Məlumat

Retroviruslar sitotoksikdirmi?

Retroviruslar sitotoksikdirmi?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Adətən yüzlərlə retrovirus tapılır sağlam insanlar.

Retroviruslar sitotoksikdirmi? (Başqa sözlə, digər hüceyrələri öldürə və ya zədələyə bilirlərmi).


Sizin qeyd etdiyiniz kimi, insanlarda (və digər orqanizmlərdə) yüzlərlə retrovirus var və onların bir çoxu insan genomunda görünə bilər, bəziləri deaktivləşdirilmiş virusların qalıqları kimi görünür, digərləri isə aktiv ola bilər. Əksər retroviruslar patogen deyil - onlar xəstəliyə səbəb olmur.

Bunun səbəbi, bir çox retrovirusların yavaş-yavaş çoxalması, qönçələnmə və hüceyrə səthindən az sayda ifraz etmələri, ana hüceyrəni öldürmədən.

Xəstəliyə səbəb olan bir neçə retrovirus var. İnsan T-hüceyrəli Lösemi Virusu (HTLV) T-hüceyrələrinin nəzarətsiz şəkildə çoxalmasına səbəb ola bilər və nəticədə lösemi yaranır. Bu, HTLV-nin təkrarlanması üçün zəruri nəticə deyil, lakin bu, virus infeksiyasının nəticəsidir, çünki virus replikasiyası hüceyrə mexanizmlərini təkrarlamaq üçün düzəldir.

İnsan İmmunçatışmazlığı Virusunun (HİV) ev sahibi hüceyrələrini necə öldürdüyü dəqiq bilinməsə də. Təəssüf ki, HİV-in sahibləri CD4 immun hüceyrələridir. HİV-in sporadik təkrarlanmasının bütün host immun hüceyrələrinin ölümünə səbəb ola bilməsi faktı İİV-ni patogen edir.

Xəstəlik adətən patogen və ev sahibinin uyğunlaşmaması kimi düşünülür: viruslar ev sahibini öldürməsələr, daha yaxşı işləyirlər. Bu halların hər ikisi, ehtimal ki, hər iki virus üçün gələcək deyil: ya xəstəliyə səbəb olmadan çoxalmağa uyğunlaşa bilər. Yoxsa onlar bəzi ştammları sakit retroviruslar hovuzuna ataraq, tibb elminin özünü narahat etmir.


Adeno ilə əlaqəli virus

Adeno ilə əlaqəli viruslar (AAV) insanlara və bəzi digər primat növlərinə yoluxan kiçik viruslardır. Onlar cinsinə aiddir Dependoparvovirus, bu da öz növbəsində ailəyə aiddir Parvoviridae. Onlar kiçik (20 nm) replikasiya qüsurlu, zərfsiz viruslardır və təxminən 4,8 kilobaza (kb) olan xətti tək zəncirli DNT (ssDNA) genomuna malikdirlər. [1] [2]

AAV-nin hazırda xəstəliyə səbəb olduğu bilinmir. Viruslar çox yumşaq immun reaksiyaya səbəb olur. Bir sıra əlavə xüsusiyyətlər AAV-ni gen terapiyası üçün viral vektorların yaradılması və izogen insan xəstəlik modellərinin yaradılması üçün cəlbedici namizəd edir. [3] AAV-dan istifadə edən gen terapiya vektorları həm bölünən, həm də sakit olan hüceyrələri yoluxdura bilər və ana hüceyrənin genomuna inteqrasiya etmədən ekstraxromosomal vəziyyətdə davam edə bilər, baxmayaraq ki, yerli virusda virus daşıyan genlərin host genomuna inteqrasiyası baş verir. [4] İnteqrasiya müəyyən tətbiqlər üçün vacib ola bilər, lakin arzuolunmaz nəticələrə də səbəb ola bilər. Retinada gen terapiyası üçün AAV-dan istifadə edən insan klinik sınaqları ümidverici olduğunu göstərdi. [5]


İnsan endogen retrovirusları xərçəng hüceyrələrinin köklənməsində rol oynayır

Xərçəng halları və ölüm halları, metastazlar, dərmanlara qarşı müqavimət və residiv hələ də onkoloji xəstəliklərin kritik problemləridir. Bu ssenaridə artan elmi sübutlar göstərir ki, insan endogen retroviruslarının (HERVs) aktivləşməsi melanoma, döş, cinsi hüceyrə, böyrək, yumurtalıq, qaraciyər və hematoloji xərçəng kimi şişlərin aqressivliyində iştirak edir. Dinamik tənzimləmələrində HERV-lər həmçinin insan embrion kök hüceyrələrində (ESC) pluripotensiyanın və induksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələrin (iPSC) yenidən proqramlaşdırılması prosesinin mühüm determinantları olduğunu sübut etmişdir. Bir çox şiş növlərində aqressivliyin əsas xüsusiyyətləri kök hüceyrəyə bənzər xüsusiyyətlərə malik olan və şişin əmələ gəlməsini davam etdirən xərçəng kök hüceyrələri (XSC) adlanan müəyyən subpopulyasiyaların identifikasiyası ilə müşayiət olunan kök xüsusiyyətlərinin əldə edilməsi ilə əlaqələndirilir. Həqiqətən, CSC-lər şişin başlanması, irəliləməsi, metastaz, heterojenlik, residiv, radioterapiya və dərmanlara qarşı müqavimətdə özünəməxsus potensiala malik yüksək özünü yeniləmə qabiliyyəti nümayiş etdirir. Bununla belə, CSC-lərin biologiyasında HERV-lərin rolu hələ də tam aydınlaşdırılmamışdır. Bu baxımdan, CD133 CSC-lərin geniş şəkildə tanınan markeridir və qrupumuz mikro-mühit dəyişikliklərinə cavab olaraq kök xüsusiyyətləri ilə CD133+ melanoma hüceyrə subpopulasiyasını genişləndirmək və saxlamaq üçün ilk dəfə olaraq HERV-K aktivləşdirilməsi tələbini nümayiş etdirdi. İcmal HERV-lərin xərçəng əlaməti kimi ifadəsini müzakirə edəcək, xüsusilə də onların xərçəng kök xüsusiyyətlərinin tənzimlənməsindəki roluna və terapiya üçün hədəf kimi potensial iştirakına diqqət yetirəcək.


Retroviruslar Mükəmməl Xəstəlik Fırtınasını Təşviq edə bilər

Burada bəhs edilən retroviruslar öz-özünə birbaşa xəstəliklər törətmir. Mükəmməl hadisələr fırtınası qazanılmış immun çatışmazlığı (QİÇS olmayan QİÇS) yaratmaq üçün bir araya gəlməlidir. Şərtlər uyğun olduqda, viruslar immunitet sistemini pozan amansız iltihablı proseslər yaradır.

Mükəmməl fırtına insan DNT-si retroviruslar tərəfindən pozulduqda, ko-infeksiyalar olduqda, ağır şok və ya travma olduqda, hormonların tənzimlənməsi pozulduqda, qida rasionunda genetik cəhətdən dəyişdirilmiş orqanizmlər və qlifosat olduqda, pestisidlər və s. qida və ətraf mühitdə zəhərli maddələr və genetik həssaslıqlar olduqda.

Əgər bu halların bəziləri və ya hamısı birlikdə baş verərsə, o zaman immunitet sistemi mükəmməl fırtınanın baş verdiyi nöqtəyə qədər zəifləyəcək və insanlar bir növ müasir xroniki xəstəliklə xəstələnəcəklər.

Bədənində retrovirus olan hər kəs bu xəstəliklərdən birini inkişaf etdirməyəcək, lakin mükəmməl bir fırtına yaşayanlar üçün bu ehtimal daha böyükdür. İmmunitet sistemi təbii olaraq zəiflədikcə risklər yaşla artır.


Müzakirə

Anadangəlmə immun sistemi tərəfindən effektiv tədqiq etmək effektiv antiviral immun reaksiyaya doğru ilk addımdır. Retrovirus infeksiyaları üçün hansı anadangəlmə hissetmə yollarının kritik olduğunu müəyyən etmək üçün in vivo, müxtəlif fitri sensorlarda çatışmayan siçanlar MuLV kimi siçan retrovirusları ilə yoluxmuşdur. Əvvəllər göstərilmişdi ki, TLR7 və MyD88 güclü antiretrovirus humoral immun cavab üçün tələb olunur [11,12]. Bununla belə, T hüceyrə reaksiyaları MyD88 siqnalından yalnız qismən təsirləndi və NK hüceyrə fəaliyyəti üçün tələb olunan sensorlar haqqında heç bir məlumat yoxdur. Burada ilk dəfə olaraq TLR3 sensasiyasının kəskin FV infeksiyası zamanı sitotoksik T hüceyrə və NK hüceyrə reaksiyalarında iştirak etdiyini nümayiş etdiririk.

Maraqlıdır ki, kəskin infeksiya zamanı (infeksiyadan sonrakı 1 həftəyə qədər) vəhşi tip və MyD88 çatışmazlığı olan siçanlar arasında viral yüklərdə heç bir fərq müşahidə edilməmişdir [11]. TLR7-nin kəskin FV infeksiyasına təsir etmədiyini göstərən məlumatlarımız (bax Şəkil 1 C) bu tapıntıya uyğundur, lakin eyni qrupdan olan son məlumatlarla ziddiyyət təşkil edir [30]. Biz fərz edirik ki, TLR7/MyD88-in kəskin FV infeksiyasına olmaması və ya qeyri-ardıcıl təsiri, zərərsizləşdirici antikor reaksiyalarının FV-nin ən erkən infeksiya vaxtlarında inhibə edilməsində əhəmiyyətli rol oynamaması faktını əks etdirə bilər [31]. Xüsusilə, daha sonrakı vaxtlarda (infeksiyadan 2 həftə sonra) zəifləmiş humoral immun reaksiya ilə uyğunlaşan MyD88 siçanlarında virus yükləri artmışdır. Bu yaxınlarda NK hüceyrə cavablarının kəskin FV replikasiyasını əhəmiyyətli dərəcədə maneə törədə biləcəyinə dair sübut təqdim etdik in vivo [14]. Beləliklə, TLR3 siçanlarında kəskin FV replikasiyasının gücləndirilməsini göstərən tapıntılarımız TLR3-ün sitotoksik NK hüceyrə reaksiyalarına güclü təsiri ilə uyğun gəlir. TLR3 mDC-lər tərəfindən güclü şəkildə ifadə edilir, halbuki onun ifadəsi siçan B hüceyrə alt qruplarında zəifdir [32]. Bunun əksinə olaraq TLR7 follikulyar B, marjinal zona B, Peyer yamaq B və B-1B hüceyrələri tərəfindən yüksək şəkildə ifadə edilir və mDC-lərdə ifadə səviyyəsi olduqca aşağıdır [32]. Bu, TLR7-nin effektiv antikor cavabları [11,12] üçün tələb olunduğunu izah edə bilər, çünki o, NK və ya T hüceyrə reaksiyalarına deyil, birbaşa B hüceyrə reaksiyalarına təsir göstərə bilər.

Retrovirus infeksiyaları üçün bilinən digər anadangəlmə sensorlar cGAS [2], DC-Sign [6], TLR9 [33] və sink-barmaq antiviral proteindir [34]. Onların hamısı retroviruslar tərəfindən tip I IFN-nin induksiyası üçün vacib olduğu müşahidə edilmişdir, lakin onların hüceyrə və ya humoral immun cavablara təsiri indiyədək araşdırılmamışdır. Antiviral immun cavablara digər virus infeksiyaları üçün təsvir edilən bir çox sensorlar təsir edə bilər. Bu, ev sahibi hüceyrə növündən və infeksiyanın vaxt nöqtəsindən asılıdır. Xüsusilə TLR-lər hər yerdə deyil, mDC, pDC, makrofaqlar, B hüceyrələri və başqaları kimi spesifik immun hüceyrələr tərəfindən ifadə edilir [35-37]. MDA5 və ya Rig-I kimi digər PRR-lər, demək olar ki, hər bir hüceyrə növünün sitozolunda tapılır və onları viral infeksiyalar üçün effektiv ümumi sensorlar edir. Qrip virusu infeksiyası üçün antiviral immun cavabların effektiv induksiyası üçün müxtəlif PRR-lərin tələb olunduğu göstərilmişdir. Qrip virusu infeksiyası bir çox müxtəlif PRR (TLR3, TLR7 və Rig-I) tərəfindən hiss olunur ([38]-də nəzərdən keçirilir) və onların hamısı virusa qarşı hüceyrə və humoral immun cavablara fərqli təsir göstərir. Göstərildi ki, TLR3, TLR7 və MyD88 siqnalı qrip infeksiyası zamanı effektiv T reaksiyaları üçün tələb olunmur [39,40], lakin həm TLR7, həm də MyD88 qrip infeksiyası zamanı B hüceyrə reaksiyaları üçün kritikdir [40]. Koyama və həmkarları, güclü CD8 + T hüceyrə reaksiyası üçün Rig-I-nin də lazım olmadığını araşdırdılar, halbuki B hüceyrələri və CD4 + T hüceyrələri MyD88 və Rig-I tələb edir [39]. Qərbi Nil virusu (WNV) peyvəndi tədqiqatları göstərdi ki, MyD88 və TLR3 həm effektiv humoral immun cavab üçün [41], həm də WNV infeksiyası zamanı Rig-I və MDA5 [42-44], həmçinin TLR3 və TLR7 [45, 46] immun tanınmasında iştirak edir. Theilerin siçan ensefalomielit virusu ilə yoluxma həm TLR3, həm də MDA5 [47,48] sensasiyasını tələb edir. Tabeta və həmkarları bildirdilər ki, sitomeqalovirus infeksiyası zamanı sitomeqalovirus infeksiyası zamanı TLR3 və TLR9 çatışmazlığı I tip IFN ifrazının və NK hüceyrələrinin aktivləşməsinin azalması səbəbindən infeksiyanı artırır [49]. Bu, bir çox viral infeksiyalarda immun cavabların müxtəlif sensorlar tərəfindən başladığını və fərqli PRR-lərin viral müdafiə zamanı unikal rola malik olduğunu nümayiş etdirir.

Toll-bənzər reseptor 3 viral infeksiyalar zamanı ikiqat zəncirli RNT-ni tanıyır [15]. Retroviruslar nüvə daxilində birləşmiş iki tək zəncirli RNT zəncirindən ibarətdir. Viral zülallarla birlikdə dimerik RNT kompleksi yaradırlar [50]. Bu RNT zəncirləri TLR3 [17,18,51-53] tərəfindən hədəf alına bilən kök döngələri kimi yüksək dərəcəli ikinci dərəcəli strukturlar əmələ gətirir. Bu yaxınlarda aparılan bir araşdırma TLR3-ün tək zəncirli viral RNT-də [54] kök strukturlarını tanıdığını göstərə bilər ki, bu da TLR3-ün retrovirusların potensial immun sensoru olduğunu göstərir.

Əvvəlki araşdırmada kəskin FV infeksiyası zamanı siçanları müalicə etmək üçün TLR3 (poliinosinik:polisitidil turşusu, poli I:C) üçün sintetik liqanddan istifadə etdik [55]. TLR3-ün stimullaşdırılması viral yüklərin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə nəticələndi və virusun yaratdığı splenomeqaliya, eləcə də ölümcül eritroleykemiyanın başlanmasının qarşısını aldı. CD8 + T hüceyrə reaksiyalarının və xüsusilə onların sitotoksikliyinin (CD107a, GzmB ifadəsi) TLR3 [55] tetiklenmesi ilə yaxşılaşdığını göstərdik. Bununla belə, tək TLR3 stimullaşdırılması hələ də xroniki infeksiyaların inkişafına səbəb olan retroviral infeksiyalarda tam virus təmizlənməsinə vasitəçilik edə bilməz.

Digərləri göstərdi ki, makrofaqların poli I:C ilə stimullaşdırılması HİV-1 infeksiyasını azaldır in vitro [56-59] mikroRNT-155-in ifadəsindən asılıdır [60]. Lentiviral vektorlar [61] həmçinin in vitro transkripsiya edilmiş HIV-1 gag mRNA-nın [62] TLR3 tərəfindən hiss olunduğu göstərilmişdir. Başqa bir maraqlı müşahidə, insan TLR3-də ümumi bir polimorfizmin PBMC-lərin aktivləşməsinin artması və proinflamatuar sitokinlər IL-6 və CCL-3 istehsalı ilə HİV-1-dən qorunmağa vasitəçilik etdiyini bildirdi [63]. Bu onu göstərir ki, retrovirus infeksiyaları zamanı TLR3-ün hədəflənməsi ev sahibinin immun reaksiyasını yaxşılaşdıra və beləliklə də TLR3-ü antiretrovirus immunoterapiyalar üçün potensial hədəfə çevirən viral yükləri azalda bilər.


Nəticə

Xülasə, biz Friend retrovirus siçan modelindən istifadə edərək TLR3-ün antiretrovirus toxunulmazlığında rolunu araşdırmaq üçün TLR3 −/− siçanlarından istifadə etdik. Bu siçanlarda virus yükləri əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır ki, TLR3 kəskin infeksiya zamanı anti-FV toxunulmazlığında iştirak edir. Xüsusilə NK hüceyrələrinin və CD8 + T hüceyrələrinin sitotoksisitesi TLR3 −/− siçanlarında vəhşi tip nəzarət edənlərlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə zəifləmişdir. TLR3 aktivləşdirilməsinin tetiklenmesi virusla yoluxmuş hüceyrələri aradan qaldırmaq üçün sitotoksik effektor hüceyrələri stimullaşdıra bilər və beləliklə, retrovirus infeksiyaların müalicəsi üçün maraqlı ola bilər.


Nə üçün COVID-19 vaksinləri məhsuldarlığa təsir edə bilər

İspan dilində versiya

İnsan sinsitinləri ilə sars-cov-2 sünbül proteini arasında təəccüblü oxşarlıq: niyə covid-19 peyvəndləri məhsuldarlığa təsir edə bilər

COVID-19 peyvəndləri SARS-CoV-2 virusunun sünbül zülalını (S və ya “Spike”) iki insan zülalı, Sincitin-1 ilə yüksək genetik və zülal oxşarlığını paylaşan immun cavabı tetikleyen iddia edilən antigen kimi daşıyır. və Sincitin-2.

İnsan sinsitinləri insan endogen retroviruslarının (HERV) zərfinin (Zərf) genlərinin ifadəsinin məhsuludur: hüceyrələr arasında birləşməyə vasitəçilik edən və immunosupressiv xüsusiyyətlərə malik olan zülallardır.

Sinsitinlər hamiləlik zamanı fizioloji olaraq ifadə olunur: plasentanın inkişafına, trofoblastların diferensasiyasına, embrionun ananın uşaqlığına implantasiyasına və embrionun allogen rədd edilməsinin qarşısını almaq üçün ananın immun sisteminin immunosupressiyasına müdaxilə edir.

Sinsitinlər və SARS-CoV-2-nin sünbül zülalı arasındakı oxşarlığa görə, COVID-19 peyvəndi ilə səbəb olan antikor reaksiyaları, insan sağlamlığına və çoxalmasına təsir edən allergik, sitotoksik və/və ya otoimmün yan təsirlərə səbəb olaraq sinsitinə qarşı çarpaz reaksiyaya səbəb ola bilər.

mRNA vaksinləri insan DNT-ni müdaxilə RNT-nin vasitəçiliyi ilə gen susdurma mexanizmi ilə dəyişdirmək potensialına malikdir. Syncytin geni antisens oliqonukleotid inhibitorlarından istifadə etməklə susdurula bilər. mRNT və ya sinsitin zülalının miqdarı azaldıqda, plasentada ciddi qüsurlar, insan trofoblastının zəif differensasiyası və plasental damar disfunksiyası baş verir, bu da hamiləliyin itirilməsinə səbəb olur.

COVID-19 peyvəndlərini inkişaf etdirən şirkətlər etik və məsuliyyətli davranmırlar, çünki müvafiq heyvan modellərində təhlükəsizlik araşdırmaları aparmırlar, orta və uzunmüddətli dövrdə mənfi təsirləri aşkar etmək üçün tələb olunan vaxtlara əməl etmirlər və əlavə olaraq , onlar “məxfi” hesab etdikləri vaksinin əsl tərkibi haqqında məlumat vermirlər.

Könüllülərə peyvəndlə bağlı bütün risklər barədə lazımi şəkildə məlumat verilmir. Eksperimental mərhələləri irəliləyərək və qısaldaraq, şirkətlər riski heyvanlardan insanlara keçir, insanlardan heyvan problemi modeli kimi istifadə edirlər.

Xarici genlərin COVID-19 peyvəndi ilə aşılanmasının nəticələri HERV zərf zülallarının (sinsitinlər) insan fiziologiyasındakı rolunu və onların müxtəlif növ xərçəng və otoimmün xəstəliklərə mümkün patogen təsirlərini nəzərə alaraq bəşəriyyətin taleyi üçün fəlakətli ola bilər.

İnsanın endogen retrovirus zülalları ilə SARS-COV-2 sünbül zülalı arasında təəccüblü oxşarlıq.

İxtisaslı elmi və tibbi tədqiqatçılar beynəlxalq ictimaiyyəti COVID-19-a qarşı peyvəndlərin yaratdığı təhlükə barədə xəbərdar edir və səlahiyyətliləri sünbül zülalı (S və ya “Spike”) mRNA-sı olan peyvəndlərin III Faza klinik sınaqlarını dərhal dayandırmağa çağırır. SARS-CoV-2 virusu 1, 2.

Bu təcili tələbin səbəblərindən biri peyvənd istehsalçılarının peyvənd hazırlamaq üçün rəqabət apardıqları S-zülalının yüksək dərəcədə genetik və zülal oxşarlığına (yəni, nukleotidlərin ardıcıllığına görə yüksək homoloji) malik olmasına əsaslanır. və amin turşuları) müvafiq olaraq Sincitin-1 və Sincitin-2 adlanan 7 və 6-cı xromosomlarda yerləşən genlər tərəfindən kodlanan iki insan zülalına. (Şəkil 1)

Şəkil 1

Sincitin-1 endogen insan retrovirusu W (HERV-W) zərfinin zülalıdır, onun funksiyası hamiləlik dövründə plasentanın inkişafına və plasenta hüceyrələrinin birləşməsinə müdaxilə etdiyinə görə trofoblast 3-ün fərqlənməsinə imkan vermək üçün zəruridir. və embrionun ana uterusuna implantasiyasına imkan verir 4 .

Sincitin-2 HERV ailəsinin (HERV-FRD) başqa bir üzvünün zərf zülalıdır və insan plasentasında da yüksək şəkildə ifadə edilir 5 . Hər iki sinsitin 1 və 2 plasental inkişaf zamanı sinsitiotrofoblastın çoxnüvəli təbəqəsinin əmələ gəlməsinə imkan vermək üçün sitrotrofların hüceyrə-hüceyrə birləşməsində vasitəçilik edən zülal olsa da, Sincitin-2 (lakin Sincitin-1 deyil) əlavə xüsusiyyətlərə malikdir, immunosupressiv fəaliyyətə malikdir. döl ananın immun sistemi üçün görünməz edir, beləliklə, allogen imtinanın qarşısını alır, çünki embrion anadan genetik olaraq fərqli olan unikal və təkrarolunmaz insandır.

Sinsitinlərin strukturu ilə SARS-Cov-2 S-proteini arasındakı oxşarlıq həqiqətən təəccüblüdür. Yetkin sinsitinlərin zülalı (zərf zülalı, Env, endogen insan retroviruslarının, HERV) iki zəncir arasında labil disulfid bağı ilə bağlanmış, S1-dən sonra Furin tərəfindən parçalanan iki alt bölmənin, S1 və S2 heterodimerlərinin tritiumundan ibarətdir. 7, 8, 9 reseptorlarında bağlanma. (Şəkil 2)

Şəkil 2

Sinsitinlərin quruluşu SARS-CoV-2 S zülalı üçün təsvir edilənlərlə eynidir. Sünbülün S1 alt bölməsi reseptorla bağlanır və sonra iki – – Furine fermenti tərəfindən S1 və S2 alt bölmələrindən edilən kəsmə – – virusun hüceyrələrə 10 daxil olmasına imkan verir.

Maraqlıdır ki, SARS-CoV-2 virusu həm də ona immunosupressiv aktivlik 11 verən sinsitinlərlə eyni ardıcıllığa malikdir, bunun sayəsində virus özünü yoluxmuş insanın immun sistemi üçün “görünməz” edir.

Nə üçün COVID-19 vaksinləri insan məhsuldarlığına təsir göstərə bilər?

Birincisi, COVID-19-a qarşı eksperimental peyvəndlər SARS-CoV-2 11-in sinsitinlər və sünbül zülalı arasında yüksək oxşarlığa görə insan məhsuldarlığına təsir göstərə bilər.

COVID-19 peyvəndinin təsiri nəticəsində yaranan antikorların sinsitinlərlə reaksiyaya girib-keçmədiyini hələ bilmirik. SARS-COV-2-yə qarşı antikorlar insan sinsitinlərini tanıyarsa, bu zülallar antikorlar tərəfindən bloklanır və zərərsizləşdirilir, beləliklə, onları həm embrionun implantasiyası prosesində, həm də embrionun implantasiyası prosesində əsas rol oynayan fetal sitotrofosfatları birləşdirən funksiyasını yerinə yetirə bilmir. plasentanın inkişafı.Nəticə peyvənd olunmuş qadınlarda embrionun aşağı düşməsi olacaq, çünki ana bətnində differensiallaşma və yuvalanma prosesinin qarşısı hər hansı eksperimental COVID-19 peyvəndi ilə süni immunizasiya nəticəsində yaranan antikorlar tərəfindən sinsitinin birbaşa inhibəsi ilə alınır.

Əslində, bu müddəa müxtəlif hüceyrə tiplərində rekombinant sinsitinin ifadəsinin nəhəng sinsitlərin əmələ gəlməsinə səbəb olması və endogen sinsitini ifadə edən insan trofoblastik hüceyrə xəttinin birləşməsinin anti-sintetik antiserum tərəfindən inhibə edilə biləcəyi müşahidəsi ilə təsdiqlənir. . Env-W peptiklərinin qarışığına qarşı istehsal edilən bir dovşan poliklonal antikoru insan sinsitinlərinin vasitəçiliyi ilə in vitro hüceyrə birləşməsini maneə törədə bildi 12 .

Eyni məntiqlə, sünbülə qarşı yönəlmiş anticisimlərin də Sincitin 2-ni tanıyıb zərərsizləşdirə biləcəyini və beləliklə də onun immunosupressiv fəaliyyətinə təsir göstərə biləcəyini və embrionu ananın immun sisteminin tanınmasına məruz qalmasını gözləyə bilərik ki, bu da dölün ana immun rəddinə 13 .

Müəyyən edilmişdir ki, HERV zərfinin (HERV-Env) zülalları bir tərəfdən həm anadangəlmə, həm də adaptiv immuniteti tətikləyir, iltihabi, sitotoksik və apoptotik reaksiyalara səbəb olur. Digər tərəfdən, onlar immunosupressiv xassələri təqdim edərək və immunoregulatorlar kimi fəaliyyət göstərən immun cavabın aktivləşməsinin qarşısını almaq qabiliyyətinə malikdirlər 14 .

Endogen retroviral peptid motivləri ilə belə yüksək oxşarlıq olduqda, insanın immun sistemi onu fərqli bir antigen kimi aşkar edə bilər və haptenlər (məsələn, penisilin) ​​ev sahibi zülallara bağlandıqda baş verənlər kimi allergik reaksiyaya səbəb ola bilər 11 .

COVID-19-a qarşı peyvəndlə, SARS peyvəndinə məruz qaldıqdan sonra allergik reaksiyaya səbəb olan siçanlarda müşahidə edildiyi kimi, T hüceyrələri tərəfindən IgE tipli antikor reaksiyaları və gecikmiş tipli hiperhəssaslıq da yarana bilər 15, 16 .

Buna görə də, biz artıq bilirik ki, SARS-CoV-2 virusunun sünbül zülalının iki insan zülalı, Sincitin 1 və Sincitin 2 ilə oxşarlığına görə, müşahidə edilmədən təhlükəsiz COVID-19 peyvəndinin əldə edilməsi ehtimalı azdır. allergik, sitotoksik və/və ya otoimmün yan təsirlər və bu təsirlər olmadan gec və ya tez insanın çoxalmasının incə mexanizminə təsir göstərir.

İkincisi, COVID-19-a qarşı eksperimental peyvəndlər insanın məhsuldarlığına təsir göstərə bilər, çünki sinsitinlərdən messencer ribonuklein turşusunun (mRNT) ifadə səviyyələri konsepsiyanın əvvəlindən, birinci trimestrdə və hamiləliyin sonuna qədər tədricən artır 17 .

Trofoblast hüceyrələrinin həm birləşməsi, həm də differensasiyası sinsitin geninin (HERV-W env) və Sincitin proteininin mRNT ifadəsinin eyni vaxtda artması ilə əlaqələndirilir. Sadə dillə desək, Syncytin geninin zülal və ya mRNT miqdarı azalarsa, plasenta formalaşmasında qüsurlar, trofoblastların zəif differensasiyası və plasentada damar disfunksiyası müşahidə olunur.

Preeklampsi və hamiləlik hipertenziyası 18 olan xəstələr də daxil olmaqla, hamiləlikdən qaynaqlanan hipertansiyonlu qadınların plasentalarında sinsitin geninin zülal və transkripsiya səviyyələrinin əhəmiyyətli dərəcədə azaldığı göstərilmişdir.

Klinik olaraq, Sincitin-1 və Sincitin-2-nin ifadəsinin azalması və anormal lokalizasiyası preeklampsiyada, plasenta formalaşmasında qüsurlar, zəif trofoblast differensasiyası və plasentada damar disfunksiyası ilə xarakterizə olunan hamiləlik pozğunluğu zamanı aşkar edilmişdir. Bu o deməkdir ki, sinsitin geninin dəyişdirilmiş ifadəsi və onun protein məhsulunun dəyişdirilmiş hüceyrə yeri preeklampsiyanın etiologiyasına kömək edə bilər 19. Başqa sözlə, sinsitinin azaldılmış plasenta ifadəsi plasentagenez zamanı dəyişdirilmiş hüceyrə füzyon proseslərinə və hamiləliyin hipertansif pozğunluqlarında plasenta funksiyasının dəyişməsinə kömək edə bilər 20 .

Digər tərəfdən, insan spermasında Syncytin-1-in və onun insan oositində ASCT-2 reseptorunun təyini çox güman ki, mayalanma zamanı sperma və oositlərin birləşməsində Syncytin-1-in rolunu təklif edir 21 . ASCT-2 reseptoru, lakin Syncytin-1 deyil, oositlərdə ifadə edilir və mRNT səviyyəsi oositlərin yetkinliyinin artması ilə artır. Bununla belə, gamet birləşməsinin sinsitinlər və onların reseptorları tərəfindən necə həyata keçirildiyi hələ də aydın deyil.

COVID-19 peyvəndləri: Genişmiqyaslı insan transgenezi təcrübəsi

Moderna, Pfizer/BioNtech və CureVac şirkətlərinin COVID-19-a qarşı mRNA vaksinləri bədənin mexanizmlərindən yayınmaq və onların hüceyrələrə daxil olmasına imkan vermək üçün polietilen qlikol lipid nanohissəcikləri ilə örtülmüş sünbüllü protein xəbərçi RNT-ni ehtiva edir.

Bu dəyişdirilmiş RNT terapiya platforması tamamilə yenidir, bu, insan orqanizminə yad genlərin aşılanmasının eksperimental formasıdır və onu “vaksinasiya” adlandırmaq olmaz, çünki o, zəifləmiş və ya təsirsiz hala salınmış patogenlərin toxunulmazlığı stimullaşdıran sadə antigenlər kimi tətbiqini nəzərdə tutmur. Bu, inyeksiya edilə bilən sintetik gen variantlarının insan orqanizminə aşılanmasıdır ki, onlar insan hüceyrələrinə nüfuz edə və virusun sünbül (S) zülalını əmələ gətirə bilsinlər. Bu, insan tərəfindən ötürülən infeksion-yoluxucu xəstəliklərə qarşı toxunulmazlıq yaratmaq üçün bəşər tarixində heç vaxt həyata keçirilməmiş əsl transgenez eksperimentini təmsil edir.

Biotexnologiya şirkətləri mRNT vaksinlərinin DNT-ni dəyişdirmək üçün nüvəyə daxil olmaq qabiliyyətinə malik olmadığı faktını təkrarlamaq üçün mübarizə aparırlar. Onlar izah edirlər ki, peyvənddəki mRNT yalnız sünbül qlikoproteini (S) kodlayacaq və sadəcə onu hüceyrə sitoplazmasına transkripsiya edəcək. Maraqlıdır ki, milli və beynəlxalq səhiyyə təşkilatlarının ekspertləri və məsləhətçiləri mRNT-nin epigenetik tənzimləmə mexanizmini qeyd etməkdən çəkinirlər. Gen ifadəsini birbaşa tənzimləmək qabiliyyəti molekulyar biologiya tərəfindən geniş şəkildə tanınan bir mexanizmdir: ribonuklein turşularının vasitəçiliyi ilə gen susdurulması, sözdə inhibitor RNT (iRNA) 22 .

İsveçin Stokholm şəhərindəki Karolinska İnstitutunun Nobel Assambleyası 2006-cı il üçün Fiziologiya və Tibb üzrə Nobel Mükafatını tədqiqatçılar Endryu Fayr (Stanford Universiteti Tibb Məktəbi, Stenford, Kaliforniya, ABŞ) və Kreyq Melloya (Massaçusets Tibb Məktəbi, Vorçester Universiteti) birgə verdi. , Massaçusets, ABŞ) RNT müdaxiləsini kəşf etdiklərinə görə. Bu elm adamları ikiqat zəncirli iRNA 23 istifadə edərək gen susdurulmasını nümayiş etdirdilər.

iRNA-nın vasitəçiliyi ilə gen susdurma mexanizmi vasitəsilə mRNA vaksinləri genomumuzdakı müxtəlif genləri induksiya edərək və ya susdurmaqla insan DNT-sini dəyişdirmək potensialına malikdir. Müdaxilə RNT hüceyrələrdə genetik məlumat axınına nəzarət etmək üçün əsas mexanizmdir.

Sinsitinlərin spesifik vəziyyətində RNT inhibitorlarının (siRNA və shRNA) istifadəsi, yəni sinsitin geninə xas olan antisens oliqonukleotidlərin istifadəsi artıq genin susdurula biləcəyini və Env-W ifadəsinin inhibəsini göstərmişdir. zülal insan trofoblastının 3 birləşməsinin və diferensiasiyasının azalmasına gətirib çıxarır.

Heyvanlar üzərində in vivo təcrübələr vasitəsilə, hamiləliyin 8-ci günündə antisens oliqonukleotidlərin yeridilməsi ilə qoyunların uşaqlığının funksiyalarının itirilməsi üzrə testlər aparılmışdır. Bu oliqonukleotidlərin enjeksiyonları qoyunların trofoektodermində ERV gen zərfindən protein istehsalını maneə törətdi.

Qoyunlarda ERV zərfinin geninin ifadəsini susdurmaq üçün xüsusi gen müalicəsi nəhəng ikinüvəli trofoblast hüceyrələrinin diferensiasiyasına mane oldu və antisens oliqonukleotidləri 24 qəbul edən bütün qoyunlarda 20-ci gündə hamiləliyin itirilməsinə səbəb oldu.

Qeyd etmək lazımdır ki, endogen retroviruslar (ERV) onurğalıların genomlarında boldur və məməlilərin çoxalmasında, xüsusən plasenta morfogenezində və implantasiyasında əsas rol oynayır, buna görə də sinsitinlərin 1 və spesifik gen inhibisyonundan oxşar nəticə gözləmək olar. 2 insanlarda və primatlarda 25 və ola bilsin ki, iki əlaqəli env genindən, sinsitin A və sinsitin B, siçanlarda 26.

Antisens oliqonukleotidləri mRNT və ya pre-RNT funksiyasına müdaxilə edərək məlumatın gendən proteinə ötürülməsini modullaşdırmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. Antisens oliqonukleotidlər tərəfindən gen ifadəsinin effektiv modulyasiyasına nail olmaq üçün hədəf RNT-nin RNase-H deqradasiyasını təşviq etməyən oliqonukleotidlərin modifikasiyalarından istifadə olunur. Məsələn, onlar HERV zərf geninin mRNA ifadəsini xüsusi olaraq maneə törətmək üçün nəzərdə tutulmuşdur ki, onlar RNase-H-dən asılı olmayan sterik bloklama mexanizmi ilə mRNT-nin birləşməsini və/və ya tərcüməsini maneə törədirlər. Qısa müddətdə bu inhibitor oliqonukleotidlərin təsirlərinə əlavə olaraq, uzunmüddətli gen tənzimlənməsi viral vektorlar 27 tərəfindən idarə olunan hüceyrədaxili ifadə edilmiş antisens RNT ilə əldə edilə bilər.

Sinsitin və SARS-CoV-2 virusunun sünbül zülalı arasında mövcud olan yüksək homologiyanı bilmək və insan sinsitin genini susduran oliqonukleotid sekanslarının peyvəndlərdə təqdim edilən sünbül geninin ardıcıllığı ilə 100% homologiyaya malik olduğunu bilməklə, heç bir Peyvəndlərin tərkibindəki mRNT inyeksiyalarının Syncytin-1 və Syncytin-2 endogen insan genlərinin ifadəsinə təsir etməyəcəyinə zəmanət vermək olar.

Bu təhlükəsizlik aspektləri və VID-19 peyvəndlərinin insan məhsuldarlığına mənfi təsirləri klinikadan əvvəlki heyvan sınaqlarında, nə də lazımi şəkildə məlumatlandırılmamış könüllülərlə artıq aparılan I, II və III klinik sınaqlarda qiymətləndirilmir. peyvəndlə bağlı bütün risklər 28 .

Qeyd etmək vacibdir ki, sinsitin genlərinin insanlarda və Köhnə Dünya primatlarında mövcud olduğunu və gəmiricilərdə mövcud olan Env genlərindən fərqləndiyini qeyd edən müəlliflər var 17, 25 . Bu baxımdan, mRNA namizəd peyvəndlərindən birinin preklinik sınaqları yalnız siçanlar və hamsterlərdə aparılıb və könüllülərlə I və II klinik sınaqlara başlandıqdan sonra 2020-ci ilin oktyabr ayının sonunda ekspert rəyi olmadan onlayn nəşr edilib.

Bundan əlavə, hökumətlər tərəfindən bu peyvəndləri hazırlayan şirkətlərə verilən məxfilik müddəaları vektorlaşdırılmış peyvəndləri təşkil edən konstruksiyaların SARS-CoV-2 sünbül genini və/yaxud tək və ya ikiqat genini kodlayıb-kodlaşdırmadığını bilməyə imkan verməyəcək. nükleazlara qarşı müqavimət göstərən zəncirli iRNA. Buna görə də, dəyişdirilmiş RNT-ləri təqdim edən peyvəndlərin iRNA funksiyasına malik olub-olmadığını və genin RNT transkripsiyası boyunca xüsusi yerləri, bu halda insan sinsitinlərini hədəfə ala bilib-bilməyəcəyini dəqiq bilə bilmərik. ardıcıllıq.

Bütün bu səbəblərə görə, bu eksperimental peyvəndlərin aşılanmasının nəticəsi 󈭏% effektivliyə malik olan” antikorların istehsalına gətirib çıxara bilər, lakin onların yan təsir kimi onların tərcüməsini maneə törədə biləcəyini istisna etmək olmaz. normal insan zülalını kodlayan xəbərçi RNT. Biz əvvəlcədən bilirik ki, RNase H-ə davamlı antisens oliqonukleotidlər nükleazlara tam müqavimət göstərir, yaxşı hədəfləmə qabiliyyəti, hüceyrədə yüksək effektivlik nümayiş etdirir və ardıcıllıq spesifikliyinə malikdir 30 .

Bu gün mövcud olan molekulyar biologiya alətləri ilə biotexnologiya şirkətləri mRNT-lərə sabitsizləşdirici modifikasiyalar tətbiq edə bilər, inhibitor RNT-lərin effektivliyini artıra bilər və beləliklə, iRNA-ya güclü susdurma fəaliyyəti verməklə hiss olunan zəncirinin çıxarıldığı alternativ mexanizmi işə sala bilər. Bu dəyişdirilmiş RNT-lər VID-19 peyvəndləri ilə tətbiq olunarsa, dünya əhalisi geniş miqyasda yeni və diqqətdən kənarda qalmış eksperimental gen terapiyası metoduna məruz qalacaq. nukleazlara qarşı mümkün müqavimət və epigenik nəzarəti həyata keçirmək üçün sübut edilmiş qabiliyyət.

Bu peyvəndləri inkişaf etdirən şirkətlər etik və ya məsuliyyətli davranmırlar, çünki onlar müvafiq heyvan modellərində təhlükəsizlik tədqiqatları aparmırlar, orta və uzunmüddətli perspektivdə ciddi mənfi təsirləri müşahidə etmək üçün lazım olan vaxt cədvəllərinə əməl etmirlər, nə də lazımi peyvəndləri təmin etmirlər. onların “məxfi”. Klinikadan əvvəlki sınaq mərhələlərindən qaçaraq və improvizə etməklə və birbaşa I, II və III klinik sınaq mərhələlərinə keçməklə şirkətlər riski heyvanlardan insanlara keçirərək, insanları heyvanlara qarşı mübarizə modeli kimi istifadə edirlər.

Bir sözlə, biz qınamaq məcburiyyətindəyik ki, əgər hökumətlər əhalini eksperimental fazaları yerinə yetirməmiş və “fövqəladə hal” protokolları ilə təsdiq edilmiş peyvəndlərlə kütləvi və məcburi eksperimental peyvənd etmək istəyirlərsə, onlar mümkün hadisələrdə ortaq olurlar. insanlığa qarşı cinayətlər, çünki bu ‘novel’ terapevtik platformalar öz dizaynlarında gizli və görünməz şəkildə inhibitor RNT-nin səbəb olduğu gen susdurulmasının ən geniş qəbul edilmiş mexanizmlərinə malikdir, onların təsiri beynəlxalq elmi ictimaiyyətə yaxşı məlumdur və hələ də minimuma endirilir. əczaçılıq şirkətləri tərəfindən, bu peyvəndlərə kommersiya icazəsi verilməmişdən əvvəl qiymətləndirilməlidir.

Bu yad genlərin əhaliyə VID-19 peyvəndləri ilə aşılanmasının nəticələri bəşəriyyətin taleyi üçün fəlakətli ola bilər, əgər HERV zərfinin zülallarının (sinsitinlərin) insan fiziologiyasındakı rolunu və onların bir neçə növ xərçəngə mümkün patogen təsirlərini nəzərə alsaq. və dağınıq skleroz 31, 32, amyotrofik yanal skleroz 33, 34, 35 və 1-ci tip Diabet kimi otoimmün xəstəliklər.


Retroviruslara qarşı immun cavablar

Retroviruslar, onurğalılar və onların immun sistemi ilə uzun müddət birgə təkamül tarixini paylaşan genom işğalçılarıdır. Keçmiş işğalların izləri kimi genomlarda endogen olaraq aşkar edilən retroviruslar, HİV kimi ekzogen viruslar kimi mövcud olduqda da insan sağlamlığı üçün əhəmiyyətli təhlükələrdir. Retroviruslara qarşı immun reaksiya, virus komponentlərini və infeksiyanın yaratdığı zədələri tanıyan cücərmə xətti ilə kodlanmış fitri toxunulmazlıq sensorları ilə məşğul olur. Bu cavab antiviral effektorların induksiyası və qoruyucu toxunulmazlığa kömək edə bilən klonal adaptiv immun cavabın işə salınması ilə inkişaf edir. Bununla belə, retroviruslar sürətli təkamül sayəsində immun reaksiyasından effektiv şəkildə yayınırlar. İxtisaslaşmış immun hüceyrələrin cavab verməməsi, laqeydliyin bir forması da qeyri-adekvat antiretrovirus immun cavablara kömək edə bilər. Burada retroviruslara qarşı immun cavabların molekulyar, hüceyrə və orqanizm səviyyələrində qurulması mexanizmlərini müzakirə edirik. Biz həmçinin immun cavabların yaranması zamanı daxili, anadangəlmə və adaptiv immunitetin necə əməkdaşlıq edə və ya münaqişə edə biləcəyini müzakirə edirik.


İstinadlar

Herniou, E. et al. Onurğalılarda retrovirus müxtəlifliyi və paylanması. J.Virol. 72, 5955–5966 (1998).

Aiewsakun, P. & Katzourakis, A. Endogen viruslar: son və qədim viral təkamülü birləşdirən. Virusologiya 479–480, 26–37 (2015).

Xu, X., Zhao, H., Gong, Z. & Han, G.-Z. Qeyri-quş/məməli onurğalıların endogen retrovirusları retrovirusların müxtəlifliyini və dərin tarixini işıqlandırır. PLOS Pathog. 14, e1007072 (2018).

Naville, M. və Volff, J.-N. Balıq genomlarında endogen retroviruslar: keçmiş infeksiyaların qalıqlarından təkamül yeniliklərinə qədər? Ön. Mikrobiol. 7, 1197 (2016).

Gifford, R. & amp Tristem, M. Endojen retrovirusların təkamülü, paylanması və müxtəlifliyi. Virus genləri 26, 291–315 (2003).

Gifford, R. J. Dərin zamanda Viral təkamül: lentiviruslar və məməlilər. Trendlər Genet. 28, 89–100 (2012).

Lavialle, C. et al. 'Sinsitinlərin' paleovirusologiyası, plasentasiyada rol oynayan retrovirus env genləri. Fil. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 368, 20120507 (2013).

Delviks-Frankenberry, K., Cingöz, O., Coffin, J. M. & Pathak, V. K. XMRV-nin rekombinant mənşəyi, çirklənməsi və aşkarlanması. Curr. Rəy. Virol. 2, 499–507 (2012).

Damat, H. C. T. və Bishop, K. N. Ksenotropik fare leykoz virusu ilə əlaqəli virusun nağılı. J. General Virol. 93, 915–924 (2012).

Suling, K., Quinn, G., Wood, J. & Patience, C. İnsan endogen retrovirus ardıcıllığının qablaşdırılması insan hüceyrələrindən istehsal olunan donuz endogen retrovirus hissəciklərində aşkar edilmir. Virusologiya 312, 330–336 (2003).

Young, G. R., Stoye, J. P. & Kassiotis, G. İnsan endogen retrovirusları patogendirmi? Hipotezi yoxlamağa yanaşma. Bioesselər 35, 794–803 (2013).

Babaian, A. & amp Mager, D. L. İnsan xərçəngində endogen retrovirus promotorun eksaptasiyası. Mob. DNT 7, 24 (2016).

Mager, D. L. və Lorincz, M. C. Epigenetik dəyişdirici dərmanlar endogen retrovirusların geniş yayılmış transkripsiyasını tetikler. Nat. Genet. 49, 974–975 (2017).

Young, G. R. et al. Antikor çatışmazlığı olan siçanlarda endogen retrovirusların dirilməsi. Təbiət 491, 774–778 (2012).

Stoye, J. P. və Coffin, J. M. Endogen siçan lösemi virusunun dörd sinfi: struktur əlaqələri və rekombinasiya potensialı. J.Virol. 61, 2659–2669 (1987).

Martinelli, S. C. və Goff, S. P. Yaxından əlaqəli bir endogen provirus ilə rekombinasiya yolu ilə Moloney fare leykemiya virusunda delesiya mutasiyasının sürətli geri çevrilməsi. Virusologiya 174, 135–144 (1990).

Stoye, J. P., Moroni, C. & amp Coffin, J. M. Spontan AKR timomalarına səbəb olan virusoloji hadisələr. J.Virol. 65, 1273–1285 (1991).

Benachenhou, F. et al. Ortoretroviral uzun terminal təkrarlarının (LTRs) təkamüllə qorunması və genomik məlumatlarda tək LTR-lərin ab initio aşkarlanması. PLOS BİR 4, e5179 (2009).

Benachenhou, F. et al. Konservləşdirilmiş struktur və uzun terminal təkrarlarının (LTRs) təkamül tarixi. Mob. DNT 4, 5 (2013).

Copeland, N. G., Hutchison, K. W. & amp Jenkins, N. A. Siçanların seyreltilmiş palto rəngli revertantlarında DBA ekotropik provirusunun çıxarılması viral LTR-ləri əhatə edən homoloji rekombinasiya ilə baş verir. Hüceyrə 33, 379–387 (1983).

Weiss, R. A. Endogen retrovirusların kəşfi. Retrovirusologiya 3, 67 (2006).

Bannert, N. & amp Kurth, R. İnsan endogen retrovirus ailələrinin təkamül dinamikası. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 7, 149–173 (2006).

Gifford, R., Kabat, P., Martin, J., Lynch, C. & amp Tristem, M. II siniflə əlaqəli endogen retrovirusların təkamülü və paylanması. J.Virol. 79, 6478–6486 (2005).

Belshaw, R., Katzourakis, A., Pac˘es, J., Burt, A. & Tristem, M. İnsan endogen retrovirus ailələrində yüksək nüsxə sayı təkrar infeksiyaya əlavə olaraq kopyalama mexanizmləri ilə əlaqələndirilir. Mol. Biol. Təkamül. 22, 814–817 (2005).

Magiorkinis, G., Gifford, R. J., Katzourakis, A., De Ranter, J. & Belshaw, R. Env-az endogen retroviruslar genomik superspreadersdir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 109, 7385–7390 (2012).

Jern, P., Sperber, G. O. & amp Blomberg, J. Retroviral filogenetik nəticə və taksonomiya üçün endogen retroviral ardıcıllıqların (ERV) və struktur markerlərin istifadəsi. Retrovirusologiya 2, 50 (2005).

Hayward, A., Cornwallis, C. K. & amp Jern, P. Pan-onurğalıların müqayisəli genomikası retrovirus makrotəkamülünün maskasını açır. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 112, 464–469 (2015).

Benit, L., Dessen, P.& Heidmann, T. Retroviral elementlərin zərf genləri əsasında identifikasiyası, filogeniyası və təkamülü. J.Virol. 75, 11709–11719 (2001).

King, A. M. Q., Adams, M. J., Carstens, E. B. & Lefkowitz, E. J. (red.) Virus Taksonomiyası: Virusların Təsnifatı və Nomenklaturası: Virusların Taksonomiyası üzrə Beynəlxalq Komitənin Doqquzuncu Hesabatı (Elsevier, 2011).

Gifford, R. J. və başqaları. Endogen retrovirus (ERV) yerlərinin nomenklaturası. Retrovirusologiya 15, 59 (2018).

Martin, J., Herniou, E., Cook, J., O'Neill, R.W. & Tristem, M. Sıçan lösemi virusu ilə əlaqəli retroviruslarda siniflərarası ötürülmə və phyletic host izləmə. J.Virol. 73, 2442–2449 (1999).

Hayward, A., Grabherr, M. & amp Jern, P. Geniş miqyaslı filogenomika retrovirus-ev sahibi təkamülü haqqında anlayışlar təqdim edir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 110, 20146–20151 (2013).

Henzy, J. E. & amp Johnson, W. E. Endogen zərfi itələmək. Fil. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 368, 20120506 (2013).

Farkašová, H. et al. Uzunbarmaqlı yarasaların genomunda endogen deltaretrovirusun kəşfi (Chiroptera: Miniopteridae). Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 114, 3145–3150 (2017). Bu yazı insan T-limfotrop viruslarını və iribuynuzlu lösemi virusunu ehtiva edən müasir deltaretroviruslarla əlaqəli ERV-ni müəyyən edən ilk sənəddir..

Hron, T. et al. At nalı yarasalarının (Rhinolophidae) genomlarında qədim deltaretrovirusun qalıqları. Viruslar 10, 185 (2018).

Katzourakis, A., Tristem, M., Pybus, O. G. & Gifford, R. J. İlk endogen lentivirusun kəşfi və təhlili. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 104, 6261–6265 (2007).

Gifford, R. J. və başqaları. Bazal primatın genomundan keçid endogen lentivirus və lentivirusun təkamülü üçün təsirləri. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 105, 20362–20367 (2008).

Gilbert, C., Maxfield, D. G., Goodman, S. M. & amp Feschotte, C. İki Malaqas lemurunda lentivirusun paralel germline infiltrasiyası. PLOS Genet. 5, e1000425 (2009).

Cui, J. & amp Holmes, E. C. Ferret genomunda endogen lentiviruslar. J.Virol. 86, 3383–3385 (2012).

Han, G.-Z. & Worobey, M. Koluqoda primitiv endogen lentivirus: lentivirusların erkən təkamülünə dair fikirlər. Mol. Biol. Təkamül. 32, 211–215 (2015).

Hron, T., Fábryová, H., Pačes, J. & Elleder, D. Primatların yaxın qohumu olan Malaya koluqosunda (Galeopterus variegatus) endogen lentivirus. Retrovirusologiya 11, 84 (2014).

Hron, T., Farkašová, H., Padhi, A., Pačes, J. & amp Elleder, D. Ən qədim lentivirusun həyat tarixi: dermopteran genomunda ELVgv inteqrasiyasının xarakteristikası. Mol. Biol. Təkamül. 33, 2659–2669 (2016).

Marchi, E., Kanapin, A., Byott, M., Magiorkinis, G. & Belshaw, R. Neandertal və Denisovan retrovirusları müasir insanlarda. Curr. Biol. 23, R994–R995 (2013).

Lee, A. et al. Yeni Denisovan və Neandertal retrovirusları. J.Virol. 88, 12907–12909 (2014).

Lenz, J. HERV-K HML-2 insanlar arasında müxtəliflik. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 113, 4240–4242 (2016).

Holloway, J. R., Williams, Z. H., Freeman, M. M., Bulow, U. & Coffin, J. M. Qorillalar HERV-K (HML-2) endogen retrovirusuna son zamanlarda insanlar və şimpanzelərdən qat-qat daha çox yoluxmuşlar. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 116, 1337–1346 (2019). Bu tədqiqat insan HERV-K (HML2) ilə əlaqəli qorilla genomlarında çoxlu gənc ERV-ləri aşkar edir, bu da qorilla nəslinin son fəaliyyətini göstərir və müasir qorillaların aktiv HML-2 virusuna sahib olması ehtimalını artırır..

Goldstone, D. C. et al. Tarixdən əvvəlki lentivirusların struktur və funksional təhlili qədim molekulyar interfeysi aşkar edir. Hüceyrə Host Mikrob 8, 248–259 (2010). Bu məqalədə siklofilin A host faktoru ilə kompleksdə iki qədim lentivirusun kapsid zülallarının rentgen kristalloqrafiyası təsvir edilir. O, həmçinin nəsli kəsilmiş və mövcud lentiviruslar arasında filogenetik əlaqələri müəyyən etmək üçün strukturlardan istifadə edir..

Aiewsakun, P. & Katzourakis, A. Erkən Paleozoy erasında retrovirusların dəniz mənşəyi. Nat. Kommun. 8, 13954 (2017). Bu yazı dəniz onurğalılarında köpüklü virusa bənzər ERV-lərin kəşfini və təhlilini təsvir edir və retrovirusların onurğalıların təkamülü zamanı erkən yarana biləcəyini təklif edir..

Diehl, W. E., Patel, N., Halm, K. & amp Johnson, W. E. Müasir məməlilərin genomlarından istifadə edərək qədim retrovirusun növlərarası ötürülməsi və uzunmüddətli təkamülünün izlənməsi. eLife 5, e12704 (2016). Bu məqalə 15 milyon ilə 33 milyon il əvvəl məməlilər arasında qədim qammaretrovirusun mənşəyini və qlobal yayılmasını izləmək üçün ERV lokuslarının istifadəsini təsvir edir, son Oliqosen və erkən Miosen dövrlərini əhatə edir..

Katzourakis, A. et al. Sabit və qədim məməlilərin birgə təkamülü zamanı prosimian və afrotherian köpüklü virusların və potensial çarpaz növ ötürülmələrinin kəşfi. Retrovirusologiya 11, 61 (2014).

Escalera-Zamudio, M. et al. Adi vampir yarasasında (Desmodus rotundus) yeni endogen betaretrovirus çoxlu müstəqil infeksiya və növlər arası ötürülmə hadisələrini təklif edir. J.Virol. 89, 5180–5184 (2015).

Zhuo, X. & amp Feschotte, C. Üç məməli nəsildə bir endogen retrovirusun növlərarası ötürülməsi və diferensial taleyi. PLOS Pathog. 11, e1005279 (2015).

Holmes, E. C. Endogen virus elementlərinin təkamülü. Hüceyrə Host Mikrob 10, 368–377 (2011).

Kamath, P. L. və başqaları. Qatır marallarında (Odocoileus hemionus) endogen retrovirusların populyasiya tarixi. J. Hered. 105, 173–187 (2014).

Greenwood, A. D., Ishida, Y., O'Brien, S. P., Roca, A. L. & Eiden, M. V. Transmissiya, təkamül və endogenləşmə: son retrovirus hücumlarından öyrənilən dərslər. Mikrobiol. Mol. Biol. Rev. 82, e00044–17 (2018).

Lee, A., Nolan, A., Watson, J. & Tristem, M. Plasental məməlilərin divergensiyasından əvvəl qədim endogen retrovirusun müəyyən edilməsi. Fil. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 368, 20120503 (2013).

Blanco-Melo, D., Gifford, R. J. & Bieniasz, P. D. Hominid əcdadlarında ana müdafiə üçün endogen retrovirus zərfinin birgə seçimi. eLife 6, 11 (2017). Bu işdə bütöv olduğunu müəyyən etmək üçün əcdad node rekonstruksiyasından istifadə edilir env insan genomunda olan gen superinfeksiya müdaxiləsinə vasitəçilik edə bilər və qədim ekzogen virusun daxil olmasını məhdudlaşdırmaq funksiyasını yerinə yetirmiş ola bilər.

Blanco-Melo, D., Gifford, R. J. & amp Bieniasz, P. D. Rekonstruksiya səriştəli əcdad siçan endogen retrovirus-L. Retrovirusologiya 15, 34 (2018). Bu məqalə əcdad düyünün rekonstruksiyasından istifadə edərək qədim, nəsli kəsilmiş retrovirusun dirilməsi və eksperimental tədqiqi haqqında məlumat verir. Bu retrovirus indiyə qədər uğurla yenidən qurulmuş ən qədim ERV (ERV-L)-dir.

Johnson, W. E. & amp Coffin, J. M. Qədim retrovirus ardıcıllığından primat filogeniyalarının qurulması. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 96, 10254–10260 (1999).

Martins, H. & amp Villesen, P. Endojen retrovirusların filogenetik məlumatlarla təkmil inteqrasiya vaxtının qiymətləndirilməsi. PLOS BİR 6, e14745 (2011).

Dangel, A. W., Baker, B. J., Mendoza, A. R. & amp Yu, C. Y. Komplement komponenti C4 gen intron 9 primatlar üçün filogenetik marker kimi: endogen retrovirus ERV-K(C4) uzun terminal təkrarları təkamülün molekulyar saatıdır. İmmunogenetika 42, 41–52 (1995).

Magiorkinis, G., Blanco-Melo, D. & amp Belshaw, R. İnsan endogen retroviruslarının azalması: yox olma və sağ qalma. Retrovirusologiya 12, 8 (2015).

Wildschutte, J. H. et al. Müxtəlif insan populyasiyalarında sabit olmayan endogen retrovirus əlavələrinin kəşfi. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 113, E2326–E2334 (2016). Bu tədqiqat insan populyasiyasında nadir, sabitləşməmiş HERV-K(HML-2) lokuslarını aşkar etmək və təsvir etmək üçün 1000 Genom Layihəsi kimi verilənlər bazalarında əldə edilmiş insan genomik variasiyasından istifadə edir..

Subramanian, R. P., Wildschutte, J. H., Russo, C. & amp Coffin, J. M. İnsan endogen retroviruslarının HERV-K (HML-2) qrupunun identifikasiyası, xarakteristikası və müqayisəli genomik paylanması. Retrovirusologiya 8, 90 (2011).

Bhardwaj, N., Montesion, M., Roy, F. & amp Coffin, J. M. Teratokarsinoma hüceyrə xətti Tera-1-in hüceyrələrində və virionlarında HERV-K (HML-2) proviruslarının diferensial ifadəsi. Viruslar 7, 939–968 (2015).

Domansky, A. N. və b. Tək HERV-K LTR-lər iki istiqamətli təşviqedici fəaliyyətə malikdir və U5 bölgəsində mənfi tənzimləyici element ehtiva edir. FEBS Lett. 472, 191–195 (2000).

Boeke, J. D., Garfinkel, D. J., Styles, C. A. & amp Fink, G. R. Ty elementləri bir RNT aralıq vasitəsi ilə yer dəyişdirirlər. Hüceyrə 40, 491–500 (1985).

Heidmann, T., Heidmann, O. & amp Nicolas, J. F. Qüsurlu retrovirusların hüceyrədaxili transpozisiyasını nümayiş etdirən bir göstərici gen. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 85, 2219–2223 (1988).

Esnault, C. et al. APOBEC3G sitidin deaminaza endogen retrovirusların retrotranspozisiyasını maneə törədir. Təbiət 433, 430–433 (2005).

Heslin, D. J. et al. Gag daxilində CA zülalının seqmentində insan immunçatışmazlığı virusu tip 1 ilə oxşar olan tək amin turşusu əvəzlənməsi insan genomunda insan endogen retrovirus K provirusunun yoluxuculuğunu bloklayır. J.Virol. 83, 1105–1114 (2009).

Chudak, C. et al. İnsan endogen retrovirus-K (HML-2) gec yığılma sahələrinin müəyyən edilməsi. Retrovirusologiya 10, 140 (2013).

Hanke, K. et al. İnsan endogen retrovirus k-nin əcdad qlikoproteininin bərpası və sitoplazma sahəsinin kəsilməsi ilə onun funksional fəaliyyətinin modulyasiyası. J.Virol. 83, 12790–12800 (2009).

Robinson, L. R. & Whelan, S. P. J. İnsan endogen retrovirus K zərf zülalının vasitəçiliyi ilə yoluxucu giriş yolu. J.Virol. 90, 3640–3649 (2016).

Robinson-McCarthy, L. R. et al. Sönmüş bir virusun hüceyrəyə giriş yolunun yenidən qurulması. PLOS Pathog. 14, e1007123 (2018). Bu və Robinson və Uilanın kağızı (2016) qədim insan endogen retrovirusunun giriş yolunu parçalamaq üçün VSVG zülalının yerinə qədim Env zülalını ifadə etmək üçün hazırlanmış yoluxucu rabdovirus vezikulyar stomatit virusundan (VSV) istifadə edir..

Soll, S. J., Neil, S. J. D. və Bieniasz, P. D. Sönmüş bir virus üçün reseptorun müəyyən edilməsi. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 107, 19496–19501 (2010).

Kaiser, S. M., Malik, H. S. & amp Emerman, M. İnsan TRIM5alpha antiviral zülalı ilə sönmüş retrovirusun məhdudlaşdırılması. Elm 316, 1756–1758 (2007).

Dewannieux, M. et al. Çox nüsxəli HERV-K insan endogen retroelementləri üçün infeksion progenitorun müəyyən edilməsi. Genom Res. 16, 1548–1556 (2006).

Lee, Y. N. və Bieniasz, P. D. Yoluxucu insan endogen retrovirusunun yenidən qurulması. PLOS Pathog. 3, e10 (2007). Bu kağız və o Dewannieux və b. (2006) hər iki halda ERV lokuslarının HERV-K(HML2) ailəsi əsasında funksional yoluxucu insan endogen retrovirus hissəciklərinin ilk uğurlu rekonstruksiyalarını təsvir edir..

Li, Y. N., Malim, M. H. və Bieniasz, P. D. APOBEC3G tərəfindən qədim insan retrovirusunun hipermutasiyası. J.Virol. 82, 8762–8770 (2008).

Brady, T. et al. Dirilən insan endogen retrovirusu ilə inteqrasiya hədəfi yeri seçimi. Genes Dev. 23, 633–642 (2009). Bu tədqiqat qədim, yenidən qurulmuş endogen retrovirus (HERV-Kcon) üçün inteqrasiya sahəsinin üstünlüklərinin ilk qlobal təhlilini təsvir edir, inteqrasiya sahəsinin üstünlüklərini insan genomunda sabit HERV-K(HML2) yerlərinin yerləri ilə birbaşa müqayisə etməyə imkan verir..

Gould, S. J. & Vrba, E. S. Exaptation - forma elmində çatışmayan bir termin. Paleobiologiya 8, 4–15 (2016).

McClintock, B. Nəzarət elementləri və gen. Soyuq Bahar Harb. Simp. Kəmiyyət. Biol. 21, 197–216 (1956).

Britten, R. J. & amp Davidson, E. H. Yüksək hüceyrələr üçün gen tənzimlənməsi: bir nəzəriyyə. Elm 165, 349–357 (1969).

Nethe, M., Berkhout, B. & van der Kuyl, A. C. Retroviral superinfeksiya müqaviməti. Retrovirusologiya 2, 52 (2005).

Sommerfelt, M. A. & amp Weiss, R. A. İnsan hüceyrələrinə yapışan 20 retrovirusdan ibarət reseptor müdaxilə qrupları. Virusologiya 176, 58–69 (1990).

Malfavon-Borja, R. & amp Feschotte, C. Yanğınla yanğınla mübarizə: məhdudlaşdırıcı amillər kimi endogen retrovirus zərfləri. J.Virol. 89, 4047–4050 (2015).

Bolze, P.-A., Mommert, M. & amp Mallet, F. Sinsitinlərin və digər endogen retrovirus zərflərin insan plasenta patologiyalarına töhfəsi. Prog. Mol. Biol. Transl Sci. 145, 111–162 (2017).

Dupressoir, A., Lavialle, C. & amp Heidmann, T. Əcdadların yoluxucu retroviruslarından vicdanlı hüceyrə genlərinə: plasentasiyada tutulan sinsitinin rolu. plasenta 33, 663–671 (2012).

Cornelis, G. et al. Retrovirus zərfinin geni tutma və marsupiallarda plasentasiya üçün sinsitinin eksaptasiyası. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 112, E487–E496 (2015).

Cornelis, G. et al. Canlı plasental Mabuya kərtənkələsində müəyyən edilmiş endogen retrovirus zərf sinsitin və onun qohum reseptoru. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 114, E10991–E11000 (2017). Bu yazı məməli olmayan növlərdə sinsitinin ilk təsvirini verir.

Dupressoir, A. et al. İki qatlı fare plasenta sinsitiotrofoblastının əmələ gəlməsi üçün bir cüt retrovirus zərfinin sinsitin genləri tələb olunur. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 108, E1164–E1173 (2011).

Johnson, W. E. Virusların sürətli rəqib təkamülü və hüceyrə məhdudiyyəti amilləri. Curr. Üst. Mikrobiol. İmmunol. 371, 123–151 (2013).

Meyerson, N. R. və Sawyer, S. L. Zamanla iki addım: məməlilər və viruslar. Trendlər Microbiol. 19, 286–294 (2011).

Robinson, H. L., Astrin, S. M., Senior, A. M. və Salazar, F. H. Hostun endogen viruslara həssaslığı: qüsurlu, qlikoproteini ifadə edən proviruslar infeksiyalara müdaxilə edir. J.Virol. 40, 745–751 (1981).

Ikeda, H. & amp Odaka, T. Fv-4 geni ilə əlaqəli hüceyrə membranı 'gp70': immunoloji xarakteristikası, toxuma və gərginliyin paylanması. Virusologiya 133, 65–76 (1984).

Gardner, M. B., Kozak, C. A. və O'Brien, S. J. Casitas gölü vəhşi siçanı: retrovirus xəstəliyə qarşı inkişaf edən genetik müqavimət. Trendlər Genet. 7, 22–27 (1991).

Kozak, C. A., Gromet, N. J., Ikeda, H. & amp Buckler, C. E. Ekotropik fare leykoz virusu ilə əlaqəli unikal ardıcıllıq Fv-4 müqavimət geni ilə əlaqələndirilir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 81, 834–837 (1984).

Inaguma, Y., Yoshida, T. & Ikeda, H. Fv-4 müqavimət geninin kəsilmiş endogen siçan lösemi virusunun yaradılması sxemi. J. General Virol. 73, 1925–1930 (1992).

Jung, Y. T., Lyu, M. S., Buckler-White, A. və Kozak, C. A. DBA/2 siçanlarının virus müqavimət geni Rmcf ilə əlaqəli politropik siçan lösemi virusu proviral ardıcıllığının xarakteristikası. J.Virol. 76, 8218–8224 (2002).

Wu, T., Yan, Y. & Kozak, C. A. Rmcf2, Asiya siçan növü Mus castaneusda olan ksenotrop provirus, politropik siçan qammatrovirusları ilə infeksiyanı bloklayır. J.Virol. 79, 9677–9684 (2005).

Ito, J. et al. Refreks-1, pişiklərin endogen və ekzogen retroviruslarına qarşı həll olunan məhdudlaşdırıcı amildir. J.Virol. 87, 12029–12040 (2013).

Sugimoto, J., Sugimoto, M., Bernstein, H., Jinno, Y. & Schust, D. Yeni insan endogen retrovirus zülalı hüceyrə hüceyrə birləşməsini maneə törədir. Sci. Rep. 3, 1462 (2013).

Villesen, P., Aagaard, L., Wiuf, C. & amp Pedersen, F. S. İnsan genomunda endogen retrovirus oxu çərçivələrinin müəyyən edilməsi. Retrovirusologiya 1, 32 (2004).

de Parseval, N., Lazar, V., Casella, J.-F., Bénit, L. & Heidmann, T. Retrovirus mənşəli insan genlərinin tədqiqi: tam zərf zülalları üçün kodlaşdırma qabiliyyəti olan genlərin identifikasiyası və transkriptomu. J.Virol. 77, 10414–10422 (2003).

Young, G. R. et al. İlkin CD4 + T hüceyrələrinin HİV-1 infeksiyası xüsusi insan endogen retrovirus HERV-K (HML-2) elementlərinin ifadəsini tənzimləyir. J.Virol. 92, e01507–17 (2018).

Terri, S. N. və başqaları. HERV-K108 zərfinin ifadəsi HİV-1 istehsalına mane olur. Virusologiya 509, 52–59 (2017).

Henzy, J. E., Gifford, R. J., Kenaley, C. P. & amp Johnson, W. E. 100 My-dən çox üçün Spiny-şüalı balıqlarda qorunan bütöv retrovirus gen. Mol. Biol. Təkamül. 34, 634–639 (2017). Bu yazıda ən qədim bildirilən bütöv retrovirusun nə ola biləcəyi təsvir edilir env 109 milyon ilə 140 milyon il əvvəl daxil edilmiş və minlərlə müasir balıq növü tərəfindən paylaşılan gen.

Heidmann, O. et al. HEMO, hamilə qadınların qanında tökülən və pluripotent kök hüceyrələrdə və şişlərdə ifadə edilən əcdadların endogen retrovirus zərf zülalı. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 114, E6642–E6651 (2017). Bu məqalədə plasenta toxumalarında və hamilə qadınların qanında ifraz olunmuş zülal kimi ifadə edilən qeyri-adi ERV kodlu Env-nin kəşfi və funksional xarakteristikası təsvir edilir..

Barnett, A. L., Davey, R. A. & amp Cunningham, J. M. Dost fare leykemiya virusu zərf zülalının modul təşkilatı infeksiya mexanizminin əsasını təşkil edir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 98, 4113–4118 (2001).

Brody, B. A., Rhee, S. S. & Hunter, E. Retroviral qlikoprotein sitoplazmik domeninin montajdan sonrakı parçalanması lazımi birləşmə siqnalını aradan qaldırır və birləşmə aktivliyini aktivləşdirir. J.Virol. 68, 4620–4627 (1994).

Rein, A., Mirro, J., Haynes, J. G., Ernst, S. M. & amp Naqashima, K. Retroviral transmembran zülalının sitoplazmik sahəsinin funksiyası: p15E-p2E parçalanması siçan lösemi virusu Env proteininin membran birləşmə qabiliyyətini aktivləşdirir. J.Virol. 68, 1773–1781 (1994).

Taylor, G. M., Gao, Y. & amp Sanders, D. A. Fv-4: Env-də qüsurun müəyyən edilməsi və ekotrop siçan lösemi virusuna qarşı müqavimət mexanizmi. J.Virol. 75, 11244–11248 (2001).

Ito, J., Baba, T., Kawasaki, J. & Nishigaki, K. Pişiklərin retroviruslarına qarşı məhdudlaşdırıcı amil olan refleks-1-də əldə edilmiş əcdadların mutasiyaları, onun birləşməsi və əhliləşdirilməsi zamanı. J.Virol. 90, 1470–1485 (2015).

Bénit, L., Calteau, A. & amp Heidmann, T. Aşağı nüsxə HERV-Fc ailəsinin xarakteristikası: zərf genlərini kodlayan elementlərin primatlarında son inteqrasiyalar üçün sübut. Virusologiya 312, 159–168 (2003).

Bonnaud, B. et al. Plasentasiyada iştirak edən əhliləşdirilmiş ERVWE1 env retrovirus elementində seçimin sübutu. Mol. Biol. Təkamül. 21, 1895–1901 (2004).

Nakaya, Y. & amp Miyazawa, T. Ruminant plasentasiyasında sinsitinə bənzər zülalların rolları. Viruslar 7, 2928–2942 (2015).

Goff, S. P. in Sahələr Virologiyası (red. Knipe, D. M. & Howley, P. M.) 6-cı nəşr 1424-1473 (Lippincott Williams and Wilkins, 2013).

Marco, A. & amp Marín, I. CGIN1: məməlilərin genomlarına retrovirus töhfəsi. Mol. Biol. Təkamül. 26, 2167–2170 (2009).

Best, S., Le Tissier, P., Towers, G. & amp Stoye, J. P. Siçan retrovirus məhdudlaşdırma geninin Fv1-in mövqe klonlanması. Təbiət 382, 826–829 (1996).

Pincus, T., Hartley, J. W. & amp Rowe, W. P. Sıçan lösemi virusları ilə infeksiyaya qarşı müqavimətə təsir edən əsas genetik lokus. I. Təbii yolla yaranan virusların toxuma mədəniyyətinin tədqiqi. J. Exp. Med. 133, 1219–1233 (1971).

Bénit, L. et al. İnsan HERV-L elementinə güclü oxşarlıq və Fv1 məhdudlaşdırma geni ilə sıx əlaqəli tıxac kodlaşdırma ardıcıllığı ilə yeni siçan endogen retrovirusu MuERV-L-nin klonlaşdırılması. J.Virol. 71, 5652–5657 (1997).

Boso, G., Buckler-White, A. & amp Kozak, C. A. Qədim təkamül mənşəyi və muroid gəmiricilərində Fv1 retrovirus məhdudlaşdırma faktorunun müsbət seçimi. J.Virol. https://doi.org/10.1128/JVI.00850-18 (2018).

Young, G. R., Yap, M. W., Michaux, J. R., Steppan, S. J. & Stoye, J. P. Fv1 retrovirus məhdudlaşdırma geninin təkamül səyahəti. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 115, 10130–10135 (2018).

Yap, M. W., Colbeck, E., Ellis, S. A. və Stoye, J. P. Fv1 retroviral məhdudlaşdırma geninin təkamülü: MLV olmayan retrovirusların inhibəsi. PLOS Pathog. 10, e1003968 (2014).

Mortuza, G. B. və başqaları. Retroviral kapsid heksamerik amin-terminal domeninin yüksək ayırdetmə strukturu. Təbiət 431, 481–485 (2004).

Mura, M. et al. Endogen retrovirusun transdominant Gag tərəfindən törədilən gec viral müdaxilə. Proc.Natl akad. Sci. ABŞ 101, 11117–11122 (2004).

Arnaud, F., Murcia, P. R. & Palmarini, M. Endogen retrovirusun yaratdığı gec məhdudlaşdırma mexanizmləri. J.Virol. 81, 11441–11451 (2007).

Monde, K., Contreras-Galindo, R., Kaplan, M. H., Markovitz, D. M. & Ono, A. İnsan endogen retrovirus K Gag HİV-1 Gag ilə birləşir və HİV-1-in buraxılma effektivliyini və yoluxuculuğunu azaldır. J.Virol. 86, 11194–11208 (2012).

Campillos, M., Doerks, T., Shah, P. K. & Bork, P. Çoxlu Gag kimi insan zülallarının hesablama xarakteristikası. Trendlər Genet. 22, 585–589 (2006).

Pastuzyn, E. D. və b. Arc neyron geni hüceyrələrarası RNT transferinə vasitəçilik edən retrotranspozon Gag proteinini kodlayır. Hüceyrə 172, 275–288 (2018).

Ashley, J. et al. Retrovirusa bənzəyən Gag protein Arc1 RNT-ni bağlayır və sinaptik boutonlar arasında hərəkət edir. Hüceyrə 172, 262–274 (2018). Bu və Pastuzyn et al. (2018) retroviral Gag zülalları ilə əlaqəli olan və RNT-ni paketləyən və hüceyrədənkənar olaraq sərbəst buraxılan kapsidəbənzər strukturlar meydana gətirən neyron zülallarını təsvir edir..

Bernard, D. et al. İnsan epidermisində xüsusi olaraq ifadə olunan yeni retrovirusa bənzər aspartik proteazın identifikasiyası və xarakteristikası. J. İnvest. Dermatol. 125, 278–287 (2005).

Katzourakis, A., Gifford, R. J., Tristem, M., Gilbert, M. T. P. & Pybus, O. G. Kompleks retrovirusların makrotəkamülü. Elm 325, 1512–1512 (2009).

Frankel, W. N., Rudy, C., Coffin, J. M. & amp Huber, B. T. Mls genlərinin inbred siçanların endogen məmə şişi virusları ilə əlaqəsi. Təbiət 349, 526–528 (1991).

Ross, S. R. Mouse məmə şişi virusu molekulyar biologiya və onkogenez. Viruslar 2, 2000–2012 (2010).

Golovkina, T. V., Chervonsky, A., Dudley, J. P. & Ross, S. R. Transgenik siçan məmə şişi virusu superantigen ifadəsi viral infeksiyanın qarşısını alır. Hüceyrə 69, 637–645 (1992).

Mertz, J. A., Simper, M. S., Lozano, M. M., Payne, S. M. & amp Dadley, J. P. Mouse süd vəzi şişi virusu özünü tənzimləyən RNT ixrac zülalını kodlayır və mürəkkəb retrovirusdur. J.Virol. 79, 14737–14747 (2005).

Hofacre, A. & amp Fan, H. Jaagsiekte qoyun retrovirus biologiyası və onkogenez. Viruslar 2, 2618–2648 (2010).

Grow, E. J. et al. İnsan preimplantasiya embrionlarında və pluripotent hüceyrələrdə daxili retrovirus reaktivasiyası. Təbiət 522, 221–225 (2015).

Magin, C., Löwer, R. & Löwer, J. cORF və RcRE, insan endogen retrovirus ailəsinin HTDV/HERV-K Rev/Rex və RRE/RxRE homoloqları. J.Virol. 73, 9496–9507 (1999).

Yang, J. et al. İnsan endogen retroviruslarının qədim ailəsi HIV-1 Rev zülalının funksional homoloqunu kodlaşdırır. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 96, 13404–13408 (1999).

Yang, Z. & Bielawski, J. Molekulyar uyğunlaşmanın aşkarlanması üçün statistik üsullar. Trends Ecol. Təkamül. (Amst.) 15, 496–503 (2000).

Katzourakis, A. & amp Gifford, R. J. Heyvan genomlarında endogen viral elementlər. PLOS Genet. 6, e1001191 (2010).

Aswad, A. & Katzourakis, A. Paleovirology və viral yolla əldə edilən toxunulmazlıq. Trends Ecol. Təkamül. (Amst.) 27, 627–636 (2012).

Kozak, C. A. Endogen və yoluxucu laboratoriya siçan qammaretroviruslarının mənşəyi. Viruslar 7, 1–26 (2014).

Anai, Y. et al. Pişiklərdə yoluxucu endogen retroviruslar və rekombinant virusların yaranması. J.Virol. 86, 8634–8644 (2012).

Jern, P. & amp Coffin, J. M. Retrovirusların ev sahibi genom funksiyasına təsiri. Annu. Rev Genet. 42, 709–732 (2008).

Cohen, C. J., Lock, W. M. & amp Mager, D. L. Endogen retrovirus LTR-lər insan genləri üçün təşviqedicilər kimi: tənqidi qiymətləndirmə. Gen 448, 105–114 (2009).

Thompson, P. J., Macfarlan, T. S. & Lorincz, M. C. Uzun terminal təkrarları: parazit elementlərdən transkripsiya tənzimləmə repertuarının tikinti bloklarına qədər. Mol. Hüceyrə 62, 766–776 (2016).

Fuentes, D. R., Swigut, T. & Wysocka, J. Retrovirus LTR-lərin sistematik pozulması insan geninin tənzimlənməsinə geniş yayılmış uzunmüddətli təsirləri ortaya qoyur. eLife 7, e35989 (2018). Bu tədqiqat paralel olaraq çoxsaylı HERV-K(HML2) LTR-ləri induksiya etmək və ya susdurmaq üçün dəyişdirilmiş CRISPR sistemindən istifadə edir, yüzlərlə genin ifadəsinə uzunmüddətli təsirləri aşkar edir..

Santoni, F. A., Guerra, J. & Luban, J. HERV-H RNT insan embrionunun kök hüceyrələrində boldur və pluripotensiyanın dəqiq markeridir. Retrovirusologiya 9, 111 (2012).

Kapusta, A. et al. Transpozisiya edilə bilən elementlər onurğalıların uzun kodlaşdırmayan RNT-lərinin mənşəyinə, diversifikasiyasına və tənzimlənməsinə əsas töhfə verənlərdir. PLOS Genet. 9, e1003470 (2013).

Fort, A. et al. Məməlilərin kök hüceyrələrinin dərin transkriptom profili pluripotensiyanın saxlanmasında retrotranspozonların tənzimləyici rolunu dəstəkləyir. Nat. Genet. 46, 558–566 (2014).

Chuong, E. B., Elde, N. C. & amp Feschotte, C. Transposable elementlərin tənzimləmə fəaliyyəti: münaqişələrdən faydalara qədər. Nat. Rev Genet. 18, 71–86 (2017).

Lynch, V. J. Kopyala və yapışdıran gen tənzimləmə şəbəkəsi. Elm 351, 1029–1030 (2016).

Khodosevich, K., Lebedev, Y. & Sverdlov, E. Endogen retroviruslar və insanın təkamülü. Komp. Funksiya. Genomika 3, 494–498 (2002).

Chuong, E. B., Elde, N. C. & amp Feschotte, C. Endogen retrovirusların birgə seçimi ilə fitri toxunulmazlığın tənzimləyici təkamülü. Elm 351, 1083–1087 (2016).

Wang, T. et al. Növlərə xas endogen retroviruslar insan şişi bastırıcı protein p53-ün transkripsiya şəbəkəsini formalaşdırır. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 104, 18613–18618 (2007). Bu kağız və o Chuong və b. (2016) ERV LTR-lərin birgə variantının müvafiq olaraq interferonla tənzimlənən gen şəbəkələrinin və bir çox p53 tənzimlənən genlərin birgə təkamülünə töhfə verdiyini ortaya qoyur..

Ito, J. et al. İnsan endogen retroviruslarından əldə edilən tənzimləyici elementlərin sistematik identifikasiyası və xarakteristikası. PLOS Genet. 13, e1006883 (2017).

Simonti, C. N., Pavlicev, M. & amp Capra, J. A. Tənzimləyici bölgələrə köçürülə bilən elementlərin çıxarılması nadirdir, təkamül yaşından təsirlənir və pleiotropik məhdudiyyətlərə məruz qalır. Mol. Biol. Təkamül. 34, 2856–2869 (2017).

Carroll, S. B. Evo-devo və genişlənən təkamül sintezi: morfoloji təkamülün genetik nəzəriyyəsi. Hüceyrə 134, 25–36 (2008).

Monteiro, A. & Podlaha, O. Qanadlar, buynuzlar və kəpənək göz ləkələri: mürəkkəb əlamətlər necə inkişaf edir? PLOS Biol. 7, e37 (2009).

Lesbats, P., Engelman, A. N. & Cherepanov, P. Retroviral DNT inteqrasiyası. Kimya. Rev. 116, 12730–12757 (2016).

Hughes, J. F. & amp Coffin, J. M. İnsan endogen retroviral elementləri primat genomunda ektopik rekombinasiya hadisələrinin göstəriciləri kimi. Genetika 171, 1183–1194 (2005).

Kijima, T. E. & Innan, H. LTR retrotransposable elementlərinin daxil edilməsi vaxtının qiymətləndirilməsi haqqında. Mol. Biol. Təkamül. 27, 896–904 (2010).

Trombetta, B., Fantini, G., D'Atanasio, E., Sellitto, D. & Cruciani, F. İnsan genomunda LTR elementləri arasında geniş allel olmayan gen dönüşümünün sübutu. Sci. Rep. 6, 28710 (2016).

Schlesinger, S. & Goff, S. P. Retroviral transkripsiya tənzimlənməsi və embrion kök hüceyrələr: müharibə və sülh. Mol. Hüceyrə. Biol. 35, 770–777 (2015).

Cullen, B. R., Lomedico, P. T. & amp Ju, G. Quş retroviruslarında transkripsiya müdaxiləsi - leykemogenezin promotor daxiletmə modeli üçün təsirlər. Təbiət 307, 241–245 (1984).

Hughes, J. F. & amp Coffin, J. M. İnsan endogen retrovirus K solo-LTR formalaşması və daxilolma polimorfizmləri: insan və viral təkamül üçün təsirlər. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 101, 1668–1672 (2004).

Belshaw, R. et al. İnsan endogen retrovirusları arasında rekombinasiyalı silinmə dərəcəsi. J.Virol. 81, 9437–9442 (2007).

Martin, J., Kabat, P., Herniou, E. & Tristem, M. Crocodylia sırasından bərpa edilən qeyri-adi sürünən retrovirusun xarakteristikası və tam nukleotid ardıcıllığı. J.Virol. 76, 4651–4654 (2002).

Henzy, J. E., Gifford, R. J., Johnson, W. E. & amp Coffin, J. M. Müasir quşların genomlarında yeni bir rekombinant retrovirus quş və məməli retroviruslarının xüsusiyyətlərini özündə birləşdirir. J.Virol. 88, 2398–2405 (2014).

de Souza, F. S. J., Franchini, L. F. & Rubinstein, M. Köçürülə bilən elementlərin romana çıxarılması cis-tənzimləyici elementlər: sübutlar həmişə güclüdürmü? Mol. Biol. Təkamül. 30, 1239–1251 (2013).

Hobbs, M. et al. Uzun müddət oxunan genom ardıcıllığı koala cücərmə xəttinin davam edən retrovirus işğalı haqqında fikir verir. Sci. Rep. 7, 15838 (2017).

Montesion, M., Bhardwaj, N., Williams, Z. H., Kuperwasser, C. & amp Coffin, J. M. İnsan süd vəzi epitel hüceyrələrinin transformasiyası zamanı HERV-K (HML-2) transkripsiyasının mexanizmləri. J.Virol. 92, e01258–17 (2018).

Niu, D. et al. CRISPR-Cas9 istifadə edərək donuzlarda endogen retrovirusun inaktivasiyası. Elm 357, 1303–1307 (2017). Bu məqalə iki onlarla əlaqəli donuz ERV-nin paralel inaktivasiyasını təsvir edir (PERV) Funksional PERV lokuslarından azad donuzlar xətti yaratmaq üçün xüsusiləşdirilmiş CRISPR–Cas9 protokolundan istifadə edərək tək fetal fibroblast hüceyrəsindəki lokuslar.

Ellermann, V. & Bang, O. Experimentelle leukämie bei hühnern [Almanca]. Zentralbl. Bakteriol. Parazitlər. Infectionskr. Hyg. Abt. Orig. 46, 595–609 (1908).

Rous, P. Şiş hüceyrələrindən ayrıla bilən bir agent tərəfindən ötürülən quş sarkoması. J. Exp. Med. 13, 397–411 (1911).

Ditrix, M. R. in Təkamülçü Genetika: Konsepsiyalar və Case Studiləri (red. Wolf, J. B. & amp Fox, C. W.) (Oxford Univ. Press, 2006).

Krupovic, M. et al. Ortervirales: əks transkripsiya edən virusların beş ailəsini birləşdirən yeni virus sırası. J.Virol. 92, e00515–18 (2018).


Müzakirə

Biz burada HİV-1 və PTLV təkamül nisbətlərinin və selektiv məhdudiyyətlərin müqayisəli təhlilini təqdim edirik. Hər iki patogenin ümumi bir çox retrovirus xüsusiyyətləri olmasına baxmayaraq, onların təkamül dinamikası diqqətəlayiq fərqlər göstərir. Skanlama yanaşmasından istifadə edərək biz HİV-1 və PTLV genomu üzrə sistematik təkamül nisbətlərini təmin etdik. Təkamül sürətinin təxminlərinin diapazonu və genom üzrə dəyişkənlik kəmiyyətcə tək və ya çoxlu genlərə əsaslanan əvvəlki tədqiqatlara bənzəyir (Korber et al. 1997 Salemi et al. 2001). Qeyd etmək lazımdır ki, sürüşmə pəncərəsinin təhlilində sürət dəyişkənliyinin dərəcəsi pəncərənin ölçüsündən asılıdır. Məsələn, daha kiçik pəncərə ölçüləri təkamül sürətində daha incə fərqləri aşkar edə bilər, lakin bu, ardıcıllıqlar arasında müvəqqəti fərqin itirilməsi ilə də nəticələnə bilər. 4.27 × 10 -4 ilə 2.71 × 10 -3 əvəzetmə/sahə/il arasında dəyişən nukleotid əvəzetmə dərəcəsi ilə HİV ən sürətlə inkişaf edən genomlardan birinə malikdir (Wain-Hobson 1993). Bu lentivirus öz təkamül potensialını yüksək mutasiya sürətinin (Mansky və Temin 1995 Gao et al. 2004), qısa nəsil müddətinin (Ho et al. 1995 Wei et al. 1995) və çoxlu sayda yoluxmuş hüceyrələrin birləşməsinə borcludur. (Buckley et al. 2001). 2.64 × 10 −7 ilə 6.64 × 10 −7 yerdəyişmə/sahə/il diapazonu ilə PTLV-nin təkamül sürəti HİV-1-dən bir neçə dəfə aşağıdır. PTLV də HİV-dən daha güclü təmizləyici seçimə məruz qalır. HİV-1 genomunda geniş yayılmış adaptiv təkamülün tapıntıları ilə razılaşaraq, HİV genomunda olan saytların təxminən 10%-i müsbət seçilmiş görünür (Yang, Bielawski və Yang 2003). Tam PTLV genomu üçün müsbət seçilmiş saytların heç bir sinfi müəyyən edilməmişdir.

Arasındakı əlaqə dN/dS və nümayiş etdirdiyimiz təkamül sürəti gözləniləndir. Bununla belə, bu, HİV-1 və PTLV arasında sonrakı müqayisəli təhlillər üçün əsas təşkil edir. Bu əlaqəni ekstrapolyasiya etsək, HİV-1 və PTLV təkamül nisbətləri, təxmin ediləndən asılı olmayaraq, təxminən 3 log fərqlidir. dN/dS nisbəti (şək. 4). Oxşar nəticə sinonim əvəzetmə dərəcələrini müqayisə etməklə əldə edilmişdir. Buna görə də, müxtəlif selektiv məhdudiyyətlər təkamül sürətində müşahidə olunan fərqlər üçün adekvat izahat vermir. Bunun əvəzinə səbəb, çox güman ki, genetik variasiyanın yarandığı əsas prosesdə axtarılmalıdır. HİV (hər dövrə üçün baza başına 3,5 × 10 -5) və HTLV (hər dövrə üçün 7 × 10 -6) arasında mutasiya nisbətindəki fərqlər də böyük əvəzetmə dərəcəsi fərqini izah etmək üçün kifayət deyil (Mansky və Temin 1995 Mansky 2000). Ardıcıl replikasiya dövrlərinin sayının viral genetik variasiyanın qurulmasında mutasiya sürətindən daha əhəmiyyətli olduğu iddia edilmişdir (Coffin 1990). Bununla belə, HTLV genetik cəhətdən sabit qalaraq yüksək proviral yükləri saxlayır (Wattel et al. 1992 Albrecht et al. 1998 Gabet et al. 2000). Bu uyğunsuzluq yoluxmuş hüceyrələrin klonal genişlənməsinin tapılması ilə həll edilmişdir (Wattel et al. 1995). Hüceyrə ilə əlaqəli provirus replikasiyası korrektə qabiliyyətinə malik DNT polimerazından istifadə edir və yalnız məhdud genetik variasiya yaradır. Sincab meymun modeli vasitəsilə təklif edilmişdir ki, HTLV-1 infeksiyası əks transkripsiyanın keçici fazası və sonra yoluxmuş hüceyrələrin davamlı çoxalması ilə xarakterizə olunur (Mortreux et al. 2001). Bununla belə, əks transkripsiya vasitəsilə replikasiyanın dəqiq töhfəsi hələ aydınlaşdırılmamışdır. Son tapıntılar yüksək proviral yüklərin saxlanmasında davamlı virion replikasiyasının mühüm rol oynadığını göstərir və digər amillər HTLV üçün genetik müxtəlifliyi məhdudlaşdırır (Taylor et al. 1999 Wodarz and Bangham 2000 Overbaugh and Bangham 2001). Məsələn, infeksiyadan sonra transaktivator zülal T axını ifadə etməyə başlayan hüceyrələr, çox güman ki, viral replikasiya dövrünü tamamlamadan əvvəl T baltasına xas sitotoksik T limfosit (CTL) reaksiyası ilə öldürüləcəklər (Bangham 2000 Hanon et al. 2000). Bu cür mexanizmlər təkamül mənasında seçici məhdudiyyətlər deyildir, çünki onlar yeni yaradılan variantların fenotipindən asılı olmayaraq fəaliyyət göstərirlər (bu, vergidə xüsusi CTL qaçış mutantının olması istisna olmaqla). Bu səbəbdən analizimizi istifadə edərək dN/dS əmsallar bu cür məhdudiyyətlər və üstünlük təşkil edən klonal genişlənmə arasında fərq qoya bilmir. HİV-1 və PTLV arasında təbii seçimdəki fərq, çox güman ki, ev sahibi immun sisteminin fərqli təsirindən qaynaqlanır. Məlumdur ki, HİV immun reaksiyalardan yayınmaq üçün mutasiyaları uğurla düzəldir (neytrallaşdırıcı antikorlar, T-köməkçi hüceyrələr və CTL). HTLV hüceyrələri çevirə bilir və hüceyrədən hüceyrəyə təmas yolu ilə yayılır, bu da antikorların tətbiq etdiyi seçim təzyiqinə məhdud məruz qalmağı təklif edir (Bangham 2003). Bununla belə, HTLV davamlı olaraq transkripsiya edilir və dominant hədəf antigen kimi vergi ilə HTLV-1-ə güclü CTL reaksiyası mövcuddur (Kannagi et al. 1991). Niewiesk və başqaları. (1995) göstərdi ki, CTL seçimi variant T ax ardıcıllığının yaranmasına üstünlük verir. Bununla belə, sonuncular tranaktivləşdirmə fəaliyyətində qüsurlu görünürdülər (Niewiesk et al. 1995). Bu, funksional məhdudiyyətlərin və beləliklə, təmizləyici seçimin əhəmiyyətli immun qaçışa imkan vermədiyini göstərir. Bununla belə, HTLV infeksiyası üçün immun qaçış daha çox araşdırılmalıdır.

Biz bilirik ki, bu təhlil fərqli epidemioloji və demoqrafik tarixə malik viral populyasiyaları müqayisə edir. HİV-1 qrupu M, şimpanzelərdən insanlara simian immunçatışmazlığı virusunun nisbətən yeni növlər arası ötürülməsi yolu ilə yaranmışdır (Gao et al. 1999 Korber et al. 2000 Salemi et al. 2001), nəticədə insan populyasiyasında partlayıcı yayılma baş vermişdir. PTLV virusları insanlar və simianlar arasında növ baryerini tez-tez keçib (Vandamme, Salemi və Desmyter 1998) və müasir ştamlar xeyli uzun müddət ərzində təkamülün nəticəsidir (Salimi, Desmyter, and Vandamme 2000 Van Dooren, Salemi, və Vandamme 2001). HTLV-nin genetik sabitliyinə görə biz HTLV-1, HTLV-2 və kəsişmiş simian T-hüceyrə limfotrop virusu (STLV) ardıcıllıqları daxil olmaqla hərtərəfli məlumat dəstini təhlil etməyi seçmişik. Filogeniyadakı bir qovşaq üçün kalibrləmə tarixi antropoloji məlumatla təmin edilmişdir (Yanagihara et al. 1995 Salemi, Desmyter, and Vandamme 2000). Müxtəlif vaxt nöqtələrində nümunə götürülmüş HİV ardıcıllıqları adətən zamanla genetik fərqlərin statistik əhəmiyyətli yığılmasına malikdir və bu, molekulyar təkamül sürətini qiymətləndirməyə imkan verir (Drummond et al. 2003). PTLV və HİV-1 tarix dəstləri qaçılmaz olaraq çox fərqli təkamül miqyasını təmsil edir. HİV-1 qrupu M üçün ən son ümumi əcdad (TMRCA) üçün vaxt təqribən 70 il olduğu halda (Korber et al. 2000), PTLV filogeniyası üçün TMRCA təxminən 4 dəfə böyükdür (Salemi 2000). Buna görə də, bütün simian suşları istisna olmaqla, HTLV-1 alt dəstini təhlil etməyə çalışdıq. Bununla belə, molekulyar saat təxminləri əlaqələndirmək üçün kifayət qədər güclü deyildi dN/dS təxminlər (məlumatlar göstərilmir). Növ baryerini keçmək PTLV üçün təxmin etdiyimiz təkamül parametrlərinə də təsir göstərə bilər. Bununla belə, son tapıntıların işığında, fərqli hostların virusun təkamülünə təsirinin PTLV və HİV-1 arasında müşahidə etdiyimiz fərqlərdən daha incə olması inandırıcı görünür. Gabet, Gessain və Wattel (2003) göstərmişdir ki, HTLV-1-ə gəldikdə, STLV-1 olduqca yüksək proviral yükləri heyvanlararası və daxili genetik sabitliklə birləşdirir. Üstəlik, bu simian oncovirus üçün eyni paradoksal birləşmə in vivo klonal genişlənmənin nümayişi ilə də izah edilə bilər (Gabet, Gessain, and Wattel 2003).

Sürüşən pəncərə yanaşması tək ağac topologiyası altında təkamül parametrlərini təxmin edirdi. Bununla belə, tez-tez rekombinasiya HİV-1 genomu boyunca fərqli filogeniyalarla nəticələnə bilər. Üstəlik, sürüşmə pəncərəsi analizlərində üst-üstə düşən məlumatlara görə, pəncərələr tamamilə müstəqil hesab edilə bilməz və biz təkamül sürəti ilə təkamül sürəti arasındakı əlaqəyə çox əmin ola bilərik. dN/dS. Bunu həll etmək üçün biz HİV-1 genomunun üst-üstə düşməyən bölmələri arasında əlaqəli və ya əlaqəsiz təkamül tarixlərini müqayisə etməyə imkan verən Bayes koalessensiya metodundan istifadə edərək təkamül sürətlərini də təxmin etdik. Əlaqəsiz təkamül tarixlərinin diskret modeli rekombinasiya üçün tam uyğun olmasa da, bizim müqayisəmizin ən azı tək təkamül tarixini qəbul etməyin mümkün qərəzini göstərməsi gözlənilir. Sürüşən pəncərə təhlilində olduğu kimi, bu dərəcələr də əhəmiyyətli dərəcədə korrelyasiya edilmişdir dN/dS dəyərlər. Beləliklə, HİV-1 üçün bu əlaqə bəzi statistik model fərziyyələrimizə uyğun görünür. Maraqlıdır ki, HİV-1 qrupu M (1929, CI: 1920-1938) üçün MRCA tarixi əvvəlki təxminlərlə mükəmməl uyğun gəlir (Korber et al. 2000 Salemi et al. 2001) və Cİ-ləri nəzərə alaraq, bu təxmin tək lokuslar üçün MRCA-lardan yalnız bir qədər tezdir (cədvəl 2). Əvvəlki simulyasiya tədqiqatları, tək təkamül tarixinin fərz edilməsinin, rekombinasiyanın ardıcıllıq məlumatlarını əhəmiyyətli dərəcədə formalaşdırdığı zaman MRCA-ya olan vaxtın həddindən artıq qiymətləndirilməsi ilə nəticələnəcəyini irəli sürdü (Schierup and Forsberg 2001 Worobey 2001). Əldə etdiyimiz tapıntılar göstərir ki, rekombinasiyanın bu təsiri HİV ardıcıllığı üçün dərəcələri və tarixləri qiymətləndirərkən nəzərə çarpacaq, lakin gözləniləndən daha az şiddətli ola bilər. Simulyasiya nəticələri ilə müqayisədə əlaqəsiz model üzrə təxminlərin tam müzakirəsi başqa yerlərdə mövcuddur (Lemey et al. 2004). Nəticə olaraq, skan etmə yanaşmamız viral populyasiyaların təkamül dinamikası haqqında faydalı məlumat verən seçici təzyiq və təkamül sürəti arasındakı əlaqəni aşkar edə bilər.


Videoya baxın: bio220 fa15 video lecture rna viruses retroviruses latency (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Seldon

    Cəfəngiyat

  2. Waldifrid

    yox, sərin,

  3. Risteard

    Yəqin standart düşüncədən ilham alırsınız? Sadə saxla))

  4. Nikomuro

    Hansı müqayisə edilə bilməyən mövzu ilə



Mesaj yazmaq