Məlumat

Dendritik hüceyrənin immunitetdə funksiyası nədir?

Dendritik hüceyrənin immunitetdə funksiyası nədir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mənə maraqlıdır ki, dendritik hüceyrələr antigenləri köməkçi T hüceyrələrinə necə təqdim edirlər? Köməkçi T hüceyrəsinin aktivləşməsi zamanı dendritik hüceyrə ilə köməkçi T hüceyrəsi arasındakı molekulyar hərəkətlər də mənə maraqlıdır? T-hüceyrədəki homing reseptoru hansı funksiyanı yerinə yetirir?


Dendritik hüceyrələr Sleepesin şərh bölməsində qeyd etdiyi kimi peşəkar antigen təqdim edən hüceyrələr (APC) adlanır. Onlar kiçik peptidlər təqdim etdikləri hüceyrə səthində həm MHC-I, həm də MHC-II reseptorlarını ifadə edirlər. Bu kiçik peptidlər həzm olunmuş öz zülallarından (MHC-I) və ya reseptor vasitəçiliyi ilə endositoz (MHC-II) tərəfindən faqositləşdirilmiş və ya qəbul edilmiş antigenlərdən gəlir. Onlar həmçinin T-hüceyrələrinin (məsələn, CD80/CD86) aktivləşdirilməsi üçün zəruri olan kostimulyator molekulları ifadə edirlər.

mənbə: http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM2_09/S1462399400002143sup004.htm

Yuxarıdakı şəkildə gördüyünüz kimi, T hüceyrəsinin aktivləşdirilməsi iki fərqli siqnal tələb edir: antigenin tanınması və birgə stimullaşdırıcı siqnal.

mənbə: http://www.mhhe.com/biosci/ap/dynamichuman2/content/gifs/0158.gif">Immunol Cell Biol. 1997 Jun;75(3):223-30. T-də dendritik hüceyrələrin rolu hüceyrə aktivasiyası.Ni K1, O'Neill HC.


Dendritik hüceyrələr

Sümük iliyindəki prekursorlardan əldə edilir, dendritik hüceyrələr (DC) adətən selikli qişada, dəridə və limfoid toxumalarda rast gəlinən peşəkar antigen təqdim edən hüceyrələrdir.

Antigen təqdim edən hüceyrələr olaraq, bu hüceyrələr immun cavabı aktivləşdirmək üçün T hüceyrələrinə təqdim etməzdən əvvəl ilk növbədə antigenin emalında iştirak edirlər.

Dendritik hüceyrələr sadəlövh T hüceyrələrinin və əlaqəli immunoloji cavabların aktivləşdirilməsində mərkəzi rol oynasa da, öz-özünə antigenlərə qarşı immun tolerantlığı təşviq edərək, otoimmün xəstəliyin baş verməsinin qarşısını alır.

İnsanlarda və digər heyvanlarda müxtəlif dendritik hüceyrələr müəyyən edilmiş və aşağıdakı kateqoriyalara təsnif edilmişdir:

  • Adi dendritik hüceyrələr (cDCs)
  • Plazmositoid dendritik hüceyrələr (pDCs)
  • Monositdən əldə edilən dendritik hüceyrələr - Tez-tez xərçəngin immunoterapiyasında istifadə olunur

* Dendritik hüceyrələr adı bu hüceyrələrin dendritlərə (sinir hüceyrələrinin uzantılarına) bənzəyən uzun budaqlara/uzatmalara malik olması ilə bağlıdır.


Dendritik Hüceyrə Alt dəstələri və Şiş Mikromühiti

Şiş mikromühiti (TME) DC-nin olgunlaşmasını və funksiyasını maneə törədən və ya geri qaytaran amillərin sərbəst buraxılması vasitəsilə DC disfunksiyasını təşviq edir. Şiş infiltrasiya edən DC-nin mühüm funksiyası immunogen antigenləri T hüceyrələrinə, xüsusən də CD8 + T hüceyrələrinə antigen çarpaz təqdimat adlanan proses vasitəsilə daxil etmək və təqdim etməkdir. MHC və kostimulyator molekulları CD80, CD86 və CD40-ı tənzimləyən DC yetişmə hadisələri ilə birlikdə bu proses T hüceyrəsi antigeninə spesifik reaksiyaya səbəb olur. Timus inkişafı zamanı ana hüceyrə antigenlərini hədəf alan T hüceyrələrinin aradan qaldırılması ilə əlaqədar olaraq, şişdəki immunodominant T hüceyrə klonları, ümumiyyətlə, ya paylaşılan antigenlər kimi təsnif edilənlərə (çox şiş tiplərində ümumi) reaksiya verirlər və onlar tez-tez “özünü dəyişdirir”. və ya bədxassəli transformasiya zamanı baş verən spontan mutasiyalardan yaranan neo-antigenlər. [1] DC-lər tərəfindən T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini daha da zəiflətmək üçün TME-də çoxlu supressiv siqnallar istehsal olunur. Bunlara VEGF, CSF-1, IL-6 və IL-10 kimi ifraz olunmuş iltihab əleyhinə vasitəçilər daxildir. [2] Bundan əlavə, TME-nin hipoksik təbiəti DC funksiyasını maneə törədir. [3] Birlikdə, bu işarələr PD-L1 ifadəsini tənzimləmək, yetkinləşmənin qarşısını almaq, pro-iltihablı sitokin istehsalını maneə törətmək və DC-lərdə antigen çarpaz təqdimatını bloklamaq üçün birləşir.

Siçanlarda aparılan tədqiqatlar müxtəlif şişə infiltrasiya edən DC alt dəstlərini və onların funksiyasını aşkar etdi ki, bu da DC aktivliyini artırmaq üçün yeni terapevtik seçimlər açdı ([4]-də nəzərdən keçirilir). DC-lər heterojen bir ailədir və geniş şəkildə CD11c + MHCII + hüceyrələri kimi təsnif edilir. Monositlərdən fərqlənən iltihablı DC-lər (infDC) istisna olmaqla, əksər şiş infiltrasiya edən DC-lər ümumi DC prekursorundan (CDP) yaranır. Bu DC-lərin əksəriyyəti CD24+-dır və müvafiq olaraq CD103 və ya CD11b-ni ifadə edən adi cDC1 və cDC2 alt dəstləri kimi təsnif edilir (Şəkil 1). Plazmositoid DC-lər (pDC) CD11c-nin aşağı ifadəsi ilə xarakterizə olunan alt qrupdur və Siglec-H, PDCA1 və B220 ifadəsi üçün müsbətdir. Nəhayət, infDC Ly-6C, CD11b və CD206 müsbətdir. İnfDC monosit prekursorları şişə daxil olduqdan sonra ilkin olaraq immunosupressiv fenotip alır ki, bu da şişin immun sistemindən yayınmasına kömək edir. Bununla belə, bu monositik miyeloid mənşəli supressor hüceyrələr (M-MDSC) müəyyən iltihablı mühit şəraitində infDC-yə səbəb ola bilər və anti-şiş fəaliyyətini təşviq edə bilər. InfDC diferensiasiyasına səbəb olan bu siqnallar hələ aydın şəkildə aydınlaşdırılmamış olsa da, hesabatlar GM-CSF, ödənişli reseptor (TLR) aktivləşdirilməsi və T hüceyrəsindən qaynaqlanan amillərin rolunu göstərmişdir.


Dendritik hüceyrə biologiyasının bəzi interfeysləri

Dendritik hüceyrə (DC) biologiyası sahəsi güclüdür, onların in vivo rolunu təhlil etmək üçün bir neçə yeni yanaşma və toxunulmazlıq və dözümlülüyün idarə edilməsində bir çox yeni tanınan funksiyalar var. Həmçinin sirlər və çətinliklər də az deyil. Bu cildi təqdim etmək üçün mən DC tədqiqatının dörd interfeysini digər araşdırma xətləri ilə ümumiləşdirmək və bəzi cari məsələləri vurğulamaq istərdim. Bir interfeys hematopoezdir. DC-lər, həm limfoid, həm də miyeloid sələflərdən mənşəyi, bir neçə fərqli alt dəstənin mövcudluğu və "yetişmə" adlanan differensiasiyanın mühüm yekun mərhələsi kimi bəzi unikal xüsusiyyətləri ilə ağ qan hüceyrələrinin inkişafının fərqli bir xəttini təşkil edir. iltihab və infeksiyadır və sonrakı immun cavabı təyin etmək üçün əsasdır. İkinci interfeys limfosit biologiyası ilə bağlıdır. İndi DC-lərin yalnız T hüceyrələrinin ilkin hazırlanmasına və ya induksiyasına deyil, bir çox müxtəlif limfosit siniflərinə (B, NK, NKT) və bir çox T hüceyrə reaksiyalarına (Th1/Th2, tənzimləyici T hüceyrələri, periferik T hüceyrələrinin silinməsi) təsir etdiyi məlumdur. -vasitəçi toxunulmazlıq, aşkar edilən ilk funksiya idi. DC-lər immun funksiyasının bir çox afferent və ya induktiv üzvlərinə nəzarət edən, immun sistemini xəbərdar edən və onun ilkin qərarlarına nəzarət edən gözətçilərdir. Üçüncü interfeys hüceyrə biologiyasıdır. Bu, hüceyrəaltı və molekulyar səviyyələrdə DC-lərin antigenləri idarə etmək, bədəndə yönəldilmiş şəkildə hərəkət etmək, limfositləri bağlamaq və aktivləşdirmək və cavabların növünə bir çox keyfiyyətə nəzarət etmək üçün fərqli qabiliyyətlərini anlamaq üçün vacib bir intizamdır. həm tolerantlıq, həm də toxunulmazlıq üçün. Dördüncü interfeys tibblə bağlıdır. Burada DC-lər xəstəliyin patogenezi və terapiyasına yeni yanaşmalar təqdim edirlər. Bu interfeys bəlkə də ən tələbkardır, çünki insanlarla araşdırma tələb edir. Hal-hazırda bu cür tədqiqatların dizaynında bir çox çətinliklərin öhdəsindən gəlmək zərurəti və insan tədqiqatını irəli aparmaq üçün vacib olan gənc alimləri həyəcanlandırmaq, cəlb etmək və dəstəkləmək ehtiyacı ilə insan tədqiqatı yavaşlayır. Buna baxmayaraq, DC-lər xəstələri və immunitet sistemini əhatə edən bir çox klinik vəziyyəti öyrənmək üçün yeni imkanlar təqdim edir.


NƏTİCƏLƏR

Biz əvvəllər IDV-nin seçilmiş virulentlik faktorlarına təsir etdiyini nümayiş etdirmişdik C. neoformanlar və IDV ilə müalicə olunan C. neoformanlar təbii faqositlər tərəfindən öldürülməyə daha həssasdır [12]. Xüsusi antifungal immun cavabın induksiyasında DC-nin əhəmiyyəti nəticəsində biz IDV-nin seçilmiş DC funksiyalarına təsir edə biləcəyini sorğuladıq. Həqiqətən, DC T hüceyrə reaksiyalarının növünü və intensivliyini təyin etməkdə kritik rol oynayır [15, 19] beləliklə, biz IDV-nin DC fenotipinə təsir göstərə bilmə ehtimalından istifadə etdik. C. neoformanlar infeksiya. Bu məqsədlə, IDV (25 μmol/0.2 ml) ilə müalicə olunan siçanlardan 3 gün ardıcıl olaraq sistemli sınaqdan əvvəl dalaq DC bərpa edildi. C. neoformanlar və infeksiyadan 5 gün sonra sitofluorimetrik analizlə təhlil edilir. Biz əvvəlcə müxtəlif eksperimental qruplardan olan siçanlarda dalaqların hüceyrəliliyini təyin etdik. Xəbər verildiyi kimi Şəkil 1, dalaq hüceyrəliliyi həyata keçirilən bütün təyinlərdə oxşar idi (Şəkil 1A). Bununla belə, IDV ilə müalicə problemli siçanlarda dalaq CD11c+ DC-nin faizini və ümumi sayını artırıb. Bu artım CD11c aşağı və CD11c yüksək alt qruplarına aid edilmişdir (Şəkil 1Band 1C). Şəkil 1B1C1D-də göstərilən nəticələrin qapalı strategiyası Şəkil 1E-də göstərilmişdir. Oxşar nəticələr təmizlənmiş dalaq CD11c+ DC istifadə edildikdə əldə edilmişdir (Şəkil 1F). CD11c yüksək DC-nin fərqli Th hüceyrələrinin inkişafını təmin edən CD8α+ və CD8α– ehtiva etdiyini nəzərə alsaq [20], biz iki CD11c+ DC alt dəstində CD8α ifadəsini təhlil etdik. Nəticələr CD11c yüksək (Şəkil 1D) üzərində CD8α-nın əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək ifadəsini göstərir, lakin CD11c aşağı DC-də (göstərilmir). Müxtəlif hüceyrə növləri ilə çirklənmə Materiallar və Metodlarda təsvir olunduğu kimi axın sitometriyası analizi ilə istisna edilmişdir. Bundan əlavə, IDV dalaq DC faizində mülayim, lakin əhəmiyyətli artıma, həmçinin CD8α, CD40 və CD80 üçün müsbət DC faizinin yaxşılaşmasına səbəb olur.Şəkil 2A) içində C. neoformanlar- yoluxmuş siçanlar. Bununla belə, IDV yoluxmamış siçanlarda bu molekulları tənzimləməkdə acizdir (Şəkil 2A). Şəkil 2A-da bildirilmiş nəticələrin keçid strategiyası Şəkil 2B-də göstərilmişdir.

İlkin tədqiqatlar göstərir ki, CD8α+ DC IL-12 ifraz edir və Th1 reaksiyasına səbəb olur, CD8α– DC isə IL-12 ifraz etmir və Th2 reaksiyasına səbəb olur [20]. DC-nin sonrakı T hüceyrə toxunulmazlığına mümkün təsirlərini qiymətləndirmək üçün IL-12 istehsalının kinetikası DC-də IDV ilə müalicə olunan və ya müalicə olunmayan siçanlardan analiz edildi və C. neoformanlar. Məlumatda bildirilir Şəkil 3A göstərir ki, infeksiyadan 5 və 11 gün sonra təhlil edildikdə, IDV ilə müalicə olunan fraksiyalanmamış dalaq hüceyrələri, C. neoformanlar- yoluxmuş siçanlar IDV ilə müalicə olunmayanlara nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək səviyyələrdə IL-12p70 istehsal edir, C. neoformanlar- yoluxmuş siçanlar. Beləliklə, IL-12p70-in müşahidə edilən yüksək səviyyəli istehsalı, yəqin ki, DC-nin nəticəsidir. Həqiqətən, Şəkil 3B-də (üst və orta panellər) bildirildiyi kimi, infeksiyadan 5 gün sonra, IDV ilə müalicə olunan siçanların dalaqları, IDV ilə müalicə olunmamış siçanların dalaqlarına nisbətən IL-12p70+/CD11c+ hüceyrələrinin tezliyində əhəmiyyətli artım göstərir. Oxşar nəticələr 18 saat ərzində istiliklə təsirsizləşdirilmiş splenositlərdən təmizlənmiş dalaq CD11c+ DC ilə əldə edilmişdir. C. neoformanlar (Şəkil 3B, alt panel). IL-12-nin T-hüceyrələri ilə çarpaz əlaqədə mühüm rol oynadığını, kriptokokkoza qarşı qoruyucu cavabı təşviq etdiyini nəzərə alsaq [21], IL-12 IDV ilə müalicə olunan və ya edilməyən və yoluxmuş siçanların serumunda müəyyən edilmişdir. C. neoformanlar. Şəkil 3C-də göstərilən nəticələr göstərir ki, IL-12p70 istehsalının yuxarı tənzimlənməsi infeksiyadan 1 gün sonra görünür və 5 və 11 gündən sonra da davam edir. DC-nin IDV vasitəçiliyi ilə aktivləşdirilməsi göbələk problemindən 5 gün sonra təmizlənmiş dalaq DC-də IL-12p40 və TNF-α transkriptlərini təyin etməklə daha da təhlil edilmişdir. Bu vaxt nöqtəsi kostimulyator molekulların və IL-12p70 istehsalının yuxarı tənzimlənməsini göstərən əvvəlki nəticələr əsasında seçilmişdir. Nəticələr haqqında məlumat verilmişdir Şəkil 4 IDV ilə müalicə olunan siçanlardan DC-də IL-12p40 (Şəkil 4Aand 4B) və TNF-α (Şəkil 4Aand 4C) ifadəsində əhəmiyyətli artım olduğunu göstərir. Maraqlıdır ki, IDV-nin vasitəçilik etdiyi yuxarı tənzimləmə normal siçanlarda deyil, yalnız problemli siçanlarda nəzərə çarpırdı (Şəkil 4).

IDV-nin dalaq DC-də yaratdığı müşahidə edilən təsirləri nəzərə alaraq, onların qoruyucu T hüceyrə reaksiyalarını stimullaşdırmaq üçün artırılmış qabiliyyəti təklif edərək, biz T hüceyrələrinin həqiqətən IFN-γ və IL-2 kimi mühüm sitokinlər istehsal edə bilib-bilməyəcəyini sorğuladıq. Nəticələr, məlumat Şəkil 5, IDV ilə müalicə olunan fraksiyalanmamış splenositlər tərəfindən IFN-γ istehsalının, C. neoformanlar-yoluxmuş siçanlar infeksiyadan 5 gün sonra artırıldı və bu təsir 11-ci günə qədər davam etdi (Şəkil 5A). IL-2 istehsalı qiymətləndirildikdə oxşar nəticələr əldə edilmişdir (Şəkil 5B). Seçilmiş təcrübələrdə, 5 gün sonra C. neoformanlar infeksiya, siçanlar öldürüldü, dalaq çıxarıldı və fraksiyalanmamış splenositlər 18 saat ərzində istiliklə təsirsiz hala gətirildi. C. neoformanlar. CD3+T hüceyrələri sonradan təmizləndi və hüceyrədaxili boyanma göstərdi ki, IDV ilə əvvəlcədən işlənmiş siçanlarda IFN-γ (Şəkil 5C) və IL-2 (Şəkil 5D) istehsalı əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır.

IDV tərəfindən müşahidə edilən immuntənzimləyici təsirin göbələk infeksiyasına qarşı qorunma ilə nəticələnəcəyini yoxlamaq üçün sistemli kriptokokkozda hədəf orqan olan beyində göbələk artımını təyin etdik. IDV ilə müalicə olunan siçanların beyinlərindən CFU bərpasının kinetik qiymətləndirilməsi infeksiyadan 5 gün sonra göbələk yükünün əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını və infeksiyadan 10 gün sonra CFU-nun daha da kəskin şəkildə azaldığını göstərdi (Şəkil 6). Maraqlıdır ki, infeksiyadan sonra 15-20 gün ərzində İDV ilə müalicə olunan siçanlar infeksiyanı demək olar ki, tamamilə təmizlədilər, halbuki IDV ilə müalicə olunmayan siçanlar beyin səviyyəsində göbələklərin daha intensiv və uzunmüddətli böyüməsini göstərdilər (Şəkil 6).

10 gün sonra əldə edilən siçan beyinlərinin histoloji analizi C. neoformanlar infeksiya çoxlu kapsullaşmış göbələklər və makrofaqların, neytrofillərin və mikroglial hüceyrələrin olması və demyelinizasiya əlamətləri ilə xarakterizə olunan iltihablı infiltratı olan çoxsaylı meningoensefaliti pioqranulomatoz ocaqları göstərdi.Şəkil 7A7B). IDV ilə müalicə olunan yoluxmuş siçanların beyinlərində az sayda göbələk hüceyrələri və təvazökar, əsasən makrofagik, iltihablı infiltrat ilə nadir, iltihab ocaqları sübut edilmişdir (Şəkil 7Cand 7D).


Dendritik hüceyrə

Dendritik hüceyrəs
Sentinel hüceyrələr, həmçinin, adətən xüsusi antigen təqdim edən hüceyrələr olmayan hüceyrələrə də aid ola bilər, məsələn:[1]
Mast hüceyrələri
İxtisaslaşmış T hüceyrələri.

Dendritik hüceyrəs (DC): adaptiv immun cavablarda həm hüceyrə aktivləşməsinin, həm də tolerantlığın mühüm tənzimləyiciləri. DC-nin yerinə yetirəcəyi funksiya onların aktivləşdirilməsi və differensiasiya vəziyyətindən asılıdır (23).

dendritik hüceyrə: antigen materialını emal edən və onu hüceyrənin səthində MHC sinif II molekullarında təqdim edən və digər hüceyrələrdə immun cavabı yaradan immun hüceyrə
effektor hüceyrə: B hüceyrəsi, plazma hüceyrəsi və ya sitotoksik T hüceyrəsi kimi fərqlənmiş limfosit.

makrofaqlar kimi mikrobları qəbul edə bilir. Bununla belə, onların əsas rolu qazanılmış toxunulmazlığın inkişafını stimullaşdırmaqdır.
Müxtəlif zülallar ya mikroblara birbaşa hücum edərək, ya da onların çoxalmasına mane olmaqla, anadangəlmə müdafiə funksiyasını yerinə yetirir.

s (DC) xarici mühitlə təmasda olan toxumalarda olan faqositlərdir, buna görə də əsasən dəri, burun, ağciyərlər, mədə və bağırsaqlarda yerləşirlər.

Dendritlər Neyronun hüceyrə gövdəsindən digər hüceyrələrlə birləşən budaqlar əmələ gətirən çıxıntılar. Bu əlaqələr qonşu neyronların aksonlarından siqnal qəbul edən giriş sinapslarıdır.

sFaqositik antigen təqdim edən hüceyrələr (APCs) T hüceyrələrini yeni .

Marino S, Pawar S, Fuller CL, Reinhart TA, Flynn JL, Kirschner DE:

insan alveri və mikobakteriya vərəminə qarşı immun reaksiyada antigen təqdimatı. J İmmunol. 2004, 173: 494-506. Məqaləyə baxınPubMedGoogle Scholar
Alon U, Surette MG, Barkai N, Leibler S: Bakterial kemotaksisdə möhkəmlik.

s və ya Langerhans hüceyrələri bədənimizdən keçə bilir və xüsusilə həzm sistemimiz, tənəffüs yollarımız və cinsi aparatlarımız da daxil olmaqla yad maddələrə məruz qalan dərimiz və bədənimizin selikli qişaları ilə zəngindir.

HİV bir sıra hüceyrə növlərini yoluxdurur, o cümlədən T-limfositlər, makrofaqlar,

s və neyronlar. QİÇS limfositlər, xüsusilə CD4+ T hüceyrələri məhv edildikdə baş verir və xəstə fürsətçi infeksiyalarla mübarizə apara bilmir.

Sonra, aktivləşən sitokinlərdən və nəticədə transkripsiya faktorlarından asılı olaraq, miyeloid progenitor qranulositlərə (bazofillər, neytrofillər və ya eozinofillər) və ya monositlərə (makrofaqlar və

Əgər onlar makrofaqlardırsa və ya yarı-

s-immunitet sistemindəki bütün partnyorlar-onlar birinci olurlar. Onlar böyük molekulları yeyirlər, sonra onları üyüdürlər və hüceyrənin səthində olanları əks etdirirlər.

s və B hüceyrələri. Bu hüceyrələr xarici işğalçı ilə qarşılaşır və işğalçının antigenlərini köməkçi T hüceyrələri (T H hüceyrələri) adlanan bir qrup T hüceyrələrinə təqdim edirlər. BTR-lər bunu əvvəlcə işğalçını udaraq hüceyrənin içərisinə gətirməklə edirlər.

Langerhans hüceyrəsinin bir növü

epidermisdə tapılır. Epidermal immunitet sisteminin bir hissəsi olaraq, bu hüceyrələr antigen təqdim edən hüceyrələr kimi fəaliyyət göstərir.
Onlayn Biologiya Lüğəti (LARV-).

İlə birlikdə retikulyar hüceyrələr və liflər şəbəkəsi

s, makrofaqlar, nisbətən az miqdarda limfa hüceyrəsi və çoxlu sayda qırmızı qan hüceyrəsi dalaq kordlarını təşkil edir.


Dendritik hüceyrə və onun adaptiv immunitetdə rolu

Dendritik hüceyrələr (DC) həm pro-, həm də antiinflamatuar immun cavabları təşviq etməkdə mühüm rol oynayan antigen təqdim edən hüceyrələrin heterogen populyasiyasıdır. Onlar orqanizmin toxumalarını izləyir və uyğun adaptiv immun cavabı işə salmaq üçün ətrafdan gələn çoxsaylı siqnalları birləşdirə bilirlər. İltihab siqnalları DC-nin aktivləşdirilməsini və onların limfoid toxumaların əsas effektor T hüceyrə reaksiyalarına drenajına miqrasiyasını təşviq edir. Bununla belə, sabit vəziyyətdə, DC-lər tənzimləyici T hüceyrələrinin induksiyasını dəstəkləyərək toxuma homeostazını təşviq edir.

Dendritik hüceyrələr xarici mühitlə təmasda olan toxumalarda, məsələn, Langerhans hüceyrəsi adlanan xüsusi dendritik hüceyrə növü və burun, ağciyər, mədə və bağırsaqların daxili astarının olduğu dəridə mövcuddur.

Dendritik hüceyrələr ilk dəfə on doqquzuncu əsrin sonlarında Paul Langerhans (deməli, “Langerhans hüceyrələri') tərəfindən təsvir edilmişdir. “8220dendritik hüceyrələr” termini 1973-cü ildə Ralph M. Steinman və Zanvil A. Cohn tərəfindən istifadə edilmişdir. Dendritik hüceyrələrin adaptiv immun cavabında mərkəzi rolunu kəşf etdiyinə görə Steinman 2007-ci ildə Əsas Tibbi Araşdırmalar üzrə Albert Lasker Mükafatına və 2011-ci ildə Fiziologiya və Tibb üzrə Nobel Mükafatına layiq görülüb.

Dendritik hüceyrələrin funksiyası

DC-lərin funksiyası geniş şəkildə üç kateqoriyaya bölünür, bunların hər biri antigen təqdimatını əhatə edir. DC funksiyasının birinci kateqoriyası antigen təqdimatı və T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsidir.

DC funksiyasının ikinci kateqoriyası o qədər də yaxşı qurulmamışdır, lakin immun tolerantlığın stimullaşdırılması və saxlanması funksiyası ilə fərqli DC siniflərinin mövcud olduğu təklif edilmişdir.

Follikulyar DC kimi tanınan DC-lərin üçüncü kateqoriyası immun yaddaşı B hüceyrələri ilə tandemdə saxlamaq üçün işləyir.

Dendritrik Hüceyrə Nəsli

DC-lər müxtəlif sitokinlərin iştirakı ilə CD34+ hüceyrələrinin kultivasiyası yolu ilə yaradıla bilər. Qəbul edilmiş yanaşmalardan biri diferensiallaşdırılmış prekursorların CD34+ hüceyrələrinin tükənməsini və sonra GM-CSF və IL-4 ± TNF-α-nın iştirakı ilə hüceyrələrin kulturasiyasını əhatə edir. CD34+ hüceyrələri sümük iliyindən, kordon qanından və ya G-CSF mobilləşdirilmiş periferik qandan əldə edilə bilər.

Başqa bir yanaşma CD14+ monositlə zənginləşdirilmiş PBMC-ni kultivasiya etməklə DC-yə bənzər hüceyrələrin yaradılmasıdır. GM-CSF və IL-4 varlığında, bu mədəniyyətlər çox sayda DC kimi hüceyrələrə səbəb olur.

İn vivo DC-ləri genişləndirmək üçün yeni bir yanaşma Fong və Engleman tərəfindən nəzərdən keçirilir. Flt3-liqandından istifadə edən klinik protokolda dövriyyədə olan DC-lərin 10-30 dəfə artdığını gördülər. Bu hüceyrələr leykaferez proseduru ilə toplana və sonradan immunoterapiya üçün istifadə edilə bilər. Digər molekullar da DC-lərin in vivo genişlənməsi və mobilizasiyası üçün faydalı ola bilər.

Dendritik hüceyrələr bədəndəki digər hüceyrələrlə daim əlaqədədirlər. Bu əlaqə hüceyrə-səthi zülalların qarşılıqlı təsiri əsasında birbaşa hüceyrə-hüceyrə təması şəklində ola bilər. Buna misal olaraq lenfositdə mövcud olan CD28 ilə dendritik hüceyrənin B7 ailəsinin membran zülallarının qarşılıqlı əlaqəsi daxildir. Bununla belə, hüceyrə-hüceyrə qarşılıqlı əlaqəsi sitokinlər vasitəsilə də məsafədə baş verə bilər.

Adaptiv İmmunitetdə DC-lərin Rolu

Hər dəfə nəfəs aldığımız, yediyimiz, içdiyimiz və ya xəsarət aldığımız zaman mikroorqanizmlər bədənimizə nüfuz edir. Bəziləri bizi sağlam saxlayır, qarşılıqlı fayda vasitəsilə içimizdə yaşayır. Bəziləri toxumalarımızı yeməkdə daha qətiyyətlidir, bəziləri (məsələn, viruslar) öz planlarını həyata keçirmək üçün hüceyrələrimizi ələ keçirəcək. Bundan əlavə, bir çox hüceyrələrimiz davamlı olaraq bölündükcə, mutasiyalar yığılır və bədxassəli xəstəliklər nəzarət edilmədikdə çoxalacaq və immunitetimizin sayıqlığı və effektivliyi olmasaydı, bütün bu bioloji təhlükələr hər birimizi tezliklə öldürərdi. sistemləri.

Bu məqsədə doğru atılan ən böyük addımlardan biri, istər-istəməz, anadangəlmə və adaptiv toxunulmazlıq arasında həlledici əlaqələri ehtiva edən bütün sistemin qarşılıqlı əlaqəsinin başa düşülməsi ilə bağlıdır.

Bir çox cəhətdən dendritik hüceyrələr makrofaqlara bənzəyir, lakin onlar limfa orqanlarında yaşayan digər immun hüceyrələrə xüsusi patogen məlumat vermək üçün daha çox ixtisaslaşıblar. Dendritik hüceyrə patogenin səthində xüsusi nümunələri aşkar etdikdən sonra, əsas Histouyğunluq Kompleksi (MHC) molekulları adlanan membran reseptorları daxilində öz səthində yad zülalların parçalarını qəbul edir, parçalayır və təqdim edir. İnfeksiya kifayət qədər ağırlaşdıqda, yerli makrofaq populyasiyası sıxılır və buna görə də tək başına infeksiya ilə mübarizə apara bilmir. Süvariləri çağırırlar.


Dendritik Hüceyrələrin İnkişafı və Funksiyaları

Tədqiqatımız toxunulmazlıqda və yerli toxuma mühiti kontekstində dendritik hüceyrələrin dəqiq orqan-spesifik funksiyalarını başa düşməyə yönəlmişdir. Dendritik hüceyrələr, orqanizmin müdafiəsinə başlamaq üçün patogenləri və zədələri hiss edən immun sisteminin çox yönlü nəzarətçiləridir. Onlar immunitetdə unikal funksiyaları olan inkişaf baxımından fərqli alt qruplar kimi mövcuddurlar.

Dendritik hüceyrələr qısa ömürlüdür və daim sümük iliyinin atalarından yenilənir. Dendritik hüceyrələrin hüceyrə şəxsiyyətinin ilk olaraq inkişaf mənşəli (təbiət) tərəfindən təsbit edildiyini fərz edirik və onun ətraf mühit amilləri (tərbiyə) ilə necə formalaşa biləcəyini anlamaq istəyirik. Bu məqsədlə, biz dendritik hüceyrə sələflərinin sabit vəziyyətdə və iltihab zamanı hədəf orqanlarına necə çatdıqlarını öyrənirik və toxuma xüsusi dendritik hüceyrə şəbəkələrini yaratmaq üçün onların terminal diferensiasiyasına səbəb olan hüceyrə daxili və xarici siqnallarını müəyyən edirik. Biz elmi suallarımızı qismən tək hüceyrə texnologiyaları, transkriptomika və innovativ təsvir üsulları ilə birləşdirilmiş, törədilmiş prekursorlardan ontogenetik mənşəyə əsaslanan dendritik hüceyrələrin nəsil izləməsinə və vizuallaşdırılmasına imkan verən siçan modellərindən istifadə edərək həll edirik. Dendritik hüceyrə alt qruplarının toxunulmazlıqdakı toxuma spesifik funksiyaları bu hüceyrələrin tükənməsi və sonrakı immun cavablarının qiymətləndirilməsi ilə daha da öyrənilir.

Gələcək müalicələrin dizaynında əsas problemlər ümumi immunosupressiya olmadıqda immun cavabın spesifik komponentlərini hədəfləməkdir. Düşünürük ki, dendritik hüceyrələrin mikromühit kontekstində unikal funksiyalarını başa düşmək onların immunoterapiyada hədəflənmə potensialını müəyyən etməyə kömək edəcək. Dendritik hüceyrələrin inkişafının daha yaxşı başa düşülməsi bizə peyvəndlərdə və ya terapevtik şəraitdə dendritik hüceyrələrin differensiasiyasını və funksiyasını manipulyasiya etmək üçün istifadə edilə bilən amilləri müəyyən etməyə kömək edə bilər.

Barbara Schraml, PhD

Barbara 2003-cü ildə Texas Texniki Universitetində Hüceyrə və Molekulyar Biologiya üzrə dərəcəsi alıb. Bakalavr təhsili zamanı o, Brian Reilly laboratoriyasında HHMI Bakalavr Tədqiqatçısı kimi çalışıb. Barbara daha sonra doktorantura təhsili üçün Sent-Luisdəki Vaşinqton Universitetinə getdi və burada Ken Murfi laboratoriyasında T hüceyrələrinin diferensiasiyasının transkripsiya tənzimlənməsi üzərində işlədi. 2009-cu ildə London Tədqiqat İnstitutunda Caetano Reis e Sousa qrupuna qoşuldu və dendritik hüceyrə biologiyasını öyrənmək üçün EMBO uzunmüddətli təqaüd aldı. 2014-cü ildə Alman Tədqiqat Fondunun Emmy-Noether proqramı tərəfindən maliyyələşdirilən Barbara Münhendə öz tədqiqat qrupunu yaratdı və burada immunitetdə dendritik hüceyrələrin funksiyalarını öyrənməyə davam edir. 2016-cı ildə Barbara mükafatlandırıldı və ERC Başlanğıc Qrantı verildi və 2017-ci ildə LMU-da Təqaüd Proqramı üzrə Professor dərəcəsi aldı.


Anadangəlmə və adaptiv toxunulmazlığı birləşdirən DC-lər

DC-lər çoxsaylı sitoplazmik proseslərə malik olduğundan, onların ətrafdakı çoxlu sayda hüceyrə ilə intim əlaqəyə imkan verən yüksək səth sahəsi var, məsələn. T hüceyrələri, təbii öldürücü hüceyrələr, neytrofillər, epitel hüceyrələri və s. Məsələn, eksperimental olaraq yalnız bir yetkin DC (mDC) 100-3000 T hüceyrələrini stimullaşdırmaq üçün tələb olunur. DC prekursorları BM-dən qan axını ilə demək olar ki, bütün qeyri-limfoid toxumalara miqrasiya edir, burada yetişməmiş vəziyyətdə yaşayırlar (iDC), davamlı olaraq öz mühitindən nümunə götürür endositoz, makropinositoz, və faqositoz. Heç bir aşkar infeksiya/iltihab olmadıqda belə, antigenlərin tutulmasını artırmaq üçün epiteliyanın sıx birləşmələri vasitəsilə proseslərini genişləndirə bilərlər. Patogenin işğalı zamanı rezident iDC-lər nümunə tanıma reseptoru (məsələn, TLR) vasitəsilə müdaxiləçiləri aşkarlayır və antigenləri tutur və toxumanı sürətlə tərk edir. Hüceyrələr arasından sürünərək limfa damarlarının endotelini keçərək hüceyrələrə köçürlər. limfa düyünlərinin boşaldılması (LN) bir sıra cavab olaraq kemokinlər kimi CCL19CCL21. Periferik toxumalardan miqrasiya zamanı DC-lər fenotipik və funksional yetkinliyə məruz qalırlar. Ən diqqətəlayiq haldır ki, ifadəni tənzimləyərkən antigenləri tutmağı dayandırırlar birgə stimullaşdırıcı molekullar kimi CD80CD86kemokin reseptoru CCR7, və kimi pro-iltihablı sitokinlər ifraz edir TNF-αİL-12. çatdıqdan sonra subkapsular sinus LN, DC-lər hərəkət edir T-hüceyrə zonaları. Burada interdigitating DC-lər fəal şəkildə iştirak edirlər antigenlərin T hüceyrələrinə təqdim edilməsi.

Şəkil 1. Dendritik hüceyrə morfologiyası: Sol: LPS-yetişmiş siçan BM-dən əldə edilən DC-lər. Sağ: İzolyasiya edilmiş siçan ağciyərləri CD11c + və MHCII + DC.


Yekun qeydlər

DC-lərin immun aktivləşdirilməsinin dəstəklənməsi üçün metabolik dəyişikliklərin əhəmiyyətini nəzərə alaraq, mərkəzi metabolik tənzimləyici mTOR-un DC maddələr mübadiləsində və funksiyasında aktivasiya ilə əlaqəli dəyişikliklərin koordinasiyasında mühüm rol oynaması təəccüblü deyil (Şəkil 1). mTOR DC-nin inkişafına, immun effektor funksiyasına və sağ qalmasına yaxşı sənədləşdirilmiş təsirlərə malik olsa da, bu sahədə problem mTOR-un fərqli DC alt qruplarında və spesifik immunoloji kontekstlərdə oynadığı mürəkkəb və nüanslı rolu başa düşməkdən ibarətdir. Bu baxımdan, aydındır ki, mTOR DC biologiyasına ya iltihab əleyhinə, ya da antiinflamatuar istiqamətdə təsir göstərə bilər ki, bu da mTOR-un qlobal inhibəsinin tətbiq edildiyi məlumatların şərhini çətinləşdirə bilər. Əlavə araşdırmadan faydalanacaq DC biologiyasının mTOR vasitəçiliyi ilə tənzimlənməsinin mühüm aspektlərinə həm bazal, həm də aktivləşdirilmiş şəraitdə qida axınındakı mTOR-un rolu, bu proseslərin AMPK tərəfindən çarpaz tənzimlənməsi, mTOR siqnalının lipid mübadiləsinə töhfəsi, və həm siçan, həm də insan hüceyrələrində fərqli DC alt qruplarında diferensial mTOR siqnalının daha da təsviri. Biz bu uyğunsuzluqların bəzilərini həll etməyə və məməlilərin immun sistemindəki heterojen DC-lər ailəsinə mTOR siqnalının fərqli töhfəsini daha yaxşı aydınlaşdırmağa kömək edəcək sahədə davam edən işi maraqla gözləyirik.

Şəkil 1. DC biologiyasında mTOR tərəfindən birbaşa və ya dolayı şəkildə tənzimləndiyi bildirilən əsas yolları vurğulayan model.


Videoya baxın: Bu Qadın 4cü Dərəcəli Xərçəngi Bununla Sağaltdı! (Iyun 2022).