Məlumat

Splenektomiyadan sonra eritrositlərin taleyi

Splenektomiyadan sonra eritrositlərin taleyi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Dalaq qırmızı qan hüceyrələrinin məzarlığı hesab olunur. Belə halda Splenektomiya (dalağın tam cərrahi çıxarılması), qırmızı qan hüceyrələrinin taleyi necə olacaq? Bu səbəb olarmı Polisitemiya?


Dalaq "köhnə" eritrositləri çıxaran yeganə orqan deyil, bu, qaraciyərdə və limfa düyünlərində də baş verir. Bütün proses Eryptosis, Eritrositlərin Apoptozu adlanır. Eritrositlərin yaşlanması zamanı onların xarici membran səthində sial turşusu çıxarılır. Bu, makrofaqlar tərəfindən tanınmasına və bu hüceyrələrin qaraciyər və dalaqda yerləşən makrofaqlar tərəfindən faqositozuna səbəb olur. Daha çox məlumat üçün bu məqaləyə baxın: "Eriptozun fiziologiyası və patofizyologiyası"

Polisitemiya, artan Hematokrit səviyyəsi ilə xarakterizə olunan artan qırmızı qan hüceyrələrinin olduğu vəziyyətdir. Bu, sümük iliyində hematopietik hüceyrələrin həddindən artıq istehsalı (əsasən xərçəng olan miyeloproliferativ sindrom adlanır), daimi aşağı oksigen səviyyələrinə məruz qalma (bu, qırmızı qan hüceyrələrinin həddindən artıq istehsalı ilə əlaqədardır. idmançıların yüksək hündürlükdə məşq edərkən istifadə etdikləri şeylər) və ya bədxassəli şişlər (adətən lenfoma). Bu, qırmızı qan hüceyrələrinin istehsalını stimullaşdıran Eritropoetin (EPO) nın yanlış istifadəsi səbəbindən də mümkündür. Həddindən artıq qırmızı qan hüceyrələrinin olması üçün başqa bir ehtimal qanköçürmə zamanı həddindən artıq transfüzyondur. Əlavə məlumat üçün Vikipediyaya nəzər salın. Oradakı məqalə olduqca tamdır və bir sıra istinadları ehtiva edir.


Beləliklə, Splenektomiya (dalağın tam cərrahi çıxarılması) vəziyyətində qırmızı qan hüceyrələrinin taleyi necə olacaq? Bu polisitemiyaya səbəb ola bilərmi?

Vikipediyaya görə yan təsirlərin heç biri qırmızı qan hüceyrələrinin sayı ilə əlaqəli deyil (yalnız bu hüceyrələrin keyfiyyəti).

Splenektomiya kapsullaşdırılmış orqanizmlər (məsələn, S. pneumoniae və Haemophilus influenzae) səbəbindən sepsis riskinin artmasına səbəb olduğundan, xəstə pnevmokok konyuqa peyvəndi (Prevnar), Hib peyvəndi və meningokok vaksini almalıdır; aspleniyaya baxın. Bu bakteriyalar normal şəraitdə tez-tez boğaz ağrısına səbəb olur, lakin splenektomiyadan sonra, yoluxduran bakteriyalar kifayət qədər opsonizasiya edilə bilmədikdə, infeksiya daha şiddətli olur.

Qan leykositlərində artım splenektomiyadan sonra baş verə bilər.2 Splenektomiyadan sonra trombositlərin sayı anormal dərəcədə yüksək səviyyələrə (trombositoz) yüksələ bilər ki, bu da potensial ölümcül laxtalanma riskinin artmasına səbəb olur. Həmçinin bəzi fərziyyələr var ki, splenektomiyadan sonrakı xəstələrdə sonradan şəkərli diabet inkişaf riski yüksək ola bilər.4 Splenektomiya həmçinin xroniki neytrofiliyaya səbəb ola bilər. Splenektomiya xəstələrinin qan yaxmalarında adətən Howell-Jolly cəsədləri5 və daha az hallarda Heinz cəsədləri olur.7 Heinz cəsədləri adətən G6PD (Qlükoza-6-Fosfat Dehidrogenaz) və xroniki qaraciyər xəstəliyi hallarında aşkar edilir.8

Dalaqdakı anormal qırmızı qan hüceyrələrinin məhv olması səbəbindən anemiyaya səbəb olan irsi qan xəstəlikləri (məsələn, irsi sferositoz, talassemiya və s...) ilə splenektomiya tövsiyə oluna bilər. Əməliyyatdan sonra bu hallarda qırmızı qan hüceyrələrinin sayı normaldır, buna görə də dalağın çıxarılması polisitemiyaya səbəb olmur. Vikipediyaya baxsanız - polisitemiya, splenektomiya və ya dalaqla əlaqəli digər xəstəliklər polisitemiyaya səbəb olmur, polisitemiya isə götürülə bilən genişlənmiş dalağa səbəb ola bilər.

Eritropoez və buna görə qırmızı qan hüceyrələrinin sayı qan oksigen səviyyəsi ilə tənzimlənən EPO tərəfindən tənzimlənir, buna görə dalaq birbaşa qırmızı qan hüceyrələrinin istehsalını tənzimləmir. Dalağın çıxarılması EPO-nun tənzimlənməsinə və buna görə də polisitemiyaya səbəb ola bilməz. Eritrositlərin orta yaşı artır, buna görə də uzun müddətdə köhnə hüceyrələr tərəfindən funksiya itkisi səbəbindən qırmızı qan hüceyrələrinin sayında bir qədər artım ola bilər, lakin bu, xəstəliyə səbəb olacaq qədər əhəmiyyətli deyil.

  • 2010 - İrsi sferositoz üçün qismən splenektomiya: çox institusional baxış
  • 2014 - Dalaq və oraq hüceyrə xəstəliyi: xəstə (led) dalaq
  • 2013 - İrsi hemolitik anemiyada qırmızı qan hüceyrələrinin vesikulyasiyası
  • 2007 - Bir əsrlik tədqiqatdan sonra eritropoietin: həmişəkindən daha gənc
  • 1982 - Qlikozilləşdirilmiş hemoglobinlər (GHb): qırmızı hüceyrələrin sağ qalma indeksi.

Makrofaqların xəstəlik kontekstində eritropoezdə də funksiyası ola biləcəyinə dair fərziyyələri dəstəkləmək və onların in vivo eritropoezdə əhəmiyyətini daha da xarakterizə etmək üçün Ramos və həmkarları göstərirlər ki, makrofaqlar polisitemiya vera, β-talassemiya və anemiyada eritroid inkişafını tənzimləyir (Ramos et al. al., 2013). Klodronat liposom administrasiyası ilə makrofaqların kimyəvi tükənməsi siçanların induksiya olunmuş anemiyadan sağalmasının qarşısını alır, bu da in vivo stress eritropoezinin təşviqində makrofaqların mühüm funksiyasını təklif edir. Əksinə, makrofaqların tükənməsi nəinki polisitemiyanın fenotipini yaxşılaşdırır və xəstəliyin patoloji aspektlərini geri qaytarır, həm də β-talassemiya nəticəsində yaranan anemiyanı yüngülləşdirir. Bu nəticələr in vivo fizioloji və patoloji eritropoezdə makrofaqların mühüm ikili rolunu təklif edir. Hər iki tədqiqat makrofaqların eritropoezdə bir-birinə zidd görünən iki hərəkət etdiyini göstərir. Bir tərəfdən, makrofaglar in vivo stress eritropoez üçün əvəzolunmazdır. Onlar olmadıqda, qanaxmaya cavab olaraq sümük iliyində və dalaqda eritroid istehsalı pozulur. Bununla belə, makrofaqlar polisitemiya vera və β-talassemiya kontekstində də zərərli ola bilər, çünki makrofaqların tükənməsi xəstəlik patologiyasının azalmasına səbəb olur. Bundan əlavə, polisitemiya vera xəstələrindən ex vivo mədəni insan makrofaqları insan eritroblastlarının proliferasiyasını təşviq edir və diferensiasiyanı azaldır. Bu, xəstəliyin inkişafında makrofaqların funksiyasını təklif edir, çünki polisitemiya vera həddindən artıq aktiv eritron və həddindən artıq eritropoez ilə xarakterizə olunur (Ramos və digərləri, 2013). Bu tapıntılar polisitemiya vera və β-talassemiya kimi eritroid xəstəliklərinin müalicəsində makrofaqların tükənməsini həyata keçirən gələcək müalicələrə yol aça bilər.

  • 2014 - Makrofagların və qırmızı qan hüceyrələrinin icmalı məqaləsi; mürəkkəb sevgi hekayəsi

Əməliyyatdan sonra bərpa təxminən 4-6 həftədir. Qaraciyər və limfa düyünləri dalağın funksiyalarını qismən öz üzərinə götürə bilər. Hər qan hüceyrələrinin sayı yüksələ bilər (xüsusilə trombositlərin sayı). Dalağın funksiyaları bunlardır:

  • dəmirin saxlanması (ferritin və ya bilirubin şəklində, onu patogenlərdən qorumaq üçün)
  • qanın saxlanması (qan itkisi, məsələn, zədə üçün)
  • zədələnmiş və ya köhnə qan hüceyrələrinin süzülməsi (irsi xəstəliklərlə anormal qırmızı qan hüceyrələri də qandan çıxarılır)
  • fatojenlərin, yoluxmuş qan hüceyrələrinin və s. süzülməsi (bədəni sepsisdən qorumaq üçün)

Və ofc. orada çoxlu immun hüceyrələri yaşayır. Buna görə də, nadir hallarda splenektomiyadan dərhal sonra sepsis baş verə bilər və həyat üçün təhlükə yarada bilər.

  • 2001 - Asplenik sahiblərdə yoluxucu ağırlaşmalar
  • 1996 - Böyük postsplenektomiya infeksiyası
  • 1975 - Postsplenektomiya sindromunda immunoloji tədqiqatlar
  • 1995 - Dalağın qorunması mədə xərçəngi üçün radikal əməliyyatdan sonra sağ qalmağı yaxşılaşdırır.
  • 2009 - Splenektomiyanın siçanlarda antitümör immun sisteminə təsiri.
  • 2012 - Anadangəlmə ürək xəstəliyi olan aspleniya sindromunda trombositoz: tromboemboliya üçün əvvəllər tanınmamış risk faktoru.
  • 2009 - Hematoloji pozğunluqlar üçün splenektomiyadan sonra damar ağırlaşmaları
  • 2014 - Makrofaqlar və qırmızı qan hüceyrələrinin icmalı məqaləsi; mürəkkəb sevgi hekayəsi

Asplenik fərdlər təkcə yoluxucu agentləri məhv etmək qabiliyyətində deyil, həm də otoimmün xəstəliklərdən, bəzi şişlərdən və işemik ürək xəstəliyindən ölüm riski ilə üzləşirlər. Gücləndirilmiş ölüm, əlaqəli hüceyrələr başqa yerlərdə tapılsa da, dalaqda sekvestr edilmiş faqositlərin olmaması ilə əlaqələndirilir.

  • 2012 - SIRPα/CD172a və FHOD1 Sahil Hüceyrələrinin Unikal Markerləridir, İnsan Dalağının Qırmızı Pulpasının Bu yaxınlarda Təkamül Edilmiş Əsas Hüceyrə Populyasiyası

  • 2011 - Yetkin Dalaq Reyestr Kohortunda IgM Yaddaş B Hüceyrələrində Splenektomiya ilə əlaqədar Dəyişikliklər

Dalağın tərkibində immun hüceyrələr var, onlardan makrofaqlar qocalmış qırmızı qan hüceyrələrini faqositləşdirir. Hemoqlobini amin turşularına, bilirubinə və dəmirə parçalayırlar. Dəmir, dalaq və ya qaraciyər tərəfindən tutula və saxlanıla bilən və ya qırmızı sümük iliyində yeni qırmızı qan hüceyrələrinin qurulması üçün istifadə edilə bilən transferrin ilə qana göndərilir. Amin turşuları yeni zülallar yaratmaq üçün istifadə edilə bilər və ya qaraciyər və ya böyrəklər tərəfindən parçalana bilər. Bilirubin qaraciyərə daşınır və burada konjuge olur və safra ilə ifraz olunur. Qırmızı qan hüceyrələrinin digər hissələri də təkrar emal olunur. Hüceyrələri məhv etmək üçün süzgəcdən keçirməyə kömək edə biləcək xüsusi orqanınız varsa, makrofaqlar üçün bu cür işi görmək daha asandır, lakin onsuz bu mümkün deyil, çünki makrofaqlar digər orqanlarda/toxumalarda da yaşayır.

Qırmızı qan hüceyrələri mikroveziküllər yaradaraq zədələnmiş hissələrdən xilas ola bilər ki, ömrünü uzatsınlar. Vesikulyasiya dalaq tərəfindən asanlaşdırılır. Bu mikroveziküllərdə hemoglobin də ola bilər və onlar qaraciyər tərəfindən tutulur.

  • 2004 - Qırmızı hüceyrə yenidən nəzərdən keçirildi - həyat və ölüm mövzuları.
  • 2008 - Hemoqlobinopatiyalarda mikroveziküllər hiperkoaqulyasiya mexanizmləri, hemoliz və terapiyanın təsirləri haqqında fikirlər təklif edir.
  • 2003 - Eritrositlərdən hemoglobin itkisi in vivo dalaqla asanlaşdırılan vesikulasiya nəticəsində
  • RBC anbarı
  • 2008 - Saxlama zamanı RBC-dən alınan veziküllər: ultrastruktur, protein tərkibi, oksidləşmə və siqnal komponentləri.

Dalağın makrofaqlarının əlamətdar funksiyası vardır ki, bu da onlara RBC membranından arzuolunmaz zədələnmələri aradan qaldırmağa imkan verir və RBC-ni toxunulmaz qoyur (Crosby, 1957; Schnitzer et al., 1972). Bu hüceyrədaxili daxilolmaların çıxarılması açıq dövriyyədə baş verir, burada RBC-nin də yaşı yoxlamaq üçün deformasiya qabiliyyətinin itirilməsi yoxlanılır. Buna nail olmaq üçün RBC qan dövranına yenidən daxil olmaq üçün sinusun endotel yarıqlarından keçməlidir. Bu kurs zamanı deformasiyaya uğramayan hüceyrələr yaşayış makrofaqları tərəfindən dövriyyədən çıxarılacaq. Eyni zamanda, bütün daxiletmə orqanları da çıxarılır. Splenektomiya edilmiş xəstələrdə və ya qeyri-funksional dalağı olan xəstələrdə daxilolma cisimlərinin faqositozu uğursuz olur və qırmızı qan hüceyrələrində müxtəlif hüceyrədaxili daxilolmaların, məsələn Howell-jolly cisimlərinin (nüvə xromatinin qalıqlarının daxilolmaları) tutulmasına səbəb olur (Wilkins və Wright, 2000), Heinz cisimləri (oksidləşdirici zədələnmə nəticəsində yaranan denatürləşdirilmiş hemoglobinin daxilolmaları) (Wilkins və Wright, 2000) siderositlər (hüceyrənin hemoglobinin bir hissəsi olmayan dəmir qranullarını ehtiva edən qırmızı qan hüceyrələri) (Wilkins və Wright, 2000) və Pappenheimer cisimləri. Həddindən artıq miqdarda dəmiri udmuş ​​faqosomların əmələ gətirdiyi daxiletmə cisimləri (Wilkins və Wright, 2000).

Daxiletmə cisimlərinin çıxarılmasının əsasını təşkil edən molekulyar mexanizm əsasən məlum deyil. Willekens et al. (2003) vesikulyasiya yolu ilə hemoglobini itirən RBC-ni müzakirə edərkən Heinz cəsədlərinin çıxarılmasına bənzətmə təqdim etdi. Qırmızı qan hüceyrələrinin vesikulyasiya prosesi ilə qırmızı qan hüceyrələrinin homeostazını qorumaq üçün vacib olan yığılmış hemoglobini itirir, sıxlığı artır və kiçik olur (Piomelli və Seaman, 1993). Bu prosesin yaşlı hüceyrələrin cavanlara nisbətən daha çox vezikulyar olduğu dalağın makrofaqları tərəfindən də asanlaşdırıldığı irəli sürülür. Aydındır ki, makrofaqlar zədələnmiş məzmunun dövran edən RBC-dən təmizlənməsində mühüm rol oynayır (Crosby, 1957; Willekens et al., 2003) və vesikulyasiya qırmızı qan hüceyrələrini toxunulmaz qoyarkən zədələnmiş məzmunun effektiv şəkildə çıxarılmasını izah etmək üçün maraqlı və inandırıcı mexanizmdir ( Wilson və başqaları, 1987). Dalaqdakı makrofaqların qırmızı qan hüceyrələrinin vezikulyasiyasını asanlaşdırdığı molekulyar mexanizm hələ də məlum deyil.

  • 2014 - Makrofagların və qırmızı qan hüceyrələrinin icmalı məqaləsi; mürəkkəb sevgi hekayəsi

Maruz qalmış fosfatidilserin (PS-RBC) olan yaşlı və ya anormal qırmızı qan hüceyrələri dalaq makrofaqları tərəfindən dövriyyədən təmizlənir. Asplenik xəstələrdə toxumalarda və dövriyyədə olan digər mononüvəli faqositik hüceyrələr bu funksiyanı yerinə yetirə bilər.

  • 2010 - Mononuklear faqositlərin aktivləşdirilməsi və onun hemoglobin E/β-talassemiyalı xəstələrdə qırmızı qan hüceyrələrini ifşa edən aspleniya və fosfatidilserinlə əlaqəsi

Eritrositlərin intiharla ölməsi (eriptoz) hüceyrə büzülməsi, membranın qabarması, proteazların aktivləşməsi və xarici membran vərəqində fosfatidilserinin təsiri ilə xarakterizə olunur. Maruz qalmış fosfatidilserin, təsirlənmiş hüceyrələri udan və parçalayan makrofaqlar tərəfindən tanınır. Eriptoz, oksidləşdirici stress də daxil olmaqla bir neçə stresdən sonra eritrosit zədələnməsi ilə tetiklenir.

  • 2006 - Eriptozun mexanizmləri və əhəmiyyəti.

Eritrositlər üzərində olan CD47 makrofaqlar tərəfindən ifadə edilən inhibitor immunoreseptor siqnal tənzimləyici protein alfa (SIRPα) ilə qarşılıqlı əlaqə yolu ilə faqositozun qarşısını alır. Beləliklə, CD47-SIRPα qarşılıqlı əlaqəsi eritrosit faqositozu üçün mənfi siqnal təşkil edir. Bununla belə, bu yaxınlarda CD47-nin qəbul üçün “məni yemə” siqnalı kimi deyil, həm də “məni yeyin” siqnalı kimi çıxış edə biləcəyini bildirdik. Xüsusilə, tam qanda mövcud olan köhnə eritrositlərin bir hissəsi CD47-SIRPα qarşılıqlı əlaqəsi vasitəsilə bağlanır və faqositozlanır.

  • 2013 - CD47 yaşlı eritrositlərdə xaricedici marker kimi fəaliyyət göstərir
  • 2013 - Sağlam insanlarda təmizlənmə üçün qocalmış qırmızı qan hüceyrələrini etiketləyən mexanizmlər
  • 2011 - Fizioloji yaşlı qırmızı qan hüceyrələri in vivo olaraq eritrofaqositozdan keçir, lakin in vitro deyil
  • 2011 - İnsan qırmızı qan hüceyrələrinin yaşlanması: səth yükü və hüceyrə xüsusiyyətlərində korrelyativ dəyişikliklər
  • 2012 - Qocalmış Qırmızı Qan Hüceyrələrinin təmizlənməsində vasitəçilik edən təbii olaraq meydana gələn otoantikorlar

21.1: Oraq hüceyrəli anemiya

Genlər zülallara çevrilir mutasiyalar tez-tez (lakin həmişə deyil) həmin zülallarda amin turşularının ardıcıllığında dəyişikliklərlə nəticələnir. Amin turşusu ardıcıllığında dəyişikliklər zülal funksiyasını dəyişdirə (müxtəlif yollarla) və ya hətta tamamilə məhv edə bilər. Zülalların hüceyrələrdə bir çox funksiyası var və bu funksiyaların dəyişməsi həmin hüceyrənin və ya orqanizmin fenotipində dəyişikliklə nəticələnir. Beləliklə, bir DNT ardıcıllığında bir baza dəyişikliyi qədər sadə bir mutasiya fenotipə dramatik təsir göstərə bilər. Hemoqlobin dediyimiz qırmızı qan hüceyrəsi zülalının zülal komponentlərindən birinin genində mutasiyalar baş verdikdə bu hadisənin ən yaxşı nümunələrindən biri müşahidə edilə bilər.

Əsas komponenti eritrositlər (qırmızı qan hüceyrələri) ver­tebrates-də tapılır hemoglobin. Normal bir yetkin insanın hemoglobin molekulunda hemin nüvəsini əhatə edən dörd zülal (iki eyni alfa polipeptid və iki eyni beta polipeptid) var (oksigenlə geri dönə bilən bir dəmir atomu olan mürəkkəb molekul). Beləliklə, hemoglobin qanın əsas oksigen daşıyıcısı kimi fəaliyyət göstərir. Hemoqlobinə görə müəyyən bir həcmdə qan eyni həcmdə suda həll oluna biləndən daha çox oksigen daşıya bilər.

Bir çox insan populyasiyasında, xüsusən də mənşəyi Mərkəzi Afrika və ya Aralıq dənizində olan insanlarda ağır anemiyadan əziyyət çəkən və qanında çoxlu pozulmuş, oraqvari eritrositlər olan insanlar var. Beləliklə, xəstəliyə oraq hüceyrəli anemiya adı verildi.

Şəkil 1. Dr Graham Beards tərəfindən Wikimedia Commons vasitəsilə şəkildəki oraq formalı hüceyrələrə diqqət yetirin

Biokimyəvi tədqiqatlar oraqvari hüceyrəli ane&şimiyadan təsirlənən genin hemoglobin molekulunun komponentlərindən biri olan anormal beta polipeptid koduna malik olduğunu müəyyən etdi. Beləliklə, beta zəncirini kodlayan hemoglobin geninin iki fərqli forması var:

  • Forma 1: HbA normal beta zəncirinin koduna malikdir
  • Forma 2: HbS anormal beta zəncirinin koduna malikdir

İnsanlardır diploid orqanizmlərin əksəriyyəti genin iki nüsxəsinə malikdir. Bununla belə, sahib olduqları iki nüsxənin eyni olması lazım deyil. Bir gen üçün iki mümkün allel olduqda (məsələn, hemoglobinin beta zənciri üçün gen kimi), diploid fərd iki allelin üç mümkün birləşməsindən birinə malik olacaqdır. Onlar ola bilər Hb A Hb A , Hb A Hb S , və ya Hb S Hb S .

Müəyyən bir gen üçün bir fərddə mövcud olan allellər dəsti fərdin rsquos kimi tanınır genotip. Yuxarıdakı iki allelin üç birləşməsi buna görə də üç fərqli genotipdir. Eyni allelin iki nüsxəsi olan şəxslərə deyilir homozigot iki fərqli alleli olan fərdlər deyilir heterozigot. Yəni bir fərd Hb A Hb A homozigot normal beta zənciri olan fərddir Hb A Hb S heterozigotdur və fərdidir Hb S Hb S homozigot anormal beta zənciridir. Bu homozigotdur Hb S tərkibində oraqvari qan hüceyrələri olan şəxslər.


Giriş seçimləri

1 il ərzində jurnala tam giriş əldə edin

Bütün qiymətlər NET qiymətləridir.
ƏDV daha sonra ödəniş zamanı əlavə olunacaq.
Vergi hesablanması yoxlama zamanı yekunlaşacaq.

ReadCube-da vaxt məhdud və ya tam məqaləyə giriş əldə edin.

Bütün qiymətlər NET qiymətləridir.


DALAQIN QANIN MƏHV EDİLMƏSİ VƏ REGENERASYON VƏ HEMOLİTİK SƏRİLİYƏ İLƏ ƏLAQƏSİ: IV. PLENEKTOMİYADAN SONRA QIRMIZLIQ ORUSKULLARININ ARTIRILMASINI MMUNOLOGİYYANIN METODLARINA BAĞLI OLMALIDIM.

Howard T. Karsner, Richard M. Pearce DALAQIN QAN MƏHKƏMƏSİ VƏ REGENERASYON VƏ HEMOLİTİK SƏRİLİYƏ İLƏ ƏLAQƏSİ: IV. PLENEKTOMİYADAN SONRA QIRMIZLIQ ORUSKULLARININ ARTIRILMASINI MMUNOLOGİYYANIN METODLARINA BAĞLI OLMALIDIM. . J Exp Med 1 dekabr 1912 16 (6): 769–779. doi: https://doi.org/10.1084/jem.16.6.769

1. Splenektomizasiya olunmuş itlərin eritrositləri hipotonik duz məhlullarının təsirinə və spesifik hemolitik immun seruma qarşı artan müqavimət göstərir. Müqavimət dərəcəsi splenektomiyadan sonra keçən müddətlə artır.

2. Eritrositlərin artan müqaviməti heyvan zərdabının antihemolitik gücünün artması və ya zərdabın tamamlayıcı dəyərinin azalması ilə bağlı deyil, eritrositlərin özündən asılı olan bir xüsusiyyətdir.

3. Xüsusi hemolitik immun zərdabın birdəfəlik inyeksiyasını qəbul edən və müvəqqəti anemiya inkişaf etdirən qeyri-splenektomiyaya məruz qalan heyvanlar da eyni şəkildə sağalma zamanı antihemolizinin nümayiş oluna bilən miqdarı olmadan cisimciklərin artan müqavimətini göstərir.

4.Müxtəlif dərəcəli anemiya splenektomiyanın xarakterik nəticəsi olduğundan, belə görünür ki, cisimciklərin artan müqaviməti belə anemiyadan sonra qırmızı hüceyrələrin bərpası ilə müşayiət olunur və beləliklə, bu cür hüceyrələrin artan müqaviməti ilə analoji olaraq nadir hallarda müşahidə olunur. eksperimental anemiyanın müxtəlif formaları.

5. Splenektomiyadan sonra baş verən anemiyanın hemolitik cisimlərin olması və ya hüceyrələrin müqavimətinin artmasının dalağın ablasiyası nəticəsində zərdabda toplanan antihemolitik cisimlərlə bağlı olduğunu göstərən heç bir sübut yoxdur. Buna görə də aydındır ki, dalağın hansısa şəkildə qanın məhvini (və bərpasını?) idarə edir və ya tənzimləyir və bu mövzuya işıq salmaq ümidi ilə, splenektomiya edilmiş itlərin sümük iliyi və limfa düyünlərinin tədqiqi hazırda davam edir.


Təşəkkürlər

Biz AJ Mirando, S. İde, E. Hocke və K. Abramsona Dyuk Molekulyar Fiziologiya İnstitutunun Molekulyar Genomika Core-da 10x Genomics scRNA-seq kitabxanalarının yaradılması və təhlili üçün kömək və müzakirələr işçiləri üçün təşəkkür edirik T. Kimura əlyazmanı oxumaq və müzakirə GS Parabioz cərrahiyyəsi təlimatı üçün Baht. Bu tədqiqat Milli Sağlamlıq İnstitutunun (NIH) R01 AG049745 və NIH R01 AI088100-nin Yaşlanma üzrə Milli İnstitutunun (NIA) qrantı ilə dəstəkləndi. Məzmun yalnız müəlliflərin məsuliyyətidir və NIH-in rəsmi fikirlərini əks etdirmir.


Nəticələr

IES Modeli və İki Komponentli RBC Modeli.

İnsan dalağında İES həndəsəsini tutmaq üçün biz Şəkil 1-də göstərildiyi kimi dörd bərk elementdən ibarət model qururuq. İki şaquli çubuq 1 μm enində həlqəvari lifləri, iki üfüqi çubuq isə endotel hüceyrələrini təmsil edir. . Eksperimental olaraq sənədləşdirilmiş yarıq həndəsəsinə əsasən yarığın divarının qalınlığı 1,89 μm, eni və hündürlüyü isə müvafiq olaraq 4 μm və 1,2 μm-dir (19).

IES vasitəsilə RBC keçidinin simulyasiyası. RBC-nin membranı açıq şəkildə CG hissəcikləri ilə təmsil olunur. A: aktin qovşaqları B: spektrin hissəcikləri C: qlikoforin hissəcikləri D: band-3 hissəcikləri E: lipid hissəcikləri. Simulyasiya edilmiş yarığın eni və hündürlüyü müvafiq olaraq 4 μm və 1,2 μm-dir. Şaquli çubuqların eni 1 μm, yarıq divarının qalınlığı isə 1,89 μm-dir.

Biz sağlam və xəstə qırmızı qan hüceyrələrini modelləşdirmək üçün OpenRBC (22) kompüter kodundan istifadə edirik. Şəkil 1-də göstərildiyi kimi, lipid ikiqatlı və sitoskeleton, həmçinin transmembran zülalları RBC modelində açıq şəkildə təmsil olunur. Bu, qan xəstəlikləri zamanı protein qüsurları nəticəsində yaranan qırmızı qan hüceyrələrinin vezikulyasiyasını və hüceyrə morfoloji dəyişikliklərini simulyasiya etməyə imkan verir. RBC modelinin əlavə təfərrüatlarını burada tapa bilərsiniz SI Əlavəsi.

Təzyiq Qradiyenti və S/V nisbəti RBC-lərin IES vasitəsilə keçidini müəyyən edir.

Təxminən 120 gün müddətində qırmızı qan hüceyrələrinin sitoskeleti sərtləşir və onun membran komponentləri deqradasiyaya məruz qalır, nəticədə veziküllərin sərbəst buraxılması nəticəsində səth sahəsi itirilir (23 ⇓ –25). Səthi azalmış qocalmış qırmızı qan hüceyrələri daha az deformasiyaya uğrayır və beləliklə dalaqda sekvestrləşməyə və xaric olunmağa münasib olur. Bu bölmədə biz dalaq İES-dən keçən azalmış səth sahəsi ilə sağlam qırmızı qan hüceyrələrini simulyasiya edirik. RBC-ni IES vasitəsilə idarə etmək üçün 3, 5, 8, 10, 15 və 20 Paμm -1 təzyiq gradientləri tətbiq edilir. Bu təzyiq qradiyenti in vitro təcrübələrdə tapılan diapazona (17) düşür, yəni 1 ilə 30 Paμm −1 arasındadır. Bu cür dəyərlər siçovul dalağında İES-dən keçən qırmızı qan hüceyrələrinin fizioloji dinamikasını bərpa etmək üçün kifayət idi (14). Birincisi, biz 140 μm 2 səth sahəsi və 90 μm 3 həcmi olan RBC-ni modelləşdiririk. Simulyasiya nəticələrimiz göstərir ki, 3 Paμm -1 təzyiq qradiyenti ilə idarə edildikdə, RBC IES tərəfindən saxlanılır (Şəkil 2). AB). Təzyiq qradiyenti 5 Paμm -1-ə bərabər və ya ondan böyük olduqda, qırmızı qan hüceyrələri IES-dən keçə bilir. Bu kritik təzyiq qradiyenti ∼1 Paμm −1 təzyiq qradiyenti ilə eyni miqyasdadır və bu, mikrosfer təcrübələrində qanda aşkar edilmiş bütün ölçülərdə qırmızı qan hüceyrələrini yarıqlardan və insan dalağının ex vivo perfuziyasından keçirməyə kifayət edirdi (5, 15). Bu işdən çıxarılan kritik təzyiq qradiyenti ilə əvvəlki tədqiqatlarda bildirilən dəyərlər arasındakı fərqin mənşəyi ətraflı şəkildə müzakirə olunur. SI Əlavəsi.

(AB) Səthi 140 μm 2 və həcmi 90 μm 3 olan RBC qeyri-kafi hərəkətedici qüvvə səbəbindən 3 Paμm -1 təzyiq qradiyenti altında IES tərəfindən saxlanılır. (CD) Səth sahəsi 110 μm 2 və həcmi 90 μm 3 olan RBC azalmış səth sahəsinə görə 8 Paμm -1 təzyiq qradiyenti altında IES tərəfindən saxlanılır. (E–H) 20 Paμm −1 təzyiq qradiyenti altında IES-dən keçən 140 μm 2 səth sahəsi və həcmi 90 μm 3 olan RBC-nin dörd ardıcıl snapshotları (bax. Film S1). Aydınlıq üçün RBC-nin yalnız yarısı göstərilir.

Şəkil 2 EH RBC-nin IES vasitəsilə deformasiyası zamanı (140 μm 2 səth sahəsi və 90 μm 3) forma dəyişiklikləri ardıcıllığını təsvir edin. RBC yarığa daxil olduqda (Şəkil 2F), yarığın içindəki hissə sıxılır, RBC membranının qalan hissəsi isə çıxarılan həcmə uyğunlaşmaq üçün genişləndirilir və beləliklə dumbbell forması əmələ gəlir. RBC IES-in aşağı axınına doğru hərəkət etdikcə, aşağı axın qabarıqlığı genişlənir, yuxarı axın isə kiçilir. Sonradan, yarıqdakı hüceyrə membranı hüceyrə gövdəsinə doğru açılır və Şəkil 2-də göstərildiyi kimi konkav bölgə yaradır.G. İES-i keçdikdən sonra deformasiyaya uğramış qırmızı qan hüceyrələri tədricən içəriyə bükülmüş membranı yayaraq güllə formasına çevrilir (şək. 2).H). RBC modelinin IES-dən keçməsinin dinamikası transillüminasiya olunmuş siçovul dalağının in vivo mikroskopik müşahidələrinə (14) və insan qırmızı qan hüceyrələrinin İES-ə bənzər yarıqlardan keçməsinin in vitro mikrofluidik tədqiqinə uyğundur (17). Artan təzyiq qradiyenti ilə idarə edildikdə, RBC dinamikası oxşardır, istisna olmaqla, yüksək təzyiq qradiyenti daha sürətli RBC keçidinə səbəb olur.

Sonra təzyiq gradientinin 5 Paμm −1 olduğu və qırmızı qan hüceyrələrinin səthinin 10 μm 2 azalmalarla 140 μm 2-dən 100 μm 2-ə qədər azaldığı hallar üçün nəticələri göstəririk. 130 μm 2 və 120 μm 2 səth sahələri üçün qırmızı qan hüceyrələri hələ də IES-dən keçə bilir. Bununla belə, təxminən 21% səth sahəsi itkisini təmsil edən 110 μm 2 səth sahəsi olduqda, simulyasiya edilmiş RBC IES tərəfindən saxlanılır (Şəkil 2). CD). Bu nəticə 18%-dən çox səth sahəsi itkisi olan qırmızı qan hüceyrələrinin əsasən dalaqda ilişdiyinə dair əvvəlki ex vivo eksperimental müşahidələrə uyğundur (5). Bu tapıntı sağlam RBC-lər üçün kritik səth sahəsi və həcm arasındakı əlaqəni təyin edən analitik model (19, 26) ilə də təsdiqlənir, bundan kənarda IES-dən keçidin təhlükə altına düşməsi nəzərdə tutulur. Yarığın həndəsəsini nəzərə alaraq, sabit həcmli (V) qırmızı qan hüceyrələrinin yarıq tərəfindən saxlanıldığı minimum səth sahəsi (A) (19, 26) A = 4 < 2 π [ f - 1 () ilə verilir. V ) ] 2 − π f − 1 ( V ) g 1 ( V ) >+ 2 π L sg 2 ( V ) < D s 2 + L s 2 − L s ⁡ sin [ g 2 ( V ) ] 2 g 2 ( V ) >, [1] burada V = 2 [ 4 3 π R 3 − 1 3 π h 2 ( 3 R − h ) ] + 2 π A cyc . Bütün digər simvollar müəyyən edilmişdir SI Əlavəsi. Bu model 90 μm 3 RBC həcmi üçün 113,1 μm 2 kritik səth sahəsini proqnozlaşdırır ki, bu da bizim simulyasiyalarımızdan əldə edilən kritik sahəni təsdiqləyir. Sonra biz təzyiq qradiyentlərini müvafiq olaraq 8, 10, 15 və 20 Paμm −1-ə qədər artırırıq və aşkar edirik ki, səthi 110 μm 2 və 100 μm 2 olan qırmızı qan hüceyrələri bu artan təzyiq qradiyenti ilə idarə olunduqda hələ də IES-dən keçə bilmirlər. .

IES-in keçməsi HS-də qırmızı qan hüceyrələrinin intrasplenik vezikulyasiyasına səbəb olur.

HS-də ankirin, protein 4.2, band-3 və spektrin kimi RBC membran zülallarında qüsurlar meydana gəlir (8, 10). Bu protein çatışmazlıqları RBC membranını iki fərqli şəkildə dəyişdirir (8). Band-3 və ya zülal 4.2-də çatışmazlıqlar olan qırmızı qan hüceyrələrində spektrin filamentləri ilə lipid ikiqatlı arasındakı şaquli əlaqələr azalır, spektrin tərkibi isə normaldır (şək. 3).B). Digər tərəfdən, spektrin çatışmazlığı və ya ankirin çatışmazlığı olan RBC-lər tükənmiş spektrin məzmunu və aktin birləşmə komplekslərinin sayının azalması ilə xarakterizə olunur, eyni zamanda membran sitoskeletinin ümumi quruluşu qorunur (Şəkil 3).C). RBC membranındakı bu dəyişikliklər sitoskeleton və lipid ikiqatlı arasındakı şaquli əlaqələri zəiflədir və veziküllərin sərbəst buraxılması ilə səth sahəsinin itirilməsinə səbəb olur (8, 10). Azaldılmış səth sahəsi olan HS RBC-ləri tədricən ikikonkav formasından sferik formada dəyişir. Hüceyrə deformasiyasının eyni vaxtda azalması qırmızı qan hüceyrələrinin tutulmasına və dalaq tərəfindən vaxtından əvvəl çıxarılmasına səbəb olur (5, 27). HS-nin genetik əsasları və klinik nəticələri məlum olsa da, membranın itirilməsinin mexanikası indiyədək ətraflı tədqiq edilməmişdir. Bu bölmədə biz IES-dən keçən band-3 çatışmazlığı və spektrin çatışmazlığı olan RBC-ləri simulyasiya edirik. Bu iki növ HS RBC üçün müxtəlif dərəcələrdə protein çatışmazlığı araşdırılır. Səth sahəsinin azalmasından sonra HS qırmızı qan hüceyrələrinin deformasiya qabiliyyəti, optik cımbız təcrübələrində qırmızı qan hüceyrələrinin deformasiyasının induksiya edildiyi tərzdə olduğu kimi qırmızı qan hüceyrələrini uzatmaqla qiymətləndirilir (28, 29). Uzanmış RBC-nin deformasiyası əsasında deformasiya indeksi (DI) hesablanır. DI hesablamalarının təfərrüatları aşağıda verilmişdir SI Əlavəsi.

(A) Sağlam RBC modelində sitoskeleton. (B) Qrup-3 çatışmazlığı olan HS RBC modelində, band-3 çatışmazlığının təsirini göstərmək üçün 3-cü zolaq sahələri təsadüfi olaraq çıxarılır (qırmızı nöqtəli dairələrlə vurğulanır). (C) Spektrin çatışmazlığı olan HS RBC modelində spektrin çatışmazlığının təsirini təmsil etmək üçün spektrin şəbəkəsinin sıxlığı azaldılır. (D-I) 10 Paμm −1 təzyiq qradiyenti altında IES-dən 60% şaquli keçidə malik HS RBC-nin altı ardıcıl snapshotları (yuxarıdan görünüşlər) (bax. Film S2). Azaldılmış şaquli əlaqə lipid iki qatının sitoskeletondan ayrılmasına və sonradan RBC vesikulyasiyasına səbəb olur. Lipid CG hissəcikləri (qırmızı hissəciklər) aşağıdakı sitoskeletonu (yaşıl hissəciklər) vizuallaşdırmaq üçün daha kiçik ölçüdə tərtib edilir.

Biz əvvəlcə RBC modelində band-3 zülalları və spektrin filamentləri (şaquli əlaqə) arasındakı əlaqəni azaltmaqla band-3 çatışmazlığı olan RBC-ləri simulyasiya edirik. Şaquli əlaqə 20% azalma ilə 100%-dən 0%-ə endirilir ki, bu da bant-3 çatışmazlığının yüksək dərəcələrini təmsil edir. Simulyasiya edilmiş qırmızı qan hüceyrələrinin səthinin sahəsi və həcmi müvafiq olaraq 140 μm 2 və 90 μm 3 təşkil edir. şək. 3 DI IES-dən keçərkən 60% şaquli əlaqə ilə HS RBC-nin forma dəyişiklikləri ardıcıllığını göstərin (üst görünüşlər). Lipid ikitəbəqəsi ilə sitoskeleton arasında zəifləmiş birləşmə səbəbindən qırmızı qan hüceyrələri İES-dən keçərkən lipid ikiqatlı sitoskeletondan ayrılır (şək. 3).F). Bir dəstə RBC-dən ayrılaraq vezikül əmələ gətirir, digəri isə boruşəkilli vezikülə çevrilir və RBC-nin arxasında İES-dən keçir (şək. 3). GH). Nəhayət, bu boruşəkilli vezikül RBC-dən ayrılır və yenidən ayrıca sferik vezikülə çevrilir (şək. 3).I). Bu vesikulyasiya prosesinin ətraflı müzakirəsini burada tapa bilərsiniz SI Əlavəsi. Bu simulyasiyalar təsdiq edir ki, azalmış şaquli əlaqə sitoskeleton və lipid ikiqatlı arasında birləşməni pozur və HS-də qırmızı qan hüceyrələrinin səth sahəsi itkisi onlar İES-dən keçdikdə baş verir və bununla da xəstə qırmızı qan hüceyrələrindəki dalaq və forma dəyişiklikləri arasında əlaqəni aydın şəkildə qurur.

Biz həmçinin müxtəlif şaquli əlaqələri olan RBC-ləri araşdırırıq. Hər bir şaquli əlaqədə 5, 8, 10, 15 və 20 Paμm −1 təzyiq qradiyenti tətbiq edilir. Şəkil 4-də mavi əyriA şaquli əlaqə azaldıqca qırmızı qan hüceyrələrinin daha çox səth sahəsi tökdüyünü göstərir. Başqa sözlə, band-3 çatışmazlığının artan dərəcəsi HS RBC-lərin membran itkisini artırır. Diqqətlə qeyd etmək lazımdır ki, şaquli əlaqəsi 0% olan HS RBC-lərdən səth sahəsi itkisinin hissəsi IES saxlama həddindən daha böyükdür (Şəkil 4-dəki qara kəsikli xətt).A) ex vivo təcrübələrdən (5) nəticə çıxarır ki, bu HS RBC-lərin IES-dən uğurla keçmir. Qrup-3 çatışmazlığı olan RBC-lərin müvafiq DI (şəkil 4-də mavi əyri)B) band-3 çatışmazlığının dərəcəsi artdıqca azalır. Bu nəticələr protein çatışmazlığı dərəcəsi ilə HS-də RBC-lərin klinik ifadələri arasındakı əlaqəni göstərir.

(A) IES-dən keçdikdən sonra HS RBC-lərin fraksiya səthinin itirilməsi. Band-3 çatışmazlığı olan RBC-lər üçün şaquli əlaqənin azalması ilə səth sahəsi itkisi artır. Spektrin çatışmazlığı olan qırmızı qan hüceyrələri üçün spektrin sıxlığının azalması ilə səth sahəsi itkisi artır. Səhv çubuqları 5, 8, 10, 15 və 20 Paμm -1 təzyiq qradiyenti qiymətləri əsasında hesablanır. Qara kəsikli xətt ex vivo təcrübə (5) tərəfindən bildirilən qırmızı qan hüceyrələrinin saxlanmasını təyin edən səth sahəsi itkisinin kritik hissəsini vurğulayır. (B) HS-lə bağlı zülal çatışmazlığının müxtəlif səviyyələrində band-3 çatışmazlığı və spektrin çatışmazlığı olan RBC-lərin DI. Qəhvəyi bar qrafiki 300 mOsmol/kq (30) sabit osmolyallıqda osmotik qradiyentli ektasitometriya ilə ölçülən spektrin çatışmazlığı olan qırmızı qan hüceyrələrinin DI-ni göstərir.

Sonra, RBC modelində aktin birləşmə komplekslərinin sayını azaltmaqla sitoskeletondakı spektrin sıxlığını azaldırıq (Şəkil 3).C) spektrin çatışmazlığı olan qırmızı qan hüceyrələrini təqlid etmək. HS-də müşahidə edilən klinik şiddətin geniş spektrini tutmaq üçün spektrin sıxlığı 20%-lik azalmalarla 100%-dən (sağlam) 40%-ə endirilir. Spektrin çatışmazlığı olan RBC-lər İES-dən keçdikdə, spektrin tükənmiş bölgədəki lipid ikiqatlı qönçələnir və veziküllərə çevrilə bilər (8). Vesikulasiya prosesi ilə bağlı daha çox müzakirə verilir SI Əlavəsi. şək. 4A (qırmızı əyri) klinik sübutlara uyğun olaraq spektrin çatışmazlığı olan RBC-lərin fraksiya səth sahəsi itkisinin spektrin sıxlığının azalması ilə artdığını göstərir (8). şək. 4B göstərir ki, spektrin sıxlığının azalması spektrin çatışmazlığı olan RBC-lərin DI azalmasına gətirib çıxarır (qırmızı əyri). Xüsusilə, DI dəyərləri 300 mOsmol/kq (30, 31) sabit osmolyarlıqda ektasitometriya ilə eksperimental olaraq ölçülən dəyərlərə uyğundur və bu, hazırkı nəticələrlə proqnozlaşdırılan tendensiyaların klinik müşahidələrlə təsdiqləndiyini göstərir.

Veziküllərin əmələ gəlməsindən sonra HS RBC-lərin səthinin sahəsi və həcmi Şəkil 5-də təsvir edilmişdir. Şəkil 5-də mavi və qırmızı simvollar göstərir ki, HS ilə əlaqəli protein qüsurları artdıqca, HS RBC-lərin S/V nisbətləri tədricən azalır. tənliklə proqnozlaşdırılan saxlama həddinə doğru. 1 (qara bərk xətt), eləcə də ex vivo təcrübələr tərəfindən bildirilən saxlama həddi (qara kəsikli xətt) (5). Bu süjet aşağı dərəcədə protein çatışmazlığı olan HS RBC-lərin səth sahəsinin azalmasına baxmayaraq IES-dən keçə biləcəyini nəzərdə tutur. Buna görə də, bu qırmızı qan hüceyrələrinin həyat müddətləri tədricən azalır və yüngül anemiyaya səbəb olur. Əksinə, yüksək dərəcədə protein çatışmazlığı olan RBC-lər IES-i keçdikdən sonra S/V nisbətinin sürətlə azalmasına məruz qalır. Nəticədə, bu qırmızı qan hüceyrələrinin gözlənilən ömrü nəzərəçarpacaq dərəcədə qısalır və ağır anemiyaya səbəb olur. Bu tapıntılar molekulyar qüsurlar, RBC dəyişiklikləri və HS-də aşkar edilmiş geniş klinik şiddət spektri arasındakı əlaqə üçün mexaniki əsas verir.

Sağlam qırmızı qan hüceyrələri (zülal çatışmazlığı yoxdur) və HS RBC-lər üçün dalaq IES tutulmasının proqnozlaşdırılması. Səth sahəsi 140 (⧫), 130 (▾), 120 (•), 110 (▴) və 100 μm 2 (■) və sabit həcmi 90 μm 3 olan sağlam qırmızı qan hüceyrələri (yaşıl rəng simvolları) araşdırılır. . İES-dən keçdikdən sonra HS RBC-lərin səthinin sahəsi və həcmi qrafiklə tərtib edilir. Mavi rəng simvolları şaquli əlaqələri 80% (▾), 60% (•), 40% (×), 20% (▴) və 0% (■) olan 3-cü zolaq çatışmazlığı olan RBC-ləri ifadə edir. Qırmızı rəng simvolları spektrin sıxlığı 80% (▾), 60% (•) və 40% (×) olan spektrin çatışmazlığı olan qırmızı qan hüceyrələrini göstərir. Səhv çubuqları 5, 8, 10, 15 və 20 Paμm -1 təzyiq qradiyenti qiymətləri əsasında hesablanır. Qara bərk və kəsik xətlər tənliklə verilmiş analitik model tərəfindən proqnozlaşdırılan RBC tutma həddini vurğulayır. 1 (19, 26) və müvafiq olaraq ex vivo təcrübə (5) tərəfindən bildirilən eşik. Səth sahəsi və həcmi bu hədlərdən yuxarı olan qırmızı qan hüceyrələri IES-i keçə bilər, əks halda RBC-lər IES tərəfindən saxlanılır.

şək. 4A göstərir ki, HS ilə əlaqəli zülal çatışmazlığının səviyyəsi artdıqca, dispers sitoskeleti olan spektrin çatışmazlığı olan RBC-lər, sitoskeleti sıx olan band-3 çatışmazlığı olan RBC-lərə nisbətən daha çox membran səthi tökür. Şəkil 5 də göstərir ki, spektrin sıxlığı azaldıqca, spektrin çatışmazlığı olan RBC-lər (qırmızı simvollar) həcmdə eyni azalma üçün diapazon-3 çatışmazlığı olan RBC-lərə (mavi simvollar) nisbətən S/V nisbətinin daha sürətli azalmasına məruz qalır. Bu nəticələr göstərir ki, spektrin çatışmazlığı olan RBC-lər İES-dən keçərkən 3-cü diapazonlu qırmızı qan hüceyrələrinə nisbətən vezikulyasiyaya daha çox meyllidirlər. Bu tapıntı, splenektomiyanın spektrin/ankirin çatışmazlığı olan qırmızı qan hüceyrələrinin sağ qalma müddətini uzatdığı, lakin band-3 çatışmazlığı olan qırmızı qan hüceyrələrinin deyil (32) klinik olaraq sənədləşdirilmiş müşahidə üçün cəlbedici mexaniki əsas verir. Bu iki növ HS RBC arasındakı fərqli klinik təzahürlər, ehtimal ki, dalağın səthində 3-cü zolağın çatışmazlığı olan qırmızı qan hüceyrələrinin digər mexanizmlər vasitəsilə, məsələn, antikor tərəfindən tetiklenen vesikulyasiya və ya troqositoz (32), spektrin çatışmazlığı olan qırmızı qan hüceyrələri isə əsasən dalaqda membran səthini itirir.

IES-dən keçmək HE-də qırmızı qan hüceyrələrinin forma keçidinə və parçalanmasına səbəb olur.

HE-də α-spektrin, β-spektrin və protein 4.1R kimi qırmızı qan hüceyrələrinin sitoskeletal zülallarında qüsurlar baş verir (11). HE hallarının təxminən 95%-ni təşkil edən α- və β-spektrin çatışmazlıqları spektrin dimerlərinin öz-özünə assosiasiyasını pozur, halbuki HE hallarının ~5%-nə cavabdeh olan 4.1R protein çatışmazlığı spektrin birləşməsini dəyişir. –aktin-protein 4.1R birləşmə kompleksləri (11, 33). HE-də qırmızı qan hüceyrələrinin xüsusiyyətləri artan hüceyrə kövrəkliyi və bikonkavdan elliptik formaya keçiddir (9, 11). HE-nin ağır formalarında xəstələrin qan yaxmasında hüceyrə fraqmentləri aşkar edilmişdir (9). Üstünlükdə olan fərziyyə ondan ibarətdir ki, HE-dəki qırmızı qan hüceyrələri mikrosirkulyasiyada dar yollardan keçərkən zədələnir (33, 34), baxmayaraq ki, bu hipotezi dəstəkləmək üçün çox az klinik sübut mövcuddur. Burada, biz İES-dən keçərkən HE ilə əlaqəli zülal çatışmazlığının müxtəlif dərəcələrini göstərən qırmızı qan hüceyrələrini araşdırırıq və IES-dən keçmənin HE-də qırmızı qan hüceyrələrinin patoloji dəyişikliklərinə necə kömək etdiyini araşdırırıq. RBC modelində spektrin filamentlərini qırırıq (şəkil 6 A, Daxildir), pozulmuş spektrin tetramerlərini təqlid edir. HE-nin şiddəti pozulmuş sitoskeletin dərəcəsinə görə dəyişdiyinə görə (33), biz 10% azalma ilə bütöv spektrin filamentlərinin faizini (üfüqi əlaqə) 100% -dən 20% -ə endiririk. Hər bir üfüqi əlaqədə 5, 8, 10, 15 və 20 Paμm -1 təzyiq qradiyenti yoxlanılır.

(A) IES-dən keçdikdən sonra HE RBC-lərin aspekt nisbətləri. Üfüqi əlaqə 40% və ya daha az azaldıqda, HE RBC-lər sitoskeletin bütövlüyünün azalması səbəbindən fraqmentlərə parçalanır. Səhv çubuqları 5, 8, 10, 15 və 20 Paμm -1 təzyiq qradiyenti qiymətləri əsasında hesablanır. Daxildir göstərir ki, spektrin çatışmazlığı olan HE RBC modelində spektrin filamentləri pozulmuş spektrin tetramerlərini təqlid edərək təsadüfi olaraq ayrılır (qırmızı nöqtəli dairələrlə vurğulanır). (B-D) IES-i keçən 50% üfüqi əlaqə ilə HE RBC-nin üç ardıcıl şəkli (üst görünüşlər) (bax. Film S3). (E–G) IES-i keçdikdən sonra fraqmentlərə bölünən üfüqi əlaqəsi 20% olan HE RBC-nin üç ardıcıl şəkli (yuxarıdan görünüşlər) (bax. Film S4).

HE RBC-lərin diqqətəlayiq xüsusiyyəti IES-dən keçdikdən sonra qırmızı qan hüceyrələrinin uzanmasıdır (Şəkil 6). BD). HE RBC-lərin vesikulyasiyası da müşahidə olunsa da, HS RBC-ləri ilə müqayisədə daha az ifadə edilir. Burada hüceyrələrin IES-dən çıxdıqdan sonra aspekt nisbətini hesablayaraq, HE RBC-lərin forma keçidini kəmiyyətləndiririk. Aspekt nisbəti L A / L T kimi müəyyən edilir, burada L A RBC-nin hərəkət istiqaməti boyunca uzunluğu, L T isə RBC-nin hərəkət istiqamətinə perpendikulyar uzunluğudur. Şəkil 6-da göstərildiyi kimiA, Horizontal əlaqəsi azalmış qırmızı qan hüceyrələri İES-dən keçərkən daha da uzanır. Bu uzanmış HE RBC-lər hüceyrə elastikliyinin pozulması səbəbindən orijinal bikonkav formasını tam bərpa edə bilmir və bu, formanın elliptik formaya mütərəqqi keçidinə səbəb olur. Üfüqi əlaqə 40% və ya daha az olduqda (bizim simulyasiyalarımızda 30% və 20%), model HE RBC-lərin hüceyrə fraqmentlərinə parçalanacağını proqnozlaşdırır. Şəkil 6 EG IES-dən 20% keçid üfüqi əlaqəsi olan RBC-nin üç ardıcıl şəklini təsvir edin. Qeyd olunur ki, İES-in luminal tərəflərinə çıxan qırmızı qan hüceyrələrinin hissələri uzanır və sonradan iki hüceyrə fraqmentini meydana gətirərək RBC-dən ayrılır. Bu simulyasiyalar HE-də RBC fraqmentasiyası və HE xəstələrinin qan yaxmasında hüceyrə fraqmentlərinin olması üçün mexaniki əsaslandırma təmin edir (9, 11).


Eritrositlərin nəmləndirilməsinin genetikası

Genomewide assosiasiya tədqiqatları (GWASs) eritrositlərin nəmləndirilməsinin əhəmiyyətli bir komponentinin genetik olaraq təyin olunduğunu nümayiş etdirdi (Kim-Hellmuth və Lappalainen 115-də nəzərdən keçirilmişdir). Eritrositlərin nəmləndirilməsi, MCHC və MCV indekslərinin dəyişməsi genetik faktorlardan güclü şəkildə təsirlənir. 116,117 1 GWAS-da MCHC üçün ən əhəmiyyətli assosiasiya 16q24-də tək-nükleotidli polimorfizm olub. PIEZO1 gen lokusu. Digərində eritrosit kalsium ATPazının gücləndiricisi (ATP2B4) MCHC ilə əlaqəli idi. 118

GWAS-lar həmçinin göstərdi ki, ən mürəkkəb xəstəliklərdə ümumi variantlar təbii seçmənin təsirindən gözlənildiyi kimi genetik riskin yalnız bir hissəsini izah edir. Son tədqiqatlar göstərir ki, nadir, müstəqil mutasiyalar hipertoniya, hipertrigliseridemiya və işemik insult kimi kompleks xəstəliklərdə fenotipik dəyişkənliyə əsas töhfə verir. Beləliklə, nadir, müstəqil mutasiyalar üstünlük təşkil edə bilər və bu nadir variantların təhlili kompleks xəstəliyə genetik töhfələr haqqında anlayışımızı artırır. 119 Tez-tez bu variantlar öyrənilən xüsusiyyəti tənzimləyən kritik yolları müəyyən edir, məsələn, böyrəklər tərəfindən natriumun idarə edilməsində iştirak edən kanallarda, daşıyıcılarda və tənzimləyici zülallarda hipertoniya ilə əlaqəli nadir mutasiyalar. 120

Beləliklə, eritrositlərin nəmləndirilməsinə təsir edən xəstəlik allellərinin (məsələn, HX və ya SCD) və eritrositlərin nəmləndirilməsinə və xəstəliyə təsir edən ümumi və ya nadir allellərin birgə miras qalması xəstəliyi pisləşdirə və ya yaxşılaşdıra bilər. 121,122 Ümumi və nadir hidratasiya ilə əlaqəli genetik variantların müəyyən edilməsi eritrositlərin həcminin homeostazını tənzimləyən yollar haqqında məlumat verəcəkdir.


Dalağın quruluşu

Dalağın gövdəsi sərt bir kapsulla əhatə olunmuş qırmızı və pulpalı görünür. Qırmızı pulpa birləşdirici toxuma (dalaq kordları) ilə toxunmuş qan damarlarından (dalaq sinusoidləri) ibarətdir. Qırmızı pulpa qanı süzür və köhnə və qüsurlu qan hüceyrələrini çıxarır. Ağ pulpa qırmızı pulpa içərisindədir və kiçik limfoid toxumalarından ibarətdir.

Antikorlar ağ pulpa içərisində hazırlanır. Limfa sisteminin digər orqanlarına bənzər şəkildə, xüsusi immun hüceyrələri (B limfositləri və T limfositləri) və qan hüceyrələri dalaqda hazırlanır və ya yetişir. Qan dalağa çoxlu kiçik budaqlara bölünən dalaq arteriyası vasitəsilə daxil olur. Hər bir budaq limfosit yığını ilə örtülmüşdür, yəni hər damla qan dalağa daxil olan zaman yad hissəciklər üçün süzülür.


Qırmızı qan hüceyrələri nə vaxt öləcəyini necə bilir?

İnsan qırmızı qan hüceyrələri (RBCs) normal olaraq 120 günlük yaşda dalaq və qaraciyər sinusoidlərinin makrofaqları tərəfindən faqositləşdirilir. Qırmızı qan hüceyrələrinin məhv edilməsi son nəticədə fosfatidilserinin (PS) və CD47-nin makrofaqların faqositar fəaliyyətinə antaqonist təsiri ilə idarə olunur. Bu işdə biz qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünü bu molekulların dinamikasının nəticəsi kimi izah edən konseptual model təqdim edirik. Xüsusilə, PS və CD47-nin RBC faqositozunun vaxtını təyin edən molekulyar bir alqoritm təyin etməsini təklif edirik. Ədəbiyyatda təsvir edilən RBC ömründə əhəmiyyətli dəyişikliklərin, oksigen mövcudluğunun müxtəlif şərtlərində yerinə yetirildiyi zaman bu alqoritmin alternativ nəticələri kimi izah edilə biləcəyini göstəririk. Burada təqdim olunan nəzəri model RBC biologiyası ilə bağlı müxtəlif empirik müşahidələri başa düşmək üçün vahid çərçivə təmin edir. O, həmçinin RBC homeostazının əsas elementi kimi RBC ömrünün rolunu vurğulayır.

1. Giriş

Bədən toxumalarının oksigenləşməsini təmin etmək və qan təzyiqi və özlülüyün adekvat dəyərlərini saxlamaq üçün orqanizmdə qırmızı qan hüceyrələrinin (RBC) populyasiyası müəyyən hədlər daxilində qalmalıdır. Bu, hüceyrə istehsalı və məhv edilməsi arasındakı nisbətə nəzarət edən və dövran edən qırmızı qan hüceyrələrinin sayını artırmaq və ya azaltmaqla oksigen tədarükü və tələbi arasında hər hansı bir balanssızlığı kompensasiya edən homeostatik mexanizmlər vasitəsilə əldə edilir [1,2].

Yeni qırmızı qan hüceyrələrinin əmələ gəlməsi böyrəklərdə peritubulyar kapilyarların fibroblastları tərəfindən istehsal olunan eritropoietin (Epo) hormonu tərəfindən idarə olunur və sümük iliyində eritroid prekursor hüceyrələrinin yayılmasına və differensasiyasına səbəb olur [3]. Digər tərəfdən, qırmızı qan hüceyrələri dalaq və qaraciyər sinusoidlərindən keçərkən mononüvəli faqositar sistemin (MPS) makrofaqları tərəfindən çıxarılır. Makrofaqlar eritrofaqositoz kimi tanınan prosesdə kritik yaşa çatmış (insanlarda 120 gün və siçanlarda 60 gün) qırmızı qan hüceyrələrini müəyyən edir və faqositləşdirir [4-6].

Hipoksiyada fibroblastlar Epo-nun sərbəst buraxılmasını artırır, beləliklə, yeni hüceyrələrin istehsalını sürətləndirir və qırmızı qan hüceyrələrinin populyasiyasını artırır [7,8]. Əksinə, oksigen səviyyələri fizioloji ehtiyaclardan yuxarı qalxarsa (məsələn, yüksəklikdən dəniz səviyyəsinə endikdən sonra oksigenin daha yüksək qismən təzyiqinə alışma zamanı), fibroblastlar Epo istehsalını azaldır və qırmızı qan hüceyrələrinin populyasiyası yeni tarazlıq ölçüsünə qədər kiçilir [3,9] ,10]. Oksigen tədarükünün həddindən artıq olması həm də neositoliz nəticəsində hüceyrə məhvinin sürətinin artmasına səbəb olur, bu, yalnız 10 və ya 11 günlük qırmızı qan hüceyrələrinin selektiv şəkildə çıxarılmasını tələb edən homeostatik mexanizmdir və hüceyrələrin sayının sürətlə azalmasına kömək edir [11]. –14].

Ətraf mühit faktorlarına cavab olaraq 120 gündən 11 günə keçid ömrünün qırmızı qan hüceyrələrinin sabit, daxili xüsusiyyəti olmadığını göstərir. Yeni doğulmuş insanlarda qırmızı qan hüceyrələrinin böyüklərə nisbətən təxminən 40 gün az yaşaması bu məqamı daha da sübut edir [15]. Qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün dəyişməsini tənzimləyən mexanizmlər qaranlıq qalsa belə, geniş yayılmış ehtimal olunur ki, qırmızı qan hüceyrələrinin qocalması və ölümü son nəticədə oksidləşdirici stress (OS) səbəb olur [16-18]. Yüksək reaktiv oksigen radikallarına davamlı məruz qalma RBC-nin membranını və sitoplazmasını pisləşdirir və nəticədə onun funksiyasını poza bilər [19]. Əslində, OS-yə yüksək həssaslıq daha qısa ömür ilə əlaqələndirilir [20]. Bu müşahidə eritroid prekursorlarında OS-yə müqavimət göstərən genlərin ifadəsini dəqiq tənzimləməklə RBC-nin ömrünü təyin edən aktiv mexanizmin sübutu kimi şərh edilmişdir [16,20]. Bu yanaşmaya əsasən, insan qırmızı qan hüceyrələri 120 günlük yaşda OS-yə əsaslanan qocalma əlamətləri göstərmək üçün genetik olaraq konfiqurasiya ediləcəkdir. MPS-nin makrofaqları daha sonra bu əlamətlər vasitəsilə yaşlı qırmızı qan hüceyrələrini müəyyən edərdi [21].

Fikrimizcə, yalnız OS tərəfindən müəyyən edilən RBC ömrünün izahı natamamdır. Birincisi, bütün yaşlı RBC-lər hüceyrə büzülməsi və membranın qan tökülməsi kimi OS-dən qaynaqlanan ağır zədələnmənin tipik əlamətlərini göstərmir [22,23]. Əslində hər yaşda olan qüsurlu qırmızı qan hüceyrələri eritrofaqositozla yox, erittoz kimi tanınan alternativ mexanizm vasitəsilə məhv edilir [24,25]. Bu, normal və zədələnmiş qırmızı qan hüceyrələrinin müxtəlif faqositoz yollarını izlədiyini göstərir. Digər tərəfdən, neositoliz zamanı qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün 10 dəfə azalması qırmızı qan hüceyrələrinin oksidləşdirici zədələnməyə qarşı müqavimətinin əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmasını tələb edəcəkdir. Bu, fizioloji homeostatik mexanizm üçün çətin görünən bir xüsusiyyət olan qırmızı qan hüceyrələrinin nasazlığı riskini artıracaqdır. Alternativ olaraq, neositoliz və eritrofaqositoz müxtəlif mexanizmlərlə idarə oluna bilər [3,11], bu da qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün bəzi aspektlərinin yalnız OS ilə izah edilə bilməyəcəyini göstərir.

Bu işdə biz OS-nin qan dövran edən hüceyrələrin bir hissəsinin məhvinə səbəb olsa belə və qanda qırmızı qan hüceyrələrinin potensial müddəti üçün yuxarı sərhəd qoysa belə, RBC ömrünün əsas determinantı kimi qəbul edilməməlidir. Biz təklif edirik ki, ömrün müddəti RBC-lər və MPS-nin makrofaqları arasında hüceyrə-hüceyrə qarşılıqlı təsirini idarə edən molekulyar alqoritm vasitəsilə təyin olunur. Biz göstərəcəyik ki, belə bir alqoritm RBC-nin ömrünü müxtəlif yollarla tənzimləməyə imkan verə bilər və beləliklə, hüceyrələrin sayını toxumaların oksigen tələbinə uyğunlaşdırmaq üçün çevik bir sistem təmin edə bilər.

Burada təqdim olunan qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün görünüşü, eritrofaqositoz, neositoliz və orqanizmdə ev sahibi RBC-lərə qarşı avto-antikorların zahirən paradoksal mövcudluğu kimi RBC biologiyası ilə bağlı müxtəlif müşahidələrin inteqrasiyası üçün nəzəri əsas yaradır. Xüsusilə, bu hadisələrin müxtəlif oksigen mövcudluğu şəraitində işləyən eyni mexanizmlərin alternativ nəticələri kimi ortaya çıxdığını göstərəcəyik.

2. Qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün təyin edilməsinin konseptual modeli

(E1) PS yeni əmələ gələn qırmızı qan hüceyrələrində hüceyrə membranının daxili təbəqəsi ilə məhdudlaşır, ona görə də makrofaqlar üçün görünməzdir. Belə membran asimmetriyası qocalmış qırmızı qan hüceyrələrində tədricən itir, bu da hüceyrə səthində PS-nin təsirini artırır [34-36]. Buna görə də, PS-nin profaqositik təsiri qırmızı qan hüceyrələrinin yaşı ilə güclənir (şəkil 1).a).

(E2) Əksinə, CD47-nin anti-faqositar fəaliyyəti RBC-nin doğulduğu zaman daha yüksəkdir [37,38]. Zülalın getdikcə aşağı ifadəsi və ya onun məkan strukturunda konformasiya dəyişiklikləri hüceyrə yaşlandıqca onun faqositoz inhibitoru kimi fəaliyyətini azaldır [39] (şəkil 1).a).

(E3) PS və CD47-nin təsirləri bir-birini ləğv edir [40], belə ki, RBC-də PS və CD47 arasındakı xalis balans onun makrofaqlar tərəfindən məhv edilib-edilmədiyini müəyyən edir [22]. E1 və E2 nöqtələrindən belə nəticə çıxır ki, “məni yemə” siqnalları gənc qırmızı qan hüceyrələrinin membranında “məni yeyin” siqnallarını əvəz edir, onların faqositozunun qarşısını alır. "Məni ye" və "məni yemə" siqnalları arasındakı fərq qocalmış eritrositlərdə MPS-in makrofaqları tərəfindən məhv edilməsinə səbəb olan kritik həddə çatana qədər artır [40,41] (şəkil 1).b).

(E4) Həmçinin müşahidə edilmişdir ki, CD47-nin kifayət qədər aşağı səviyyələri olan qırmızı qan hüceyrələri də onların səthində mövcud olan PS miqdarından asılı olmayaraq faqositləşirlər [42,43]. Bu halda, gənc qırmızı qan hüceyrələri CD47-nin anti-faqositik təsirinə görə məhv edilmir (sübut E2). Yaşlanan eritrositlərdə CD47 aktivliyinin proqressiv itkisi səbəbindən “məni yemə” siqnalları nəticədə hüceyrənin faqositozuna səbəb olan müəyyən səviyyədən aşağı düşür (şəkil 1).c).

Şəkil 1. RBC-nin ömrünün təyin edilməsinin konseptual modelinin əsaslandırılması. (a) Empirik sübutlara əsasən RBC-də membran siqnallarının zaman təkamülü (bax E1 və E2 nöqtələri). (b) RBC onun membranındakı “məni yeyin” və “məni yemə” siqnalları arasındakı fərq kritik həddə çatdıqda faqositləşir (sübut E3). (c) “Məni yemə” siqnallarının səviyyəsi kritik həddən (E4) aşağı düşərsə, qırmızı qan hüceyrələri də faqositləşdirilə bilər. (d) RBC faqositozunu tetikleyen şərtlər bir-birini istisna edir. Bu nümunədə qırmızı qan hüceyrələrinin faqositozu "məni yemə" siqnallarının ifadəsi kritik həddən aşağı düşdüyü üçün baş verir (şərt E4). (e,f) Membran siqnallarının müxtəlif dinamikası müxtəlif ömürlərlə nəticələnir (e) və ya E4 şərtindən əvvəl E3 şərtini yerinə yetirdiyi üçün faqositləşən RBC-də (f).

RBC faqositozunu tetikleyen şərtlər (E3 və E4 nöqtələri) eyni vaxtda qırmızı qan hüceyrələrinin yaşlanması ilə yerinə yetirilir. Bununla belə, hər hansı bir xüsusi RBC yalnız bir dəfə faqositləşdirilə bildiyinə görə, hər iki şərt əslində bir-birini istisna edir. Yalnız əldə edilən həddlərdən birincisi RBC-nin ömrünü müəyyən edir (şəkil 1df). Digər tərəfdən, hər iki şərt eyni məqsədi yerinə yetirir, çünki hər ikisi yaşlı qırmızı qan hüceyrələrinin faqositozunu və gənc hüceyrələrin sağ qalmasını təşviq edir. Bu, RBC çıxarılmasının iki yəqin ki, lazımsız yolunun niyə mövcud olduğu sualını doğurur.

Bu problemi həll etmək üçün CD47 və PS-nin makrofaqlar tərəfindən digər hüceyrə növlərinin faqositozuna nəzarətdə də böyük rol oynadığını qeyd etməklə başlayırıq [44-46]. Konkret olaraq, CD47 hostda geniş şəkildə ifadə edilir və xarici hüceyrələrdə yoxdur [29,47], PS isə apoptotik host hüceyrələrin membranı ilə məhdudlaşır [48,40]. PS və CD47 ifadəsinin bu nümunələri makrofaqlara CD47+ hüceyrələrini öz strukturları kimi müəyyən etməyə imkan verir [31,42]. Bu vəziyyətdə yüksək səviyyəli PS müşayiət olunan apoptozun əlaməti kimi tanınır ki, bu da hüceyrənin faqositozunu və sağlam toxumalara qarşı autoimmunitetin qarşısını alan antiinflamatuar siqnalların buraxılmasını tetikler [49,50]. Digər tərəfdən, hüceyrə membranında CD47-nin olmaması potensial infeksiyanın mövcudluğunu göstərir [51,52]. Apoptotik host hüceyrələrin səssiz klirensindən fərqli olaraq, CD47-hüceyrələrinin faqositozundan sonra makrofaqın aktivləşməsi [53] və fitri immun reaksiyaya səbəb ola biləcək iltihab əleyhinə siqnalların ifrazı baş verir [54,55].

Qırmızı qan hüceyrələrinin faqositozunda PS və CD47-nin rolunun (E3 və E4 bəndlərində təsvir olunduğu kimi) bu ümumi nümunəyə uyğun olduğunu fərz edirik. Gənc qırmızı qan hüceyrələri, apoptotik olmayan ana hüceyrələr kimi yüksək səviyyələrdə CD47 və aşağı səviyyəli PS göstərir ki, bu da onların makrofaqlar tərəfindən faqositozunun qarşısını alır. Yaşlı RBC-lər arasında yüksək PS və aşağı CD47 ifadəsi olanlar apoptotik host hüceyrələri ilə, CD47-nin çox aşağı səviyyələrini ifadə edənlər isə yad hüceyrələrlə müqayisə edilə bilər. Bu bənzətmələri nəzərə alaraq, biz müxtəlif makrofaq reaksiyalarına səbəb olan RBC faqositozunun iki alternativ yolunun mövcudluğunu fərz edirik. Xüsusilə, PS və CD47 (E3) arasındakı balansla idarə olunan yolun apoptotik host hüceyrələrin çıxarılmasına bənzədiyini təklif edirik. Xüsusilə, heç bir immunitet reaksiyasına səbəb olmur. Əksinə, çox aşağı CD47 ifadəsi (E4) olan qırmızı qan hüceyrələrinin faqositozu, öz-özünə olmayan agentlərin makrofaqlar tərəfindən məhv edilməsinə bənzər ola bilər və ev sahibi RBC-lərə qarşı otoimmün reaksiyalara səbəb ola bilər. Bu məqalənin qalan hissəsində biz hər iki faqositoz yoluna müvafiq olaraq səssiz və immun kimi istinad edəcəyik.

mövcudluğu bir ad hoc autoimmuniteti təhrik etmək mexanizmi paradoksal görünə bilər. Bununla belə, çoxdan müşahidə edilmişdir ki, ev sahibi RBC-ləri hədəf alan avtomatik antikorlar adətən orqanizmdə mövcuddur [56-58]. Anti-RBC antikorları B-1 hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan təbii antikorlardır [59,58]. Digər B hüceyrə alt qruplarından olan antikorlardan fərqli olaraq, B-1 antikorları antiinflamatuar təsirlərə malikdir, bu da ev sahibi toxumalara potensial girov ziyanını minimuma endirir [60,61]. Bu, anti-RBC auto-antikorlarının adətən zərərsiz olmasını və yalnız bəzən otoimmün hemolitik anemiya [62] kimi tanınan klinik pozğunluqlara səbəb olmasının səbəbini izah edə bilər. Digər tərəfdən, təbii antikorlar yad antigenlər olmadıqda kortəbii olaraq istehsal olunur [56], buna görə də onların qırmızı qan hüceyrələri üçün spesifikliyi, əvvəlki infeksiyalarda rast gəlinən RBC epitoplarının və qeyri-özünə strukturların çarpaz reaktivliyi ilə izah edilə bilməz. Bu, bu avtomatik antikorların necə istehsal olunduğu sualını doğurur.

RBC faqositozunun immun yolu ilə bağlı fərziyyəmiz bu suala mümkün cavabı təklif edir. MPS-in makrofaqları MHC molekullarını ifadə edir və buna görə də antigen təqdim edən hüceyrələr kimi çıxış edə bilər [63,64]. Biz təklif edirik ki, çox aşağı CD47 ifadəsi ilə qırmızı qan hüceyrələrini faqositləşdirdikdən sonra, yad hüceyrələrin faqositləşdirilməsindən sonra olduğu kimi, adaptiv immun cavabı işə salacaqlar. Əslində, bu yaxınlarda müşahidə edilmişdir ki, CD47-nin öz RBC-lərdən çıxarılması həqiqətən siçanlarda immun cavabları işə salmaq üçün kifayətdir [65]. Buna baxmayaraq, qırmızı qan hüceyrələri patogen olmadığı üçün, MPS-nin makrofaqları daha aqressiv B hüceyrə növləri əvəzinə B-1 hüceyrələrini cəlb edir və bu, ev sahibi RBC-lərə qarşı qeyri-iltihablı antikorların istehsalına səbəb olur. Bu anti-RBC auto-antikorlarının funksional rolu hələ də izah edilməkdədir. Bu baxımdan, biz aşağıdakı bölmələrdə anti-RBC autoimmunity, eritrofaqositoz və neositoliz ilə birlikdə RBC homeostazının qlobal, ardıcıl modelinə uyğun olduğunu göstərəcəyik. Bunu etmək üçün biz bundan sonra əvvəlki konseptual modeli riyazi terminlərlə ifadə edəcəyik.

2.1. Konseptual modelin riyazi formallaşdırılması

(A1) Qırmızı qan hüceyrələrinin xarici membranında “məni yeyin” siqnallarının ifadəsi sabit sürətlə artır. β.

(A2) “Məni yemə” siqnallarının sayı sabit sürətlə azalır α. Bu, digər RBC membran zülalları üçün təsvir edilmiş davranış eksponensial çürümə ilə nəticələnir (məsələn, [66,67]).

(A3) ilə işarələnən iki müstəqil hədd mövcuddur TsTi, müvafiq olaraq səssiz və immun faqositoz yollarını tetikler.

A1 və A2 fərziyyələri membran siqnallarının zaman təkamülünün altında yatan molekulyar mexanizmləri nəzərə almaq niyyətində deyil.Bunun əvəzinə, onlar RBC homeostazında siqnal dinamikasının aktuallığını göstərmək üçün sadəlik naminə seçilmişdir. Buna baxmayaraq, PS və CD47 dinamikası haqqında yeni məlumatlar A1 və A2 fərziyyələrini dəyişdirərək asanlıqla bu yanaşmaya daxil edilə bilər. Bu xüsusi fərziyyə seçiminin nəticələrini bu məqalənin son hissəsində müzakirə edəcəyik.

ilə işarə edən E(t) və D(t) "məni yeyin" və "məni yeməyin" siqnallarının sayı t, müvafiq olaraq, A1 və A2 fərziyyələri riyazi terminlərlə aşağıdakı kimi ifadə edilə bilər:

(2.1) tənliklərini inteqrasiya etdikdə “məni ye” və “məni yemə” siqnallarının dinamikası üçün açıq ifadə alırıq:

A3 fərziyyəsindən bu şərtlərə əməl olunur E(ts)−D(ts)=TsD(ti)=Ti vaxtları müəyyənləşdirin tsti RBC müvafiq olaraq səssiz və immun faqositoz yolları ilə çıxarılır. ifadələrinin təqdim edilməsi E(t) və D(t) bu şərtlərdə (2.2) tənlikləri ilə verilmiş, üçün aşağıdakı qiymətləri alırıq tits:

Tənliklər (2.3) RBC-nin taleyini diktə edən şərtləri müəyyənləşdirir. Hüceyrə əgər səssiz yoldan təmizlənir ts<ti və əks halda immun yolu ilə. (2.3) tənliklərindən belə çıxır ki, RBC faqositozunun vaxtı və deməli, onun ömrü L = min ( t i , t s ) ilə verilir.

3. Qırmızı qan hüceyrələrinin homeostazı üçün nəzəri çərçivə

(2.1)-dən (2.3) qədər olan tənliklərdən “məni ye” və “məni yemə” siqnallarına hər bir RBC-nin membranında icrası onun həm taleyini müəyyən edən hüceyrə alqoritmini müəyyən edən kimi baxmaq olar (yəni əgər səssiz və ya immun yolu ilə çıxarılır) və onun ömrü. Bu bölmədə bu alqoritmin RBC homeostazının ardıcıl, inteqrativ görünüşünü təmin etdiyini göstərəcəyik. Tənliklərə (2.3) əsasən, RBC-nin taleyi və ömrü birmənalı olaraq altı parametrin xüsusi dəyərləri ilə müəyyən edilir. Təxmini desək, bu parametrlər hüceyrənin doğulması zamanı membran siqnallarının miqdarını əks etdirir (D0E0), bu siqnalların dəyişmə dərəcələri (αβ) və qırmızı qan hüceyrələrinin faqositozuna səbəb olan hədlər (TsTi). Bu xüsusiyyətlərdən hər hansı birinin dəyişməsi ya hüceyrənin ömründə, ya da onun məhvinə aparan faqositoz yolunda dəyişikliklərlə nəticələnir (şəkil 2). Bu faktı nəzərə alaraq, biz daha sonra orqanizm tərəfindən RBC-nin ömrünü modulyasiya etmək üçün istifadə edilə bilən bir sıra bioloji mexanizmləri sadalayacağıq və onların qırmızı qan hüceyrələrinin homeostazındakı nəticələrini müzakirə edəcəyik.

Şəkil 2. RBC-nin ömrünün müəyyən edilməsinin riyazi modelinin nəticələri. (a) (2.1)–(2.3) tənlikləri ilə müəyyən edilən membran siqnallarının dinamikası empirik sübutlar (E1–E4) tərəfindən qoyulan keyfiyyət məhdudiyyətlərini ödəyir. Həm hüceyrənin ömrü, həm də onun necə faqositləşməsi (yəni, səssiz və ya immun yolla) model parametrlərinin xüsusi dəyərlərindən asılıdır. Bu halda, "məni ye" və "məni yemə" siqnalları arasındakı fərq kritik həddə çatan ilkdir (Ts), beləliklə, bu hüceyrə zamanla səssiz yol vasitəsilə məhv olur ts (bu onun ömrünü təyin edir). (b) Səssiz həddinin dəyişdirilməsi (parametr Ts modeldə) hüceyrənin ömrünü qısaldır, lakin faqositoz yolunu qısaldır. (c) Əksinə, hüceyrənin doğulması zamanı CD47 ifadəsinin aşağı olması (parametr D0) həm hüceyrənin ömrünü qısaldır, həm də onun faqositozuna səbəb olan vəziyyəti dəyişdirir (səssizdən immunitetə).

3.1. Oksidləşdirici stressin qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünə təsiri

Yuxarıda qeyd etdiyimiz kimi, OS qırmızı qan hüceyrələrinin sitozolunda və membranında qüsurların yığılmasına səbəb olur, nasazlıq ehtimalını və hətta qanda hüceyrə lizisini artırır. Həddindən artıq hallarda bu, hemoliz kimi tanınan ağır klinik vəziyyətə səbəb ola bilər [68]. Oksidləşdirici zədələnmə əlamətləri göstərən qırmızı qan hüceyrələri hemoliz riskini minimuma endirmək üçün dövriyyədən çıxarılmalıdır. PS ifadə səviyyəsinin bu əlamətlərdən biri olduğu irəli sürülür, çünki OS-nin daha yüksək səviyyələri PS-nin xariciləşdirilməsinin daha yüksək nisbətləri ilə müşayiət olunur [34,35,69,70].

ƏS-ə cavab olaraq PS-ə məruz qalma passiv proses deyil. Bunun əvəzinə sitoplazmik RBC zülalları [27] vasitəçiliyi ilə görünür ki, bu da qırmızı qan hüceyrələrinin oksidləşdirici zədələnmə halında PS-nin xaricdən çıxma sürətini sürətləndirməyə qadir olduğunu göstərir. Bu müşahidədən parametrin daha yüksək qiymətlərini çıxara bilərik β (PS-nin xariciləşdirmə dərəcəsi) daha yüksək OS səviyyələrinə məruz qalan RBC-lərə uyğundur (tənliklərə bax (2.1)). Empirik müşahidələrlə razılaşaraq, bu vəziyyət qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünü qısaldır [20,70] (şəkil 3). Modelimizin nöqteyi-nəzərindən, OS-yə cavab olaraq sürətlənmiş PS məruz qalması qanda RBC lizisi riskini minimuma endirmək üçün aktiv mexanizm kimi şərh edilə bilər. PS translokasiya sürətini artırmaqla, bir RBC səssiz yol vasitəsilə faqositozunu sürətləndirərdi. Buna görə də hüceyrə funksiyasını və ya hətta fiziki canlılığını poza biləcək kritik oksidləşdirici zədələnmə səviyyəsinə çatmazdan əvvəl dövriyyədən çıxarılacaqdır.

Şəkil 3. RBC ömrünün modulyasiyasının potensial mexanizmləri. (a) Oksidləşdirici stressin daha yüksək səviyyələri PS-nin xaricdən çıxarılmasının yüksək dərəcələri ilə əlaqələndirilir. Empirik məlumatlarla razılaşaraq, model OS dərəcəsi və RBC ömrü arasında tərs korrelyasiya proqnozlaşdırır. PS-nin xaricdən çıxarılması dərəcəsi kritik dəyərdən yuxarıdırsa (β*) əyrisi ts (səssiz eşikə çatma vaxtı) əyrisinin altındadır ti (immunitet həddinə çatmaq üçün vaxt). Bu o deməkdir ki, əməliyyat sisteminin yüksək dəyərləri üçün (β>β*) Qırmızı qan hüceyrələri səssiz yolla faqositləşir. Yalnız əgər β<β* immun yolu ilə məhv edilən qırmızı qan hüceyrələridir ki, bu da qırmızı qan hüceyrələrinə qarşı autoimmunitetə ​​səbəb ola bilər. (b) Zamanla əmələ gələn qırmızı qan hüceyrələrinin membranında “məni ye” və “məni yemə” siqnalları arasındakı fərqin zaman təkamülü t1. Membran siqnalları arasındakı fərq zamanla səssiz həddə çatmalıdır t2, bununla da hüceyrənin faqositozuna səbəb olur. Səssiz həddinin artırılması RBC-nin faqositozunu ləngidir t3, beləliklə ömrünü uzadır. (c) Neositoliz. Şəkil doğuş zamanı membran siqnallarının ifadəsi ilə fərqlənən iki qırmızı qan hüceyrələrinin membranında "məni yeyin" və "məni yeməyin" siqnalları arasındakı fərqin dinamikasını göstərir. Zamanla əmələ gələn ilk hüceyrə t1, vaxtında faqositləşir t4 normal ömür sürdükdən sonra. İkinci hüceyrə, vaxtında doğulmuşdur t2>t1 membranındakı 'məni yey' və 'məni yemə' siqnalları arasında daha böyük fərqlə səssiz həddinə daha tez çatır, buna görə də zamanla məhv olur. t3, ilk hüceyrədən əvvəl və daha qısa müddətdən sonra. (d) Modelimizə görə, hər bir RBC-nin ömrü onun əmələ gəldiyi zaman onun membranında ifadə olunan CD47 səviyyəsi ilə birbaşa əlaqələndirilir. CD47 ifadəsinin aşağı dəyərləri neositoliz zamanı müşahidə edilən qısa ömürləri izah edə bilər. Bundan əlavə, CD47-nin ilkin miqdarı kritik səviyyədən (otoimmünitet həddi) aşağı düşərsə, immun faqositoz səssiz yoldan əvvəl baş verir.ti<ts). Bu vəziyyətdə, MPS-nin makrofaqları çox qısa ömür sürdükdən sonra qırmızı qan hüceyrələrini faqositləşdirir və anti-RBC otoimmün cavabları başlayır.

3.2. Qanamalardan sonra qırmızı qan hüceyrələrinin homeostazının bərpası

Tənliklərə (2.3) uyğun olaraq, səssiz faqositoz həddinin tənzimlənməsi RBC-nin ömrünü modulyasiya etmək üçün başqa bir mexanizm təmin edir. Bu hədd MPS-in makrofaqlarında səssiz faqositoz yolunu tetikleyen “məni yeyin” və “məni yeməyin” siqnalları arasındakı fərq kimi müəyyən edilir. Beləliklə, mexaniki nöqteyi-nəzərdən bu parametrin tənzimlənməsi makrofaqların RBC siqnallarına həssaslığının modulyasiyasına bərabərdir. Səssiz faqositoz həddinin artırılması faqositozu gecikdirir və qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünü uzadır (tənliklər (2.1) və şəkil 3).b). RBC-nin orta ömrünə əlavə edilən hər gün 10 11 hüceyrənin (ümumi əhalinin təxminən 1%-i) məhv edilməsinin qarşısını alır ki, bu da normal şəraitdə qırmızı qan hüceyrələrinin gündəlik istehsalına bərabərdir.

Qanaxmadan sonra qırmızı qan hüceyrələrinin sayının əhəmiyyətli dərəcədə azalması toxumalarda oksigen çatışmazlığına səbəb ola bilər. Qanda Epo səviyyəsinin sonrakı yüksəlişi [71] son ​​nəticədə qırmızı qan hüceyrələrinin populyasiyasını və oksigen tarazlığını bərpa edir. Bununla belə, bu prosesin prekursor hüceyrələrin fərqləndirilməsini nəzərdə tutduğunu nəzərə alsaq, populyasiyanı orijinal ölçüsünə qaytarmaq bir neçə gün çəkə bilər. Səssiz həddi artırmaq hüceyrə itkisini bufer edə bilər və əhalinin Epo-vasitəçiliyi ilə bərpası tamamlanana qədər oksigen təchizatını saxlamağa kömək edə bilər. Bununla əlaqədar olaraq qeyd edirik ki, empirik sübutlar MPS-nin makrofaqlarının faqositozunun həqiqətən qanaxmalardan sonra basdırıldığını göstərir [72]. Bundan əlavə, makrofaqlar Epo reseptorları ilə təchiz edilmişdir [73], bu, səssiz faqositoz həddinin tənzimlənməsinin birbaşa plazma Epo səviyyələri ilə idarə oluna biləcəyini göstərir. Oksigen tarazlığı bərpa edildikdən sonra Epo səviyyələri həm səssiz həddi, həm də RBC ömrünü bərpa edərək normal dəyərlərə qayıdacaq.

3.3. Neositoliz və eritrofaqositoz

Hal-hazırda neositoliz və eritrofaqositoz eritrositlərin xaric edilməsinin alternativ mexanizmləri hesab olunur [3,13]. Xüsusilə, dolayısı ilə güman edilir ki, eritrofaqositoz normal homeostaz zamanı qocalmış qırmızı qan hüceyrələrinin məhv edilməsinin standart yoludur, neositoliz isə Epo səviyyəsinin azalması ilə hansısa şəkildə tetiklenir [9,11]. Epo-nun belə damcıları, xüsusən də toxumalarda oksigenin olması fizioloji ehtiyacdan artıq olduqda baş verir. Məsələn, yüksək hündürlüklərə uyğunlaşma müddətindən sonra dəniz səviyyəsinə enən insanlar atmosfer oksigeninin daha aşağı qismən təzyiqindən yuxarıya doğru hərəkət edirlər. Bu vəziyyətdə qırmızı qan hüceyrələrinin populyasiyası toxumalara oksigen tədarükünü təmin etmək üçün lazım olduğundan daha böyükdür və gənc qırmızı qan hüceyrələrinin seçici məhv edilməsi yolu ilə yeni tarazlıq ölçüsünə daralır [74]. Eritrofaqositozdan neositolizə keçidin əsas mexanizmləri hələ də zəif başa düşülür [9,70].

Bu işdə biz təklif edirik ki, neositoliz və eritrofaqositoz müstəqil mexanizmlər kimi deyil, qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün təyini alqoritminin alternativ nəticələri kimi qəbul edilməlidir. Konkret olaraq, hər iki prosesi yeni yaranmış qırmızı qan hüceyrələrinin membranında PS və CD47 ifadəsinin müxtəlif nümunələri ilə izah etmək olar. Şəkil 3c doğuş zamanı membran siqnallarının miqdarı ilə fərqlənən iki RBC-nin ömrünü müqayisə edir. PS və CD47 ifadəsi arasında daha böyük fərq olan RBC, sonradan doğulsa belə, səssiz faqositoz həddinə çatan ilkdir. Üstəlik, bu hüceyrə qısa müddətdən sonra məhv edilir, digəri isə qorunur və yalnız adi RBC ömrünə çatdıqdan sonra çıxarılır. Bu xüsusiyyətlər neositolizi dəqiq müəyyən edən şeydir. Buna görə də, modelimizə görə, Epo-nun aşağı səviyyələri altında əmələ gələn qırmızı qan hüceyrələri xarici membranında daha çox PS və ya daha az CD47 ilə doğularsa, neositoliz baş verir. Empirik sübutlar sonuncuya işarə edir, çünki gənc qırmızı qan hüceyrələri yüksək hündürlüyə uyğunlaşdıqdan sonra dəniz səviyyəsinə enən insanlarda daha aşağı CD47 səviyyələrini və oxşar PS səviyyələrini (yaşlı hüceyrələrlə müqayisədə) göstərir [12].

Bu nəticə göstərir ki, eritrofaqositozdan neositolizə keçid RBC məhvinin alternativ mexanizmləri arasında keçid tələb etmir. Bunun əvəzinə, qırmızı qan hüceyrələrinin ömrü hüceyrələrin doğulduğu anda PS və/və ya CD47 səviyyəsindən asılı olaraq neositoliz zamanı 10 gündən yeni doğulmuşlarda 80 günə və yetkin insanlarda 120 günə qədər dəyişə bilər. Bu işin əsas fikrini göstərmək üçün və sadəlik üçün müzakirəmizi davam etdirəcəyik ki, Epo yalnız yeni əmələ gələn RBC-lərdə CD47 ifadəsinə təsir edir (şəkil 3).d). Oxşar arqumentlər, əgər Epo ilkin PS səviyyələrini də müəyyənləşdirsəydi.

3.4. Qırmızı qan hüceyrələrinin homeostazında otoimmün reaksiyalar

Oksigen tədarükü bədən toxumalarının tələbatını aşdıqda neositoliz qırmızı qan hüceyrələrinin sayını azaldır [9,11]. Biz təklif edirik ki, autoimmunitet belə şəraitdə RBC populyasiyasının daralmasını sürətləndirmək üçün tamamlayıcı mexanizm təmin edə bilər. Modelə görə, anti-RBC otoimmün cavablar neositolizə səbəb olan eyni prosesdən, yəni yeni yaranan RBC-lərdə CD47 ifadəsinin azalmasından yaranır. RBC-lərin populyasiyası neositolizə əsaslanan daralmadan sonra hələ də tələb olunandan çox olarsa, Epo səviyyələri düşməyə davam edir. Nəticədə, yeni yaranan qırmızı qan hüceyrələri membranlarında CD47-ni tədricən daha az ifadə edir (şəkil 3d). CD47 ifadəsinin ilkin səviyyələri kritik nöqtədən kənara düşən qırmızı qan hüceyrələri (otoimmün həddi kimi qeyd olunur) immun yolu ilə faqositləşdirilir (şəkil 3).d). Təbii otoantikorların sonrakı istehsalı digər qırmızı qan hüceyrələrinin ölümünə səbəb olacaq və əhalinin daha da sıxılmasına səbəb olacaqdır.

Anti-RBC otoimmün reaksiyalarına homeostatik mexanizm kimi baxılması təbii antikorların bütün dövran edən qırmızı qan hüceyrələrini hədəf almaması ilə dəstəklənir, bu da hüceyrələrin kütləvi və nəzarətsiz itkisi ilə nəticələnə bilər. Bunun əvəzinə onlar adətən yaşlı qırmızı qan hüceyrələrində ifadə olunan və gənc hüceyrələrdə olmayan spesifik epitoplara qarşı yönəldilir [57]. Üstəlik, istənilən yaşdakı qırmızı qan hüceyrələri də opsonlaşdırılmış hüceyrələrin faqositozunu maneə törətdiyi bilinən CD47 ilə avtomatik antikorların təsirindən qorunur [75,28]. Digər tərəfdən, CD47 tərəfindən təmin edilən qorunma dozadan asılıdır [75], bu o deməkdir ki, fərdi RBC-nin bu antikor vasitəçiliyi ilə məhv edilməsi həm onun CD47 səviyyəsindən, həm də qanda mövcud olan antikorların konsentrasiyasından asılıdır. Bu səbəbdən, yalnız yüksək CD47 ifadəsi olan qırmızı qan hüceyrələri daha aqressiv reaksiyalar zamanı sağ qalır. Buna görə də, otoimmün reaksiyanın intensivliyi (yəni istehsal olunan avto-antikorların miqdarı) məhv edilən RBC kohortlarını və deməli, hüceyrələrin sayının azalmasının dərəcəsini müəyyənləşdirir.

Normal şəraitdə əhalinin otoimmunitetə ​​əsaslanan daralması nəticədə oksigenin fizioloji səviyyələrini bərpa etməlidir. Modelimizin fərziyyələrinə əsasən, Epo-nun sonrakı yüksəlişi yeni RBC-lərdə CD47 ifadəsini artıracaq, anti-RBC antikorlarının istehsalını dayandıracaq (şəkil 3).d). İlkin CD47-nin daha da artması neositolizi dayandıracaq və eritrofaqositozda müşahidə olunan normal dəyərlərə qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünü bərpa edəcəkdir. Buna görə də, yeni RBC-lərdə CD47-nin Epo-asılı tənzimlənməsi səssiz və immun faqositoz arasında keçid yaradır və həm neositoliz, həm də homeostatik otoimmünliyi geri dönən proseslərə çevirir.

Modelimiz həmçinin təklif edir ki, anti-RBC reaksiyaları yalnız OS səviyyələri kifayət qədər aşağı olduqda işə salınır (şəkil 3).a). Autoimmunitetin homeostatik təbiətini fərz etsək, bu nəticə ağır OS şəraitində avtoantikorların istehsalının qarşısını almaq kimi başa düşülə bilər. Bu şəraitdə oksidləşdirici zədələnmə bir çox qırmızı qan hüceyrələrinin anormal məhvinə səbəb ola bilər ki, bu da hüceyrələrin artıqlığını çıxarmaq üçün anti-RBC antikorlarına ehtiyacı çətinləşdirir.

3.5. Qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün təyin edilməsində Epo-nun rolu

Epo-nun RBC istehsalında rolu və onun oksigen homeostazı ilə əlaqəsi ədəbiyyatda yaxşı qurulmuşdur [3]. Epo-nun MPS-nin makrofaqları ilə gənc dövran edən qırmızı qan hüceyrələri arasında qarşılıqlı əlaqəni modulyasiya etməklə neositolizin başlanğıcını da idarə edə biləcəyi fərz edilmişdir [11]. Bu işdə təqdim olunan nəzəri model Epo-nu RBC-nin ömrünün təyini ilə əlaqələndirən açıq bir mexanizm təklif edərək bu fərziyyəni dəstəkləyir. Üstəlik, bu model göstərir ki, neositoliz Epo-nun daha ümumi funksiyasının xüsusi təzahürü kimi RBC məhvinin müəyyənedicisi kimi başa düşülə bilər. Bu funksiya yeni əmələ gələn hüceyrələrdə faqositoz hədlərini və CD47 ifadə səviyyələrini tənzimləməklə RBC-nin ömrünü təyin etməkdən ibarət olardı. Doğruluğu sübut olunarsa, bu model toxumaların oksigen təchizatındakı dəyişikliklərə müxtəlif RBC reaksiyalarını izah edərdi.

Məsələn, yüksək hündürlüyə uyğunlaşmadan sonra dəniz səviyyəsinə enən insanlar oksigenin qismən təzyiqində hündürlüklə bağlı dəyişikliklər nəticəsində Epo-nun kəskin dalğalanmalarını göstərirlər. Epo yüksək hündürlüklərə uyğunlaşma zamanı artır və dəniz səviyyəsinə qayıtdıqdan sonra düşür və hündürlüyə uyğunlaşmadan əvvəl aşkar edilənlərdən daha aşağı dəyərlərə çatır [12,70] (şəkil 4).a). Malyariya xəstələrində oxşar Epo dinamikası təsvir edilmişdir. RBC-lərin məhv edilməsi Plazmodium malyariyanın ilk mərhələlərində parazitlər toxumalarda oksigen çatışmazlığına və sonradan Epo-nun artmasına səbəb olur [76,77]. Əksinə, infeksiyanın sonrakı mərhələləri adətən Epo-nun qeyri-kafi istehsalı ilə əlaqələndirilir [77-79]. Oksigenin qismən təzyiqi artarsa, Epo da düşür, məs. kosmosa uçuşlar zamanı və ya yüksək hündürlüyə uyğunlaşmadan sonra dəniz səviyyəsinə qayıtdıqda [80,9].

Şəkil 4. RBC-nin ömrü ilə oksigen homeostazı arasındakı əlaqənin nəzəri modeli. (a) Müxtəlif qismən oksigen təzyiqləri olan mühitlərə və ya malyariya kimi kütləvi RBC itkisi ilə müşayiət olunan klinik şərtlərə uyğunlaşma plazma Epo səviyyələrində kəskin dalğalanmalara səbəb olur (istinadlar üçün mətnə ​​baxın). (b) Biz fərz edirik ki, Epo yeni yaranmış qırmızı qan hüceyrələrində CD47 ifadəsini idarə edir və bu da öz növbəsində onların gözlənilən ömrünü təyin edir (tənliklərə (2.3) bax). Normal şəraitdə həm Epo, həm də oksigen səviyyələri tarazlıqdadır və qırmızı qan hüceyrələrinin orta ömrü təxminən 120 gündür (0). Epo-nun hər hansı bir dəyişməsi, səbəbindən asılı olmayaraq, yeni yaranan qırmızı qan hüceyrələrində CD47 miqdarını və deməli, onun ömrünü dəyişir. Bu nöqteyi-nəzərdən, Epo-da nəzərəçarpacaq dərəcədə azalma yüksək dağlara uyğunlaşmadan sonra dəniz səviyyəsinə qayıdan insanlarda və ya malyariya xəstələrində müşahidə olunan neositolizin başlanğıcını izah etmək üçün kifayətdir (şəkildə -1 kimi qeyd olunur). Epo-nun növbəti damcıları otoimmünliyə (-2 kimi işarələnmiş) gətirib çıxara bilər ki, bu da malyariya xəstələrində və ya kosmik uçuşlardan sonra astronavtlarda ev sahibi RBC-lərə qarşı avto-antikorların mövcudluğunu izah edə bilər. Əlavə məlumat üçün mətnə ​​baxın.

Epo-da hər hansı bir azalmanın səbəbindən asılı olmayaraq RBC ömrünə oxşar təsir göstərməsi gözlənilir. Modelimiz çərçivəsində bu təsirlər neositolizdən homeostatik otoimmunitetin başlanmasına qədər dəyişir (şəkil 4).b). Əslində, kosmos uçuşlarından sonra astronavtlarda həm neositoliz, həm də güclü anti-RBC reaksiyaları təsvir edilmişdir [9,74]. Malyariya infeksiyalarına gəldikdə, hər ikisi Plasmodium falciparumP. vivax infeksiyalar çox sayda parazitləşməmiş hüceyrələrin (npRBCs) anormal şəkildə çıxarılmasına səbəb olur [81,82].Şiddətli malyariyadan qaynaqlanan anemiyadan əziyyət çəkən bəzi xəstələrdə npRBC-lərin məhv edilməsi hətta infeksiya təmizləndikdən sonra da davam edə bilər (bax [83] və oradakı istinadlar). Buna görə də, malyariya anemiyası yalnız yoluxmuş qırmızı qan hüceyrələrinin birbaşa məhv edilməsi ilə izah edilə bilməz. Həm gənc qeyri-parazit qırmızı qan hüceyrələrinin selektiv ölümü [84-86], həm də anti-RBC antikorlarının mövcudluğu [87] malyariya zamanı anemiyanın inkişafında neositoliz və homeostatik otoimmunitetin böyük rol oynaya biləcəyini göstərir. Bu vəziyyətdə, malyariya infeksiyasının son mərhələlərini xarakterizə edən Epo-nun anomal düşməsi orqanizm tərəfindən səhv olaraq dövriyyədə olan qırmızı qan hüceyrələrinin çox olması səbəbindən qəbul ediləcəkdir. Anormal oksigen mövcudluğu şəraitində işə salınan normal homeostatik mexanizmlər (neositoliz və homeostatik autoimmunitet) qırmızı qan hüceyrələrinin sayının anomal azalmasına səbəb olacaqdır.

4. Müzakirə

Orqanizm tərəfindən oksigen istehlakı sirkadiyalı metabolik ritmlər, fiziki fəaliyyətin intensivliyi və ya hətta ətraf temperaturun dəyişməsi kimi amillərə görə çox dəyişkəndir [88,89]. Nəticə etibarı ilə, homeostatik mexanizmlər müvafiq sayda qırmızı qan hüceyrələrini saxlamaq üçün qırmızı qan hüceyrələrinin istehsalı və məhv edilməsi arasındakı tarazlığı davamlı olaraq tənzimləməlidir. Epo tərəfindən RBC istehsalına nəzarət ədəbiyyatda yaxşı təsvir edilmişdir [3]. Əksinə, RBC-nin məhv edilməsi ilə bağlı bir çox suallar əsasən cavabsız qalır. Xüsusilə, RBC-nin ömründə dəyişikliklərin əsasını təşkil edən mexanizmlərin hamı tərəfindən qəbul edilmiş izahı hələ mövcud deyil.

Əhəmiyyətli sübutlar toplusu PS və CD47-ni RBC faqositozunun əsas determinantları kimi göstərir [26-31]. Bu işdə biz bu dinamikanın kəmiyyət aspektlərinin RBC ömrünün dəyişmələrinin oksigen homeostazı ilə necə əlaqəli olduğunu izah edirik. Bu bəyanat iki əsas fərziyyəyə əsaslanır. Birincisi, gənc və yaşlı RBC-lər arasındakı fərqlərlə sübut olunduğu kimi, PS və CD47 ifadəsinin nümunəsi hüceyrənin həyatı boyu dəyişir [34-38]. İkincisi, ədəbiyyatda təsvir edildiyi kimi RBC faqositozunu tetikleyen şərtlər (yuxarıda E3 və E4 bəndlərinə baxın) MPS-nin makrofaqlarında ortaya çıxardıqları sonrakı davranışlarda fərqlənir. Xüsusilə, CD47-nin çox aşağı səviyyəsi olan qırmızı qan hüceyrələrinin faqositozunun ev sahibi RBC-lərə qarşı immun reaksiyalara səbəb olduğunu fərz edirik.

RBC-lərin membranında CD47 və PS-nin faktiki dinamikası haqqında dərc edilmiş məlumatların olmaması səbəbindən bu işin təbiəti mütləq spekulyativdir. Mövcud sübutlarla qoyulan məhdudiyyətləri təmin edən inandırıcı dinamikanı modelləşdirmişik. CD47 üçün təklif edilən eksponensial çürümə əslində qırmızı qan hüceyrələrində mövcud olan digər molekullar üçün təsvir edilmişdir [66,67]. Yaşlanan hüceyrələrdə müşahidə olunan PS-nin xariciləşməsinin artmasına gəlincə, sadəlik üçün bunun sabit sürətlə baş verdiyini fərz etdik. Modelin fərqli riyazi formallaşdırılması, RBC ömrünün modulyasiyasının bəlkə də digər mexanizmlərini təklif edən fərqli parametrlər dəstini əhatə edəcək. İstənilən halda, dərc edilmiş sübutlardan (şəkil 1-də göstərilmişdir) ortaya çıxan konseptual model hər hansı xüsusi riyazi formalaşdırmadan müstəqildir. Bu konseptual modeldən PS və CD47 RBC faqositozunun vaxtını təyin edən molekulyar saat təşkil edir. Qırmızı qan hüceyrələrinin ömrü bu siqnalların hüceyrənin faqositozunu tetikleyen iki şərtdən birini təmin etməsi üçün lazım olan vaxtla müəyyən edilməlidir.

Bu konseptual modelin riyazi versiyası qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünü dəyişdirə biləcək bir neçə mexanizm təklif edir. Birincisi, yeni əmələ gələn RBC-lərdə CD47 ifadəsindəki dəyişikliklər eritrofaqositoz və neositolizdə müşahidə olunan ömür uzunluğundakı fərqləri, həmçinin anti-RBC autoimmunitetinin mənşəyi və funksiyasını izah edə bilər. Qeyd edirik ki, bu proseslərin heç biri modelin tənliklərində açıq şəkildə həyata keçirilmir. Bunun əvəzinə, onlar hüceyrənin doğulması zamanı ilkin CD47 ifadəsinin müxtəlif dəyərləri üçün eyni ömür müddətinin müəyyən edilməsi alqoritminin alternativ nəticələri kimi ortaya çıxırlar. İkincisi, makrofaqların faqositik fəaliyyətinə nəzarət etməklə, Epo səviyyələri faqositoz hədlərinin dəyərini davamlı olaraq tənzimləyə bilər, beləliklə, dövran edən qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünü dəqiq tənzimləyə bilər. Nəhayət, daha yüksək OS səviyyələri hüceyrənin xarici membranında PS-yə məruz qalma sürətini sürətləndirərək RBC-nin ömrünü qısalda bilər. Bu mexanizmlər müstəqildir və RBC-nin ömrünü müəyyən etmək üçün eyni vaxtda fəaliyyət göstərə bilər. Bu baxımdan, bu yaxınlarda hipoksiyanın səbəb olduğu faktorların (HİF) neositoliz zamanı qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün qısaldılmasında iştirak edə biləcəyi təklif edilmişdir [70]. HİF-in təsiri hipoksiyada əmələ gələn gənc qırmızı qan hüceyrələrində aşağı katalaza aktivliyi ilə əlaqəli olardı. Bu fərziyyəyə əsasən, bu cür gənc RBC-lər oksigen mövcudluğunun artması halında OS-yə daha həssas olacaq və bu, PS-nin daha yüksək nisbətinə çevriləcəkdir. Modelimizin nöqteyi-nəzərindən bu, həmin parametri nəzərdə tutur β hipoksiya zamanı əmələ gələn qırmızı qan hüceyrələrində daha yüksək qiymətlər alır. Eyni zamanda, yeni RBC-lərdə CD47 miqdarı oksigen səviyyələrindən asılı olaraq Epo tərəfindən modulyasiya edilə bilər. Sürətlənmiş PS ifadəsinin və aşağı CD47 ifadəsinin birləşmiş təsiri qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün qısalmasına və nəticədə anti-RBC avto-antikorlarının istehsalına səbəb olacaqdır. Öz növbəsində, oksigen tədarükü fizioloji tələbatdan artıq olduqda, otoimmünitet və neositoliz əhalini sürətlə daraldır.

RBC-nin ömrünün təyin edilməsinin altında yatan bütün mexanizmləri açmaq üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var. Lakin, son səbəblərindən asılı olmayaraq, qırmızı qan hüceyrələrinin ömrünün dəyişməsi orqanizmin qırmızı qan hüceyrələrinin məhv olma sürətini modulyasiya etmək qabiliyyətində mərkəzi rol oynayır. Konkret olaraq, bütün insan qırmızı qan hüceyrələri 120 gün yaşasaydı, onda hüceyrə məhvinin müvəqqəti nümunəsi 120 gün gecikmə ilə yeni qırmızı qan hüceyrələrinin meydana gəlməsi modelini təkrarlayardı. Orta ömrün 120 gündən çox uzadılması hüceyrə məhvetmə sürətini azaldır və qanda qırmızı qan hüceyrələrinin sayını artırır. Əksinə, 120 gündən kiçik qırmızı qan hüceyrələrinin faqositozu, hüceyrə məhvetmə sürətini artıraraq populyasiyanı daraldır. Buna görə də, aydındır ki, RBC homeostazını izah etmək niyyətində olan hər hansı bir nəzəriyyə RBC-nin ömrünün necə təyin olunduğu sualını açıq şəkildə həll etməlidir. Bu işdə təqdim olunan konseptual model belə bir nəzəriyyənin inkişafı yolunda ilk addımı təşkil edir. İnanırıq ki, bu model normal şəraitdə qırmızı qan hüceyrələrinin homeostazının necə saxlanıldığı və onun balanssızlığının patologiyaya necə gətirib çıxara biləcəyi haqqında anlayışımızı yaxşılaşdıracaq.

Müəlliflərin töhfələri

Hər iki müəllif bu işi düşünmüş, bu sahə üzrə mövcud ədəbiyyatın tapılması və nəzərdən keçirilməsində əməkdaşlıq etmiş, bu işdə təqdim olunan nəzəri modelin inkişafına bərabər töhfə vermiş, əlyazmanın yazılmasında əməkdaşlıq etmiş və nəşrə yekun razılıq vermişlər.


Əlaqədar Linklər

İstinadlar: İnsan dalağında qırmızı qan hüceyrələrinin biomexanikası və fiziologiya və xəstəlik üçün nəticələri. Pivkin IV, Peng Z, Karniadakis GE, Buffet PA, Dao M, Suresh S. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 İyun 27. pii: 201606751. [Epub çapdan qabaq]. PMID: 27354532.

Maliyyələşdirmə: NIH-nin Milli Ürək, Ağciyər və Qan İnstitutu (NHLBI) Milli Elm Fondu ABŞ Enerji Departamenti Qabaqcıl Elmi Hesablamalar üzrə İsveçrə Platforması və Sinqapur-MIT Tədqiqat və Texnologiya Alyansı.


Videoya baxın: İnsanda qan damarlarda hərəkəti. (Iyun 2022).


Şərhlər:

  1. Jabari

    Bu mövzuda çoxlu məqalələrin yer aldığı sayta nəzər salmağı məsləhət görürəm.

  2. Hanan

    Someone was not able to do it)))



Mesaj yazmaq