Məlumat

Viral mutasiya dərəcələri və replikasiya

Viral mutasiya dərəcələri və replikasiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

TL; DR

Aşağıdakılar arasında hansı əlaqə var?

  • Mutasiya dərəcələri (məsələn, COVID-19 (SARS-CoV-2) kimi bir virus üçün "illik mutasiyalar" kimi ifadə edilir). Məsələn, bu məqalədə qeyd olunur “Deyəsən, məzənnə təxminən olacaq İldə 24 mutasiya"
  • Faktiki virion replikasiya səhv dərəcələri bir tək host hüceyrə, məsələn, kimi ölçülür. səhv dərəcələri buraxılan virion başına yoluxmuş hüceyrədən, yəni yoluxmuş hüceyrəyə görə (mutasiya olunmuş buraxılmış virionların sayı).

Fərziyyələr

Güman edərdim ki, mutasiyalar tək virion hüceyrə səviyyəsində baş verir, çünki məsələn, fərqliliklər var. RNT-də nukleotidlər arasında:

  • hüceyrəni yoluxduran virion (məsələn, SARS-CoV-2 üçün ACE2)
  • eyni hüceyrədən ayrılan virionlar

Əgər belədirsə, heç kim bununla mübahisə etməz:

  • replikasiya xətaları (nukleotid və beləliklə sərbəst buraxılan virion səviyyəsində) potensial olaraq asanlıqla baş verə bilər milyardlarla dəfə zamanı tək bir ev sahibinin infeksiyası orqanizm
  • bir ev sahibi daxilində "tək uğurlu" mutasiya və ya RNT variantı yoxdur, daha doğrusu, bizdə var paylanması RNT-lərin çoxu eyni vaxtda başqa bir orqanizmə ötürülə bilər?

Əlavə kontekst

məsələn, mən sitat gətirirəm. bu kağız:

Hər bir sayt səviyyəsində, DNT virusları adətən hüceyrə infeksiyası (s/n/c) başına nukleotid sahəsi başına 10E-8-dən 10E-6 əvəzetmə sırasına uyğun mutasiya dərəcələrinə malikdir. RNT virusları, lakin arasında dəyişən daha yüksək mutasiya nisbətlərinə malikdir 10E−610E−4 s/n/c

Yenə də bu o demək deyilmi ki, a tək ev sahibi 1) asanlıqla yarada bilər çoxlu mutasiyalar eyni virusdan və 2) unikal şəkildə yaradılan mutasiyaların əksəriyyətini başqa bir hosta ötürür? Əgər belədirsə, necə olur ki, “ildə 24 mutasiya (zamanla)” deyə bilərik?


Başqa heç kim bunu etmədiyi üçün şərhlərdə burada baş verənləri genişləndirəcəyəm (əsasən @Alex Reynolds-dan):

tl;dr: təbii seçmə mövcuddur.

Daha uzun versiya:

  1. Mutasiyalar/replikasiya xətaları/ana hüceyrə daxilində yeni virus hissəciklərinin yaradılmasında baş verəcək hər şey. Hüceyrə başına yaradılan yeni RNT molekullarının sayından və replikasiya xətası nisbətindən asılı olaraq baş verəcək mutasiya hadisələrinin sayının bəzi paylanması var. Bu RNT molekullarının bəzi alt dəstələri yeni hissəciklərə yığılacaq və yoluxma şansı əldə edən yeni nəsil viruslar verəcəkdir. Bəli, bu, hər infeksiya hadisəsi üçün potensial olaraq çoxlu sayda yeni mutasiyadır.
  2. Bu yeni hissəciklərin böyük bir hissəsi bu və ya digər növ təsirsizləşdirici mutasiyalar səbəbindən qeyri-funksional RNT-ləri ehtiva edəcəkdir. Yeni mutasiyaların əksəriyyəti ilkin yoluxduran virusdan (onların bilavasitə valideyni) virus olmaq baxımından daha pis olacaq. Beləliklə, onlar mutasiyaya uğramamış formalarla rəqabət aparacaqlar.
  3. Bir il ərzində uğurla yoluxmağa davam edən bütün viruslar arasında orta hesabla həmin il ərzində genomda 24 əvəzedici mutasiya müşahidə edirik. İlin sonunda viruslar qrupuna daxil olan hər bir ötürmə zənciri hostların yoluxması üçün həyat qabiliyyətini saxlamalıdır. Başqa sözlə desək, təbii seleksiyadan sağ çıxmışdır.

Populyasiya genetikasında bu fenomen “mutasiya-seleksiya balansı” kimi tanınır- məs. yeni mutasiyalar populyasiyada təbii seçmənin təsiri ilə məhdudlaşan sürətlə (tarazlıqda) yaranır.

Genotip-fenotip xəritələri

Təbii ki, qeyd etmədiyim şey dəqiqdir niyə "... yeni mutasiyalar virus olmaq baxımından ilkin yoluxmuş virusdan daha pis olacaq..."

Bunu bir çox hallarda proqnozlaşdırmaq çox çətindir. Bəzi hallarda mutantın virus olmaqda niyə pis olduğu çox aydındır, məsələn. əsas gen RNT genomundan silinir. Ancaq bir çox tək mutasiyalar üçün onların virusun funksiyasına necə təsir edəcəyini həqiqətən başa düşmürük, sadəcə mənfi seçim nəticəsində onların populyasiyadan çıxdığını müşahidə edirik.

Bu sual sizi maraqlandırırsa, genotip-fenotip xəritələrinə baxmağı məsləhət görürəm. Bilirəm ki, Jesse Bloom bu sahədə qriplə bağlı bəzi işlər görüb, burada belə bir kağız nümunəsi var. Bu cür işi görmək ümumiyyətlə son dərəcə zəhmətlidir, ona görə də hər hansı bir spesifik genomda hər hansı spesifik mutasiyanın funksional təsiri haqqında nisbətən az şey məlumdur.

Ümid edirəm ki, bütün bunları yazmaq faydalı olar.


Sürət-sadiqlik mübadilə RNT virusunun mutasiya sürətini və virulentliyini müəyyən edir

Mutasiya dərəcələri genetik sürüşmə, genetik avtostop səbəbiylə dolayı seçim və ya yüksək dəqiqliyin fiziki-kimyəvi dəyərinə görə birbaşa seçim yolu ilə inkişaf edə bilər. Bununla belə, bir çox sistemlər üçün bu qüvvələrin nisbi təsirini empirik şəkildə ayırmaq çətin olmuşdur. RNT viruslarında mutasiya dərəcəsi ilə virulentlik arasında müşahidə edilən korrelyasiya bir çoxlarının onların son dərəcə yüksək mutasiya dərəcələrinin faydalı olduğunu iddia etməyə vadar etdi, çünki onlar uyğunlaşma qabiliyyətini artırmağa imkan verə bilər. Bu arqumentin dərin təsiri var, çünki bir çox viral infeksiyalarda patogenezin nadir və ya de novo mutasiyalardan asılı olduğunu göstərir. Burada, RNT viruslarının artan replikativ sürət üçün seçimin əlavə məhsulu kimi yüksək mutasiya nisbətlərini inkişaf etdirdiyi alternativ model üçün məlumatları təqdim edirik. Biz aşkar edirik ki, poliovirus antimutatoru 3DG64S-in əhəmiyyətli təkrarlanma qüsuru var və vəhşi tip (WT) və 3DG64S populyasiyaları 2 fərqli hüceyrə mühitində oxşar uyğunlaşma qabiliyyətinə malikdir. Replikativ sürət üçün seçim altında 3DG64S-in eksperimental təkamülü sədaqət fenotipinin geri çevrilməsinə və kompensasiyasına səbəb oldu. 3DG64S ilə yoluxmuş siçanlar, azalmış mutasiya tədarükündən fərqli olaraq, daha yavaş böyümə ilə zəifləmə ilə uyğun olaraq, ölümcül səviyyədən xeyli yuxarı dozalarda gecikmiş xəstəlik nümayiş etdirdi. Bundan əlavə, 3DG64S böyümə qüsurunun kompensasiyası virulentliyi bərpa etdi, sadiqlik fenotipinin kompensasiyası isə etmədi. Məlumatlarımız biosintetik reaksiyalar üçün kinetik yoxlama modelinə uyğundur və sürətin dəqiqlikdən daha vacib olduğunu göstərir. Bir çox RNT virusları üçün təklif edilənlərdən fərqli olaraq, biz aşkar edirik ki, hostdaxili yayılma virusun replikativ sürəti ilə bağlıdır və genetik müxtəlifliyə dayanmır.


Mücərrəd

Mutasiya dərəcələri genetik sürüşmə, genetik avtostop səbəbiylə dolayı seleksiya və ya yüksək sədaqətin fiziki-kimyəvi dəyərinə görə birbaşa seçim yolu ilə inkişaf edə bilər. Bununla belə, bir çox sistemlər üçün bu qüvvələrin nisbi təsirini empirik şəkildə ayırmaq çətin olmuşdur. RNT viruslarında mutasiya dərəcəsi ilə virulentlik arasında müşahidə edilən korrelyasiya bir çoxlarının onların son dərəcə yüksək mutasiya dərəcələrinin faydalı olduğunu iddia etməyə vadar etdi, çünki onlar uyğunlaşma qabiliyyətini artırmağa imkan verə bilər. Bu arqumentin dərin təsiri var, çünki bir çox viral infeksiyalarda patogenezin nadir və ya de novo mutasiyalardan asılı olduğunu göstərir. Burada, RNT viruslarının artan replikativ sürət üçün seçimin əlavə məhsulu kimi yüksək mutasiya sürətlərini inkişaf etdirdiyi alternativ model üçün məlumatları təqdim edirik. Biz aşkar edirik ki, poliovirus antimutatoru, 3D G64S, əhəmiyyətli replikasiya qüsuruna malikdir və vəhşi tip (WT) və 3D G64S populyasiyaları 2 fərqli hüceyrə mühitində oxşar uyğunlaşma qabiliyyətinə malikdir. Replikativ sürət üçün seçim altında 3D G64S-in eksperimental təkamülü sədaqət fenotipinin geri çevrilməsinə və kompensasiyasına səbəb oldu. 3D G64S ilə yoluxmuş siçanlar, azalmış mutasiya tədarükündən fərqli olaraq, daha yavaş böyümə ilə zəifləmə ilə uyğun olaraq, ölümcül səviyyədən xeyli yuxarı dozalarda gecikmiş xəstəlik nümayiş etdirdi. Bundan əlavə, 3D G64S böyümə qüsurunun kompensasiyası virulentliyi bərpa etdi, sədaqət fenotipinin kompensasiyası isə etmədi. Məlumatlarımız biosintetik reaksiyalar üçün kinetik yoxlama modelinə uyğundur və sürətin dəqiqlikdən daha vacib olduğunu göstərir. Bir çox RNT virusları üçün təklif edilənlərdən fərqli olaraq, biz aşkar edirik ki, hostdaxili yayılma virusun replikativ sürəti ilə bağlıdır və genetik müxtəlifliyə dayanmır.


VİRAL REPLİKASYON MEXANİZMƏLƏRİNİN EV DAHİLİ TƏKƏMÜL DİNAMİKASINA TƏSİRİ

Viruslar müxtəlif mexanizmlərdən istifadə edərək öz genomlarını təkrarlayır və onların nəsilləri arasında mutasiyaların müxtəlif paylanmasına səbəb olur. Bununla belə, viral təkamül modelləri çox vaxt yalnız orta mutasiya sürətini nəzərə alır. Replikasiya mexanizmlərinin viral təkamülə nə vaxt və necə təsir etdiyini araşdırmaq üçün iki ideallaşdırılmış hal üçün hostdaxili infeksiyanın erkən dinamikasını təhlil edirik: yoluxmuş hüceyrənin bütün nəsli virionları eyni genotipi daşıdıqda, mutasiyaya uğramış və ya olmayan və mutasiyalar nəsil virionları arasında müstəqil olaraq baş verdikdə. . Digər təkrarlama həyat tarixçələri bu ifratlar arasında düşür. Budaqlanan proses modellərindən istifadə edərək, mutasiyalar ölümcül olduqda və daha ümumi halda fərqli uyğunluqda olan iki suşda virus infeksiyasının yaranması ehtimalını öyrənirik. Müəyyən bir orta mutasiya dərəcəsi üçün biz göstəririk ki, korrelyasiyalı mutasiyaları olan viruslar nəslinin sağ qalma ehtimalı müstəqil mutasiyalarla müqayisədə daha azdır, lakin sağ qalanda virus populyasiyası daha sürətli böyüyür. Bu, bütün parametr rejimləri üçün keçərli olsa da, təkrarlanma həyat tarixi, stoxastik təsirlərin vacib olduğu və mutasiyaların sağ qalmaq üçün həlledici olduğu hallarda - təkamül qaçış vəziyyətləri üçün xarakterik olan hallarda, viral dinamikaya kəmiyyətcə əhəmiyyətli təsir göstərir.

Əlavə S1: Ölümcül mutantlar (partlayış modeli)

Əlavə S2: Ölümcül mutantlar (qönçələnmə modeli)

Əlavə S3: Adaptiv təkamül

Fayl adı Təsvir
EVO_1687_sm_suppmat.pdf527.1 KB Dəstəkləyici məlumat elementi

Nəşriyyatçı müəlliflər tərəfindən verilən hər hansı dəstəkləyici məlumatın məzmununa və ya funksionallığına görə məsuliyyət daşımır. İstənilən sorğu (çatışmayan məzmundan başqa) məqalə üçün müvafiq müəllifə ünvanlanmalıdır.


Viral mutasiya dərəcələri: hostdaxili virus dinamikasının rollarının modelləşdirilməsi və replikasiya sədaqəti və sürəti arasında mübadilə.

Bir çox viruslar, xüsusən də RNT virusları, replikasiya başına hər genomda çox yüksək sürətlə mutasiyaya uğrayır. Mümkün bir izahat, yüksək mutasiya nisbətlərinin, ev sahibinin immun cavabı da daxil olmaqla, dəyişən mühitlərin problemlərinə cavab vermək üçün seçilməsidir. Alternativ olaraq, son tədqiqatlar iddia edir ki, viruslar replikasiya sürəti və sədaqət arasında uyğunlaşma əsasında inkişaf edir, belə ki, sürətli replikasiya seçilir və bununla yanaşı, yüksək mutasiya dərəcələri də seçilir. Burada, bu amillərə əlavə olaraq, viral həyat tarixi xüsusiyyətlərinin rolunu nəzərdən keçiririk: daha doğrusu, virusların ev sahibi ilə qarşılıqlı əlaqəsi nəticəsində yaranan hostdaxili dinamikası. Biz ev sahibinin daxilində və arasında baş verən amilləri, o cümlədən zərərli və faydalı mutasiyalar, virulentlik və virusların ev sahibi tərəfindən təmizlənməsi nəticəsində ev sahibinin ölümü ilə bağlı riyazi modellər hazırlayırıq. Faydalı mutasiyalar həm ev sahibi daxilində, həm də ötürülmə üstünlüyü verir. Birincisi, faydalı mutasiyaların optimal genomik mutasiya sürətinə yalnız zəif təsir göstərdiyini görürük. İkincisi, virusun həyat tarixi xüsusiyyətləri mutasiya sürətinə böyük təsir göstərir. Üçüncüsü, sürət-sadiqlik mübadilələri daxil edildikdə, iki yerli optimal mutasiya dərəcəsi ola bilər. Təhlilimiz mutasiya nisbətlərini formalaşdırmaq üçün həyat tarixi xüsusiyyətlərinin biokimyəvi mübadilələrlə necə birləşdiyini nəzərdən keçirmək üçün bir yol təqdim edir.

1. Giriş

Mutasiya dəyişən mühitə uyğunlaşmağa imkan verir, lakin eyni zamanda zərərli dəyişikliklər yaradır. Erkən riyazi modellər bu əks hadisələrin balansı altında optimal mutasiya sürətlərini xarakterizə edirdi [1,2]. Ümumiyyətlə, zərərli mutasiyadan qaçınmaq, replikasiya xətalarını düzəltmək üçün mexanizmlərin mövcudluğunda göründüyü kimi, mutasiya nisbətlərini aşağı səviyyələrə çatdırır. Həqiqətən də, mühit sabit olduqda optimal mutasiya dərəcəsi sıfırdır, lakin aşağı mutasiya dərəcələrinin təkamülü DNT-nin (və ya RNT-nin) dəqiq surətdə təkrarlanmasının dəyəri ilə məhdudlaşır - sədaqət dəyəri [3,4]. Buna görə də tarazlıq genomik mutasiya dərəcəsi mutasiyaya qarşı seçim arasında tarazlığı və sədaqət dəyəri ilə müəyyən edilmiş limiti əks etdirə bilər. Bu fikir geniş bir takson diapazonunda hər bir genom üzrə inanılmaz dərəcədə sabit mutasiya dərəcəsi ilə dəstəklənir [3,4]. Alternativ olaraq, aşağı həddi sədaqət dəyərindən daha çox drift - seçimin sədaqəti daha da yaxşılaşdıra bilməməsi ilə təyin edilə bilər [5,6].

Mutasiya dərəcələrinin aşağı olması prinsipinə zidd olaraq, hipermüxtəlif bakteriyalar təbii populyasiyalardan təcrid edilmişdir. Məsələn, böyük bir nisbət Pseudomonas aeruginosa kistik fibrozlu xəstələrin ağciyərlərindən təcrid olunmuş maddələrin mutasiya nisbətlərinin yüksək olduğu müşahidə edilmişdir [7]. Oxşar bir müşahidə üçün də edilmişdir Helicobacter pylori təcrid edir [8]. Bu nümunələrdə bakteriyalar antibiotiklərlə müalicəyə başlamaq və ya dayandırmaq və ya antibiotik müalicəsi zamanı dərman sinfini dəyişmək nəticəsində yarana biləcək dəyişkən mühitlərlə üzləşirlər. Bu mutator ştammların belə mühitlərdə olması avtostopla bağlı yüksək mutasiya sürətinə malik ştammların onların yaratdığı faydalı mutasiyalarla keçici artımını proqnozlaşdıran nəzəri modellərə uyğundur [9-12].

Bu prinsiplər viruslara nə dərəcədə aiddir? Bir çox viruslar, xüsusən də RNT virusları yüksək mutasiya sürətinə malikdir [4,13]. Bu, virusların ev sahibinin müdafiə sistemlərini daim dəf etmələrini tələb edən daim dəyişən mühitlərə uyğunlaşma ola bilərmi? Məsələn, onurğalıların virusları, ev sahibi toxunulmazlığı tərəfindən tanınan yerləri dəyişdirərək sağ qalmaq üçün immunitet sistemindən daim qaçmalı ola bilər. Başqa sözlə, Qırmızı Kraliça silahlanma yarışı yüksək mutasiya nisbətlərini qoruyurmu? Bəzi nəzəri tədqiqatlar bu prinsipin viruslara şamil edildiyini iddia etdi [14,15], həqiqətən də, virusların yüksək keyfiyyətli ştammlarının daha aşağı uyğunluq göstərdiyi göstərilmişdir [16,17]. Bu izahatlar, yüksək mutasiya nisbətlərinin zərərli mutasiyaların dəyərini üstələyən bir şəkildə faydalı qaçış mutasiyaları yaratmalı olduğu fərziyyəsinə əsaslanır. Bununla belə, bu fikir şübhə altına alındı, çünki ötürülmə immunitet sistemi viral nəsillər arasında ayrı-seçkilik etmədən əvvəl baş verə bilər. Yəni, viruslar sadəcə olaraq digər hostları yoluxdurmaqla sağ qala bilirlərsə, yüksək mutasiya sürətinə və immunitetdən adaptiv qaçmağa ehtiyac duymurlar [18,19]. Üstəlik, DNT virusları RNT virusları ilə eyni parazit həyat tərzinə malikdir, lakin daha aşağı mutasiya nisbətlərinə malikdir [18].

Mutasiyaların faydalı təsirlərinə əsaslanan izahatda daha bir çətinlik yüksək mutasiya nisbətlərinin həm də zərərli təsirlərə səbəb olmasıdır. Viruslar üzərində zərərli mutasiyaların rolu kvazislər nəzəriyyəsindən istifadə etməklə tədqiq edilmişdir - xassələri onların təkamülü üçün kritik olan fitnes mənzərəsini tutan yaxından əlaqəli fərdlərin bulududur [20-23]. Bu işin proqnozu ondan ibarətdir ki, genomik mutasiya dərəcəsinin yuxarı həddi hər replikasiya üçün birdir və bu, empirik tapıntılara geniş şəkildə uyğundur [20,24,25]. Aydındır ki, viruslarda zərərli mutasiyaların nisbəti yüksəkdir [26,27], mutasiyaların 20-40 faizi öldürücü təsir göstərir [26]. Viral mutasiya dərəcələrinin təkamül modelləri buna görə də zərərli təsirləri nəzərə almalıdır.

Yüksək viral mutasiya dərəcələri üçün alternativ izahat replikasiya sürəti ilə dəqiqlik arasında uyğunluğu müdafiə edir ki, yüksək replikasiya aşağı dəqiqliklə (yəni yüksək mutasiya dərəcələri) gəlməlidir [19,28]. Bu fərziyyəyə əsasən, viral təkamül sürətli replikasiya üçün seçim tərəfindən güclü şəkildə idarə olunur və bu biokimyəvi məhdudiyyətə görə mutasiya nisbətləri yüksəkdir. Yüksək dəqiqliyə malik viral suşlarda müşahidə olunan uyğunluğun azalması onların adaptiv mutasiyalar yaratmaması ilə deyil, bu mübadilə nəticəsində izah edilə bilər [29,30]. Bu fikrə uyğun gələn replikasiya sürəti ilə HİV-də müşahidə edilən mutasiya sürəti arasında müsbət əlaqədir [30]. Bundan əlavə, vezikulyar stomatit virusunda mutasiya sürəti ilə ölçülən uyğunlaşma sürəti arasında mənfi əlaqə var. in vitro [29]. Sniegowski və b. [4] iddia edirlər ki, zərərli mutasiya sədaqət dəyərinin qoyduğu məhdudiyyət altında dərəcələri mümkün qədər aşağı salır. Müqayisə üçün qeyd edək ki, viruslarda sürətli replikasiya üçün seçim eyni məhdudiyyət altında təkrarlanma sürətini mümkün qədər yüksək tuta bilər.

Beləliklə, bu sahədə mövcud düşüncə mutasiya nisbətlərinə təsir edə biləcək iki mübadilə nöqtəsini - birincisi zərərli və faydalı mutasiyalar arasında, ikincisi isə təkrarlanma sürəti və dəqiqliyi arasında ziddiyyət təşkil edir. Nəzərə alınacaq başqa bir mübadilə virulentlik ədəbiyyatının təkamülündən irəli gəlir [31]. Patojenin virulentliyinin təkamülünü anlamaq səyləri bir tərəfdən sürətlə böyümək və ev sahibini öldürmək (virulentlik), digər tərəfdən isə çox yavaş böyümə və immun reaksiya [32] ilə aradan qaldırılma və ya daha sürətli böyümə ilə mübarizə arasında uyğunluq müəyyən etdi. - artan suşlar [33-35].

Virusun həyat tarixi xüsusiyyətləri - burada virus və ev sahibi arasında qarşılıqlı təsir nəticəsində yaranan viral populyasiya dinamikası kimi müəyyən edilir - mutasiya nisbətlərinə mühüm təsir göstərə bilər. Məsələn, yuxarıda qeyd edildiyi kimi, immun sistemindən qaçmaq onurğalıların virusları üçün rol oynaya bilər [15]. Son simulyasiya tədqiqatı patogenin mutasiya sürətlərinin təkamülünü araşdırmaq üçün patogenin daxili və ev sahibi arasında dinamikasını birləşdirir [36]. Bu tədqiqat göstərir ki, iki yerli optimal mutasiya sürəti mümkündür: birincisi, patogenlər çox aşağı mutasiya dərəcəsinə malik olduqda, onlar çox yavaş təkamül edirlər ki, onların daxili replikasiya sürətini artırsınlar və beləliklə, ev sahibini öldürmürlər və daha çox mutasiyaya keçə bilirlər. ikincisi, patogenlər yüksək mutasiya sürətinə malik olduqda, ev sahibi daxilində təkrarlanma sürətini yaxşılaşdırmaq üçün çoxlu zərərli mutasiyalar yaradırlar və yenə də ev sahibini öldürmürlər və daha çox hosta ötürə bilirlər. Viral mutasiya dərəcələri haqqında anlayışımız hər üç növ mübadiləni birləşdirməklə və onların qarşılıqlı əlaqəsini izah etməklə daha da təkmilləşdiriləcək.

Burada, biz Antia-nınkinə bənzər ev sahibi daxilində və arasında dinamikanı daxil etməklə virus mutasiya dərəcəsinin təkamülünün sadə modelini qurur və təhlil edirik. və b. [32]. Mutasiyalar zərərli təsirlərə malik ola bilər, lakin mutasiya prosesi həm də virusların daha çox ev sahibini yoluxdurmasına imkan verən nadir stoxastik dəyişikliklər yaradır. Biz yuxarıda təsvir edilən çoxlu mübadilələrin mutasiya nisbətlərinə təsir etmək üçün birlikdə necə işlədiyini öyrənirik. O'Fallon [36] işi kimi, biz müxtəlif səbəblərdən bizim modelimizdə ortaya çıxan iki lokal optimal mutasiya sürətinin mümkün baş verməsini tapırıq.

2. Model

Biz hostlarda böyüyən və hostlar arasında ötürülən virusların sadə dinamik modelini hazırlayırıq. Daha sonra hostdaxili prosesləri daha ətraflı nəzərdən keçirmək üçün bu əsas modeli genişləndiririk. Əsas modeldə viruslar tək bir virusdan başlayaraq host daxilində eksponent olaraq böyüyür. Viruslar həm zərərli, həm də faydalı mutasiyalar keçirə bilər. Mutasiya dərəcəsidir U nəsil başına viral genom başına və ev sahibi daxili böyümə sürətidir r nəsil başına virus başına. Bu halda biokimyəvi məhdudiyyətlərə görə bu iki parametr arasında əlaqə ola bilər, yazacağıq r(U) artım sürəti üçün. Transmissiya, proporsionallıq sabiti ilə infeksiya zamanı istehsal olunan virusların ümumi sayına mütənasibdir c. Superinfeksiya və ya koinfeksiya yoxdur.

Zərərli mutasiyalar həyat qabiliyyəti olmayan virionlarla nəticələnir - onlar öldürücüdür. Ölümcül olan və virusun təkrarlanma sürətini effektiv şəkildə azaldan mutasiyaların nisbəti δ. Üstünlüklü mutasiyalar böyümə üstünlüyü verir σ hostlar daxilində və ötürmə üstünlüyü s hostlar arasında. Mutasiya ehtimalla üstünlük təşkil edir α. Avantajlı mutasiyaları olan viruslara istinad edəcəyik mutantlar. Biz fərz edirik ki, ən çox tək bir faydalı mutasiya bir infeksiya daxilində baş verir. Avantajlı mutasiya selektiv üstünlük verir σ ev sahibi daxilində. İnfeksiya vaxtında başa çatır T. Cədvəl 1 modelin parametrlərini ümumiləşdirir.

Cədvəl 1. Əsas modelin və digər simvolların parametrləri.

(a) Virusun dinamikası və orta uyğunluğu

Hər bir virus nəsli ölümcül mutasiya 1−e− nisbətini aradan qaldırırδU virionlardan. Virus ev sahibi daxilində eksponent olaraq böyüyür bt , harada

Həmin vaxta diqqət yetirin t infeksiya vaxtında bitsə də, dəyərləri alır T. Beləliklə, bu paylamadan gələn zaman hər zaman daha böyükdür T (yəni t > T), bu o deməkdir ki, infeksiya mutant görünmə şansı əldə etməmişdən əvvəl bitmişdir.

Mutanta üstünlük verilir s yeni hostlara ötürülməsi ilə əlaqədar. Bu, təqribən Qırmızı Kraliça vəziyyətinə uyğun gəlir ki, burada həmişə potensial olaraq böyük təsir ölçüsündə mutasiya mövcuddur, çünki ev sahibi əhali inkişaf etməyə davam edir (və ya köhnə suşlara qarşı immun yaddaş əldə edir). Ümumi reproduktiv uyğunluq iki ştamın töhfələri üzərində ortadır. Bu, infeksiya zamanı virus yükünün inteqrasiyası ilə hesablanır t və dəfələrlə orta hesabla τ mutant vaxtından əvvəl (əgər varsa) yarana bilərdi T.

Vəhşi tipli və faydalı mutant virusların sayı müvafiq olaraq e bt və e b(1+σ)t . Vəhşi tipli virusların ümumi sayı t = T edir

Buna görə də orta reproduktiv uyğunluq

(b) Hostdaxili amillər: virulentlik və immunitet

Üç növ hostdaxili model nəzərdən keçiriləcək. Birincisi, infeksiya müddəti T virusun böyümə sürətindən asılı olmayaraq sabitdir b. İkincisi, virus populyasiya ölçüsünə çataraq ev sahibini öldürdükdə infeksiya başa çatır D. İnfeksiyanın müddəti bu virulentlik həddi ilə müəyyən edilir D çatır, yəni T = log(D)/b. Nəhayət, müddət aşağıdakı kimi həm virulentlikdən, həm də immun reaksiyadan asılıdır. İnfeksiya ya ona görə başa çatır ki, virus populyasiya ölçüsünə çatdıqda ev sahibini öldürür D və ya immunitet reaksiyası virusu təmizlədiyi üçün, o, kifayət qədər yavaş böyüyür, çünki güclənir. Bu iki fenomeni modelləşdirmək üçün infeksiya müddətini qəbul edin T tərəfindən verilir

Burada immun reaksiya virusun böyümə sürəti aşağı olduqda daha təsirli olur. Xüsusilə, aşağı effektiv artım templəri üçün b arasında xətti əlaqə vardır b və infeksiyanın müddəti T. Parametr b* virulentliyi (ev sahibinin öldürülməsi) bərpadan (ev sahibi tərəfindən təmizlənməsi) ayıran dönüş nöqtəsidir. Şəkil 1 bu model altında virusun hostdaxili trayektoriyasını göstərir. Bu model Antia tərəfindən təklif edilənin sadələşdirilmiş versiyasıdır və b. [32].

Şəkil 1. Virulentlik, immun sistemi tərəfindən klirens və infeksiya müddəti arasında əlaqə. Viral trayektoriyaların beş nümunəsi hər bir halda infeksiyanın sonunu göstərən kəsikli oxlarla möhkəm xətlərlə göstərilmişdir. Orta qutu etiketlənmişdir b* hostu öldürmək üçün minimal sürətlə böyüyən virusun böyümə sürətini (giriş trayektoriyasının yamacını) və ya immunitet sistemi tərəfindən hələ də təmizlənəcək maksimum sürəti göstərir. İncə əyri sərhədi ((b/b*) 2 log(D). Bu model konseptual olaraq Antia modelinə bənzəyir və b. [32], immun sistemini açıq şəkildə təsvir edən dəyişənlər olmadan.

(c) Replikasiya sürəti – dəqiqlik nisbəti

Replikasiyanın sürəti və dəqiqliyi arasında mübadilə altında, arasında müsbət əlaqə olacaq rU. Replikasiya sədaqəti artdıqca (kimi U azalır), azalma yolu ilə təkrarlama sürətinə artan xərc olmalıdır r(U). Bu, sədaqətin qiymətidir. Qoy

Təkamülün fitnes mənzərəsinə necə bitdiyini nəzərə alaraq bu əlaqənin təsirini öyrənirik (r,U) (2.3) tənliyi ilə məhdudlaşdırılır. (2.1) tənliyi ilə müəyyən edilmiş uyğunluq səthi sistemdə əhali səviyyəsində uyğunlaşmaları nümayiş etdirir, məhdudiyyət əyrisi isə biokimyəvi uyğunlaşmaları təmsil edir. Bu əyrinin fitnes səthi üzərində yerləşdirilməsinin tədqiqi, viral mutasiya nisbətlərinin təkamülündə çoxlu mübadilələrin necə işlədiyini göstərir.

(d) Resurs məhdudiyyəti və ölümcül olmayan mutasiya ilə genişləndirilmiş model

Əsas modelin bəzi fərziyyələrini yüngülləşdirmək üçün biz öldürücü olmayan zərərli mutasiyaların olduğu və virus üçün resursların hədəf hüceyrələrin tükənməsi ilə məhdudlaşdığı genişləndirilmiş modeli təqdim edirik. Davamlı zamanlı stoxastik modeli aşağıdakı kimi təyin edirik. Qoy V vəhşi tipli virusların (və ya virusla yoluxmuş hüceyrələrin) sayı olmalıdır; V ölümcül olmayan zərərli mutasiyaya malik virusların sayı, X faydalı mutasiyaya malik, lakin zərərli olmayan mutant virusların sayı və Y faydalı mutasiya və zərərli mutasiya ilə mutant virusların sayı. Qoy θ virusun istifadə etdiyi hədəf hüceyrələrin sayı olsun, bu virus tərəfindən tükənə bilən bir mənbədir. Hədəf hüceyrələr sürət parametri ilə yoluxur β. Yoluxmuş hüceyrələr sürətlə məhv edilir ω vaxt vahidi başına hüceyrə başına.

Faydalı mutasiyaya malik virusların böyümə üstünlüyü var σ Ev sahibi içərisində, ölümcül olmayan zərərli mutasiyaya sahib olmaq bir xərclə gəlir ζ. Qoy δ zərərli, lakin öldürücü olmayan mutasiyaların nisbəti olsun və icazə verin λ ölümcül olan mutasiyaların nisbəti olmalıdır. Əvvəlki kimi, α üstünlük verən mutasiyaların nisbətidir. Müəyyən edin, bunlar hər bir yoluxmuş hüceyrə üçün nəsil başına ölümcül olmayan zərərli və faydalı mutasiyanın müvafiq ehtimallarıdır.

Modelin deterministik versiyası aşağıdakı diferensial tənliklər sistemi ilə təsvir edilə bilər:

İlkin şərtlər bunlardır: V = V0, V = 0, X = 0, Y = 0 və θ = θ0 saat t = 0, harada V0θ0 müvafiq olaraq virusa yoluxmuş və yoluxmamış hədəf hüceyrələrin ilkin sayıdır. Gillespie-nin tau sıçrayış metodundan istifadə edərək hesablama üsulu ilə müvafiq stoxastik modeli öyrənirik. Prosesin müəyyən bir həyata keçirilməsi üçün virusun uyğunluğunu hesablayırıq

3. Nəticələr

(a) Əsas model

Biz modeli əvvəlcə böyümə sürətinin funksiyası kimi (2.1) tənliyi ilə verilmiş virusun reproduktiv uyğunluğunu nəzərə alaraq öyrənirik. r və mutasiya dərəcəsi U. Xatırladaq ki, modelin üç variantı var. Birincisi, infeksiyanın daimi müddətini nəzərdə tutur. İkinci variantda, müddət virusun effektiv böyümə sürətindən asılıdır: ev sahibinin eksponent olaraq artan virus populyasiyası ölümcül həddi aşdıqda öldüyü güman edilir. D. Üçüncü variantda, virus sürətlə böyüyərsə, ev sahibi ölür və ya alternativ olaraq, virus yavaş böyüdükdə sağalır və onun immunitetlə təmizləndiyi güman edilir (Şəkil 1-ə baxın). Şəkil 2a böyümə sürətindən asılı olaraq reproduktiv dəyərin necə dəyişdiyini göstərir r və mutasiya dərəcəsi U ilk model altında, hansı infeksiya müddəti T daimidir və virulentlik yoxdur. Böyümə sürəti artdıqca və mutasiya dərəcəsi azaldıqca konturlar hündürlükdə artır. Virus, mutasiya sürətini mümkün qədər aşağı saxlayaraq, bacardığı qədər sürətlə böyüyərək, fitnesini maksimum dərəcədə artırır. Burada sürətli böyümənin heç bir dezavantajı yoxdur və aşağı mutasiya nisbətlərinə üstünlük verilir, çünki mutasiyanın zərərli təsirləri faydalı təsirlərdən daha dərhal hiss olunur. Başqa sözlə, vəhşi tipli fitness komponenti R reproduktiv dəyərə hakim təsir göstərir.

Şəkil 2. Reproduktiv uyğunluq (tənlik 2.1) böyümə sürətinin funksiyası kimi r və mutasiya dərəcəsi U. (a) İnfeksiya müddəti T sabitdir və təyin edilir T = 7. (b) İnfeksiya müddəti T = log(D)/b və virulentlikdən asılıdır. (c,d) İnfeksiyanın müddəti (2.2) tənliyində verildiyi kimi həm virulentlikdən, həm də immunitetdən asılıdır. (d) İnfeksiyanın müddəti yenidən həm virulentlikdən, həm də toxunulmazlıqdan asılıdır, lakin adaptiv təsirlərin təsiri təyin olunmaqla şişirdilir. s = 15. Parametrlərdir α = 0.1, δ = 0.5, σ = 0.1, s = 0.1, c = 2 ×10 −3 , T = 7, b* = 1.2.

Şəkil 2b yalnız virulentliyi qəbul edən model üçün reproduktiv dəyərə təsirini göstərir. Burada, daimi infeksiya müddəti olan modeldən fərqli olaraq, aşağı artım templəri və yüksək mutasiya nisbətləri ən yüksək reproduktiv dəyərlərə səbəb olur. Bunun səbəbi, aşağı artım templərinin ev sahibi içərisində çox olmasına və beləliklə də daha yüksək ötürülməsinə səbəb olur. Bu artım tempini aşağı salmaqla əldə edilir r və/və ya zərərli mutasiyaların təsirini artırmaq U effektiv artım tempi haqqında b.

Şəkil 2c həm virulentliyin, həm də böyümə sürətindən asılı immunitetin təsirini göstərir. Bu vəziyyətdə bir dəyər var b, yəni b*, infeksiya müddəti T ən yüksəkdir (bax tənlik 2.2). Bu effektiv artım sürətində ümumi virus yükü və reproduktiv dəyər də analizdə istifadə olunan parametrlər üçün maksimumdur. Buna görə də bir fitnes silsiləsi var b = b* burada istifadə olunan parametrlər üçün. Şəkil 2d həm virulentlik, həm də toxunulmazlıq, lakin son dərəcə güclü müsbət seçim ilə model üçün yenidən fitnes səthini göstərir (s 15-ə təyin edin). Bu halda, b = b* əlaqələr indi daha yüksək birləşmələrdə daha yüksək uyğunluq dəyərlərinə malik “əyilmiş” silsilədir rU. Həmçinin, aşağı artım templəri üçün r, mutasiya dərəcəsi U aralıq dəyərlərdə zirvələrə çatır. Səthin bu təhrifinə nail olmaq üçün qeyd edirik s son dərəcə yüksək dəyərlərə sövq edilməlidir (təsir ətrafda görünür s = 10). Müxtəlif host hüceyrə reseptorlarının istifadəsinə imkan verən viruslardakı mutasiyalar həssas hostların mövcud hovuzunu artırmaq potensialına malikdir (məsələn, norovirus [37]). Bununla belə, s > 10 bəlkə də hələ də qeyri-realdır, çünki o, reseptorları dəyişdirməklə əlçatan olmaq üçün daim 10 dəfədən çox yeni həssas host tələb edir.

Şəkil 3-də hər ikisini və infeksiya müddətini göstəririk T funksiyası kimi U sabit artım tempi üçün r, virulentlik + toxunulmazlıq modeli altında. Burada görürük ki, iki funksiya eyni nöqtədə, yəni modelin iki parçasının birləşdiyi yerdə zirvəyə çatır. Bu göstərir ki, viral fitnes infeksiyanın müddəti ilə güclü şəkildə təsirlənir, bu da öz növbəsində virusun həyat tarixi xüsusiyyətlərinin təfərrüatları ilə müəyyən edilir. Qeyd edək ki, fitnesin zirvəsi buradadır U = 1, kvazis nəzəriyyəsi [20] ilə proqnozlaşdırılan genomik mutasiya sürətinin yuxarı həddi. Bu, terminə görə zərərli mutasiyaların təsirindən irəli gəlir b = re −δU ev sahibi daxili artım sürətinin kəskin şəkildə aşağı düşdüyü modeldə U = 1.

Şəkil 3. Fitness (sol ox) və infeksiya müddəti T (sağ ox), log mutasiya sürətinin funksiyaları kimi U ilə eyni parametrlər dəsti üçün virulentlik və toxunulmazlıq daxil olmaqla model üçün r üç dəyər götürür: r = 1, 1.75, 2.5. Digər parametrlər bunlardır: α = 0.1, δ = 0.5, σ = 0.1, s = 0.1, c = 2 ×10 −3 , T = 7, b* = 1.2. İçindəki zirvələri müşahidə edin T və üst-üstə düşür və kəsilmədə baş verir, hansı b = b*. , bərk xətlər infeksiya müddəti, kəsik xətlər.

(b) Sürət və dəqiqlik arasında biokimyəvi uzlaşmanın tətbiqi

Əgər replikasiyanın sürəti və dəqiqliyi mübadilə əsasında məhdudlaşdırılırsa, o zaman bütün fenotiplər xüsusilə mümkün deyil, viruslar həm çox sürətli, həm də çox dəqiq ola bilməz. Belə bir məhdudiyyət artım sürəti arasında müsbət əlaqə ilə modelləşdirilə bilər r və mutasiya dərəcəsi U, (2.3) tənliyindən istifadə olunduğu kimi. Digər əlaqələr də mümkündür, lakin keyfiyyət nəticələri bu əlaqənin dəqiq formasından asılı deyil. Bu əyri fitnes landşaftında hərəkət üçün maneə rolunu oynayan uyğunlaşma təkamülünə məhdudiyyət kimi baxıla bilər [38]. Mövcud kontekstdə bunu iki şəkildə şərh etmək olar: (i) mümkün olan yeganə genetik vəziyyətlər cütlüklər verənlərdir. rU əyri boyunca və (ii) mümkün olan yeganə genetik vəziyyətlər olanlardır rU əyri üzərində və ya aşağıda.

Bu məhdudiyyət əyrisi Şəkil 2-də göstərilən ən yüksək konturlarla verilmiş fitnes silsiləsini kəsə bilərc,d. Əgər o silsiləsi Şəkil 4-də göstərildiyi kimi iki dəyərdə kəsirsə (kesikli xətt), onda iki yerli optimal cüt var. r,U. Beləliklə, viral böyümənin iki "strategiyaları" ortaya çıxır: birincisi, virus yavaş və dəqiq böyüyə bilər, ikincisi, sürətli və qeyri-dəqiq inkişaf edə bilər. Digər tərəfdən, məhdudiyyət əyrisi fitnes silsiləsi ilə kəsişməyə bilər (şəkil 4, nöqtəli xətt). Bu aşağı əyri məhdudiyyətin verilmiş artım tempi üçün daha aşağı sədaqət yaratdığı ssenariyə uyğundur. Burada təkamül sistemi aralıq replikasiya dərəcəsi və sədaqət strategiyasına uyğun gələn məhdudiyyət əyrisində ən yüksək uyğunluq nöqtəsinə aparacaq.

Şəkil 4. Replikasiya sürəti və dəqiqlik arasında biokimyəvi mübadilə tərəfindən qoyulan mutasiya sürətinin təkamülünə məhdudiyyət. Nöqtəli əyri: məhdudiyyət əyrisi (2.3-cü tənliyə bax) fitnes silsiləsi ilə kəsişmədikdə, rU bu misal üçün ağ dairə ilə göstərilən əyri boyunca tək zirvəyə doğru təkamül edin. Dashed curve: when the constraint curve intersects the fitness ridge at two points (black circles) these points can be interpreted as two ‘strategies’ for combining replication and mutation rates. Note that although the constraint curve of equation 2.3 has negative concavity with respect to U, the concavity with respect to the log(U) transformation, as shown in the plot, is positive. Parameters: δ = 0.5, b* = 1.2, ε = 0.1 ρ = 1 (dotted curve) and ρ = 2 (dashed curve).

(c) Extended model with resource limitation and non-lethal mutation

To study the extended model, we again vary the genomic mutation rate U widely and observe the effect on fitness (figure 5). We do so for the case in which 10 per cent of mutations lead to beneficial effects (α = 0.1), and an alternative (α = 0) in which there are no beneficial mutations.

Figure 5. A more detailed simulation model with resource limitation through target cell depletion this model also includes non-lethal deleterious mutation and within-host positive selection. Parameters: λ = 0.4, δ = 0.3, ζ = 0.25, σ = 0.1, s = 0.1, c = 4 × 10 −8 , θ0 = 4 ×10 8 , ω = 2, D = θ0/2, V0 = 10. The parameter β is set such that βθ0/ω = 10. We sampled 50 points, taking the average of 100 simulations per point. α = 0, dashed line α = 0.1, solid line.

As we saw in the earlier simple model, there is an optimal mutation rate that balances the negative effects of virulence on the one hand and deleterious mutation on the other. Virulence takes effect here for low genomic mutation rates U, which are associated with high growth rates. The balance of these two forces operates with or without beneficial mutations. When beneficial mutations are introduced, the peak is higher and shifted to higher values of U. There is therefore an advantage to lowering fidelity and producing advantageous mutations, but this advantage is not large compared with the influences of within-host growth characteristics.

4. Müzakirə

Although the evolution of mutation rates has been a subject of general interest for a long time, it is only relatively recently that this has been explicitly studied in the context of viruses [29,30]. The basic principles applying to prokaryotes and eukaryotes do not directly apply to viruses because selection acts differently in viruses. There is little or no benefit in prokaryotes and eukaryotes for DNA polymerases to replicate genomes quickly because reproduction at the organismal level requires many other factors. Even in the case of prokaryotes, which generally have smaller genomes than eukaryotes, cell division requires many steps in addition to genome replication. While it may be faster to replicate small prokaryotic genomes, there is no relationship between genome size and cell division rate [39,40]. In contrast, for viruses, fast genome replication has an immediate fitness advantage both at the virion level and the within-host level. There should therefore be strong selection on replication speed [19,28]. A trade-off between the speed of replication and the accuracy of replication has been advocated as the major determinant of the observed genomic mutation rate [19,28]. Here, we have developed a model to examine this biochemical trade-off as well as two further trade-offs: that between advantageous and deleterious mutations, and the life-history trade-off between virulence and immunity.

Incorporating different assumptions about life-history details of viruses leads to very different outcomes. When the duration of infection is constant, replicating as fast and accurately as possible is of ultimate importance. There is an immediate advantage to growing quickly, which is not helped much by advantageous mutations. When the duration of infection depends on how quickly the virus kills the host, replicating as slowly and inaccurately as possible is favoured. This is because low growth rates lead to long-lived infections, and thus high average viral loads. High mutation rates lead to the same outcome by reducing the number of viable viruses through deleterious mutations. We note, however, that if host or environmental factors impose a low underlying growth rate r, then the optimal mutation rate U must be low. When the duration of infection depends on both virulence and host immunity, there is a balance between the two phenomena and the optimal effective growth rate is intermediate. This optimal rate maximizes the total viral load without killing the host, in the same manner as in the model of Antia və b. [32]. Because this optimal growth rate is affected by both the replication rate and the mutation rate, there is a ridge in fitness values over the space of rU values through the relationship b* = r e −δU . The trade-off that emerges here is between within-host growth and deleterious mutation in optimizing the effective growth rate. Evolution of mutation rates depends on this ridge as well as any constraint imposed by biochemical trade-offs.

In contrast to deleterious mutation, our model suggests that advantageous mutations have an indirect and therefore weak effect on reproductive fitness. High mutation rates in viruses are not likely to be an adaptation to produce advantageous mutations that is, they are probably not maintained in a Red Queen scenario. An exception to this principle may occur in viruses causing persistent infections, such as HIV, in which immune escape mutants occur frequently over long periods [41]. Nevertheless, the model presented here generally supports the hit-and-run view of viruses, according to which they transmit to other hosts without having to escape immunity through mutation [18,19]. This is true even when the effect of advantageous mutation is strongly favoured by elevating their rate and effect size. Although this difficulty of explaining mutation rates using escape dynamics has been framed as an inability of life-history properties to explain viral mutation rates [18,19,28], we argue that, in fact, life-history properties in the sense of within-host dynamics [32] play a crucial role. The study of O'Fallon [36] presents an alternative model supporting this contention.

Our analysis offers a way of considering the replication speed–accuracy trade-off simultaneously with the other trade-offs to yield a more complete perspective on the evolution of mutation rates. The speed–accuracy trade-off is a biochemical trade-off, which can be viewed as a constraint on how evolution can proceed on the fitness landscape defined here by . It is a ‘design barrier’ on the landscape as discussed by Stearns [38]. Under this view of the interaction between the trade-offs, evolution will push mutation rates as high as possible on the fitness landscape along the constraint curve connecting replication rate and mutation rate. In this case, imposing this biochemical trade-off implies the possibility of two distinct local optima, which occur only when the constraint curve crosses the curve corresponding to the optimal effective growth rate on the fitness landscape. In contrast to the model of O'Fallon [36], the dual optima here arise from the interaction of two trade-offs rather than the occurrence of two alternative strategies for optimizing within host growth rates. Similarly to O'Fallon [36], the optima occur when the duration of infection is longest, as that is when viral load is highest. Although rather speculative, this may be a step towards understanding why viruses vary in their genomic mutation rate [4,13]. In particular, DNA viruses have lower mutation rates than RNA viruses, and it is possible that life-history and biochemical trade-offs lead to an alternative lower optimum for DNA viruses.

Our model also provides a way of understanding the effect of antiviral drugs (such as ribavirin) that act by increasing the mutation rate to lethal levels [42–44]. This increase in mutation rate might be viewed as a movement on the fitness landscape (figure 2c) to a point with higher genomic mutation rate (towards the right on the contour plot). Such a move decreases reproductive fitness, potentially driving the viral population to extinction. If resistance to the mutagen evolves, this movement could be reversed, shifting the mutation rate towards the original lower rate. The fitness ridge we identify here suggests that there could be a class of resistance mutations that restores fitness, but not necessarily by reducing the mutation rate. Specifically, there may be resistance mutations that confer a small reduction in the genomic mutation rate combined with a large increase in the replication rate (an upward move on the contour plot), as pointed out by Bull və b. [44]. Such mutations restore fitness without needing to overcome the high mutation rate.

The model could be extended in several directions. We did not consider issues such as robustness and evolvability [22,28,45]. High mutation rates may lead to occupation of more robust regions of the fitness landscape. To model this phenomenon, the proportions of advantageous and deleterious mutations (αδ in our model) could become functions of the growth rate r. Our basic model only considered mutations of lethal effect and advantageous mutations with a single effect size s. Our extended model generalized deleterious effects with an additional class, but it may be possible to generalize further to include more realistic distributions of fitness effect. Another direction would be to make the immune system more detailed and realistic. Finally, we did not consider genetics explicitly, but rather assumed that all phenotypic states are possible, and only along a constraint curve under one version of the model. Another model could specify genetic states as bitstrings and specify how genotype determines phenotype (in this case growth rate and genomic mutation rate). This would allow exploration of epistasis, landscape ruggedness and robustness, for instance.


Hesablamalar

General Method.

By using either the accumulation method or the null-class method described above, a published mutation frequency f for a particular trait can be converted into a mutation rate μ. A mutation rate μb per base can be obtained by dividing μ by the mutational target size T (the number of bases at which the event can occur) and multiplying by a correction factor for mutations other than base substitutions. For mutations studied in riboviruses, T is usually very small for instance, if the mutations consist exclusively of a single base substitution (such as G → A) at a single site, then T = 1/3. (Strictly speaking, T is a third of the total number of different base substitutions that can be monitored.) In these riboviral systems, only base-pair substitutions are scored. Thus, it is necessary to correct for all other kinds of mutations. Because riboviral mutational spectra are unavailable, we must instead fall back on the correction factor [(all mutations)/(base pair substitutions)] of 1.462 determined in several DNA-based microbial systems (5, 7). Multiplying by the genome size G then yields the mutation rate per genome per replication μg. When these calculations are strung together, the mutation accumulation μg = 1.462fG/2cT, and the null-class μg = −1.462[lnP(0)]G/NT.

Previous Values Accepted or Updated.

Several mutation frequencies and references to supplementary information were considered previously (5) and either are used unchanged or are recalculated with the new equation for mutation rate. (i) In two experiments measuring C → T mutations at poliovirus base 5,310 (8), f = 3.05 × 10 −5 and 2.28 × 10 −5 G = 7,433 c ≈ 2.8 and 2.8 T = 1/3 and μg = 0.177 and 0.132, respectively. (ii) Three measurements were made of mutation to guanidine resistance in poliovirus (9). The first was transformed by an arcane method that does not require updating and for which μg = 0.758 (5). In the second and third, f = 1.11 × 10 −4 and 5.73 × 10 −4 c ≈ 2.5 and 2.5 T = 4/3 and μg = 0.182 and 0.876, respectively. (iii) In two measurements with vesicular stomatitis virus (VSV ref. 10), f = 1.75 × 10 −4 and 2.35 × 10 −4 G = 11,162 c ≈ 2 and 2.5 T = 2/3 and μg = 1.07 and 1.15, respectively.

New Values.

(i) Frequencies of revertants of drug-dependent mutants of human rhinovirus 16 to drug independence were measured somewhat incidentally (11). This virus has a genome of 7,124 bases (12). The mean revertant frequency (reciprocal of the mean relative plaquing efficiency) of the V1210A mutant was 1/6,457 = 1.55 × 10 −4 . Assuming that reversion was exclusively to the wild type, T = 1/3 c ≈ 3.6, including the growth of plaques into stocks. Thus, μg = (1.462 × 1.55 × 10 −4 × 7,124)/(2 × 3.6 × 1/3) = 0.672. (ii) Mutation rates to resistance to monoclonal antibodies were screened in measles virus by using the null-class method (13). When the authors’ calculations are extended to take into account the effects of the inoculum size on the number of total replications and the content of preexisting mutants in the inocula, the mean mutation rate to drug independence is μ = 1.08 × 10 −4 . The number of sites at which mutation could occur was estimated from the observation that five sequenced mutations fell into four sites assuming a Poisson distribution of mutations among sites, the most probable number of sites is 7.5. The size of the measles genome is 15,894 bases (14). Thus, μg = (1.462 × 1.08 × 10 −4 × 15,894 × 3)/7.5 = 1.00.

Data Not Used.

In several instances, either recently appearing or previously analyzed data (5) are not well suited to the approach employed here. The latter include pioneering bacteriophage studies (15, 16), studies of VSV and poliovirus genomic RNA based on limit ribonuclease digestions rather than on genetic approaches (17, 18), and studies based on sequencing clonal copies of poliovirus and influenza virus genomes or involving sampling procedures that may have perturbed mutant frequencies (19, 20).

Mutation Rates Tabulated.

The independently measured μg values are arranged by increasing magnitude in Table 1. For a set of nine values varying by about 9-fold, the median is likely to be a better estimator than the mean. The 96% confidence interval around the median is 0.18–1.07 (21).

Genomic mutation rates in riboviruses


Tracking evolution of SARS-CoV-2 virus mutations

Since COVID-19 began its menacing march across Wuhan, China, in December 2019, and then across the world, the SARS-CoV-2 virus has taken a "whatever works" strategy to ensure its replication and spread. But in a new study published in Evolutionary Bioinformatics, University of Illinois researchers and students show the virus is honing the tactics that may make it more successful and more stable.

A group of graduate students in a spring-semester Bioinformatics and Systems Biology class at Illinois tracked the mutation rate in the virus's proteome -- the collection of proteins encoded by genetic material -- through time, starting with the first SARS-CoV-2 genome published in January and ending more than 15,300 genomes later in May.

The team found some regions still actively spinning off new mutations, indicating continuing adaptation to the host environment. But the mutation rate in other regions showed signs of slowing, coalescing around single versions of key proteins.

"That is bad news. The virus is changing and changing, but it is keeping the things that are most useful or interesting for itself," says Gustavo Caetano-Anolles, professor of bioinformatics in the Department of Crop Sciences at Illinois and senior author on the study.

Importantly, however, the stabilization of certain proteins could be good news for the treatment of COVID-19.

According to first author Tre Tomaszewski, a doctoral student in the School of Information Sciences at Illinois, "In vaccine development, for example, you need to know what the antibodies are attaching to. New mutations could change everything, including the way proteins are constructed, their shape. An antibody target could go from the surface of a protein to being folded inside of it, and you can't get to it anymore. Knowing which proteins and structures are sticking around will provide important insights for vaccines and other therapies."

The research team documented a general slowdown in the virus's mutation rate starting in April, after an initial period of rapid change. This included stabilization within the spike protein, those pokey appendages that give coronaviruses their crowned appearance.

Within the spike, the researchers found that an amino acid at site 614 was replaced with another (aspartic acid to glycine), a mutation that took over the entire virus population during March and April.

"The spike was a completely different protein at the very beginning than it is now. You can barely find that initial version now," Tomaszewski says.

The spike protein, which is organized into two main domains, is responsible for attaching to human cells and helping inject the virus's genetic material, RNA, inside to be replicated. The 614 mutation breaks an important bond between distinct domains and protein subunits in the spike.

"For some reason, this must help the virus increase its spread and infectivity in entering the host. Or else the mutation wouldn't be kept," Caetano-Anolles says.

The 614 mutation was associated with increased viral loads and higher infectivity in a previous study, with no effect on disease severity. Yet, in another study, the mutation was linked with higher case fatality rates. Tomaszewski says although its role in virulence needs confirmation, the mutation clearly mediates entry into host cells and therefore is critical for understanding virus transmission and spread.

Remarkably, sites within two other notable proteins also became more stable starting in April, including the NSP12 polymerase protein, which duplicates RNA, and the NSP13 helicase protein, which proofreads the duplicated RNA strands.

"All three mutations seem to be coordinated with each other," Caetano-Anolles says. "They are in different molecules, but they are following the same evolutionary process."

The researchers also noted regions of the virus proteome becoming more variable through time, which they say may give us an indication of what to expect next with COVID-19. Specifically, they found increasing mutations in the nucleocapsid protein, which packages the virus's RNA after entering a host cell, and the 3a viroporin protein, which creates pores in host cells to facilitate viral release, replication, and virulence.

The research team says these are regions to watch, because increasing non-random variability in these proteins suggests the virus is actively seeking ways to improve its spread. Caetano-Anolles explains these two proteins interfere with how our bodies combat the virus. They are the main blockers of the beta-interferon pathway that make up our antiviral defenses. Their mutation could explain the uncontrolled immune responses responsible for so many COVID-19 deaths.

"Considering this virus will be in our midst for some time, we hope the exploration of mutational pathways can anticipate moving targets for speedy therapeutics and vaccine development as we prepare for the next wave," Tomaszewski says. "We, along with thousands of other researchers sequencing, uploading, and curating genome samples through the GISAID Initiative, will continue to keep track of this virus."


Consequences of viral evolution:

-Viral quasispecies: The fast and flexible evolution of RNA virus genomes creates population of viruses with a large numbers of variant genomes. A single sequence cannot accurately describe the viral population in a single host or even in cell culture . This provides an evolutionary advantage, because mutations are already present and waiting to be selected, when selection pressure is applied to such a population. -Defective interfering virus: Defective genomes can arise through deletion, ?rearrangement, or recombination of a competent viral genome . In negative stranded RNA viruses, these are called defective interfering viruses (DI) which compete with the viral genome for replication and/or encapsidation: this tends to attenuate the virus and triggers host antiviral defenses. These defective genomes accumulate in cell culture, where innate antiviral defense is often lacking. For example, Sendai virus grown in cell culture is full of DIs, which are very potent inducers of innate immunity. Indeed DIs are not encoding for viral genes that downregulate host interferon system. Therefore, the more DI there is with the virus, the less the virus will be able to tone down interferon induction. That is why cultured Sendai virus is commonly used to experimentally induce interferon, whereas the competent Sendai virus would efficiently shut off the IFN production.


Mutation accumulation is determined by replication mode

In contrast to cells, viruses can adopt a variety of replication modes. Replication is said to follow a “stamping machine” model if a single template is used to produce all progeny strands within a given cell (Fig. 3a). Under this theoretical model, there is only one round of copying per cell. In practice, this means that each infecting genome is used to synthesize a single reverse-complementary intermediate which in turn is used as template for synthesizing all progeny genomes. This contrasts with semi-conservative replication, in which each strand is copied once to produce progeny molecules that are, in turn, used as templates in the next round of copying. Since under semi-conservative replication the number of strands doubles in each cycle, the virus necessarily has to undergo multiple replication cycles within each cell to produce enough progeny. Under stamping machine replication the mutation frequency observed after one cell infection equals the mutation rate, but under semi-conservative replication this frequency is also determined by the number of replication cycles, as mutants become amplified. This means that a given viral polymerase will produce more mutations per cell if replication is semi-conservative than if replication is stamping machine-like. These two models are indeed two extremes of a continuum of possible replication modes. For instance, a virus can produce multiple progeny molecules per round of copying which then undergo a second replication cycle in the same cell to end up producing hundreds or thousands of progeny molecules.

Viral replication modes and mutation accumulation. a Stamping machine versus semi-conservative replication. As opposed to cells, which use only semi-conservative replication, viruses can adopt a variety of replication modes. In the stamping machine model, a single template strand is used to synthesize all progeny genomes within a given cell. However, this is not possible in practice because replication requires synthesis of complementary strands or “anti-genomes” (blue). Under this model, the mutation frequency after one cell infection cycle will equal the mutation rate except if mutations occur during the first round of copying (from genome to anti-genome), in which case they will be present in all of the viral progeny. Under semi-conservative replication, multiple rounds of copying are required to produce enough progeny, thus allowing for the intra-cellular accumulation of mutations. b Relationship between lysis time and mutation accumulation. Longer cell infection cycles (late burst) can allow for the production of more progeny viruses. Under semi-conservative replication, this will require more rounds of copying but, if replication follows the stamping machine model, the number of rounds of copying will not change (more progeny genomes will be produced from the same template). Hence under this model, a late-burst virus variant will undergo fewer total rounds of copying at the population scale than early-burst variants and will tend to accumulate fewer mutations

It has been suggested that the stamping machine model has been selectively favored in RNA viruses because it compensates for the extremely high error rate of their polymerases [79–81]. Some RNA viruses such as bacteriophage ϕ6 [82], bacteriophage Qβ [83] and turnip mosaic virus [84] tend to replicate via the stamping machine model. However, empirically-informed modeling of the poliovirus replication cycle indicated multiple rounds of copying per cell [85]. Similarly, single-cell analysis of the genetic diversity produced by vesicular stomatitis virus revealed that some mutations are amplified within cells, implying that multiple rounds of copying take place per cell [86]. However, it remains unknown whether a given virus can modify its replication mode in response to specific selective pressures in order to promote or down-regulate mutational output. To a large extent, the replication mode of most viruses should be dictated by the molecular mechanisms of replication and, hence, should be subjected to strong functional constraints. For instance, bacteriophage ϕX174 replicates via the stamping machine mode because it uses rolling circle replication [87, 88]. In contrast, semi-conservative replication is probably the only mechanistically feasible replication model for viruses with large DNA genomes.


Müzakirə

Very often, a statistical method for analyzing a population sample is developed under a specific model, such as the constant effective population size assumed by Rodrigo et al. (1999) . When the population in question evolves in a manner that is significantly different from the model, the statistical analysis and the resulting conclusions can be misleading. Therefore, it is important to understand how an estimator behaves under various situations. The estimator of mutation rate proposed in this paper has the distinct feature of being unbiased in a variety of situations, which deserves further discussion.

In the case of population growth or, in general, varying effective population size, it is easy to see that is an unbiased estimator of v because equations (5) and (7) hold regardless of the value of effective population size. This property of our estimator is particularly important for its application to fast-changing viral populations such as HIV-1, because a within-host population can change dramatically in size over a short period of time.

The estimator is also unbiased in the presence of population structure, because regardless of population structure, every sequence in the second sample experiences the same amount of time since the time at which the first sample was taken. As long as a consistent sampling strategy is used from different samples, equations (5) and (7) hold regardless of population structure.

It is also obvious that recombination does not introduce bias in our estimate of either, because equations (5) and (7) hold in the presence of recombinations. Of course, this is not to say that nonconstant effective population size, population structure, and recombination have no effect on our estimate, because they do affect the variance of the estimator.

Natural selection is an important factor to consider when analyzing samples from viral populations such as HIV-1. When the DNA region under study is not directly involved in natural selection, our estimator should remain nearly unbiased. This includes the situation in which the region under study is tightly linked to a locus that is under strong natural selection. For example, if natural selection has led to the fixation of a favorable mutation before sampling starts, then its effect is very similar to that of a growing population and thus will not lead to bias in our estimator. When many mutations in the samples are not selectively neutral, the accumulation of nucleotide changes in a sequence in a given period may deviate from Poisson distribution, and the substitution rate can be elevated or reduced depending on the type of natural selection. In the case of deleterious mutations, the mutation rate per year estimated from equation (13) is likely to be smaller than that extrapolated by mutation rate per site per generation and generation time. This will result in an overestimate of the generation time. On the other hand, if positive selection is involved, the substitution rate per site per year will be elevated, which will result in an underestimate of the generation time. One way to minimize the effect of natural selection is to conduct analyses on synonymous substitutions only. With more and more data available, such analyses should be very informative. Since our analysis in this paper is mainly for the purpose of illustration, and also because of the relative small samples, we do not pursue the more detailed analysis.

Since the number of mutations that substantially enhance viral survival should be small compared with the total number of mutations, the bias in our estimate of v due to positive selection is unlikely to be substantial. Nevertheless, since positive selection is likely operating on the env gene of HIV-1 (e.g., Bonhoeffer, Holmes, and Nowak 1995 Yamaguchi and Gojobori 1997 Zhang et al. 1997 ), our estimate of the generation time may be slightly affected. Another potential source of error in the estimate of generation time is the mutation rate per site per generation. For example, if the mutation rate is underestimated, then it will result in an underestimate of the generation time. With these caveats, it is encouraging that our estimate of generation time agrees well with the recent estimate of 1.8 days from viral load data (see Rodrigo et al. 1999 ). It will be interesting to see if the agreement continues to hold with increasing data.

What causes Rodrigo et al.'s (1999) estimates of G to be consistently larger than ours? Although the variances in both estimators may lead to fluctuation, the discrepancy is likely due to some fundamental differences between the two estimators. One similarity between the two estimators of generation time is that both rely on estimates of the numbers of generations per day. However, our method is more direct and is unbiased for estimating the number of generations per day, while Rodrigo and Felsenstein's (1999) method is indirect, relying on estimates of both the effective population size and the number of coalescent events among the sequences in sample 2 in the period that separates the two samples. Counting the coalescent events directly from an estimated phylogeny will likely overestimate this number even if the phylogeny is perfectly reconstructed. The simple analysis below will reveal why this is so.


Videoya baxın: ÇERNOBİL HAYALET ŞEHİRDE 1 GÜN - ZOMBİLER GERÇEKTEN VAR MI? (BiləR 2022).