Məlumat

4.8: Mutasiya növləri - Biologiya

4.8: Mutasiya növləri - Biologiya



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Albinizm nəyə səbəb olur?

Bu nadir albinos timsahının bu keyfiyyətə sahib olması üçün xüsusi "təlimatları" və ya DNT-si olmalıdır. Albinizmin səbəbi dəri və gözlərdə olan melanin proteininin genindəki mutasiyadır. Belə bir mutasiya ümumiyyətlə melanin istehsalının olmaması və ya melaninin miqdarının əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə nəticələnə bilər.

Mutasiyalar

DNT və ya RNT-də əsasların ardıcıllığının dəyişməsi adlanır mutasiya. Mutasiya sözü sizi elmi fantastika və böcək gözlü canavarlar haqqında düşündürürmü? Yenidən düşün. Hər kəsin mutasiyaları var. Əslində insanların çoxunun DNT-lərində onlarla, hətta yüzlərlə mutasiya var. Mutasiyalar təkamülün baş verməsi üçün vacibdir. Onlar bütün yeni genetik materialın son mənbəyidir - yeni allellər - bir növdə. Əksər mutasiyaların meydana gəldiyi orqanizmlərə heç bir təsiri olmasa da, bəzi mutasiyalar faydalıdır. Hətta zərərli mutasiyalar nadir hallarda orqanizmlərdə kəskin dəyişikliklərə səbəb olur.

Mutasiyalar növləri

Mutasiyaların müxtəlif növləri var. Mutasyonların iki əsas kateqoriyası germline mutasiyalar və somatik mutasiyalardır.

  • Germline mutasiyaları gametlərdə olur. Bu mutasiyalar xüsusilə əhəmiyyətlidir, çünki onlar nəslə ötürülə bilər və nəsildəki hər hüceyrə mutasiyaya malik olacaqdır.
  • Somatik mutasiyalar bədənin digər hüceyrələrində olur. Bu mutasiyalar orqanizmə az təsir göstərə bilər, çünki onlar yalnız bir hüceyrə və onun qız hüceyrələri ilə məhdudlaşır. Somatik mutasiyalar nəsillərə ötürülə bilməz.

Mutasiyalar genetik materialın dəyişməsi ilə də fərqlənir. Mutasiyalar bir xromosomun strukturunu dəyişə bilər və ya sadəcə bir nukleotidi dəyişə bilər.

Xromosom dəyişiklikləri

Xromosom dəyişiklikləri xromosom quruluşunu dəyişdirən mutasiyalardır. Onlar xromosomun bir hissəsi qopub səhvən yenidən birləşdikdə və ya heç bir şəkildə birləşmədikdə baş verir. Bu mutasiyaların baş verməsinin mümkün yolları təsvir edilmişdir Şəkil aşağıda. Xromosom dəyişiklikləri haqqında video üçün bu linkə keçin: http://www.youtube.com/watch?v=OrXRSqa_3lU (2:18).

Xromosom dəyişiklikləri. Xromosom dəyişiklikləri genetik materialda əsas dəyişikliklərdir.

Xromosomal dəyişikliklər çox ciddidir. Çox vaxt onlar baş verdikləri orqanizmin ölümü ilə nəticələnirlər. Orqanizm sağ qalarsa, ona müxtəlif yollarla təsir edə bilər. İnsanın xromosomal dəyişməsinə misal olaraq Daun sindromuna səbəb olan mutasiyanı göstərmək olar. Bu, inkişaf gecikmələrinə və digər anormalliklərə səbəb olan duplikasiya mutasiyasıdır.

Nöqtə mutasiyaları

A nöqtə mutasiyası DNT-də tək nukleotiddə dəyişiklikdir. Bu tip mutasiya adətən xromosom dəyişikliyindən daha az ciddidir. Nöqtə mutasiyasına misal olaraq UUU kodonunu UCU kodonuna dəyişən mutasiya göstərilə bilər. Nöqtə mutasiyaları aşağıda göstərildiyi kimi səssiz, səhv və ya cəfəng mutasiyalar ola bilər Cədvəl aşağıda. Nöqtə mutasiyalarının təsiri onların genetik kodu necə dəyişməsindən asılıdır. Cəfəngiyat mutasiyalar haqqında animasiyaya bu linkdən baxa bilərsiniz:www.biostudio.com/d_%20Nonsen...20Mutation.htm.

NövTəsvirMisalEffekt
Səssizeyni amin turşusu üçün mutasiya edilmiş kodon kodlarıCAA (qlutamin) → CAG (qlutamin)heç biri
Missensefərqli bir amin turşusu üçün mutasiya edilmiş kodon kodlarıCAA (qlutamin) → CCA (prolin)dəyişən
Cəfəngiyatdırmutasiyaya uğramış kodon vaxtından əvvəl dayanma kodonudurCAA (qlutamin) → UAA (dayandır)adətən ciddi

Çərçivə dəyişdirmə mutasiyaları

A çərçivə dəyişdirmə mutasiyası dəyişdirən bir və ya bir neçə nukleotidin silinməsi və ya daxil edilməsidir oxumaq çərçivə əsas ardıcıllıqla. Silinmələr nukleotidləri çıxarır, əlavələr isə nukleotidləri əlavə edir. RNT-dəki əsasların aşağıdakı ardıcıllığını nəzərdən keçirin:

AUG-AAU-ACG-GCU = başlanğıc-asparagin-treonin-alanin

İndi fərz edək ki, bu ardıcıllıqla bir əlavə baş verir. deyək a A nukleotid başlanğıc kodonundan sonra daxil edilir AVG:

AUG-AAA-UAC-GGC-U = start-lizin-tirozin-glisin

Ardıcıllığın qalan hissəsi dəyişməz olsa da, bu daxiletmə oxu çərçivəsini və beləliklə, onu izləyən bütün kodonları dəyişir. Bu nümunədən göründüyü kimi, çərçivə dəyişikliyi mutasiyası mRNT-dəki kodonların oxunma qaydasını kəskin şəkildə dəyişə bilər. Bu, protein məhsuluna kəskin təsir göstərə bilər.

Xülasə

  • Germline mutasiyalar gametlərdə baş verir. Somatik mutasiyalar digər bədən hüceyrələrində baş verir.
  • Xromosom dəyişiklikləri xromosom quruluşunu dəyişdirən mutasiyalardır.
  • Nöqtə mutasiyaları tək bir nukleotidi dəyişdirir.
  • Frameshift mutasiyaları oxu çərçivəsinin dəyişməsinə səbəb olan nukleotidlərin əlavə və ya silinməsidir.

Daha çox araşdırın

Aşağıdakı suallara cavab vermək üçün bu mənbədən istifadə edin.

  • Mutasiyalar genetik məlumatda dəyişikliklərdir http://www.dnaftb.org/27/animation.html.
  1. Nöqtə mutasiyası nədir?
  2. Nöqtə mutasiyasının təsiri nələrdir?
  3. Frameshift mutasiyası nədir?
  4. Çərçivə dəyişikliyinə nə səbəb olur?
  5. Nöqtə mutasiyalarını kim müəyyən etdi?

Baxış-icmal

  1. Üç növ xromosom dəyişikliyini müəyyənləşdirin.
  2. Səssiz, yanlış və mənasız nöqtə mutasiyalarını fərqləndirin.
  3. Frameshift mutasiyası nədir? Bu tip mutasiyaya nə səbəb olur?
  4. Fərz edək ki, bir nöqtə mutasiyası kodon AUU-nu AUC-a dəyişir. Niyə bu səssiz mutasiyadır?
  5. Aşağıdakı mutasiyaya baxın: AUG-GUC-CCU-AAA → AUG-AGU-CCC-UAA-A. A bazası AUG başlanğıc kodonundan sonra daxil edilmişdir. Bu mutasiyanın kodlanmış amin turşusu ardıcıllığına necə təsir etdiyini təsvir edin.
  6. Germline mutasiyaları və somatik mutasiyaları müqayisə edin və müqayisə edin.

Xərçəngdə WNT yolunun şiş bastırıcılarının mutasiyaları və mexanizmləri

WNT-β-katenin siqnalının mutasiya nəticəsində aktivləşməsi insan xərçəngində tez-tez baş verən bir hadisədir. Davamlı WNT-β-katenin yolunun aktivləşdirilməsi xərçəng hüceyrələrinə davamlı özünü yeniləyən böyümə xüsusiyyətləri verir və terapiya müqaviməti ilə əlaqələndirilir. Sağlam yetkin kök hüceyrələrində WNT yolunun fəaliyyəti əsas yolun şiş bastırıcıları və mənfi rəy tənzimləyiciləri tərəfindən diqqətlə idarə olunur. Siçan modellərində gen inaktivasiyası təcrübələri birmənalı şəkildə WNT şiş bastırıcı funksiya itkisi mutasiyalarının xərçəng böyüməsi üçün aktuallığını nümayiş etdirdi. Bununla belə, insan xərçəngində, fərqli funksional və fenotipik nəticələrlə mutant zülalların sabit ifadəsinə vasitəçilik edən səhv və ya kəsici mutasiyaların daha mürəkkəb bir mənzərə ortaya çıxdı. Burada biz WNT şiş bastırıcı genlərin müxtəlif mutasiya alt qruplarının fərqli xərçəng növləri, klinik nəticələr və müalicə strategiyaları ilə necə əlaqələndirilməsini başa düşməkdə son nailiyyətləri və çətinlikləri nəzərdən keçiririk.


ANGPTL3-4-8 modeli, trigliserid alveri üçün molekulyar mexanizm

Lipoprotein lipaz (LPL) dövran edən trigliseridləri (TG) periferik toxumalar tərəfindən qəbul edilən sərbəst yağ turşularına hidroliz etmək üçün sürəti məhdudlaşdıran bir fermentdir. Yeməkdən sonra LPL aktivliyi ağ yağ toxumasında (WAT) yüksəlir, lakin ürək və skelet əzələsində azalır, beləliklə, dövran edən TG-ni saxlanmaq üçün WAT-a yönəldir, oruc zamanı bunun əksi doğrudur. Bununla belə, qidalanma-sürətli dövr ərzində LPL fəaliyyətinin toxuma spesifik tənzimlənməsi mexanizmi çətin idi. Angptl3 və Angptl4 ilə birlikdə qidalanma ilə əlaqəli hepatokinin olan lipazin/angiopoietin kimi 8-in (Angptl8) son identifikasiyası maraqlı, lakin çaşdırıcı fikirlər təqdim edir, çünki Angptl-ın üç üzvü də LPL inhibitorlarıdır və çatışmazlıq (həddindən artıq ifadə) hər hansı biri hipotrigliseridemiyaya (hipertrigliseridemiya) səbəb olur. Bəs onda təbiətin bu üçünün hamısına niyə ehtiyacı var? Angptl8-in xüsusilə ürək və skelet əzələlərində LPL fəaliyyətini mənfi tənzimlədiyinə dair son məlumatlarımız Angptl3-4-8 modelini təklif edir: qidalanma Angptl8-i induksiya edir, ürək və skelet əzələlərində LPL-ni inhibə edən Angptl8-Angptl3 yolunu aktivləşdirir və bununla da dövran edən TG üçün əlçatan edir. azalmış Angptl4 səbəbiylə LPL fəaliyyətinin yüksəldiyi WAT tərəfindən qəbul edilməsi, oruc zamanı əksi doğrudur, bu da Angptl8-i basdırır, lakin Angptl4-ü induksiya edir və bununla da TG-ni əzələlərə yönəldir. Model TG alverinin necə tənzimlənməsi üçün ümumi çərçivə təklif edir.

1. Lipoprotein lipaz

Bədəni enerji saxlamaq və təmin etmək üçün lipidlərin əsas forması olan trigliseridlər (TG) insan həyatı üçün vacibdir. TG-nin qan sistemində dolaşmasına imkan vermək üçün lipidlər zülallar tərəfindən emulsiyalaşdırılaraq lipoproteinlər əmələ gətirir. Xilomikronlar və çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (VLDL) TG ilə zəngin iki əsas lipoprotein sinfidir. Yeməkdən sonra, onikibarmaq bağırsağın villi içərisindəki selikli qişa hüceyrələrində pəhriz TG-dən xilomikronlar əmələ gəlir və limfa sistemi vasitəsilə qan dövranına daxil olur. Oruc zamanı VLDL qaraciyərdə TG sintezi ilə istehsal olunur və birbaşa qana ifraz olunur. Bu TG ilə zəngin lipoproteinlər enerji yaratmaq üçün saxlama və ya oksidləşmə üçün TG-ni müxtəlif toxumalara nəql edir və paylayır. Bu toxumaların kapilyarlarında TG hidrolizi və yaranan yağ turşularının qəbulu böyük ölçüdə tək fermentdən, lipoprotein lipazdan (LPL) asılıdır [1-5].

LPL-nin kəşfi, yetmiş ildən çox əvvəl Hahn tərəfindən edilən serendipit müşahidədən irəli gəlirdi ki, heparinləşdirilmiş plazma itlərdə pəhrizdən qaynaqlanan lipemiyanı təmizlədi, lakin heparin öz-özünə bu təsirə malik olmadı, bu da heparinin inyeksiyasının piyi təmizləyən bir faktoru buraxdığını göstərir. plazmada [6]. Hahn [6] qeyd etdiyi kimi, "Bu fenomen, hətta lipemiya dərəcəsinin plazmanın yüngül kremə işarə etdiyi hallarda belə təəccüblü idi". Heparinlə ayrılan bu klirinq faktoru sonradan LPL [7] kimi müəyyən edildi, çünki onun aktivləşməsi lipoproteinlərin komponenti olan apolipoprotein C2-dən, o cümlədən VLDL, yüksək sıxlıqlı lipoproteinlər (HDL) və xilomikronlardan asılıdır [1-5].

LPL dövran edən lipoproteinlərdə olan TG-nin hidrolizi üçün sürəti məhdudlaşdıran fermentdir, ürək [9-11], əzələ [12-14] və yağ [4] daxil olmaqla periferik toxumalar [8] tərəfindən qəbul edilən sərbəst yağ turşuları yaradır. . LPL, enerji istehsalı üçün əsasən yağ turşularının oksidləşməsindən asılı olan ürək və skelet əzələlərində və udulmuş yağ turşularından TG-nin yenidən sintezi ilə enerji saxlayan ağ piy toxumasında (WAT) bol şəkildə ifadə olunur [15]. Həm insanlarda, həm də siçanlarda LPL çatışmazlığı ağır hipertrigliseridemiya ilə nəticələnir [16-18]. LPL-nin lipoprotein mübadiləsində və toxumaya spesifik substratın çatdırılmasında və istifadəsində oynadığı kritik rola görə, LPL fəaliyyəti müxtəlif qidalanma vəziyyətlərində müxtəlif toxumaların enerji tələbatını ödəmək üçün toxumaya xüsusi bir şəkildə diqqətlə idarə olunur. Məsələn, qidalanma WAT-da LPL fəaliyyətini tənzimləyir, lakin ürək və skelet əzələsindəki fəaliyyətini aşağı salır, oruc zamanı bunun əksi doğrudur [4]. Ümumiyyətlə qəbul edilir ki, LPL fəaliyyətindəki fizioloji dəyişikliklərin əksəriyyəti, məsələn, qidalanma-sürətli dövr ərzində, apolipoproteinlər və angiopoietin kimi zülal ailəsinin üzvləri (Angptl) daxil olmaqla, qarşılıqlı təsir göstərən zülalları əhatə edən post-translasiya mexanizmləri ilə müəyyən edilir [4].

2. GPIHBP1

LPL, ürək, skelet əzələsi və WAT daxil olmaqla periferik toxumaların kapilyarlarının səthində TG ilə zəngin lipoproteinlərdə TG-ni hidroliz edir, lakin LPL kapilyar endotel hüceyrələri tərəfindən ifadə edilmir, lakin parenximal hüceyrələr, miyositlər və adipositlər tərəfindən istehsal olunur [3] . Buna görə də, LPL endotel hüceyrələrindən kapilyarların luminal səthinə daşınmalıdır. LPL biologiyası ilə bağlı mühüm kəşf ondan ibarətdir ki, endotel hüceyrə zülalı qlikosilfosfatidilinositolla bağlanmış yüksək sıxlıqlı lipoprotein bağlayan zülal 1 (GPIHBP1) LPL-ni kapilyarlara nəql edir, burada LPL GPIHBP1 [19-21] tərəfindən kapilyar divara bərkidilir. Gpihbp1 nokautlu (KO) siçanlarda LPL miyositləri və adipositləri əhatə edən interstisial boşluqlara yanlış yerləşmişdir və KO siçanları ağır hipertrigliseridemiya (xilomikronemiya) nümayiş etdirir [20,21]. İnsanlarda GPIHBP1 funksiyasını itirən mutasiyalar ailəvi xilomikronemiya ilə nəticələnir [22-25]. GPIHBP1 olmadan LPL kapilyar lümenə çata bilməz və TG ilə zəngin lipoproteinlər kapilyarların lümeninə bağlanmır [19]. Beləliklə, GPIHBP1 LPL-nin kapilyar səthdə işləməsi üçün tələb olunur və TG ilə zəngin lipoproteinlərin lipolitik emalı üçün əsas platformadır [26-28].

3. Angptl3 və Angptl4

Angptl3 və Angptl4 LPL-nin yaxşı qurulmuş inhibitorlarıdır [29]. Angptl zülallarının lipid metabolizmasında iştirakına dair ilk göstəriş, son dərəcə aşağı serum TG səviyyələri nümayiş etdirən KK/San siçanlarının tədqiqi idi. Mövqe klonlamasını həyata keçirərək, Koishi və b. [30] bu siçanlarda Angptl3-də funksiya itkisi mutasiyasını müəyyən etmiş, aşağı TG səviyyəsinin Angptl3 çatışmazlığından qaynaqlandığını irəli sürmüşdür. Angptl3 qaraciyərdən ifraz olunan sirkulyasiya faktorudur və burada xüsusi olaraq ifadə edilir [30]. Bundan əlavə, Angptl3 həddindən artıq ifadəsi, ya adenovirus infeksiyası, ya da rekombinant protein i.v. inyeksiya, KK/San siçanlarının aşağı TG fenotiplərini xilas edir və vəhşi tip siçanlarda hipertrigliseridemiyaya gətirib çıxarır [30]. Ardıcıl olaraq, siçanlarda Angptl3-ün silinməsi serum TG və xolesterin səviyyələrini aşağı salır [29,31].

Mexanik olaraq, Angptl3 LPL fəaliyyətini maneə törətməklə dövran edən TG səviyyələrini artırır. Angptl3 olmayan siçanlarda VLDL-TG-nin klirens sürəti artmış, VLDL-TG sintezi və ya ifrazı isə təsirlənməmişdir [32]. Angptl3 iki funksional sahəyə malikdir, N-terminal qıvrımlı domen və C-terminal fibrinogen kimi domen. Angptl3, LPL inhibisyonu üçün kifayət və zəruri olan N-terminal domenini əldə etmək üçün 221-224 mövqeyində tanınma yolu ilə proprotein konvertazları tərəfindən proteolitik olaraq parçalanır [33,34]. N-terminal domeninə bağlanan Angptl3 monoklonal antikor ardıcıl olaraq siçanlar və meymunlarda serum TG səviyyələrini aşağı salır [35,36]. Angptl3 KO siçanlarında ürək, əzələ və qəhvəyi yağ da daxil olmaqla oksidləşdirici toxumalarda LPL aktivliyi və həmçinin VLDL-TG birləşməsi artır [37].

Angptl4, adipositlərdə peroksizom proliferatoru ilə aktivləşdirilmiş reseptor (PPAR) vasitəsilə oruc tutma nəticəsində yaranan yeni Angptl ailə üzvü kimi müəyyən edilmişdir [38-40]. Angptl4 güclü LPL inhibitorudur [29,41] və oruc və məşq [42] şəraitində LPL fəaliyyətinin tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. Angptl3-ün domen quruluşuna bənzər olaraq, Angptl4, LPL-ni güclü şəkildə inhibə edən N-terminal qıvrımlı sarım domenini buraxmaq üçün 161-164, RRKP mövqeyində qorunan proprotein konvertazının tanınması ardıcıllığında parçalanır [43,44]. Angptl4-ün LPL-ni inhibə etdiyi müxtəlif mexanizmlər təklif edilmişdir [45-48]. ANGPTL4-ün N-terminal sahəsi onun dimerləşməsini pozaraq, fermenti qeyri-aktiv monomerlərə çevirərək LPL fəaliyyətini geri dönməz şəkildə maneə törədir [47,48]. Endotelial hüceyrə səthində GPIHBP1-ə kompleksləşdirilmiş LPL-ni araşdırmaq üçün hüceyrə mədəniyyəti sistemindən istifadə edərək, Chi və b. [46] göstərdi ki, Angptl4 GPIHBP1-ə kompleksləşdirilmiş LPL-ni bağlaya və təsirsiz hala gətirə bilər və LPL-nin Angptl4 tərəfindən inaktivasiyası LPL-nin GPIHBP1-ə yaxınlığını xeyli azaldır.

Angptl4 N-terminal domeninə qarşı monoklonal antikor yeridilmiş siçanlar, aşağı plazma TG səviyyələri kimi Angptl4-null siçanlarına bənzər fenotiplər nümayiş etdirir [35,49]. Həqiqətən də, Angptl4-null siçanlar aşağı plazma TG və artmış post-heparin plazma LPL aktivliyi nümayiş etdirir, əksinə, rekombinant Angptl4 və ya onun transgenik həddən artıq ifadəsi plazma TG-ni artırır [29,41]. Angptl4 LPL-ni adipoz spesifik şəkildə inhibə edir [50,51]. Məsələn, soyuq məruz qalma ilə, WAT və BAT-a daxil edilmiş etiketli TG-nin miqdarı Angptl4 KO siçanlarında dəyişdi, halbuki TG-nin əzələyə daxil olması KO və vəhşi tip siçanlar arasında müqayisə edilə bilər [50].

ANGPTL3 və ANGPTL4-ün ardıcıl dəyişiklikləri genom boyu assosiasiya tədqiqatları (GWAS) ilə lipid profilləri ilə möhkəm şəkildə əlaqələndirilir. İnsanlarda ANGPTL3-ün funksiya itkisi mutasiyaları üçün homozigotlar və ya mürəkkəb heterozigotlar VLDL, LDL və HDL kimi bütün lipoprotein siniflərinin azalması ilə xarakterizə olunan ailəvi birləşmiş hipolipidemiyaya səbəb olur [52,53]. ANGPTL4-də E40K əvəzlənməsi daha aşağı plazma TG və HDL-C konsentrasiyası ilə əlaqələndirilir [54,55]. Zülal kodlayan bölgələrin təkrar ardıcıllığı göstərdi ki, Dallas Ürək Tədqiqatı (DHS) əhalisinin 1%-də və plazma TG-si ən aşağı kvartildə olan iştirakçıların 4%-də ANGPTL3, ANGPTL4 və ya ANGPTL5-də funksiya itkisi mutasiyaları var [56] ].

4. Lipasin/Angptl8

Əvvəllər xarakterik olmayan bir genin, Gm6484-ün lipid mübadiləsində funksional rolları 2012-ci ildə RIFL [57], lipasin [58], Angptl8 [59] və betatrofin [60] kimi müxtəlif adlar altında bir çox qruplar tərəfindən kəşf edilmiş və bildirilmişdir. 2015-ci ilin oktyabrında HUGO gen nomenklaturası komitəsi [61] bu genin rəsmi adını cari araşdırmada qəbul edilən ANGPTL8 (insan) və Angptl8 (siçan) kimi təyin etdi. Keçən illərdə Angptl8-də aparılan aktiv tədqiqatlar onun funksiyası, fəaliyyət mexanizmi və terapevtik potensialı haqqında kritik məlumat verdi [62,63].

Biz siçan qaraciyərində adenovirusdan istifadə edərək quyruq venasının enjeksiyonu ilə Angptl8-i həddindən artıq ifadə etdik və Angptl8 həddindən artıq ifadəsi serum TG səviyyələrinin kəskin artmasına səbəb oldu [58]. Quagliarini və b. [59] həddən artıq ifadə olunmuş Angptl8-in Angptl3-dən asılı olaraq serum TG səviyyələrini artırdığını aşkar etdi. Angptl8 olmayan siçanlar, post-heparin LPL aktivliyinin artması ilə artan plazma TG klirensi sayəsində ardıcıl olaraq aşağı TG səviyyələrini nümayiş etdirirlər [64,65]. Bu yaxınlarda Angptl8 KO siçanlarının xüsusilə ürək və skelet əzələlərində daha yüksək LPL aktivliyinə malik olduğunu aşkar etdik [66]. Bu nəticə göstərir ki, Angptl8 bu iki toxumada LPL fəaliyyətini mənfi tənzimləyir. Bundan əlavə, Angptl8 terapevtik hədəfdir, çünki onun monoklonal antikorla neytrallaşdırılması (epitop E-dir)97IQVEE) serum TG səviyyələrini aşağı salır [66].

Angptl8 ifadəsi qaraciyərdə, WAT və BAT-da yüksək dərəcədə zənginləşdirilmişdir [57-59]. Bundan əlavə, Angptl8 ifadəsi orucla azalır və həm qaraciyərdə, həm də yağ toxumalarında qidalanma ilə yüksək dərəcədə induksiya olunur [57-59]. Qəhvəyi yağda, Angptl8 soyuq məruz qalma ilə tənzimlənir [67]. Sterol tənzimləyici element bağlayan zülalın (Srebp) müxtəlif izoformları olmayan siçanlardan istifadə edərək, Angptl8-in Srebpdən asılı olmayaraq qidalanma ilə induksiya edildiyi göstərildi [59]. AMP ilə aktivləşdirilmiş zülal kinazın HepG2 hüceyrələrində LXR/SREBP-1 siqnalının səbəb olduğu Angptl8 ifadəsini basdırdığı göstərilmişdir [68]. Angptl8 adipogenez zamanı yüksək səviyyədə tənzimlənir və onun yıxılması adipositlərin differensiasiyasını əhəmiyyətli dərəcədə boğur [57]. Bundan əlavə, Angptl8 tiroid hormonu tərəfindən tənzimlənir və otofagiyanı modullaşdırır [69].

İnsanlarda ANGPTL8 ardıcıllığının dəyişmələrinin GWAS tərəfindən lipid profilləri ilə əlaqəli olduğu nümayiş etdirilmişdir. Üç ANGPTL8 SNP lipid profilləri ilə güclü şəkildə əlaqələndirilir.İlk SNP, rs2278426, 59-cu qalıqda arginindən (R) triptofana (W) sinonim olmayan amin turşusu dəyişikliyi ilə nəticələnən nukleotid keçidini (C-yə qarşı T, CGG-dən TGG-yə) təmsil edir. Quagliarini və b. [59] 59W variantının müxtəlif etnik qruplarda aşağı LDL-C və HDL-C səviyyələri ilə əlaqəli olduğunu müəyyən etdi. Ardıcıl olaraq, 4361 meksikalıdan ibarət araşdırmada Weissglas-Volkov və b. WW homozigotlarının HDL-C-nin RR homozigotlarına nisbətən 14% aşağı olduğunu müəyyən etdi. DHS-dəki afroamerikalılar WW homozigotlarında RR homozigotlarına nisbətən 15% aşağı LDL-C-yə sahib idilər [70]. İkinci SNP, rs145464906, 121-ci qalıqda vaxtından əvvəl dayanma kodonu ilə nəticələnən və buna görə də bu SNP tərəfindən kəsilmiş ANGPTL8 ilə nəticələnən nukleotid keçidini (C-yə qarşı T, CAG-dan TAG-a) təmsil edir. Avropa mənşəli bu qismən funksiya itkisinin daşıyıcıları HDL-C-də 10 mq dl-1 yüksək və TG səviyyələrində 15% aşağı idi [71]. Üçüncü SNP, rs737337-nin də HDL-C səviyyələri ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir [28] və bu SNP ANGPTL8 transkripsiyasının başlanğıc sahəsinin yuxarı axını bölgəsində yerləşir [72].

İnsan fiziologiyası və patologiyasında ANGPTL8-in dövran edən səviyyələri aktiv araşdırma sahəsi olmuşdur. İnsanlarda dövran edən ANGPTL8 səviyyələrinin gecəlik aclıq [59] ilə azaldığı və müəyyən edilmiş yeməkdən sonra 2 saat artdığı aşkar edilmişdir [73]. Dolaşan ANGPTL8 səviyyələrinin 2-ci tip diabet [73-80], hamiləlik diabeti [81-83], insulin müqaviməti olan obez uşaqlar [84] və tip 1 diabet [78,85] kimi xəstələrdə artdığı aşkar edilmişdir. Buna baxmayaraq, ANGPTL8-in dövran səviyyələri ilə diabet və piylənmə arasında əlaqə qeyri-müəyyən olaraq qalır [86,87]. ANGPTL8 səviyyələrinin digər metabolik şərtlərlə də əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir [88-96].

Buna görə də, siçanlarda, eləcə də insan GWAS-da həm funksiya itirmə, həm də qazanma tədqiqatlarının böyük sübutları Angptl8-nin lipid metabolizmasının güclü tənzimləyicisi olan qidalanma ilə əlaqəli hepatokin olduğunu nümayiş etdirdi.

5. Angptl3-4-8 modeli

TG qidalanmadan sonra saxlanmaq üçün WAT-a, oruc zamanı enerji yaratmaq üçün oksidləşmə üçün ürək və skelet əzələlərinə yönəldilir. İndi aydın olur ki, TG alveri prosesi LPL tərəfindən tənqidi şəkildə müəyyən edilir. Qidalanmadan sonra LPL fəaliyyəti WAT-da yüksəlir, lakin əzələlərdə azalır, əksinə, oruc zamanı LPL fəaliyyəti WAT-da azalır, lakin əzələlərdə yüksəlir. Buna baxmayaraq, qidalanma-sürətli dövr ərzində toxuma spesifik LPL fəaliyyətinin tənzimlənməsi mexanizmi əsasən məlum deyil.

Angptl3 və Angptl4-ün kəşfləri bu proses haqqında əhəmiyyətli fikirlər təklif etdi, çünki hər ikisi güclü LPL inhibitorlarıdır. Bununla belə, yalnız Angptl3 və Angptl4 əsasında WAT, ürək və skelet əzələləri arasında LPL tənzimlənməsi izah edilə bilməz. Angptl8-in kəşfi LPL tənzimlənməsi üçün oyunçu dəstini tamamlayır, lakin hər üç Angptl üzvünün LPL inhibitorları olması təəccüblüdür və onlardan hər hansı birinin çatışmazlığı (həddindən artıq ifadə) hipotrigliseridemiya (hipertrigliseridemiya) ilə nəticələnir. Bəs niyə təbiət LPL fəaliyyətini tənzimləmək üçün üç Angptl üzvünün hamısına ehtiyac duyur? Angptl8-in xüsusilə ürək və skelet əzələsində LPL fəaliyyətini mənfi tənzimlədiyinə dair tapıntımız dərhal TG ticarətinin tənzimlənməsinin Angptl3, Angptl4 və Angptl8 (Angptl3-4-8 model Şəkil 1) ilə izah edildiyi bir model təklif etdi [66].

Şəkil 1. ANGPTL3-4-8 modeli. ANGPTL8, ANGPTL3 və ANGPTL4 lipoprotein lipazını müxtəlif qidalanma vəziyyətlərində toxumaya xas şəkildə inhibə edərək trigliseridlərin (TG) daşınmasını tənzimləyir. ANGPTL3 səviyyəsi qidalanma vəziyyətindən asılı olmayaraq sabitdir, lakin ANGPTL8 ilə aktivləşdirmə tələb olunur. Oruc ANGPTL4-ə səbəb olur ki, bu da WAT-da LPL-ni inhibə edir ki, bu da dövran edən TG-ni oksidləşmə üçün ürək və skelet əzələlərinə yönəldir (a) əksinə, qidalanma ANGPTL8-i induksiya edir, ürək və skelet əzələlərində LPL-ni tormozlayan ANGPTL8-ANGPTL3 yolunu aktivləşdirir ki, bu da dövran edən TG-ni saxlama üçün WAT-a yönəldir (b).

Bu modelə görə, Angptl8 ürək və skelet əzələsində LPL-nin fəaliyyətini maneə törətmək üçün endokrin şəkildə Angptl3-ü aktivləşdirir, Angptl4 isə hüceyrədaxili və dövran edən növlərin iştirakı ilə WAT-da LPL fəaliyyətini maneə törədir. Oruc Angptl4-ü tənzimləyir, lakin Angptl8-i aşağı salır və nəticədə WAT-da LPL aktivliyi azalır, lakin əzələlərdə artır və buna görə də TG oksidləşmə üçün əzələlərə yönəldilir. Əksinə, qida qəbulu Angptl4-ü aşağı salır, lakin Angptl8-i yuxarı tənzimləyir və nəticədə WAT-da LPL aktivliyi artır, lakin əzələlərdə azalır, beləliklə, dövran edən TG-ni saxlama üçün WAT-a yönəldir (şəkil 1) [66].

Bir sıra təxribatçı tapıntıları qeyd etmək lazımdır. 1964-cü ildə Eagle və Robinson [97] WAT-da aktinomisin istifadə edərək transkripsiyanın bloklanmasının oruc zamanı LPL aktivliyini artırdığını nümayiş etdirdi. Ardıcıl olaraq, Olivecrona və əməkdaşları [98] yağ LPL fəaliyyətini aşağı tənzimləmək üçün bir genin ifadəsinin aktivləşdirilməsinin lazım olduğunu göstərdilər. İndi aydın oldu ki, WAT LPL-ni inhibə edən bu fərz edilən orucdan qaynaqlanan zülal Angptl4-dür. Siçan suşlarının geniş spektrini öyrənərək, Ben-Zeev və b. [99] ayrı-ayrı genlərin yağ toxumasında və ürəkdə LPL fəaliyyətini tənzimlədiyini irəli sürdü. Əhəmiyyətli odur ki, Olivecrona və əməkdaşları [100] yağ toxumasına bənzər olaraq, ürəyin LPL fəaliyyətinin modulyasiyasında transkripsiyadan asılı mexanizmin iştirak etdiyini aşkar etdilər. Aktinomisin D inyeksiyasından sonra ürəkdə postprandial LPL aktivliyi artdı. Buna görə də, onlar qidalanmanın postprandial ürək LPL fəaliyyətini maneə törədən bir zülal yaratdığını təklif etdilər [100]. Çox güman ki, bu qidalanma ilə əlaqəli zülal Angptl8-dir.

6. Angptl8 və Angptl3 eyni yolda işləyir

Mövcud sübutlar, Angptl8 və Angptl3-ün eyni yolda fəaliyyət göstərdiyi, yəni Angptl8-in ürək və skelet əzələlərində LPL-ni Angptl3-dən asılı olaraq inhibə etdiyini, Angptl3-ün isə qidalanma vəziyyətindən asılı olmayaraq dövriyyədə bol olmasına baxmayaraq, ehtiyac duyduğu fikrini dəstəkləyir. qidalanma ilə induksiya olunan Angptl8 tərəfindən aktivləşdirilməlidir. Angptl3-4-8 modelini və Angptl8 və ya Angptl3-də çatışmayan siçanların fenotiplərini birlikdə nəzərdən keçirərək, iki Angptl üzvü arasındakı əlaqəyə dair əlavə məlumat əldə edə bilərik.

Angptl8 KO siçanları qidalanmış vəziyyətdə ürək və skelet əzələlərində daha yüksək LPL aktivliyi nümayiş etdirdilər ki, bu da Angptl8-in bu toxumalarda LPL inhibisyonu üçün tələb olunduğunu göstərir [66]. Bu nəticə bol Angptl3 olan siçanlarda əldə edilib ki, Angptl8 olmadıqda Angptl3 bu toxumalarda LPL-ni effektiv şəkildə basdırmır. Başqa sözlə, Angptl3 ürək və skelet əzələlərində LPL-ni inhibə etmək üçün Angptl8-in funksional olaraq aktiv olmasını tələb edir.

Angptl3 KO siçanları qidalanmış vəziyyətdə ürək və skelet əzələlərində daha yüksək LPL aktivliyi nümayiş etdirdi [37], bu toxumalarda LPL inhibisyonu üçün Angptl3-ün tələb olunduğunu göstərir. Bu nəticə qidalanmış vəziyyətdə əldə edildi, yəni Angptl8 bol idi, Angptl8 əzələ LPL inhibə etmək üçün Angptl3 tələb etdiyini göstərir. Ardıcıl olaraq, siçanlarda hepatik Angptl8 həddindən artıq ifadəsi serum TG səviyyələrini kəskin şəkildə artırdı [58], lakin Angptl3 KO siçanlarında bu artım ləğv edildi [59].

Angptl8-in Angptl3 ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğu və LPL-ni güclü şəkildə maneə törədən N-terminal domenini sərbəst buraxaraq Angptl3 parçalanmasını gücləndirdiyi göstərildi [59]. Bu nəticə Angptl8 və Angptl3-ün necə fəaliyyət göstərməsi mexanizmləri üçün çoxlu imkanlara gətirib çıxarır. Ehtimallardan biri budur ki, Angptl8 Angptl3 parçalanmasını gücləndirir, N-terminal domenini azad edir, bu da öz növbəsində əzələ LPL-ni hədəf alır, lakin Angptl8 özü dövriyyədə qalır. Digər bir ehtimal, iki zülalın LPL-ni maneə törətmək üçün əzələ kapilyarlarına köçən bir kompleks meydana gətirməsidir. Sonuncu aşağıdakı səbəblərə görə daha çox ehtimal olunur. Angptl8 KO siçanları Angptl3 N-terminal domeninin [65] azaldılmış səviyyələrini nümayiş etdirməmişdir və beləliklə, Angptl3 parçalanması üçün Angptl8 tələb olunmur. Bundan əlavə, Angptl8 həddindən artıq ekspressiyası olan siçanlarda Angptl3 səviyyələri azaldı [59], ekzogen Angptl8-in Angptl3 ilə komplekslər əmələ gətirdiyi və bu da öz növbəsində ürək və skelet əzələsindəki kapilyarlara yerləşərək dövran edən Angptl3 səviyyəsinin aşağı düşməsinə səbəb olduğu fikrini dəstəklədi. .

Həm Angptl8, həm də Angptl3 qaraciyər tərəfindən qan dövranına salınır və ürək və skelet əzələlərində ifadə olunmur və buna görə də endokrin şəkildə işləmə ehtimalı yüksəkdir. Birlikdə götürüldükdə, bu nəticələr qidalanma nəticəsində yaranan Angptl8-in endokrin şəkildə ürək və skelet əzələlərində LPL-ni inhibə etmək üçün Angptl3-ü bağladığını və aktivləşdirdiyini göstərir.

7. Angptl3-4-8 modeli ilə Angptl8, Angptl3 və ya Angptl4 ifadəsinin dəyişdirilmiş siçanlarda trigliserid səviyyələrinin izahı

Angptl8 KO siçanlarında təəccüblü bir fenotip, təkrar qidalanmanın serum TG səviyyələrini azaltmasıdır [65,66] (şəkil 2).c). Bu təəccüblü fenotip model tərəfindən gözəl izah edilmişdir. Angptl3-4-8 modelinə görə, Angptl8 KO siçanlarında ürək və skelet əzələsindəki LPL fəaliyyəti həm aclıq, həm də qidalanma vəziyyətlərində aktiv olaraq qalır. Bununla belə, aclıq vəziyyətində bol Angptl4 WAT LPL-ni inhibə edir, təkrar qidalandıqdan sonra Angptl4 azalır, nəticədə daha yüksək WAT LPL aktivliyi, WAT yağ turşularının udulmasının artması, dövran edən TG klirensinin artması və beləliklə də serum TG səviyyələrinin aşağı düşməsi baş verir.

Şəkil 2. Angptl3-4-8 modeli ilə izah edilən Angptl8 çatışmazlığı və ya həddindən artıq ifadəli siçanlarda trigliserid səviyyələrində dəyişikliklər. (a) Qidalanmış vəziyyətdə, Angptl8-null siçanları həm WAT, həm də əzələlərdə yüksək LPL aktivliyinə malikdir, nəticədə dövran edən TG səviyyələri aşağı düşür. (b) Əksinə, aclıq vəziyyətində, Angptl8-i həddindən artıq ifadə edən siçanlar həm WAT, həm də əzələlərdə aşağı LPL aktivliyinə malikdirlər, nəticədə dövran edən TG səviyyələri kəskin şəkildə yüksəlir. (c,d) Angptl8 KO-da TG səviyyələri (c) və həddindən artıq ifadə (d) siçan. Siçanlar 24 saat ac qaldı və ya orucdan sonra 4 saat təkrar qidalandı. Panellər (c,d) Elmi Hesabatların icazəsi ilə [66]-nın 3-cü şəkləsindəki məlumatlardan çoxaldılmışdır. Məlumatlar orta ± s.e.m. kimi təqdim olunur. N = qrup başına 6-8. KO, nokaut WAT, ağ yağ toxuması. *səh < 0,05 # səh < 0,01.

Qidalanmış vəziyyətdə, Angptl8 KO siçanları da aşağı Angptl4 səviyyələrinə malikdir, nəticədə həm WAT, həm də əzələlərdə LPL-nin daha yüksək aktivliyi olur və buna görə də dövran edən TG effektiv şəkildə hidroliz olunur və həm WAT, həm də əzələlər tərəfindən qəbul edilir, bu da hipotrigliseridemiyaya səbəb olur [65,66] ] (şəkil 2a,c). Aclıq vəziyyətində, Angptl4 induksiya edildiyi üçün, WAT LPL inhibisyonu saxlanılır və buna görə də dövriyyədə olan TG səviyyələri vəhşi tip siçanların səviyyəsindən əhəmiyyətli bir fərq göstərmədi (cədvəl 1 və Şəkil 2).c). Angptl8 həddindən artıq ifadəsi vəziyyətində, qidalanmış vəziyyətdə, Angptl4 olmadıqda WAT-da LPL aktivliyi hələ də yüksək olduğundan, dövriyyədə olan TG-nin yüksəlməsi təvazökardır. Bununla belə, aclıq vəziyyətində həm WAT, həm də əzələlərdə LPL inhibə olunur, bu da dövran edən TG-nin kəskin artması ilə nəticələnir (şəkil 2).b,d).

Cədvəl 1. Dəyişmiş Angptl8 ifadəsi olan siçanlarda serum trigliserid səviyyələri və LPL aktivliyi [66]. ↑, artdı ↓, azaldı -, dəyişmədi ^, bir qədər artdı.


DNT necə işləyir

İnsan genomunda 50.000-100.000 gen var. DNT polimeraz DNT ardıcıllığını kopyaladığı üçün bəzi səhvlər baş verir. Məsələn, bir gendəki bir DNT bazası digəri ilə əvəz oluna bilər. Buna a deyilir mutasiya (xüsusilə a nöqtə mutasiyası) və ya gendəki variasiya. Genetik kodun daxili ehtiyatları olduğundan, bu səhv genin yaratdığı zülala çox təsir göstərə bilməz. Bəzi hallarda xəta kodonun üçüncü bazasında ola bilər və yenə də zülalda eyni amin turşusunu təyin edə bilər. Digər hallarda, kodonun başqa yerində ola bilər və fərqli bir amin turşusu təyin edə bilər. Dəyişmiş amin turşusu zülalın həlledici hissəsində deyilsə, heç bir mənfi təsir olmaya bilər. Ancaq dəyişdirilmiş amin turşusu zülalın həlledici hissəsindədirsə, o zaman zülal qüsurlu ola bilər və yaxşı işləməyə bilər və ya bu tip dəyişikliklər xəstəliyə səbəb ola bilər.

DNT-də başqa növ mutasiyalar DNT-nin kiçik seqmentləri xromosomu qopardıqda baş verə bilər. Bu seqmentlər xromosomun başqa bir nöqtəsinə yerləşə və normal məlumat axınını dayandıra bilər. Bu tip mutasiyalar (delesiyalar, insertasiyalar, inversiyalar) adətən ağır nəticələrə səbəb olur.

Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, insan genomunda zülalları kodlaşdırmayan çoxlu əlavə DNT var. Bu əlavə kodlaşdırmayan DNT-nin nə etdiyi fəal şəkildə araşdırılır. Bəlkə də bəziləri transkripsiya fermentləri üçün genləri bir-birindən müəyyən bir məsafədə saxlamaq üçün sadəcə boşluqdur. Bəziləri ətraf mühitin kimyəvi maddələrinin bağlana biləcəyi və DNT transkripsiyasına və/və ya tərcüməsinə təsir göstərə biləcəyi yerlər ola bilər. Həmçinin, bu əlavə DNT-də DNT-nin yazılmasında istifadə olunan bir çox variasiya ardıcıllığı var (bax: DNT Sübutları Necə işləyir).

DNT ardıcıllığı

İnsan Genomu Layihəsi (HGP) bütün insan genomunun ardıcıllığını müəyyən etmək məqsədi ilə 1990-cı illərdə başlamışdır. Hansı genlər mövcud idi? Onlar harada yerləşirdilər? Genlərin ardıcıllığı və araya girən DNT (kodlaşdırmayan DNT) hansı idi? Bu vəzifə ABŞ-ın Apollon Layihəsinin Aya bir insan yerləşdirmək əmri ilə birlikdə möhtəşəm idi. HGP alimləri və podratçıları DNT-ni ardıcıllaşdırmaq üçün avtomatlaşdırılmış və daha ucuz olan yeni texnologiyalar işləyib hazırladılar.

Əsasən, DNT-ni ardıcıllaşdırmaq üçün siz DNT-ni bir sınaq borusuna köçürmək üçün lazım olan bütün fermentləri və nukleotidləri (A, G, C və T) yerləşdirirsiniz. Nukleotidlərin kiçik bir faizində onlara flüoresan boya əlavə olunur (hər növ üçün fərqli rəng). Sonra ardıcıllaşdırmaq istədiyiniz DNT-ni sınaq borusuna yerləşdirin və bir müddət inkubasiyaya buraxın.

İnkubasiya prosesi zamanı nümunə DNT təkrar-təkrar kopyalanır. Hər hansı bir nüsxə üçün flüoresan nukleotid daxil olduqda surət çıxarma prosesi dayanır. Beləliklə, inkubasiya prosesinin sonunda müxtəlif ölçülü və flüoresan nukleotidlərdən birində bitən orijinal DNT-nin çoxlu fraqmentləri var. Bu DNT ardıcıllığı prosesinin animasiyası üçün DNT Interactive-ə baş çəkin, Texnikalara, sonra Çeşidləmə və ardıcıllığa keçin.

İnsan genomunun elementlərinin necə işlədiyini və ətraf mühitlə qarşılıqlı əlaqəsini anlamağa çalışdıqca DNT texnologiyası inkişaf etməyə davam edəcək.

DNT və əlaqəli mövzular haqqında daha çox məlumat üçün aşağıdakı linklərə baxın.

DNT-nizdəki bir gen bir ferment (kimyəvi reaksiyanı sürətləndirən zülal növü) adlı xüsusi bir amin turşusunu parçalamağa imkan verir fenilalanin süddə tapılır. Bəzi fərdlərdə bu gen yoxdur və ya qüsurludur. Onlar ferment yaratmırlar və fenilalanini parçalaya bilmirlər. Körpə ikən, bu şəxslər müntəzəm süd və ya süd məhsulları qəbul edərlərsə, parçalanmamış fenilalanin yığılaraq beyin zədələnməsinə səbəb olur (Xəstəlik adlanır. fenilketonuriya). Xoşbəxtlikdən, doğuş zamanı bu körpələri müəyyən edə biləcək bir genetik test aparılır və sonra fenilalanin olmayan süd məhsulları (məsələn, soya südü) ilə qidalana bilər.


Daha çox ötürülən və daha az patogen olan bir virusun sağ qalma ehtimalı daha yüksəkdir - Carolyn Williamson

Williamson və onun həmkarları, Covid-19 virusunun bu versiyasının sünbül zülalında səkkiz fərqli mutasiya daşıdığını, o cümlədən onun daha yüksək ötürülməsinə töhfə verdiyi düşünülən üç mutasiyanı aşkar etdilər.

"Biz bu variantın necə yarandığını bilmirik" deyir Williamson. Lakin o, bunun uzun müddət davam edən infeksiyası olan birində də baş verə biləcəyini düşünür. "Adətən SARS-CoV-2 kəskin infeksiyadır və sürətlə təmizlənir. Bəzi şəxslərdə viral təkamülün baş verməsinə imkan verən davamlı replikasiya ola bilər."

Williamson və komandasının aşkar etdiyi mutasiyalar arasında İngilis B117 variantında da görülən N501Y mutasiyası var idi. Digər mutasiya - K417N - virusun insan hüceyrələrindəki ACE2 reseptoruna bağlana bilmə gücünü artırmaq üçün N501Y ilə birləşmək təklif edildi, lakin digər kompüter modelləşdirmə işləri K417N-nin N501Y-də müşahidə olunan artan bağlanmanın qarşısını ala biləcəyini təklif etdi.

Hazırda onun daha ciddi xəstəliyə səbəb olduğuna dair heç bir əlamət yoxdur, lakin virusun əvvəlki formalarından daha sürətlə yayıldığı görünür. Uilyamson deyir: "Daha çox ötürülən və daha az patogen olan virusun sağ qalma ehtimalı daha yüksəkdir". Bunun səbəbi, əgər virus öz sahibini çox tez öldürərsə, onun qədər çoxalmağa və başqa insanlara yayılmağa vaxtı olmayacaq.

Braziliya ətrafında yayılan yeni variant, artıq virusa yoluxmuş insanları yenidən yoluxdura biləcəyinə dair əlamətlər göstərdi (Kredit: Mauro Pimentel/Getty Images)

Tədqiqatlar göstərir ki, K417N mutasiyası virusun insan antikorlarına qarşı həssaslığını azalda bilər. E484K adlı üçüncü mutasiya da virusun antikorlara qarşı həssaslığını azaldır. Bir araşdırma göstərir ki, sünbül zülalındakı E484 yerində dəyişikliklər bəzi antikorların onu zərərsizləşdirmək qabiliyyətini 10 dəfə azalda bilər. Bu yaxınlarda tədqiqatçılar İngiltərənin cənub-qərbində B117 variantının bəzi nümunələrində E484K mutasiyasını aşkar etdilər və bu, yayılarsa, onun da toxunulmazlığın bəzi aspektlərindən yayınma qabiliyyətinə sahib ola biləcəyi ilə bağlı narahatlıq doğurdu.

Covid-19-a qarşı Novavax peyvəndinin kiçik bir sınağının nəticələri göstərir ki, o, Cənubi Afrika variantına qarşı virusun orijinal və Britaniya variantlarına qarşı daha az effektivdir. Pfizer peyvəndi tərəfindən istehsal edilən anticisimlərin Cənubi Afrika variantına qarşı bir qədər az təsirli olduğu, Oksford/Astrazenica peyvəndinin isə Cənubi Afrika variantı ilə yoluxmuş gənc yetkinlərdə yüngül-orta Covid-19-a qarşı yalnız minimal qorunma təmin etdiyi aşkar edilmişdir.

Lakin Cənubi Afrika variantının T hüceyrələri tərəfindən təmin edilənlər kimi digər toxunulmazlıq növlərinə daha az həssas olub-olmayacağı hələ aydın deyil. (T hüceyrə toxunulmazlığının əhəmiyyəti haqqında daha çox oxuyun.) Daha əvvəl virusa yoluxmuş və sonra peyvənd vasitəsilə toxunulmazlığı artırılanların Cənubi Afrika variantına davamlı ola biləcəyini göstərən bəzi ümidverici nəticələr var, lakin bu, yalnız antikor nümunələri üzərində aparılan sınaqlarda göstərilib. real dünyada deyil, xəstələrdən.

Braziliya variantı

E484K mutasiyası hazırda bütün dünyada yayılan başqa bir variantda əhəmiyyətli olduğunu sübut edir. P1 variantı Cənubi Afrika variantında aşkar edilmiş E484K dəyişikliyi də daxil olmaqla 20 unikal mutasiyadan ibarətdir. Deyəsən, ilk dəfə Braziliyanın şimalındakı Amazonas əyalətinin Manaus şəhərində yaranıb və bu, pandemiyadan xüsusilə ağır zərbə alıb. Variant bu il yanvarın 2-də Braziliyanın şimalından Yaponiyaya uçan dörd səyahətçidə də aşkarlanıb.

Virusun bu versiyası E484K dəyişikliyi və K417T adlı bir dəyişikliklə yanaşı N501Y mutasiyasını da daşıyır.Bu mutasiyaların dəqiq nəticələri hələ də elm adamları tərəfindən araşdırılsa da, ştamm qlobal səhiyyə rəsmiləri tərəfindən "Narahatlığın Variantı" olaraq təyin edilib və onlar Cənubi Afrikadan gələn B1351 variantına oxşar anticisimlərin qaçış səviyyəsinə sahib olacağını deyirlər. .

Braziliya P1 variantının ortaya çıxması, ABŞ-ın Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısının Alınması Mərkəzinə görə, virusun fərdlərə təkrar yoluxma meylinin artması ilə bağlı narahatlıq doğurur. 2021-ci ilin mart ayının ilk həftəsinə qədər P1 ABŞ, Böyük Britaniya, İtaliya və Belçika da daxil olmaqla 25 ölkədə aşkar edilib.


ANGPTL3-4-8 modeli, trigliserid alveri üçün molekulyar mexanizm

Lipoprotein lipaz (LPL) dövran edən trigliseridləri (TG) periferik toxumalar tərəfindən qəbul edilən sərbəst yağ turşularına hidroliz etmək üçün sürəti məhdudlaşdıran bir fermentdir. Yeməkdən sonra LPL aktivliyi ağ yağ toxumasında (WAT) yüksəlir, lakin ürək və skelet əzələsində azalır, beləliklə, dövran edən TG-ni saxlanmaq üçün WAT-a yönəldir, oruc zamanı bunun əksi doğrudur. Bununla belə, qidalanma-sürətli dövr ərzində LPL fəaliyyətinin toxuma spesifik tənzimlənməsi mexanizmi çətin idi. Angptl3 və Angptl4 ilə birlikdə qidalanma ilə əlaqəli hepatokinin olan lipazin/angiopoietin kimi 8-in (Angptl8) son identifikasiyası maraqlı, lakin çaşdırıcı fikirlər təqdim edir, çünki Angptl-ın üç üzvü də LPL inhibitorlarıdır və çatışmazlıq (həddindən artıq ifadə) hər hansı biri hipotrigliseridemiyaya (hipertrigliseridemiya) səbəb olur. Bəs onda təbiətin bu üçünün hamısına niyə ehtiyacı var? Angptl8-in xüsusilə ürək və skelet əzələlərində LPL fəaliyyətini mənfi tənzimlədiyinə dair son məlumatlarımız Angptl3-4-8 modelini təklif edir: qidalanma Angptl8-i induksiya edir, ürək və skelet əzələlərində LPL-ni inhibə edən Angptl8-Angptl3 yolunu aktivləşdirir və bununla da dövran edən TG üçün əlçatan edir. azalmış Angptl4 səbəbiylə LPL fəaliyyətinin yüksəldiyi WAT tərəfindən qəbul edilməsi, oruc zamanı əksi doğrudur, bu da Angptl8-i basdırır, lakin Angptl4-ü induksiya edir və bununla da TG-ni əzələlərə yönəldir. Model TG alverinin necə tənzimlənməsi üçün ümumi çərçivə təklif edir.

1. Lipoprotein lipaz

Bədəni enerji saxlamaq və təmin etmək üçün lipidlərin əsas forması olan trigliseridlər (TG) insan həyatı üçün vacibdir. TG-nin qan sistemində dolaşmasına imkan vermək üçün lipidlər zülallar tərəfindən emulsiyalaşdırılaraq lipoproteinlər əmələ gətirir. Xilomikronlar və çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (VLDL) TG ilə zəngin iki əsas lipoprotein sinfidir. Yeməkdən sonra, onikibarmaq bağırsağın villi içərisindəki selikli qişa hüceyrələrində pəhriz TG-dən xilomikronlar əmələ gəlir və limfa sistemi vasitəsilə qan dövranına daxil olur. Oruc zamanı VLDL qaraciyərdə TG sintezi ilə istehsal olunur və birbaşa qana ifraz olunur. Bu TG ilə zəngin lipoproteinlər enerji yaratmaq üçün saxlama və ya oksidləşmə üçün TG-ni müxtəlif toxumalara nəql edir və paylayır. Bu toxumaların kapilyarlarında TG hidrolizi və yaranan yağ turşularının qəbulu böyük ölçüdə tək fermentdən, lipoprotein lipazdan (LPL) asılıdır [1-5].

LPL-nin kəşfi, yetmiş ildən çox əvvəl Hahn tərəfindən edilən serendipit müşahidədən irəli gəlirdi ki, heparinləşdirilmiş plazma itlərdə pəhrizdən qaynaqlanan lipemiyanı təmizlədi, lakin heparin öz-özünə bu təsirə malik olmadı, bu da heparinin inyeksiyasının piyi təmizləyən bir faktoru buraxdığını göstərir. plazmada [6]. Hahn [6] qeyd etdiyi kimi, "Bu fenomen, hətta lipemiya dərəcəsinin plazmanın yüngül kremə işarə etdiyi hallarda belə təəccüblü idi". Heparinlə ayrılan bu klirinq faktoru sonradan LPL [7] kimi müəyyən edildi, çünki onun aktivləşməsi lipoproteinlərin komponenti olan apolipoprotein C2-dən, o cümlədən VLDL, yüksək sıxlıqlı lipoproteinlər (HDL) və xilomikronlardan asılıdır [1-5].

LPL dövran edən lipoproteinlərdə olan TG-nin hidrolizi üçün sürəti məhdudlaşdıran fermentdir, ürək [9-11], əzələ [12-14] və yağ [4] daxil olmaqla periferik toxumalar [8] tərəfindən qəbul edilən sərbəst yağ turşuları yaradır. . LPL, enerji istehsalı üçün əsasən yağ turşularının oksidləşməsindən asılı olan ürək və skelet əzələlərində və udulmuş yağ turşularından TG-nin yenidən sintezi ilə enerji saxlayan ağ piy toxumasında (WAT) bol şəkildə ifadə olunur [15]. Həm insanlarda, həm də siçanlarda LPL çatışmazlığı ağır hipertrigliseridemiya ilə nəticələnir [16-18]. LPL-nin lipoprotein mübadiləsində və toxumaya spesifik substratın çatdırılmasında və istifadəsində oynadığı kritik rola görə, LPL fəaliyyəti müxtəlif qidalanma vəziyyətlərində müxtəlif toxumaların enerji tələbatını ödəmək üçün toxumaya xüsusi bir şəkildə diqqətlə idarə olunur. Məsələn, qidalanma WAT-da LPL fəaliyyətini tənzimləyir, lakin ürək və skelet əzələsindəki fəaliyyətini aşağı salır, oruc zamanı bunun əksi doğrudur [4]. Ümumiyyətlə qəbul edilir ki, LPL fəaliyyətindəki fizioloji dəyişikliklərin əksəriyyəti, məsələn, qidalanma-sürətli dövr ərzində, apolipoproteinlər və angiopoietin kimi zülal ailəsinin üzvləri (Angptl) daxil olmaqla, qarşılıqlı təsir göstərən zülalları əhatə edən post-translasiya mexanizmləri ilə müəyyən edilir [4].

2. GPIHBP1

LPL, ürək, skelet əzələsi və WAT daxil olmaqla periferik toxumaların kapilyarlarının səthində TG ilə zəngin lipoproteinlərdə TG-ni hidroliz edir, lakin LPL kapilyar endotel hüceyrələri tərəfindən ifadə edilmir, lakin parenximal hüceyrələr, miyositlər və adipositlər tərəfindən istehsal olunur [3] . Buna görə də, LPL endotel hüceyrələrindən kapilyarların luminal səthinə daşınmalıdır. LPL biologiyası ilə bağlı mühüm kəşf ondan ibarətdir ki, endotel hüceyrə zülalı qlikosilfosfatidilinositolla bağlanmış yüksək sıxlıqlı lipoprotein bağlayan zülal 1 (GPIHBP1) LPL-ni kapilyarlara nəql edir, burada LPL GPIHBP1 [19-21] tərəfindən kapilyar divara bərkidilir. Gpihbp1 nokautlu (KO) siçanlarda LPL miyositləri və adipositləri əhatə edən interstisial boşluqlara yanlış yerləşmişdir və KO siçanları ağır hipertrigliseridemiya (xilomikronemiya) nümayiş etdirir [20,21]. İnsanlarda GPIHBP1 funksiyasını itirən mutasiyalar ailəvi xilomikronemiya ilə nəticələnir [22-25]. GPIHBP1 olmadan LPL kapilyar lümenə çata bilməz və TG ilə zəngin lipoproteinlər kapilyarların lümeninə bağlanmır [19]. Beləliklə, GPIHBP1 LPL-nin kapilyar səthdə işləməsi üçün tələb olunur və TG ilə zəngin lipoproteinlərin lipolitik emalı üçün əsas platformadır [26-28].

3. Angptl3 və Angptl4

Angptl3 və Angptl4 LPL-nin yaxşı qurulmuş inhibitorlarıdır [29]. Angptl zülallarının lipid metabolizmasında iştirakına dair ilk göstəriş, son dərəcə aşağı serum TG səviyyələri nümayiş etdirən KK/San siçanlarının tədqiqi idi. Mövqe klonlamasını həyata keçirərək, Koishi və b. [30] bu siçanlarda Angptl3-də funksiya itkisi mutasiyasını müəyyən etmiş, aşağı TG səviyyəsinin Angptl3 çatışmazlığından qaynaqlandığını irəli sürmüşdür. Angptl3 qaraciyərdən ifraz olunan sirkulyasiya faktorudur və burada xüsusi olaraq ifadə edilir [30]. Bundan əlavə, Angptl3 həddindən artıq ifadəsi, ya adenovirus infeksiyası, ya da rekombinant protein i.v. inyeksiya, KK/San siçanlarının aşağı TG fenotiplərini xilas edir və vəhşi tip siçanlarda hipertrigliseridemiyaya gətirib çıxarır [30]. Ardıcıl olaraq, siçanlarda Angptl3-ün silinməsi serum TG və xolesterin səviyyələrini aşağı salır [29,31].

Mexanik olaraq, Angptl3 LPL fəaliyyətini maneə törətməklə dövran edən TG səviyyələrini artırır. Angptl3 olmayan siçanlarda VLDL-TG-nin klirens sürəti artmış, VLDL-TG sintezi və ya ifrazı isə təsirlənməmişdir [32]. Angptl3 iki funksional sahəyə malikdir, N-terminal qıvrımlı domen və C-terminal fibrinogen kimi domen. Angptl3, LPL inhibisyonu üçün kifayət və zəruri olan N-terminal domenini əldə etmək üçün 221-224 mövqeyində tanınma yolu ilə proprotein konvertazları tərəfindən proteolitik olaraq parçalanır [33,34]. N-terminal domeninə bağlanan Angptl3 monoklonal antikor ardıcıl olaraq siçanlar və meymunlarda serum TG səviyyələrini aşağı salır [35,36]. Angptl3 KO siçanlarında ürək, əzələ və qəhvəyi yağ da daxil olmaqla oksidləşdirici toxumalarda LPL aktivliyi və həmçinin VLDL-TG birləşməsi artır [37].

Angptl4, adipositlərdə peroksizom proliferatoru ilə aktivləşdirilmiş reseptor (PPAR) vasitəsilə oruc tutma nəticəsində yaranan yeni Angptl ailə üzvü kimi müəyyən edilmişdir [38-40]. Angptl4 güclü LPL inhibitorudur [29,41] və oruc və məşq [42] şəraitində LPL fəaliyyətinin tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. Angptl3-ün domen quruluşuna bənzər olaraq, Angptl4, LPL-ni güclü şəkildə inhibə edən N-terminal qıvrımlı sarım domenini buraxmaq üçün 161-164, RRKP mövqeyində qorunan proprotein konvertazının tanınması ardıcıllığında parçalanır [43,44]. Angptl4-ün LPL-ni inhibə etdiyi müxtəlif mexanizmlər təklif edilmişdir [45-48]. ANGPTL4-ün N-terminal sahəsi onun dimerləşməsini pozaraq, fermenti qeyri-aktiv monomerlərə çevirərək LPL fəaliyyətini geri dönməz şəkildə maneə törədir [47,48]. Endotelial hüceyrə səthində GPIHBP1-ə kompleksləşdirilmiş LPL-ni araşdırmaq üçün hüceyrə mədəniyyəti sistemindən istifadə edərək, Chi və b. [46] göstərdi ki, Angptl4 GPIHBP1-ə kompleksləşdirilmiş LPL-ni bağlaya və təsirsiz hala gətirə bilər və LPL-nin Angptl4 tərəfindən inaktivasiyası LPL-nin GPIHBP1-ə yaxınlığını xeyli azaldır.

Angptl4 N-terminal domeninə qarşı monoklonal antikor yeridilmiş siçanlar, aşağı plazma TG səviyyələri kimi Angptl4-null siçanlarına bənzər fenotiplər nümayiş etdirir [35,49]. Həqiqətən də, Angptl4-null siçanlar aşağı plazma TG və artmış post-heparin plazma LPL aktivliyi nümayiş etdirir, əksinə, rekombinant Angptl4 və ya onun transgenik həddən artıq ifadəsi plazma TG-ni artırır [29,41]. Angptl4 LPL-ni adipoz spesifik şəkildə inhibə edir [50,51]. Məsələn, soyuq məruz qalma ilə, WAT və BAT-a daxil edilmiş etiketli TG-nin miqdarı Angptl4 KO siçanlarında dəyişdi, halbuki TG-nin əzələyə daxil olması KO və vəhşi tip siçanlar arasında müqayisə edilə bilər [50].

ANGPTL3 və ANGPTL4-ün ardıcıl dəyişiklikləri genom boyu assosiasiya tədqiqatları (GWAS) ilə lipid profilləri ilə möhkəm şəkildə əlaqələndirilir. İnsanlarda ANGPTL3-ün funksiya itkisi mutasiyaları üçün homozigotlar və ya mürəkkəb heterozigotlar VLDL, LDL və HDL kimi bütün lipoprotein siniflərinin azalması ilə xarakterizə olunan ailəvi birləşmiş hipolipidemiyaya səbəb olur [52,53]. ANGPTL4-də E40K əvəzlənməsi daha aşağı plazma TG və HDL-C konsentrasiyası ilə əlaqələndirilir [54,55]. Zülal kodlayan bölgələrin təkrar ardıcıllığı göstərdi ki, Dallas Ürək Tədqiqatı (DHS) əhalisinin 1%-də və plazma TG-si ən aşağı kvartildə olan iştirakçıların 4%-də ANGPTL3, ANGPTL4 və ya ANGPTL5-də funksiya itkisi mutasiyaları var [56] ].

4. Lipasin/Angptl8

Əvvəllər xarakterik olmayan bir genin, Gm6484-ün lipid mübadiləsində funksional rolları 2012-ci ildə RIFL [57], lipasin [58], Angptl8 [59] və betatrofin [60] kimi müxtəlif adlar altında bir çox qruplar tərəfindən kəşf edilmiş və bildirilmişdir. 2015-ci ilin oktyabrında HUGO gen nomenklaturası komitəsi [61] bu genin rəsmi adını cari araşdırmada qəbul edilən ANGPTL8 (insan) və Angptl8 (siçan) kimi təyin etdi. Keçən illərdə Angptl8-də aparılan aktiv tədqiqatlar onun funksiyası, fəaliyyət mexanizmi və terapevtik potensialı haqqında kritik məlumat verdi [62,63].

Biz siçan qaraciyərində adenovirusdan istifadə edərək quyruq venasının enjeksiyonu ilə Angptl8-i həddindən artıq ifadə etdik və Angptl8 həddindən artıq ifadəsi serum TG səviyyələrinin kəskin artmasına səbəb oldu [58]. Quagliarini və b. [59] həddən artıq ifadə olunmuş Angptl8-in Angptl3-dən asılı olaraq serum TG səviyyələrini artırdığını aşkar etdi. Angptl8 olmayan siçanlar, post-heparin LPL aktivliyinin artması ilə artan plazma TG klirensi sayəsində ardıcıl olaraq aşağı TG səviyyələrini nümayiş etdirirlər [64,65]. Bu yaxınlarda Angptl8 KO siçanlarının xüsusilə ürək və skelet əzələlərində daha yüksək LPL aktivliyinə malik olduğunu aşkar etdik [66]. Bu nəticə göstərir ki, Angptl8 bu iki toxumada LPL fəaliyyətini mənfi tənzimləyir. Bundan əlavə, Angptl8 terapevtik hədəfdir, çünki onun monoklonal antikorla neytrallaşdırılması (epitop E-dir)97IQVEE) serum TG səviyyələrini aşağı salır [66].

Angptl8 ifadəsi qaraciyərdə, WAT və BAT-da yüksək dərəcədə zənginləşdirilmişdir [57-59]. Bundan əlavə, Angptl8 ifadəsi orucla azalır və həm qaraciyərdə, həm də yağ toxumalarında qidalanma ilə yüksək dərəcədə induksiya olunur [57-59]. Qəhvəyi yağda, Angptl8 soyuq məruz qalma ilə tənzimlənir [67]. Sterol tənzimləyici element bağlayan zülalın (Srebp) müxtəlif izoformları olmayan siçanlardan istifadə edərək, Angptl8-in Srebpdən asılı olmayaraq qidalanma ilə induksiya edildiyi göstərildi [59]. AMP ilə aktivləşdirilmiş zülal kinazın HepG2 hüceyrələrində LXR/SREBP-1 siqnalının səbəb olduğu Angptl8 ifadəsini basdırdığı göstərilmişdir [68]. Angptl8 adipogenez zamanı yüksək səviyyədə tənzimlənir və onun yıxılması adipositlərin differensiasiyasını əhəmiyyətli dərəcədə boğur [57]. Bundan əlavə, Angptl8 tiroid hormonu tərəfindən tənzimlənir və otofagiyanı modullaşdırır [69].

İnsanlarda ANGPTL8 ardıcıllığının dəyişmələrinin GWAS tərəfindən lipid profilləri ilə əlaqəli olduğu nümayiş etdirilmişdir. Üç ANGPTL8 SNP lipid profilləri ilə güclü şəkildə əlaqələndirilir. İlk SNP, rs2278426, 59-cu qalıqda arginindən (R) triptofana (W) sinonim olmayan amin turşusu dəyişikliyi ilə nəticələnən nukleotid keçidini (C-yə qarşı T, CGG-dən TGG-yə) təmsil edir. Quagliarini və b. [59] 59W variantının müxtəlif etnik qruplarda aşağı LDL-C və HDL-C səviyyələri ilə əlaqəli olduğunu müəyyən etdi. Ardıcıl olaraq, 4361 meksikalıdan ibarət araşdırmada Weissglas-Volkov və b. WW homozigotlarının HDL-C-nin RR homozigotlarına nisbətən 14% aşağı olduğunu müəyyən etdi. DHS-dəki afroamerikalılar WW homozigotlarında RR homozigotlarına nisbətən 15% aşağı LDL-C-yə sahib idilər [70]. İkinci SNP, rs145464906, 121-ci qalıqda vaxtından əvvəl dayanma kodonu ilə nəticələnən və buna görə də bu SNP tərəfindən kəsilmiş ANGPTL8 ilə nəticələnən nukleotid keçidini (C-yə qarşı T, CAG-dan TAG-a) təmsil edir. Avropa mənşəli bu qismən funksiya itkisinin daşıyıcıları HDL-C-də 10 mq dl-1 yüksək və TG səviyyələrində 15% aşağı idi [71]. Üçüncü SNP, rs737337-nin də HDL-C səviyyələri ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir [28] və bu SNP ANGPTL8 transkripsiyasının başlanğıc sahəsinin yuxarı axını bölgəsində yerləşir [72].

İnsan fiziologiyası və patologiyasında ANGPTL8-in dövran edən səviyyələri aktiv araşdırma sahəsi olmuşdur. İnsanlarda dövran edən ANGPTL8 səviyyələrinin gecəlik aclıq [59] ilə azaldığı və müəyyən edilmiş yeməkdən sonra 2 saat artdığı aşkar edilmişdir [73]. Dolaşan ANGPTL8 səviyyələrinin 2-ci tip diabet [73-80], hamiləlik diabeti [81-83], insulin müqaviməti olan obez uşaqlar [84] və tip 1 diabet [78,85] kimi xəstələrdə artdığı aşkar edilmişdir. Buna baxmayaraq, ANGPTL8-in dövran səviyyələri ilə diabet və piylənmə arasında əlaqə qeyri-müəyyən olaraq qalır [86,87]. ANGPTL8 səviyyələrinin digər metabolik şərtlərlə də əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir [88-96].

Buna görə də, siçanlarda, eləcə də insan GWAS-da həm funksiya itirmə, həm də qazanma tədqiqatlarının böyük sübutları Angptl8-nin lipid metabolizmasının güclü tənzimləyicisi olan qidalanma ilə əlaqəli hepatokin olduğunu nümayiş etdirdi.

5. Angptl3-4-8 modeli

TG qidalanmadan sonra saxlanmaq üçün WAT-a, oruc zamanı enerji yaratmaq üçün oksidləşmə üçün ürək və skelet əzələlərinə yönəldilir. İndi aydın olur ki, TG alveri prosesi LPL tərəfindən tənqidi şəkildə müəyyən edilir. Qidalanmadan sonra LPL fəaliyyəti WAT-da yüksəlir, lakin əzələlərdə azalır, əksinə, oruc zamanı LPL fəaliyyəti WAT-da azalır, lakin əzələlərdə yüksəlir. Buna baxmayaraq, qidalanma-sürətli dövr ərzində toxuma spesifik LPL fəaliyyətinin tənzimlənməsi mexanizmi əsasən məlum deyil.

Angptl3 və Angptl4-ün kəşfləri bu proses haqqında əhəmiyyətli fikirlər təklif etdi, çünki hər ikisi güclü LPL inhibitorlarıdır. Bununla belə, yalnız Angptl3 və Angptl4 əsasında WAT, ürək və skelet əzələləri arasında LPL tənzimlənməsi izah edilə bilməz. Angptl8-in kəşfi LPL tənzimlənməsi üçün oyunçu dəstini tamamlayır, lakin hər üç Angptl üzvünün LPL inhibitorları olması təəccüblüdür və onlardan hər hansı birinin çatışmazlığı (həddindən artıq ifadə) hipotrigliseridemiya (hipertrigliseridemiya) ilə nəticələnir. Bəs niyə təbiət LPL fəaliyyətini tənzimləmək üçün üç Angptl üzvünün hamısına ehtiyac duyur? Angptl8-in xüsusilə ürək və skelet əzələsində LPL fəaliyyətini mənfi tənzimlədiyinə dair tapıntımız dərhal TG ticarətinin tənzimlənməsinin Angptl3, Angptl4 və Angptl8 (Angptl3-4-8 model Şəkil 1) ilə izah edildiyi bir model təklif etdi [66].

Şəkil 1. ANGPTL3-4-8 modeli. ANGPTL8, ANGPTL3 və ANGPTL4 lipoprotein lipazını müxtəlif qidalanma vəziyyətlərində toxumaya xas şəkildə inhibə edərək trigliseridlərin (TG) daşınmasını tənzimləyir. ANGPTL3 səviyyəsi qidalanma vəziyyətindən asılı olmayaraq sabitdir, lakin ANGPTL8 ilə aktivləşdirmə tələb olunur. Oruc ANGPTL4-ə səbəb olur ki, bu da WAT-da LPL-ni inhibə edir ki, bu da dövran edən TG-ni oksidləşmə üçün ürək və skelet əzələlərinə yönəldir (a) əksinə, qidalanma ANGPTL8-i induksiya edir, ürək və skelet əzələlərində LPL-ni tormozlayan ANGPTL8-ANGPTL3 yolunu aktivləşdirir ki, bu da dövran edən TG-ni saxlama üçün WAT-a yönəldir (b).

Bu modelə görə, Angptl8 ürək və skelet əzələsində LPL-nin fəaliyyətini maneə törətmək üçün endokrin şəkildə Angptl3-ü aktivləşdirir, Angptl4 isə hüceyrədaxili və dövran edən növlərin iştirakı ilə WAT-da LPL fəaliyyətini maneə törədir. Oruc Angptl4-ü tənzimləyir, lakin Angptl8-i aşağı salır və nəticədə WAT-da LPL aktivliyi azalır, lakin əzələlərdə artır və buna görə də TG oksidləşmə üçün əzələlərə yönəldilir. Əksinə, qida qəbulu Angptl4-ü aşağı salır, lakin Angptl8-i yuxarı tənzimləyir və nəticədə WAT-da LPL aktivliyi artır, lakin əzələlərdə azalır, beləliklə, dövran edən TG-ni saxlama üçün WAT-a yönəldir (şəkil 1) [66].

Bir sıra təxribatçı tapıntıları qeyd etmək lazımdır. 1964-cü ildə Eagle və Robinson [97] WAT-da aktinomisin istifadə edərək transkripsiyanın bloklanmasının oruc zamanı LPL aktivliyini artırdığını nümayiş etdirdi. Ardıcıl olaraq, Olivecrona və əməkdaşları [98] yağ LPL fəaliyyətini aşağı tənzimləmək üçün bir genin ifadəsinin aktivləşdirilməsinin lazım olduğunu göstərdilər. İndi aydın oldu ki, WAT LPL-ni inhibə edən bu fərz edilən orucdan qaynaqlanan zülal Angptl4-dür. Siçan suşlarının geniş spektrini öyrənərək, Ben-Zeev və b. [99] ayrı-ayrı genlərin yağ toxumasında və ürəkdə LPL fəaliyyətini tənzimlədiyini irəli sürdü. Əhəmiyyətli odur ki, Olivecrona və əməkdaşları [100] yağ toxumasına bənzər olaraq, ürəyin LPL fəaliyyətinin modulyasiyasında transkripsiyadan asılı mexanizmin iştirak etdiyini aşkar etdilər. Aktinomisin D inyeksiyasından sonra ürəkdə postprandial LPL aktivliyi artdı. Buna görə də, onlar qidalanmanın postprandial ürək LPL fəaliyyətini maneə törədən bir zülal yaratdığını təklif etdilər [100]. Çox güman ki, bu qidalanma ilə əlaqəli zülal Angptl8-dir.

6. Angptl8 və Angptl3 eyni yolda işləyir

Mövcud sübutlar, Angptl8 və Angptl3-ün eyni yolda fəaliyyət göstərdiyi, yəni Angptl8-in ürək və skelet əzələlərində LPL-ni Angptl3-dən asılı olaraq inhibə etdiyini, Angptl3-ün isə qidalanma vəziyyətindən asılı olmayaraq dövriyyədə bol olmasına baxmayaraq, ehtiyac duyduğu fikrini dəstəkləyir. qidalanma ilə induksiya olunan Angptl8 tərəfindən aktivləşdirilməlidir. Angptl3-4-8 modelini və Angptl8 və ya Angptl3-də çatışmayan siçanların fenotiplərini birlikdə nəzərdən keçirərək, iki Angptl üzvü arasındakı əlaqəyə dair əlavə məlumat əldə edə bilərik.

Angptl8 KO siçanları qidalanmış vəziyyətdə ürək və skelet əzələlərində daha yüksək LPL aktivliyi nümayiş etdirdilər ki, bu da Angptl8-in bu toxumalarda LPL inhibisyonu üçün tələb olunduğunu göstərir [66]. Bu nəticə bol Angptl3 olan siçanlarda əldə edilib ki, Angptl8 olmadıqda Angptl3 bu toxumalarda LPL-ni effektiv şəkildə basdırmır. Başqa sözlə, Angptl3 ürək və skelet əzələlərində LPL-ni inhibə etmək üçün Angptl8-in funksional olaraq aktiv olmasını tələb edir.

Angptl3 KO siçanları qidalanmış vəziyyətdə ürək və skelet əzələlərində daha yüksək LPL aktivliyi nümayiş etdirdi [37], bu toxumalarda LPL inhibisyonu üçün Angptl3-ün tələb olunduğunu göstərir. Bu nəticə qidalanmış vəziyyətdə əldə edildi, yəni Angptl8 bol idi, Angptl8 əzələ LPL inhibə etmək üçün Angptl3 tələb etdiyini göstərir. Ardıcıl olaraq, siçanlarda hepatik Angptl8 həddindən artıq ifadəsi serum TG səviyyələrini kəskin şəkildə artırdı [58], lakin Angptl3 KO siçanlarında bu artım ləğv edildi [59].

Angptl8-in Angptl3 ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğu və LPL-ni güclü şəkildə maneə törədən N-terminal domenini sərbəst buraxaraq Angptl3 parçalanmasını gücləndirdiyi göstərildi [59]. Bu nəticə Angptl8 və Angptl3-ün necə fəaliyyət göstərməsi mexanizmləri üçün çoxlu imkanlara gətirib çıxarır. Ehtimallardan biri budur ki, Angptl8 Angptl3 parçalanmasını gücləndirir, N-terminal domenini azad edir, bu da öz növbəsində əzələ LPL-ni hədəf alır, lakin Angptl8 özü dövriyyədə qalır. Digər bir ehtimal, iki zülalın LPL-ni maneə törətmək üçün əzələ kapilyarlarına köçən bir kompleks meydana gətirməsidir. Sonuncu aşağıdakı səbəblərə görə daha çox ehtimal olunur. Angptl8 KO siçanları Angptl3 N-terminal domeninin [65] azaldılmış səviyyələrini nümayiş etdirməmişdir və beləliklə, Angptl3 parçalanması üçün Angptl8 tələb olunmur. Bundan əlavə, Angptl8 həddindən artıq ekspressiyası olan siçanlarda Angptl3 səviyyələri azaldı [59], ekzogen Angptl8-in Angptl3 ilə komplekslər əmələ gətirdiyi və bu da öz növbəsində ürək və skelet əzələsindəki kapilyarlara yerləşərək dövran edən Angptl3 səviyyəsinin aşağı düşməsinə səbəb olduğu fikrini dəstəklədi. .

Həm Angptl8, həm də Angptl3 qaraciyər tərəfindən qan dövranına salınır və ürək və skelet əzələlərində ifadə olunmur və buna görə də endokrin şəkildə işləmə ehtimalı yüksəkdir. Birlikdə götürüldükdə, bu nəticələr qidalanma nəticəsində yaranan Angptl8-in endokrin şəkildə ürək və skelet əzələlərində LPL-ni inhibə etmək üçün Angptl3-ü bağladığını və aktivləşdirdiyini göstərir.

7. Angptl3-4-8 modeli ilə Angptl8, Angptl3 və ya Angptl4 ifadəsinin dəyişdirilmiş siçanlarda trigliserid səviyyələrinin izahı

Angptl8 KO siçanlarında təəccüblü bir fenotip, təkrar qidalanmanın serum TG səviyyələrini azaltmasıdır [65,66] (şəkil 2).c). Bu təəccüblü fenotip model tərəfindən gözəl izah edilmişdir. Angptl3-4-8 modelinə görə, Angptl8 KO siçanlarında ürək və skelet əzələsindəki LPL fəaliyyəti həm aclıq, həm də qidalanma vəziyyətlərində aktiv olaraq qalır. Bununla belə, aclıq vəziyyətində bol Angptl4 WAT LPL-ni inhibə edir, təkrar qidalandıqdan sonra Angptl4 azalır, nəticədə daha yüksək WAT LPL aktivliyi, WAT yağ turşularının udulmasının artması, dövran edən TG klirensinin artması və beləliklə də serum TG səviyyələrinin aşağı düşməsi baş verir.

Şəkil 2. Angptl3-4-8 modeli ilə izah edilən Angptl8 çatışmazlığı və ya həddindən artıq ifadəli siçanlarda trigliserid səviyyələrində dəyişikliklər. (a) Qidalanmış vəziyyətdə, Angptl8-null siçanları həm WAT, həm də əzələlərdə yüksək LPL aktivliyinə malikdir, nəticədə dövran edən TG səviyyələri aşağı düşür. (b) Əksinə, aclıq vəziyyətində, Angptl8-i həddindən artıq ifadə edən siçanlar həm WAT, həm də əzələlərdə aşağı LPL aktivliyinə malikdirlər, nəticədə dövran edən TG səviyyələri kəskin şəkildə yüksəlir. (c,d) Angptl8 KO-da TG səviyyələri (c) və həddindən artıq ifadə (d) siçan. Siçanlar 24 saat ac qaldı və ya orucdan sonra 4 saat təkrar qidalandı. Panellər (c,d) Elmi Hesabatların icazəsi ilə [66]-nın 3-cü şəkləsindəki məlumatlardan çoxaldılmışdır. Məlumatlar orta ± s.e.m. kimi təqdim olunur. N = qrup başına 6-8. KO, nokaut WAT, ağ yağ toxuması. *səh < 0,05 # səh < 0,01.

Qidalanmış vəziyyətdə, Angptl8 KO siçanları da aşağı Angptl4 səviyyələrinə malikdir, nəticədə həm WAT, həm də əzələlərdə LPL-nin daha yüksək aktivliyi olur və buna görə də dövran edən TG effektiv şəkildə hidroliz olunur və həm WAT, həm də əzələlər tərəfindən qəbul edilir, bu da hipotrigliseridemiyaya səbəb olur [65,66] ] (şəkil 2a,c). Aclıq vəziyyətində, Angptl4 induksiya edildiyi üçün, WAT LPL inhibisyonu saxlanılır və buna görə də dövriyyədə olan TG səviyyələri vəhşi tip siçanların səviyyəsindən əhəmiyyətli bir fərq göstərmədi (cədvəl 1 və Şəkil 2).c). Angptl8 həddindən artıq ifadəsi vəziyyətində, qidalanmış vəziyyətdə, Angptl4 olmadıqda WAT-da LPL aktivliyi hələ də yüksək olduğundan, dövriyyədə olan TG-nin yüksəlməsi təvazökardır. Bununla belə, aclıq vəziyyətində həm WAT, həm də əzələlərdə LPL inhibə olunur, bu da dövran edən TG-nin kəskin artması ilə nəticələnir (şəkil 2).b,d).

Cədvəl 1. Dəyişmiş Angptl8 ifadəsi olan siçanlarda serum trigliserid səviyyələri və LPL aktivliyi [66]. ↑, artdı ↓, azaldı -, dəyişmədi ^, bir qədər artdı.


Bütün növ mutasiyaları öyrənin: Genetik Kodeksdə Dəyişikliklər

Bölmələr müəyyən məzmun və ya mövzu sahəsinə bələdçi kimi xidmət edir. Bölmələrin altında dərslər (bənövşəyi rəngdə) və praktiki fəaliyyətlər (mavi rəngdə) yerləşir.

Nəzərə alın ki, bütün dərslər və fəaliyyətlər vahid altında mövcud olmayacaq və bunun əvəzinə "müstəqil" kurikulum kimi mövcud ola bilər.

TE bülleteni

Genetik mutasiya bəzi pələnglərdə ağ paltolara səbəb olur.

Xülasə

Mühəndislik əlaqəsi

Genetik mühəndislər orqanizmlərin genomlarını manipulyasiya edə bilirlər, lakin nəticələr həmişə faydalı olmur. Zərərli və arzuolunmaz mutasiyaların qarşısını almaq üçün mühəndislərin orqanizmlərin genomlarında müəyyən dəyişikliklərin (bunlardan bir neçəsini təbii mutasiyaların öyrənilməsi ilə görmək olar) hansı təsirlərin meydana gəldiyini və ətraf mühit faktorlarının mutasiyaların baş vermə ehtimalına necə təsir edə biləcəyini anlamaları vacibdir.

Öyrənmə Məqsədləri

Bu dərsdən sonra tələbələr bilməlidirlər:

  • Müxtəlif mutasiya növlərini sadalayın.
  • Mutasyonların bəzi mümkün təsirlərini təsvir edin.
  • Genetik sindromlarda mutasiyaların rolunu izah edin.

Təhsil Standartları

Hər biri Teach Engineering dərs və ya fəaliyyət bir və ya bir neçə K-12 elm, texnologiya, mühəndislik və ya riyaziyyat (STEM) təhsil standartları ilə əlaqələndirilir.

Bütün 100,000+ K-12 STEM standartları əhatə olunur Teach Engineering tərəfindən yığılır, saxlanılır və qablaşdırılır Nailiyyət Standartları Şəbəkəsi (ASN), layihəsi D2L (www.achievementstandards.org).

ASN-də standartlar iyerarxik quruluşa malikdir: ilk növbədə mənbəyə görə məs., növə görə mənbə daxilində dövlətə görə məs., alt növə görə növ daxilində elm və ya riyaziyyat, sonra sinif üzrə, və s.

NGSS: Yeni Nəsil Elm Standartları - Elm

HS-LS3-2. İrsi genetik variasiyaların: (1) meioz vasitəsilə yeni genetik birləşmələr, (2) replikasiya zamanı baş verən həyat qabiliyyətli xətalar və/və ya (3) ətraf mühit faktorlarının səbəb olduğu mutasiyalar nəticəsində yarana biləcəyinə dair sübuta əsaslanan iddia irəli sürün və müdafiə edin. (9-12-ci siniflər)

Bu uyğunlaşma ilə razısınızmı? Rəyiniz üçün təşəkkür edirik!

Uyğunlaşma müqaviləsi: Rəyiniz üçün təşəkkür edirik!

Uyğunlaşma müqaviləsi: Rəyiniz üçün təşəkkür edirik!

Ətraf mühit amilləri də əlamətlərin ifadəsinə təsir edir və buna görə də populyasiyada əlamətlərin baş vermə ehtimalına təsir göstərir. Beləliklə, müşahidə olunan əlamətlərin dəyişməsi və paylanması həm genetik, həm də ətraf mühit faktorlarından asılıdır.

Uyğunlaşma müqaviləsi: Rəyiniz üçün təşəkkür edirik!

Uyğunlaşma müqaviləsi: Rəyiniz üçün təşəkkür edirik!

Beynəlxalq Texnologiya və Mühəndislik Müəllimləri Assosiasiyası - Texnologiya
  • Biokimya və molekulyar biologiya elmləri canlı varlıqlarda tapılan genetik məlumatları manipulyasiya etməyə imkan verdi. (9-12-ci siniflər) Ətraflı məlumat

Bu uyğunlaşma ilə razısınızmı? Rəyiniz üçün təşəkkür edirik!

Dövlət Standartları
Texas - Elm
  • DNT komponentlərini müəyyən edin və orqanizmin əlamətlərini təyin etmək üçün məlumatın DNT-də necə daşındığını təsvir edin (9-11-ci siniflər) Ətraflı Təfərrüatlar

Bu uyğunlaşma ilə razısınızmı? Rəyiniz üçün təşəkkür edirik!

Bu uyğunlaşma ilə razısınızmı? Rəyiniz üçün təşəkkür edirik!

İş vərəqləri və Əlavələr

Bu kimi daha çox kurikulum

Tələbələr mühəndislərin DNT haqqında anlayışlarını istənilən xüsusiyyətləri yaratmaq üçün xüsusi genləri manipulyasiya etmək üçün necə tətbiq etdiyini və mühəndislərin bu təcrübədən bəşəriyyətin üzləşdiyi cari problemləri həll etmək üçün necə istifadə etdiklərini öyrənirlər. Şagirdlər GMO yaratmaq üçün genləri dəyişdirmək üsullarını və misal a.

Sinif olaraq, tələbələr DNT-nin insan bədəni zülallarını hazırlamaq üçün "resepti" təmin etdiyini göstərən nümunə üzərində işləyirlər. Onlar nukleotid əsaslarının (adenin, timin, guanin, sitozin) DNT-nin ikiqat spiral nərdivan formasını necə əmələ gətirdiyini və genin yaradılması üçün lazım olan addımların kodu kimi xidmət etdiyini görürlər.

Tələbələr bankı kimin qarət etdiyini müəyyən etmək üçün DNT profilindən istifadə edirlər. FTB-nin Kombinə DNT İndeks Sisteminin (CODIS) cinayət yeri DNT-sini toxuma nümunəsi DNT-si ilə uyğunlaşdırmaq üçün necə istifadə edildiyini öyrəndikdən sonra tələbələr CODIS prinsiplərindən və nümunə DNT fraqmentlərindən istifadə edərək, üç şübhəlidən hansının əldə etdiyi dəlillərə uyğun gəldiyini müəyyən edirlər.

Şagirdlər molekulyar strukturları vizuallaşdırmaq üçün istifadə olunan ən son görüntüləmə üsulları və genetik kodu (DNT) müəyyən etmək və müqayisə etmək üçün istifadə olunan elektroforez üsulu ilə tanış olurlar.

Əvvəlcədən Tələb Biliyi

Şagirdlər DNT-nin meioz və ya mitoz yolu ilə bir hüceyrədən digərinə necə kopyalandığını yaxşı başa düşməlidirlər. Onlar həmçinin bilməlidirlər ki, DNT və ya genlərdəki dəyişikliklər zülalların dəyişməsi ilə nəticələnir ki, bu da orqanizmlərin xüsusiyyətlərində nəzərəçarpacaq dəyişikliklərə səbəb ola bilər və ya olmaya bilər.

Giriş/Motivasiya

(Sinifə PowerPoint® faylı olan 22 slayd Mutasiya Təqdimatını göstərməyə hazır olun.)

(Slayd 1-3) Giriş/Motivasiya: Mənə kim deyə bilər ki, X-adamlardan olan Sikloplar öz super güclərini necə əldə ediblər? (Cavab: O, mutantdır və super gücləri ilə doğulub.) Bəs Hulk? (Cavab: Qamma radiasiyasının təsiri nəticəsində yaranan mutasiya.) Bəs Spiderman? (Cavab: Radioaktiv hörümçək dişlədikdə mutasiyaya uğrayır.)

Beləliklə, mutasiyalardan bir növ xüsusi qabiliyyətlər qazanan üç super qəhrəman müəyyən etdik. Sikloplar və X-Adamların hər hansı biri üçün səlahiyyətlər doğuşdan əvvəlki DNT və ya genom mutasiyası nəticəsində yaranmışdı. Hulk və Spiderman gücləri bir az fərqli şəkildə baş verdi, çünki mutasiyalar sonradan bu və ya digər formada radioaktivliyə məruz qaldıqda meydana gəldi.

Bu gün biz mutasiyaların arxasında duran bəzi elmləri müzakirə edəcəyik. Bayaq müzakirə etdiyimiz fövqəlgüclər və qabiliyyətlər uydurma ola bilsə də, doğrudur, mutasiyalar insanlara əhəmiyyətli təsir göstərə bilər və radiasiyaya məruz qalmanın mutasiyaların artmasına səbəb ola biləcəyinə dair sübutlar mövcuddur. Əvvəlcə müxtəlif mutasiya növlərini, sonra onların harada və necə baş verə biləcəyini müzakirə edəcəyik. Mutasyonların sürətinə təsir edə biləcək bəzi ətraf mühit faktorlarından da danışacağıq və mutasiyaların bəzi mümkün təsirlərinə baxaraq bitirəcəyik.

(Dərsin əsası bölməsində məzmunu təqdim etməyə davam edin.)

Müəllimlər üçün Dərsin Əsası və Konsepsiyaları

(Slayd 4) Mutasiyalar növləri: Mutasiyalar bir neçə fərqli şəkildə təsnif edilə bilər. Bu dərsdə biz mutasiyaların DNT və ya xromosomun strukturuna təsirlərinə görə çeşidlənməsinə diqqət yetirəcəyik. Bu təsnifat üçün mutasiyalar hər biri bir neçə spesifik tipə malik iki əsas qrupa bölünə bilər. İki ümumi kateqoriya kiçik və böyük miqyaslı mutasiyalardır. Uşaqlıqdakı "telefon" oyununa bənzər Mutasiya Telefon fəaliyyəti tələbələrə mutasiyaların təbiətdə necə baş verdiyini göstərməyə kömək edir.

Kiçik miqyaslı mutasiyalar nukleotid əsas cütlərinin normal ardıcıllığını dəyişdirərək molekulyar səviyyədə DNT-yə təsir edənlərdir. Bu növ mutasiyalar ya meioz və ya mitoz zamanı DNT replikasiyası prosesində baş verə bilər. Kiçik miqyaslı mutasiyaların üç mümkün növü baş verə bilər: əvəzetmələr, silmələr və əlavələr.

(Slayd 5) Həmçinin “nöqtə” mutasiyası adlanır, əvəzetmələr bir nukleotid DNT ardıcıllığında fərqli bir nukleotidlə əvəz edildikdə baş verir. Ən çox görülən əvəzetmələr adenin və guaninin (A ↔ G) və ya sitozin və timin (C ↔ T) dəyişdirilməsini əhatə edir. Nukleotidlərin ümumi sayı qorunduğundan, bu tip mutasiya yalnız bir amin turşusu üçün kodona təsir göstərir.

(Slayd 6) A silinmə bir nukleotidin DNT ardıcıllığından çıxarılmasıdır. Silinmələrə “çərçivə dəyişdirmə” mutasiyaları deyilir, çünki bir gendən hətta bir nukleotidin çıxarılması mutasiyadan sonra hər bir kodonu dəyişdirir (oxuyan çərçivənin “köçürdüyü” deyilir) bu, həm silinmə, həm də Şəkil 1-də göstərilmişdir. daxiletmələr. Nukleotidlərin sayındakı dəyişiklik hansının normal olaraq birlikdə oxunduğunu dəyişir.

Şəkil 1. Kiçik miqyaslı mutasiyalara nümunə. Əvəzetmələr nöqtə mutasiyalarıdır və zülalda yalnız bir amin turşusunu dəyişir. Yerləşdirmə və silmələr çərçivə dəyişikliyi mutasiyalarıdır və mutasiyadan sonra kodlaşdırılmış hər bir amin turşusunu dəyişdirir.

(Slayd 7) An daxil edilməsi DNT ardıcıllığına bir nukleotidin əlavə edilməsidir. Silinmə kimi, əlavələr də "frameshift" mutasiyaları hesab olunur və mutasiyadan sonra oxunan hər bir kodonu dəyişdirir.

(Slayd 8) Böyük miqyaslı mutasiyalar xromosomun bütün hissələrinə təsir edənlərdir. Bəzi irimiqyaslı mutasiyalar yalnız tək xromosomlara təsir göstərir, digərləri qeyri-homoloji cütlərdə baş verir. Xromosomdakı bəzi irimiqyaslı mutasiyalar DNT-dəki kiçik miqyaslı mutasiyalara bənzəyir, fərq ondadır ki, böyük miqyaslı mutasiyalar üçün DNT-nin tək nukleotidləri deyil, bütün genlər və ya gen dəstləri dəyişdirilir. Tək xromosom mutasiyaları çox güman ki, hüceyrə böyüməsinin DNT replikasiya mərhələsində bəzi səhvlər nəticəsində baş verir və buna görə də meioz və ya mitoz zamanı baş verə bilər. Çoxsaylı xromosomları əhatə edən mutasiyaların I profaza zamanı baş verən krossinq-over zamanı meyozda baş vermə ehtimalı daha yüksəkdir. Bu mutasiyaların əksəriyyəti Şəkil 2-də təsvir edilmişdir.

Şəkil 2. Böyük miqyaslı mutasiyalar xromosomun bütün bölmələrinə təsir göstərir.

(Slayd 9) Böyük miqyaslı silinmə ana xromosomdan bir və ya daha çox genin (genin) itirilməsini əhatə edən tək xromosom mutasiyasıdır.

(Slayd 10) Dublikasiya artıq xromosomda mövcud olan bir və ya bir neçə genin (genin) əlavə edilməsidir. Bu tək xromosom mutasiyasıdır.

(Slayd 11) An inversiya mutasiya bir xromosom daxilində bir və ya bir neçə genin (genin) tam tərsinə çevrilməsini nəzərdə tutur. Genlər mövcuddur, lakin nizam ana xromosomdan geriyə doğrudur. Bu da tək xromosom mutasiyasıdır.

(Slayd 12) Böyük miqyaslı daxil edilməsi çoxlu xromosomları əhatə edir. Bu cür daxiletmə üçün bir və ya bir neçə gen(lər) bir xromosomdan çıxarılır və digər qeyri-homoloji xromosoma daxil edilir. Bu, xromosomlar müxtəlifliyi artırmaq üçün genləri dəyişdirərkən, meyozun I profilaktikası zamanı bir səhv nəticəsində baş verə bilər.

(Slayd 13) Translokasiya çoxlu qeyri-homoloji xromosomları da əhatə edir. Burada xromosomlar bir və ya bir neçə geni başqa bir xromosomla əvəz edir.

(Slayd 14) A ayrılmazlıq mutasiya DNT replikasiyasında və ya crossing-overdə heç bir səhvə yol vermir. Bunun əvəzinə, bu mutasiyalar anafaza və telofaza zamanı xromosomlar yeni hüceyrələrə düzgün ayrılmadıqda baş verir. Ümumi ayrılmazlıqlar əskik və ya əlavə xromosomlardır. Meyoz zamanı ayrılmayan gametlər əmələ gəldikdə, bu, monosomiya və ya trisomiya (əskik və ya əlavə homoloji xromosom) ilə nəsillə nəticələnə bilər.

(Slayd 15) The mutasiyaların təsiri heç bir şeydən hüceyrənin həyatsızlığına qədər dəyişə bilər. Bütün mutasiyalar zülal sintezi zamanı yaranan zülallara təsir edir, lakin bütün mutasiyalar əhəmiyyətli təsir göstərmir. Təsirlərə kiçik və böyük miqyaslı mutasiyalar arasında da fərqli baxmaq olar.

(Slayd 16) The kiçik miqyaslı mutasiyaların təsiri: Frameshift mutasiyaları, genlər üzərində əlavələr və silinmələr oxşar təsirlərə malikdir. DNT ardıcıllığına bir nukleotid əlavə edildikdə və ya çıxarıldıqda ardıcıllıq dəyişir və mutasiyadan sonra hər bir kodon Şəkil 1-də göstərildiyi kimi dəyişdirilir. Bu, DNT tərəfindən kodlanan zülallarda ciddi dəyişikliklərə səbəb olur ki, bu da DNT sırasına səbəb ola bilər. bu zülallar üçün funksionallıq itkisi.

Əvəzetmələr və ya nöqtə mutasiyaları daha incədir və üç mümkün təsirə malikdir. Şəkil 3-dəki cədvəl bəzi nöqtə mutasiyalarının ümumi pozğunluqlara necə səbəb ola biləcəyini göstərir.

  • Səssiz: Nukleotid dəyişdirilir, lakin kodon yenə də eyni amin turşusu istehsal edir.
  • Missense: Kodon indi fərqli bir amin turşusu ilə nəticələnir ki, bu da zülalın funksiyasını əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirə və ya dəyişməyə bilər.
  • Cəfəngiyat: Kodon indi "dayan" əmri ilə nəticələnir, mutasiyaya uğramış kodonun oxunduğu yerdə zülalı kəsir, bu, demək olar ki, həmişə protein funksionallığının itirilməsinə səbəb olur.

Bu mutasiyalar DNT-nin hər yerində baş verə bilər, buna görə də mutasiyanın təsiri həqiqətən onun yerindən asılıdır. Əgər mutasiya bir gendə baş verərsə, nəticə dəyişmiş zülaldır, lakin mutasiya DNT-nin qeyri-genik bölgəsində də baş verə bilər. Sonuncu halda mutasiyanın orqanizmə heç bir təsiri yoxdur.

Şəkil 3. Görkəmli kiçik miqyaslı mutasiyalar və nəticələnən şərtlər.

(Slayd 17-18) The geniş miqyaslı mutasiyaların təsiri kiçik miqyaslı mutasiyalardan daha aydındır. Çoxlu genin duplikasiyası bu genlərin həddindən artıq ifadə olunmasına səbəb olur, silinmələr isə əskik və ya natamam genlərlə nəticələnir. Xromosomdakı genlərin sırasını dəyişdirən mutasiyalar - məsələn, delesiyalar, inversiyalar, daxilolmalar və translokasiyalar - əvvəllər eyni xromosomda və ya tamamilə başqa bir xromosomda genlər dəsti ilə ayrılmış bir-birinə yaxın genlər ilə nəticələnir. Müəyyən genlər bir-birinə yaxın yerləşdirildikdə, normal olaraq mövcud olmayan, lakin iki genin birləşdiyi mutasiya nəticəsində yaranan bir zülal olan “füzyon zülalı”nı kodlaya bilərlər. Bu yeni zülalların bəziləri hüceyrələrə şiş və xərçəngə səbəb olan böyümə üstünlüyü verir. Beyin şişinin bir növü olan astrositoma, hüceyrələrin xərçəngə çevrilməsinə imkan verən yeni bir birləşmə geni yaradan bir silinmənin nəticəsidir.

Şəkil 4. 23-cü cüt xromosom kimi XY olan normal insan kişi karyotipi.

(Slayd 19) Çox vaxt irimiqyaslı mutasiyalar həyat qabiliyyəti olmayan hüceyrələrə gətirib çıxarır (və mutasiya nəticəsində ölür). Bu, xüsusilə bütün xromosomların əskik və ya əlavə olduğu gametlərdə qeyri-disjunction mutasiyalara aiddir. İnsanlarda erkəkdən (spermadan) olan gamet öz xromosomlarını dişi (yumurta) qameti ilə birləşdirdikdə nəsillər hər bir valideyndən 23 xromosom alır və Şəkil 4-də karyotipdə göstərildiyi kimi 23 homoloji cüt əmələ gətirir. gametlərdən birində qeyri-disjunction mutasiyası olduqda, nəticədə nəsil bir cütdə yalnız bir homolog (monosomiya) və ya bir cütdə üç homoloq (trisomiya) ilə nəticələnir. Çox vaxt bu nəsillər həyat qabiliyyətinə malik deyillər.Həyat qabiliyyətli nəsillərlə nəticələnənlər, əlavə və ya əskik xromosom səbəbiylə bəzi nəzərə çarpan fərqlərə sahib olacaqlar, bu dəyişiklik nəsildə qalıcı bir sindroma səbəb olur. Ən məşhur sindrom trisomiya 21, əlavə 21-ci xromosomdur (bu karyotip Şəkil 5-də göstərilmişdir) bu xüsusi qeyri-disjunction mutasiya Daun sindromuna gətirib çıxarır.

Şəkil 5. Trisomiya 21-i təsvir edən karyotip – Daun sindromuna gətirib çıxaran mutasiya.

(Slayd 20) Mutasiyalara nə təsir edə bilər? Mutasiyalar təbii olaraq zamanla baş verir ki, bu da təkamülün əsas səbəbidir. Gördüyümüz kimi, təkamül orqanizm üçün xalis faydası olan çox yavaş bir prosesdir, lakin bəzi ətraf mühit faktorları əlavə mutasiyalara təsir edə və ya səbəb ola bilər. Bu səbəbli mutasiyalar çox vaxt xərçəng kimi zərərli xəstəliklərə səbəb olur.

Müəyyən kimyəvi maddələrə məruz qalma DNT mutasiyalarına səbəb ola biləcək ekoloji faktorlardan biridir. Tipik olaraq, kanserogen olaraq təyin etdiyimiz hər şey (xərçəngə səbəb ola bilər) DNT-yə mənfi təsir göstərir və xərçəngə səbəb ola bilər. Buraya siqaret tüstüsünün tərkibində olan kimyəvi maddələr, həmçinin qrildə bişmiş ətlərdə olanlar daxildir. Bu kimyəvi maddələr mutagenlər adlanan daha böyük bir sinifə aiddir, yəni genetik materialda dəyişikliklərə səbəb ola bilər.

Kimyəvi maddələr fiziki mutagenlərlə qarşılaşdığımız yeganə mutagen növləri deyil, həm də ətraf mühitdə, yəni radiasiyada mövcuddur. Günəşdən gələn ultrabənövşəyi radiasiya DNT-dəki nukleotidlərin xüsusiyyətlərini dəyişdirərək genetik materiala zərər verə bilər. Ultrabənövşəyi radiasiyaya həddindən artıq məruz qalmanın dəri xərçənginə səbəb olduğu bilinir. X-şüaları və qamma şüaları da fiziki mutagenlər və ionlaşdırıcı şüalanma formalarıdır, bu o deməkdir ki, bu növ radiasiya atomlardan elektronları çıxarmaq üçün kifayət qədər enerjiyə malikdir, beləliklə, ionlar əmələ gətirir və müxtəlif biomolekulların qarşılıqlı təsirinə təsir göstərir. Tibbi prosedur zamanı alınan rentgen şüalarının tipik dozası aşağı olsa da, bu, bir insanın xərçəng riskini cüzi dərəcədə artırır.

Alternativ olaraq, HİV kimi retroviruslar təbii olaraq digər orqanizmlərə nisbətən çox daha yüksək sürətlə mutasiya yaşayırlar ki, bu da onların DNT yerinə RNT-yə malik olmaları ilə əlaqələndirilə bilər. RNT-nin kopyalanması və təkrarlanması prosesi DNT-dəki qədər dəqiq deyil. Buna görə də, immun sistemimiz HİV kimi bir virusla mübarizə aparmağa uyğunlaşdıqda, HİV virusu artıq yenidən mutasiyaya uğramışdır və immunitet sistemi yenidən başlamalıdır. HİV-in RNT-sindəki mutasiyalar immun sisteminin hədəf aldığı virusun üzərindəki protein markerlərində dəyişikliklərə gətirib çıxarır və əgər hədəf daim dəyişirsə, immun sisteminin virusu çıxarması demək olar ki, mümkün deyil.

(Slayd 21-22) Mühəndislik əlaqəsi: Mutasyonlar zamanla təbii olaraq baş versə də, bioloji mühəndislər müxtəlif orqanizmləri genetik cəhətdən dəyişdirə bilirlər. İnsanlar min illərdir ki, bitki və heyvanları genetik cəhətdən dəyişdirir. İnsanlar qarpızların daha böyük və daha az toxum olması və ya daha çox ağ ət və daha çox döş ətinə sahib olmaq üçün damazlıq toyuqların yetişdirilməsi kimi spesifik xüsusiyyətlər istehsal etmək və "yaxşılaşdırmaq" üçün seçmə yetişdirmə və ya qohumluq yolu ilə buna nail oldular.

Texnologiyanın inkişafı ilə mühəndislər bitki və heyvanların genetik kodunu birbaşa manipulyasiya edə bilirlər. Genetik cəhətdən dəyişdirilmiş (və mübahisəli) orqanizmlərin bəzi nümunələrinə xəstəliyə davamlı papaya, A vitamini ilə zəngin düyü və quraqlığa davamlı qarğıdalı daxildir. Hazırda tədqiqatçılar ana bətnində gen redaktəsini öyrənirlər. Əgər bətnindəki uşağın xəstəlik və ya şikəstliyi müəyyən olunarsa, o zaman biz bir gün gələcək uşağın genlərini redaktə edə və problemin uşaqda yaranmasının qarşısını ala bilərik.

Əlaqədar Fəaliyyətlər

  • Mutasiya Telefonu - DNT mutasiyalarının necə baş verə biləcəyini göstərmək üçün tələbələr DNT-nin bir hüceyrədən digərinə keçməsi ilə bağlı bioloji prosesi modelləşdirən uşaqlıq "telefon" oyununa bənzər bir fəaliyyət həyata keçirirlər. Daha sonra tələbələr müxtəlif mutasiya növlərinin (normal, əvəzetmə, silinmə və ya daxilolma) vəhşi təbiətdə orqanizmin sağ qalma qabiliyyətinə necə təsir etdiyini yoxlamaq üçün yırtıcı kimi çıxış edirlər ki, bu da mutasiya əsasında təbii seçmənin nümayişi kimi xidmət edir.

Lüğət/Təriflər

Xromosom: Bir neçə zülal yaratmaq üçün təlimatları saxlayan bir zülalın ətrafına bükülmüş uzun DNT zənciridir. İnsanlarda 23 cüt homoloji xromosomdan ibarət 46 xromosom var.

disjunksiya: Meyoz zamanı xromosomların normal ayrılması.

DNT: Bir orqanizmin tam genetik məlumatını ehtiva edən bir molekul. Dezoksiribonuklein turşusunun qısaltması.

DNT replikasiyası: DNT-nin kopyalanaraq yeni hüceyrələrə ötürülməsi prosesi.

gamete: cinsi hüceyrə. Məməlilərdə sperma və yumurta. Ana orqanizmin xromosomlarının yarısına malikdir.

gen: Hüceyrəyə tək bir zülal yaratmaq üçün göstərişlər verən DNT alt dəsti.

genom: bütün xromosomları ehtiva edən bir orqanizm üçün tam genetik məlumat.

karyotip: homoloji cütlər tərəfindən təşkil edilən xromosomlarla orqanizmin genomunun şəkli.

meiosis: Cinsi yolla çoxalan orqanizmlərdə baş verən və adətən valideynin xromosomlarının yarısı qədər olan dörd hüceyrə ilə nəticələnən hüceyrə bölünməsi növü. İnsanlarda meyoz hər birində 23 xromosom olan sperma və ya yumurtanın yaranması ilə nəticələnir.

mitoz: ana ilə eyni sayda xromosomlu iki eyni hüceyrə ilə nəticələnən hüceyrə bölünməsi növü.

monosomiya: Bir xromosom cütündə homoloqun əskik olduğu vəziyyət. Məsələn, 21-ci xromosom üçün yalnız bir homoloq varsa, buna monomsomiya 21 deyilir.

mutagen: Genetik materiala təsir edən fiziki və ya kimyəvi agent.

mutasiya: DNT replikasiyası zamanı ya DNT nukleotid ardıcıllığında, ya da meioz və ya mitoz zamanı xromosomda daimi dəyişiklik.

nondisjunction: meioz zamanı xromosomların anormal ayrılması.

zülal sintezi: DNT-də olan təlimatların hüceyrə və ya orqanizm üçün zülal istehsal etmək üçün istifadə olunduğu proses.

trisomiya: Əlavə bir xromosomun mövcud olduğu bir vəziyyət. Məsələn, 21-ci xromosom üçün üç homoloq varsa, buna trisomiya 21 və ya Daun sindromu deyilir.

Qiymətləndirilməsi

Dərs öncəsi Qiymətləndirmə

Mutasiya ilə bağlı suallar: Dərsin əvvəlində tələbələrdən Dərsqabağı iş vərəqindəki üç suala qısa cavab yazmağı tapşırın. İpucu: Kağız və mürəkkəbə qənaət etmək üçün fotoşəkildəki pələngin rəngi bu qiymətləndirmə üçün vacib olduğundan, iş vərəqini proyektor vasitəsilə göstərin və tələbələrə cavablarını öz kağızlarına yazsınlar. Şagirdlərin cavabları onların genetika, xüsusiyyətlər və mutasiyalar haqqında əsas anlayışlarını ortaya qoyur.

Dərsin Xülasə Qiymətləndirilməsi

Mutasiya ilə bağlı suallar: Dərsdən sonra tələbələrdən Dərsdən sonrakı iş vərəqində dörd suala qısa cavab yazmağı tapşırın. İpucu: Kağız və mürəkkəbə qənaət etmək üçün fotoşəkildəki pələngin rəngi bu qiymətləndirmə üçün vacib olduğundan, iş vərəqini proyektor vasitəsilə göstərin və tələbələrə cavablarını öz kağızlarına yazsınlar. Şagirdlərin cavabları onların dərsin mövzusunu və məzmununu başa düşdüklərini göstərir.

Araşdırma: Şagirdlərdən mutasiya nəticəsində yaranan sindromu (əlavə və ya çatışmayan xromosomlar kimi) seçsinlər və onun üzərinə qısa, 3-5 cümləlik paraqraf yazsınlar. Sindroma səbəb olan xromosomun spesifik mutasiyasını və mutasiyanın hansı təsirlərə səbəb olduğunu qeyd etdiklərinə əmin olun.

Müəllif hüququ

Töhfəçilər

Dəstək Proqramı

Təşəkkürlər

Bu rəqəmsal kitabxana məzmunu Hyuston Universiteti Mühəndislik Kolleci tərəfindən Milli Elm Fondu GK-12 qrant nömrəsi DGE 0840889 nəzdində hazırlanmışdır. Lakin bu məzmunlar mütləq NSF-nin siyasətlərini təmsil etmir və siz federal hökumət tərəfindən təsdiqlənməməlisiniz.


RNT səviyyəsi

  • “r.” bir dəyişikliyin RNT səviyyəsində təsvir edildiyini göstərmək üçün istifadə olunur
  • nukleotidlər əsaslarla (kiçik hərflərlə) a (adenin), c (sitozin), g (quanin) və u (urasil) ilə təyin olunur.
    • 78u>a, nukleotid 78-də a U-nun A-ya dəyişdiyini bildirir
    • [r.76a>c r.76a>c + r.73_88del] iki RNT molekulunun görünüşünə səbəb olan c.76A>C nukleotid dəyişikliyini ifadə edir, biri yalnız bu dəyişikliyi daşıyır, digəri isə əlavə olaraq 73-dən 88-ə qədər nukleotidlərin silinməsini ehtiva edir (donorun dəyişməsi). site ekson daxilində)
    • [r.= r.88_89ins88+1_88+10 + r.88+2t>c] iki RNT molekulunun, biri normal (r.=) və digəri intronikin daxil edilməsini ehtiva edən görünüşünə səbəb olan g.88+2T>C intronik mutasiyanı bildirir. nukleotidlər 88+1 ilə 88+10 arasında nukleotid dəyişikliyi 88+2t>c
    • [r.88g>a + r.88_89ins88+1_88+10] intronik nukleotidlərin 88+1-dən 88+10-a daxil olmasına səbəb olan c.88G>A nukleotid dəyişikliyini bildirir (birləşmə donor sahəsinin intronik vəziyyətə keçməsi)

    İçindəkilər

    DNT mutasiyaları Edit

    DNT-ni kopyalayarkən bəzən səhvlərə yol verilir - bunlar mutasiyalar adlanır. Dörd əsas mutasiya növü var:

    • Silinmə, burada bir və ya bir neçə DNT əsası kənarda qalır.
    • Daxiletmə, bir və ya daha çox əlavə bazanın qoyulduğu yer.
    • Əvəzetmə, burada bir və ya bir neçə əsas ardıcıllıqla digər bazaya dəyişdirilir.
    • Dublikasiya, burada bütün genlər kopyalanır.

    Xromosom mutasiyaları Redaktə edin

    Bu şərtlər üçüncü diaqramda izah olunur.

    • Silinmə: bir xromosom parçası, üzərində ola biləcək hər hansı gen ilə birlikdə itirilir.
    • Dublikasiya: xromosomun bir hissəsi təkrarlanır
    • İnversiya: xromosomun bir hissəsi başdan uca tərs çevrilir
    • Daxiletmə: daha kiçik bir xromosom daha uzun bir xromosoma əlavə olunur
    • Translokasiya: bir xromosomun bir hissəsi başqa bir xromosoma keçir

    Mutasiyalar orqanizm üçün zərərli ola bilər, neytral və ya orqanizmə fayda verə bilər. Bəzən mutasiyalar orqanizm üçün ölümcül olur – “yeni” DNT-nin yaratdığı zülal heç işləmir və embrionun ölümünə səbəb olur. Digər tərəfdən, zülalın yeni versiyası orqanizm üçün daha yaxşı işlədikdə təkamül mutasiyalarla irəliləyir.

    Mutasiyalar variasiyanın əsas mənbəyidir, buna görə təbii seleksiya hərəkət edir. Nə baş verir ki, bəzi mutasiyalar orqanizmin yaşamaq və çoxalma qabiliyyətinə təsir edir. Bu, təkamül nəzəriyyəsinin mühüm bir hissəsidir. Bir populyasiya tərəfindən daşınan irsi dəyişkənliyin miqdarı çox ola bilər və nəticədə təbii populyasiyalar dəyişə və ətraf mühitin şərtlərinə uyğunlaşa bilər. [1]


    Videoya baxın: xromosom mutasiyalar (Avqust 2022).