Məlumat

Kolxisin hüceyrələrə əlavə olunur

Kolxisin hüceyrələrə əlavə olunur


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

  1. Kolxisin karyotip tədqiqatları üçün bölünən hüceyrələrə nə vaxt əlavə olunur?

Bilirəm ki, kolxisin mikrotubulların polimerləşməsini maneə törədir.

2 Beləliklə, mikrotubullar artıq yığılmış və növbəti addım (anafaza) polimerləşmədən çox depolimerləşməni tələb etdiyi halda, niyə hüceyrə dövrünü metafazada dayandırmalıdır?


Kolxisin tubilinə bağlanaraq mikrotubulların əmələ gəlməsini maneə törədir və onu polimerləşmə üçün əlçatmaz edir. Məhz buna görə də hüceyrələr metafazada həbs olunur və hüceyrə siklini davam etdirə və bölünə bilmirlər. Xromosom tədqiqatları üçün bu, çox faydalıdır, çünki bu, xromatinin ən çox qatılaşdığı və ən yaxşı şəkildə göründüyü fazadır. Hüceyrə bölünməsində mənfi tərəfə keçməsinin qarşısını almaq üçün mikrotubulları istehsal edən müsbət tərəfi maneə törədir.


Alim mitoza girən hüceyrəyə mikrotubul polimerləşmə inhibitoru olan kolxisin əlavə edir. Metafazada hüceyrənin xromosomları aşağıda göstərildiyi kimi düzülmüşdü. Bu tənzimləmənin niyə kolxisinin tətbiqi ilə uyğun olduğunu izah edin. Mitoza cəhd edərkən kolxisinin hüceyrəyə necə təsir edəcəyini təxmin edin. of

help_contline

Şəkil Transkripsiyasıyaxın

Alim mitoza girən hüceyrəyə mikrotubul polimerləşmə inhibitoru olan kolxisin əlavə edir. Metafazada hüceyrənin xromosomları aşağıda göstərildiyi kimi düzülmüşdü. Bu tənzimləmənin niyə kolxisinin tətbiqi ilə uyğun olduğunu izah edin. Mitoza cəhd edərkən kolxisinin hüceyrəyə necə təsir edəcəyini təxmin edin. of


Giriş

Sistemli iltihab orta və ağır COVID-19 hallarının xarakterik əlamətidir. Onun yayılması, əsasən ağır kəskin respirator sindrom (SARS) ilə nəticələnən ağciyər infiltratı səbəbindən artıq bütün dünyada milyonlarla insanı reanimasiyalara və reanimasiya şöbələrinə göndərib.2. Yüksək səviyyələrdə interleykin (IL)-1β, IL-6, IL-18 və şiş nekrozu faktoru (TNF) COVID-19,3-ün yüksək iltihab statusunun patofiziologiyasındakı çoxsaylı immunoloji pozğunluqlardan bəziləridir. serum C reaktiv zülalının (CRP) nəzərəçarpacaq dərəcədə artması və nadir neytrofiliya və limfopeniya ilə.4 5 Neytrofillər in vitroda ağciyər epitel hüceyrələri üçün zəhərli olduğu aşkar edilmiş neytrofil ekstrasellüler tələləri (NET) buraxır. Bundan əlavə, COVID-19-lu xəstələrin plazmasında sağlam nəzarətlə müqayisədə yüksək səviyyələrdə NET-lər mövcud idi və bu hüceyrə komponentlərinin mövcudluğu traxeya aspiratlarında eyni xəstələrin plazmasına nisbətən ən azı 10 dəfə yüksək idi, bu da sual doğurdu. ağciyərlərin zədələnmələrində rol oynayırlar.6

NOD-, LRR- və pirin domenini ehtiva edən zülal 3-ün (NLRP3) iltihabı müəyyən antiviral reaksiyalarda mühüm ola bilər.7 Zülal kompleksinin viral aktivləşməsindən sonra, əsasən monositlərdə və antigen təqdim edən toxuma hüceyrələrində, onun tərkib hissəsi olan prokaspaza -1 avtoyarılmadan əziyyət çəkir və öz növbəsində pro-IL-1β və pro-IL-18-i aktiv formasına çevirir: IL-1β və IL-18.8 Hər iki məhsul B, T və NK hüceyrələrini aktivləşdirir, eyni zamanda, onların sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır. digər iltihablı sitokinlər.9 Belə qənaətə gəlmək məqsədəuyğun görünür ki, COVID-19 ilə xəstəxanaya yerləşdirilən xəstələrdə aşkar edilən “hiper” iltihabın əsasında iltihabın aberrant aktivləşməsi dayanır.

Onilliklər ərzində kolxisin kristal səbəb olan artritin, məsələn, gutun müalicəsi və qarşısının alınması üçün uğurla istifadə edilmişdir. Ailəvi Aralıq dənizi qızdırması və Behçet xəstəliyi kimi sistemik otoinflamatuar xəstəliklər kolxisinin davamlı istifadəsinin zəruri ola biləcəyi şərtlərdir.10 Bu müvəffəqiyyətin böyük hissəsi sinovial oynaqlarda, damar divarlarında və ya digər toxumalarda yaşayan və ya miqrasiya edən faqositlərə birbaşa təsirindən irəli gəlir. iltihabi inhibə və IL-1β11 və NET-lərin istehsalının və sərbəst buraxılmasının pozulması.12 Bütün bu vəziyyətlərdə dərman yaxşı tolere edilir və onun mənfi təsirləri geniş şəkildə tanınır.

Piantoni və b13 SARS-CoV-2 infeksiyasının səbəb olduğu sistemli iltihabın idarə edilməsinə diqqət yetirməklə, onun COVID-19-un müalicəsi üçün istifadəsinin əsaslandırılmasını müzakirə etdi. Covid-19 üçün kolxisinin keys-nəzarət araşdırması14 və açıq etiketli klinik sınaq15 indiyədək dərc edilmiş nəticələrə malikdir.


GİRİŞ

Nüvənin ölçüsü və forması onun yerləşdiyi hüceyrənin fenotipik xüsusiyyətidir (Georgatos, 1994). Nüvələrin düzgün morfogenezi inkişaf üçün kritik ola bilər, məsələn, sperma hüceyrələrinin diferensasiyası (Dadoune, 1995) və korteksin hüceyrələşməsi zamanı. Drosophila embrionlar (Pilot et al., 2006). Nüvə dəyişmə forması da şiş hüceyrələrində epiteliyadan mezenximə keçid zamanı baş verir və metastaza kömək edə bilər (Thiery et al., 2009 Yao et al., 2011).

Nüvə formasının dəyişməsinin ən dramatik nümunələrindən biri də konyuqasiya zamanı baş verir tetrahymenaHüceyrə cütləşməsindən qısa müddət sonra kiçik (𢏁 µM) mikronüvə sürətlə uzanaraq 50:1 uzunluq/enlik nisbətinə çatır (Ray, 1956b). tetrahymena, digər kirpikli protozoa kimi, iki növ nüvədən ibarətdir, hüceyrənin davam edən metabolizmini tənzimləyən və amitozla bölünən böyük, yüksək poliploid makronukleus və hər hüceyrənin ikiqat artması ilə mitozla bölünən daha kiçik diploid mikronükleus (Orias et al. , 2011 Karrer, 2012). Mikronükleus da meyoz qabiliyyətinə malikdir, bunun ilk addımı onun uzanmasıdır (Ray, 1956a Sugai and Hiwatashi, 1974). Vegetativ böyümə zamanı gen ifadəsi mikronükleusdan aşkar edilmir (Mayo və Orias, 1981) və o, metabolik cəhətdən aktiv deyildir (Gorovsky və Woodard, 1969). Bununla birlikdə, konjugasiya zamanı avtoradioqrafiyaya əsaslanaraq, struktur uzanmağa başlayan kimi məhdud miqdarda mikronüvə RNT sintezi qısa müddətdə baş verə bilər (Sugai və Hiwatashi, 1974).

Xromatin uzanmış mikronükleusda, uzanmış quruluşun bir ucunda yerləşən telomerlərlə (Loidl və Scherthan, 2004) və digər ucunda sentromerlərlə (Loidl və Mochizuki, 2009) təşkil edilir və klassik meiotik xromosom buketi yaradır. Təklif edilmişdir ki, sinaptonemal komplekslərin olmadığı halda (Wolfe et al., 1976 Loidl and Scherthan, 2004), mikronüvə uzanması birinci meyotik bölünmə zamanı homoloqların düzülməsi üçün şərait təmin edə bilər (Loidl və Scherthan, 2004).

Əvvəlki tədqiqatlardan məlum olur ki, mikronüvə uzanması mikrotubula bağlı prosesdir (Wolfe et al., 1976 Wolfe, 1978). Mikrotubullar uzanma başlayanda nüvənin içərisində görünür və mikronükleus uzandıqca onların uzunluğu da böyüyür. Onlar mənşəyində sıx bir bədənə, ehtimal ki, mikroborucuqları təşkil edən mərkəzə bağlanır və nüvə zərfinə yaxın mövqe tutur və xromatinin ətrafında qəfəsə bənzər bir quruluş əmələ gətirir. Uzatma prosesi mikrotubulun polimerləşməsindən asılıdır, bu mikrotubul inhibitoru nokadazolun təsiri ilə nümayiş etdirilir ki, bu da uzanmanın qarşısını alır və qismən və ya tam uzanmış mikronüvələrin sürətlə çökməsinə səbəb olur (Wolfe, 1978 Kaczanowski et al., 1985).

Bu işdə mikronüvə uzanmasının qarşısı alındıqda və ya kəsildikdə hüceyrə üçün nəticələri təhlil etmək üçün başqa bir mikrotubul inhibitoru, kolxisin istifadə etdik. Kazcownowski və başqalarının göstərdiyi kimi tapdıq. nocodazole (Kaczanowski et al., 1985) istifadə edərək, bu meiosis geri dönməz şəkildə bloklanır. Amma biz onu da kəşf etdik ki, çökmüş mikronüvələrin bir qismi əslində böyük bir hissəsi (5 saat ərzində 60%-dən çox) hüceyrədən yox olub.

Bu heyrətləndirici tapıntı idi. Baxmayaraq ki, konyuqasiya zamanı proqramlaşdırılmış makronüvə aradan qaldırılması (Mpoke and Wolfe, 1996 Mpoke and Wolfe, 1997 Lu and Wolfe, 2001 Ejercito and Wolfe, 2003), həmçinin üç post-meiotik haploid nüvənin deqradasiyasını öyrənmişik. gamet nüvələri yaratmaq üçün (Santos et al., 2000) nüvə itkisinin eksperimental manipulyasiya ilə səbəb ola biləcəyinə təəccübləndik. Bu sistemdə nüvə itkisi təkrar-təkrar və çoxlu sayda baş verdiyi üçün, bu, daha çox təhlil üçün özünü göstərdi.

Bu işdə biz mikronüvə aradan qaldırılmasının baş verdiyi mexanizmi müəyyən etməyə çalışdıq. Bundan əlavə, böyümə mühitinə qaytarıldıqda bloklanmış qoşalaşmış hüceyrələrə nə baş verdiyini araşdıraraq, mikronükleusun itirilməsinin hüceyrəyə təsirini araşdırdıq.

Bu laboratoriyanın və digərlərinin əvvəlki işi apoptoza bənzər bir prosesin konyuqasiya zamanı valideyn makronükleusunun inkişafla proqramlaşdırılmış aradan qaldırılmasını tənzimlədiyini və onun rezorbsiyasının autofagiyanın nəzarəti altında olduğunu göstərdi (Mpoke və Wolfe, 1996 Lu və Wolfe, 2001 Ejercito və Wolfe, 2001). 2003 Endoh və Kobayashi, 2006 Akematsu və Endoh, 2010 Liu və Yao, 2012). Bu işdə biz bunun kolxisinin səbəb olduğu mikronüvə degenerasiyasına da aid olduğunu göstəririk.


Colchicine - yeni hiylələri olan köhnə it

Kolxisin, miyeloid hüceyrələrin aktivləşdirilməsini boğan antiinflamatuar agentdir və adətən gutun müalicəsində istifadə olunur. Bu sayında Təbiətdə maddələr mübadiləsi, Weng et al. kolxisinin siçanlarda antiinflamatuar təsirini qaraciyərdə GDF-15 hormonunun induksiyası vasitəsilə göstərdiyini nümayiş etdirir.

Colchicine, tanınmış antiinflamatuar fəaliyyəti olan ucuz, geniş yayılmış bir dərmandır. Adətən kəskin gut, şiddətli ağrı ilə əlaqəli kristal artrit və sistemik iltihablı reaksiyanın müalicəsi üçün istifadə olunur. Yüksək keyfiyyətli randomizə edilmiş nəzarətli sınaqlar perikarditin 1 müalicəsində və aterosklerotik ürək-damar xəstəliklərinin 2 ikincili profilaktikasında effektivliyini nümayiş etdirdikdən sonra son illərdə kolxisin bir qədər intibah dövrünü yaşamışdır. Kolxisinin COVID-19-un müalicəsində terapevtik faydası davam edən randomizə edilmiş nəzarətli klinik sınaqlarda sınaqdan keçirilir və COVID-19-lu ambulator xəstələrdə kolxisinin randomizə edilmiş nəzarətli sınağının son nəşri polimeraza zəncirvari reaksiyası olanlarda xəstəxanaya yerləşdirmənin azaldığını bildirdi. təsdiqlənmiş COVID-19 (istinad 3). Kolxisinin iltihab əleyhinə təsirinin miyeloid hüceyrələrə birbaşa təsirindən asılı olduğu qəbul edilir. Lakin, bu məsələdə Təbiətdə maddələr mübadiləsi, Weng et al. 4 qaraciyərdən GDF-15 hormonunun ifrazından asılı olan kolxisinin yeni təsir mexanizmini açır.

Weng və başqaları. Əvvəlki tədqiqatlarda miyeloid hüceyrələrin kemotaksisini və iltihabı aktivləşdirməyi inhibə etmək üçün tələb olunan kolxisinin dozalarının insanlarda terapevtik dozalarla əldə edilənlərdən xeyli aşağı olduğunu və buna görə də kolxisinin miyeloid hüceyrələrə təsirinin dolayı ola biləcəyini fərz etdi. Bu fərziyyəni yoxlamaq üçün ilkin siçan neytrofillərini ex vivo olaraq kolxisinlə müalicə olunan siçanların və ya nəqliyyat vasitələri ilə müalicə olunan siçanların plazması ilə müalicə etdilər. Onların fərziyyələrini dəstəkləmək üçün, kolxisinlə müalicə olunan siçanların plazması, lakin nəqliyyat vasitəsi ilə müalicə edilmiş siçanlar və ya kolxisinin ex vivo əlavəsi ilə nəqliyyat vasitəsi ilə müalicə edilmiş siçanların deyil, neytrofillərin aktivləşməsinin pozulması. Kolxisinin təsir yerini və ifraz olunan amilin mənbəyini müəyyən etmək üçün müəlliflər kolxisinin aktivliyini aşkar etmək üçün bioanaliz kimi Jun kinazın aktivləşdirilməsindən istifadə etmişlər və kolxisinin in vivo terapevtik dozalarda hepatositlərdə selektiv aktiv olduğunu nümayiş etdirmişlər. Müəlliflərin qeyd etdiyi kimi, bu tapıntı hepatositlərin ksenobiotik maddələr mübadiləsində məlum rolu ilə uyğun gəlir.

GDF-15 müxtəlif stresli şərtlər altında hüceyrələr tərəfindən sərbəst buraxılır. O, beyin sapı ilə məhdudlaşdırılmış reseptor, GFRAL-Ret heterodimer vasitəsilə siqnal verir, beləliklə, orqanizmi qısa müddətdə qorumağa kömək edən və gələcəkdə stressi başlatan agentdən qaçınmağa kömək edən müxtəlif reaksiyalarla nəticələnir 5 . Mövcud gen ifadə məlumat dəstlərindən istifadə edərək, müəlliflər GDF-15-i kolxisinin təsirlərinin potensial namizəd vasitəçisi kimi müəyyən etdilər. GDF-15-in rolu ilə razılaşaraq, siçanlarda kolxisin müalicəsi Nrf2 transkripsiya faktorundan asılı bir mexanizm vasitəsilə qaraciyərdə GDF-15-i induksiya etdi və kolxisinin antiinflamatuar təsiri ilə uyğun gələn kinetik ilə dövran edən GDF-15-i artırdı. Bundan əlavə, qaraciyərə spesifik qısa müdaxilə edən RNT vasitəçiliyi ilə GDF-15-in yıxılması, GDF-15-ə antikor ilə GDF-15-in neytrallaşdırılması və GDF-15-in cücərmə xəttinin silinməsi iki kəskin siçan modelində kolxisinin iltihab əleyhinə təsirini azaldır. iltihab. Ex vivo, kolxisinlə müalicə olunan siçanların plazmasının miyeloid aktivləşdirilməsinə inhibitor təsiri Gdf15 −/− siçanlar və ya hepatositlərə xas olan siçanlar Gdf15 qısa müdaxilə edən RNT. GDF-15-in birbaşa antiinflamatuar təsirini nümayiş etdirmək üçün müəlliflər GDF-15-ə qarşı üç fərqli antikor istifadə edərək plazmada GDF-15-i blokladılar. Hər bir antikorla müalicə, miyeloid hüceyrələrin aktivləşməsini normallaşdırdı, beləliklə, kolxisinin antiinflamatuar təsirlərinə vasitəçilik etmək üçün immunoreaktiv GDF-15 hissəsinin plazmada aktiv olması lazım olduğunu ciddi şəkildə nümayiş etdirdi. Müəlliflər həmçinin nümayiş etdirirlər ki, GDF-15 tərkibli plazma miyeloid hüceyrələrdə SHP-1 fosfatazının inhibitor fosforilasiyasını GDF-15-dən asılı şəkildə bloklayır və SHP-1 in vivo inhibəsi siçanlarda kolxinin iltihab əleyhinə təsirini azaldır. .

Beləliklə, kolxisin qaraciyərdə GDF-15 sekresiyasını induksiya etməklə siçanlarda miyeloid hüceyrələrin aktivləşdirilməsini pozur, lakin GDF-15-in bu antiinflamatuar fəaliyyətə necə vasitəçilik etdiyi aydın deyil. GDF-15-in antiinflamatuar təsiri kanonik GDF-15 reseptoru, GFRAL olmayan siçanlarda müşahidə edilmişdir. Bundan əlavə, yetkin rekombinant GDF-15 in vivo siçanlarda və ya ex vivo müalicə olunan miyeloid hüceyrələrdə antiinflamatuar təsir göstərməmişdir. Beləliklə, bir məhsul Gdf15 GDF-15-ə qarşı mövcud antikorlar tərəfindən tanınan epitopları olan, lakin yetkin GDF15 disulfidlə əlaqəli dimerin özü olmayan gen, hələ müəyyən edilməmiş bir reseptor vasitəsilə miyeloid hüceyrələrə antiinflamatuar təsir göstərir.

Buna görə də, maraqlı bir müşahidə aparılsa da, hərtərəfli anlayış əldə etmək çətin olacaq və əslində iki böyük sıçrayış tələb edəcək. Birincisi, neytrofillərə bu təsirə səbəb olan GDF15 ilə əlaqəli hissənin təbiəti nədir? İkincisi, hansı reseptor vasitəsilə hərəkət edir?

Gdf15 mRNT siqnal və propeptid domenləri ilə 308-amin turşusu pre-proGDF-15-ə çevrilir. Monomerik proGDF-15 endoplazmatik retikulumda ikinci proGDF-15 monomeri ilə disulfid bağı əmələ gətirir. Dimerik proGDF-15 daha sonra endogen proteazlar tərəfindən parçalanır və yetkin, dimerik GDF-15 əmələ gətirir ki, bu da əsas dövran edən forma hesab olunur. ProGDF-15-in sirkulyasiya edib-etmədiyi bəlli deyil, lakin o, transformasiya olunmuş hüceyrə xətlərindən 5 ifraz oluna bilər. proGDF-15 burada təsvir edilən sirli antiinflamatuar GDF-15 hissəsi ola bilərmi? Maraqlıdır ki, prostat xərçəngi hüceyrə xətlərindən ifraz olunan proGDF-15, lakin yetkin olmayan GDF-15 hüceyrədənkənar matrisi bağlaya bilər və beləliklə, proprotein formasının yetkin GDF15-dən fərqli olaraq spesifik bağlanma qabiliyyətinə malik olduğunu göstərir (ref. 6). Hüceyrədənkənar matrislə bağlı GDF-15-in toxumaların məhv edilməsi ilə ayrılan antiinflamatuar peptid hovuzunu təmsil edə biləcəyini fərz etmək maraqlıdır. Bundan əlavə, MMP14-ün yetkin GDF-15-i parçalayaraq 6 kilodaltonluq karboksi-terminal fraqmenti əmələ gətirdiyi bildirilmişdir, baxmayaraq ki, hər iki parçalanma məhsulunun bioloji əhəmiyyəti aydın deyil 7 . Başqa bir rəsmi ehtimal odur ki, GDF15-in post-translational modifikasiyası onun neytrofillərə təsir göstərməsinə imkan verə bilər, beləliklə, rekombinant GDF15-in bu baxımdan niyə qeyri-aktiv olduğunu potensial olaraq izah edir.

Əsas GDF-15 ehtiva edən bir molekul miyeloid hüceyrələrə necə antiinflamatuar təsir göstərə bilər? Əhəmiyyətli odur ki, yetkin GDF-15-in GFRAL üçün seçiciliyi ciddi şəkildə nümayiş etdirilmişdir. İki qrup müstəqil olaraq GDF-15 bağlanması üçün 4000-dən çox membrana bağlı zülalları yoxladı, üçüncü qrup isə bütün tək keçidli transmembran reseptorlarını 5 yoxladı. Hər üç qrup GDF15-in GFRAL ilə qarşılıqlı əlaqəsi üçün son dərəcə yüksək spesifiklik tapdı. Beyin sapından başqa hər yerdə GFRAL ifadəsi üçün möhkəm və təkrarlanmış sübutları müəyyən etmək çətindir. Kolxisinin işinə gəldikdə isə, biz GFRAL-dan kənara baxmalıyıq, çünki onun yoxluğunda antiinflamatuar təsirlər davam edirdi. Bu tapıntıları izah etmək üçün biz GFRAL-dan fərqli miyeloid ifadəli reseptorun mövcudluğunu fərz etməliyik. GDF15 ilə əlaqəli molekul müəyyən edilənə qədər, onun fəaliyyətinə vasitəçilik edən reseptoru qəti şəkildə müəyyən etmək çətin olacaq. Bununla belə, stimul olaraq kolxisinlə müalicə olunan heyvanların plazmasından istifadə edərək miyeloid hüceyrələrdə yüksək məhsuldarlıqlı ekranlar və oxunuş kimi SHP-1 fosforilasiyası namizəd reseptorun müəyyən edilməsinə imkan verə bilər. Bu tapıntı daha sonra proGDF15-in sintetik və ya təmizlənmiş formalarının və ya onun işlənmiş formalarının geniş diapazonu ilə sorğulana bilər.

Weng və başqalarının tapıntıları. (Şəkil 1) GDF15-in biologiyası ilə bağlı daha geniş məsələlər qaldırın. GFRAL reseptorunun arxa beyinlə məhdudlaşan təbiəti, GFRAL-ın kəşfindən əvvəl GDF-15-ə aid edilən çoxlu periferik hərəkətlər haqqında hesabatları şübhə altına aldı. Bu hərəkətlərdən bəziləri rekombinant GDF-15-in TGFβ ilə çirklənməsi ilə izah oluna bilər (istinad 8), lakin bir neçə laboratoriya hormonun genetik manipulyasiyası vasitəsilə GDF-15-in periferik təsirlərini təsvir etmişdir, hansılar ki, izah olunmamış qalır. Misal üçün, Gdf15 −/− siçanlar miyokard infarktı 9-un eksperimental modellərində artan miokard iltihabını nümayiş etdirir və GDF-15-in miyeloid hüceyrələrin toplanmasına inhibitor təsiri ilə razılaşaraq, Gdf15 −/− siçanlar sepsis 10 eksperimental modellərində inkişaf etmiş neytrofil cəlbini nümayiş etdirir. GDF15-in bu təsirləri dolayı yolla beynin vegetativ və ya neyroendokrin çıxışları vasitəsilə medullada GFRAL-Ret siqnalı ilə başlansa da, Weng və başqalarının tapıntıları iltihab əleyhinə təsir göstərən periferik ifadə edilmiş reseptorun mövcudluğunu nümayiş etdirir. üçün siqnal Gdf15-kodlanmış molekul, yetkin olmayan GDF15, bu çaşdırıcı tapıntılar üçün alternativ izahat təqdim edin. Maraqlı araşdırmanın cavab verməkdən daha çox sual doğurduğu bir həqiqətdir. Bu halda, bu ifadə həqiqətən doğrudur.

Kolxisin hepatositlərdə tubulini selektiv şəkildə depolimerləşdirir, beləliklə induksiya edir Gdf15 NRF2-dən asılı mexanizm vasitəsilə gen ifadəsi.Yetkin peptiddən fərqli olan GDF-15-in naməlum forması ifraz olunur və naməlum reseptor vasitəsilə miyeloid hüceyrələrə təsir edir, bununla da SHP-1-in inhibitor fosforilləşməsinin qarşısını alır, makrofaq və neytrofillərin aktivləşməsini pozur və iltihabı yatırır.


Mücərrəd

Fon- Kolxisin təkrarlanan perikarditin müalicəsi və qarşısının alınması üçün effektiv və təhlükəsizdir və xüsusilə idiopatik hallarda ilkin müalicə üsulu kimi xidmət edə bilər. Bu işin məqsədi kəskin perikarditin ilk epizodunun müalicəsi üçün ənənəvi terapiyaya əlavə olaraq kolxisinin təhlükəsizliyini və effektivliyini yoxlamaq idi.

Metodlar və Nəticələr— Prospektiv, təsadüfi, açıq etiketli dizayn istifadə edilmişdir. Kəskin perikarditin ilk epizodu (idiopatik, viral, postperikardiotomiya sindromları və birləşdirici toxuma xəstəlikləri) olan cəmi 120 xəstə (orta yaş 56,9±18,8 il, 54 kişi) təsadüfi olaraq aspirin (I qrup) və ya ənənəvi müalicəyə təyin edilmişdir. müalicə üstəgəl kolxisin ilk gün 1,0-2,0 mq, sonra isə 3 ay ərzində 0,5-1,0 mq/gün (II qrup). Kortikosteroid terapiyası aspirinə qarşı əks göstərişləri və ya dözümsüzlüyü olan xəstələr üçün məhdudlaşdırıldı. Əsas son nöqtə residiv nisbəti idi. 2873 xəstənin aylıq təqibi zamanı kolxisin residiv nisbətini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb (18 ayda residiv nisbətləri müvafiq olaraq 10,7% və 32,3% idi) P=0,004 müalicə üçün lazım olan rəqəm=5) və 72 saatda simptomun davamlılığı (müvafiq olaraq, 11,7% qarşı 36,7% P=0,003). Çoxvariantlı analizdən sonra kortikosteroid istifadəsi (OR 4.30, 95% CI 1.21-15.25 P=0,024) təkrarlanmalar üçün müstəqil risk faktoru idi. Kolxisin 5 halda (8,3%) ishal səbəbindən dayandırılıb. Heç bir ciddi mənfi təsir müşahidə edilməmişdir.

Nəticələr - Kolxisin üstəgəl ənənəvi terapiya, kəskin perikarditin ilk epizodu olan xəstələrdə residiv nisbətini azaltmaqla, ənənəvi müalicə ilə müqayisədə klinik cəhətdən əhəmiyyətli və statistik cəhətdən əhəmiyyətli bir fayda gətirdi. İndeks hücumunda verilən kortikosteroid terapiyası residivlərin meydana gəlməsinə kömək edə bilər.

Kolxisin yüz illərdir ki, kəskin artrit üçün antiinflamatuar agent kimi istifadə olunur və gutun kəskin hücumları üçün məlum olan ən spesifik müalicə üsuludur. 1-3 Bu yaxınlarda dərman ailəvi Aralıq dənizi qızdırması hücumlarının profilaktikasında 4,5 və təkrarlanan perikarditin müalicəsində uğurla istifadə edilmişdir. 6–13

Təkrarlanan perikardit 15% -dən 50% -ə qədər baş verən xəstəliyin ən narahat komplikasiyasıdır. 6,14-22 Ümumiyyətlə qəbul edilir ki, residiv otoimmün prosesdir. 6,16,22-24 Residivlərin qarşısının alınması üçün optimal idarəetmə qurulmamışdır. 6,16,22,24 Kolxisin təkrarlanan perikarditin müalicəsi və qarşısının alınması üçün effektiv və təhlükəsiz görünür 6-13 üstəlik, təkrarlayan perikarditin ənənəvi müalicəsinə perspektivli əlavə ola bilər və nəticədə ilkin müalicə üsulu kimi xidmət edə bilər. , xüsusilə idiopatik hallarda. 16,24-26 Bu göstərici klinik sınaqlarda geniş şəkildə qiymətləndirilməmişdir və kəskin perikarditin qiymətləndirilməsi və idarə edilməsinə rəhbərlik etmək üçün təsadüfi sınaqlar yoxdur. 20,22 Nəzarət qrupu olmayan ilkin kiçik fransız tədqiqatı 27 kəskin perikarditin ilk epizodu olan 19 xəstədə kolxisinin istifadəsini sınaqdan keçirdi. 5 aylıq ortalama təqibdən sonra 10,5% təkrarlanma nisbəti aşkar edilmişdir. Bildiyimiz qədər, bu maraqlı fərziyyəni yoxlamaq üçün heç bir perspektivli, randomizə edilmiş tədqiqatlar dərc edilməmişdir.

Bu tədqiqatın məqsədi kəskin perikarditin ilk epizodunun müalicəsi və residivlərin qarşısının alınması üçün ənənəvi terapiyaya əlavə olaraq kolxisinin təhlükəsizliyini və effektivliyini yoxlamaq idi.

Metodlar

Təhsil Dizaynı

2 İtalyan mərkəzində perspektivli, randomizə edilmiş, açıq etiketli, paralel qrup tədqiqatı aparılmışdır. Klinik hadisələrin təsdiqlənməsi xəstələrin müalicə təyinatına kor olan ekspert kardioloqlardan ibarət xüsusi komitə tərəfindən təmin edilmişdir. Tədqiqat Koordinasiya Mərkəzi tərəfindən hazırlanmış və idarə edilmişdir. Məlumatların təhlili müalicə təyinatına kor olan xarici məlumatların təhlili komitəsi tərəfindən həyata keçirilmişdir. Tədqiqat protokolunun institusional yoxlama şurası tərəfindən təsdiqini aldıq və subyektlər məlumatlı razılıq verdilər.

Fənlər

Kəskin perikarditin ilk epizodu olan bütün ardıcıl xəstələr qeydiyyata alındı. Uyğun xəstələr kolxisinə qarşı heç bir əks göstərişə malik deyildilər, məlumatlı razılıq verə bildilər və əlverişsiz qısamüddətli perspektivləri yox idi. Daxil olma meyarları kəskin perikarditin dəqiq diaqnozu (idiopatik, viral və otoimmün səbəblər, o cümlədən postperikardiotomiya sindromları və birləşdirici toxuma xəstəlikləri), yaş ≥18 yaş və məlumatlı razılığın verilməsi idi. İstisna meyarları tüberküloz, neoplastik və ya irinli səbəblər məlum ağır qaraciyər xəstəliyi və ya cari transaminazaların yuxarı normadan 1,5 dəfə yüksək olan cari zərdabda kreatinin səviyyəsinin 2,5 mq/dL-dən yuxarı olması məlum miopatiya və ya hazırkı serum kreatinin kinazının yuxarı normal həddən yuxarı olması məlum qan diskraziləri və ya mədə-bağırsaq traktının pozulmasıdır. hamilə və laktasiya edən qadınlar və ya kontrasepsiya üsulu ilə qorunmayan reproduktiv yaşda olan qadınlar kolxisinə qarşı bilinən yüksək həssaslıq və hər hansı göstəriş üçün kolxisinlə cari müalicə. Aşağıdakı meyarlardan ən azı 2-si mövcud olduqda kəskin perikardit diaqnozu qoyuldu: tipik döş qəfəsində ağrı, perikardial sürtünmə və EKQ-də ST seqmentinin geniş yayılması. 14,17,18,25,28

Randomizasiya və Müalicə Planı

Xəstələr 7-10 gün ərzində hər 6 və ya 8 saatdan bir oral olaraq 800 mq aspirin ilə ənənəvi müalicəni 3-4 həftə ərzində tədricən azaldılması (I qrup) və ya 1.0-2.0 kolxisin ilə birlikdə eyni dozada aspirin ilə müalicə almaq üçün randomizə edilmişdir. ilk gün mq, sonra isə 3 ay ərzində gündəlik 0,5-1,0 mq saxlama dozası (II qrup). Daha aşağı doza (ilkin doza 1,0 mq və gündəlik 0,5 mq baxım dozası) çəkisi >70 kq olan və ya ən yüksək dozaya qarşı dözümsüzlüyü olan xəstələrə (ilkin doza 1,0 mq BİD və baxım dozası 0,5 mq BİD) verilmişdir. Randomizasiya, blok ölçüsü 4 olan dəyişdirilmiş bloklara əsaslanırdı.

Tercih edilən qeyri-steroid antiinflamatuar dərman kimi biz əvvəllər dərc olunmuş təcrübəmizə əsasən aspirindən istifadə etdik. 17,18 Kolxisinin dozasını seçmək üçün təkrarlayan perikarditin müalicəsində əvvəlki təcrübələri, 2,6-13, eləcə də öz əvvəlki təcrübəmizi nəzərdən keçirdik. 13,24 Xəstələri ən aşağı effektiv dozaya təyin etmək qərara alındı, beləliklə, yan təsirləri azaldın və dərmanın tolerantlığını yaxşılaşdırın. Kortikosteroid terapiyası (prednizon 1,0-1,5 mq · kq −1 · d −1 dozada 2-4 həftə müddətində tədricən azaldılır) aspirinə qarşı əks göstərişləri (oral antikoaqulyantlar terapiyası, allergiya və ya mədə xorası tarixi) olan xəstələr üçün məhdudlaşdırılmışdır. və ya mədə-bağırsaq qanaxması) və ya dözümsüzlük. Hər bir halda, əvvəllər dərc edildiyi kimi, mədə-bağırsaq dözümsüzlüyünün ilkin sübutu olmadan, omeprazol 20 mq/gün ilə qastroduodenal profilaktika qəbul edilmişdir. 17,18

Biz sınaq prosedurlarını kəskin perikarditə əvvəlki gündəlik qayğımızı təqlid etmək üçün planlaşdırdıq. 18 Bütün xəstələrdə Hewlett-Packard SONOS 2500 və ya 5500 aparatı ilə M-rejim, 2D və Doppler exokardioqrafik tədqiqatlar aparıldı. Ağırlaşmamış hallarda 48-72 saat, 10 gün, 1 ay, 3 ay, 6 ay və 1 il, sonra isə hər il klinik və exokardioqrafik izləmə aparıldı.

Son nöqtələr

Əsas son nöqtə residiv nisbəti idi. Residiv diaqnozu üçün meyarlar (1) müəyyən diaqnostik meyarlara uyğun olaraq sənədləşdirilmiş kəskin perikarditin ilk hücumu və (2) perikarditin ya residivinin, ya da davamlı fəaliyyətinin sübutudur. Residiv təkrarlanan ağrı və aşağıdakı əlamətlərdən 1 və ya daha çoxu ilə sənədləşdirilmişdir: hərarət, perikardial sürtünmə, EKQ dəyişiklikləri, perikardial efüzyonun exokardioqrafik sübutu və ağ qan hüceyrələrinin sayında, eritrositlərin çökmə sürətində və ya C-reaktiv zülalda yüksəliş. 6,22,28,29

Biz residiv perikardit kimi həm fasiləsiz tipi (müalicənin dayandırılması və ya müalicəni dayandırmaq cəhdlərinin 6 həftədən az müddətdə residivin baş verməsini təmin edən xəstələr), həm də aralıq tipini (6 həftədən çox simptomsuz intervalı olan xəstələr) daxil etdik. 22,29 İkincil son nöqtə müalicənin başlanmasından 72 saat sonra simptomların davamlılığının dərəcəsi idi.

Xəstələr klinik, EKQ və exokardioqrafik əlamətlərin yox olması ilə simptomlardan azad olduqda remissiya hesab olunurdu. 10 Əksinə, biz müalicənin uğursuzluğunu hərarətin davamlılığı, perikardial efüzyonun görünüşü və ya pisləşməsi və 7 gündən çox davam edən ümumi xəstəlik və ya xəstə davamlı və ya təkrarlanan kurs nümayiş etdirən əlverişsiz klinik reaksiya hesab etdik.

Təhlükəsizlik

Təqib zamanı bütün mənfi hadisələrin monitorinqi və qeydi aparılmışdır. Ağır mənfi hadisə ölümcül, həyat üçün təhlükə yaradan və ya xəstəxanaya yerləşdirilməsini tələb edən və ya əhəmiyyətli dərəcədə və ya daimi olaraq əlillik yaradan və ya tibbi baxımdan əhəmiyyətli olan (xəstəni təhlükə altına sala bilər və mənfi nəticənin qarşısını almaq üçün tibbi və ya cərrahi müdaxilə tələb edə bilər) xoşagəlməz hadisə hesab olunurdu. Təhlükəsizliyə Nəzarət Komitəsi 1 aralıq analiz həyata keçirdi, müalicə təyinatını korladı.

Statistik təhlil

Hər bir müalicə qolunda 60 olmaqla cəmi 120 xəstə, 2 tərəfli 80% gücə malik bu 2 müalicə qolu arasında 32,5% və 10,5% təkrarlanma nisbətlərində fərqi aşkar etmək üçün lazım idi. P=0,05 səviyyə testi. Nəzarət qrupunda təxmin edilən 32,5% residiv nisbəti əvvəlki tədqiqatlara əsaslanır (residiv nisbəti 15% -dən 50% -ə qədər). 6,13,16,18,21,28 Kolxisin qrupunda təxmin edilən 10,5% residiv nisbəti kiçik bir ilkin fransız tədqiqatının nəticələrinə əsaslanırdı (residiv nisbəti 10,5%). 27 Təhlil müalicə məqsədi ilə aparılmışdır.

Məlumatlar orta±SD kimi ifadə edilir. Xəstə qrupları arasında müqayisələr cütləşməmiş qruplarla aparılmışdır t davamlı dəyişənlər üçün test və kateqoriyalı dəyişənlər üçün χ 2 təhlili. Statistik əhəmiyyəti göstərmək üçün ehtimal dəyəri <0.05 hesab edilmişdir. Hadisəyə qədər vaxt bölgüsü Kaplan-Meier metodu ilə qiymətləndirilmiş və log-rank testi ilə müqayisə edilmişdir. Təkrarlanma üçün mümkün risk faktorlarını qiymətləndirmək üçün logistik reqressiya çoxvariantlı təhlili aparılmışdır. Bütün təhlillər SPSS 13.0 proqram paketi ilə aparılmışdır. Müalicə üçün lazım olan xəstələrin sayı GraphPad Software QuickCalcs istifadə edərək onun CI ilə təxmin edildi.

Nəticələr

2002-ci ilin yanvarından 2004-cü ilin avqustuna qədər 120 xəstə randomizə edilib. Həyati vəziyyət və klinik izləmə məlumatları haqqında məlumat bütün xəstələrdə 24 ay (8-39 ay aralığında) orta izləmə üçün mövcud idi. Altmış xəstə (orta yaş 57,2±19,6 26 kişi) təsadüfi olaraq tək aspirinə (I qrup), 60 xəstə (orta yaş 56,5±18,2 28 kişi) aspirin və kolxisin (II qrup) təyin edildi. Ətraflı sınaq profili Şəkil 1-də verilmişdir. İlkin demoqrafik və klinik xüsusiyyətlər qruplar arasında yaxşı balanslaşdırılmışdır (Cədvəl 1). Tədqiqat protokoluna əsasən, 19 xəstəyə (15,8%) aspirinə qarşı əks göstəriş və ya dözümsüzlük səbəbindən kortikosteroid terapiyası təyin edilmişdir. 2 müalicənin ümumi effektivlik profili Cədvəl 2-də ümumiləşdirilmişdir. Kolxisinlə müalicə olunan bütün 60 xəstə terapiyaya müsbət cavab verdi.

Şəkil 1. Sınaq profili.

CƏDVƏL 1. Təsadüfi xəstələrin ilkin klinik xarakteristikası

CƏDVƏL 2. Təsadüfi xəstələrin izləmə məlumatları

Əsas son nöqtə

2873 xəstə-aylıq təqib zamanı kolxisin və ənənəvi müalicə alan xəstələrlə müqayisədə yalnız aspirinlə müalicə olunan xəstələrdə (I qrup) daha yüksək residiv nisbəti qeydə alınıb (II qrup, müvafiq olaraq 33,3% və 11,7% P=0,009). Demək olar ki, bütün residivlər 18 ay ərzində baş verib. 18 ayda I və II qrupda təkrarlanma nisbətləri müvafiq olaraq 32,3% və 10,7% olmuşdur (P=0,004 müalicə üçün lazım olan xəstələrin sayı=5 [95% CI 3,1 - 10,0]). II qrup xəstələrdə simptomsuz interval daha uzun idi (17,2±12,3 aya qarşı 22,9±10,3). P=0,007). Tədqiqat qruplarında hadisələrsiz sağ qalma Şəkil 2-də bildirilir. Müalicəyə uyğun olaraq alt qruplar (aspirin, aspirin plus kolxisin, prednizon və prednizon və kolxisin) kəşfiyyat xarakterli analiz aparılmışdır. 18 ayda residiv nisbətləri aspirin alt qrupunda 23,5%, aspirin üstəgəl kolxisin alt qrupunda 8,8%, prednizon alt qrupunda 86,7% və prednizon plus kolxisin alt qrupunda (log-rank) 11,1% təşkil etmişdir. P<0.001).

Şəkil 2. Müalicə qruplarına görə Kaplan-Meier hadisəsiz sağ qalma əyriləri (ətraflı məlumat üçün mətnə ​​baxın).

İkincil son nöqtə və təkrarlanmalar üçün risk faktorları

II qrupda 72 saatda simptomların davamlılığının daha az tezliyi I qrupla müqayisədə (müvafiq olaraq 11,7% - 36,7%) qeydə alınıb. P=0,003). Müşahidə zamanı residivi olan və olmayan xəstələrin ilkin klinik xüsusiyyətləri Cədvəl 3-də verilmişdir. Müayinə zamanı residivləri olan xəstələrdə indeks hücumunda kortikosteroid istifadə nisbəti daha yüksək olmuşdur (33,3%-ə qarşı 10,7%-ə qarşı). P=0,011). Yaş, cins, perikardial efüzyon, ağır perikardial efüzyon, ürək tamponadası, etiologiya, kortikosteroid istifadəsi və kolxisin terapiyasını müstəqil dəyişənlər kimi təqdim edən logistik reqressiya çoxvariant analizindən sonra kortikosteroid istifadəsi residivlərin sonrakı inkişafı üçün müstəqil risk faktoru olaraq qaldı (OR 4.30, 95% CI 1,21 - 15,25 P=0,024), halbuki kolxisinin istifadəsinin qoruyucu olduğu aşkar edilmişdir (OR 0,17, 95% CI 0,05 - 0,53 P=0.003).

CƏDVƏL 3. Müayinə zamanı residivləri olan və olmayan xəstələrin ilkin klinik xüsusiyyətləri

Təhlükəsizlik

Tədqiq olunan müalicələrin təhlükəsizlik profilləri Cədvəl 2-də ümumiləşdirilmişdir. Ümumi dərman tolerantlığı aspirin və kolxisin üçün yaxşı idi. Tədqiqat qruplarında ciddi mənfi dərman təsiri qeydə alınmamışdır. Kolxisinlə müalicə olunan xəstələrdə 5 ishal (8,3%) baş verib ki, bu da dərman dayandırıldıqdan sonra dərhal bərpa olunur. Kolxisin qrupunda (II qrup) 5 xəstədə (8,3%) və I qrupda 0 xəstədə müalicənin dayandırılmasına səbəb kimi əlavə təsirlər bildirilmişdir. Kiçik əlavə təsirlər (qarın ağrısı və dispepsiya daxil olmaqla) 4 (6,7%) xəstədə qeydə alınmışdır. I qrupda 60 hadisədən dərmanın ləğvinə ehtiyac olmadan.

Müzakirə

Əsas tapıntılar

COPE tədqiqatı sübut edir ki, kolxisin aspirin və ya prednizonla kombinasiyalı terapiyada kəskin perikarditin ilk epizodunun müalicəsində, həmçinin residivlərin qarşısının alınmasında təhlükəsiz və effektivdir. Əvvəlki hesabatlar 6-13,22 göstərdi ki, kolxisin təkrarlanan perikarditin müalicəsi və ənənəvi müalicənin uğursuzluğundan sonra sonrakı residivlərin qarşısının alınması üçün köməkçi vasitə kimi effektiv və təhlükəsizdir. Bu tədqiqatlarda, əvvəlki residivlərdən sonra kolxisinlə müalicə olunan xəstələrdə residiv nisbətinin azalması müşahidə edilmişdir: 0%-dən 26%-ə qədər, orta dəyər 14%. 16 Kəskin perikarditi olan 19 xəstədə 27 kiçik fransız tədqiqatı kolxisinin kəskin perikarditin ilk epizodunun müalicəsində də təsirli ola biləcəyini irəli sürdü, lakin bu fərziyyə nəzarət qrupu olmayan yalnız 19 xəstədə sınaqdan keçirildi. Orta hesabla 5 aylıq təqibdən sonra 10,5% residiv tapıldı, halbuki residiv nisbəti ənənəvi müalicə ilə 15%-dən 50%-ə qədər yüksək ola bilər 16,21.

Kümülatif anekdot sübutları və ekspertlərin rəyi əsasında kəskin perikarditin ilk epizodunun mümkün terapiyası kimi kolxisin (0,5-0,6 mq BİD) təklif edilir, 16,25,26, halbuki müalicənin əsasını qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatlar təşkil edir. Dərmanın resept həddi aşağı salındı, çünki aşağı dozalarda dərman yaxşı tolere edilir, az yan təsirləri var, lakin bu istifadəyə dair sübutlar 19 xəstə üzərində aparılan kiçik bir araşdırmadan və ekspertlərin konsensus rəyindən əldə edilir. Bu rəy, əsasən, ilk hadisədən sonra deyil, ənənəvi müalicənin uğursuzluğundan sonra residivləri olan xəstələrin müalicəsində kolxisinin istifadə edildiyi tədqiqatlardan irəli gəlir. Təkrarlanmanın otoimmün proses olduğu ümumi qəbul edildiyini nəzərə alsaq, 2 populyasiya tamamilə fərqli ola bilər, 6,16,23, halbuki ilk epizodda ümumiyyətlə yoluxucu səbəb olur (yəni, viral). 6,14-18,20,28 Nəzarət edilən sınaqlar ilkin müsbət nəticələri təsdiq edərsə, hər hansı kəskin perikarditdə residivlərin “ilkin” qarşısının alınması kimi kolxisinin istifadəsi kəskin perikarditin idarə edilməsində mühüm addım ola bilər. 22 Bununla belə, kəskin perikarditin qiymətləndirilməsi və idarə olunmasına rəhbərlik edəcək klinik tədqiqatlar yoxdur və residivlərin qarşısının alınması strategiyaları əlavə tədqiqat tələb edir. 20,22

Bu tədqiqat kolxisinin istər birinci epizodun müalicəsində, istərsə də residivlərin qarşısının alınmasında ənənəvi müalicəyə faydalı əlavə olub-olmadığını araşdırmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. Kolxisin bu fəsadın öhdəsindən gəlməyin bir yolu ola bilər.

Kolxisin 72 saat ərzində simptomları idarə etmək üçün yalnız aspirin və ya prednizona nisbətən daha sürətli faydalı olmuşdur (Cədvəl 2). Bu məlumatlar gut hücumu olan xəstələrdə təsvir edilənlərə bənzəyir. Kolxisin qəbul edən xəstələrin əksəriyyəti 18 saat ərzində cavab verir və xəstələrin 75%-80%-də oynaqların iltihabı 48 saat ərzində azalır. 1 Bundan əlavə, kolxisin sonrakı residiv nisbətini ≈3 dəfə azalda bildi (18 ayda residiv nisbətləri kolxisinlə və kolxisinsiz 32,3%-ə qarşı müvafiq olaraq 10,7% idi) P=0,004) və beləliklə, kəskin perikarditin ilk epizodu olan və residivin qarşısını almaq üçün müalicə edilməli olan xəstələrin sayı cəmi 5-dir.

Kolxisinin təsirinin dəqiq mexanizmi tam başa düşülməmişdir. Kolxisinin iltihabda iştirak edən hüceyrələrə farmakoloji təsirlərinin əksəriyyəti onun mikrotubulları pozmaq qabiliyyəti ilə əlaqəli görünür. Kolxisin, tubulin-kolxisin komplekslərinin əmələ gəlməsi ilə β-tubulini bağlayaraq mikrotubulun öz-özünə yığılması prosesini maneə törədir. Bu hərəkət ya mitotik mildə, ya da interfaza mərhələsində baş verir və beləliklə, kolxisin hüceyrələrarası qranulların hərəkətini və müxtəlif maddələrin ifrazını maneə törədir.1,2 Bu mexanizm sayəsində kolxisin müxtəlif leykosit funksiyalarını inhibə edə bilir və bu təsir onun antiinflamatuar təsiri üçün ən əhəmiyyətli olmalıdır. Bundan əlavə, kolxisin leykositlərdə üstünlük təşkil edən konsentrasiyanı göstərir və kolxisinin pik konsentrasiyası plazmadakı pik konsentrasiyadan >16 dəfə çox ola bilər. Bunun terapevtik təsiri ilə əlaqəli olduğu görünür. 1,2

Təkrarlanmalar üçün risk faktorları

Artıq bildirildiyi kimi, əvvəlki tədqiqatlarda 6,14,15,28 kəskin perikarditin ilk epizodunun heç bir xarakteristikasının residivlərin baş vermə ehtimalını proqnozlaşdıra bilmədiyi, lakin kəskin perikarditin prednizonla müalicəsinin riskini artıra biləcəyindən narahatlıq yaranmışdır. təkrarlanma. 6,20,22,24,28-30 Hazırkı tədqiqat bu qorxunu dəstəklədiyi görünür, çünki təqib zamanı residivləri olan xəstələr indeks hücumunda əvvəlki kortikosteroid istifadəsinin daha yüksək nisbətinə malik idilər (Cədvəl 3). Çoxvariantlı analizdən sonra prednizonun istifadəsi residivlərin sonrakı inkişafı üçün müstəqil risk faktoru idi (OR 4.30, 95% CI 1.21-15.25 P=0.024).

Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar göstərmişdir ki, kortikosteroidlər viral səbəbli perikardial zədələnməni gücləndirə bilər. 20 İndeks hücumunda verilən kortikosteroid terapiyası, ehtimal ki, viral replikasiyaya zərərli təsir göstərdiyinə görə residivlərin meydana gəlməsinə kömək edə bilər. Kortikosteroidlər perikardial iltihabı aradan qaldırmaq əvəzinə onu davam etdirə bilər, üstəlik tez-tez və uzun müddət qəbulu ciddi fəsadlara səbəb ola bilər. 6,20,22,28,30 Bu məlumatlar kəskin perikarditin ilk epizodu zamanı kortikosteroidlərin müntəzəm tətbiqinə qarşı çıxır.

Təhlükəsizlik

Gündə 1-2 mq dozada kolxisin onilliklər ərzində davamlı olaraq verildikdə belə təhlükəsiz olduğu aşkar edilmişdir. 1,2,16 Gastrointestinal yan təsirlər nadir deyil, 10%-ə qədər hallarda baş verir, baxmayaraq ki, onlar ümumiyyətlə yüngüldür və dozanın azaldılması ilə aradan qalxa bilər. 31,32 Kolxisinin residivlərin müalicəsində istifadə edildiyi tədqiqatlarda ≈10%-14% hallarda preparatın müvəqqəti dayandırılması və ya onun dozasının azaldılması tələb olunurdu. 16 Bu yan təsirlər onun terapevtik tətbiqini məhdudlaşdıra bilər.

Bu araşdırmada, əvvəlki təcrübələrə əsasən, 13,24 müalicə olunan xəstələrin çəkisini nəzərə alaraq ən aşağı effektiv dozadan istifadə etdik. Bu dozalarla biz 5 ishal (8,3%) halını qeydə aldıq ki, bu da dərman dayandırıldıqdan sonra dərhal geri çevrildi. Bu xəstələrin ikisində (40,0%) dərman dayandırıldıqdan sonra residivlər baş verdi. Heç bir ciddi mənfi təsir müşahidə edilməmişdir. Təkrarlanan perikardit və kolxisin ilə bağlı ən böyük perspektivli çoxmərkəzli tədqiqatda 11 dərman (≥1 mq/gün) 39 xəstədə (76,5%) dayandırılmış və onlardan 14-ü (35,9%) residivlər yaşamışdır.

Digər narahatlıqlar sümük iliyinin bastırılması və məhsuldarlıqla bağlıdır. Ailəvi Aralıq dənizi qızdırması olan xəstələrdə 15 000 illik kumulyativ təqibdən sonra nə böyümə sürəti, nə də məhsuldarlıq baxımından kolxisin müalicəsinin heç bir müdaxiləsi qeydə alınmamışdır. 33

Təhsil Məhdudiyyətləri

Mümkün tədqiqat məhdudiyyəti açıq etiketli dizayndır. Bu iş ilkin residivin adi terapiyaya əlavə olaraq kolxisinlə erkən müalicəsinin sonrakı residiv nisbətini azalda biləcəyi fərziyyəsini yoxlamaq üçün ilkin tədqiqat kimi nəzərdə tutulmuşdur. Bundan əlavə, ölçülmüş son nöqtələr, o cümlədən 72 saatda simptom vəziyyəti və zamanla simptomların təkrarlanması, subyektiv olaraq xəstə və həkim tərəfindən müəyyən edilir. Bu məhdudiyyətlərin qarşısını ikiqat kor tədqiqat dizaynından istifadə etmək olardı. Bununla belə, klinik hadisələrin təsdiqi xəstələrin müalicə təyinatına kor olan ekspert kardioloqlardan ibarət xüsusi komitə tərəfindən təmin edilirdi, halbuki məlumatların təhlili müalicə təyinatına maskalanmış xarici məlumatların təhlili komitəsi tərəfindən həyata keçirilirdi. Bundan əlavə, müalicə etmək niyyəti prinsipinə ciddi riayət etmək, görünən təsirlərin klinik praktikada əldə edilə bilənlərə yaxından uyğun olmasını təmin edir. Hazırda bu tədqiqat bu sahədə ilk randomizə edilmiş sınaqdır. Hazırkı tədqiqat kəskin perikarditin ilk epizodunun müalicəsində ənənəvi terapiyaya əlavə olaraq kolxisinin təhlükəsiz və effektiv olduğuna dair yaxşı sübutlar təqdim edir və bu göstərir ki, kolxisin və ənənəvi terapiya kəskin perikardit üçün ilk seçim müalicə kimi qəbul edilə bilər.

Əlavə

COPE Məhkəməsinin müstəntiqləri

Koordinasiya Mərkəzi: Kardiologiya şöbəsi, Maria Vittoria Xəstəxanası, Turin, İtaliya. Kliniki Hadisələrin Təsdiqlənməsi üzrə Xüsusi Komitə: E. Cecchi, D. Demarie. Təhlükəsizliyə Nəzarət Komitəsi: R.Trinçero, M.İmazio. Xarici Məlumatların Təhlili Komitəsi: M. Bobbio, A. Brusca (mərhum). COPE sınaq mərkəzləri: Maria Vittoria Xəstəxanası, Amedeo di Savoia Xəstəxanası, Turin, İtaliya.


Gen Panelləri və Klinik Ekzomlar üçün Növbəti Nəsil Sıralama

Elizabeth A. Normand , Ignatia B. Van den Veyver , İnsan Reproduktiv və Prenatal Genetika, 2019

Giriş

Karyotip analizi və xromosomal mikroarray analizi (CMA) hal-hazırda hamiləliklərin 3%-5%-ni təsir edən prenatal ultrasəs [1-3] ilə fetal struktur anomaliyaları aşkar edildikdə və ya ana kimi başqa risk faktoru olduqda standart genetik testlərdir. yaş. G-zolaqlı karyotip analizi bu halların təxminən 30%-də diaqnozu aşkar edir və CMA çoxsaylı anomaliyalar olduqda 6%-7%-dən > 10%-ə qədər əlavə diaqnostik məhsuldarlıq təmin edir [3, 4]. Karyotipləşdirmə ilə aşkar edilən əksər xromosom anomaliyaları CMA tərəfindən də aşkar edildiyi üçün [4], peşəkar təlimatlar indi bu əlamətlər üçün amniosentez və ya xorion villus nümunəsi (CVS) aparıldıqda birinci sıra genetik test kimi CMA-nı tövsiyə edir [5, 6]. Prenatal genetik diaqnostikaya CMA-nın tətbiqi mühüm irəliləyiş olsa da, halların ən azı 60%-ni hələ də diaqnoz qoymamış qoyur [7, 8]. CMA, həmçinin anadangəlmə qüsurları, şübhəli genetik sindromları və ya neyro-inkişaf və idrak əlilliyi olan uşaqlar üçün standart karyotipləmə üzərində 15%-20% artımlı diaqnostik məhsuldarlığı ilə pediatriya şəraitində birinci sıra diaqnostik testə çevrilmişdir [9]. Son vaxtlara qədər, karyotip və CMA diaqnozu aşkar etmədikdə, xəstələr tez-tez fenotipə əsaslanan klinik şübhəli tək gen pozğunluqları üçün çoxlu ardıcıl gen-gen testlərinə və ya kiçik multigen panellərinə məruz qalırdılar [10]. Bu “diaqnostik odissey” çox baha başa gələ bilər və illərlə davam edə bilər və bir çox hallarda genetik etiologiya heç vaxt tapılmır [11, 12]. Fenotiplərin çox vaxt yaxşı müəyyən edilmədiyi və vaxtın məhdud olduğu prenatal genetik diaqnoz üçün belə gen-gen testi səmərəsizdir.

Sürətli yüksək məhsuldarlıqlı DNT ardıcıllığı və ya yeni nəsil ardıcıllıq (NGS) sahəsində son nailiyyətlər sayəsində tək gen pozğunluqlarına səbəb olan genetik mutasiyalar haqqında bilik eksponent olaraq artdı və böyüməyə davam edir. NGS eyni zamanda xəstəliyə xüsusi gen panellərində qruplaşdırılan və ya klinik diaqnostik bütöv ekzom ardıcıllığı (ES) testləri kimi birdən çox geni ardıcıllıqla sıralamaq üçün yeni klinik testlərin inkişafına təkan verdi [13]. Diaqnostik bütün genom ardıcıllığı (GS) də tədqiq edilir [14]. ES və GS artıq diaqnostik nisbəti olan uşaq və böyüklər populyasiyasında xəstəlik genlərinin aşkarlanması və diaqnostik test üçün geniş istifadə olunsa da.

25%-40% [15-18], onların prenatal diaqnostika və reproduktiv təbabətdə tətbiqi daha yenidir [7, 8, 19-22]. Dölün ES ilə bağlı erkən məlumatlar çox perspektivli olsa da, onun diaqnostik məhsuldarlığı, faydası, çətinlikləri və klinik faydası hələ tam müəyyən edilməmişdir [7, 8, 22].


Son Klinik Tədqiqatlarda Kolxisinin Rolu - Perikard Xəstəliyinə Diqqətli İcmal

Giriş
Kolxisindən çıxarılır colchicum autumnale bitki, indi də istifadə edilən ən qədim iltihab əleyhinə dərmanlardan biridir. Onun əsas təsir mexanizmi tubulin polimerləşməsinin və iltihabın inhibə edilməsinə əsaslanır. Potensial mədə-bağırsaq yan təsirlərinə baxmayaraq, kolxisin ənənəvi olaraq gut və Ailəvi Aralıq dənizi qızdırmasının (FMF) müalicəsində istifadə edilən təhlükəsiz iltihab əleyhinə dərmandır. Bu yaxınlarda koronar arteriya xəstəliyi olan xəstələrdə işemik ürək-damar hadisələri riskini azaltdığı göstərilmişdir. Perikardla əlaqəli xəstəliklər kontekstində kolxisinin kəskin və təkrarlanan perikardit vəziyyətində faydalı olduğu sübut edilmişdir. Onun konstriktiv perikarditə və postperikardiotomiya sindromuna təsiri hələ də aydınlaşdırılmalıdır. Bu ekspert icmalı perikardial xəstəliklərin müalicəsi üçün kolxisinin istifadəsi ilə bağlı əsas mövcud məlumatların icmalını təqdim edəcəkdir. Bu məlumatlar ümumiləşdirilir Cədvəl 1.

Kolxisin profili
Kolxisin lipiddə həll olunan dərmandır. O, 44% bioavailability, oral qəbuldan bir saat sonra plazmada pik konsentrasiyaya çatması, CYP3A4 ilə əlaqəli metabolizm və qaraciyər tərəfindən üstünlük təşkil edən ifraz (yalnız 10-20% böyrəklər tərəfindən xaric olunur) ilə xarakterizə olunur. Təxmini glomerular filtrasiya sürəti 30 ml/dəq/1,73 m 2-dən az olan xəstələrdə və ya güclü CYP3A4 inhibitoru ilə müalicə zamanı kolxisin xroniki şəkildə tətbiq edilməməlidir. O, iltihab əleyhinə təsirini tubulinə bağlanma və mikrotubul polimerləşməsinin inhibəsi yolu ilə göstərir ki, bu da iltihabın aktivləşməsinin azalmasına və iltihab əleyhinə sitokinlərin sərbəst buraxılmasına səbəb olur. Kolxisin daha çox ağ qan hüceyrələrində cəmləşir, beləliklə, aşağı dozalarda antiinflamatuar təsir göstərir. Colchicine'nin təsir mexanizmi ümumiləşdirilir Şəkil 1.

Şəkil 1

Kəskin və təkrarlanan perikardit
Kolxisinin faydası kəskin viral və ya idiopatik perikarditdə, eləcə də təkrarlanan perikarditdə yaxşı sübut edilmişdir. Kəskin perikarditin ilk epizodu olan xəstələri əhatə edən COPE (Kəskin PERikardit üçün COlchicine) perspektivli, randomizə edilmiş, açıq etiketli sınaq göstərdi ki, kolxisin ənənəvi antiinflamatuar terapiya ilə yanaşı, 72 saat ərzində simptomları əhəmiyyətli dərəcədə azaldır (11,7%) qarşı 36,7% p=0,003). 1 Bundan əlavə, 18 ayda perikarditin residivləri kolxisin qəbul edən xəstələrdə plasebo ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha az idi (10,7% -ə qarşı 32,3%, müvafiq olaraq p=0,004 və bir residivin qarşısını almaq üçün müalicə üçün lazım olan sayı (NNT) = 5) . 1

ICAP (Kəskin Perikardit üçün Kolxisin Araşdırması) sınağı kəskin perikarditin ilk epizodu olan xəstələrdə kolxisinin plasebo ilə təsirini müqayisə edən randomizə edilmiş, ikiqat kor sınaq idi. 2 ICAP sınaqında kolxisin plasebo ilə müqayisədə 18 ayda təkrarlanan perikardit riskini azaldıb (16,7% -ə qarşı 37,5%, nisbi risk azalması ilə P<0,001 0,56 və 95% etibarlılıq intervalı (CI), 0,30-0,72), NNT of 4. Kolxisin həmçinin 72 saatda simptomların davamlılıq dərəcəsini (19,2% -ə qarşı 40,0%, p=0,001), xəstə başına təkrarlanmaların sayını (0,21-ə qarşı 0,52, p=0,001) və xəstəxanaya yerləşdirmələrin sayını azaldır. (5,0% qarşı 14,2%, p=0,02) plaseboya qarşı. 2

CORE (Təkrarlanan Perikardit üçün COlchicine) tədqiqatı kəskin perikarditin ilk residivi olan xəstələrin 6 ay ərzində tək aspirin və ya aspirin plus kolxisin (gündə 1 mq) qəbul etmək üçün randomizə edildiyi açıq etiketli perspektiv sınaq idi. 3 Aspirin plus kolxisinin assosiasiyası 20 aylıq orta təqibdən sonra tək aspirinlə müqayisədə 18 ayda təkrarlanan hadisələrin nisbətində əhəmiyyətli azalma nümayiş etdirdi (müvafiq olaraq 24,0% və 50,6%, p=0,02). 3

Təkrarlanan perikardit üçün Kolxisin (CORP) tədqiqatı təkrarlanan perikarditi olan 120 xəstənin iştirak etdiyi çoxmərkəzli nəzarətli, randomizə edilmiş sınaq idi, burada kolxisin və aspirin/qeyri-steroid antiinflamatuar dərmanların (NSAİİ) birləşməsi təkrarlanan hadisələrin əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını göstərdi. 18 ayda yalnız aspirin/NSAİİ-lərlə müqayisədə (nisbi riskin azalması, 0,56 (95% CI, 0,27-0,73) NNT=3). 4 Bundan əlavə, kolxisin 72 saat ərzində simptomların davamlılığını azaltdı (nisbi riskin azalması, 0,56 (CI, 0,27-dən 0,74) 1 həftədə remissiya sürətini artırdı və sonrakı residiv üçün müddəti uzatdı. 4).

Nəhayət, CORP-2 (Perikarditin Çoxlu Residivlərinin Müalicəsi üçün Kolxisinin Effektivliyi və Təhlükəsizliyi) sınağı kolxisinin təkrarlayan perikardit üçün ənənəvi antiinflamatuar terapiyaya təsirini araşdırdı və göstərdi ki, iki və ya daha çox epizod olan xəstələrdə residivlər zamanı aspirin/QSİƏP-lərə kolxisinin əlavə edilməsi gələcək epizodların qarşısının alınmasında tək aspirin/QSİƏP-dən daha təsirli olmuşdur (nisbi risk 0,49 95% CI 0,24-0,65 p=0,0009). 5

Postperikardiotomiya sindromu
Postperikardiotomiya sindromu (PPS) ürək əməliyyatından sonra xəstələrin 40%-ə qədərində təsvir edilmişdir və perikardial zədələnmədən sonra günlər və ya aylar ərzində inkişaf edə bilər. Kolxisinin PPS-də rolu ikiqat kor, çoxmərkəzli, randomizə edilmiş, plasebo-nəzarətli sınaq olan COPPS (Perikardiotomiyadan Sonra Sindromun Qarşısının Alınması üçün COlchicine) tədqiqatında sınaqdan keçirilmişdir. əməliyyatdan sonra 3-cü gündə) 12 ayda plasebo ilə müqayisədə (8.9-a qarşı 21.1%, p=0.002 NNT=8) əhəmiyyətli əlavə təsirlər olmadan PPS hallarının əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını nümayiş etdirdi. 6

COPPS-2 (Perikardiotomiyadan Sonra Sindrom və Əməliyyatdan Sonra Atrial Fibrilasiyanın qarşısının alınması üçün COlchicine) tədqiqatı COPPS tədqiqatına oxşar dizayna malik idi, istisna olmaqla, kolxisin indeksli ürək əməliyyatından 48-72 saat əvvəl başlanmış və bir müddət davam etmişdir. əməliyyatdan sonra cəmi bir ay. 7 COPPS-2-də profilaktik kolxisin terapiyası plasebo ilə müqayisədə PPS hallarının əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə əlaqələndirildi (müvafiq olaraq 19,4% və 29,4%, 95% CI, 1,1% -18,7% NNT = 10). 7 Qeyd etmək lazımdır ki, əməliyyatdan sonrakı atrial fibrilasiyanın (müvafiq olaraq 33,9% -ə qarşı 41,7%) və ya əməliyyatdan sonrakı perikardial/plevral efüzyonun (müvafiq olaraq 57,2% -ə qarşı 58,9%) ikincil son nöqtələri üçün kolxisin və plasebo arasında əhəmiyyətli fərqlər yox idi. . 7

Mioperikardit və konstriktif perikardit
Miokardın tutulması ilə müşayiət olunan perikardit hallarında, nə də konstriktiv perikarditin xroniki kalsifik mərhələsində kolxisinin aydın şəkildə nümayiş etdirilən rolu yoxdur. 8 Kolxisinin empirik istifadəsi kəskin perikarditlə müşayiət olunan keçici daralma şəraitində sistemli və/yaxud perikardial iltihabın müşayiət olunan sübutları, o cümlədən iltihab biomarkerlərinin (hs-CRP) yüksəlməsi və ya ürəyin təsvirində perikardial genişlənmə sübutları olduqda nəzərə alına bilər. 8

Təlimatlar
Avropa Kardiologiya Cəmiyyətinin kəskin perikarditin idarə olunmasına dair ən son təlimatları tibbi müalicəyə cavabı yaxşılaşdırmaq və residivlərin qarşısını almaq üçün birinci sıra terapiya kimi kolxisinin istifadəsini tövsiyə edir. 8 Kolxisin (70 kq ağırlığında olan xəstələrdə gündə bir dəfə 0,5 mq və ya ≥70 kq olan xəstələrdə 0,5 mq BİD) aspirin/NDSAİİ müalicəsinə əlavə olaraq 3 ay müddətində tövsiyə olunur.I sinif tövsiyəsi - Sübut səviyyəsi A). Təkrarlanan perikarditdə simptomlar yox olana qədər aspirin və ya NSAİİ təyin edilməklə 6 ay müddətində kolxisin müalicəsi tövsiyə olunur (I sinif tövsiyəsi - Sübut səviyyəsi A). Colchicine aldı Sinif IIa tövsiyəsi - Sübut səviyyəsi B PPS-nin idarə edilməsi və qarşısının alınması üçün, əks göstərişlər olmadıqda, çəkiyə uyğunlaşdırılmış dozalardan istifadə edərək, ürək əməliyyatından sonra 1 ay ərzində nəzərdən keçirilməlidir. Nəhayət, perikardial iltihabın müşayiət olunan dəlilləri ilə müvəqqəti və ya yeni daralma diaqnozu şəraitində empirik antiinflamatuar terapiya IIb sinif tövsiyəsi - Sübut səviyyəsi C. 8

Nəticə
Kolxisin kəskin və təkrarlanan perikarditin müalicəsi və qarşısının alınması üçün açıq şəkildə effektivdir və bu perikardial xəstəliklərin terapiyasının təməl daşını təşkil edir. Kolxisinin təhlükəsizliyi və tolerantlığı böyük randomizə edilmiş ürək-damar sınaqlarında nümayiş etdirilmişdir.

  1. Imazio M, Bobbio M, Cecchi E, et al. Kəskin perikardit üçün ənənəvi müalicəyə əlavə olaraq kolxisin: kəskin PERikardit (COPE) üçün COlchicine sınağının nəticələri. Dövriyyə 2005112:2012-6.
  2. Imazio M, Brucato A, Cemin R, et al. Kəskin perikardit üçün kolxisinin randomizə edilmiş sınağı. N Engl J Med 2013369:1522-8.
  3. Imazio M, Bobbio M, Cecchi E, et al. Kolxisin təkrarlanan perikardit üçün ilk seçim terapiyası kimi: CORE (təkrarlanan perikardit üçün COlchicine) sınağının nəticələri. Arch Intern Med 2005165:1987-91.
  4. Imazio M, Brucato A, Cemin R, et al. Təkrarlanan perikardit üçün kolxisin (CORP): randomizə edilmiş sınaq. Ann Intern Med 2011155:409-14.
  5. Imazio M, Belli R, Brucato A, et al. Perikarditin çoxsaylı residivlərinin (CORP-2) müalicəsi üçün kolxisinin effektivliyi və təhlükəsizliyi: çoxmərkəzli, ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan, randomizə edilmiş sınaq. Lancet 2014383:2232-7.
  6. Imazio M, Trinchero R, Brucato A, et al. Post-perikardiotomiya sindromunun (COPPS) qarşısının alınması üçün COlchicine: çox mərkəzli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo nəzarətli sınaq. Eur Heart J 201031:2749-54.
  7. Imazio M, Brucato A, Ferrazzi P və s. Postperikardiotomiya sindromunun və postoperatif atrial fibrilasiyanın qarşısının alınması üçün kolxisin: COPPS-2 randomizə edilmiş klinik sınaq. JAMA 2014312:1016-23.
  8. Adler Y, Charron P, Imazio M və s. 2015 ESC Perikard xəstəliklərinin diaqnostikası və idarə olunması üçün təlimatlar: Avropa Kardiologiya Cəmiyyətinin (ESC) perikardial xəstəliklərin diaqnostikası və idarə edilməsi üzrə işçi qrupu Təsdiq edir: Avropa Ürək-Torakal Cərrahiyyə Assosiasiyası (EACTS). Eur Heart J 201536:2921-64.

Açar sözlər: Kolxisin, perikardit, perikard, İltihab əleyhinə agentlər, İltihab, Perikardit, konstriktiv, Aspirin


Kolxisinin karbamat törəmələri ilkin kəskin limfoblastik lösemi və ilkin döş xərçəngi hüceyrələrinə qarşı güclü fəaliyyət göstərir - in vitro və ex vivo tədqiqat

Yazışmalar Timothy C. Chambers, UAMS Biochemistry/Dr. Timothy C. Chambers 4301W, Markham, Slot 516, Little Rock, AR 72205-7199.

Biokimya və Molekulyar Biologiya Departamenti, Arkanzas Tibb Elmləri Universiteti, Little Rock, Arkanzas

Arkanzas Tibb Elmləri Universitetinin Patologiya şöbəsi, Little Rock, Arkanzas

Arkanzas Tibb Elmləri Universitetinin Patologiya şöbəsi, Little Rock, Arkanzas

Arkanzas Tibb Elmləri Universitetinin Patologiya şöbəsi, Little Rock, Arkanzas

Bioüzvi kimya kafedrası, Kimya fakültəsi, Adam Mickiewicz Universiteti, Poznan, Polşa

Bioüzvi kimya kafedrası, Kimya fakültəsi, Adam Mickiewicz Universiteti, Poznan, Polşa

Biokimya və Molekulyar Biologiya Departamenti, Arkanzas Tibb Elmləri Universiteti, Little Rock, Arkanzas

Arkanzas Tibb Elmləri Universitetinin Patologiya şöbəsi, Little Rock, Arkanzas

Bioüzvi kimya kafedrası, Kimya fakültəsi, Adam Mickiewicz Universiteti, Poznan, Polşa

Biokimya və Molekulyar Biologiya Departamenti, Arkanzas Tibb Elmləri Universiteti, Little Rock, Arkanzas

Yazışmalar Timothy C. Chambers, UAMS Biochemistry/Dr. Timothy C. Chambers 4301W, Markham, Slot 516, Little Rock, AR 72205-7199.

Mücərrəd

Kolxisin (COL) güclü antikanser fəaliyyət göstərir, lakin normal hüceyrələrə qarşı toksikliyinə görə daha geniş tətbiqi məhduddur. Bu problemi həll etmək üçün 17 yeni COL törəmələrindən ibarət bir kitabxana, yəni N- karbamatları N-deacetyl-4-(bromo/chloro/iodo)thiocolchicine, iki növ əsas xərçəng hüceyrələrinə qarşı sınaqdan keçirilmişdir. Bunlara kəskin limfoblastik lösemi (ALL) və insan döş xərçəngi (BC) iki müxtəlif şiş alt növündən, ER+ invaziv duktal karsinoma dərəcəli III (IDCG3) və metastatik karsinoma (MC) daxildir. Dörd roman COL törəmələri ilə müqayisədə daha yüksək anti-proliferativ fəaliyyət göstərmişdir COL (İ C50 = 8,6 nM) hüceyrə canlılığı təhlillərində (IC50 1,1-6,4 nM diapazonu) və bir neçəsi ilkin IDCG3 (IC) üçün daha güclü idi.50 0,1 - 10,3 nM diapazonu) və ya MC (IC50 2,3-9,1 nM diapazonu) ilə müqayisədə COL (İ C50 müvafiq olaraq 11,1 və 11,7 nM). Bundan əlavə, bir neçə törəmə normal döş epiteliya hüceyrələri ilə müqayisədə əsas döş xərçəngi hüceyrələrinə qarşı seçici olaraq aktiv idi. Ən perspektivli törəmələr daha sonra 60 insan xərçəng hüceyrə xəttinin NCI panelinə qarşı sınaqdan keçirildi və yeddi törəmə daha güclü idi. COL lösemi, qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər, kolon, CNS və prostat xərçənginə qarşı. Nəhayət, COL və ən aktiv törəmələrdən ikisinin təzə insan döş şişi eksplantlarından istifadə etməklə ex vivo sınaqdan keçirildikdə BC hüceyrələrini öldürməkdə təsirli olduğu göstərilmişdir. Mövcud tapıntılar göstərir ki, seçin COL törəmələri xərçəngin xüsusi növlərini hədəf alan perspektivli qurğuşun birləşmələri təşkil edir.

Nəşriyyatçı müəlliflər tərəfindən verilən hər hansı dəstəkləyici məlumatın məzmununa və ya funksionallığına görə məsuliyyət daşımır. İstənilən sorğu (çatışmayan məzmundan başqa) məqalə üçün müvafiq müəllifə ünvanlanmalıdır.


Haşiyə

Abruzzi, K. C., Smith, A., Chen, W. və Solomon, F. (2002). Beta-tubulin bağlayan protein Rbl2p ilə sərbəst beta-tubulindən qorunma. Mol. Hüceyrə. Biol. 22, 138�. doi: 10.1128/mcb.22.1.138-147.2002

Addrizzo-Harris, D. J., Harkin, T. J., Tchou-Wong, K. M., McGuinness, G., Goldring, R., Cheng, D., et al. (2002). Asbestoz və idiopatik ağciyər fibrozunun müalicəsində kolxisinin təsir mexanizmləri. Ağciyər 180, 61�. doi: 10.1007/s004080000083

Adler, Y., Charron, P., Imazio, M., Badano, L., Barón-Esquivias, G., Bogaert, J., et al. (2015). 2015 ESC Perikard xəstəliklərinin diaqnostikası və idarə edilməsi üçün təlimatlar: Avropa Kardiologiya Cəmiyyətinin (ESC) perikardial xəstəliklərin diaqnostikası və idarə edilməsi üzrə işçi qrupu: Avropa Ürək-Torakal Cərrahiyyə Assosiasiyası. Avro. Ürək J. 36, 2921�. doi: 10.1093/eurheartj/ehv318

Aquayo-Ortiz, R., Méndez-Lucio, O., Medina-Franco, J. L., Castillo, R., Yépez-Mulia, L., Hernández-Luis, F., et al. (2013). Benzimidazolların β-tubulinə bağlanma yerinin müəyyən edilməsi istiqamətində Trichinella spiralis: hesablama və eksperimental məlumatlardan anlayışlar. J. Mol. Qrafik. Model. 41, 12�. doi: 10.1016/j.jmgm.2013.01.007

Andreu, J. M. və Timasheff, S. N. (1982). Tubulinin konformasiya halları kolxisin, tropolon metil eter və podofilotoksinə bağlanır. Biokimya 21, 6465�. doi: 10.1021/bi00268a023

Angelidis, C., Kotsialou, Z., Kossyvakis, C., Vrettou, A.-R., Zacharoulis, A., Kolokathis, F., et al. (2018). Kolxisinin farmakokinetikası və təsir mexanizmi. Curr. Əczaçılıq. Des. 24, 659�. doi: 10.2174/1381612824666180123110042

Archer, J. E., Vega, L. R. və Solomon, F. (1995). Rbl2p, beta-tubulinə bağlanan və in vivo mikrotubul funksiyasında iştirak edən maya zülalı. Hüceyrə 82, 425�. doi: 10.1016/0092-8674(95)90431-x

Aumeier, C., Schaedel, L., Gaillard, J., John, K., Blanchoin, L., and Théry, M. (2016). Öz-özünə təmir mikrotübüllərin xilas edilməsini təşviq edir. Nat. Hüceyrə Biol. 18, 1054�. doi: 10.1038/ncb3406

Avila, J., Soares, H., Fanarraga, M. L. və Zabala, J. C. (2008). Mikrotubulların və mikrotubul zülallarının izolyasiyası. Curr. Protok. Hüceyrə Biol. Fəsil 3: Vahid 3.29. doi: 10.1002/0471143030.cb0329s39

Banerjee, A. və Luduena, R. F. (1992). Kolxisinin iribuynuzlu beynindən təmizlənmiş beta-tubulin izotiplərinə bağlanmasının kinetikası. J. Biol. Kimya. 267, 13335�.

Bellouze, S., Schr, M. K., Buttigieg, D., Baillat, G., Rabouille, C., and Haase, G. (2014). Pmn siçanlarında Golgi parçalanması COPI veziküllərinin əmələ gəlməsini və tubulin polimerləşməsini koordinasiya edən qüsurlu ARF1/TBCE çarpaz danışıqla bağlıdır. zümzümə. Mol. Genet. 23, 5961�. doi: 10.1093/hmg/ddu320

Bhattacharya, S., Das, A., Datta, S., Ganguli, A., and Chakrabarti, G. (2016). Kolxisin klinik olaraq qəbul edilən konsentrasiyada ağciyər xərçəngi hüceyrələrində otofagiya və qocalmaya səbəb olur: xərçəng müalicəsində otofagiya inhibitoru ilə birlikdə kolxisinin potensial istifadəsi. Şiş Biol. 37, 10653�. doi: 10.1007/s13277-016-4972-7

Bhattacharyya, B., Panda, D., Gupta, S. və Banerjee, M. (2008). Kolxisinin antimitotik fəaliyyəti və onun tubulinlə qarşılıqlı təsirinin struktur əsasları. Med. Res. Rev. 28, 155�. doi: 10.1002/med.20097

Breitfeld, P. P., McKinnon, W. C. və Mostov, K. E. (1990). Nokodazolun qütbləşmiş MDCK hüceyrələrinin apikal və bazolateral səthlərinə vezikulyar trafikə təsiri. J. Cell Biol. 111, 2365�. doi: 10.1083/jcb.111.6.2365

Calkins, H., Hindricks, G., Cappato, R., Kim, Y.-H., Saad, E. B., Aguinaga, L., et al. (2017). 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE kateter və atrial fibrilasiyanın cərrahi ablasiyası ilə bağlı ekspert konsensus bəyanatı. Eşitmək. Ritm 14, e275�. doi: 10.1016/j.hrthm.2017.05.012

Caporizzo, M. A., Chen, C. Y. və Prosser, B. L. (2019). Sağlamlıq və ürək xəstəliklərində ürək mikrotubulları. Exp. Biol. Med. (Maywood) 244, 1255�. doi: 10.1177/1535370219868960

Carranza, G., Castaño, R., Fanarraga, M. L., Villegas, J. C., Gon๺lves, J., Soares, H., et al. (2013). TBCB-nin avtoinhibisyonu EB1 vasitəçiliyi ilə mikrotubul dinamikasını tənzimləyir. Hüceyrə. Mol. Həyat Elmi. 70, 357�. doi: 10.1007/s00018-012-1114-2

Carré, M., André, N., Carles, G., Borghi, H., Brichese, L., Briand, C., et al. (2002). Tubulin gərginliyə bağlı anion kanalı ilə qarşılıqlı əlaqədə olan mitoxondrial membranların ayrılmaz tərkib hissəsidir. J. Biol. Kimya. 277, 33664�. doi: 10.1074/jbc.M203834200

Chen, K., Koe, C. T., Xing, Z. B., Tian, ​​X., Rossi, F., Wang, C., et al. (2016). Arl2– və Msps-dən asılı mikrotubula böyüməsi asimmetrik bölünməni idarə edir. J. Cell Biol. 212, 661�. doi: 10.1083/jcb.201503047

Coit, P., Kaushik, P., Caplan, L., Kerr, G. S., Walsh, J. A., Dubreuil, M., et al. (2019). Ankilozan spondilitdə genom-geniş DNT metilasyon analizi tam qanda HLA-B-dən asılı və müstəqil DNT metilasiya dəyişikliklərini müəyyən edir. J. Autoimmun. 102, 126�. doi: 10.1016/j.jaut.2019.04.022

Corral, P., Corral, G. və Diaz, R. (2020). Kolxisin və COVID-19. J. Clin. Farmakol. 60:978. doi: 10.1002/jcph.1684

Cowan, N. J. və Lewis, S. A. (2001). Tip II şaperoninlər, prefoldin və tubulinə məxsus şaperonlar. Adv. Protein Kimyası. 59, 73�. doi: 10.1016/s0065-3233(01)59003-8

Cunningham, L. A. və Kahn, R. A. (2008). Kofaktor D sentrosomal zülal kimi fəaliyyət göstərir və sentrosomlarda qamma-tubulin halqa kompleksinin yığılması və mitotik milin təşkili üçün tələb olunur. J. Biol. Kimya. 283, 7155�. doi: 10.1074/jbc.M706753200

Dalbeth, N., Lauterio, T. J. və Wolfe, H. R. (2014). Gutun müalicəsində kolxisinin təsir mexanizmi. Clin. Orada. 36, 1465�. doi: 10.1016/j.clinthera.2014.07.017

De Brabander, M. J., Van de Veire, R. M., Aerts, F. E., Borgers, M. və Janssen, P. A. (1976). Metil (5-(2-tienilkarbonil)-1H-benzimidazol-2-il) karbamatın (R 17934 NSC 238159), mikrotubullara müdaxilə edən yeni sintetik antitumoral preparatın in vitro mədəniyyətdə yetişdirilmiş məməlilər hüceyrələrinə təsiri. Xərçəng Res. 36, 905�.

Deftereos, S., Giannopoulos, G., Angelidis, C., Alexopoulos, N., Filippatos, G., Papoutsidakis, N., et al. (2015). Kəskin miyokard infarktında kolxisinlə antiinflamatuar müalicə: pilot tədqiqat. Dövriyyə 132, 1395�. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017611

Detrich, H. W., Wilson, L., Williams, R. C., Macdonald, T. L. və Puett, D. (1981). Kolxisinin tubulinə bağlanması ilə bağlı dairəvi dikroik spektrində dəyişikliklər. Biokimya 20, 5999�. doi: 10.1021/bi00524a012

Dogterom, M. və Koenderink, G. H. (2019). Hüceyrə biologiyasında aktin mikrotubula qarışması. Nat. Rahib Mol. Hüceyrə Biol. 20, 38�. doi: 10.1038/s41580-018-0067-1

Dumontet, C. və Jordan, M. A. (2010). Mikrotubul bağlayıcı maddələr: xərçəng müalicəsinin dinamik sahəsi. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 790�. doi: 10.1038/nrd3253

Fanarraga, M. L., Bellido, J., Jaén, C., Villegas, J. C. və Zabala, J. C. (2010a). TBCD insan hüceyrələrində sentriologenezi, mili mikrotubulun dinamikasını və orta bədən abscissiyasını əlaqələndirir. PLoS One 5: e8846. doi: 10.1371/journal.pone.0008846

Fanarraga, M. L., Carranza, G., Castaño, R., Nolasco, S., Avila, J., and Zabala, J. C. (2010b). Tubulin komplekslərini araşdırmaq üçün bir vasitə kimi qeyri-denaturasiya elektroforez. Metodlar Cell Biol. 95, 59�. doi: 10.1016/S0091-679X(10)95005-X

Fanarraga, M. L., Párraga, M., Aloria, K., Del Mazo, J., Avila, J., and Zabala, J. C. (1999). Spermatogenez zamanı p14-ün (kofaktor A) tənzimlənən ifadəsi. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 43, 243�. doi: 10.1002/(SICI)1097-0169199943:3𼉃::AID-CM7σ.0.CO2-0

Fedyanina, O. S., Mərdanov, P. V., Tokareva, E. M., McIntosh, J. R. və Qrişçuk, E. L. (2006). Tubulin qatlanan kofaktor D mutasiyaları ilə parçalanma mayasında xromosomların ayrılması. Curr. Genet. 50, 281�. doi: 10.1007/s00294-006-0095-9

Fonseca-Sánchez, M. A., Cuevas, S. R., Mendoza-Hernández, G., Bautista-Pi༚, V., Ocampo, E. A., Hidalgo-Miranda, A., et al. (2012). Döş xərçəngi proteomikası glyoksalase 1 ifadəsi ilə yüksək şiş dərəcəsi arasında müsbət korrelyasiya aşkar edir. Int. J. Oncol. 41, 670�. doi: 10.3892/ijo.2012.1478

Fontalba, A., Paciucci, R., Avila, J. və Zabala, J. C. (1993). Tubulin subunitlərinin dimerlərə daxil edilməsi GTP hidrolizini tələb edir. J. Cell Sci. 106(Pt 2), 627�.

Fujiwara, H., Vatanabe, S., İvata, M., Ueda, S., Nobuhara, M., Wada-Kakuda, S. və b. (2020). Mikrotubulların yığılmasının səlahiyyətli tubulin sintezinin qarşısının alınması neyron hüceyrə orqanlarında fosforlanmış tau toplanmasına səbəb olur. Biokimya. Biofizika. Res. Kommun. 521, 779�. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.10.191

Garland, D. L. (1978). Kolxisinin tubulinə bağlanmasının kinetikası və mexanizmi: liqandla induksiya olunan konformasiya dəyişikliyinə dəlil. Biokimya 17, 4266�. doi: 10.1021/bi00613a024

Goldfinger, S. E. (1972). Ailəvi Aralıq dənizi qızdırması üçün kolxisin. N. Engl. J. Med. 287:1302. doi: 10.1056/NEJM197212212872514

Gon๺lves, J., Tavares, A., Carvalhal, S., and Soares, H. (2010). Tubulin qatlama yolunun yenidən nəzərdən keçirilməsi: sentrozomlarda və kirpiklərdə yeni rollar. Biomol. Konsepsiyalar 1, 423�. doi: 10.1515/bmc.2010.033

Goodson, H. V. və Jonasson, E. M. (2018). Mikrotubullar və mikrotubullarla əlaqəli zülallar. Soyuq Bahar Harb. Perspektiv. Biol. 10:a022608. doi: 10.1101/cshperspect.a022608

Grayson, C., Bartolini, F., Chapple, J. P., Willison, K. R., Bhamidipati, A., Lewis, S. A., et al. (2002). İnsan tor qişasında X ilə əlaqəli retinitis piqmentoza proteini RP2, onun homoloq kofaktoru C və RP2 ilə qarşılıqlı əlaqədə olan Arl3 proteininin lokalizasiyası. zümzümə. Mol. Genet. 11, 3065�. doi: 10.1093/hmg/11.24.3065

Grynberg, M., Jaroszewski, L. və Godzik, A. (2003). Tubulin kofaktor sisteminin domen təhlili: tubulin qatlama və dimerizasiya üçün bir model. BMC Bioinform. 4:46. doi: 10.1186/1471-2105-4-46

Guerrero, K., Monge, C., Br࿌kner, A., Puurand, U., Kadaja, L., Käämbre, T., et al. (2010). Əzələ hüceyrələrində tubulin, mikrotubulyar şəbəkə və stop proteininin mitoxondriya ilə mümkün qarşılıqlı təsirlərinin öyrənilməsi. Mol. Hüceyrə. Biokimya. 337, 239�. doi: 10.1007/s11010-009-0304-1

Hage-Sleiman, R., Herveau, S., Matera, E. L., Laurier, J. F. və Dumontet, C. (2010). Tubulin bağlayan kofaktor C (TBCC) şiş böyüməsini maneə törədir və insan döş xərçəngi hüceyrələrində kimyəvi həssaslığı artırır. BMC Xərçəng 10:135. doi: 10.1186/1471-2407-10-135

Hein, S., Kostin, S., Heling, A., Maeno, Y., and Schaper, J. (2000). Ürək çatışmazlığında sitoskeletonun rolu. Ürək-damar. Res. 45, 273�. doi: 10.1016/s0008-6363(99)00268-0

Helferich, A. M., Brockmann, S. J., Reinders, J., Deshpande, D., Holzmann, K., Brenner, D., et al. (2018). Sporadik və ailəvi ALS-də yeni miR-1825/TBCB/TUBA4A yolunun tənzimlənməməsi. Hüceyrə. Mol. Həyat Elmi. 75, 4301�. doi: 10.1007/s00018-018-2873-1

Karbowski, M., Spodnik, J. H., Teranishi, M., Wozniak, M., Nishizawa, Y., Usukura, J., et al. (2001). Mikrotubula-stabilləşdirici və mikrotubula-stabilləşdirici dərmanların məməli hüceyrələrində mitoxondrilərin biogenezinə əks təsiri. J. Cell Sci. 114, 281�.

Kirik, V., Grini, P. E., Mathur, J., Klinkhammer, I., Adler, K., Bechtold, N., et al. (2002). The Ərəbidopsis TUBULİN-QATLANAN KOFAKTÖR Bir gen alfa/beta-tubulin monomer balansının idarə edilməsində iştirak edir. Bitki hüceyrəsi 14, 2265�. doi: 10.1105/tpc.003020

Kortazar, D., Carranza, G., Bellido, J., Villegas, J. C., Fanarraga, M. L. və Zabala, J. C. (2006). Baculovirusla yoluxmuş Sf9 hüceyrələrindən təmizlənmiş yerli tubulin qatlanan kofaktor E tubulin dimerlərini dissosiasiya edir. Protein Expr. Purif. 49, 196�. doi: 10.1016/j.pep.2006.03.005

Kortazar, D., Fanarraga, M. L., Carranza, G., Bellido, J., Villegas, J. C., Avila, J., et al. (2007). Tubulin heterodimer dissosiasiyasında B (TBCB) və E (TBCE) kofaktorlarının rolu. Exp. Cell Res. 313, 425�. doi: 10.1016/j.yexcr.2006.09.002

Kostin, S., Hein, S., Arnon, E., Scholz, D. və Schaper, J. (2000). İnsan ürəyində sitoskelet və əlaqəli zülallar. Ürək çatışmazlığı. Rev. 5, 271�. doi: 10.1023/A: 1009813621103

Kuznetsov, A. V., Cavadov, S., Grimm, M., Margreiter, R., Ausserlechner, M. J. və Hagenbuchner, J. (2020). Ürək hüceyrələrində mitoxondriya və sitoskeleton arasında qarşılıqlı əlaqə. Hüceyrələr 9:222. doi: 10.3390/cells9010222

Lewis, S. A., Tian, ​​G. və Cowan, N. J. (1997). Alfa- və beta-tubulin qatlama yolları. Trends Cell Biol. 7, 479�. doi: 10.1016/S0962-8924(97)01168-9

Llosa, M., Aloria, K., Campo, R., Padilla, R., Avila, J., Sánchez-Pulido, L., et al. (1996). Beta-tubulin monomerinin buraxılma faktoru (p14) DnaJ zülalının bir bölgəsi ilə homologiyaya malikdir. FEBS Lett. 397, 283�. doi: 10.1016/s0014-5793(96)01198-2

Lopez, T., Dalton, K. və Frydman, J. (2015). II qrup chaperoninlərin mexanizmi və funksiyası. J. Mol. Biol. 427, 2919�. doi: 10.1016/j.jmb.2015.04.013

Lopez-Fanarraga, M., Avila, J., Guasch, A., Coll, M. və Zabala, J. C. (2001). İcmal: postchaperonin tubulin qatlanan kofaktorlar və onların mikrotubul dinamikasında rolu. J. Struct. Biol. 135, 219�. doi: 10.1006/jsbi.2001.4386

Lopez-Fanarraga, M., Carranza, G., Bellido, J., Kortazar, D., Villegas, J. C. və Zabala, J. C. (2007). Tubulin kofaktor B neyron böyümə konusunda rol oynayır. J. Neyrokim. 100, 1680�. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.04328.x

Löwe, J., Li, H., Downing, K. H., and Nogales, E. (2001). 3,5 A qətnamədə alfa beta-tubulinin zərif strukturu. J. Mol. Biol. 313, 1045�. doi: 10.1006/jmbi.2001.5077

Malta-Vakas, J., Nolasko, S., Monteiro, C., Soares, H. və Brito, M. (2009). Tərcümənin dayandırılması və zülal qatlama yolu genləri mədə xərçəngində korrelyasiya edilmir. Clin. Kimya. Laboratoriya. Med. 47, 427�. doi: 10.1515/CCLM.2009.091

Martín, L., Fanarraga, M. L., Aloria, K. və Zabala, J. C. (2000). Tubulin qatlanan kofaktor D mikrotubula sabitliyini pozan zülaldır. FEBS Lett. 470, 93�. doi: 10.1016/s0014-5793(00)01293-x

Martin, N., Jaubert, J., Gounon, P., Salido, E., Haase, G., Szatanik, M., et al. (2002). Tbce-də səhv bir mutasiya siçanlarda mütərəqqi motor neyronopatiyaya səbəb olur. Nat. Genet. 32, 443�. doi: 10.1038/ng1016

Martínez, G. J., Robertson, S., Barraclough, J., Xia, Q., Mallat, Z., Bursill, C., et al. (2015). Kolxisin kəskin koronar sindromu olan xəstələrdə iltihablı sitokinlərin yerli ürək istehsalını kəskin şəkildə boğur. J. Am. Ürək Dos. 4: e002128. doi: 10.1161/JAHA.115.002128

Nasiripour, S., Zamani, F. və Farasatinasab, M. (2020). Köhnə bir antiinflamatuar agent kimi kolxisin COVID-19-da təsirli ola bilərmi? J. Clin. Farmakol. 60, 828�. doi: 10.1002/jcph.1645

Nidorf, S. M., Eikelboom, J. W. və Thompson, P. L. (2014). Kolxisin ürək-damar xəstəliklərinin ikincil profilaktikası üçün. Curr. Ateroskleroz. Rep. 16:391. doi: 10.1007/s11883-013-0391-z

Nidorf, S. M., Fiolet, A. T. L., Mosterd, A., Eikelboom, J. W., Schut, A., Opstal, T. S. J. və b. (2020). Xroniki koroner xəstəliyi olan xəstələrdə kolxisin. N. Engl. J. Med. 383, 1838�. doi: 10.1056/NEJMoa2021372

Nolasco, S., Bellido, J., Gon๺lves, J., Tavares, A., Zabala, J. C., and Soares, H. (2012). Tubulin kofaktor A (TBCA) ifadəsi testisin yetişməsi zamanı kodlaşdırılmayan antisens Tbca RNT ilə tənzimlənir. PLoS One 7:e42536.doi: 10.1371/journal.pone.0042536

Nolasco, S., Bellido, J., Gon๺lves, J., Zabala, J. C., and Soares, H. (2005). Tubulin kofaktoru Məməli hüceyrələrində bir gen susdurulması mikrotubul sitoskeletində dəyişikliklərə, hüceyrə dövrünün dayanmasına və hüceyrə ölümünə səbəb olur. FEBS Lett. 579, 3515�. doi: 10.1016/j.febslet.2005.05.022

Okumura, M., Sakuma, C., Miura, M. və Chihara, T. (2015). Hüceyrə səthi reseptorlarının mikrotubullarla əlaqələndirilməsi: tubulin qatlanan kofaktor D, neyron morfogenez zamanı Dscam funksiyalarına vasitəçilik edir. J. Nevrosci. 35, 1979�. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0973-14.2015

Parvari, R., Hershkovitz, E., Grossman, N., Gorodischer, R., Loeys, B., Zecic, A., et al. (2002). TBCE-nin mutasiyası hipoparatireoz-retardasiya-dismorfizm və otosomal resessiv Kenny-Caffey sindromuna səbəb olur. Nat. Genet. 32, 448�. doi: 10.1038/ng1012

Prota, A. E., Danel, F., Bachmann, F., Bargsten, K., Buey, R. M., Pohlmann, J., et al. (2014). BAL27862 mikrotubula sabitliyini pozan yeni dərman, mikrotubulun təşkilinə fərqli təsirlərlə tubulinin kolxisin sahəsinə bağlanır. J. Mol. Biol. 426, 1848�. doi: 10.1016/j.jmb.2014.02.005

Radcliffe, P. A., Garcia, M. A. və Toda, T. (2000). Mikrotubulun biogenezində alfa- və beta-tubulinlər üçün kofaktordan asılı yollar parçalanma mayasında funksional olaraq fərqlidir. Genetika 156, 93�.

Rappaport, L. və Samuel, J. L. (1988). Ürək miyositlərində mikrotubullar. Int. Rev. Cytol. 113, 101�. doi: 10.1016/s0074-7696(08)60847-5

Rayala, S. K., Martin, E., Sharina, I. G., Molli, P. R., Wang, X., Jacobson, R., et al. (2007). Mikrotubul dinamikasına nəzarətdə tubulin kofaktor B-nin nitrasiyası və fosforlaşması arasında dinamik qarşılıqlı əlaqə. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ. 104, 19470�. doi: 10.1073/pnas.0705149104

Roberts, W. N. (1987). Kəskin podaqra zamanı kolxisin. JAMA 257:1920. doi: 10.1001/jama.1987.03390140090033

Roll-Mecak, A. (2020). Mikrotubulun dinamikasında və məlumat kodlaşdırmasında tubulin kodu. Dev. Hüceyrə 54, 7�. doi: 10.1016/j.devcel.2020.06.008

Schaedel, L., John, K., Gaillard, J., Nachury, M. V., Blanchoin, L., and Théry, M. (2015). Mikrotubullar mexaniki stresə cavab olaraq özünü bərpa edir. Nat. Mater. 14, 1156�. doi: 10.1038/nmat4396

Schaefer, M. K. E., Schmalbruch, H., Buhler, E., Lopez, C., Martin, N., Guénet, J.-L., et al. (2007). Proqressiv motor neyronopatiyası: Golgi aparatından aksonal tubulin marşrutlaşdırmasında tubulin şaperonu TBCE-nin kritik rolu. J. Nevrosci. 27, 8779�. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1599-07.2007

Schägger, H. və von Jagow, G. (1987). 1 ilə 100 kDa aralığında zülalların ayrılması üçün trisin-natrium dodesil sulfat-poliakrilamid gel elektroforezi. Analiz. Biokimya. 166, 368�. doi: 10.1016/0003-2697(87)90587-2

Schubert, A., Cattaruzza, M., Hecker, M., Darmer, D., Holtz, J., and Morawietz, H. (2000). İnsan beta-tubulin qatlanan kofaktor D geninin kəsmə stressindən asılı tənzimlənməsi. Circ. Res. 87, 1188�. doi: 10.1161/01.res.87.12.1188

Serna, M., Carranza, G., Martín-Benito, J., Janowski, R., Canals, A., Coll, M., et al. (2015). α-tubulin, TBCE və TBCB arasındakı kompleksin quruluşu tubulin dimerinin dissosiasiya mexanizmini ortaya qoyur. J. Cell Sci. 128, 1824�. doi: 10.1242/jcs.167387

Serna, M. və Zabala, J. C. (2016). “Tubulin qatlanması və deqradasiyası,” in ELS (Çiçester: John Wiley & Sons, Ltd), 1𠄹. doi: 10.1002/9780470015902.a0026333

Sferra, A., Baillat, G., Rizza, T., Barresi, S., Flex, E., Tasca, G., et al. (2016). TBCE mutasiyaları distal spinal əzələ atrofiyası ilə erkən başlayan mütərəqqi ensefalopatiyaya səbəb olur. am. J. Hum. Genet. 99, 974�. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.08.006

Shelanski, M. L., Gaskin, F., and Cantor, C. R. (1973). Əlavə nukleotidlər olmadıqda mikrotubula yığılması. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ. 70, 765�. doi: 10.1073/pnas.70.3.765

Shern, J. F., Sharer, J. D., Pallas, D. C., Bartolini, F., Cowan, N. J., Reed, M. S., et al. (2003). Sitozolik Arl2 kofaktor D və protein fosfataza 2A ilə kompleksləşir. J. Biol. Kimya. 278, 40829�. doi: 10.1074/jbc.M308678200

Shultz, T., Shmuel, M., Hyman, T. və Altschuler, Y. (2008). Beta-tubulin kofaktoru D və ARL2 apikal birləşmə kompleksinin sökülməsində iştirak edir və epitel quruluşunu ləğv edir. FASEB J. 22, 168�. doi: 10.1096/fj.06-7786com

Solak, Y., Siriopol, D., Yildiz, A., Yılmaz, M. I., Ortiz, A., Covic, A., et al. (2017). Böyrək təbabətində kolxisin: qədim dostun yeni fəzilətləri. Qan Təmizləmə. 43, 125�. doi: 10.1159/000454669

Steinborn, K., Maulbetsch, C., Priester, B., Trautmann, S., Pacher, T., Geiges, B., et al. (2002). The Ərəbidopsis PILZ qrup genləri hüceyrə bölünməsi üçün tələb olunan tubulin-qatlanan kofaktor ortoloqlarını kodlayır, lakin hüceyrə böyüməsi üçün deyil. Genes Dev. 16, 959�. doi: 10.1101/gad.221702

Tagawa, H., Koide, M., Sato, H., Zile, M. R., Carabello, B. A., and Cooper, G. (1998). Yetkin itlərdə sol mədəciyin təzyiqinin həddindən artıq yüklənməsi zamanı kompensasiya edilmiş hipertrofiyadan dekompensasiya olunmuş hipertrofiyaya keçiddə sitoskeletal rol. Circ. Res. 82, 751�. doi: 10.1161/01.res.82.7.751

Tian, ​​G., Huang, Y., Rommelaere, H., Vandekerckhove, J., Ampe, C. və Cowan, N. J. (1996). Düzgün qatlanmış β-tubulinə aparan yol. Hüceyrə 86, 287�. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80100-2

Vadlamudi, R. K., Barnes, C. J., Rayala, S., Li, F., Balasenthil, S., Marcus, S., et al. (2005). p21 ilə aktivləşdirilmiş kinaz 1, tubulin kofaktoru B-ni fosforlaşdıraraq mikrotubul dinamikasını tənzimləyir. Mol. Hüceyrə. Biol. 25, 3726�. doi: 10.1128/MCB.25.9.3726-3736.2005

Voloshin, O., Gocheva, Y., Gutnick, M., Movshovich, N., Bakhrat, A., Baranes-Bachar, K., et al. (2010). Tubulin chaperone E mikrotubulları və proteazomları bağlayır və səhv qatlanmış protein stressindən qoruyur. Hüceyrə. Mol. Həyat Elmi. 67, 2025�. doi: 10.1007/s00018-010-0308-8

Walker, P. R. və Whitfield, J. F. (1984). Kolxisin regenerasiya edən siçovul qaraciyərində hepatositlərin proliferativ aktivləşməsindən dərhal sonra transkripsiya edilmiş mRNT molekullarının tərcüməsinin qarşısını alır. J. Hüceyrə. Fiziol. 118, 179�. doi: 10.1002/jcp.1041180210

Wang, W., Ding, J., Allen, E., Zhu, P., Zhang, L., Vogel, H., et al. (2005). Giqaxonin tubulin qatlanan kofaktor B ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və onun ubiquitin-proteazom yolu ilə deqradasiyasına nəzarət edir. Curr. Biol. 15, 2050�. doi: 10.1016/j.cub.2005.10.052

Wang, Y., Zhang, H., Gigant, B., Yu, Y., Wu, Y., Chen, X., et al. (2016). Tubulin ilə kompleksdə müxtəlif kolxisini bağlayan yer inhibitorlarının strukturları dərmanların kəşfi üçün əsas verir. FEBS J. 283, 102�. doi: 10.1111/febs.13555

Weisenberg, R. C. (1972). Tərkibində aşağı kalsium konsentrasiyası olan məhlullarda in vitro mikrotubula əmələ gəlməsi. Elm 177, 1104�. doi: 10.1126/science.177.4054.1104

Verner, C. J., Heyny-von Haussen, R., Mall, G. və Wolf, S. (2008). Parkinson xəstəliyində insan əsas qaraciyərinin proteom analizi. Proteome Sci. 6, 3943�. doi: 10.1186/1477-5956-6-8

Wilking-Busch, M. J., Ndiaye, M. A., Liu, X., and Ahmad, N. (2018). Melanomada SIRT1 və/və ya SIRT2-nin RNT müdaxiləsi ilə yıxılması: geniş miqyaslı proteomik analizlə aşağı axın hədəflərinin müəyyən edilməsi. J. Proteomika 170, 99�. doi: 10.1016/j.jprot.2017.09.002

Xia, B., Li, Y., Zhou, J., Tian, ​​B., and Feng, L. (2017). Osteoporozla əlaqəli potensial patogen genlərin müəyyən edilməsi. Bone Joint Res. 6, 640�. doi: 10.1302/2046-3758.612.BJR-2017-0102.R1

Yang, Y., Allen, E., Ding, J., and Wang, W. (2007). Nəhəng aksonal neyropatiya. Hüceyrə. Mol. Həyat Elmi. 64, 601�. doi: 10.1007/s00018-007-6396-4

Yurdakul, S., Mat, C., Tüzün, Y., Ozyazgan, Y., Hamuryudan, V., Uysal, O., et al. (2001). Beh๾t’s sindromunda kolxisinin ikiqat kor sınağı. Artrit Rheum. 44, 2686�. doi: 10.1002/1529-0131(200111)44:11�::aid-art448σ.0.co2-h

Zabala, J. C. və Cowan, N. J. (1992). Multimolekulyar komplekslərdən alfa- və beta-tubulin monomerlərinin sərbəst buraxılması yolu ilə tubulin dimerinin formalaşması. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 23, 222�. doi: 10.1002/sm.970230306

Zhang, P., Ma, X., Song, E., Chen, W., Pang, H., Ni, D., et al. (2013). Tubulin kofaktoru A ccRCC proqressiyası, invaziyası və metastazının yeni müsbət tənzimləyicisi kimi fəaliyyət göstərir. Int. J. Xərçəng 133, 2801�. doi: 10.1002/ijc.28306

Zhang, Q., Ma, C., Gearing, M., Wang, P. G., Chin, L. S. və Li, L. (2018). İnteqrasiya edilmiş proteomika və şəbəkə analizi Alzheimer xəstəliyində zülal mərkəzlərini və şəbəkə dəyişikliklərini müəyyən edir. Acta Neuropathol. Kommun. 6:19. doi: 10.1186/s40478-018-0524-2

Açar sözlər : kolxisin, tubulin kofaktorları, TBCA, TBCB, TBCE, tubulin heterodimer dissosiasiyası, mikrotubul sitoskeleti

Sitat: Nolasco S, Bellido J, Serna M, Carmona B, Soares H və Zabala JC (2021) Colchicine Blocks Tubulin Heterodimer Recycling by Tubulin Cofactors TBCA, TBCB, and TBCE. Ön. Cell Dev. Biol. 9:656273. doi: 10.3389/fcell.2021.656273

Qəbul tarixi: 20 yanvar 2021-ci il Qəbul tarixi: 29 mart 2021-ci il
Buraxılış: 22 aprel 2021.

Pedro Roda-Navarro, Universidad Complutense de Madrid, İspaniya

Richard Luduena, San Antonio, Texas Universiteti Sağlamlıq Elmləri Mərkəzi, Amerika Birləşmiş Ştatları
Nagaraj Balasubramanian, Hindistan Elm Təhsili və Tədqiqat İnstitutu, Pune, Hindistan

Müəllif hüquqları © 2021 Nolasco, Bellido, Serna, Carmona, Soares və Zabala. Bu, Creative Commons Attribution License (CC BY) şərtləri əsasında paylanmış açıq girişli məqalədir. Qəbul edilmiş akademik təcrübəyə uyğun olaraq, orijinal müəllif(lər) və müəllif hüququ sahibi(lər)i qeyd edilməklə və bu jurnalda orijinal nəşrə istinad edilməklə digər forumlarda istifadəyə, yayılmasına və ya təkrar istehsalına icazə verilir. Bu şərtlərə uyğun gəlməyən heç bir istifadəyə, paylamaya və ya təkrar istehsala icazə verilmir.

* Yazışmalar: Helena Soares, [email protected] Juan Carlos Zabala, [email protected]

† İndiki ünvan: Javier Bellido, Departamento de Ámbito Cientໟico Tecnológico, Centro de Educación de Personas Adultas (CEPA), Santo༚, İspaniya


Videoya baxın: Colchicineدواء الكولشيسين (BiləR 2022).