Məlumat

Sulforafanın Kennedi xəstəliyinə təsiri nədir?

Sulforafanın Kennedi xəstəliyinə təsiri nədir?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Sulforafan, brokoli və gül kələm də daxil olmaqla, xaçpərəst tərəvəzlərdə olan bir izotiosiyanatdır. Onun 2D quruluşu aşağıdakı kimidir:

kimi xidmət etdiyi aşkar edilmişdir histon deasetilaz 6 (HDAC6) inhibitoru və prostat xərçəngi hüceyrələrində androgen reseptor ifadəsini maneə törədir.1 Bu, aşağı motor neyron hüceyrələrində də eyni şeyi edib-etməyəcəyi və beləliklə, onların poliqlutaminin səbəb olduğu ölümünün qarşısını ala biləcəyi və beləliklə spinobulbar əzələ atrofiyasının (SBMA; Kennedy xəstəliyi) inkişafını dayandıra biləcəyi ilə maraqlanmağa səbəb oldu.


Fitokimyəvi maddələrin xərçəng əleyhinə təsirinin mexanizmi

Neel M. Fofaria,. Sanjay K. Srivastava, Fermentlər, 2015

3.3 Sulforafan

SFN əsasən brokoli və Brüssel kələmində olur. Tədqiqatlar göstərir ki, SFN kanserogenezin qarşısını almaqda yüksək effektivdir (Şəkil 2).

3.3.1 Hüceyrələrin çoxalması və böyüməsi

SFN, hüceyrə proliferasiyası və sağ qalması üçün kritik olan survivin və NFκB kimi hədəflərin modulyasiyası ilə antikanser təsirini göstərir [74,75]. Döş xərçəngi hüceyrələrində SFN, Her2 və EGFR1 [76] inhibe edərək apoptozu induksiya edir. Son tədqiqat göstərdi ki, DNT zədələnməsinin SFN vasitəçiliyi ilə induksiyası, DNT təmiri zülallarının asetilasiyası nəticəsində yaranan xərçəng hüceyrələri üçün selektiv idi [77]. Bundan əlavə, SFN bir neçə xərçəng modelində epigenetik dəyişikliklərə səbəb oldu və buna görə də Portlend VA Tibb Mərkəzində klinik sınaq (NCT01265953) başladıldı.

3.3.2 Angiogenez

Angiogenezin inhibəsi SFN-nin əsas mexanizmi olmaya bilər, çünki çox az tədqiqat SFN-nin antiangiogen təsirini bildirmişdir. SFN müalicəsi VEGF və MMP-2 [78,79] ifadəsini maneə törədir. Fərqli bir araşdırma VEGF inhibə mexanizmi kimi FOXO1/AKT yolunun inhibəsini göstərmişdir [80]. Məhdud sübutlara görə, SFN-nin angiogenezə təsiri əlavə araşdırma tələb edir.

3.3.3 Mitoxondrial Hüceyrə Ölümü

Antiapoptotik zülalların inhibəsi SFN-nin əsas təsir mexanizmlərindən biridir [81]. SFN, BCL-2 [82] inhibisyonu ilə apoptozun daxili yolunu aktivləşdirdi. SFN, ROS generasiyası ilə apoptozu induksiya edərək, sitokromun sitozola salınmasına səbəb oldu [83]. Maraqlıdır ki, SFN həm də MEK/ERK yolunun aktivləşdirilməsi ilə əlaqəli olan ROS-dan asılı olmayan mexanizmlə kaspaza vasitəçiliyi ilə hüceyrə ölümünə səbəb olmuşdur [84].

SFN, şiş növünə görə diferensial hüceyrə dövrü həbsini həyata keçirdi. İnsan sidik kisəsi xərçəngi hüceyrələrində SFN p27 vasitəçiliyi ilə G0/G1 fazasının dayanmasına səbəb olmuşdur [85]. Limfoblastik lösemi və kolon xərçəngi hüceyrələrində SFN geri dönməz G2/M fazasının dayanmasına səbəb oldu ki, bu da kaspaza vasitəçiliyi ilə apoptoza səbəb oldu [86,87]. Limfoblastik lösemi hüceyrələrində G2/M tutulmasının induksiyası p21-in (CIP1/WAF1) p53-dən asılı olmayan aktivləşməsi və Cdc2/Siklin B1 kompleksinin inhibəsi ilə əlaqələndirildi. Kolon xərçəngi hüceyrələrində G2/M həbsinin induksiyası ERK, JNK və p38 [88,89] kimi MAP kinazlarının təsiri ilə vasitəçilik edirdi. SFN həmçinin HDAC fəaliyyətinin inhibəsi ilə Nrf2 -/− hüceyrələrində hüceyrə dövrünün dayanmasına səbəb oldu. Bu, SFN-nin antikanser təsirinin Nrf2 [90,91] -dən müstəqil olduğunu göstərir.

3.3.4 Metastazlar

SFN həmçinin epiteliyadan mezenxima keçidini basdıraraq bir neçə xərçəngin metastazını inhibə etdi [82,92-94]. EMT-nin inhibəsi E-kaderinin induksiyasına səbəb olan SNAIL və ZEB-1-in basdırılması vasitəsilə olmuşdur [94]. Bu yaxınlarda aparılan bir araşdırma da miR-200c inhibisyonunun və estrogen reseptorlarının aktivləşdirilməsinin EMT-nin SFN vasitəçiliyi ilə qarşısının alınmasında iştirakını göstərdi [95]. SFN, MMP-2 [92] bastırılması ilə ağız karsinoma hüceyrələrinin miqrasiyasını və işğalını basdırdı. Pankreas xərçəngində, SFN EMT-ni, eləcə də sonik kirpi yolunun modulyasiyası ilə kök hüceyrələrin özünü yeniləmə qabiliyyətini maneə törədir [82].

3.3.5 In Vivo Araşdırmalar

Kanematsu tərəfindən bir araşdırma və b. SFN-nin döş xərçəngi şişinin böyüməsini və metastazını maneə törətdiyini bildirdi in vivo [93] . Siçovullarda aparılan farmakokinetik tədqiqatda 35 mq/kq SFN-nin oral qəbulundan sonra plazmada 20 μM konsentrasiyası əldə edilmişdir [96], bu, oral tətbiqdən sonra SFN-nin yaxşı bioavailability olduğunu göstərir. Klinik tədqiqatda, 200 μmol oral dozadan sonra döş toxumasında 2 pmol/mq SFN aşkar edilmişdir ki, bu da SFN-nin təsir yerində də mövcud olduğunu göstərir [97]. Nazik bağırsaqda SFN-nin məcmu konsentrasiyası kolon toxumasında şiş böyüməsini maneə törətmək üçün kifayət idi [98]. Əlverişli farmakokinetik profilin göstəricisi və yaxşı oral bioavailability antikanser agent kimi SFN-nin inkişafında mühüm rol oynaya bilər.

3.3.6 Toksiklik Tədqiqatları

Xərçəng əleyhinə agent kimi SFN-nin inkişafı prosesində SFN-nin toksiklik profilini qiymətləndirmək çox vacibdir. Serumda miyeloperoksidaza, alanin aminotransferaza (ALT) və aspartat aminotransferazanın (AST) azalması ilə birlikdə SOD səviyyələrində artım SFN-nin əvvəlcədən müalicəsi, ardınca zədələnməyə səbəb olmaq üçün həyata keçirilən bağırsaq işemiyası/reperfuziya əməliyyatı ilə müşahidə edilmişdir [98]. Digər tərəfdən, Priya tərəfindən bir araşdırma və b. ağciyər xərçənginin benzopirenlə induksiya edilmiş modelində SFN müalicəsi (14 həftə ərzində 1,6 mq/siçan/gün [64 mq/kq]) ilə AST, ALT və laktat dehidrogenazın yüksək plazma səviyyələrini nümayiş etdirmişdir [99]. Bununla belə, hər iki tədqiqatda doza və müalicə müddəti əhəmiyyətli dərəcədə fərqli idi. Hazırda SFN-nin toksiklik profilini təyin etmək üçün qəti sübut yoxdur.


Sulforafanın Prostat Xərçənginin Qarşısının Alınmasına Təsiri (ESCAPE)

Prostat xərçənginin biologiyası prostat toxumasında genlərdə və metabolitlərdə baş verən dəyişikliklərlə əlaqələndirilir. Brokoli ilə zəngin bir pəhrizin bu dəyişikliklərə təsir edərək prostat xərçənginin inkişafının qarşısını ala və ya gecikdirə biləcəyinə dair güclü sübutlar var. Bu, çox güman ki, sulforafan kimi tanınan bu tərəvəzlərdə əldə edilən təbii kimyəvi maddə ilə əlaqədardır.

Bu araşdırmada biz brokoli ilə zəngin bir pəhrizin prostat xərçənginin inkişafının qarşısını ala biləcəyinə dair əlavə sübutlar təqdim etməyə və bunun necə baş verə biləcəyini anlamağa çalışırıq. Brokoli ilə zəngin bir pəhrizin aktiv nəzarət altında olan kişilərin prostat toxumasında maddələr mübadiləsini və gen ifadəsini aqressiv xərçəng klonlarının yaranması və irəliləməsi ehtimalını azaldacaq şəkildə dəyişdirə biləcəyi fərziyyəsini sınaqdan keçirmək üçün insan müdaxiləsi araşdırması aparmağı təklif edirik. . Bu tədqiqata cəlb edilən iştirakçılar təsadüfi olaraq üç pəhriz qrupundan birinə bölünəcəklər ki, bu qruplarda həftədə bir porsiya brokoli şorbası istehlak etmələri tələb olunacaq. Bu, bir il ərzində onların normal pəhrizinin bir hissəsi olacaq.

12 aylıq bir müdaxilə müddətindən əvvəl və sonra qan, sidik və prostat biopsiyası toxuması alınacaq. Prostat vəzinin biopsiyaları ya transperineal şablon biopsiyaları, bu üsul prostatın daha yaxşı nümunələrinin götürülməsini təmin etdiyi üçün ən yaxşı klinik təcrübə kimi qəbul edilən üsul, ya da hazırda biopsiyaların alınması üçün standart qayğı olan transrektal ultrasəslə idarə olunan biopsiya ilə əldə ediləcək.

Bu tədqiqat Biotexnologiya və Bioloji Elmlər Tədqiqat Şurası (BBSRC) və Prostat Xərçəngi Fondu (PCF) tərəfindən maliyyələşdirilib.


Vəziyyət və ya xəstəlik Müdaxilə/müalicə Faza
Prostat Xərçəngi Pəhriz əlavəsi: Standart brokoli şorbası Pəhriz əlavəsi: Beneforte brokoli şorbası Pəhriz əlavəsi: Beneforte əlavə brokoli şorbası Uyğun deyil

Tədqiqat randomizə edilmiş ikiqat kor pəhriz müdaxiləsi tədqiqatıdır. Tədqiqat əhalisi 18-80 yaş arası siqaret çəkən və çəkməyən kişilərdən ibarət olacaq. Bu tədqiqata cəlb edilən iştirakçılar təsadüfi olaraq üç pəhriz qrupundan birinə yerləşdiriləcəklər ki, burada onlardan həftədə bir porsiya brokoli şorbası istehlak etmələri tələb olunacaq və bir günlük normal pəhrizlərinin bir hissəsi olaraq fərqli səviyyəli qlükorafanin (sulforafanın prekursoru) təmin ediləcək. il. Üç növ şorbanın tərkibində (i) standart brokoli, (ii) qlükorafaninlə zənginləşdirilmiş brokoli (Beneforte®) və ya (iii) Beneforte əlavə olacaq. Beneforte və Beneforte ekstra brokoli xüsusilə istehlakdan sonra yüksək sulforafan səviyyələrini çatdırmaq üçün becərilir. Hər üç brokoli çeşidi eyni görünüşə və ləzzətə malikdir, beləliklə, kor insan müdaxiləsi tədqiqatının aparılmasına imkan verir. Brokoli şorbaları Böyük Britaniyanın aparıcı supermarket pərakəndə satış şirkətlərini şorba ilə təmin edən qida şirkəti tərəfindən istehsal olunacaq. İştirakçıların vərdiş etdiyi pəhrizi qiymətləndirmək üçün onlardan 7 günlük üç pəhriz gündəliyi, biri müdaxilədən əvvəl, 6 aydan sonra və digərini müdaxilənin bitməsinə bir həftə qalmış saxlamaq istəniləcək. İdmanın bütün orqanizmin maddələr mübadiləsinə təsirini nəzərə alaraq, biz həmçinin tədqiqat iştirakçılarının fiziki fəaliyyəti haqqında məlumat əldə edəcəyik. Onlardan pəhriz gündəliyi ilə birlikdə təsdiqlənmiş fiziki fəaliyyət sorğusunu doldurmaları istəniləcək (yəni, tədqiqat pəhrizinə başlamazdan əvvəl, sonra 6 və 12 ayda). Brokoli qruplarının hər birinə iyirmi altı iştirakçı cəlb olunacaq. İştirakçılar aşağı və ya orta səviyyədə prostat xərçəngi inkişaf riski ilə xarakterizə olunacaq və aktiv nəzarətdən keçəcəklər. İştirakçılar pəhriz müdaxiləsinə başlamazdan əvvəl (əsas səviyyə) və 12 aylıq müdaxilədən sonra bir sıra fizioloji testlər aparılacaq. Tədqiqat başlanğıcda və 12 aylıq pəhriz müdaxiləsindən sonra prostat biopsiyasının, qan və sidik nümunələrinin toplanmasını əhatə edəcək. Prostat vəzinin biopsiyaları mümkün olduqda transperineal şablon biopsiyası (TPB) və ya standart transrektal ultrasəs müayinəsi ilə idarə olunan biopsiya (TRUS biopsiyası) vasitəsilə əldə ediləcək. TPB ümumi və ya regional anesteziya altında həyata keçirilən kliniki prosedurdur və digər standart üsullardan fərqli olaraq prostatda xərçəngin yeri, miqdarı və aqressivliyi haqqında daha ətraflı məlumat verir. Bununla belə, TPB keçmək istəməyən xəstələr alternativ olaraq standart TRUS biopsiyasını seçə bilərlər.

Sınaqın sonunda iştirakçılardan pəhrizi daha 12 ay davam etdirmək istədikləri təqdirdə yazılı razılıq tələb olunacaq. Razılıq alan xəstələr bundan sonra 12 ay ərzində həftədə bir porsiya brokoli şorbası yeməlidirlər. İştirakçılardan tədqiqat məqsədi ilə əlavə xəstəxana səfərlərində iştirak etmələrini və ya əlavə bioloji nümunələr vermələrini xahiş etməyəcəyik, bunun əvəzinə onların prostat xərçənginin təqibi ilə bağlı klinik məlumatları əldə edəcəyik.

12 aylıq tədqiqat dövründə prostat vəzi xərçənginin kliniki irəliləyişinə görə bu tədqiqat üçün buraxılış nisbətinin təxminən 25% olacağı gözlənilir. Klinik irəliləyiş halında könüllü müdaxiləni dayandıracaq, məsul uroloqdan məsləhət alacaq və prostatektomiya zamanı prostat vəzinin bir hissəsini tədqiqat məqsədləri üçün bağışlaması xahiş olunacaq.

Tədris məlumatları üçün tərtibat cədvəli
Təhsil növü: Müdaxilə (Klinik sınaq)
Faktiki Qeydiyyat: 61 iştirakçı
Bölmə: Təsadüfi
Müdaxilə Modeli: Paralel Təyinat
Maskalama: İkiqat (İştirakçı, Müstəntiq)
Əsas Məqsəd: Qarşısının alınması
Rəsmi adı: Sulforafanın Prostat Xərçənginin Müdaxiləsinə Təsirini Tədqiq etmək üçün İnsan Pəhriz Müdaxilə Araşdırması
Tədris Başlama Tarixi: Avqust 2013
Faktiki İlkin Tamamlama Tarixi: Oktyabr 2016
Faktiki Tədris Bitirmə Tarixi: 31 oktyabr 2017-ci il

Resurs bağlantıları Milli Tibb Kitabxanası tərəfindən təmin edilmişdir

Bəzi MND-lər miras alınır, lakin əksər MND-lərin səbəbləri məlum deyil. Sporadik və ya irsi olmayan MND-lərdə xəstəliyin inkişafında ətraf mühit, toksik, viral və/yaxud genetik faktorlar rol oynaya bilər.

MND-lərin bir neçə fərqli növü olmasına baxmayaraq, onların hamısı zamanla tədricən pisləşən və əlilliyə səbəb olan əzələ zəifliyinə səbəb olur. Bəzi hallarda bu xəstəliklər ölümcül olur. Ən çox yayılmış MND-lərdən bəziləri bunlardır:

Klassik motor neyron xəstəliyi də adlandırılan amiotrofik yanal skleroz (ALS) həm yuxarı, həm də aşağı motor neyronlarına təsir göstərir. Bu, əzələ nəzarətinin sürətlə itirilməsinə və nəticədə iflicə səbəb olur. Bir çox həkim motor neyron xəstəliyi və ALS terminlərini bir-birini əvəz edir.

ALS-in ilkin simptomlarına adətən əzələ zəifliyi və ya əzələlərdə və ya ağız və ya boğaz əzələlərində (sözdə bulbar əzələlər) sərtlik daxildir. Tədricən könüllü nəzarət altında olan demək olar ki, bütün əzələlər təsirlənir və fərdlər güclərini və danışmaq, yemək, hərəkət etmək və hətta nəfəs almaq qabiliyyətini itirirlər. ALS olan insanların əksəriyyəti tənəffüs çatışmazlığından ölür, adətən simptomların başlanğıcından 3-5 il ərzində. Bununla belə, ALS olan insanların təxminən 10 faizi 10 və ya daha çox il yaşayır.

ALS ən çox 40-60 yaş arası insanları vurur, lakin daha gənc və yaşlı insanlarda da xəstəlik inkişaf edə bilər. Kişilər qadınlara nisbətən bir az daha tez-tez təsirlənir. ALS hallarının əksəriyyəti (təxminən 90 faiz) sporadik hesab olunur və bu şəxslərin ailə üzvlərinin xəstəliyin inkişaf riski yüksək deyil.

ALS hallarının təxminən 10 faizi ailədir, 15-dən çox xəstəliyə səbəb olan gendə mutasiyalar var. Aşkar edilən gen mutasiyalarının çoxu çox az sayda hadisəni təşkil edir. Yetkinlərdə ALS-nin ən çox görülən ailə forması &ldquoxromosom 9 açıq oxu çərçivəsi 72,&rdquo və ya kimi tanınan bir gendə bir qüsurdan qaynaqlanır C9ORF72, ABŞ-da ailəvi ALS-nin 25-40 faizini təşkil edir. Bu genin funksiyası hələ də məlum deyil.

Ailə hallarının təxminən 10-12 faizi mis-sink superoksid dismutaz 1 fermentini kodlayan gendəki mutasiyalar nəticəsində baş verir.SOD1). Ailəvi ALS-nin nadir yetkinlik yaşına çatmayan formaları da var.

Proqressiv bulbar iflici (PBP), həmçinin mütərəqqi bulbar atrofiyası adlanır, beyin sapı ilə əlaqəli aşağı motor neyronlarına hücum edir. Beyin sapı (həmçinin bulbar bölgəsi kimi tanınır) udma, danışma, çeynəmə və digər funksiyalar üçün lazım olan əzələləri idarə edir.

Bir çox ALS mütəxəssisi PBP-ni ALS spektri daxilində hesab edir, çünki xəstəliyin bu forması ilə başlayan şəxslərin əksəriyyəti sonda daha geniş yayılmış MND inkişaf etdirir. Həqiqətən də, bir çox klinisyen inanır ki, PBP öz-özünə, qollarda və ya ayaqlarda anormallıqların sübutu olmadan olduqca nadirdir.

Zaman keçdikcə pisləşən simptomlar çeynəmə, danışma və udma problemlərini əhatə edir. İnsanlarda dil və üz əzələlərində zəiflik, seğirmələr və azalmış tıxac refleksi ola bilər. Onlar da qollarında və ya ayaqlarında zəiflik hiss edə bilərlər, lakin bu, digər simptomlarla müqayisədə daha az nəzərə çarpır.

Udmaqda çətinlik çəkdikləri üçün fərdlər boğulma və qida və tüpürcəyi ağciyərlərə tənəffüs etmə riski altındadır. İnsanlarda emosional dəyişikliklər də ola bilər və uyğun olmayan vaxtlarda gülməyə və ya ağlamağa başlaya bilər (psevdobulbar təsir və ya emosional labillik adlanır). İnsult və miyasteniya qravisinin bəzi simptomları mütərəqqi bulbar iflicinin simptomlarına bənzəyir və diaqnozdan əvvəl istisna edilməlidir.

ALS olan şəxslərin təxminən üçdə birində erkən simptomlar bulbar əzələlərindən başlayır. Klassik ALS xəstəsi olan şəxslərin təxminən 75 faizi nəticədə udma, danışma və çeynəmə ilə bağlı bəzi problemlər göstərir.

İbtidai yanal skleroz (PLS) yalnız yuxarı motor neyronlarına təsir edərək, qollarda, ayaqlarda və üzdə hərəkətlərin yavaş və çətin olmasına səbəb olur. Xəstəlik tez-tez ilk növbədə ayaqları, daha sonra gövdə, qollar və əlləri və nəhayət, udma, danışma və çeynəmə üçün istifadə olunan əzələləri təsir edir.

Ayaqlar və qollar sərt, yöndəmsiz, yavaş və zəif olur, bu da yeriməyi və ya incə əl koordinasiyası tələb edən işləri yerinə yetirməyi çətinləşdirir. Nitq ləngiyə və ləngiyə bilər. Fərdlər tarazlıqda çətinlik çəkə bilər, bu da düşmə riskini artırır. Təsirə məruz qalan insanlar da emosional dəyişikliklərlə qarşılaşa və asanlıqla çaşa bilərlər.

ALS kimi, PLS ən çox orta yaşda baş verir. Kişilərdə qadınlara nisbətən daha çox rast gəlinir. PLS-nin səbəbi məlum deyil.

PLS bəzən ALS-in bir variantı hesab olunur, lakin ALS-dən çox daha yavaş irəliləyir və ölümcül deyil. PLS olanların əhəmiyyətli bir hissəsində diaqnozu ALS olaraq dəyişdirərək aşağı motor neyron xəstəliyi inkişaf edəcək. Buna görə nevroloqların əksəriyyəti PLS diaqnozu qoymazdan əvvəl ən azı 4 il ərzində bir insanı izləyir.

Proqressiv əzələ atrofiyası (PMA) yalnız aşağı motor neyronlarının yavaş, lakin mütərəqqi zədələnməsi ilə müşahidə olunan nadir bir xəstəlikdir. Bu, əsasən kişiləri təsir edir və adətən digər yetkinlikdə başlayan MND-lərdən daha gənc yaşda olur. Zəiflik adətən əvvəlcə əllərdə görünür, sonra isə ağır ola biləcəyi aşağı bədənə yayılır. Digər simptomlar arasında əzələ zəifləməsi (kiçilmə), yöndəmsiz əl hərəkətləri, seğirmələr və əzələ krampları ola bilər. Torso əzələləri və tənəffüs təsir edə bilər. Soyuqlara məruz qalma simptomları pisləşdirə bilər. Bəzi hallarda diaqnoz yavaş-yavaş irəliləyən ALS ola bilər.

Onurğa əzələlərinin atrofiyası (SMA) aşağı motor neyronlarına təsir edən irsi xəstəlikdir. Bu, uşaq ölümünün ən çox yayılmış genetik səbəbidir. Qüsurlar SMN1 gen SMN zülalının itirilməsi ilə nəticələnir. SMN zülalının aşağı səviyyələri aşağı motor neyronlarının pisləşməsinə, əzələ zəifliyinə və israfa səbəb olur. Bu zəiflik tez-tez bədənin mərkəzinə daha yaxın olan proksimal əzələlərdə (məsələn, gövdə, bud və qol) daha uzaqda olan distal əzələlərə (məsələn, əllər və ayaqlar) nisbətən daha pis olur.

SMA simptomların başlanğıc yaşına, şiddətinə və gedişatına görə üç əsas növə təsnif edilir. Ümumiyyətlə, simptomlar nə qədər erkən görünməyə başlasa, motor funksiyasına bir o qədər çox təsir edər. Hər üç əsas növdə qüsurlar səbəb olur SMN1 gen.

  • SMA növü IWerdnig-Hoffmann xəstəliyi də adlanır, uşaq 6 aylıq olanda özünü göstərir. Simptomlar zəif əzələ tonusu, reflekslərin və motor inkişafının olmaması, seğirmə, titrəmə, udma, çeynəmə və nəfəs almada çətinliklər ola bilər. Bəzi uşaqlarda skolyoz (onurğanın əyriliyi) və ya digər skelet anomaliyaları da inkişaf edir. Bu uşaqlar heç vaxt müstəqil oturmurlar və genetik terapiyanın mövcudluğuna qədər əksəriyyəti 1 yaşa qədər ölür.
  • II tip SMAadətən 6 ilə 18 ay arasında görünməyə başlayır. Uşaqlar otura bilər, lakin köməksiz dayana və yeriyə bilməz və nəfəs almaqda çətinlik çəkə bilər.
  • III tip SMA (Kugelberg-Welander xəstəliyi) adətən 2 ilə 17 yaş arasında görünür, anormal yeriş (məsələn, yerimə problemləri), qaçmaqda, pillələrə qalxmaqda və ya stuldan qalxmaqda çətinlik və barmaqlarda yüngül titrəmə kimi simptomlarla özünü göstərir. Ən çox aşağı ətraflar təsirlənir. Fəsadlar arasında skolioz və oynaqların (kontraktura) ətrafındakı əzələlərin və ya vətərlərin xroniki qısalması, oynaqların sərbəst hərəkət etməsinə mane olur. III tip SMA olan şəxslər tənəffüs yolu infeksiyalarına meylli ola bilərlər.

SMARD1, və ya tip 1 tənəffüs çətinliyi ilə onurğa əzələlərinin atrofiyası, SMA-nın nadir, genetik cəhətdən fərqli formasıdır. Bozukluğa səbəb olan mutasiyalardır IGHMBP2 (immunoqlobulin helikaz və mu-bağlayıcı protein 2) geni. Semptomlar körpəlik dövründə, 6 həftədən 6 aya qədər görünür.SMARD1 olan uşaqlar qəflətən diafraqma iflicinə görə nəfəs ala bilmir və distal əzələlərində zəiflik yarana bilər.

Artrogripozlu konjenital SMA doğuş zamanı ortaya çıxan nadir bir xəstəlikdir. Semptomlara şiddətli əzələ kontrakturaları daxildir, bu da körpələrin təsirlənmiş oynaqları uzatmaq və ya əymək iqtidarında olmamasıdır. Əksər hallarda həm qollar, həm də ayaqlar təsirlənir. Digər simptomlara skolioz, döş qəfəsinin deformasiyası, tənəffüs problemləri, qeyri-adi kiçik çənələr və göz qapaqlarının sallanması daxildir.

Kennedy rsquos xəstəliyi (onurğa və bulbar əzələ atrofiyası, bulbo-spinal əzələ atrofiyası, X ilə əlaqəli onurğa və bulbar əzələ atrofiyası) kişiləri təsir edən X ilə əlaqəli resessiv xəstəlikdir. Buna androgen reseptorunun genindəki mutasiyalar səbəb olur. Kennedy rsquos xəstəliyi olan şəxslərin qızları daşıyıcıdırlar və bu xəstəliyə yoluxmuş bir oğul dünyaya gətirmək şansı 50 faizdir.

Semptomların başlanğıcı fərqlidir, lakin ən çox xəstəlik ilk dəfə 20-40 yaş arasında tanınır. Ümumiyyətlə, xəstəlik çox yavaş irəliləyir. Erkən simptomlara uzadılmış əllərin titrəməsi, fiziki fəaliyyət zamanı əzələ krampları və əzələ seğirmələri daxil ola bilər. İnsanlarda üz, çənə və dil əzələlərinin zəifliyi də ola bilər ki, bu da çeynəmə, udma və danışma problemlərinə səbəb olur.

Zamanla, fərdlərdə tez-tez çanaq və ya çiyin bölgələrində başlayan qol və ayaqlarda zəiflik yaranır. Onlar həmçinin əllərdə və ayaqlarda ağrı və uyuşma inkişaf etdirə bilərlər. Bununla belə, fərdlər xəstəliyin sonrakı mərhələlərinə qədər yerimə qabiliyyətini saxlamağa meyllidirlər və bir çoxunun normal ömrü var.

Post-poliomielit sindromu (PPS) ilkin xəstəlikdən sağaldıqdan onilliklər sonra (təxminən 30-40 il) poliomielitdən xilas ola bilər ki, bu da motor neyronlarına böyük ziyan vura bilər. Simptomlara yorğunluq, əzələ və oynaqların zəifliyi və zamanla yavaş-yavaş pisləşən ağrı, əzələ atrofiyası və seğirmələri və soyuğa dözümlülüyün azalması daxildir. Bu simptomlar ən çox ilkin poliomielit xəstəliyindən təsirlənən əzələ qrupları arasında görünür. Digər simptomlara nəfəs almaq, udmaq və ya yatmaqda çətinlik daxildir.

Yaşlı insanlar və əvvəllər xəstəlikdən ən çox təsirlənən şəxslər simptomları daha çox hiss edirlər. Bəzi insanlar yalnız kiçik simptomlarla qarşılaşır, digərləri isə ALS ilə səhv ola bilən əzələ atrofiyası inkişaf etdirir. PPS adətən həyat üçün təhlükə yaratmır. Həkimlər hesab edirlər ki, poliomielitdən sağ qalanların 25-50 faizində ümumiyyətlə PPS inkişaf edir.

Tənəffüs çatışmazlığı, ağciyərlərin oksigeni düzgün qəbul edə bilmədiyi və ya karbon qazını xaric edə bilmədiyi bir vəziyyət, əksər MND-lərin bir xüsusiyyətidir. Simptomlara nəfəs darlığı, uzanarkən baş verən nəfəs darlığı, təkrarlanan sinə infeksiyaları, pozulmuş yuxu, zəif konsentrasiya və/və ya yaddaş, çaşqınlıq, səhər baş ağrıları və yorğunluq daxil ola bilər.


Mütəxəssis tapın Mütəxəssis tapın

Əgər tibbi məsləhətə ehtiyacınız varsa, bu xəstəliklə təcrübəsi olan həkimlər və ya digər səhiyyə işçiləri axtara bilərsiniz. Siz bu mütəxəssisləri vəkillik təşkilatları, klinik sınaqlar və ya tibbi jurnallarda dərc olunan məqalələr vasitəsilə tapa bilərsiniz. Siz həmçinin yaşadığınız ərazidəki universitet və ya ali tibb mərkəzi ilə əlaqə saxlamaq istəyə bilərsiniz, çünki bu mərkəzlər daha mürəkkəb hallara rast gəlir və ən son texnologiya və müalicə üsullarına malikdir.

Əgər öz ərazinizdə mütəxəssis tapa bilmirsinizsə, milli və ya beynəlxalq mütəxəssislərlə əlaqə saxlamağa çalışın. Onlar konfranslar və ya araşdırma səyləri vasitəsilə sizi tanıdıqları birinə yönləndirə bilərlər. Baxım üçün onlara gedə bilmirsinizsə, bəzi mütəxəssislər sizinlə və ya yerli həkimlərinizlə telefon və ya e-poçt vasitəsilə məsləhətləşməyə hazır ola bilər.

Daha çox məsləhətləri bələdçimizdə, Xəstəlik Mütəxəssisini Necə Tapmaq olar. Mütəxəssisləri tapmaqda sizə kömək edə biləcək resursları tapmaq üçün bu səhifənin qalan hissəsini də araşdırmağınızı tövsiyə edirik.

Səhiyyə Resursları

  • Genetika üzrə ixtisaslaşan bir tibb mütəxəssisi tapmaq üçün həkiminizdən müraciət istəyə bilərsiniz və ya özünüz axtara bilərsiniz. Onlayn kataloqlar Amerika Tibbi Genetika Kolleci və Milli Genetik Məsləhətçilər Cəmiyyəti tərəfindən təmin edilir. Əlavə köməyə ehtiyacınız varsa, GARD Məlumat Mütəxəssisi ilə əlaqə saxlayın. Siz həmçinin MedlinePlus Genetics-dən genetik məsləhətləşmələr haqqında daha çox məlumat əldə edə bilərsiniz.

Nəticələr

Xəstə xüsusiyyətləri

On it daxil edilmə meyarlarına cavab verdi və tədqiqatı uğurla başa vurdu. Təmsil olunan it cinslərinə Labrador (n = 5), goldendoodle (n = 3), Avstraliya Çobanı (n = 1) və qarışıq (n = 1). Xəstənin orta yaşı 6,6 il (aralıq: 1,1-11,0) və xəstənin orta çəkisi 28,3 kq (aralıq: 20,2-35,4) idi. Bütün itlər quru ticarət it yemi ilə qidalanırdılar və qlükozamin və xondroitin əlavələrindən başqa heç bir dərman qəbul etmirdilər.

Bütün itlərə brokkoli cücərti əlavəsi (BroccoMax™) verildi və sonrakı 48 saat ərzində qan və sidik nümunələri uğurla tamamlandı. 48 saatlıq tədqiqat dövründə it sahibləri və ya klinisyenler tərəfindən brokoli cücərti əlavəsinə aid edilən heç bir AE qeyd edilməmişdir. Bununla belə, bir itdə brokoli cücərti əlavəsinin (BroccoMax™) dozasından sonra 72 saat ərzində II dərəcəli qusma müşahidə edildi. Bu AE yad cismin udulması ilə əlaqədardır.

Sulforafan metabolitləri brokkoli cücərti əlavəsinin istehlakından sonra plazma və sidik nümunələrində aşkar edilmişdir.

Brokoli cücərti əlavəsi (BroccoMax™) istehlakından sonra 10 itdən 9-da plazma nümunələrində sulforafanın metabolitləri aşkar edilmişdir. Plazma ümumi SFN metabolit səviyyələri istehlakdan 4 saat sonra zirvəyə çatdı və istehlakdan 24 saat sonra təmizləndi (Şəkil 1a). SFN-GSH plazmada aşkar edilən əsas SFN metaboliti idi (Şəkil 1b və Cədvəl 1). Sidik nümunələrində brokoli cücərti əlavəsinin istehlakından sonra bütün 10 it üçün SFN metabolitləri aşkar edilmişdir. Sidik SFN metabolitləri istehlakdan 4 saat sonra zirvəyə çatdı və əlavə istehlakdan 24 və 48 saat sonra aşkar edilə bilər (Şəkil 2a). Təsbit edilə bilən plazma SFN metabolitləri olmayan bir itdə aşkar edilə bilən sidikdə SFN metabolitləri var idi, lakin sidikdə pik metabolitləri 24 saata qədər gecikdi. Sulforafan və SFN-Cys sidik nümunələrində aşkar edilən iki əsas SFN metaboliti idi (Şəkil 2b və Cədvəl 2).

Plazma SFN metabolitləri (SE)
1 saat 2 h 4 h 8 h
SFN ND ND 0,004 (0,003)a a P 0 saat baza ilə müqayisədə < 0,05.
ND
SFN-CG ND ND 0,019 (0,007)a a P 0 saat baza ilə müqayisədə < 0,05.
0.011 (0.006)
SFN-Cys ND ND 0.011 (0.007) 0.006 (0.006)
SFN-GSH 0.003 (0.003) 0.038 (0.024) 0,095 (0,019)a a P < 0,05 0 saat baza ilə müqayisədə.
0,062 (0,014)a a P 0 saat baza ilə müqayisədə < 0,05.
SFN-NAC ND ND ND ND
  • Plazma SFN metabolit konsentrasiyaları mikromolyar (μmol/L) konsentrasiyaları.
  • ND, aşkar edilmədi.
  • aP < 0,05 0 saat baza ilə müqayisədə.

Sidikdə SFN metabolitləri (SE)
4 h 24 saat 48 h
SFN 0,294 (0,087)a a P 0 saat baza ilə müqayisədə < 0,05.
0.083 (0.001) 0.008 (0.001)
SFN-CG ND ND ND
SFN-Cys 0,216 (0,072)a a P < 0,05 0 saat baza ilə müqayisədə.
0.121 (0.035) 0.010 (0.002)
SFN-GSH 0,004 (0,001)a a P 0 saat baza ilə müqayisədə < 0,05.
ND ND
SFN-NAC 0,007 (0,002)a a P 0 saat baza ilə müqayisədə < 0,05.
ND ND
  • Sidikdə SFN metabolitlərinin konsentrasiyası mikromolyar (μmol/L) sidikdə SFN metabolitinin konsentrasiyaları/sidikdə kreatinin millimolyar (mmol/L) konsentrasiyaları.
  • ND: aşkarlanmadı.
  • aP 0 saat baza ilə müqayisədə < 0,05.

Histon deasetilaz fəaliyyəti

Histon deasetilaz aktivliyi PBMC-də SFN əlavəsinin istehlakından 0, 1, 2 və 24 saat sonra müəyyən edilmişdir (Şəkil 3). HDAC aktivliyində azalma tendensiyası istehlakdan 1 saat sonra (əsas göstərici ilə müqayisədə 11,3% azalma) və istehlakdan 24 saat sonra əhəmiyyətli azalma müşahidə edildi (əsas göstərici ilə müqayisədə 24,4% azalma). PBMC nümunəsindəki hemoliz səbəbindən bir it analizdən çıxarıldı.


Sulforafan Nrf2 Aktivasiyası vasitəsilə ürək-damar xəstəliklərindən qoruyur

Ürək-damar xəstəlikləri (CVD) qlobal xəstəlik yükünün misilsiz bir hissəsinə səbəb olur və yaxın gələcəkdə ölüm hallarının əsas səbəbi olaraq qalacaq. Oksidləşdirici stress ürək xəstəliklərinin patofiziologiyasında böyük rol oynayır. Bir sıra tədqiqatlar miokardın işemik zədələnməsinin və nəticədə ürək disfunksiyasının patogenezində reaktiv oksigen və ya azot növlərinin həddindən artıq istehsalının əsas rolunu vurğulamışdır. İzotiyosiyanatlar (ITC) kükürd tərkibli birləşmələrdir və xaçpərəst tərəvəzlər arasında geniş yayılmışdır. Sulforafan (SFN) hər ikisi tərəfindən xərçəng əleyhinə fəaliyyətlərə malik olduğu göstərilən bir İTC-dir in vivo və epidemioloji tədqiqatlar. Son məlumatlar göstərir ki, SFN-nin CVD-də faydalı təsirləri onun antioksidant və antiinflamatuar xüsusiyyətləri ilə bağlıdır. SFN, antioksidantlar və II faza detoksifikasiya edən fermentlər də daxil olmaqla yüzdən çox sitoprotektiv zülalları induksiya etməklə oksidləşdirici stress və elektrofilik toksikantlara qarşı müdafiə mexanizmi kimi xidmət edən əsas lösin fermuar transkripsiya faktoru olan NF-E2 ilə əlaqəli faktor 2 (Nrf2) aktivləşdirir. Bu baxış SFN-nin Nrf2 aktivasiyasını modullaşdırdığı və CVD-dən qoruduğu potensial mexanizmlərlə bağlı klinik tədqiqatlar və heyvan təcrübələrindən əldə edilən sübutları ümumiləşdirəcək.

1. Giriş

Ürək-damar xəstəliyi (CVD) ürək və ya qan damarlarını əhatə edən xəstəliklər sinfidir, məsələn, işemik ürək xəstəliyi, hipertansif ürək xəstəliyi və periferik arteriya xəstəliyi. Ümumiyyətlə, CVD hipertoniya, ateroskleroz, piylənmə və ya diabetlə əlaqədardır [1]. Qlobal xəstəlik yükünün misilsiz hissəsinin əsasını CVD təşkil edir və o, yaxın gələcəkdə ölüm hallarının əsas səbəbi olaraq qalacaq [2]. Baxmayaraq ki, ateroskleroz və ÜİX-in patobiologiyası və müalicəsi ilə bağlı anlayışımız son 100 il ərzində xeyli irəliləmiş və müalicə üsulları təkamül etməkdə davam etsə də, CVD-nin böyük yükünün yüngülləşdirilməsində üzləşdiyimiz qlobal problem mürəkkəb və çoxölçülüdür [3]. İndi CVD inkişaf etməkdə olan ölkələrdə getdikcə daha çox yayılır, çünki sənayeləşmiş cəmiyyətlərin artan rifahı bol kalorili qidaya, fiziki fəaliyyəti azaldan əməyə qənaət edən cihazlara çıxışa və tütün məmulatlarının hazır olmasına gətirib çıxarır. Taxıl, meyvə və tərəvəz istehlakına əsaslanan ənənəvi mədəniyyətlər, ağır fiziki fəaliyyət və daha az stresli həyat daha sıx şəhər mədəniyyətləri ilə əvəz olunur [4]. Müvafiq molekulyar mexanizmlərin anlaşılmasında əhəmiyyətli irəliləyişlərə baxmayaraq, CVD həm də qərb dünyasında ən böyük qatildir [5]. Həm inkişaf etmiş, həm də inkişaf etməkdə olan regionlarda CVD-nin təsirini azaltmaq üçün effektiv yanaşmaların müəyyən edilməsi ictimai maraqlara uyğundur [6]. Oksidləşdirici stress ürək xəstəliklərinin patofiziologiyasında böyük rol oynayır [7]. Ürəkdə reaktiv oksigen növlərinin (ROS) artması nəticəsində yaranan yüksək səviyyəli oksidləşdirici stressin kontraktil və endotel disfunksiyasına, miyositlərin apoptozu və nekrozuna və ürəkdə hüceyrədənkənar matrisin yenidən qurulmasına kömək etdiyi düşünülür [8]. Hüceyrələrin oksidləşdirici və elektrofil toksikliklərindən qorunmasında iştirak edən iki növ kiçik molekulyar antioksidant vardır. Birbaşa antioksidantlar redoks-aktivdir və qısamüddətlidir, onların doldurulması və ya bərpası tələb olunur və həmçinin prooksidant təsirlərə səbəb ola bilər, dolayısı ilə antioksidantlar isə oksidləşdirici və ya oksidləşdirici təsir göstərə bilər və ya olmaya da bilər. aktivdir, istehlak edilmir, uzun yarımxaricolma dövrünə malikdir və çətin ki, prooksidant təsirlər yaradır [9]. Buna görə də, hazırkı tədqiqatlar, xüsusilə endogen antioksidan müdafiəni hədəf alan, sağlamlığı təşviq edən funksional qidaların səciyyələndirilməsinə və təsdiqlənməsinə diqqət yetirir. Epidemioloji tədqiqatlar göstərdi ki, xaçpərəst bitkilərin qəbulu KVH riskinin azalması ilə əlaqələndirilir. Brokoli çarmıxlı bir tərəvəz olduğundan və redoksla tənzimlənən kardioprotektiv zülal olan tioredoksin (Trx) istehsal edə bilən izotiosiyanatları (ITC) ehtiva etdiyi üçün brokolinin istehlakının ürək üçün faydalı ola biləcəyi əsaslandırıldı [10]. Sulforafan (SFN) bu günə qədər ən çox öyrənilmiş və ən yaxşı xarakterizə edilən İTC-dir [11].

2. SFN-nin Struktur Xüsusiyyətləri və Bioloji Fəaliyyəti

SFN [1-izotiosiyanat-(4R)-(metilsulfinil) butan] [12] brokolinin tərkibindəki əsas qlükozinolat (GLS) olan qlükorafaninin (Grn) hidroliz məhsuludur [13, 14]. GLS (β-tioqlükoza N-hidroksisulfatlar) SFN ilə birlikdə nisbətən sabit biosintetik prekursorlardır [15]. GLS mirozinaz fermenti ilə birlikdə mövcuddur, lakin struktur olaraq ondan ayrılır (β-tioqlukozid qlükohidrolaz) bitki hüceyrəsi zədələndikdə (məsələn, çeynəməklə) sərbəst buraxılır və SFN, sulfat və qlükoza əmələ gətirmək üçün GLS-ni parçalayır [16, 17] (Şəkil 1). Ahn və başqaları. [18] SFN analoqlarının mühüm struktur xüsusiyyətlərini saxlayan 24 sintetik sulfoksitiokarbamat analoqunun bir sıra hüceyrə xətlərində II faza fermentinin induksiyası üçün effektivliyini nümayiş etdirdiyini göstərdi. Kimyəvi maddələri aradan qaldırmaq üçün dərman metabolizə edən fermentlər əvvəlcə birləşmələri metabolizə edir (faza I reaksiya), sonra elektrofilləri və oksidləşdiriciləri zərərsizləşdirir (faza II reaksiya). Bir qrup heterojen ferment glutatyon-S-transferaza (GST), epoksid hidrolaza, UDP-qlükuronosiltransferaza və sulfotransferaza və NAD(P)H: quinon oksidoreduktaza 1 (NQO1) daxil olmaqla II faza reaksiyalarını həyata keçirir. II faza reaksiyalarının antioksidan sistemləri ROS-u birbaşa detoksifikasiya edə bilər [19, 20]. GST, glutatyonun (GSH) elektrofilik birləşmələrlə birləşməsini kataliz edir, onları daha çox suda həll edir və bədəndən çıxarılmasını asanlaşdırır. Məlumdur ki, ITC-GSH konjugatları hüceyrədən kənara ixrac olunur. Konjugatın bu davamlı konjuqasiyası və axması hüceyrədaxili GSH səviyyəsinin aşağı düşməsinə səbəb ola bilər. ITC həmçinin GST təmizləyici ROS-a səbəb ola bilər [21]. Shibata və başqaları. brokolidən təcrid olunmuş SFN-nin analoqu olan 6-metilsulfinilheksil izotiosiyanat (6-HITC) tərəfindən induksiya edilən sulfhidril molekullarının hüceyrə reaksiyalarına təsirini araşdırdı. Hüceyrələr 6-HITC ilə müalicə edildikdə, hətta GSH varlığında da hem oksigenaz-1-in (HO-1) əhəmiyyətli induksiyası müşahidə edilmişdir [22]. Həmçinin göstərilmişdir ki, SFN-nin əsas təsir mexanizmi nüvə amilinin 2- (NF-E2) ilə əlaqəli 2- (Nrf2-) antioksidant reaksiya elementinin (ARE) tənzimləməsini əhatə edir, bu da öz növbəsində onun ifadəsini tənzimləyir. HO-1, NQO1, GST, o cümlədən bir sıra antioksidant fermentlər, γ-glutamil sistein ligaza (GCL) və glutatyon reduktaza (GR) [23]. Buna görə də, SFN-nin dolayı antioksidant və II faza sitoprotektiv fermentlərinin yüksək güclü induktoru kimi çıxış etdiyi hesab edilmişdir. Elektrofillərin və oksidantların nəticədə detoksifikasiyası kanserogenlərə, oksidləşdirici stresə və iltihaba qarşı qoruya bilər.

3. Nrf2 Siqnal Yolu və Antioksidant Mexanizm

3.1. Nrf2-Kelch-bənzər toyuq eritroiddən törəmə qapaq “n” yaxa homologiyası (ECH) faktoru ilə əlaqəli zülal 1- (Keap1) siqnal yoludur

Əsas bölgə-leysin fermuar (bZIP) transkripsiya faktorlarının qapaq “n” yaxası ailəsinə aid olan Nrf2 II faza sitoprotektiv fermentlərini kodlayan genlərin bazal və induksiya olunan ifadəsinin tənzimlənməsində mərkəzi rol oynayır. Nrf2, Nrf2-ECH domenləri adlanan altı yüksək qorunan protein bölgəsinə malikdir, Neh1-dən Neh6. C terminalında Nrf2 kiçik muskuloaponevrotik fibrosarkoma virusu (Maf) zülalları ilə dimerləşməyə və ARE-yə bağlanmağa imkan verən bZIP strukturuna malikdir. N son nöqtəsində Nrf2 növlər arasında yüksək dərəcədə qorunan Neh2 domeninə (amin turşusu qalıqları 1-95) malikdir [24]. Neh3-5 Nrf2 transkripsiya fəaliyyəti üçün vacib olan qalıqları ehtiva edir. Neh6 deqron kimi fəaliyyət göstərir və nüvə Nrf2 deqradasiyasına vasitəçilik edir [25]. Oksidləşdirici stress olmadıqda, Nrf2 yolunun fəaliyyəti sitoplazmada Nrf2-nin sekvestrasiyası və deqradasiyası ilə yatırılır. Bununla belə, oksidləşdirici stressin mövcudluğunda Nrf2 nüvəyə köçür.

Keap1 Nrf2-nin sisteinlə zəngin mənfi tənzimləyicisidir. McMahon və başqaları. Keap1-in RL34 transformasiya edilməmiş siçovul qaraciyər hüceyrə xəttində Nrf2 zülalının ümumi hüceyrə səviyyəsinə nəzarət etdiyini bildirdi. Oksidləşdirici stress olmadıqda, Nrf2 Keap1 ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və oksidləşdirici stressin mövcudluğunda müşahidə ediləndən daha sürətli proteazom deqradasiyasına səbəb olur. Keap1, hüceyrəaltı yerini idarə edərək Nrf2 funksiyasını mənfi şəkildə tənzimləyir. Konkret olaraq, Keap1 sitoplazmada Nrf2-nin bZIP zülalını sekvestr edir, bu da ARE ilə idarə olunan genlərin aşağı ifadəsinə gətirib çıxarır. Oksidləşdirici stress zamanı fosforlaşma və/və ya redoks modifikasiyasını ehtiva edən siqnal Keap1-Nrf2 kompleksinə ötürülür və onun pozulmasına səbəb olur və Nrf2-nin nüvə translokasiyasını asanlaşdırır [26].

Keap1 zülalı N terminal Geniş kompleksi, Tramtrack və bric-a-brac (BTB) domenləri, mərkəzi müdaxilə bölgəsi (IVR), Nrf2 bağlanmasının baş verdiyi ikiqat qlisin təkrarı (DGR) domenindən və o cümlədən fərqli struktur domenlərindən ibarətdir. C terminal bölgəsi [27]. Keap1 daxilində üç mühüm sistein qalığı müəyyən edilmişdir: BTB domenində C151 və IVR daxilində C273 və C288. C273 və C288 sink ionunu əlaqələndirir və Keap1-in Nrf2 ilə əlaqələndirilməsi üçün tələb olunan struktur bütövlüyünü qorumaq üçün çox vacibdir. Güman edilir ki, bu iki sistein qalığının oksidləşdirici modifikasiyası sink ionunu buraxır və nəticədə Nrf2 ubiquitinasiyası ləğv edilir [28].

Keap1-Nrf2 qarşılıqlı əlaqəsi Nrf2 Neh2 domeni daxilində yüksək yaxınlıqlı ETGE motivi "menteşə" saytı və aşağı yaxınlıqlı DLG motivi "latch" saytı vasitəsilə vasitəçilik edilir. Normal hüceyrə şəraitində Nrf2 əvvəlcə ETGE menteşəsi vasitəsilə Keap1 dimeri ilə, sonra isə DLG mandalı motivi vasitəsilə cullin-3- (Cul3) üzük qutusu 1 (Rbx1) kompleksi ilə qarşılıqlı əlaqədə olur, bu da Nrf2-nin ubiquitinasiyasına və deqradasiyasına səbəb olur. Hüceyrə stressi və ya farmakoloji induksiya zamanı Nrf2-nin menteşəsi və mandalı Keap1 homodimerinin formalaşmasında dəyişikliklər nəticəsində pozula bilər [49] (Şəkil 2). Mövcud sübutlar göstərir ki, Nrf2 aktivatorları (məsələn, SFN) Keap1 [49] daxilində spesifik sistein qalıqlarının tiol qrupları ilə qarşılıqlı təsir göstərərək Keap1 konformasiyasını dəyişdirərək Nrf2 ubiquitinasiyasını bloklaya bilər.

ARE a cis-həmçinin elektrofil cavab elementi (EpRE) olaraq da adlandırılan, 5′-RTGACNNNGC-3′ nüvə nukleotid ardıcıllığı ilə fəaliyyət göstərən gücləndirici ardıcıllıq bu element 200-dən çox genin bazal və induksiya edilə bilən ifadəsini tənzimləyir [50]. ARE-vasitəçili genlərin transkripsiya aktivləşdirilməsi Jun (c-Jun, Jun-D və Jun-B) və kiçik Maf (MafG, MafK və MafF) zülalları daxil olmaqla, digər bZIP zülalları ilə Nrf2 heterodimerizasiyasını tələb edir. Bundan əlavə, Nrf2 geni ARE-yə bənzər iki promotor ardıcıllığını ehtiva edir ki, bu da Nrf2 avtotənzimləməsinin ARE vasitəçiliyi ilə gen ifadəsini davam etdirə biləcəyini göstərir [51]. Bundan əlavə, ARE induktorları bu zülalın konformativ yenidən qurulmasını induksiya edərək Keap1-i təsirsiz hala gətirə bilər, bu, Nrf2 nüvə translokasiyasını və bZIP zülalları ilə birlikdə qoruyucu genlərin ARE vasitəçiliyi ilə transkripsiyasının daha da aktivləşməsini asanlaşdırır.

3.2. Nrf2 Antioksidant Mexanizmi

Nrf2 antioksidan reaksiyanın koordinasiyasında və redoks homeostazının saxlanmasında mühüm rol oynayır. Nrf2 ifadəsi normal olaraq bastırılır, lakin oksidləşdirici stress şəraitində təəccüblü şəkildə induksiya olunur. Li və başqaları. oksidləşdirici stress [52] ilə Nrf2-nin tərcümə nəzarəti üçün mexaniki izahat verdi.İnsan Nrf2 mRNT-nin 5′-tərcümə edilməmiş bölgəsində daxili ribosomal giriş yeri (IRES) müəyyən edilmişdir. Nrf2-IRES, daxili başlanğıc üçün tələb olunan yüksək dərəcədə qorunan 18S rRNA bağlama yerini ehtiva edir. Bu Nrf2-IRES, həmçinin rRNA bağlanma yerinin yuxarı hissəsində yerləşən saç sancağı strukturlaşdırılmış inhibitor elementi ehtiva edir. Bu tormozlayıcı elementin silinməsi tərcüməni əhəmiyyətli dərəcədə gücləndirdi. Əhəmiyyətli bir şəkildə, hüceyrələrin hidrogen peroksid və SFN ilə müalicəsi IRES vasitəçiliyi ilə Nrf2 tərcüməsini daha da stimullaşdırdı [52]. Thimmulappa və başqaları. həmçinin vasitə və ya SFN ilə oral yolla müalicə edilən vəhşi tip (Nrf2 +/+) və nokaut (Nrf2 −/−) siçanların nazik bağırsaqlarının transkripsiya profillərini müqayisə edərək Nrf2-nin tərcümə nəzarətinin əsasını təşkil edən başqa bir mexanizmi aydınlaşdırdı (9). μM/gün) 1 həftə ərzində. Bu tədqiqat Nrf2 ilə tənzimlənən çoxsaylı genləri, o cümlədən əvvəllər bildirilmiş Nrf2 ilə tənzimlənən genləri (NQO1, GST, UDP-qlükuronosiltransferazlar və epoksid hidrolaza) və əvvəllər Nrf2 [53] ilə tənzimlənməsi bilinməyən bir sıra genləri müəyyən etdi. Bundan əlavə, Nioi et al. siçan Nrf2 +/+ və Nrf2 −/− embrion fibroblastlarında NQO1 5′-yuxarı bölgəni xarakterizə etdi və Nrf2-nin həm NQO1-in konstitusiya ifadəsi, həm də SFN tərəfindən induksiyası üçün vacib olduğunu göstərdi. Elektroforetik hərəkətliliyin yerdəyişməsi və xromatin immunoprecipitation analizləri göstərdi ki, SFN-ə məruz qaldıqdan sonra Nrf2-nin aşağı səviyyələri konstruktiv olaraq NQO1 ARE ilə əlaqələndirilir, əhəmiyyətli dərəcədə daha çox miqdarda Nrf2 kiçik Maf zülalı ilə heterodimer kimi ARE-yə cəlb edilmişdir [54]. Bu tapıntılar Nrf2-nin detoksifikasiya və/yaxud antioksidant təsirlərin vasitəçiliyində oynadığı əsas rolu nümayiş etdirdi və bununla da hüceyrələri genotoksik zədələrdən qorudu.

3.3. Nrf2 Nüvə Lokalizasiyası

Nrf2 antioksidan reaksiyanı tənzimləyən əsas transkripsiya faktorudur və onun fəaliyyət sahəsi nüvə daxilindədir. Li və başqaları. Nrf2-nin əsas bölgəsində nüvə lokalizasiya siqnalını (NLS) və bZIP domenində nüvə ixrac siqnalını (NES) müəyyən etdi [55]. Onlar həmçinin Nrf2-nin transaktivasiya (TA) domenində yeni funksional NES-i xarakterizə etdilər. Müxtəlif oksidləşdiricilər, o cümlədən SFN, yaşıl flüoresan zülal etiketli Nrf2 seqmentinin nüvə translokasiyasını effektiv şəkildə induksiya etdi. Nrf2-də çoxsaylı NLS/NES motivlərinin kəşfi və NESTA-nın redoks həssaslığı Nrf2-nin oksidləşdirici siqnalları nüvəyə ötürə biləcəyini və nəticədə antioksidan gen transkripsiyasını başlatdığını göstərir [55]. Nrf2 bir çox sitoprotektiv genin transkripsiyasını təşviq etdiyi bilinir və xərçəng və digər xəstəliklərin qarşısının alınması üçün əsas dərman hədəfidir. Li və başqaları. Nrf2-nin SFN də daxil olmaqla prototipik kimyəvi aktivatorlar tərəfindən aktivləşdirilməsinin yalnız onun ubiquitinasiyasının inhibe edilməsi ilə vasitəçilik edildiyi halda, belə inhibənin əsasən nüvədə baş verdiyini nümayiş etdirdi [56]. Pickering və başqaları. daha sonra sübut etdi ki, oksidləşmiş zülalları parçalamaq üçün hüceyrə qabiliyyətinin artırılması üçün Nrf2-nin hüceyrə səviyyələrinin artması, Nrf2-nin sitoplazmadan nüvəyə köçürülməsi və proteolitik qabiliyyətin maksimal artması tələb olunur [57].

Diabetik kardiomiopatiyada (DCM) Nrf2-nin SFN ilə stimullaşdırılan nüvə translokasiyasını müəyyən etmək üçün əvvəllər immunofluoressensiyadan istifadə etmişik, nəticədə Nrf2 və onun aşağı axın genlərinin ifadəsinin yüksəldilməsi ilə nəticələnmişdir [47]. Nrf2-nin ekzogen kimyəvi aktivatorları tez-tez Nrf2-nin ubiquitination və deqradasiyasını maneə törətmək və bununla da onun nüvə translokasiyasını artırmaq üçün təklif edilmişdir [56]. Bu tapıntılar Nrf2 aktivləşdirilməsi ilə bağlı əhəmiyyətli yeni anlayışlar təmin etdi. Digər tərəfdən, oksidləşdirici stress və ya antioksidantlar, nəticədə mitogenlə aktivləşdirilmiş protein kinaz (MAPK), fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) və protein kinaz C (PKC) kimi hüceyrədaxili kinazaların ifadəsini də induksiya edə bilər. kinazlar p-Nrf2 hasil etmək üçün Nrf2-ni fosforilləşdirir, Nrf2-nin nüvə-sitoplazmik alverinə təsir edir və ya Nrf2 zülalının sabitliyini modulyasiya edir [58]. Buna görə də, Nrf2-nin sitoplazmik deqradasiyasını dayandıraraq və onun nüvə translokasiyasını təşviq etməklə kəskin oksidləşdirici stressə uyğunlaşma qabiliyyəti hüceyrə müdafiə mexanizmlərinin mühüm tərkib hissəsidir.

Xülasə, Nrf2 Neh2 domeni BTB və DGR Kelch arasındakı bölgə ilə aktinlə əlaqəli Keap1-in təkrar domenləri ilə birləşir. Hüceyrələrin ARE induktorlarına məruz qalması Nrf2-nin Keap1-dən dissosiasiyası ilə nəticələnir və Nrf2-nin nüvəyə köçürülməsini asanlaşdırır, burada kiçik bir Maf zülalı ilə heterodimerləşir və ARE-yə bağlanır, nəticədə hədəf genlərin transkripsiya aktivləşməsi baş verir [59]. Buna görə də, Keap1-Nrf2-ARE yolu oksidləşdirici stress və ksenobiotik zərərə qarşı ən vacib hüceyrə müdafiə mexanizmlərindən birini təmsil edir. Nrf2 tərəfindən ARE ilə tənzimlənən II faza detoksifikasiyasının və antioksidant genlərin transkripsiya aktivləşdirilməsi SFN-nin antioksidan təsirlərində iştirak edən əsas mexanizm hesab olunur.

4. Nrf2 Siqnal Ötürmə Yollarının SFN Vasitəçiliyi ilə Aktivləşdirilməsi

4.1. Əlaqədar siqnal yolları vasitəsilə SFN-nin Nrf2-yə birbaşa təsiri

SFN, bZIP zülalının [26] proteazomal deqradasiyasına mane olması səbəbindən Nrf2 toplanmasına səbəb olduğundan, insan sağlamlığının və rifahının [12] təşviqi üçün maraq cəlb etmişdir. SFN, tionoasil əlavələri yaratmaq üçün zülal tiolları ilə reaksiya verə bilən bir elektrofildir, bunun kritik Keap1 sistein qalıqlarına təsir göstərdiyi və Nrf2-nin poliubikitinasiyasını və deqradasiyasını maneə törətdiyi güman edilir, nəticədə Nrf2-Keap1-ARE siqnalı və Nrf2-nin nüvəyə köçürülməsi ilə nəticələnir. Tədqiqat qrupumuz həmçinin SFN-nin ürək hüceyrə nüvələrində əhəmiyyətli dərəcədə yüksək Nrf2 səviyyəli ifadə səviyyələrini induksiya etdiyini aşkar etdi [47].

4.2. Əlaqədar siqnal yolları vasitəsilə SFN-nin Nrf2-yə dolayı təsirləri

Nrf2-Keap1-ARE siqnal yolu MAPK, PI3K və PKC [60] daxil olmaqla bir neçə yuxarı axın kinazları tərəfindən modulyasiya edilə bilər. SFN, Nrf2-ni p-Nrf2 istehsal etmək üçün fosforilləşdirən, Nrf2-nin nüvə-sitoplazmik alverini dəyişdirən və ya Nrf2 zülalının sabitliyini modulyasiya edən müxtəlif hüceyrədaxili kinazaların fəaliyyətinə təsir göstərə bilər [59, 60]. Əvvəlki tədqiqatlar Nrf2 aktivləşməsinin onun Nrf2 serin 40-ın fosforlaşması ilə gücləndirildiyini bildirdi [15]. Leoncini və başqaları. SFN-nin qoruyucu təsirlərində iştirak edən siqnal yollarını təhlil etmək üçün mədəni siçovulların kardiyomiyositlərindən istifadə etmişdir. Bu tədqiqat SFN-nin protein kinaz B (AKT) və hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinazlar 1 və 2 siqnal yollarını aktivləşdirmək qabiliyyətini araşdırdı, bunlar ürək hüceyrələrinin sağ qalması ilə əlaqədardır və həmçinin Nrf2 fosforilasiyasını və ARE bağlanmasını artırır. Xüsusi inhibitorlardan istifadə edərək, bu tədqiqat PI3K/AKT yolunun SFN-nin GR, GST, Trx reduktaza və NQO1 (western blot və spektrofotometrik analiz ilə təhlili, məsələn) ifadə və fəaliyyətinə təsirinə vasitəçilik etdiyini nümayiş etdirdi. və fosforlaşma, oksidləşdirici zərərə qarşı sitoprotektiv təsirlə nəticələnir [61] (Şəkil 3).

4.3. Uzunmüddətli SFN-Vasitəçili Effektlər

Udulmuş SFN bir neçə saat ərzində bədəndən təmizlənsə də, bəzi tapıntılar brokoli və ya SFN-nin qəbulunun sərbəst radikalların səbəb olduğu zədələrə qarşı uzunmüddətli qorunma təmin etdiyini göstərdi. Bu fenomenin səbəbini araşdırmaq üçün Bergström et al. beyində oksidləşdirici stressə qarşı müdafiədə yüksək dərəcədə iştirak etdiyi bilinən bir hüceyrə növü olan astrositlərdə SFN-induksiya etdiyi Nrf2 reaksiyasının kinetikasını öyrənmişdir [62]. Bu analizin nəticələri göstərdi ki, 4 saatlıq SFN-ə məruz qalma 24 saat davam edən NQO1 və HO-1 mRNA-larda Nrf2-dən asılı artımlara səbəb oldu və müvafiq zülalların səviyyələri 48 saat ərzində yüksək olaraq qaldı. Bundan əlavə, peroksidin təmizləyici fəaliyyəti və qlutatyon səviyyələri 20 saatdan çox müddətə yüksəldi ki, bu da superoksidin səbəb olduğu hüceyrə zədələnməsinə qarşı müqavimətin artması ilə nəticələndi [62]. Mədəni siçovulların yeni doğulmuş kardiyomiyositlərində Angeloni et al. həmçinin SFN-nin hüceyrədaxili ROS istehsalında uzunmüddətli azalmalara, hüceyrə canlılığının artmasına və antioksidantların və II faza fermentlərinin induksiyası ilə müşayiət olunan DNT parçalanmasının azalmasına səbəb olduğunu göstərdi [63]. Tədqiqat qrupumuz üç ay ərzində SFN ilə müalicə olunan diabetik siçanların müalicənin sonunda (3 ay) və həmçinin 6 aydan sonra DCM-nin azaldığını göstərdi [47]. Bu tapıntılar göstərir ki, Nrf2 yolunun SFN tərəfindən qısamüddətli stimullaşdırılması endogen antioksidan təsirlərin uzunmüddətli yüksəlməsinə səbəb olur.

Birlikdə götürdükdə, bu hesabatlar göstərir ki, SFN Nrf2-Keap1-ARE siqnalının birbaşa və ya dolayı aktivləşdirilməsi yolu ilə II faza fermentinin ifadəsini induksiya edə bilər ki, bu da SFN-nin Nrf2 fəaliyyətinə təsirinin altında yatan mexanizmləri anlamaq üçün çox vacibdir.

5. Hipertoniyadan SFN vasitəçiliyi ilə qorunma

Hipertansiyonun yayılması yaşla nəzərəçarpacaq dərəcədə artır. Bu, ÜRİH-in əsas səbəblərindən biridir və hipertoniyanın qarşısının alınması ÜİX-ə etiraz etməkdə həlledici rol oynaya bilər. Azot oksidinin istehsalının azalması və/və ya ROS (əsasən superoksid) istehsalının artması nəticəsində yaranan oksidləşdirici stress endotel disfunksiyasını inkişaf etdirə bilər. Buna görə də, artan oksidləşdirici stress hipertansiyonun artan yayılmasının mümkün bir sürücüsünü təmsil edir [64]. Noyan-Əşrəf və b. Grn (Grn+) tərkibində yüksək olan brokoli cücərtiləri olan bir pəhrizin, spontan hipertansif vuruşa meylli kişi siçovullarında (SHRsp) oksidləşdirici stressi və əlaqəli problemləri azaltdığını nümayiş etdirdi. Grn əsas metabolitlərindən biri kimi SFN də qan təzyiqini yaxşılaşdırdığı aşkar edilmişdir [30].

Grn+ pəhrizində olan qadınlar da nəzarət pəhrizi tətbiq edən qadınlarla müqayisədə oksidləşdirici stress və hipertoniya kimi əlaqəli problemlərin azaldığını göstərdilər. Hamilə dişi siçovullarda oksidləşdirici stress böyüklərin sağlamlığının fetal determinantlarına təsir göstərə bilər və Grn+ pəhrizi tətbiq edilən hamilə qadınların övladları da sonrakı pəhrizindən asılı olmayaraq yetkinlik dövründə aşağı qan təzyiqi və daha az toxuma iltihabına malik idi, Grn+ pəhrizi ilə qidalanan anaların nəsli ən yaxşı nəticəyə sahib idi. sağlamlıq nəticələri [29].

Hipertenziyadan SFN vasitəçiliyi ilə qorunmanın əsas mexanizminə gəldikdə, II faza fermentlərinin SFN ilə induksiya olunan yüksəldilməsinin damar hamar əzələ hüceyrəsi (VSMC), xüsusən də SHR-də yaşanan oksidləşdirici stressi azaldır. Wu və Juurlink, hipertansiyonun patogenezində hüceyrə GSH, GR və glutatyon peroksidazanın (GPX) bazal səviyyələrinin SHRsp-dən SMC-də normadan yüksək olan Wistar-Kyoto siçovullarına nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olduğunu müəyyən etdi. SFN (0,05–1 μM) GSH və HO-1 zülalının səviyyələrində, GR və GPX-in fəaliyyətində və VSMC-də hər iki siçovul ştammından əhəmiyyətli və konsentrasiyadan asılı artımlara səbəb olmuşdur [32]. Sonrakı araşdırmada Wu et al. daha sonra SFN-nin GSH tərkibini əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını, oksidləşmiş GSH səviyyəsini azaltdığını, zülal nitrozilasiyasını azaltdığını və GR və GPX-nin artan aktivliyini göstərdi ki, bu dəyişikliklər aortanın endoteldən asılı relaksasiyasının yaxşılaşması və qan təzyiqinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə əlaqələndirilir [33]. Bu tədqiqatlar birbaşa Nrf2 ifadəsini və funksiyasını ölçməsə də, müşahidə edilən təsirlər çox güman ki, SFN tərəfindən induksiya edilən Nrf2 ifadəsinin və funksiyasının tənzimlənməsi ilə əlaqədardır.

6. Aterosklerozdan SFN vasitəçiliyi ilə qorunma

Ateroskleroz miokard infarktı, insult və periferik arteriya xəstəliyi də daxil olmaqla bir sıra CVD-də aşkar edilir, bunlar qlobal miqyasda xəstələnmə və ölümün əsas səbəbləri olaraq qalır [65, 66]. Ümumiyyətlə qəbul edilir ki, kəsmə gərginliyi erkən aterosklerozun inkişafında əsas rol oynayır [67]. Aterosklerotik lezyonlar üstünlük olaraq arterial budaqların və əyriliklərin xarici divarlarında yerləşir, burada yerli axın sabit laminar qan axını (s-axı) pozulur və davamlı yüksək kəsmə stressi endoteldə aterosklerozdan qoruyan genlərin və zülalların ifadəsini modullaşdıra bilər. hüceyrələri (EC) [68]. Dekker və başqaları. Krüppel kimi faktor 2-ni (KLF2) AK-də s-axın tərəfindən xüsusi olaraq induksiya olunan transkripsiya faktoru kimi müəyyən etmişdir. Nrf2, antioksidant gen ifadəsindən məsul olan kəsmə səbəbli transkripsiya faktoru kimi müəyyən edilmişdir. Həm də göstərilmişdir ki, bu transkripsiya faktorlarının hər ikisi damarların s-axın bölgələrində induksiya edilmişdir. in vivo. KLF2 Nrf2-nin nüvə lokalizasiyasını artırdı və bu iki amilin birləşmiş hərəkətləri s-axını ilə induksiya olunan endotel gen ifadəsinin təxminən 70%-ni təşkil etdi [68]. Zəkkar və b. Nrf2-nin arterial EC aktivasiyasını tənzimləyib-tənzimləmədiyini də araşdırdı. Üzün boyanması Nrf2-nin siçan aortasının ateromühafizə olunan bölgəsində EC-də aktivləşdiyini, lakin aterosensitiv yerdə EC-də qeyri-aktiv formada olduğunu aşkar etdi. SFN ilə müalicə Nrf2 −/− heyvanlarda deyil, yabanı tipli heyvanlarda həssas yerdə Nrf2-ni aktivləşdirdi ki, bu da Nrf2 [35] vasitəsilə EC aktivasiyasını boğduğunu göstərir.

Ateroskleroz da arterial divarın uzun müddətli iltihabi xəstəliyi ilə əlaqələndirilir. Hüceyrələrarası yapışma molekulu-1 (ICAM-1) və damar hüceyrəsi yapışma molekulu-1 (VCAM-1) kimi hüceyrə yapışma molekullarının ifadəsinin artması VSMC-nin artan yayılması ilə əlaqələndirilir və bu, neointimal və ya aterosklerotik lezyonların formalaşmasına səbəb olur. Kim və b. mədəni siçan VSMC-də SFN-nin VCAM-1 ifadəsinə təsirini araşdırdı. VSMC-nin SFN ilə 2 saat əvvəlcədən müalicəsi (1-5 μg/mL) dozadan asılı olaraq inhibə edilən TNF-α-VCAM-1-in induksiya edilmiş protein ifadəsi. SFN də TNF-ni basdırdıα-hüceyrədaxili ROS istehsalına səbəb olur [34]. Kwon və başqaları. SFN-nin karotid arteriya zədəsi modelində VSMC proliferasiyası və neointimal formalaşmasına təsirini daha sonra araşdırdı və SFN-nin TNF-ni inhibə etdiyini aşkar etdi.α-induksiya edilmiş VCAM-1 mRNA və VSMC-də zülal ifadəsi [36]. Bunlar in vivoin vitro heyvan tədqiqatları SFN-nin aterosklerotik lezyon daxilində iltihabı yatıraraq faydalı təsirlərə malik olduğunu göstərdi. SFN-nin insan aorta EC-də (HAEC) endotelial iltihabi gen ifadəsinə təsirini araşdırmaq üçün Chen et al. nümayiş etdirdi ki, TNF-α-induksiya edilmiş VCAM-1 mRNT və HAEC-də zülal səviyyələri HAEC-nin SFN ilə müalicəsindən sonra bastırıldı (1-4). μM) 1 saat ərzində SFN-nin iltihabi xəstəliklərin müalicəsi üçün terapevtik vasitə kimi faydalı ola biləcəyini təklif etdi [37].

Bu iltihab mexanizmlərinə əlavə olaraq, endotel lipazı (EL) də aterosklerozda iştirak edir - EL triasilgliserol lipaz ailəsinin üzvüdür və yüksək sıxlıqlı lipoprotein (HDL) xolesterinin səviyyəsini azaldır. Kivelä və başqaları. SFN-nin TNF-ni inhibə etdiyini nümayiş etdirdi.α-insan göbək damarında EL-nin vasitəçiliyi ilə induksiyası (HUVEC), SFN-nin HDL xolesterin səviyyələrinə faydalı təsir göstərə biləcəyini göstərir ki, bu da ateroskleroz riskini azaldır [38]. Oksidləşmiş aşağı sıxlıqlı lipoprotein (oxLDL) bir çox mexanizm vasitəsilə aterogenezə kömək edir. Huang və başqaları. SFN ilə müalicənin (0-10 μM) HO-1 səviyyələrində dozadan asılı artımları, GCL katalitik və modifikator alt bölmələrinin ifadəsini, hüceyrədaxili glutatyon məzmununu və ARE-lusiferaza məruzəçi fəaliyyətini induksiya etməklə oxLDL-induksiya etdiyi ROS istehsalını tərsinə çevirdi [69]. Kollektiv olaraq, bu nəticələr SFN-nin aterosklerozda mühüm rol oynayan iltihabı, EL aktivliyini və oxLDL səviyyələrini dəyişdirdiyini göstərdi.

Piylənmə metabolik pozğunluqlarla əlaqələndirilir ki, bu da ateroskleroz və CVD üçün başqa bir risk faktorudur. Choi və başqaları. SFN-nin C57BL/6N siçanlarında yüksək yağlı pəhriz (HFD-) səbəb olduğu piylənmənin qarşısını alıb-almadığını araşdırdı [70]. Siçanlar 6 həftə ərzində normal pəhriz (ND), HFD və ya HFD plus 0,1% SFN ilə qidalanıblar. Qida səmərəliliyi nisbətləri və bədən çəkiləri HFD-SFN ilə qidalanan siçanlarda HFD siçanlarına nisbətən daha aşağı idi. SFN, HFD-nin səbəb olduğu visseral piylənməni, adiposit hipertrofiyasını və qaraciyərdə yağ yığılmasını zəiflətdi. Serum ümumi xolesterin və leptin və qaraciyər trigliserid səviyyələri HFD-SFN siçanlarında HFD siçanlarına nisbətən daha aşağı olmuşdur. Bu nəticələr SFN-nin adipogenezi inhibə edərək antiobezite təsirlərinə səbəb ola biləcəyini göstərdi [70].

Trombosit aqreqasiyası ateroskleroz və CVD-yə səbəb olan arterial trombozda mühüm rol oynayır. Chuang və başqaları. SFN-nin insan trombosit aqreqasiyasını maneə törətdiyini və axın şəraitində trombun əmələ gəlməsini azaltdığını sübut etdi [71]. Oh və b. həmçinin SFN-nin trombositlərin yığılmasını dozadan asılı olaraq inhibə etdiyini aşkar etdi. Trombosit aktivatorlarının müqayisəsi kollagenin SFN tərəfindən ən çox inhibə edildiyini, kollagenin səbəb olduğu qlikoprotein IIb/IIIa aktivasiyasını və tromboksan A2 əmələ gəlməsini nəzərəçarpacaq dərəcədə azaldığını aşkar etdi. in vitro. SFN həmçinin kollagen və epinefrinin səbəb olduğu ağciyər emboliyasını azaldıb, lakin protrombin vaxtına təsir etməyib. in vivo bu SFN-nin potensial antitrombotik dərman ola biləcəyini göstərirdi [72, 73].

Birlikdə götürüldükdə, yuxarıda göstərilən heyvanlar və insanlar üzərində aparılan tədqiqatlar göstərir ki, Nrf2-nin SFN-dərmanlı aktivləşdirilməsi aterosensitiv yerlərdə EC aktivləşməsini azaldır, VSMC-nin miqrasiyasını və yayılmasını tənzimləyir, iltihab faktorlarının ifadəsini azaldır, HFD ilə bağlı piylənmənin qarşısını alır və antitrombik təsir göstərir. Bu tapıntılar göstərir ki, SFN aterosklerozun qarşısının alınması üçün potensial terapevtik agent təmin edə bilər və bununla da KVH riskini azaldır.

7. SFN ürək işemiyası-reperfuziya (I/R) zədələnməsindən qoruyur

İ/R zədəsinin insult və miokard infarktı kimi əsas KVD-nin patologiyasında həlledici əhəmiyyətə malik olduğu nümayiş etdirilmişdir [74]. Mukherjee və başqaları. [10, 75] bir qrup siçovulu ağız boşluğu ilə brokoli ilə bəsləmişdir. 30 gündən sonra siçovullar qurban edildi və onların təcrid olunmuş perfuziya edilmiş ürəkləri 30 dəqiqə işemik vəziyyətə salındı, ardınca 2 saatlıq reperfuziya aparıldı. Brokoli ilə müalicə əhəmiyyətli kardioproteksiya təmin etdi, bunun sübutu postişemik mədəciklərin funksiyasının yaxşılaşması, miokard infarktı ölçüsünün azalması və sitokrom c salınmasının və prokaspaza 3 aktivliyinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə birlikdə kardiyomiyositlərin apoptozunun azalmasıdır. Bu qoruyucu təsirlərin Nrf2 [10, 75] gücləndirilmiş fəaliyyəti ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir. Eynilə, sonrakı tədqiqatlar göstərdi ki, SFN ürək I/R zədəsindən qorunur. Onlar tapdılar ki, SFN müalicəsi Mn-superoksid dismutaz, katalaza və HO-1 səviyyələrində I/R-nin səbəb olduğu azalmaları zəiflətdi [39, 76]. SFN-nin I/R zədələnməsinə qarşı qoruyucu təsirləri qismən Nrf2-Keap1-ARE antioksidan yolu vasitəsilə vasitəçilik edilə bilər.

8. SFN Diabet və Diabetin Səbəb Olduğu Fəsadlardan Qorunur

8.1. SFN Diabetdən qoruyur

Şəkərli diabet bütün dünyada epidemiya səviyyəsinə çatıb. Eksperimental və klinik diabetin patogenezində əsasən NADPH oksidaz ailəsi tərəfindən istehsal olunan ROS səviyyəsinin artması müəyyən edilmişdir [77, 78]. Şəkərli diabeti olan xəstələrdə şəkərli diabeti olmayanlara nisbətən iki-dörd dəfə KVH inkişaf ehtimalı daha yüksəkdir, həqiqətən də CVD diabetli xəstələrdə vaxtından əvvəl ölümün və əlilliyin əsas səbəbidir [79]. de Souza və başqaları. streptozotosin (STZ-) ilə induksiya olunan diabetdə SFN-nin təsirini qiymətləndirdi. Erkək Wistar siçovullarına STZ (80 mq/kq) yeridilməzdən əvvəl oral gavaj vasitəsilə su və ya 0,1, 0,25 və ya 0,5 mq/kq SFN verilmişdir. Diabetik heyvanlarda yüksək serum triasilgliserol, üre və kreatinin səviyyələri var idi və bütün SFN dozaları bu dəyişiklikləri geri qaytara bildi [40]. SFN ilə ilkin müalicə STZ ilə müalicə olunan siçanlarda 1-ci tip diabetin inkişafını da blokladı və sitokinlə induksiyanı inhibə etdi. β-hüceyrə zədələnməsi [41].

Oksidləşdirici stresdən qaynaqlanan SFN qorunması β-hüceyrə zədələnməsi və ya ölümü digər eksperimental şəraitdə də müşahidə edilmişdir. Məsələn, adacık hüceyrə transplantasiyası çox vaxt zəif transplantasiya ilə məhdudlaşır β-hüceyrələrin yaşaması. SFN-nin bu hüceyrələrin transplantasiya nəticəsində yaranan oksidləşdirici zərərdən qoruyaraq sağ qalma müddətini əhəmiyyətli dərəcədə uzatdığı aşkar edilmişdir [80]. Yuxarıdakı tədqiqatlara əsasən belə bir nəticəyə gələ bilərik ki, SFN mədəaltı vəzi üzərində qoruyucu təsir göstərmişdir və bu, hemodinamik cəhətdən qeyri-sabit donorlarda bu orqanın vəziyyətinin yaxşılaşdırılmasında potensial klinik tətbiqi ola bilər.

2-ci tip şəkərli diabetin inkişafında iştirak edən etioloji faktorların mürəkkəb və çoxşaxəli, o cümlədən piylənmə, sistemli xroniki iltihab, qaraciyər yağlanması, hiperlipidemiya və insulin müqaviməti faktını nəzərə alaraq, Xu et al. Nrf2-nin qaraciyər yağlanmasının, insulin müqavimətinin, piylənmənin və tip 2 diabetin qarşısının alınmasında rolunu araşdırdılar. C57Bl/6J vəhşi tipli siçanlarla müqayisədə HFD ilə müalicə olunmuş Keap1-nokdaun siçanlarında piylənmə və lipidlərin yığılması əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Bundan əlavə, Lep(ob/ob) siçanları ilə müqayisədə, tip 2 diabet modelinin ümumi modeli olan Lep(ob/ob)-Keap1-knockdown siçanları Nrf2 aktivliyini artırmış və lipid yığılmasını, daha kiçik adipositləri və azalmış lipogenik geni azaltmışdır. ifadə [81]. Adipositlərin differensasiyası piylənməyə səbəb olan adiposit hiperplaziyası ilə tetiklenir. Choi və başqaları. [31] SFN-nin 3T3-L1 hüceyrələrində bu adipositlərdə lipid damlacıqlarının və trigliseridlərin yığılmasını azaltdığını və həmçinin adipositlərin proliferasiyasını maneə törətdiyini nümayiş etdirdi. Bu nəticələr insulin müqavimətinin, metabolik sindromun və diabetin Nrf2 ifadəsi və funksiyasına SFN vasitəçiliyi ilə təsirinin qarşısını ala biləcəyini təklif etdi.

8.2. SFN Diabetin səbəb olduğu ağırlaşmalardan qoruyur

Diabetin ağırlaşmaları mikro və makrovaskulyar ağırlaşmalarla əlaqələndirilir və əsas ağırlaşmalara nefropatiya, retinopatiya, neyropatiya, DCM və sürətlənmiş ateroskleroz daxildir. Hal-hazırda, ROS aralıq məhsullarının yüksək qlükoza ilə idarə olunan istehsalı və iltihablı zərər diabetin ağırlaşmalarına töhfə verənlər kimi tanınır. Sistemli bir araşdırma, yüksək səviyyələrdə SFN ehtiva edən brokoli cücərtilərinin əlavə edilməsinin plazmanın ümumi antioksidant qabiliyyətini artırdığını və oksidləşdirici stress indeksini, lipid peroksidasiyasını, serum trigliseridlərini, oxLDL/LDL-xolesterol nisbətini, serum insulinini, insulin müqavimətini və yüksək həssas zərdabı azaltdığını bildirdi. C-reaktiv protein in vivo. [82]. Patoloji vəziyyət şəkərli diabet və diabetik ürək-beyin damar xəstəliyinin ağırlaşmaları üçün risk faktoru olan metabolik sindrom kimi müəyyən edilir. Buna görə də, oksidləşdirici və iltihab vəziyyətinin yüngülləşdirilməsi diabet və diabetin səbəb olduğu ağırlaşmalardan qoruya bilər.

Diabetik nefropatiya bütün dünyada son mərhələdə böyrək çatışmazlığının ən çox yayılmış səbəbidir və həm 1-ci, həm də 2-ci tip diabetli xəstələrdə xəstələnmə və ölüm hallarının artması ilə əlaqələndirilir [83]. Diabetik nefropatiya sürətlənmiş CVD və müxtəlif digər ağırlaşmalardan vaxtından əvvəl ölümlə nəticələnir [79]. SFN-nin ikili antioksidant və antiinflamatuar fəaliyyətinin Nrf2-ni effektiv şəkildə aktivləşdirdiyi və eksperimental diabetik neyropatiyada müşahidə olunan müxtəlif çatışmazlıqları geri çevirdiyi göstərilmişdir [44]. Zheng və başqaları. STZ səbəb olduğu diabet ilə Nrf2 +/+ və Nrf2 −/− tədqiq etdi. SFN STZ inyeksiyasından 2 həftə sonra tətbiq olundu və metabolik göstəricilər və böyrək strukturu və funksiyası 18 həftədə qiymətləndirildi. SFN, Nrf2 +/+ siçanlarında diabetlə əlaqəli olan, lakin Nrf2 −/− siçanlarında olmayan metabolik pozğunluğun ümumi simptomlarını əhəmiyyətli dərəcədə zəiflətdi, bu da SFN-nin Nrf2 yolunun xüsusi aktivləşdirilməsi ilə işlədiyini göstərir. Bundan əlavə, SFN böyrək fəaliyyətini yaxşılaşdırdı və STZ-Nrf2 +/+ siçanlarının glomerulilərində patoloji dəyişiklikləri minimuma endirdi [42]. Cui və başqaları. həmçinin SFN inyeksiyasının (3 ay ərzində gündə 0,5 mq/kq) çoxlu aşağı STZ dozaları ilə induksiya edilən 1-ci tip diabetik siçan modelində diabetik nefropatiyanın qarşısını aldığını nümayiş etdirdi [43].

Xue və başqaları. insan mikrovaskulyar EC-də (HMEC-1) Nrf2-nin SFN tərəfindən aktivləşdirilməsinin hiperqlikemiyada metabolik disfunksiyaya mane olub-olmadığını qiymətləndirdi. HMEC-1 hüceyrələri aşağı və yüksək qlükoza konsentrasiyaları (5 və 30 mM, resp.) olan mühitlə inkubasiya edilmişdir. SFN, Nrf2-nin nüvə translokasiyasını induksiya etdi və ARE ilə əlaqəli gen ifadəsini artırdı. Hiperqlikemiya, mitoxondrial disfunksiya ilə əlaqəli olan və SFN [45] tərəfindən qarşısı alınan ROS-un meydana gəlməsini artırdı. Miao və başqaları. 6 aylıq diabetdən sonra fibrotik reaksiyalar ilə həm 3, həm də 6 ayda tip 1 STZ-nin səbəb olduğu diabetik modeldə aortada oksidləşdirici stress və iltihabda əhəmiyyətli artımlar nümayiş etdirdi. SFN bu patogen diabetik dəyişikliklərin qarşısını tamamilə aldı və həmçinin Nrf2 və onun aşağı axını antioksidantlarının ifadəsini əhəmiyyətli dərəcədə tənzimlədi [46].

Diabetin səbəb olduğu kardiomiopatiya KVH-nin əsas növlərindən biridir. Tədqiqat qrupumuz SFN-nin DCM-nin qarşısını alıb-almadığını araşdırdı. Tip 1 diabet FVB siçanlarında aşağı dozada STZ-nin çoxlu intraperitoneal inyeksiyaları ilə induksiya edilmişdir. Hiperglisemik və yaşa uyğun nəzarət siçanları 0,5 mq/kq SFN (Sigma, L-SFN, 2,8) ilə və ya onsuz müalicə edilmişdir. μmol/kq) gündəlik, 3 ay ərzində həftədə beş gün, sonra isə diabetin induksiyasından sonra 6 aya qədər saxlanılır. Diabetin 3 və 6 aylıq dövründə SFN diabet səbəb olduğu hipertoniya və ürək disfunksiyasının qarşısını əhəmiyyətli dərəcədə aldı, həmçinin diabetin səbəb olduğu ürək hipertrofiyası və fibrozunun qarşısını aldı. SFN demək olar ki, tamamilə şəkərli diabetin səbəb olduğu ürək oksidləşdirici zədələnməsinin və iltihabının qarşısını aldı. SFN, Nrf2 ifadəsini və transkripsiya fəaliyyətini yüksəltdi, Nrf2 nüvə toplanması və fosforlaşmanın artması, həmçinin Nrf2 aşağı axını antioksidanlarının artan mRNA və protein ifadəsi ilə sübut olunur. Bu nəticələr Nrf2 ifadəsinin və transkripsiya fəaliyyətinin yüksəldilməsi yolu ilə DCM-nin SFN tərəfindən qarşısını ala biləcəyini təklif etdi [47]. Zhang və başqaları. SFN-nin 2-ci tip diabetin səbəb olduğu ürək lipidlərinin yığılmasına və sonradan DCM-ə təsirini araşdırdı. SFN müalicəsi ürəyin yenidən qurulmasını və disfunksiyasını əhəmiyyətli dərəcədə zəiflətdi, Yağ Qırmızı O ilə boyanma ilə ölçülən ürək lipidlərinin yığılmasını əhəmiyyətli dərəcədə maneə törətdi və ürək iltihabını, oksidləşdirici stressi və fibrozu yaxşılaşdırdı [48].

Bu təkmilləşdirmələrə əsaslanaraq, Nrf2-nin SFN səbəb olduğu aktivləşdirilməsi qlükoza səbəb olduğu ROS və iltihabın qarşısını aldı, diabet və diabetik ağırlaşmalardan qorudu.

9. CVD-nin qarşısının alınmasında SFN-nin klinik tətbiqi perspektivləri

SFN-nin CVD-yə qarşı qoruyucu təsirlər yaratdığı göstərilmişdir in vitro və heyvan tədqiqatları [29, 34, 47, 75]. Bununla belə, insanlarda SFN-nin optimal istehlak səviyyəsini müəyyən edən sistematik klinik tədqiqatlar yoxdur. Burada, tədqiqatların cari nəticələrinə əsaslanaraq, SFN-nin dozası və tətbiq forması və onun rasionallıqları CVD-nin qarşısının alınması üzrə sonrakı klinik sınaqlara əsas vermək üçün müzakirə edilir.

SFN brokoli kimi brassikatlarda tapıla bildiyindən, tədqiq edilən qrupda CVD-nin qarşısını almaq üçün brokoli ehtiva edən bir pəhrizin olması məqsədəuyğun olacaqdır. Bəs brassikatlarda hansı miqdarda SFN var? Saha və b. 100-200 mq brokkoli tozunun bir sıra təmizləmə mərhələlərindən istifadə edərək çıxarılmasının məqbul dozada SFN (23,5) təmin etdiyini bildirdi. μmol) [84]. Cramer et al. 0,8 U mirosinaz əlavəsi ilə otaq temperaturunda suda 24 saat inkubasiya edən təzə brokkoli cücərtilərinin 1,69 əmələ gəldiyini göstərdi. μmol SFN/g təzə çəki, dəzgah hidrolizi [85] ilə müəyyən edilir.

Bunlar şifahi olaraq qəbul edildiyi üçün SFN-nin dozasına onun orqanizmdə bioavailability də təsir göstərmişdir. Pəhriz mənbələrindən əldə edilən SFN bioavailability onun insanlarda effektivliyinin kritik determinantıdır. Atwell et al. mirosinazla müalicə olunmuş brokoli cücərti ekstraktı ilə SFN-nin udulmasını qiymətləndirdi. Subyektlər hər biri 200 ədəd olmaqla təzə brokoli cücərtiləri və ya ekstraktı istehlak etdilər μmol SFN gündəlik, tək doza və iki 100 μmol dozaları 12 saat ara ilə qəbul edilir. Tədqiqat göstərdi ki, 12 saatlıq dozanın qəbulu 24 saatlıq dozada əldə ediləndən daha sonrakı vaxtlarda plazma SFN metabolitlərinin daha yüksək səviyyələri ilə əlaqələndirilir. Bu, SFN-nin pəhriz forması və dozaj cədvəlinin onun insan orqanizmində udulmasına və effektivliyinə təsir göstərə biləcəyini göstərir [86].

O zaman ÜÇH-nin profilaktikası səviyyəsinə çatmaq üçün hansı miqdarda SFN istehlak etmək təklif edilməlidir? Göstərdi ki, 10 μM SFN kardiyomiyositləri qoruya bilər in vitro və 0,5 mq/kq (2,8 μmol/kg) SFN STZ ilə induksiya olunan diabet siçanlarında CVD-nin qarşısını ala bilər. Siçanlar və insan arasında çevrilmə düsturuna görə [87, 88], insanda SFN istehlakının 0,05 mq/kq (0,28) olması nəzərdə tutulur. μmol/kq) gündə. Yəni, bir kişinin bədən çəkisi 70 kq olarsa, SFN dozası 19,6 olacaq. μgündə mol və təzə brokoli dozasının istehlakı gündə təxminən 12 g olacaq. Bu, dozadan çox aşağıdır (150 μmol per day [89]) heç bir zəhərli təsir göstərmədən xərçəngin kimyəvi profilaktikası sınaqında istifadə edilmişdir [90]. Buna görə də, bu, SFN-nin CVD-nin qarşısının alınmasında klinik olaraq istifadə edildiyi təqdirdə çox yaxşı tolere ediləcəyini nəzərdə tutur.

Kollektiv olaraq, brassicates kimi SFN ehtiva edən bir pəhriz CVD-nin qarşısını ala bilər və SFN-nin tələb olunan istehlakını əldə etmək asandır və zərərsizdir. CVD-nin qarşısının alınmasında SFN-nin təsirini və optimal dozasını öyrənmək üçün klinik sınaqların aparılması məqsədəuyğundur.

10. Nəticələr

Oksidləşdirici stress ürək xəstəliklərinin patofiziologiyasında böyük rol oynayır. Xaççı tərəvəzlərdə olan SFN dolayı antioksidantdır və antioksidant təsirlərə səbəb olmaq üçün Nrf2 və onun aşağı axını hədəf genlərini aktivləşdirə bilər. Heyvanlar və insanlar üzərində aparılan təcrübələr hipertoniya, ateroskleroz, I/R zədəsi, diabet və diabetik ağırlaşmalar da daxil olmaqla bir sıra CVD-dən əhəmiyyətli dərəcədə SFN vasitəçiliyi ilə qorunma müəyyən etmişdir (Cədvəl 1). Bu icmalda təqdim edilən tapıntılar göstərir ki, aşağı toksiklik dərəcəsi olan yeməli bitkinin ekstraktlarından təcrid olunmuş fitokimyəvi maddə olan SFN CVD-dən qoruyur. Beləliklə, SFN ÜÇH-nin qarşısının alınmasına töhfə verə bilər.


2. Laboratoriya heyvanlarında İF və sağlamlıq göstəriciləri

Heyvanlarda IF tədqiqatları adətən ad libitum ilə qidalanan nəzarət qrupu ilə IF qrupu ilə müqayisə edilir, bəzi hallarda gündəlik CR qrup(lar)ı da daxil edilir. Nəzarət laboratoriyası siçovulları və siçanlar da adətən oturaq vəziyyətdədirlər və bu, ad libitum qidalanma və stimullaşdırıcı mühitlə birlikdə onları daha çox stereotipik insan kartofu kimi göstərir (Martin et al., 2010). Heyvanlarda IF tədqiqatlarından əldə edilən məlumatları insanlara ekstrapolyasiya etməyə çalışarkən, xüsusən də normal çəkisi olan insan subyektləri arasında İF-nin potensial təsirlərini nəzərdən keçirərkən bunu yadda saxlamaq vacibdir. Laborator gəmiricilərə tətbiq edilən iki əsas IF rejimi alternativ gün orucu (ADF) və TRF-dir. ADF pəhrizində saxlandıqda, siçovullar və siçanlar ad libitum ilə qidalanan nəzarətlərə nisbətən daha az bədən çəkisi nümayiş etdirirlər, bədən çəkisindəki azalmanın miqyası heyvanın ştamından asılı olaraq 5-10% -dən 25% -ə qədərdir (Goodrick). və başqaları, 1983 Anson və başqaları, 2003 Wan və başqaları, 2003). Ola bilsin ki, IF-nin geniş yayılmış sağlamlıq faydaları verə biləcəyinə dair ilk sübut, gənc yaşlarından başlayaraq ADF-də saxlanılan siçovulların ad libitum pəhrizdə olan siçovullardan təxminən iki dəfə uzun yaşadıqları tədqiqatlardan gəldi (Godrick et al., 1982). ADF orta yaşda başlandıqda, siçovullar ad libitumla qidalanan siçovullardan 30% daha uzun yaşadılar və bu ömrün uzadılması müntəzəm məşqlə daha da artırıla bilərdi (Goodrick et al., 1983). ADF həmçinin gəmiricilərdə qocalma zamanı idrak funksiyasının və sensor-hərəkət funksiyasının qorunması ilə nəticələnir (Singh et al., 2015). İF-nin yaşlanma əleyhinə təsiri təkamül yolu ilə qorunub saxlanılır, çünki IF nematodlar kimi aşağı növlərdə ömrünü artırır (Uno et al., 2013).

İF-in bədən tərkibinə və enerji mübadiləsinə çoxsaylı təsiri təsvir edilmişdir. ADF-də saxlanılan siçovullarda və ya siçanlarda yağın, xüsusən də visseral yağın səviyyəsinin azalması və yağsız kütlənin saxlanması baş verir (Varady et al., 2007 Gotthardt et al., 2016). Yağsız kütlə/yağ kütləsi nisbəti ümumiyyətlə ADF pəhrizində olan heyvanlarda 30% CR diyeti ilə müqayisədə daha böyükdür (Gotthardt et al., 2016). Bir araşdırmada, ADF pəhrizində olan siçanlar, ad libitum ilə qidalanan siçanların çəkilərinə bənzər bədən çəkilərini qorudular, lakin buna baxmayaraq, qlükoza metabolizmində (azaldılmış qlükoza və insulin səviyyələri) və yağ turşularının mobilizasiyasında (artan ≈x003b2-hidroksibutirat) olduqca əhəmiyyətli irəliləyişlər nümayiş etdirdilər. səviyyələri) 40% CR pəhrizində siçanlardan daha böyük və ya daha çox idi (Anson et al., 2003). Bədən istiliyi qidalanma ilə müqayisədə oruc günlərində əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olur (Wan et al., 2003). Çoxsaylı heyvan və insanlar tədqiqatlarında IF insulin həssaslığını artırır və qlükoza tolerantlığını yaxşılaşdırır (Gotthardt et al., 2016). Beyindən qaynaqlanan neyrotrofik faktorun (BDNF) hap-loin çatışmazlığı nəticəsində hiperfagik və obez olan siçanlarda ADF insulin müqavimətini aradan qaldırır və dövran edən insulin və leptin səviyyələrini azaldır (Duan və digərləri, 2003a). IF həmçinin uzun ömürlü Ames Cırtdan siçanlarında və böyümə hormonu reseptoru mutant siçanlarında qlükoza tənzimlənməsi/insulinə həssaslığını yaxşılaşdırır, yaşlanma zamanı aşağı bədən çəkisini saxlayan heyvanlarda İF-nin faydalı təsirlərini nümayiş etdirir (Arum və digərləri, 2014). Maraqlıdır ki, CR-dən fərqli olaraq, SIRT1 ADF-yə fizioloji uyğunlaşmalarda əsas rol oynaya bilməz (Boutant və digərləri, 2016). Bununla belə, gəmiricilərdə IF tədqiqatlarının böyük əksəriyyəti sağlamlıq göstəricilərində və müxtəlif xəstəliklərdən qorunmada çoxsaylı təkmilləşdirmələr nümayiş etdirsə də (aşağıya bax), bəzi gəmirici modellərində İF-nin mənfi təsirləri barədə məlumat verilmişdir. Məsələn, bir araşdırma, bir ay ərzində ADF pəhrizində saxlanılan siçovulların qlükoza tolerantlığını yaxşılaşdırdığını, 8 ay ərzində ADF-də saxlanılan siçovulların isə qlükoza tolerantlığını pozduğunu aşkar etdi (Cerqueira et al., 2011). Sonuncu tədqiqatda IF-də olan siçovullar, ad libitumla qidalanan siçovullara nisbətən daha aşağı bədən çəkisini saxladılar və bədən çəkisinin azalmasına baxmayaraq, aşkar qlükoza dözümsüzlüyünə cavabdeh olan mexanizm qurulmamışdır. ADF-nin vəhşi tip gəmiricilərdə lipid və qlükoza mübadiləsinə aydın faydalı təsirindən fərqli olaraq, IF-nin hiperkolesterolemik (aşağı sıxlıqlı lipoprotein reseptorları çatışmazlığı olan) siçanlarda qlükoza mübadiləsinə mənfi təsir göstərdiyi bildirilmişdir (Dorighello et al., 2014). və insan subyektləri (Varady et al., 2009a, 2009b).

IF-nin heyvan tədqiqatlarında dövran edən hormonlarda bir sıra dəyişikliklər sənədləşdirilmişdir. ADF pəhrizində olan heyvanlarda dövran edən leptin və insulin səviyyələri azalır və adiponektin səviyyələri artır (Duan və digərləri, 2003a Varady və digərləri, 2010 Wan və digərləri, 2010). Kortikosteron səviyyələri siçovullarda ADF-yə cavab olaraq əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlir (Wan et al., 2003), lakin xroniki idarəolunmaz stressdən (məsələn, psixososial stress) fərqli olaraq, kortikosteron ADF üzərində olan heyvanların beyinlərindəki neyronlara mənfi təsir göstərmir. Hipokampal neyronlarda xroniki idarəolunmaz stressin mineralokortikoid reseptorunun (MR) ifadəsini azaldır, hipokampal neyronlarda isə qlükokortikoid reseptorunun (GR) səviyyələri davamlıdır ki, bu da neyronların eksitotoksik və metabolik stressə həssaslığını artırır (McEwen, 2007). Digər tərəfdən, IF, sinaptik plastisiyanı və neyron stress müqavimətini təşviq edəcəyi gözlənilən MR-ni davam etdirərkən GR ifadəsini azaldır (Lee və digərləri, 2000 Stranahan et al., 2010). ADF-nin siçovullarda cinsi hormonların səviyyəsinə və cinsiyyət orqanlarının funksiyasına təsir göstərdiyi, testosteron səviyyələrinin kişilərdə artdığı, lakin qadınlarda olmadığı və kişi cinsiyyət vəzilərində qadınlarla müqayisədə gen ifadəsində nəzərəçarpacaq dəyişikliklər olduğu bildirilmişdir (Martin et al., 2009).

Siçovulların və siçanların ürək-damar sistemi IF-ə aerobik məşqlərə verdiyi cavablara çox oxşar şəkildə cavab verir (Scheuer və Tipton, 1977). Siçovullarda ADF-nin başlanmasından sonra 1 həftə ərzində istirahət halında ürək dərəcəsi və qan təzyiqi əhəmiyyətli dərəcədə azalır, 2 həftə ərzində azalmağa davam edir və həm aclıq, həm də qidalanma günlərində azalmağa davam edir (Wan et al., 2003). Bununla belə, ad libitum pəhrizə qayıtdıqdan sonra 1 həftə ərzində əvvəllər ADF pəhrizində olan siçovulların ürək döyüntüləri ADF-dən əvvəlki pəhriz səviyyələrinə qayıdır ki, bu da ürək-damar sağlamlığı üçün faydanın IF dövründən çox davam etmədiyini göstərir (Mager et al. al., 2006). IF-yə cavab olaraq ürək dərəcəsinin azalması, artan parasempatik tonun, yəni beyin sapı kardiovagal xolinergik neyronların aktivliyinin artması ilə vasitəçilik olunur (Mager et al., 2006 Wan et al., 2014). IF-nin ürək döyüntüsünə bu təsirləri sadəcə olaraq kalori məhdudlaşdırmasının nəticəsi deyil, çünki ADF-də saxlanılan siçovullar yalnız orta dərəcədə kalori məhdudlaşdırır (10% 1320%) və bununla belə, 40% gündəlik kalori qəbul edən siçanlarla müqayisədə istirahət zamanı ürək döyüntüsü daha çox azalır. məhdudiyyət (Mager et al., 2006). Artan BDNF siqnalının həm məşq, həm də İF-ə cavab olaraq meydana gəldiyi bilinir və BDNF beyin sapı kardiovagal neyronların fəaliyyətini artıraraq ürək dərəcəsini azalda bilər (Wan və digərləri, 2014). Buna görə də mövcud məlumatlar IF və məşqin BDNF siqnalını stimullaşdırdığı bir ssenari təklif edir ki, bu da öz növbəsində beyin sapının xolinergik neyronlarında aktivliyin artmasına və nəticədə istirahət zamanı ürək dərəcəsinin və qan təzyiqinin azalmasına və ürək dərəcəsi dəyişkənliyinin artmasına səbəb olur. IF-nin idarəolunmaz stresin siçovul modellərində ürək-damar stress adaptasiyasını gücləndirdiyi də göstərilmişdir (Wan et al., 2003). Məşq və İF-in ürək dərəcəsi və qan təzyiqinə nəzərəçarpacaq dərəcədə oxşar təsiri göstərir ki, hər iki növ fasiləli bioenergetik problem optimal ürək-damar sağlamlığını və fitnesini inkişaf etdirə bilər.

IF-in heyvan davranışına və sirkadiyalı ritmlərə təsiri var ki, bu da ümumi sağlamlıq və uzunömürlülüyə təsir edə bilər. Enerji mübadiləsi insulin, leptin, kortikosteron və adiponektin daxil olmaqla bütün əsas enerji tənzimləyici hormonlarda sirkadiyalı salınımlarla göstərildiyi kimi sirkadiyalı şəkildə tənzimlənir (Ramsey və Bass, 2011). Yemək vaxtı sirkadiyalı ritmlərə böyük təsir göstərə bilər və IF davranışın sirkadiyalı aspektlərini dəyişə bilər (məsələn, fəaliyyət səviyyələri). Məsələn, qida hər gün müəyyən edilmiş vaxtda yalnız bir neçə saat təmin edildikdə, heyvanlar qidalanmadan əvvəlki 1 saat ərzində artan aktivlik nümayiş etdirirlər (Stephan, 2002). IF-nin enerji mübadiləsinin və davranışının sirkadiyalı tənzimlənməsinə təsiri periferik toxumalarda və/və ya mərkəzi (hipotalamik supraxiazmatik nüvə) sirkadiyalı nəzarət mərkəzlərində (Froy və Mi10s) nüvə hüceyrəsinin molekulyar aparatında dəyişikliklər nəticəsində baş verə bilər. ). ADF-yə gəldikdə, Froy və Miskin (2010) gündüz qida verildikdə və ya geri çəkildikdə supraxiazmatik nüvənin metabolik və davranış ritmlərinə nəzarət etdiyini, gecə vaxtı qida tətbiq edildikdə və ya çəkildikdə periferik saatın əmrdə olduğunu təklif etdi.Hipotalamus və periferiyaya təsirlərə əlavə olaraq, məşq və İF-nin hipokampus və digər beyin bölgələrindəki neyronlarda mitoxondrial fiziologiyaya BDNF, PGC-11; vasitəçiliyi ilə artan mitoxondrial biogenez və mitoxondrial stress müqavimətini əhatə edən mexanizmlərlə təsir edə biləcəyinə dair ortaya çıxan sübutlar var. (mitoxondrial biogenezdə iştirak edən genlərin əsas tənzimləyicisi) və sirtuin 3 (SIRT3 oksidləşdirici stressi və apoptozu boğan mitoxondrial protein deasetilaz) (Cheng et al., 2012, 2016). Neyronların son metabolik uyğunlaşmaları, ad libitum ilə qidalananlarla müqayisədə ADF-də saxlanılan gəmiricilərin idrak funksiyasının yaxşılaşmasına kömək edə bilər (Li və digərləri, 2013).

Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlardan əldə edilən məlumatlardan əldə edilən ümumi nəticə ondan ibarətdir ki, qeyri-iradi IF heyvanların təkamülü zamanı əsas problem olmuşdur və buna görə də beyin və digər orqan sistemləri fərdin qabiliyyətlərini təkmilləşdirən şəkildə İF-ə uyğunlaşan şəkildə cavab verir. performansını və zədə və xəstəliklərə qarşı müqavimətini optimallaşdırmaq.

2.1. Heyvan modellərində IF və yaşa bağlı xəstəliklər

2.1.1. Diabet

Sadə dillə desək, IF tip 2 diabetli gəmirici modellərdə xəstəliyin qarşısını ala və müalicə edə bilər. Qum siçovulları yüksək yağlı qida ilə qidalandıqda, insulin müqaviməti və diabet inkişaf etdirirlər ki, bu da onları gündə 8 saat TRF pəhrizində saxlamaqla yaxşılaşdırıla bilər (yəni, hər gün 16 saat oruc tutmaq) (Belkacemi et al., 2010). Eynilə, C57BL/6 siçanları ad libitumla qidalanan yüksək yağlı pəhrizdə saxlandıqda, hiperinsulinemiya, piylənmə və sistemli iltihab inkişaf edir, bunların hamısı qida mövcudluğunu gündə 8 saata qədər məhdudlaşdırmaqla qarşısı alınır (Hatori et al., 2012). TRF-nin sonuncu antidiyabetik təsiri kalori məhdudiyyəti ilə bağlı deyil, çünki gündə cəmi 8 saat qida verən siçanlar, ad libitumla qidalanan nəzarət siçanları ilə eyni miqdarda qida istehlak edirlər. Leptin çatışmazlığı olan siçanlar və leptin reseptoru mutant siçanları kimi, BDNF səviyyələri azalmış siçanlar hiperfagikdir və insulin müqaviməti və diabet inkişaf etdirir (Kernie et al., 2000). Leptin reseptoru mutant siçanlara BDNF-nin gündəlik intraperitoneal tətbiqi, əks piylənmə və diabet (Nakagawa et al., 2003). Diabetik BDNF+/− siçanlar ADF pəhrizində saxlandıqda, onların dövran edən qlükoza, insulin və leptin səviyyələri azalır və qlükoza tolerantlığı normallaşdırılır (Duan et al., 2003a). Maraqlıdır ki, IF pankreas hüceyrələrinin qorunmasını əhatə edən bir mexanizmlə I tip diabetli siçovul modelində insulin çatışmazlığını və qlükoza dözümsüzlüyünü yaxşılaşdıra bilər (Belkacemi et al., 2012). Hələ müəyyən edilməsə də, çox güman ki, IF-in digər hüceyrə növlərinə (məsələn, miokard hüceyrələri və neyronlar) təsiri ilə bağlı araşdırmalarda bildirildiyi kimi, IF tərəfindən hüceyrə stress müqavimətinin artırılması ≈x003b2-hüceyrələri qoruyur (Mattson və Wan , 2005 Mattson, 2015).

IF-nin diabetin qarşısını aldığı və geri qaytardığı hüceyrə və molekulyar mexanizm insulin reseptor siqnalının artan həssaslığını ehtiva edir ki, insulin əzələ və qaraciyər hüceyrələri və neyronlar da daxil olmaqla, ehtimal ki, digər hüceyrə növləri tərəfindən qlükoza qəbulunu daha asan stimullaşdırır (Sequea et al., 2012). Bir və ya bir çox hüceyrə tipində İF-dən təsirlənən digər siqnal yollarında dəyişikliklər aşağıdakıları əhatə edə bilər: mTOR siqnalının azalması, mitokondrial biogenezin təkmilləşdirilmiş mitoxondrial funksiyasının stimullaşdırılması və CREB, BDNF və autofagiya yollarının tənzimlənməsi (Descamps et al., 2005 Cheng et al. , 2012, 2016 Hatori et al., 2012 Longo and Mattson, 2014 Yuen and Sander, 2014). Çoxlu orqan sistemlərinin iltihabı diabetdə baş verir (Guo, 2014) və IF iltihabı yatıra bilər (Arumugam et al., 2010), bu da IF-nin diabet əleyhinə təsirlərinə kömək edə bilər.

2.1.2. Ürək-damar xəstəliyi

IF-nin dərin kardioprotektiv təsiri siçovulların və siçanların tədqiqatlarında sənədləşdirilmişdir. Miokard infarktı modelində (MI-koronar arteriya ligasyonu), MI-dan əvvəl 3 ay ərzində ADF-də saxlanılan siçovullarda miokard infarktının ölçüsü azaldı və risk altında olan bölgədəki apoptotik hüceyrələrin sayı (penumbra) azaldı. ad libitum nəzarət siçovulları ilə müqayisədə təxminən 75% (Ahmet et al., 2005). Post-MI longitudinal exokardioqrafik təhlillər göstərdi ki, sol mədəciyin yenidən qurulması və infarkt genişlənməsi ad libitum pəhrizdə olan siçovullarda baş verib, lakin ADF pəhrizində olanlarda yox. Siçovullar kimi, ADF siçan ürəyini Mi-induksiya etdiyi zərərdən qorudu (Godar et al., 2015). Vəhşi tipli siçanlardan fərqli olaraq, ADF pozulmuş otofagiya (Lamp2 heterozigot mutant siçanlar) olan siçanların ürəklərini qorumadı. Bunun əvəzinə, ADF, Lamp2 çatışmazlığı olan siçanlarda miokardın zədələnməsini pisləşdirdi, bu da autofagiyanın stimullaşdırılmasının ADF-nin kardioprotektiv fəaliyyətlərinə vasitəçilik etdiyini göstərir (Godar et al., 2015). IF, həmçinin sol koronar arteriyanın tıxanması ilə törədilən MI-dən 2 həftə sonra başlayanda siçovullarda sağ qalmağı və ürək funksiyasının bərpasını xeyli yaxşılaşdırdığı bildirildi (Katare et al., 2009). ADF pəhrizində olan siçovulların 75%-dən çoxu 8 həftəlik Mİ-dən sonrakı dövrdə sağ qaldığı halda, normal ad libitum pəhrizində olan siçovulların 25%-dən azı sağ qaldı. Sonuncu tədqiqatda İF-in təsir mexanizmi ilə bağlı məlumatlar, HIF-1α, BDNF və VEGF səviyyələri ilə müqayisədə İF-də siçovulların miokard toxumasında nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksəldiyinə görə, hormesis/adaptiv hüceyrə stress reaksiyalarının iştirakı ilə uyğundur. nəzarət pəhrizində.

2 aylıq siçovullarda başlandıqda, ADF ürəyi yaşa bağlı iltihab, oksidləşdirici stress və fibroz artımlarına qarşı qorudu (Castello et al., 2010). Miokard hüceyrəsi ERK1/2 və PBK7 kinazlarında yaşa bağlı artımlar və dəyişdirilmiş STAT3 transkripsiya faktoru aktivliyi ADF tərəfindən qarşısı alındı ​​(Castello et al., 2011). TRF-nin meyvə milçəklərində qocalma zamanı ürək funksiyasının azalmasını zəiflədə biləcəyi bildirildiyi üçün yaşlanma zamanı ürək funksiyasına IF-nin faydaları yüksək dərəcədə qorunur (Gill et al., 2015). Digər tərəfdən, 6 ay ərzində ADF-də saxlandıqda, siçovulların sol mədəciyin diastolik uyğunluğunun azalması və ürək ehtiyatının azalmasına dair sübutlar nümayiş etdirdiyi bildirildi (Ahmet et al., 2010). Bununla belə, sonuncu tapıntıların təfsiri qeyri-müəyyəndir, çünki ADF-də olan siçovulların çəkisi ad libitumla qidalanan siçovulların çəkisindən qat-qat az idi və buna görə də laboratoriya qəfəslərində oturaq həyat sürərkən onların tələblərini qarşılamaq üçün daha az ürək çıxışı tələb oluna bilər.

İnsanlarda hipertoniya, aşağı ürək dərəcəsi dəyişkənliyi, insulin müqaviməti və hiperlipidemiya ürək-damar xəstəlikləri və insult riskinin artması ilə əlaqələndirilir (DeFronzo və AbdulGhani, 2011). IF qan təzyiqini azaldır (Wan və digərləri, 2003), ürək dərəcəsi dəyişkənliyini artırır (Mager et al., 2006) və laboratoriya gəmiricilərində insulin müqavimətini azaldır (Wan et al., 2003 Belkacemi et al., 2010). Qan təzyiqinin azalması qismən damar endotel hüceyrəsindən asılı vazodilatasiyanın artması ilə nəticələnə bilər (Razzak et al., 2011). ADF-də saxlanılan siçovullarda artan ürək dərəcəsi dəyişkənliyi beyin sapı xolinergik kardiovagal neyronların artan fəaliyyəti ilə nəticələnə bilər (Mager et al., 2006 Wan et al., 2014). ADF və TRF diyetlərindəki heyvanlarda dövran edən xolesterol və trigliseridlərin səviyyələri azalır (Varady et al., 2007 Belkacemi et al., 2012 Chaix et al., 2014). TRF, siçanları yüksək yağ + qlükoza pəhrizi və yüksək fruktoza pəhrizi daxil olmaqla, aterogen pəhrizlərin istehlakı nəticəsində yaranan piylənmə və metabolik sindromdan qoruyur (Chaix et al., 2014). TRF-nin sonuncu təsiri qaraciyərdə trigliseridlərin tərkibinin azalması, dövran edən leptin və trigliserid səviyyələrinin azalması və yağ toxumasında proinflamatuar sitokinlərin səviyyəsinin azalması ilə əlaqələndirilir. Üstəlik, TRF siçanlarının rotarod testi və treadmill dözümlülük testindəki fiziki performansı, ad libitumla qidalanan siçanlardan daha üstündür (Chaix et al., 2014), IF-nin fiziki hazırlığı artıra biləcəyini göstərir. Sonuncu sınaqlar sıxılmış (9 saat) gündəlik qidalanma dövrünün qidalanma mərhələsində həyata keçirilmişdir ki, təkmilləşdirilmiş motor və dözümlülük performansı siçanların qidalanma vəziyyətinə görə deyil.

2.1.3. Nevroloji pozğunluqlar

İrəli yaş Alzheimer xəstəliyi (AD), Parkinson xəstəliyi (PD) və insult üçün əsas risk faktorudur (Yankner et al., 2008). Bu pozğunluqların hər birində baş verən neyronların degenerasiyası və ölümünün mitoxondrial funksiyanın pozulması, oksidləşdirici zədələnmə, pozulmuş lizosom funksiyası və hüceyrə kalsium homeostazının pozulması ilə əlaqəli olduğuna inanılır. Eksperimental sübutlar daha sonra göstərir ki, neyronların hiper həyəcanlılığı onların eksitotoksisite adlanan prosesdə məhv olmasına kömək edir (Mattson, 2003). Transgen heyvanların hazırkı dövründən əvvəl neyrodegenerativ pozğunluqların eksperimental modelləri insan xəstəliyində degenerasiyaya uğrayan bir və ya bir neçə neyron populyasiyasının nisbətən seçici degenerasiyasına səbəb olan neyrotoksinlərin tətbiqinə əsaslanırdı. PD modellərinə mitoxondrial kompleks I inhibə edən və dopaminergik neyronların degenerasiyasına səbəb olan MPTP, 6-hidroksidopamin və rotenon toksinlərinin administrasiyası daxildir. AD ilə əlaqəli modellərə eksitotoksinlər (qlutamat reseptor agonistləri) kain turşusu və domoik turşusu tərəfindən törədilən hipokampal lezyonlar daxildir. Toksinlər 3-nitropropion turşusu (3NPA) və malonat, Hunting-ton xəstəliyində (HD) ən çox təsirlənən neyronlar olan striatal orta tikanlı neyronları seçici şəkildə öldürən suksinat dehidrogenazın (mitoxondrial elektron daşıma zəncirində Kompleks II) inhibitorlarıdır. 1990-cı illərdə qocalmanın neyrodegenerativ pozğunluqlar üçün əsas risk faktoru olduğu və IF yaşlanma proseslərinə qarşı dura bildiyi üçün İF xəstəliklərin heyvan modellərində neyronları qoruya biləcəyinə dair ümumi fərziyyəni yoxlamaq üçün tədqiqatlara başlanıldı (bax: Mattson, 2012-ci il. ).

Siçovullar kain turşusunun tətbiqindən bir neçə ay əvvəl ADF-də saxlanıldıqda, onların hipokampal neyronları degenerasiyaya və öyrənməyə daha davamlı olur və yaddaş çatışmazlığı yaxşılaşır (Bruce-Keller et al., 1999). ADF üzərində olan siçovullar həmçinin 3NPA və malonata qarşı daha davamlıdır, daha az motor disfunksiyası və striatal neyronların daha az degenerasiyası nümayiş etdirir, bu da HD olan xəstələr üçün potensial terapevtik tətbiqi təklif edir (Bruce-Keller et al., 1999). Bir neçə ay ADF-də saxlanılan siçanlar MPTP-yə daha davamlıdır, belə ki, dopaminerjik neyronların itkisinin azalması və PD modelində təkmilləşdirilmiş funksional nəticə (Duan və Mattson, 1999). Bundan əlavə, 6 ay ərzində CR-də saxlanılan rhesus meymunları daha az motor pozğunluğuna və daha az striatal dopamin tükənməsinə məruz qaldı (Maswood və digərləri, 2004). Sonuncu araşdırmada, dopaminerjik neyronları MPTP-dən (BDNF və glial hüceyrə xəttindən qaynaqlanan neyrotrofik amil) qoruduğu bilinən iki neyrotrofik faktorun səviyyələri nəzarət pəhrizində olanlarla müqayisədə CR meymunlarının zədələnmiş striatumunda yüksəlmişdir.

AD-nin bir neçə transgenik siçan modeli yaradılmışdır ki, onlar Aβ-nin Tau patologiyası olmadan və ya onunla əlaqəli yaşa bağlı yığılmasını və bununla əlaqədar öyrənmə və yaddaş çatışmazlıqlarını nümayiş etdirirlər. Bu cür AD siçanları tək başına və ya ailəvi AD presenilin 1 mutasiyası ilə birlikdə β-amiloid prekursor proteinində (APP) ailəvi AD mutasiyalarını ifadə edir. Aβ APP-dən β- və 7-sekretazlar tərəfindən ardıcıl enzimatik parçalanmalarla əmələ gəlir və presenilin 1 7-sekretaz ferment kompleksinin enzimatik alt bölməsidir (Mattson, 1997). 3xTgAD siçanları (APP, presenilin 1 və Tau mutasiyalarını ifadə edən) 5 aylıq olandan başlayaraq 40% CR və ya ADF diyeti ilə 1 il müddətində saxlandıqda, ad libitumla qidalanan 3xTgAD siçanlarının göstərdiyi koqnitiv pozğunluğu inkişaf etdirmədilər ( Halagappa və başqaları, 2007). Maraqlıdır ki, CR pəhrizində 3xTgAD siçanlarının beyinlərində Aβ və Tau toplanması səviyyələri azaldığı halda, ADF pəhrizində 3xTgAD siçanlarında azalmamışdır və bu, İF-nin hətta A&-nin mövcudluğunda da neyronları disfunksiyadan qoruya biləcəyini göstərir. #x003b2 və Tau patologiyaları. Digər tədqiqatlar da göstərdi ki, CR APP mutant siçanlarının beyinlərində A&x003b2 patologiyasını zəiflədə bilər (Patel et al., 2005 Wang et al., 2005). İF-nin AD-nin siçan modellərində sinaptik disfunksiyadan və koqnitiv çatışmazlıqlardan qoruduğu mexanizm(lər) məlum deyil, lakin oksidləşdirici stressin azalması, mitoxondrial funksiyanın qorunması və artan neyrotrofik amil siqnalı və autofagiya daxil ola bilər, çünki: IF antioksidantın ifadəsini induksiya edir. fermentlər və neyrotrofik amillər, o cümlədən BDNF və FGF2 (Arumugam və digərləri, 2010) BDNF mitoxondrial biogenezi stimullaşdırır (Cheng et al., 2012) İF autofagiyanı tənzimləyir (Godar et al., 2015) interventionicheskie neyrotrofik faktorlar və Mark və digərləri, 1997 Caccamo və digərləri, 2010 Liu və digərləri, 2013) və otofagiya (Majumder və digərləri, 2011 Lin et al., 2013) AD-nin eksperimental modellərində neyronları qoruya bilər.

α-sinuklein mutasiyaları bəzi ailəvi PD hallarına səbəb olur. Vəhşi tip və ya mutant insan α-sinukleini həddindən artıq ifadə edən transgenik siçanların bir neçə xətti neyronlarda α-sinukleinin mütərəqqi toplanması, motor disfunksiya və ölüm nümayiş etdirir (Crabtree və Zhang, 2012). Mutant (A53T) α-sinukleini ifadə edən siçanlar, beyin sapında α-sinuklein aqreqatlarının toplanması və parasimpa-tetik (kardiovagal) etin azaldılması ilə əlaqəli yüksək istirahət zamanı ürək dərəcəsi ilə xarakterizə olunan ürək dərəcəsinin pozulmuş avtonom tənzimlənməsini nümayiş etdirir. ., 2013). ADF-də α-sinuklein mutant siçanlarının saxlanması vegetativ çatışmazlığı aradan qaldırdı, yüksək yağlı pəhriz isə vegetativ çatışmazlığı daha da gücləndirdi (Griffioen et al., 2013). Sonuncu tapıntılara uyğun olaraq, yüksək yağlı pəhriz nörotrofik amil siqnalında iştirak etdiyi bilinən kinazların azaldılmış fəaliyyəti ilə əlaqəli olan başqa bir sinuklein mutant siçan xəttində motor disfunksiyasının və beyin sapı patologiyasının başlanğıcını sürətləndirdi (Rotermund et. al., 2014). Neyrotrofik amilin/BDNF siqnalının gücləndirilməsinə əlavə olaraq, IF autofagiyanı stimullaşdırmaqla PD ilə əlaqəli patogen proseslərə qarşı çıxa bilər. Həqiqətən, mTOR-un rapamisin ilə inhibe edilməsi, otofagiyanı stimullaşdıran, oksidləşdirici stressi və sinaptik zədələnməni azaldır və PD-nin α-sinuklein yığılmasına əsaslanan siçan modelində təkmilləşdirilmiş motor funksiyası (Bai və digərləri, 2015).

Huntingtin mutant siçanları striatal və kortikal neyronların mütərəqqi degenerasiyasını nümayiş etdirir, həmçinin bu beyin bölgələrində BDNF ifadəsini və periferik insulin müqavimətini azaldır. Huntingtin mutant siçanlarında motor disfunksiyasının başlamasından əvvəl başlandıqda, ADF beyin BDNF səviyyələrini artırır, qlükoza metabolizmini normallaşdırır və neyrode-generasiya və motor disfunksiyasının başlanğıcını əhəmiyyətli dərəcədə gecikdirir (Duan və digərləri, 2003b). ADF AD, PD və HD heyvan modellərində faydalı olsa da, bunun faydalı olmadığı və bunun əvəzinə siçanların Cu mutant formasını həddindən artıq ifadə etdiyi amiotrofik yanal sklerozun (ALS) transgen siçan modelində motor disfunksiyasını gücləndirdiyi bildirildi. / İnsanlarda ailəvi ALS-yə səbəb olan Zn superoksid dismutaz (Pedersen və Mattson, 1999). ALS modelində faydanın olmamasının potensial səbəblərindən biri, ALS-dən təsirlənən neyronların (aşağı və yuxarı motor neyronları) orucun bioenergetika probleminə uyğunlaşa bilməməsidir.

Çoxsaylı tədqiqatlar göstərdi ki, işemik insultdan əvvəl başlandıqda, ADF beyin zədəsini azalda bilər və insultun heyvan modellərində funksional nəticəni yaxşılaşdıra bilər (Yu və Mattson, 1999 Arumugam et al., 2010). IF-nin beyin hüceyrələrini insultdan qoruduğu hüceyrə və molekulyar mexanizmlər tam qurulmamışdır, lakin neyrotrofik amillərin (BDNF və FGF2), antioksidant fermentlərin (heme oksigenaz 1) və protein şaperonlarının (HSP70 və GRP78) ifadəsinin yuxarı tənzimlənməsini əhatə edir. (Arumugam et al., 2010). Azaldılmış iltihab, həmçinin proinflamatuar sitokinlərin (TNF α, IL1-β və IL6) azaldılmış səviyyələri və ‘inflammasome (Arga et al. Fann və başqaları, 2014). Həqiqətən, IF, sistemik iltihabın bir heyvan modelində lipopolisakkarid tərəfindən törədilən serebral oksidləşdirici stressi və bilişsel pozğunluğu azalda bilər (Vasconcelos et al., 2014, 2015). Leptin səviyyələrində azalma və keton səviyyələrinin artması da vuruş modellərində IF ilə neyroproteksiyaya kömək edə bilər (Manzanero və digərləri, 2014). İnsultdan sonrakı IF-nin heyvan modellərində funksional nəticəni/bərpanı dəyişdirib-düzəldəməyəcəyini müəyyən etmək qalır ki, bu da İF-nin insan insult xəstələrinə fayda verə biləcəyini düşünərkən bilmək vacibdir.

IF-nin sinir sisteminin travmatik zədələnməsinin heyvan modellərində, eləcə də periferik neyropatiya modellərində nəticələri yaxşılaşdırdığı bildirildi. Natamam servikal onurğa beyni zədəsi və torakal kontuziya zədəsi olan siçovul modellərində, ADF zədədən əvvəl başladıldı və bundan sonra funksional nəticəni əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı və onurğa beyni lezyonunun ölçüsünü azaltdı (Plunet et al., 2010 Jeong et al., 2011). ADF torakal kontuziya onurğa beyni zədəsindən sonra başlandıqda da faydalı idi (Jeong et al., 2011). Bununla birlikdə, onurğa beyni zədələnməsinin bir siçan modelində zədədən sonra başlayan ADF, funksional nəticəyə və ya onurğa beyni lezyonunun ölçüsünə əhəmiyyətli dərəcədə təsir etməmişdir (Streijger et al., 2011). ADF-nin siçan modelində deyil, siçan modellərində təsirli olmasının səbəbi aydın deyil və əlavə araşdırmaya dəyər. Onurğa beyni zədələrində olduğu kimi, travmatik beyin zədəsi xüsusilə gənc aktiv fərdlərdə əlilliyin və ölümün əsas səbəbidir. IF (özlüyündə) travmatik beyin zədəsi olan heyvan modellərində qiymətləndirilməmiş olsa da, zədədən 4 ay əvvəl başlayan CR (kalori qəbulunun 30% azaldılması ilə məhdud gündəlik qidalanma) beyin zədələnməsinin dərəcəsini azaltdığı bildirildi. , idrak çatışmazlıqlarını yaxşılaşdırdı və təsirlənmiş serebral korteksdə və hipokampusda BDNF səviyyələrini yüksəltdi (Rich et al., 2010). Nəhayət, son tədqiqatlar IF-nin periferik sinir sağlamlığına və xəstəliklərə qarşı müqavimətə potensial təsirini aydınlaşdırdı. Charcot-Marie-diş tip 1A (Trembler siçanları) periferik demiyelinləşdirici nöropatik xəstəliyin siçan modelində 5 aylıq ADF motor performansının yaxşılaşması, miyeli-millətin artması və PMP22 protein aqreqatlarının yığılmasının azalması ilə nəticələndi (Madorsky et al., 2009). ). Əlavə tapıntılar göstərir ki, IF-nin periferik sinir sağlamlığına və xəstəliyə müqavimətinə faydalı təsirləri qismən otofagiya və əlaqəli protein keyfiyyətinə nəzarət mexanizmlərinin yüksəldilməsi ilə vasitəçilik olunur (Lee və Notterpek, 2013).

2.1.4. Xərçəng

Bu yaxınlarda heyvan modellərində aparılan bir sıra tədqiqatlar göstərdi ki, 2 və ya daha çox gün davam edən dövri oruc (PF) xərçəngin geniş spektrinin inkişafını gecikdirməkdə kemoterapi qədər təsirli ola bilər, lakin daha da əhəmiyyətlisi normal hüceyrələri toksik təsirlərdən qoruya bilər. xərçəng hüceyrələrini müalicəyə həssaslaşdırarkən kemoterapi dərmanlarının (Raffaghello və digərləri, 2008 Lee və digərləri, 2012 Safdie və digərləri, 2009 Dorff et al., 2016 Lee və Longo, 2011).Orta yaşda başlayan PF-ni təqlid edən ciddi şəkildə məhdudlaşdırılmış pəhriz, şişin baş verməsini gecikdirməklə və şişə bənzər lezyonların olduğu yerlərin sayını azaltmaqla yanaşı, metastatik xərçənglərin azalmasını təklif etməklə, şiş tezliyində əhəmiyyətli bir azalmaya səbəb oldu (Brandhorst et al. ., 2015). Xərçəngin qarşısının alınması və müalicəsində PF və FMD-lərin rolu başqa yerlərdə daha ətraflı müzakirə edilmişdir (Longo və Mattson, 2014 Longo və Panda, 2016). Burada IF və xərçəngə diqqət yetirəcəyik.

IF, əsasən xərçəngin qarşısının alınmasında olsa da, fare xərçəngi modellərində tədqiq edilmişdir. Siegel və başqaları. ADF-nin 3 aylıq şişsiz və şiş daşıyan Fisher siçovullarının sağ qalmasına təsirini öyrənmişdir. ADF siçovullarının 50% -i 10-cu günə qədər sağ qaldı, nəzarət pəhriz qrupunda isə 12,5% sağ qaldı (Siegel et al., 1988). Bundan əlavə, bu tədqiqat həm şişin qarşısının alınmasını, həm də şişin müalicəsi komponentini əhatə etdi, çünki ADF siçovulların qarın içinə ascit şiş hüceyrələri ilə aşılanmasından bir həftə əvvəl başlandı və bu, onun təsirlərinə cavabdeh olan mexanizmləri başa düşməyi çətinləşdirdi.

Başqa bir araşdırmada, p53+/− sürətlənmiş xərçəng ölüm fenotipi olan, həftədə bir gün oruc tutan siçanlar, ad libitum pəhrizdə olan siçanlara nisbətən təvazökar olsa da, əhəmiyyətli dərəcədə sağ qaldılar (Berrigan et al., 2002). Həftədə bir gün IF pəhrizi IGF-1 səviyyələrində yalnız 8% azalma ilə nəticələndi ki, bu da onun məhdud effektivliyini qismən izah edə bilər.

Həm siçanlarda, həm də insanlarda sınaqdan keçirilmiş nisbətən yüksək kalorili FMD-lərin son inkişafını nəzərə alaraq (Brandhorst və digərləri, 2015) və PF və ya FMD-lərin kemoterapi ilə birləşməsinin çoxlu siçan xərçəngində xərçəngsiz sağ qalma da daxil olmaqla çox güclü təsir göstərmə qabiliyyətini nəzərə alaraq. modellərdə PF və ya FMD-ləri ADF, 5:2 pəhriz və TRF kimi daha qısa orucluq dövrləri olan İF pəhrizləri ilə birbaşa müqayisə etmək vacib olacaq. İF və xərçəngin müalicəsi ilə bağlı gələcək tədqiqatlar onun kemoterapi ilə birləşməsinin potensial toksikliyini, xüsusən qidalanma günlərində nəzərə almalıdır ki, bu da müxtəlif hüceyrə növlərinin yayılmasının artmasına səbəb ola bilər və ikincil şişlərin yaranmasına səbəb ola bilər. Bundan əlavə, IF diyetlərinin kemoterapevtik maddələrin metabolizminə təsir edib-etmədiyini müəyyən etmək vacibdir, çünki bu, dərman müalicəsinin xərçəng hüceyrələrinə təsirinə təsir göstərə bilər.


İçindəkilər

Söz leykoreya Yunan λευκός (leukós, “ağ”) + ῥοία (rhoía, “axın, axın”) sözlərindən gəlir. Latın dilində leykoreya var flor albus (fluor, "flow" & albus, "ağ").

Fizioloji leykoreya Edit

Bu, böyük bir problem deyil, mümkün qədər tez həll edilməlidir. Vajinanın kimyəvi tarazlığını qorumaq, həmçinin vaginal toxumanın elastikliyini qorumaq üçün istifadə etdiyi təbii bir müdafiə mexanizmi ola bilər. "Fizioloji leykoreya" termini estrogen stimullaşdırılması səbəbindən leykoreyaya istinad etmək üçün istifadə olunur. [7]

Hamiləlik dövründə leykoreya normal olaraq baş verə bilər. Bu, artan estrogen səbəbiylə vajinaya artan qan axını ilə əlaqədardır. Qadınlarda doğuşdan sonra qısa müddət ərzində uşaqlıqda estrogenə məruz qalması səbəbindən leykoreya ola bilər.

İltihabi leykoreya Edit

Bu, həmçinin vaginal mukozanın iltihabı və ya tıxanması nəticəsində də ola bilər. Sarımtıl rəngdə və ya qoxu verən hallarda həkimə müraciət etmək lazımdır, çünki bu, üzvi bakterial infeksiya (aerob vaginit) və ya CYBH də daxil olmaqla bir neçə xəstəlik prosesinin əlaməti ola bilər. [8]

Doğuşdan sonra, bel ağrısı və pis qoxulu loxiya ilə müşayiət olunan leykoreya (qan, selik və plasental toxuma ehtiva edən doğuşdan sonrakı vaginal axıntı) infeksiya səbəbiylə involyasiyanın uğursuzluğunu (uşaqlığın hamiləlikdən əvvəlki ölçüsünə qayıtması) göstərə bilər. Vəziyyətə diaqnoz qoymaq üçün yaş yaxma, Qram boyama, kultura, pap-smear və biopsiya kimi bir sıra tədqiqatlar təklif olunur.

Parazitar leykoreya Edit

Leykoreya həmçinin parazitar protozoa qrupu trichomonads tərəfindən törədilir. Trichomonas vaginalis. Bu xəstəliyin ümumi simptomları yanma hissi, qaşınma və köpüklü maddənin axması, qalın, ağ və ya sarı selikli qişadır. [5] [9]

Leykoreya cinsi yolla ötürülən xəstəliklərdən qaynaqlana bilər, buna görə də CYBH-nin müalicəsi leykoreyanı müalicə etməyə kömək edəcəkdir.

Müalicə metronidazol kimi antibiotikləri əhatə edə bilər. CYBX-lərin müalicəsi üçün ümumi olan digər antibiotiklərə klindamisin və ya tinidazol daxildir. [10]


Sulforafan Autofagiyanın qarşısını alır və mTOR/TFE3-ü tənzimləməklə ekzosom vasitəçiliyi ilə parakrin qocalmağa səbəb olur.

Genom Sabitliyi və İnsan Xəstəliklərinin Qarşısının Alınması üzrə Guangdong Açar Laboratoriyası, Yeni Təbii Sağlamlıq Məhsullarının Shenzhen Açar Laboratoriyası, Təbii Kiçik Dərmanlar üçün İnnovasiya Platforması, Shenzhen Təbii Kiçik Molekullu İnnovativ Dərmanların Mühəndislik Laboratoriyası, Shenzhen, 518060 P. R. Çin

Həyat Elmləri və Texnologiyaları Məktəbi, İnformasiya Biologiya Mərkəzi, Çin Elektron Elm və Texnologiya Universiteti, Chengdu, 610054 P. R. Çin

Əczaçılıq Elmləri Məktəbi, Sağlamlıq Elmləri Mərkəzi, Shenzhen Universiteti, Shenzhen, 518060 P. R. Çin

Əczaçılıq Elmləri Məktəbi, Sağlamlıq Elmləri Mərkəzi, Shenzhen Universiteti, Shenzhen, 518060 P. R. Çin

Həyat Elmləri və Texnologiyaları Kolleci, Guangzhou Jinan Biotibb Tədqiqat və İnkişaf Mərkəzi, Jinan Universiteti, Guangzhou, 510632 P. R. Çin

Əczaçılıq Elmləri Məktəbi, Sağlamlıq Elmləri Mərkəzi, Shenzhen Universiteti, Shenzhen, 518060 P. R. Çin

Guangdong Əsas Laboratoriyası Genom Sabitliyi və İnsan Xəstəliklərinin Qarşısının Alınması, Yeni Təbii Sağlamlıq Məhsullarının Shenzhen Açar Laboratoriyası, Təbii Kiçik Dərmanlar üçün İnnovasiya Platforması, Shenzhen Təbii Kiçik Molekullu İnnovativ Dərmanların Mühəndislik Laboratoriyası, Shenzhen, 518060 P. R. Çin

Həyat Elmləri və Texnologiyaları Məktəbi, İnformasiya Biologiyası Mərkəzi, Çin Elektron Elm və Texnologiya Universiteti, Çenqdu, 610054 P. R. Çin

Mücərrəd

Əhatə dairəsi

Qeyri-apoptotik hüceyrə ölümünə səbəb olan yeni birləşmələrin inkişafı özofagus skuamöz hüceyrəli karsinoma (ESCC) müalicəsi üçün alternativ terapevtik strategiyaları təmsil edə bilər. Hüceyrə qocalması şiş hüceyrələrinin çoxalmasını dayandıraraq şişin yaranmasının qarşısını alır, xüsusilə qocalıq hüceyrələrini xüsusi olaraq öldürən senolitik agentlərlə birləşdikdə, perspektivli xərçəng əleyhinə strategiya kimi qocalmanın induksiyasını nəzərdə tutur. Bu tədqiqat təbii məhsul resursundan yeni anti-ESCC birləşmələrini yoxlamaq və onun fəaliyyət mexanizmini müəyyən etmək üçün nəzərdə tutulmuşdur.

Metodlar və Nəticələr

RNT ardıcıllığı, western blot və immunofluoressensiya analizləri vasitəsilə xaçpərəst tərəvəzlərdən əldə edilən izotiosiyanat olan SFN-nin əhəmiyyətli anti-xərçəng təsiri və əsas mexanizmi müəyyən edilmişdir. Müəyyən edilmişdir ki, SFN qocalmanı stimullaşdırmaqla ESCC hüceyrələrinin proliferasiyasını maneə törədir. Mexanik olaraq, SFN, DNT zədələnməsinə səbəb olan glutatyon və oksidləşmiş glutatyon arasındakı tarazlığı pozaraq reaktiv oksigen növlərini (ROS) induksiya edir. Bundan əlavə, ROS mTOR/TFE3 oxunu tənzimləməklə otofagiyanı tənzimləyir və lizosomların anormal biogenezini təşviq edir. Nəhayət, inhibe edilmiş otofagik axın ekzosom istehsalını asanlaşdırır, nəticədə ekzosom vasitəsilə parakrin qocalır.

Nəticələr

Bu tədqiqat xərçəng müalicəsində otofagiya və ekzozom vasitəçiliyi ilə parakrin qocalmanın mühüm rollarını təklif edir və SFN-ni güclü anti-ESCC dərman namizədi kimi vurğulayır.


Videoya baxın: Beyaz Futbolda Uzaylılar Muhabbeti - 2 Uzaylılar aramızda (Avqust 2022).