Məlumat

İon kanalının qapısı

İon kanalının qapısı


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mən ion kanallarını öyrənirəm və çaşqın olduğum bir şey var, kanallarda açıq və qapalı vəziyyətlər arasında keçid.

Darvazanın o qədər sürətli olduğunu düşünməkdə haqlıyammı ki, ion axını üçün həmişə açıqdır? Belə ki, əgər on ion bir kanaldan keçirsə, o zaman təsəvvür etmək olar ki, kanal o qədər tez açılır və bağlanır ki, on ionun axını üçün əsasən həmişə açıqdır və ya kanalın açıq olması bir ionun keçməsinə, bağlanmasına və sonra yenidən açılmasına imkan verir. növbəti ion üçün?


Bir neçə növ kanal var, lakin ehtimal ki, istinad etdiyiniz tip gərginlikli ion kanallarıdır.

Bu kanalların açıq və ya qapalı olduğu vəziyyət hüceyrə membranındakı fəaliyyət potensialından asılıdır.

Potensial kanalın açıq olması üçün düzgün enerjidədirsə, ionların sabit axınına imkan verən açıq qalacaq. Kifayət qədər ion keçdikdən sonra membrandakı potensial deaktivasiya enerjisini qarşılamaq üçün dəyişir, kanal bağlanacaq. Sonra o, hüceyrə membranı boyunca repolarizasiya tələb edən odadavamlı bir dövrə daxil olur ki, ion açılmağa hazır olsun və ionların yenidən keçməsinə icazə verin.

Fərqli ion kanalları fərqli aktivləşmə potensialına, deaktivasiya potensialına və fərqli odadavamlı dövrlərə malikdir. Bu, müxtəlif açılış və bağlanma dərəcələri ilə nəticələnir.

Beləliklə, yuxarıda göstərilənlərə əsasən, sualınıza cavab olaraq, heç bir qapı o qədər sürətli deyil ki, həmişə açıq olsun. Kanalların ionların axmasına imkan vermədən qapalı olduğu və ionların davamlı axınına imkan verən açıq olduğu əhəmiyyətli vaxt dövrləri var.


Deep-Channel patch-clamp məlumatlarından tək molekullu hadisələri aşkar etmək üçün dərin neyron şəbəkələrindən istifadə edir

Patch-clamp elektrofiziologiyası kimi tək molekullu tədqiqat üsulları fərdi zülalların hərəkətini real vaxtda tutmaqla, bütün hüceyrə ansamblının orta göstəricisi ilə örtülmədən unikal bioloji fikir verir. Analizdə kritik ilk addım səs-küylü xam məlumatların zülal hərəkətinin diskret qeydlərinə çevrildiyi "ideallaşdırma" adlanan hadisənin aşkarlanmasıdır. Bu günə qədər patch-clamp məlumatlarının ideallaşdırılmasında praktiki məhdudiyyətlər olmuşdur. Yüksək keyfiyyətli ideallaşdırma adətən zəhmətlidir və eyni zamanda bir çox fərqli yerli tək-ion kanal zülallarını ehtiva edən mürəkkəb bioloji məlumatlarla mümkünsüz və subyektiv olur. Burada konvolyusiya neyron şəbəkələrinə əsaslanan dərin öyrənmə modelini göstəririk və uzun qısamüddətli yaddaş arxitekturası mürəkkəb tək molekul fəaliyyətini ənənəvi metodlardan daha dəqiq və daha sürətli avtomatik ideallaşdıra bilir. Məsələn, baza xəttini, kanal amplitüdünü və ya kanalların sayını təyin etmək üçün heç bir parametr yoxdur. İnanırıq ki, bu yanaşma gələcəkdə tək molekullu keçid hadisələrinin nəzarətsiz avtomatik aşkarlanmasında inqilab yarada bilər.


Ion Channel Gating - Biologiya

Bizim kimya və biologiyanın interfeysində fənlərarası tədqiqat proqramıdır. Əsasən aşağıda ümumiləşdirilmiş üç sahədə sualları həll etmək üçün elektrofiziologiya, lipidomika, zülal kimyası və sintetik kimya kimi geniş fənlərdən istifadə edirik.

Qrupun əsas istiqaməti ion kanalı zülallarının açılması və bağlanması (qapı) altında yatan molekulyar mexanizmləri aydınlaşdırmaqdır.

İon kanalları bütün hüceyrə tiplərində ifadə olunan membran zülallarıdır və həyat üçün son dərəcə vacibdir. Məsələn, neyronlarda ifadə olunan gərginliklə aktivləşdirilmiş kalium və natrium kanalları sinir impulsunu təşkil edən fəaliyyət potensialının əsasını təşkil edir. TRP kanalları kimi digər ion kanalları istilik hissi və kimyəvi sensasiya daxil olmaqla bir çox proseslərdə iştirak edir.

Laboratoriyamızda iki elektrodlu gərginlik sıxacını (TEVC) və yamaq sıxacının elektrofiziologiya qurğularını qurmuşuq və onlardan TRP və gərginliyə bağlı ion kanallarının qapılarını öyrənmək üçün istifadə edirik. saxlayırıq a Xenopus laevis TEVC elektrofiziologiyası üçün oositlər əldə etmək üçün laboratoriyamızda koloniya.

Laboratoriyanın digər əsas istiqaməti lipidlərin öyrənilməsi üçün kimyəvi biologiyaya əsaslanan yanaşmaların işlənib hazırlanmasıdır.

Hüceyrələrdə minlərlə lipid var, əksəriyyəti qeyri-müəyyən funksiyaya malikdir. Lipidlərin zülallar və nuklein turşuları ilə müqayisədə zəif başa düşülməsinin bir səbəbi, onları hüceyrələrdə öyrənmək üçün mövcud olan güclü vasitələrin olmamasıdır.

Biz sintetik, xüsusi hazırlanmış kimyəvi tutacaqları olan hüceyrələrdə lipidləri etiketləmək və bununla da onlara arzu olunan xassələri vermək üçün yeni texnologiyalar işləyib hazırlamaqla lipidlərin öyrənilməsi üçün effektiv yanaşmaların bu təcili ödənilməmiş tələbini həll etməyi hədəfləyirik. Biz ən müasir lipidomikadan (laboratoriyamızda qurduğumuz üçlü dördpollu ion tələsinin kütlə spektrometrindən istifadə etməklə) və nəticədə lipid etiketlənməsini ciddi şəkildə xarakterizə etmək üçün görüntüləmə yanaşmalarından istifadə edirik və lipidlərlə qarşılıqlı təsir göstərən zülalları aşkar etmək üçün bu etiketlənmiş lipidlərdən istifadə edirik. kemoproteomik yanaşmalardan istifadə edir.

Biz, həmçinin zülallar və lipidlər də daxil olmaqla, biomolekulların sahəyə uyğun etiketlənməsi üçün effektiv metodların yaradılması üzərində fəal işləyirik.

Laboratoriyada biokonjuqasiya üzrə layihələr üzvi kimya mərkəzlidir və spesifik hüceyrə biomolekullarının sahəyə xüsusi etiketlənməsini təşkil etmək üçün nəzərdə tutulmuş üzvi birləşmələrin sintezini əhatə edir.


Pannexin1 kanal keçidinin mexanizmləri və tənzimlənməsi

Panneksinlər fərqli post-translational modifikasiyaları, sub-hüceyrəvi lokalizasiyası və toxuma paylanması ilə inteqral membran zülalları ailəsidir. Panx1 bu gen ailəsinin ən çox öyrənilmiş və ən yaxşı xarakterizə edilən izoformudur. Hər yerdə yayılmış ifadə, həmçinin əsas ATP buraxılması və nukleotid keçirmə kanalı kimi funksiyası Panx1-i MSS pozğunluqlarının patofiziologiyasında iştirak etmək üçün əsas namizəd edir. Bir çox araşdırmalar sağlamlıq və xəstəlikdə Panx1 funksiyaları ətrafında fırlansa da, son zamanlarda Panx1 kanalının fəaliyyətini idarə edən mexanizmlər haqqında təfərrüatlar ortaya çıxmağa başladı. Panx1 biologiyasındakı bu irəliləyişlər, qarşısıalınmaz plazma membran kanalı kimi klassik rolundan əlavə, çoxlu hüceyrədaxili bölmələri, zülal komplekslərini və saysız-hesabsız hüceyrədənkənar iştirakçıları əhatə edən alternativ yollarda iştirak etdiyini ortaya qoydu. Burada, bu yolların mərkəzində Panx1 haqqında anlayışımızdakı son irəliləyişi nəzərdən keçiririk və onun modulyasiyasını xüsusi kontekstdə vurğulayırıq. Bu məqalə Jean Claude Herve tərəfindən redaktə edilən Gap Junction Proteins adlı Xüsusi Buraxılışın bir hissəsidir.

Açar sözlər: ATP Aktivləşdirmə Kanalı Pannexin Panx1 Signaling.


İnsan poliamin daşıyıcısının ATP13A2-nin qapısı və ion seçiciliyinin struktur mexanizmləri

İçindəki mutasiyalar ATP13A2, başqa adla PARK9, Kufor-Rakeb sindromu və digər neyrodegenerativ xəstəliklər adlı gənc başlanğıc Parkinson xəstəliyinin nadir monogen formasına səbəb olur. ATP13A2 naməlum mexanizm vasitəsilə lizosomlardan spermin ionlarının sitozola selektiv idxalına vasitəçilik edən beyində yüksək dərəcədə zənginləşdirilmiş neyroprotektiv P5B P tipli ATPazanı kodlayır. Burada insan ATP13A2-nin ATP analoquna və ya elektron krio-mikroskopiya ilə müəyyən edilmiş fosfomimetikanın iştirakı ilə sperminə bağlı üç strukturunu təqdim edirik. ATP13A2 avtofosforilasiyası, girişində spermin ionunu saxlayan dar bir lümenə giriş kanalını aşkar etmək üçün lizosom lüminal qapısını açır. ATP13A2-nin arxitekturası selektiv poliamin nəqlinin əsasını təşkil edən fiziki prinsipləri müəyyən edir və lizosomların turşulaşdırılmasını asanlaşdırmaq üçün əks-kation kanalı kimi fəaliyyət göstərə bilən “nasos-kanal” ara məhsulunu gözləyir. Tapıntılarımız xəstəliklə əlaqəli ATP13A2 mutasiyalarını başa düşmək üçün möhkəm təməl yaradır və bizi ATP13A2-nin neyroprotektiv terapiyada potensialını reallaşdırmağa yaxınlaşdırır.

Parkinson xəstəliyi ilə əlaqəli poliamin daşıyıcısının strukturları ATP13A2

Üç nəqliyyat dövrü aralıq strukturları qapı mexanizmini ortaya qoyur

Poliamin bağlama sahəsinin arxitekturası ion seçiciliyi mexanizmlərini ortaya qoyur

Poliamin bağlama yerinin yeri ion kanalına bənzər bir mexanizm gözləyir


İon kanalı

İon kanalıs məsamə əmələ gətirən membran zülallarıdır ki, onların funksiyalarına istirahət edən membran potensialının yaradılması, hüceyrə membranı boyunca ionların axınına qapılaraq hərəkət potensialının formalaşdırılması və digər elektrik siqnalları daxildir, ionların sekretor və epitel hüceyrələri arasında axınına nəzarət etmək, .

ion kanalı
Elektrokimyəvi qradiyenti aşağı seçici ionların daşınmasına imkan verən fosfolipid iki qatı boyunca su ilə dolu bir kanal meydana gətirən istənilən transmembran zülal kompleksi. Həmçinin ion pompasına baxın.
Tam lüğət.

İon kanalıs bütün bioloji hüceyrələri əhatə edən membranlarda mövcuddur. Bu məsamə əmələ gətirən zülallar ionların axını həyata keçirərək və nəzarət edərək, bütün hüceyrələrin istirahətdə malik olduğu kiçik mənfi gərginliyi yaratmağa kömək edir (hüceyrə potensialına baxın).
İçindəkilər
1 Əsas xüsusiyyətlər.

Ürək hüceyrələrinin ritmi hüceyrə membranındakı kompleks klapanların açılması və bağlanmasından asılıdır.

s. Bəzi klapanlar kalium (K+) kimi müəyyən ionların, digərləri isə natrium (Na+) kimi müxtəlif ionların daxil olmasına imkan verir. İonları bu və ya digər istiqamətdə aktiv şəkildə hərəkət etdirən nasoslar da var.

s In The Daphnia Heart Biology Essay." UKEssays.com. 11 2013. All Answers Ltd. 04 2018 . Buferə Kopyalama Buferə Kopyalanan Referans.

s neyronlar və əzələ lifləri kimi həyəcanverici hüceyrələrdə geniş şəkildə tədqiq edilmişdir, çünki ionların membran boyunca hərəkəti onların funksiyalarının tərkib hissəsidir.

s /EYE-on/ n. Bütün hüceyrə membranlarında mövcud olan zülallar hüceyrənin daxili və xarici hissəsi arasında xüsusi ionların keçidini tənzimləyir.
ionlaşdırmaq /EYE-ən-eyes/ (ingiliscə ionise) v. İonlara dəyişmək.
IP₁ İnositol-1-fosfat.

Hüceyrənin membran potensialını dəyişməsinə imkan verən açıb bağlanır.
Gause prinsipi.

s müxtəlif bioloji proseslərdə iştirak edir və yeni dərmanların axtarışında sevimli hədəfdir.
altbilgi səhifəsi.

membran potensialında (gərginlikdə) dəyişikliklərə cavab olaraq açılan və bağlanan bir membranda neyronların natrium və kalium kanalları nümunədir.

s qapalı kanallar kimi fəaliyyət göstərir. Bu kanallar kimyəvi və ya fiziki stimulun olub-olmamasından asılı olaraq açılır və ya bağlanır.
Kimyəvidirsə, stimul daşınacaqdan başqa bir maddədir.

daimi açıq olan s
Retinal beta-karotindən əldə edilən fotohəssas birləşmədir.
Retinoat retinolun oksidləşmiş törəməsi retinalın aldehid qrupunun karboksilləşməsi nəticəsində əmələ gəlir.

Hüceyrə membranındakı bir zülal və ya bir neçə zülal məclisi, ionların hüceyrələrə daxil və hüceyrədən çıxmasını təmin etmək üçün açılıb bağlanır. İonlaşdırıcı şüalanma O qədər enerjiyə malik olan şüalanma ki, atom atomla təmasda olduqda onun orbitindən elektronları çıxara, onu 'ionlaşdıra və ya yükləyə bilər.

s neyronlarda və digər hüceyrələrdə". Annu Rev Neurosci. 11: 119-36. doi: 10.1146/annurev.ne.11.030188.001003. PMID 2452594.
^ Dulhunty A (2006). "1950-ci illərdən yeni minilliyə həyəcan-daralma birləşməsi". Clin Exp Pharmacol Physiol. 33 (9): 763-72. doi: 10.1111/j.1440-1681.

s açıq. Həyəcanlandırıcı sinapslarda bu açılış müsbət ionların neyrona daxil olmasına imkan verir və membranın depolarizasiyası ilə nəticələnir - neyronun daxili və xarici hissələri arasında gərginlik fərqinin azalması.

Hüceyrə membranını əhatə edən kanal zülalları əmələ gətirir

s. Zülalların quruluşunu müəyyən etmək üçün alimlər tez-tez rentgen kristalloqrafiyasından istifadə ediblər.

Bu nörotransmitterlər aksondan hədəf hüceyrənin səthinə qədər çox qısa boşluqda yayılır və nəzarət edən reseptorlara bağlanır.

Bu maqnito-termal stimullaşdırma genetik olaraq hazırlanmış siçanlar ilə başlayır, beləliklə hədəf neyronlardakı hüceyrələr temperatura həssasdırlar.

s. Daha sonra nanohissəciklər beynin bu hissələrinə yeridilir və burada neyronlara yapışırlar.

Fermentlər CD markerləri Qan qrupu antigen zülalları Nüvə reseptorları Daşıyıcılar Ribozomal zülallar G-proteinlə birləşmiş reseptorlar Gərginlik qapalı

s Proqnozlaşdırılan membran zülalları Proqnozlaşdırılan ifraz olunan zülallar Proqnozlaşdırılan hüceyrədaxili zülallar Plazma zülalları Transkripsiya faktorları Mitoxondrial zülallar RNT polimeraza.

İonların (Ca2+, Na+, Cl-) konsentrasiyadan aşağı keçməsinə imkan verir. gradient //passiv - ATP tələb olunmur
Bəzi kanallar ionların axını tənzimləmək üçün bir qapıdan istifadə edirlər
Seçici keçiricilik - Bütün molekullar seçici kanallardan keçə bilməz.

Reseptorların növləri daxildir

ionların hüceyrələrə daxil olmasına və ya çıxmasına imkan verən aça və ya bağlana bilən (qapılı), endogen və ya ekzogen zülal kinazlarını (fosfat ötürən fermentlər) aktivləşdirən ferment əlaqəli və serpantin və ya G-proteinlə əlaqəli.

MCOLN1 geni pişik olan mukolipin1-i kodlayır

bu qeyri-seçicidir. Buna görə də bu genin iştirak etdiyi patoloji mutasiya bu fermentin funksiyalarını pozar. Bu vəziyyət autosomal resessiv şəkildə miras alınır.
Sinonim(lər):
mukolipidin 1 çatışmazlığı.

Ucu bağlantılar adlanan kiçik liflər hər bir "saçın" yuxarı hissəsini qonşusuna bağlayır. Ucu keçidlər uzanmağa həssasdır

Kanalları kiçik tələ qapıları kimi düşünə bilərsiniz ki, onlar açıq olduqda ionların (ətrafdakı mayedə həll olunan yüklü molekulların) hüceyrəyə axmasına icazə verirlər.

Reseptorlar ötürülən qapılıdır

Neyrotransmitterlər bağlandıqda natrium və digər müsbət yüklü ionları açıb postsinaptik neyrona buraxan s. Bu müsbət yüklü ionlar postsinaptik neyrona daxil olduqda onun membranının depolarizasiyasına səbəb olur.

Fəaliyyət potensialının gəlməsi veziküllərin bir hissəsinin aksonun sonuna doğru hərəkət etməsinə və məzmununu sinaptik yarığa axıdmasına səbəb olur. Buraxılmış nörotransmitterlər yarıq boyunca yayılır və digər hüceyrənin membranındakı reseptorlara bağlanaraq,


REAKTİV OKSİGEN NÖVLƏRİ: Metabolizm, Oksidləşdirici Stress və Siqnalların ötürülməsi

Klaus Apel və Heribert Hirt
Cild. 55, 2004

Mücərrəd

▪ Xülasə Bir neçə reaktiv oksigen növləri (ROS) aerob maddələr mübadiləsinin əlavə məhsulları kimi bitkilərdə davamlı olaraq istehsal olunur. ROS növlərinin təbiətindən asılı olaraq, bəziləri yüksək zəhərlidir və müxtəlif hüceyrə fermentləri və . Daha çox oxu

Şəkil 1: Enerji ötürülməsi və ya yeraltı üçlü oksigenin ardıcıl univalent azalması ilə müxtəlif ROS-ların yaradılması.

Şəkil 2: Xloroplastlarda və peroksisomlarda ROS istehsalına səbəb olan yüksək işıq stressi altında fotosintetik elektron nəqlinin əsas xüsusiyyətləri. İki elektron yuyucu istifadə edilə bilər.

Şəkil 3: Superoksid dismutaza (SOD), katalaza (CAT), askorbat-qlutatyon dövrü və glutatyon peroksidaza (GPX) dövrü ilə fermentativ ROS təmizləmənin əsas rejimləri. SOD hidroni çevirir.

Şəkil 4: Hüceyrə ROS algılama və siqnal mexanizmlərinin sxematik təsviri. Membranla lokallaşdırılmış histidin kinazlar kimi ROS sensorları hüceyrədənkənar və hüceyrədaxili ROS-u hiss edə bilər. Hüceyrədaxili RO.

Şəkil 5: (a) patogen hücum və ya (b) abiotik stress şəraitində ROS-un müxtəlif rolları. Patogen hücumu zamanı reseptorun yaratdığı siqnal plazma membranını və ya apoplastla lokallaşdırılmış oksidazı aktivləşdirir.


Yeni kanal keçid mexanizmi kəşf edildi

Massaçusets Amherst Universitetində hesablama biofiziki Jianhan Chen və həmkarları hüceyrələrin Böyük Kalium (BK) kanallarını necə tənzimlədiyinin sirrini açanda bunun hesablama artefaktı olduğunu düşündülər. Lakin bir çox simulyasiya və sınaqlardan sonra onlar uzun illərdir elmdən qaçan BK keçid mexanizmini müəyyən etdiklərinə inandılar.

Çen deyir: "Sinir sisteminin elektrik siqnalları göndərməsinin əsas yolu neyronların atəşini və neyrotransmitterin buraxılmasını tənzimləməyə kömək edən kalium və digər ion kanallarını açıb bağlamaqdır. Bu Böyük Kalium kanalları elektrik siqnalını kalsium vasitəçiliyi ilə əlaqəli hadisələrlə əlaqələndirmək üçün mərkəzidir. əzələ daralması və sinir həyəcanı kimi" və məsələn, qan təzyiqi necə tənzimlənir.

"Bu BK kanalları həddindən artıq böyük məsamələri ehtiva edir, buna görə də hüceyrəyə daha sürətli reaksiya verməyə imkan verən çox böyük cərəyanı davam etdirə bilirlər" dedi. BK kanalları hipertoniya, epilepsiya, autizm və zehni gerilik kimi bir çox sağlamlıq vəziyyətində mühüm rol oynayır.

Son 30 ildə əsas tapmaca, hüceyrələrin qeyri-adi dərəcədə böyük mərkəzi məsamələri olan BK kanallarını necə bağladığını və ya darvaza etdiyini anlamağa çalışır. Daha tipik ölçülü məsamələrdə, kanal zülalları ümumiyyətlə sifariş edildikdə ion keçidini fiziki olaraq bağlamaq üçün mövqeyə keçən strukturları ehtiva edir. Lakin başqalarının tapıntıları göstərdi ki, BK kanallarındakı böyük mərkəzi məsamə izaholunmaz olaraq "həm aktiv, həm də deaktiv edilmiş vəziyyətdə geniş açıq qalır". Çen deyir: "Bu yaxınlarda həll edilmiş atomistik strukturlar, məsamənin kalium keçidinə qapalı olsa belə, sözün əsl mənasında hələ də açıq göründüyünü təsdiqləyir. Heç kim bunu başa düşə bilməz."

"Bir çox fərziyyə var idi, lakin cavablar yox idi" deyə Çen qeyd edir. İndi daxil Təbiət Əlaqələri, onun komandası göstərir ki, BK kanallarını bağlamaq üçün fiziki qapı tələb olunmur. Bunun əvəzinə, "hidrofobik nəmlənmə" kimi tanınan bir fenomen, seçici filtrə hüceyrədaxili girişi maneə törətmək üçün məsamələrin mərkəzi boşluğunda buxar fazasına səbəb olur.

Çen UMass Amherst-in kimya, biokimya və molekulyar biologiya proqramının bir hissəsidir və fundamental elmi yeni hədəflərə, potensiala və xəstəlik modellərinə çevirən kampusun Tətbiqi Həyat Elmləri İnstitutunun üzvüdür. Onların məqaləsinin birinci müəllifi Zhiguang Zhang, Chen laboratoriyasında doktorluqdan sonrakı tədqiqatçı, ikinci müəllif Mahdieh Yazdani isə orada aspirantdır.

Müəlliflər qeyd edirlər ki, onların öyrəndikləri BK kanallarındakı qapı mexanizmi "digər ion kanallarında müşahidə edilənlərdən kəskin şəkildə fərqlənir". "Biz inanırıq ki, bu iş BK kanallarının tənzimlənməsi və keçidi ilə bağlı düşüncəmizdə bir paradiqma dəyişikliyini təmsil edir" və "ionların nüfuz etməsinə maneənin birbaşa ıslanma keçidlərindən yarandığı əsl" hidrofobik qapının "ilk bir neçə nümunəsindən biridir. ."

Hidrofobik nəmlənmə, damcıların əmələ gəlməsi üçün suyun yağlı səth muncuqlarına yerləşdirilməsinə bənzər bir fenomenə aiddir. BK kanallarında susuzlaşdırma keçidlərinin başlanması məsamə şəklində və kalsiumun bağlanması ilə idarə olunan səthin hidrofobikliyində dəyişikliklər tələb edir. BK məsamələri yağlı olduqda, su bir maneə kimi fəaliyyət göstərən və bütün ionların daxil olmasına mane olan bir buxar fazası meydana gətirir, Chen deyir. "Heç nə keçmir."

Onun komandası bu işi yerinə yetirmək üçün yaxınlıqdakı Holyokedəki Massachusetts Green High Performance Computing Cluster-də GPU klasterinin böyük hesablama gücü ilə dəstəklənən hesablama modelləşdirmə və fizikaya əsaslanan atomistik simulyasiyalardan istifadə etdi. Onlar tapdılar ki, hidrofobik keçid mexanizmi də məsamələrin hidrofobikliyinin modulyasiyasının aktivləşdirmə xüsusiyyətləri ilə korrelyasiya olduğunu göstərən mutagenez tədqiqatları ilə uyğun gəlir.

Chen izah edir: "Biz hər bir atomun fiziki xüsusiyyətlərini və onların qarşılıqlı əlaqəsini bilirik. Simulyasiyalarımız bu sistemləri bir araya gətirir və kollektiv dinamikadan bioloji sistemlərin necə işlədiyini araşdıra bilərik." O əlavə edir, "Bizim məlumatlarımız heç bir çılğın ideyaya istinad etmədən əvvəlki eksperimental tədqiqatların əsas nəticələrini birləşdirir. Biz BK sahəsində ən böyük sirrlərdən birini həll etməkdən qürur duyuruq."

O deyir: "Əgər təbiətin nə üçün çox elektrik cərəyanı daşımalı olan böyük bir məsamənin olduğu yerdə buxar bariyerindən istifadə etmək istəyə biləcəyini düşünsəniz, fiziki maneə tətbiq etmək üçün zülal strukturunun yenidən qurulmasına ehtiyacınız olacaq. ya çox böyük, ya da çox yavaş, ya da hər ikisi ola bilər. Bir növ, təbiət həssas və sürətli bir qapı yaratmaq üçün bu hidrofobik nəmlənmə fenomenindən istifadə etməkdə həqiqətən ağıllıdır. Məsamə formasında və səth xüsusiyyətlərindəki dəyişiklikləri görəndə həqiqətən təəccübləndik. nisbətən kiçik və incədir, lakin onun nəmləndirici xüsusiyyətlərinə böyük təsir göstərir.

Bundan əlavə, Chen deyir: "Kanalın necə qapalı olduğunu başa düşmək baxımından, indi biz daha çox şey bilirik və bu, BK kanallarının digər domenlərinin məsamə ilə necə danışdığını və membran gərginliyinin, kalsium qradiyentinin və s. bir neçə digər kimyəvi siqnal məsamələrin vəziyyətini idarə edir. Prinsipcə, bu bilik kanalın hədəflənməsi üçün yeni müalicə və strategiyaların işlənib hazırlanmasında faydalı olmalıdır."

Bu iş Vaşinqton Universitetində Jianmin Cui, Sent-Luis, UMass Amherst və Xiaoqin-də Chen-in başçılıq etdiyi birgə komandaya NIH-nin Milli Ürək, Ağciyər və Qan İnstitutu tərəfindən bu yaxınlarda maliyyələşdirilən 2,9 milyon ABŞ dolları dəyərində yeni dörd illik qrant tərəfindən dəstəklənir. Missuri Universitetində Zou.


Adapter zülalları ion kanalının keçid mexanizmini idarə edir

TRPC4 və TRPC5 kanallarının aktivləşdirmə mexanizminin sxemi (sol qapalı vəziyyət, sağ açıq vəziyyət). Aktivləşmədə kanal zülalları (mavi), adapter zülalları (narıncı), PIP2 (yaşıl) və diasilqliserol (siyan) iştirak edir. Kredit: M. Mederos, LMU

İon kanalları hüceyrə membranlarında məsamələr əmələ gətirən zülallardır, onlar elektrik yüklü atomların (ionların) keçməsini təmin etmək üçün kilid qapıları kimi açılıb bağlana bilirlər. Bu sinif zülalların üzvləri sağ qalmaq üçün vacib olan geniş spektrli proseslərdə iştirak edən mühüm komponentlərdir. Onların bu funksiyaları düzgün yerinə yetirmələrini təmin etmək üçün isə bu məsamələrin açılması və bağlanması diqqətlə tənzimlənməlidir. LMU-nun Walter Straub Farmakologiya və Toksikologiya İnstitutunda professor Dr. Michael Mederos y Schnitzler və Dr. Ursula Storch-un rəhbərlik etdiyi LMU tədqiqatçıları indi aksesuar molekulyar adapterin uyğun olmayan açılışın qarşısını almaq üçün uğursuz bir mexanizm kimi çıxış etdiyi bir aktivasiya mexanizmini aşkar etdilər. iki əlaqəli ion kanalı. Onların nəticələri indi jurnalda dərc olunub PNAS.

Tədqiqat xüsusi kation kanalları ailəsinə aid olan TRPC4 və TRPC5 ion kanallarına diqqət yetirmişdir. TRPC4 və 5 müxtəlif hüceyrə tiplərində və toxumalarında olur və aktivləşdirildikdə natrium (Na+) və kalsium (Ca++) kationlarının hüceyrə membranlarından keçməsinə selektiv şəkildə icazə verirlər. Ancaq ikisinin necə aktivləşdirildiyi indiyə qədər aydın deyil. "Mövcud sübutlar ziddiyyətli idi" dedi Mederos y Schnitzler. Lakin o və həmkarları indi qəti şəkildə göstərdilər ki, TRPC4 və 5, PIP2 adlı kiçik lipid molekulu ilə birlikdə xüsusi adapter zülallarının bağlanması ilə qeyri-aktiv vəziyyətdə saxlanılır. Hər iki halda PIP2-nin enzimatik parçalanması kanalın struktur uyğunluğunda spesifik dəyişikliklə nəticələnir ki, bu da öz növbəsində adaptorun dissosiasiyasına gətirib çıxarır. Bu proses hüceyrədaxili xəbərçi diasilqliserol (DAG) üçün TRPC zülalında bağlanma yerini ifşa edir və DAG-nın birləşməsi kanalı aktivləşdirir, kationların məsamələrə nüfuz etməsinə imkan verir.

Yeni tapıntılar, əvvəllər inanılanların əksinə olaraq, həm TRPC4, həm də TRPC5-in əslində DAG-a həssas olduğunu açıq şəkildə nümayiş etdirir. Bununla belə, TRPC ion kanalları ailəsinin bütün digər üzvlərindən fərqli olaraq, TRPC4 və 5 birbaşa DAG tərəfindən aktivləşdirilə bilməz, çünki onların adapter zülalları PIP2-nin parçalanmasından sonra onun zülallara çıxışını dinamik şəkildə tənzimləyir. Bu, adaptor üçün yeni bir roldur, çünki əksəriyyəti zülal komplekslərinin yığılması üçün passiv iskele kimi xidmət edir.

Hüceyrəaltı lokalizasiyasından asılı olaraq, TRPC4 və TRPC5 ilə qarşılıqlı əlaqədə olan adapterlər şiş hüceyrələrinin böyüməsini təşviq edə və ya maneə törədə bilər və TRPC4 və 5 bir çox şiş hüceyrələrində ifadə edildiyi üçün onların qarşılıqlı əlaqəsi də tibbi əhəmiyyət kəsb edir. Bu, ion kanalı/adaptor-protein komplekslərini xərçəng əleyhinə dərmanlar üçün mümkün hədəflər edir.


İon Kanal Qapısı

İon kanalları membran zülallarıdır ki, ionların başqa cür keçirməyən membran vasitəsilə daşınmasına imkan verir. Onların disfunksiyası tez-tez ion kanallarının farmakoloji hədəflər kimi əhəmiyyətinin əsasını təşkil edən ağır irsi xəstəliklərlə nəticələnir. İon kanalının strukturunun və funksiyasının (qapının) xarakteristikası onların modulyatorlarının dizaynı istiqamətində zəruri addımdır. Bizi xüsusilə membran gərginliyindəki dəyişikliklər nəticəsində yaranan konformasiya dəyişiklikləri vasitəsilə ion seçici məsaməni açan və ya bağlayan gərginliyə bağlı ion kanalları maraqlandırır. Əməkdaşlarımızın (Baron Çanda, Vaşinqton Universiteti, Peter Ruben, Simon Fraser Universiteti, Fredrik Elinder, Linköping Universiteti, Ann MakDermott, Kolumbiya Universiteti) təcrübələri ilə təsdiqlənən molekulyar dinamika simulyasiyalarından, təkmil nümunə götürmə metodlarından və maşın öyrənmə yanaşmalarından istifadə edirik.

Gərginliyə bağlı natrium və kalium kanalları

Gərginlik qapılı natrium və kalium kanalları neyron və əzələ hüceyrələrində fəaliyyət potensialı adlanan elektrik siqnallarının formalaşmasında əsas oyunçulardır. Bu kanalların müxtəlif vəziyyətlər (istirahət, açıq və qeyri-aktiv) arasında keçidinin gərginlikdən asılı mexanizmini öyrənirik və gərginlik sensoru domenləri (VSD) ilə mərkəzi kanal məsamələri arasında allosterik birləşməni araşdırırıq. Biz həmçinin dərmanların və kiçik molekulların, lipidlərin, mutasiyaların və translyasiyadan sonrakı modifikasiyanın pozulması ilə kanalların modulyasiyasını öyrənirik.

KcsA kalium kanalı

KcsA pH-qapılı bakterial kalium kanalıdır. Bu, bir ion kanalından əldə edilən ilk rentgen quruluşu idi. Sadəliyi və ali orqanizmlərin kalium kanalları ilə yüksək homologiyası sayəsində ideal model sistem, ion kanallarının hidrogen atomudur. Bu görünən sadəliyə baxmayaraq, onun davranışının bir çox aspektləri hələ də çox müzakirə olunur. Biz KcsA’s keçid mexanizmlərini, keçiriciliyi və lipid-protein qarşılıqlı təsirlərini öyrənirik.

Domen dəyişdirilməyən ion kanalları

Domen dəyişdirilməmiş gərginliyə bağlı ion kanalları, gərginlik sensoru və eyni monomerin məsamə sahələrinin bir-biri ilə təmasda olduğu ümumi spesifik arxitekturanı paylaşan müxtəlif tetramerik kanal ailələrini toplayır. Bənzər 3D quruluşuna baxmayaraq, onlar müxtəlif qapı mexanizmlərini nümayiş etdirirlər. Beləliklə, biz geniş/uzun MD simulyasiyalarından istifadə edərək və təhlil edərək ümumi və fərqli xüsusiyyətləri vurğulamaq üçün iki əsas ailə – KCNH və HCN kanalları – daxilində gərginlik sensoru və məsamə domenləri arasındakı əlaqəni anlamaqda maraqlıyıq.

Xarici elektrik sahələri tərəfindən pozulma

Gərginlik qapalı ion kanalları adətən 10-100 mV-lik membran gərginliyi altında işləyir. Bununla belə, hüceyrələri xarici elektrik sahələrinə məruz qoyduğumuzda, membran gərginliyi fizioloji diapazondan çox arta bilər və bir neçə 100 mV-ni keçə bilər. Biz simulyasiyalarda xarici elektrik sahələrini tətbiq etməklə strukturundan və funksiyasından asılı olmayaraq istənilən membran zülalında gərginlik hiss edən elementləri hesablama yolu ilə proqnozlaşdıra bilərik. Elektroporasiyada istifadə olunan yüksək intensivlikli elektrik sahələrinin müxtəlif gərginlikli ion kanallarının quruluşunu və funksiyasını necə pozduğu bizi də maraqlandırır. Bu məlumat, terapevtik molekulların hüceyrədaxili çatdırılmasını artırmaq üçün hüceyrə membranının keçiriciliyini müvəqqəti artırmaq üçün elektroporasiyadan istifadə edildiyi klinik tətbiqlər üçün vacibdir.

Töhfəçilər

Son nəşrlər

Cannabidiol, məsamələrini bağlayaraq və membran elastikliyini dəyişdirərək Nav1.4 skelet əzələsini maneə törədir MR Ghovanloo, K Choudhury, TS Bandaru, MA Fouda, K Rayani, R Rusinova, T Phaterpekar, K Nelkenbrecher, AR Watkins, D Poburko, J Thewalt, OS Andersen, L Delemotte, SJ Goodchild, PC Ruben.
J. General Physiol., 2021. DOI: 10.1085/jgp.202012701

Kalmodulin, W Kang, AM Westerlund, J Shi, K McFarland White, AK Dou, AH Cui, JR Silva, Lucie Delemotte, J Cui-ni açan ürək kalium kanalını idarə etmək üçün dövlətdən asılı keçid rolunu oynayır.
Sci Adv., 2020 DOI: 10.1126/sciadv.abd6798

HCN kanalının S4-də spiral qırılma keçidi hiperpolyarizasiyadan asılı qapılar üçün vacibdir MA Kasimova, D Tewari, JB Cowgill, W Carrasquel Ursuleaz, JL Lin, L Delemotte, B Chanda.
eLife, 2019. DOI: 10.7554/eLife.53400

Membran zülallarında gərginlik həssaslığının molekulyar əsaslarının müəyyən edilməsi M.A. Kasımova , E Lindahl , L Delemotte. J. Gen. Physiol, 2018. DOI: 10.1085/jgp.201812086

Gating qarşılıqlı əlaqə xəritələri Shaker K+ kanalında AI Fernández-Mariño, TJ Harpole, K Oelstrom, L Delemotte və B Chanda-da qeyri-kanonik elektromexaniki birləşmə rejimini ortaya qoyur.
Nat. Struktur. Mol. Biol., 2018. DOI: 10.1038/s41594-018-0047-3

Hesablama vasitəsilə Viral Kanal Kcv PBCV‑1 Funksiyasının Tədqiqi AEV Andersson, MA Kasimova, L Delemotte.
J. Üzv. Biol., 2018. DOI: 10. 1007/s00 232-018-0022-2

Hesablama Metodlarından istifadə edərək Kv Kanalları Funksiyasının öyrənilməsi A Deyawe, MA Kasimova, L Delemotte, G Loussouarn, M Tarek.
Kalium Kanalları, 2017. DOI: 10.1007/978-1-4939-7362-0_24

Gərginlikli H+ kanalı hHv1-də proton keçiriciliyi turşu qalıqları vasitəsilə qrottus kimi hoppanmağı ehtiva edirmi? SC van Keulen, E Gianti, V Carnevale, ML Klein, U Rothlisberger və L Delemotte.
J. Fizika. Kimya. B, 2017 DOI: 10.1021/acs.jpcb.6b08339

Liqandlar tərəfindən TRPV1 aktivləşdirilməsinin başa düşülməsi: kapsaisin və resiniferatoksin K Elokely, P Velisetty, L Delemotte, E Palovcak, ML Klein, T Rohacs, V Carnevale-nin bağlanma rejimlərindən anlayışlar.
PNAS, 2016. DOI: 10.1073/pnas.1517288113

Gating məsamə cərəyanları iki Nav1 ilə ümumi qüsurlardır. Qarışıq aritmiya və dilate kardiomiopatiyası olan xəstələrdə 5 mutasiya A Moreau, P Gosselin-Badaroudine, L Delemotte, ML Klein, M Chahine
Ümumi fiziologiya jurnalı, 2015. DOI: 10.1085/jgp.201411304

İon-kanal gərginlik-sensor-domen aktivləşdirilməsinin sərbəst enerji mənzərəsi L Delemotte, MA Kasimova, ML Klein, M Tarek, V Carnevale.
PNAS, 2015. DOI: 10.1073/pnas.1416959112

Haqqında

Molekulyar biofizika Stokholm bazasında akademik və sənaye tədqiqatçıları və mühəndislər qrupudur Həyat üçün Elm Laboratoriyası Solna, Stokholm qraflığı, İsveç.

ilə əlaqəli qrup üzvləri KTH Kral Texnologiya İnstitutu, Stokholm Universiteti, Karolinska İnstitutu, və ERCO Pharma biomolekullar üzərində hesablama və tamamlayıcı struktur-funksiya tədqiqatları aparmaq.


Videoya baxın: FAKİRin EVİ SUYA GÖMÜLDÜ! - Minecraft (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Mountakaber

    They are wrong.

  2. Gardagrel

    Düşünürəm ki, haqlı deyilsən. Baş nazir yaz, müzakirə edəcəyik.

  3. Pessach

    Düşünürəm ki, səhv edirsən. Mən bunu sübut edə bilərəm. Mənə pm-də yazın.

  4. Einhardt

    A little disappointed with your gems, you only see the tip of the iceberg as usual, dig deeper

  5. Johnathan

    Daha yaxşı mümkünsüz!



Mesaj yazmaq