CoV) və Yaxın Şərq Tənəffüs Sindromu koronavirusunun kəşfi yeni koronavirusların təhlükəliliyi və yüksək yoluxuculuğu ilə bağlı böyük narahatlıqlar yaratmışdır. 2,3]. 2019-cu ilin yeni koronavirus xəstəliyinin (COVID-19) dünya miqyasında sürətlə yayılması 2020-ci ilin əvvəlindən qlobal ictimai sağlamlığı ciddi çətinliklərlə üzləşdirib. COVID-19 tənəffüs yolu xəstəliyidir, daha çox ağciyərlərə təsir edir və müxtəlif dərəcəli xəstələnmə əlamətlərinə səbəb olur [ 4]. Bu günə qədər yeni SARS-CoV-2 koronavirusunun yaratdığı bu infeksiya bütün dünyada 120 milyondan çox insana təsir edib—

ABŞ-da 30 milyon və İtaliyada 3 milyondan çox ölümə səbəb olur [5]. Qlobal davam edən genişmiqyaslı peyvəndlərə baxmayaraq, bu virus xəstəliyi ilə əlaqəli problemlər, xüsusən də yeni ştammların üsyanı və yayılması və bəzi hallarda səhiyyə xidmətlərinin qeyri-adekvatlığı səbəbindən həll olunmur. Buna görə də, bu təhlükəli infeksiyanın operativ, effektiv və sərfəli müalicəsi üçün yeni terapevtik strategiyaların tapılması zərurəti həlledici xarakter alır.

COVID-19-un törədicisi SARS-CoV-2, tək zəncirli RNT virusudur (+ ssRNA). Koronaviruslar insanlar və heyvanlar arasında yayıla bilən ailə [6]. SARS-CoV-2-nin genomu iki böyük poliproteini, pp1a və pp1ab kodlayan iki açıq oxu çərçivəsi ilə təmsil olunur. Proteolitik parçalanmadan sonra bunlar yetkin qeyri-struktur zülallara (NSP) çevrilir. Bu çevrilmədə iştirak edən fermentlər iki sistein proteazıdır, yəni papaya bənzər proteaz PL pro və ximotripsin kimi proteaz 3CL pro, sonuncu daha çox M pro kimi tanınır. Onlar virusun yayılması və yoluxuculuğu üçün əvəzolunmazdır, çünki onlar viral poliproteinlərin yetişməsinə və nəticədə onların yeni virionlara yığılmasına imkan verir. Adətən belə hesab edilir ki, bu proteolitik proseslərin qarşısını almağa yönəlmiş spesifik yeni müalicə üsullarının tapılması COVID-19 ilə mübarizədə, eləcə də sonrakı viral epidemiyaların qarşısının alınmasında böyük fayda verə bilər.

SARS-CoV-2-nin təkrarlanma dövrü Şəkil 1-də təsvir edilmişdir. Virusun ağciyər hüceyrəsinə daxil olması sünbül zülalının (S zülalının) pnevmositin səthində yerləşən angiotenzin çevirici ferment 2 (ACE-2) reseptoru ilə qarşılıqlı təsiri ilə tənzimlənir [7]. S zülalı əvvəlcə insan hüceyrəsinin səthində yerləşən TMPRSS-2 [8] adlanan serin proteazdan S1/S2 (və ya S2 ‘) sahələrini əhatə edən proteolitik parçalanma yolu ilə işlənir. TMPRSS-2 transmembran serin proteazlar ailəsinə aiddir və əsasən virusun ana hüceyrəyə daxil olmasında iştirak edir. TMPRSS-2 tərəfindən viral S zülalında həyata keçirilən proteolitik parçalanma virusun xarici səthinin bağlanma yerinin ACE-2 reseptoruna məruz qalmasına imkan verir və girişə imkan verir. Maraqlıdır ki, SARS-CoV-2-nin S zülalının ACE-2 reseptoruna yaxınlığı SARS-CoV-dən təxminən 10 dəfə çoxdur [9]. Beləliklə, virus reseptor vasitəçiliyi ilə endositoz və ya plazma membranı ilə birləşmə yolu ilə ana hüceyrəyə nüfuz edir [10]. Hoffmann M. et al. İltihab əleyhinə və antifibrotik xüsusiyyətlərə malik terminal quanidin ehtiva edən TMPRSS2 inhibitoru olan camostatın ağciyər hüceyrələrində SARS-CoV-2 infeksiyasını necə bloklaya biləcəyini nümayiş etdirdi [8], bu proteazın hədəflənməsinin aşkar edilməsi və aşkarlanması üçün potensial strategiyalardan biri ola biləcəyini göstərir. yeni anti-COVID-19 füzyon inhibitorlarını inkişaf etdirin [11].

SARS-CoV-2 replikasiya dövrünün eskiz görünüşü.

SARS-CoV-2 M pro, SARS-CoV-2 PL pro və TMPRSS-2 də daxil olmaqla, müxtəlif mühüm proteolitik fermentlər SARS-CoV-2-nin təkrarlanmasında və yoluxma qabiliyyətində iştirak edir. Bununla belə, yalnız SARS-CoV-2 M pro aktivliyini seçici şəkildə inhibə edə bilən molekullar effektiv şəkildə işlənib hazırlanmışdır. Mühüm roluna baxmayaraq, digər iki viral proteolitik fermentin insan proteazları ilə yüksək dərəcədə oxşarlığına və qeyri-spesifik inhibə hadisələri ilə əlaqəli çatışmazlıqlara görə hədəflənməsi çətindir. Buna görə də, bu icmal SARS-CoV-2 M pro-nun strukturuna və COVID-19-un müalicəsi üçün onun inhibitorlarının (təkrar təyinatlı dərmanlar və ya yeni sintez edilmiş birləşmələr) kəşfinə yönəlmişdir. Bundan əlavə, əsas enzimatik analizlər və onların bioloji qiymətləndirilməsi üçün hüceyrə əsaslı üsullar qısaca müzakirə olunacaq.


Ən yaxşı vuruşu tapmaq

Gələcəkdə COVID-19 kimi pandemiyanın qarşısını almağı hədəfləyən elm adamları insanları hamısı olmasa da, bir çox koronavirusa qarşı immunizasiyanın yollarını axtarırlar. Bu pankoronavirus peyvəndləri üçün bir neçə strategiya, viral ailənin bütün üzvləri üçün ümumi olan səth zülalı olan sünbül üzərində fokuslanır.

Başının bir hissəsi (S1) insan hüceyrə reseptoruna bağlandıqda və insan fermenti sünbülcükləri parçaladıqda onun gövdəsi (S2) hüceyrə ilə birləşmək üçün tacın ləl-cəvahiratı Spike infeksiyaya başlayır. Spike koronaviruslar arasında dəyişir və başının və ya gövdəsinin ən çox qorunan bölgələri geniş qoruyucu peyvənd kimi xidmət edə bilər.

Ximerik sünbül SARS-CoV, SARS-CoV-2 və digər koronavirusların sünbül gen ardıcıllığını birləşdirən messenger RNT (mRNA) peyvəndi, geniş immun müdafiə təmin edə bilən protein domenlərinin qarışığı yarada bilər.

RBD nanohissəcikləri Sünbülün reseptor bağlayan domeninə (RBD) antikorlar peyvəndin mühafizəsi üçün əsas ola bildiyi üçün elm adamları RBD-ləri çoxlu koronoviruslardan nanohissəciklərə və ya nanohissəciklərə yığırlar.

Serial peyvəndlər Bir pankoronavirus peyvəndi yanaşması, hər biri daşıyıcı hissəcikdə öz təbii trimer konfiqurasiyasında olan bir sıra müxtəlif sünbül zülallarını çatdıracaq.

Tam virus Peyvəndi istehsalçıları uzun müddətdir ki, təsirsiz və ya zəifləmiş viruslardan istifadə edirlər. Bir və ya daha çox nəsildən olan çoxsaylı koronavirusların birləşdirilməsi daha geniş immun müdafiəni stimullaşdıra bilər.

Ailə məsələləri Koronaviruslar dörd nəsildə qruplaşdırılır. Onların əksəriyyəti yarasalarda tapılsa da, bir çox növə yoluxur. İnsanları yoluxdurduğu bilinən yeddi nəfərdən dördü yüngül soyuqdəyməyə səbəb olur və üçü ölümcül ola bilər.

İdeal pankoronavirus peyvəndi bizi onun dörd nəslindən - alfa, beta, qamma və deltadan qoruyacaq, lakin əksər tədqiqatçıların daha təvazökar məqsədləri var. Tez-tez Ward ilə əməkdaşlıq edən Scripps Research-dən immunoloq Dennis Burton deyir ki, “nə qədər irəli getsən, peyvənd bir o qədər çətinləşir”.

Əsasən quşlarda və donuzlarda olan qamma və delta koronaviruslarının insanlara yoluxması məlum deyil, ona görə də peyvənd hazırlayanlar onlara az diqqət yetiriblər. Alfa-koronaviruslara daha çox maraq var, çünki ikisi insanlarda soyuqdəyməyə səbəb olur. Ancaq ən çox səy göstərən betalar və xüsusən də SARS-CoV-2 və SARS-CoV olan, lakin genetik cəhətdən daha fərqli MERS və onun qohumlarını ehtiva edən alt qrup olan sarbecoviruslardır. Sarbekoviruslar Uordun hədəfləridir və Burton nikbindir. "Biz artıq bilirik ki, həm SARS-CoV, həm də -2-yə qarşı işləyən olduqca yaxşı antikorlar əldə edə bilərsiniz" dedi.

35 ildir koronavirusları tədqiq edən Şimali Karolina Universitetindən Ralph Baric, bu alt qrupu əsas təhlükə olaraq görür. "SARS-CoV-2-nin burada olması o demək deyil ki, zoonotik su anbarlarından çıxan başqa bir sarbekovirusa qarşı hər hansı ciddi qorunma təmin edəcək" dedi. Və əgər “SARS-CoV-3” hazırkı pandemiya virusuna yoluxmuş bir insanın içinə sıçrayıbsa və genetik bölgələri dəyişdirərək daha ölümcül bir şey yaradıbsa – və koronaviruslar tez-tez rekombinasiya olunur – bu, Hollivud qorxu filminin çəkilişidir.

Uord və bu yeni yaranan sahədəki başqaları, bir patogenin müxtəlif formalarından komponentlərin birləşməsindən asılı olan poliomielitdən insan papillomavirusuna qədər xəstəliklər üçün peyvənd uğurlarının ardınca gedirlər - pnevmokok xəstəliyinə qarşı vurulma zamanı şəkər molekulunun 23-ə qədər forması, məsələn—müdafiənin genişliyini artırmaq. Uord hələ dizayn prosesinin ən erkən mərhələlərində olsa da, vaksinin vurulmasını istədiyi qorunan virus hədəflərini müəyyən etməyə çalışsa da, Kaliforniya Texnologiya İnstitutunda struktur bioloq Pamela Bjorkman bir neçə addım irəlidədir. Onun komandası bu yaxınlarda siçanlarda namizəd pankoronavirus vaksinlərini qiymətləndirdi.

Byorkman və həmkarları bir sıra beta-koronaviruslardan sünbülün bir hissəsini seçdilər: SARS-CoV və SARS-CoV-2, panqolindən təcrid olunmuş bir virus və beş yarasa virusu. Onlar hər bir virusun reseptor bağlayan domenindən (RBD), insan hüceyrələrindəki zülal olan angiotenzin çevirən ferment 2-yə (ACE2) qoşularaq infeksiyaya səbəb olan sünbül bölgəsindən istifadə etdilər. RBD SARS-CoV-2-nin qarşısını alan əksər antikorlar üçün açıq hədəfdir.

Sünbülləri kodlayan RNT genlərinin müqayisəsi göstərdi ki, RBD-nin yuxarı hissəsi çox müxtəlifdir, lakin aşağı hissəsi müxtəlif viruslar arasında qorunub saxlanılmışdır. Beləliklə, tədqiqatçılar konservləşdirilmiş RNT ardıcıllığından səkkiz multimer - kiçik zülallar yaratdılar. Sonra müxtəlif “mozaika” peyvəndləri yaratmaq üçün onların kombinasiyalarını bakteriya zülalından hazırlanmış nanohissəciklərin səthinə yapışdırdılar. Teorik olaraq, bir mozaika məlum viruslara qarşı qoruyan antikorlar istehsal edəcək və ardıcıllıq qorunduğu üçün peyvənd bu virusların uzaq qohumlarına qarşı da qoruya bilər.

Keçən il Byorkman və həmkarları siçanlara bəzi mozaik vaksinlərini vurdular. Onlar 12 fevral sayında məlumat verir Elm laboratoriya qablarında siçanlardan yığılan antikorlar peyvənd hazırlamaq üçün istifadə olunmayanlar da daxil olmaqla, geniş bir sıra sarbekovirusların yoluxuculuğunu güclü şəkildə zərərsizləşdirdi.

Pandemiyadan əvvəl də pankoronavirus peyvəndləri üzərində işləyən Graham, sünbülün bütün trimerinin yalnız RBD-lərdən daha yaxşı və ya daha geniş immun qorunmasını stimullaşdıra biləcəyinə səbəb olur. Onun komandası SARS-CoV-2-dən sünbül trimerləri və insanların soyuqdəyməsinə səbəb olan iki beta koronavirusdan götürüb və onları Vaşinqton Universitetinin (UW), Sietldəki hesablama bioloqu Neil King tərəfindən hazırlanmış iki fərqli zülaldan hazırlanmış elastik nanokajlara yerləşdirib. NIAID qrupu həmçinin ikinci iskeledən istifadə edir: ferritindən yaranan nanohissəciklər, normal olaraq dəmiri sekvestr edən və buraxan qan zülalı.

Üçüncü strategiyada Qrem insanlara viruslara qarşı geniş müdafiə yaratmaq üçün hər birində beta cinsinin fərqli üzvlərindən olan trimerlər olan bir sıra peyvəndlər verməyi nəzərdə tutur. "Bu, hazırda qrip üçün etdiyimiz şeydir, əsasən, yalnız daha qısa müddətdə daha qəsdən deyil, bir ömür boyu baş verir" dedi. (Qrip peyvəndi həmin virusun üç və ya dörd ştamından olan səth zülallarını ehtiva edir və o, mutasiyaya uğradıqca, peyvəndçilər hər il inqrediyentləri dəyişirlər.)

Nanohissəciklər üzərində sünbül zülalları yerləşdirməklə, peyvənd tərtibatçıları təqdimatın demək olar ki, boşqabdakı yemək qədər əhəmiyyətli olduğu yüksək səviyyəli restoranların tərzinə riayət etməyi hədəfləyirlər. Məqsəd antikorları pompalayan immun hüceyrələri olan B hüceyrələrinin zövqlərinə cavab verməkdir. Hüceyrələr xariciləri səthlərində immunoqlobulinlər adlanan Y şəkilli zülallardan istifadə edərək müəyyən edir. (İfraz edildikdə, eyni zülallar antikordur.) B hüceyrələri hər bir qola fərqli bir epitopa yapışdıqda ən güclü reaksiya verir. King deyir ki, nanokajlar epitopları bu şəkildə təqdim etmək üçün idealdır. “Biz [viral parçaların] məsafəsini və həndəsəsini əvvəllər hər kəsdən daha dəqiq şəkildə idarə edə bilərik” deyir.

Nəticədə yaranan B hüceyrəsi çarpaz əlaqə quraraq, tədqiqatçıların olduqca yüksək potensialına görə "superantikorlar" adlandırdıqları şeyləri tüpürmək üçün hüceyrələrin legionlarını birləşdirir. Bu superantikorlar peyvəndin qorunma genişliyinə əlavə olunur, çünki onlar bir ştamla mükəmməl uyğunlaşmasalar belə, bəzi zərərsizləşdirici fəaliyyətlərini saxlayırlar.

Struktur bioloq Endryu Uord, virus ailəsinin digər üzvlərində sünbüllər üçün ümumi olan xüsusiyyətlər üçün bir koronavirus sünbül zülalının künclərini və qıvrımlarını öyrənir.

Bariçin qrupu müxtəlif antigenləri təqdim etmək üçün fərqli bir yol araşdırır. Onları iskelelerde yerləşdirmək əvəzinə, komanda uzaq insan və yarasa sarbecovirus əmiuşağının sünbülün müxtəlif hissələrini qarışdıran və uyğunlaşdıran kimerik zülal üçün mRNT kodlaşdırmasından istifadə edir. "Spike həqiqətən plastikdir, ona görə də bir növ modul dizayndır" dedi Baric. "Siz komponent hissələrini heç bir problem olmadan hərəkət etdirə bilərsiniz." Four of these mRNA spike chimeras solidly protected mice from a variety of challenges with human and bat sarbecoviruses, Baric and colleagues reported in a bioRxiv preprint posted on 12 March.

Along with calculated strategies, luck can also aid the quest for a pancoronavirus vaccine. Barton Haynes and his team at Duke University, working with Baric’s group, recently designed a vaccine that contains a SARS-CoV-2 RBD in a ferritin nanoparticle. Intended as a booster dose for mRNA COVID-19 vaccines, it turned out to be far more versatile. In monkeys, it worked as intended against SARS-CoV-2. But much to the researchers’ surprise, antibodies taken from the vaccinated monkeys also neutralized SARS-CoV and two related bat coronaviruses in lab studies.

A clue to this surprisingly broad protection came when the team isolated an antibody from a person who had recovered from SARS many years ago. It, too, could neutralize a wide range of sarbecoviruses—and it turned out to bind tightly to the same RBD used in their COVID-19 vaccine booster. A structural analysis of the antibody bound to the RBD shows it latches onto the domain’s side, not the top region favored by most vaccine-induced neutralizing antibodies.

Because this antibody doesn’t interfere with ones that attach to the top, Haynes thinks a vaccine designed to trigger it and more common neutralizing antibodies could provide a one-two punch to multiple viruses. He expects clinical trials of this idea could begin within 6 months.

Some groups have turned their sights far from the RBD, in molecular terms. Spike has both a head, which includes the RBD, and a stem—known as S2—that varies little between coronaviruses. “The S2 subunit is by far the most conserved portion of coronavirus spike,” says Jason McLellan, a structural biologist at the University of Texas, Austin, who co-authored the failed grant proposal with Ward.

After spike lands on a human cellular receptor, a human enzyme slices off the head, or S1, to expose the stem. That then, yes, spikes the cell and initiates the fusion that allows the virus to unload its genetic cargo. Immune responses against S2 can derail that key process, even though the stem isn’t always visible enough normally to initiate them.

A few years ago, McLellan developed a vaccine from the S2 of the MERS virus that protects mice from the virus as effectively as vaccines that feature the full spike. The antibodies produced by the vaccine also bind to, but do not neutralize, SARS-CoV, SARS-CoV-2, and a human cold beta coronavirus. McLellan’s lab is now conducting cryo-EM of antibody-stem conjugates, using S2 from SARS-CoV-2, to develop a vaccine for beta coronaviruses. “Our initial immunogens target all of S2, but we might want to refine that and target smaller portions,” McLellan says.

Like most developers of a pancoronavirus vaccine, McClellan is trying to rally antibody-producing B cells. A few groups, however, hope to also rouse the immune system’s other great army: T cells, which protect the body by destroying infected cells. On 18 May 2020 in Təbiət, Vir Biotechnology working with UW structural biologist David Veesler described an antibody, isolated from someone who had SARS in 2003, that neutralized infectivity of both SARS-CoV and SARS-CoV-2—but with help from T cells.

Chances are, in the next 10 to 50 years, we may have another outbreak like SARS-CoV-2.

Andrew Ward, Scripps Research

Although the antibody binds to the RBDs of spike of each virus, it does not block them from attaching to ACE2, cryo-EM showed. The groups instead found it may bind to the surface of immune warriors that educate T cells to destroy already infected cells. This “vaccinal effect” was first described more than 15 years ago in cancer research when scientists found that certain monoclonal antibodies can trigger killer T cells to eliminate tumors.

T cells are also central to the vaccine quest of Bette Korber, a computational biologist at Los Alamos National Laboratory. She designs algorithms to scour the genome sequences of beta coronaviruses, looking for regions of viral proteins that can trigger T cell responses, and that vary little among the different coronaviruses. Those conserved T cell epitopes, Korber says, might make a good vaccine.

She hopes to initially combine this T cell approach with a B cell strategy that would protect against all SARS-CoV-2 variants. It draws on an analysis of close to 1 million sequences of the virus now in databases to understand the “evolutionary space” of the pathogen—what changes could help it evade antibody responses and what mutations it cannot afford.

“You need to show the immune system what it needs to recognize to have breadth,” says Korber, who has applied similar techniques to designing vaccines for HIV, flu, and Ebola. Her collaborators plan to convert the sequences she selects into mRNA vaccines.

Finally, there’s an old-school approach to a pancoronavirus vaccine, one that should call into battle both B and T cells. NIAID’s veteran flu researchers Matthew Memoli and Jeffery Taubenberger want to combine inactivated versions of representative coronaviruses from the four known lineages in the beta genus. Vaccines based on the entire virus help the immune system take “multiple shots at the target,” Memoli explains, rather than focusing all the responses on spike or bits of it.

“Some antigens give you antibodies, some antigens may give you more T cell responses, some antigens may do both. Some antigens may be better at inducing mucosal immunity than systemic immunity,” he says. “The reality is that the best vaccine is going to deliver antigens that induce all of these responses.”

How can developers of pancoronavirus vaccines prove their shots protect against a hypothetical SARS-CoV-3? Baric highlights one hurdle: “You have to have a good panel of challenge viruses to actually begin to test these vaccines” in the lab. The U.S. government considers SARS-CoV, MERS, and many coronaviruses to be “select agents,” subjecting labs that handle them to greater restrictions. Baric notes that his lab is one of the few that has the biosecurity needed to grow and experiment with those coronaviruses.

Another regulation could ease the path. Created by the U.S. Food and Drug Administration in the wake of 9/11, when there was increased worry about engineered viruses or other biothreats, the “animal rule” says a therapy or vaccine can receive approval without an efficacy trial if the study cannot ethically or practically be done in humans. A pancoronavirus vaccine might establish its bona fides under that rule if it works in mice or monkey challenge studies against a variety of known coronaviruses, appears safe in humans, and is capable of triggering broadly neutralizing antibodies or other relevant immune responses in people.

If a pancoronavirus vaccine gets authorized, would countries create stockpiles to quickly extinguish an outbreak of a new virus? Or would they instead plan to rapidly start to produce the vaccine from its blueprint once that fresh threat is seen? Those are issues CEPI’s initiative will explore, but there’s a third, simpler option many in the field propose: using it in the current pandemic, as the ultimate booster shot to prevent potentially waning immunity and protect against the menacing new variants of SARS-CoV-2 that keep emerging.

Efforts have already begun to develop second generation COVID-19 vaccines that could protect against those variants. But Haynes says this is a game of “whack-a-mole” that has no end in sight. “You’re just waiting on the next variant to come up.” He and others instead propose that a pancoronavirus vaccine could do double duty. If it can handle other members of the coronavirus family tree, it should have no problem dealing with variations of SARS-CoV-2, which are minor in comparison.

“Over time, it may be that the boosting will be with a vaccine that is more broadly protective,” says Luciana Borio, who led a White House unit on medical and biodefense preparedness and now works for a venture capital firm, In-Q-Tel, whose portfolio includes biotech companies.

That might help end the current pandemic and forestall the next one. “A broadly protective vaccine has the goal of preventing a pandemic from happening,” Memoli says. “The issue we have is right now is if a completely new virus appears, we have nothing.”


Anderson Explains Role of Nanoparticles in Vaccines

If and when effective vaccines for Covid-19 are developed, some will surely rely on a nanoparticle delivery system whose origins lie in decades of painstaking groundwork.

Offering a tour of that effort on July 15 was Dr. Dan Anderson of MIT, who gave the ninth lecture in NIH’s Covid-19 scientific interest group lecture series.

The poster child for the talk was the mRNA vaccine that had just been reported on in the New England Journal of Medicine the Moderna candidate, whose promising early results were described, relies on nanoparticle delivery.

“One of the heroes of this story is the nanoparticle,” said Anderson, professor of chemical engineering and of health sciences and technology at the MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research.

“Encapsulating RNA in a package that can travel through the bloodstream and reach target cells is quite a challenge,” he explained. “Endocytosis is how it gets into the cell. Then it has to escape the endosome and release its payload. Decades of work have gone into this. It isn’t easy.”

Years of experiments on animal models have shown that injected nanoparticles usually end up in the organs that filter blood—liver, spleen, bone marrow and kidney.

But, as Anderson pointed out, “RNA or DNA is simply not a great drug. It does not cross cellular membranes. We need expression of these constructs to get function.”

An important precursor to nanoparticle vaccinology is basic research on small interfering RNA (siRNA), a breakthrough that won the 2006 Nobel prize. siRNAs can seek and destroy complementary strands of RNA. “In essence, we can turn off any gene we want,” Anderson said.

He described three key steps to turn nucleic acids into drugs: sequence selection, chemical modification and encapsulation.

“The first question with nanoparticles is, what do you build it out of?” Early biomaterials, such as the artificial heart, were made of material found in ladies’ girdles—polyether urethane. The tubing used for dialysis originated in sausage casing (cellulose acetate). The first vascular grafts came from the world of clothing—the synthetic fabric Dacron.

“Can we permanently turn genes off in vivo?” asked Anderson.

Since nothing off the shelf suggests a nanoparticle, scientists have engaged in what Anderson called the rational design of biomaterials. Biodegradable sutures, developed in the 1970s, are an example of this approach.

“How do we build the perfect material if we don’t know the design criteria?” – deyə soruşdu.

Anderson and his colleagues believe the best approach is to test lots of options, using four basic building blocks: a helper phospholipid, cholesterol, polyethylene glycol lipids and immune lipids.

“Every nano vaccine manufacturer is focused on figuring out the structure of ionizable lipids,” he said.

Anderson has 15 years of experience with DNA delivery systems that harken back to such early compounds as DOTMA, DOTAP, DOPE and DOGS.

“The key question is, how do we increase the diversity of these compounds?” dedi. “It’s a chemistry problem. The goal is a cationic lipid.”

One early success in developing RNA therapeutics was use of siRNA to silence the TTR gene, which, when misfolded, causes transthyretin-mediated amyloidosis, a serious liver disease.

The treatment was effective in primates, which Anderson said “surprised us. It was not as hard as we thought to make lipids that could do this.”

The first siRNA lipid nanoparticle was approved for human use in August 2018, in a drug called patisiran.

“This was proof to the field that these particles…actually can be translated and approved as medicine,” Anderson noted. “This inspired us…These types of particles could have broader use.”

They decided to take advantage of endogenous lipid-trafficking pathways in the body. These pathways feature chylomicrons, which is where the fats in the last Snickers bar you ate ended up.

While liver is a relatively easy target for nanoparticles, other targets include endothelium and perhaps even immune cells, including peripheral blood leukocytes. That would enable nanotherapy for some infectious diseases, Anderson said.

Moderating the Q&A session was Dr. Kaitlyn Sadtler, chief of the section on immunoengineering at NIBIB. Prior to her arrival at NIH, she was a postdoctoral fellow at MIT with Anderson.

His team has been able to silence 5 genes in the lung in vivo using nanoparticles, and he cited a report of 20 genes being knocked down by a single particle.

At the moment, all cells within the liver in animal models can be targeted, as can the endothelium of many organs, including kidney, liver, spleen, heart, skeletal muscle and lung. Also amenable to nanotherapy are leukocyte populations including monocytes, macrophages and dendritic cells, along with a variety of tumors, and even some T and B cells in primates.

Anderson said his MIT colleague, Nobel laureate Dr. Phillip Sharp, has labeled the new technology “modular pharmacology.”

The Moderna vaccine described in the recent NEJM article uses mRNA to activate, not silence, a gene, as with siRNA. “It’s even more challenging than siRNA,” said Anderson. “It’s much bigger.”

It is not enough, he warned, to create an mRNA that encodes an antigen to SARS-CoV-2. “You also need to activate the immune system and have the antigen present for the correct amount of time in order to get the appropriate response.”

In a mouse study, mRNA led to large amounts of circulating protein produced in the liver, as modeled with the kidney hormone EPO. DARPA scientists have been investigating mRNA therapies that can produce antibodies against infectious agents used on the battlefield.

mRNA delivery is not limited to the liver, Anderson said. “Nanoformulations can be generated to express mRNA in different tissues.”

Nanoparticle mists could be inhaled, as with a nebulizer. “We can get very high expression in lung epithelium in animals,” he reported. One company is exploring this approach for patients with cystic fibrosis.

Anderson concluded with a discussion of genome editing using the CRISPR-Cas9 system, which permanently modifies DNA for some beneficial purpose.

“Can we permanently turn genes off in vivo?” – deyə soruşdu. Using chemically modified guide RNA to direct such editing, Anderson thinks better versions of the system can be developed, leveraging knowledge gained in studies of antisense molecules.

Scientists are currently trying to craft a nanoparticle that can permanently lower cholesterol one candidate resulted in a 35 percent reduction in mice.

“I invite the creative scientists at NIH to propose gene targets, to either partially or fully knock them out, in infectious diseases,” Anderson said.

Already, a single-particle Ebola vaccine has been made whose payload targets three strains of Ebola, Anderson noted. “It offered complete protection in mice from a lethal dose of the virus.”

He imagines second-generation vaccines delivered by nanoparticle that will target cancer and Covid-19, as more is learned about lipid formulations and the best pathways to target.


Ən Son Yeniləmələr

If Covid-19 was like the flu, you’d expect the outbreaks in different places to be mostly the same size. But Dr. Kucharski and his colleagues found a wide variation. The best way to explain this pattern, they found, was that 10 percent of infected people were responsible for 80 percent of new infections. Which meant that most people passed on the virus to few, if any, others.

Dr. Kucharski and his colleagues published their study in April as a preprint, a report that has not been reviewed by other scientists and published in a scientific journal. Other epidemiologists have calculated the dispersion parameter with other methods, ending up with similar estimates.

In Georgia, for example, Dr. Nelson and her colleagues analyzed over 9,500 Covid-19 cases from March to May. They created a model for the spread of the virus through five counties and estimated how many people each person infected.

In a preprint published last week, the researchers found many superspreading events. Just 2 percent of people were responsible for 20 percent of transmissions.

Now researchers are trying to figure out why so few people spread the virus to so many. They’re trying to answer three questions: Who are the superspreaders? When does superspreading take place? And where?

As for the first question, doctors have observed that viruses can multiply to bigger numbers inside some people than others. It’s possible that some people become virus chimneys, blasting out clouds of pathogens with each breath.

Some people also have more opportunity to get sick, and to then make other people sick. A bus driver or a nursing home worker may sit at a hub in the social network, while most people are less likely to come into contact with others — especially in a lockdown.

Dr. Nelson suspects the biological differences between people are less significant. “I think the circumstances are a lot more important,” she said. Dr. Lloyd-Smith agreed. “I think it’s more centered on the events.”

A lot of transmission seems to happen in a narrow window of time starting a couple days after infection, even before symptoms emerge. If people aren’t around a lot of people during that window, they can’t pass it along.

And certain places seem to lend themselves to superspreading. A busy bar, for example, is full of people talking loudly. Any one of them could spew out viruses without ever coughing. And without good ventilation, the viruses can linger in the air for hours.

A study from Japan this month found clusters of coronavirus cases in health care facilities, nursing homes, day care centers, restaurants, bars, workplaces, and musical events such as live concerts and karaoke parties.

This pattern of superspreading could explain the puzzling lag in Italy between the arrival of the virus and the rise of the epidemic. And geneticists have found a similar lag in other countries: The first viruses to crop up in a given region don’t give rise to the epidemics that come weeks later.

Many countries and states have fought outbreaks with lockdowns, which have managed to draw down Covid-19’s reproductive number. But as governments move toward reopening, they shouldn’t get complacent and forget the virus’s potential for superspreading.

“You can really go from thinking you’ve got things under control to having an out-of-control outbreak in a matter of a week,” Dr. Lloyd-Smith said.

Singapore’s health authorities earned praise early on for holding down the epidemic by carefully tracing cases of Covid-19. But they didn’t appreciate that huge dormitories where migrant workers lived were prime spots for superspreading events. Now they are wrestling with a resurgence of the virus.

On the other hand, knowing that Covid-19 is a superspreading pandemic could be a good thing. “It bodes well for control,” Dr. Nelson said.

Since most transmission happens only in a small number of similar situations, it may be possible to come up with smart strategies to stop them from happening. It may be possible to avoid crippling, across-the-board lockdowns by targeting the superspreading events.

“By curbing the activities in quite a small proportion of our life, we could actually reduce most of the risk,” said Dr. Kucharski.


How the novel coronavirus is mutating, and if you should be concerned

Representational Image | Commons

Bengaluru/New Delhi: As the coronavirus outbreak continues to spread across the world, the cyberspace has been abuzz with claims that the Covid-19 strain in India is a less virulent mutation than the one travelling abroad. BJP leader and Rajya Sabha MP Subramanian Swamy and gastroenterologist D. Nageshwar Reddy are among those who have made such claims.

While Swamy quoted an “American friend” in a tweet last week to say the Covid-19 “strain in India” can be “defeated more effectively by our body’s natural defense mechanism than the strains abroad”, Reddy in an interview floated similar claims without quoting any research.

My US based friend,a scientist Ramesh Swamy informs me that a US researcher has found: “the #COVID19 strain in India is a less virulent mutation. Uniquely it is able to be targetted and defeated more effectively by our body’s natural defensive mechanism than the strains abroad.”

&mdash Subramanian Swamy (@Swamy39) March 24, 2020

Some users responded to Swamy’s tweet posting a link to a study that they claimed supported his notion. But this study, which is yet to be peer reviewed, has faults of its own, including use of limited data.

A number of experts in the field have termed such assertions baseless. Dr Gagandeep Kang, executive director at the Translational Health Science & Technology Institute in Faridabad, called Reddy’s comments “appalling & misleading”.

This is appalling & misleading (unless I missed something). The 2 *shared* Indian sequences are from 2 Wuhan returnees end-Jan. They are near identical to sequenced strains from Wuhan. Nothing special here, move on. Trust the right scientists. @PriyankaPulla @ShekharGupta https://t.co/M4cFaz8g9n

&mdash G Kang (@GKangInd) March 30, 2020

As such claims circulate online, ThePrint highlights the science of virus mutation and whether you should be worried.

Is there an Indian strain?

The overarching problem is the use of the term ‘Indian SARS-CoV-2 strain’ that is in itself misleading.

A ’strain’ is a sub-type of a virus, characterised by different cell surface proteins, eliciting a different immune response from other strains. A mutation, however, is very minor genetic errors in genome sequences made during replication that doesn’t fundamentally change the nature or behaviour of the virus.

So far, only two isolates from India have been genetically sequenced. Both are from coronavirus patients in Kerala who had arrived from China’s Wuhan in late January. The strains are nearly identical to the ones sequenced in Wuhan and cannot be identified as a separate “Indian strain”.

Anu Raghunathan, a scientist at the Council of Scientific and Industrial Research’s (CSIR) National Chemical Laboratory in Pune, told ThePrint that the researchers of the aforementioned study used computational biology to analyse the genomic data from different strains around the world.

The initial attempt of the team from the International Centre for Genetic Engineering and Biology, New Delhi, at analysing the virus strain is not sufficient to conclude that all Indian strains would have only “one unique mutation”, said Raghunathan.

The mutations themselves are composed of changes in base pairs.

The novel corona virus’s genome is made up of 30,000 base pairs, while a human genome contains over 3 billion. The small numbers make it easy for scientists to track changes and new lineages as they evolve.

To understand what these mutations mean for India, the country will have to sequence a much larger set of the viral isolates from the patients here.

Rakesh K. Mishra, director of CSIR’s Centre for Cellular and Molecular Biology in Hyderabad, told ThePrint that his institute has the capacity to run the genome sequencing of the isolates from at least 500 people within a couple of weeks. This can help scientists decide the correct course of action for treating the disease.

For example, if a virus mutates too fast, vaccines being developed now will potentially become useless, and pharmaceuticals will have to constantly keep up with the mutations by developing new vaccines all the time, a financially unviable prospect.

How viruses mutate

Regularly switching up the genetic code is an essential part of how a virus evolves. Some viruses, such as the coronaviruses that cause flu, change their genetic code extremely rapidly. This is the main reason why it’s so difficult to find a vaccine for coronaviruses. They evolve quickly, making vaccines defunct.

The flu vaccine, now available and recommended especially for older people, needs to be taken annually for this reason. By the time the next season comes along, the vaccine is no longer effective on the circulating form of the virus.

Coronaviruses are ribonucleic acid (RNA) viruses, containing just RNA strands (single or double) as its genetic material. They have about 26,000 to 32,000 bases or RNA “letters” in their length.

RNA viruses mutate continuously. Such a mutation is what made SARS-CoV-2’s jump from animals to humans possible.

The virus multiplies inside living organism’s cells by creating copies for the RNA. However, the process it uses to make these copies is not perfect, and often introduces tiny errors in the sequence of ‘letters’ — much like a game of Chinese whispers.

The errors that do not help the survival of the virus eventually get eliminated, while other mutations get embedded. It is these mistakes that help scientists track how the virus travelled around different geographic locations.

For example, by genetically sequencing over 2,000 isolates of samples from different countries, scientists tracked how the novel coronavirus spread to different countries, and how the virus evolved and geographically mutated in different areas.

The word ‘mutations’ often conjures images of humans with superpowers — thanks to Hollywood movies — but it doesn’t mean the virus acquires superpowers. The genetic changes are normal in the evolution of the virus. In some cases, the changes are extremely rapid because the replication is not rigorous or thorough.

The only problem with mutations is the problem of development of vaccines, which would require constant upgrade.

The coronavirus mutation

The novel coronavirus, unlike its cousins, mutates slowly . It seems to have a proofreading mechanism in place that reduces the error rate and slows down the speed of mutation. But the mutations are completely random.

“One mutation that supports the virus replication and transmission from human to human or any other host sustains whereas the virus that cannot infect many eventually dies out,” explained Shweta Chelluboina, clinical virologist at the Interactive Research School for Health Affairs in Pune.

“ These are random events and such a phenomenon has caused the outbreak in the first place. The new coronavirus had mutated successfully enough that it jumped from animal to human, allowing it to infect many with still no containment in sight ,” said Chelluboina.

There were reports earlier about how the novel coronavirus has mutated into two strains so far — the original S-type which originated in Wuhan, and the subsequent L-type that evolved from the S-type and is more prevalent in countries like the US. Scientists at the Peking University’s School of Life Sciences and the Institut Pasteur of Shanghai announced these findings.

The L-type is the more “aggressive” one, and spreads rapidly but is no more or less virulent than the S-type. The researchers urged everyone to take preventive measures because the mutation indicates that more could be coming.

But these aren’t really two ‘strains’ as such. A strain is a genetic variant characterised by different forms of surface proteins. But the L-type and the S-type are not quite different enough to call them strains just yet. They are just mutations, referred to as types, according to the study.

To explain the lower population of S-type, the authors of the study suggested that human-adopted measures of curbing contact contained the S-type to the Wuhan region, and allowed the L-type to spread elsewhere uncontained. While the S-type emerged around the time the virus jumped from animals to humans, the L-type emerged soon after that within humans, the team suggested.

Experts think there is also a definite sampling bias for the L-type, which was just sampled more, and uniformly, resulting in higher representation. The mutations were discovered in a preliminary study, as cautioned by the authors as well, and was performed on a limited population of 103 samples.

A recent paper claims that #SARSCoV2 split into L and S strains with L leading to more severe #COVID19. This is most likely a statistical artifact due to intense early sampling of the "L" group in Wuhan, resulting in higher apparent CFR in this group. [1/3]

&mdash Richard Neher (@richardneher) March 4, 2020

The study is not peer-reviewed yet, and as most Covid-related studies are under the open community, is a pre-print for now. It was uploaded on 4 March.

“These findings strongly support an urgent need for further immediate, comprehensive studies that combine genomic data, epidemiological data, and chart records of the clinical symptoms of patients with coronavirus disease 2019 (Covid-19),” said the study.

The science is evolving rapidly, as more and more genome data is collected from around the world.

Newer research data gathered from genetic sequences uploaded to open source website NextStrain.org indicate that anywhere from eight to 18 different sequences of the coronavirus are making their way around the globe, according to researchers who have genetically sequenced over 1,400 isolates from around the world. These are extremely tiny differences within the viruses in their nucleotide sequences, and none of the sequenced groups seem to be growing any more or less lethal than others.

Most importantly, none of them are new ‘strains’ despite their coverage as such in the media and subsequent clarifications by Nextstrain, who have the data for 2,243 SARS-CoV-2 genomes, of which 1,150 have minor mutations.

This article by @USATODAY misleadingly states that there are "8 strains of coronavirus" circulating. Because of this our @nextstrain inbox is today full of questions like "if you get one strain of Covid-19 and recover, do you have immunity to the other seven?". 1/13 pic.twitter.com/y9OW8Mdnsd

&mdash Trevor Bedford (@trvrb) March 30, 2020

On Nextstrain, nearly every virus reveals a slightly different genome. But there are very few mutations and none are strong or vital enough to affect the way the virus spreads, attacks, or lives. The sequences are all named by location where they were first sequenced.

“It is very common that during an outbreak, especially during a global pandemic, the genome sequence of earlier isolates from one particular geographical location will differ from that of the later isolates collected elsewhere,” said Sreejith Rajasekharan, virologist and post doc at the International Center for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) in Trieste, Italy, over an email.

“This is what is observed in the current pandemic as well. The first sequence collected from positive patients in Rome, Italy was from a Chinese tourist. This and the one collected after, from an Italian citizen returning from China resemble those that were isolated in China,” said Rajasekharan.

“However, the ones isolated later in Lombardia and Friuli Venezia Giulia regions (in Italy) match the European clad and not the one from China.”

The mutations in the virus are like moving targets, which can’t be hit because they keep changing their genetic sequence.

“Genome sequencing on a large scale can tell us whether viral isolates are different in different countries from what we saw from China. So this will help us decide whether the treatments being contemplated in those places will be applicable for our strains or not,” Rakesh Mishra said.

It will also help decide if the different strains vary so much that developing vaccines may not be viable, Mishra said.

“Some behaviours are unique in different strains like how we know that aged people are at high risk but we saw in India young people have also died,” said Chelluboina. “Some variations in the virus cause the virus to behave in a certain way.”

The sequencing will provide a fundamental understanding of how to address the problem — without it, the treatments are based on what is known of other viruses — which may or may not work for the novel coronavirus, and also likely take up a long time.

“That is why it is important to understand the sequence of the virus in local infections to know which countries have a similar virus, so that we can attempt to better predict the outcome,” added Chelluboina.

However, Rajasekharan added, “The general public needs not be concerned in this regard as the genome of SARS-CoV-2 is quite stable, and therefore the rate of mutation is low.”

The novel coronavirus will continue to mutate and pose a challenge to researchers developing a vaccine. N onetheless, the idea of viruses mutating is not something that needs to worry people in terms of their health when it comes to Covid-19.

YouTube və Telegram-da kanallarımıza abunə olun

Xəbər mediası niyə böhran içindədir və onu necə düzəldə bilərsiniz

Hindistan çoxsaylı böhranlarla üzləşdiyi üçün azad, ədalətli, defissiz və sual doğuran jurnalistikaya daha çox ehtiyac duyur.

Amma mətbuatın öz böhranı var. Qəddar ixtisarlar və maaşların kəsilməsi baş verdi. Jurnalistikanın ən yaxşısı daralır, kobud praym-taym tamaşasına təslim olur.

ThePrint-də ən yaxşı gənc müxbirlər, köşə yazarları və redaktorlar işləyir. Bu keyfiyyətdə jurnalistikanı davam etdirmək üçün sizin kimi ağıllı və düşünən insanlar lazımdır. İstər Hindistanda, istərsə də xaricdə yaşamağınızdan asılı olmayaraq, bunu burada edə bilərsiniz.


Videoya baxın: CORONAVIRUS BIR QAZANIR! QİYMƏTLƏRİ ARTIRIR, Maşın planlarını dayandırır! (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Vogore

    Müdaxilə üçün üzr istəyirəm ... bu məsələni başa düşürəm. Müzakirə edə bilərsiniz.

  2. Dylan

    O izah etməlidir - səhv.

  3. Kendal

    Verilən, bu gülməli bir cavabdır

  4. Beacher

    Məni bu işdən çıxarın.



Mesaj yazmaq