Məlumat

17.4: Digər mikroorqanizmləri hədəf alan dərmanlar - Biologiya

17.4: Digər mikroorqanizmləri hədəf alan dərmanlar - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

İnkişaf etmək üçün Bacarıqlar

  • Göbələkləri, protozoaları, helmintləri və virusları hədəf alan dərmanların təsir üsulları arasındakı fərqləri izah edin.

Göbələklər, protozoa və helmintlər eukaryotik olduqları üçün onların hüceyrələri insan hüceyrələrinə çox bənzəyir, bu da selektiv toksikliyi olan dərmanların hazırlanmasını çətinləşdirir. Bundan əlavə, viruslar insan ana hüceyrələrində çoxalır, bu da viruslara və ya virusa yoluxmuş hüceyrələrə seçici olaraq zəhərli olan dərmanların hazırlanmasını çətinləşdirir. Bu çətinliklərə baxmayaraq, göbələkləri, protozoaları, helmintləri və virusları hədəf alan, bəziləri hətta birdən çox növ mikrobları hədəf alan antimikrob dərmanlar var. Cədvəl (PageIndex{1}), Cədvəl (PageIndex{2}), Cədvəl (PageIndex{3}) və Cədvəl (PageIndex{4}) mikrob əleyhinə dərmanlar üçün nümunələr təqdim edir. bu müxtəlif siniflər.

Antifungal dərmanlar

Antifungal dərmanlar üçün ən ümumi fəaliyyət üsulu hüceyrə membranının pozulmasıdır. Antifungallar sterolları sintez edən biokimyəvi yollarda göbələklər və insanlar arasında kiçik fərqlərdən istifadə edirlər. Sterollar düzgün membranın axıcılığının və deməli, hüceyrə membranının düzgün işləməsinin qorunmasında vacibdir. Əksər göbələklər üçün üstünlük təşkil edən membran sterol erqosteroldur. İnsan hüceyrə membranları erqosterol əvəzinə xolesteroldan istifadə etdiyi üçün erqosterol sintezini hədəf alan göbələk əleyhinə dərmanlar seçici olaraq zəhərlidir (Şəkil (PageIndex{1})).

Şəkil (PageIndex{1}): İnsan hüceyrələrində olan üstünlük təşkil edən sterol xolesterindir, göbələklərdə isə üstünlük təşkil edən sterol erqosteroldur və erqosterol antifungal dərmanların inkişafı üçün yaxşı bir hədəf halına gətirir.

İmidazollar erqosterolun biosintezini pozan sintetik funqisidlərdir; toxumları və yığılmış məhsulları qəliblənməmək üçün tibbi tətbiqlərdə və həmçinin kənd təsərrüfatında istifadə olunur. Nümunələrə mikonazol, ketokonazol və klotrimazol daxildir, bunlar ringworm, xüsusən də tinea pedis (idmançı ayağı), tinea cruris (oynaq qaşınması) və tinea corporis kimi göbələk dəri infeksiyalarını müalicə etmək üçün istifadə olunur. Bu infeksiyalar adətən cinsin dermatofitləri tərəfindən törədilir Trichophyton, Epidermofiton, və Mikrosporum. Mikonazol əsasən göbələklərin səbəb olduğu vaginal maya infeksiyalarının müalicəsində də istifadə olunur. Candida, və ketokonazol hər ikisinin göbələk səbəb ola biləcəyi tinea versicolor və kəpəyin müalicəsi üçün istifadə olunur. Malassezia.

Triazol preparatları, o cümlədən flukonazol da erqosterolun biosintezini maneə törədir. Bununla belə, onlar QİÇS-li xəstələrdə geniş yayılan ağız boşluğu və kriptokok meningiti də daxil olmaqla bir neçə növ sistemli maya infeksiyalarının müalicəsi üçün ağızdan və ya venadaxili olaraq tətbiq oluna bilər. Triazollar həmçinin imidazollarla müqayisədə daha çox seçici toksiklik nümayiş etdirir və daha az yan təsirlərlə əlaqələndirilir.

Sintetik antifungal dərmanların struktur cəhətdən fərqli bir sinfi olan allilaminlər erqosterol biosintezində daha erkən mərhələni maneə törədir. Ən çox istifadə edilən allilamin terbinafindir (Lamisil markası altında satılır), bu, ayaq, ringworm və jock qaşınması kimi dermatofitik dəri infeksiyalarının müalicəsi üçün topikal olaraq istifadə olunur. Terbinafin ilə oral müalicə dırnaq və ayaq dırnaqlarında göbələklərin müalicəsi üçün də istifadə olunur, lakin bu, hepatotoksikliyin nadir yan təsiri ilə əlaqələndirilə bilər.

Polienlər müəyyən aktinomiset torpaq bakteriyaları tərəfindən təbii olaraq istehsal olunan antifungal agentlər sinfidir və struktur olaraq makrolidlərlə əlaqəlidir. Bu böyük, lipofilik molekullar göbələklərin sitoplazmatik membranlarında erqosterolla birləşərək məsamələr əmələ gətirir. Ümumi nümunələrə nistatin və amfoterisin B daxildir. Nistatin adətən dəri, ağız və vajinanın maya infeksiyaları üçün yerli müalicə kimi istifadə olunur, lakin bağırsaq göbələk infeksiyaları üçün də istifadə oluna bilər. Amfoterisin B dərmanı aspergilloz, kriptokok meningit, histoplazmoz, blastomikoz və kandidoz kimi sistemli göbələk infeksiyaları üçün istifadə olunur. Amfoterisin B bir neçə onilliklər ərzində mövcud olan yeganə antifungal dərman idi, lakin onun istifadəsi bəzi ciddi yan təsirlərlə, o cümlədən nefrotoksiklik (böyrək toksikliyi) ilə əlaqələndirilir.

Amfoterisin B tez-tez göbələklərdə həm DNT replikasiyasına, həm də zülal sintezinə mane olan toksik məhsula çevrilən, flüorlu pirimidin analoqu olan flusitozin ilə birlikdə istifadə olunur. Flusitozin həmçinin hepatotoksiklik (qaraciyər toksikliyi) və sümük iliyinin depressiyası ilə əlaqələndirilir.

Mantar hüceyrə membranlarında erqosterolun hədəflənməsindən başqa, digər göbələk strukturlarını hədəf alan bir neçə antifungal dərman var (Şəkil (PageIndex{2})). Kaspofungin də daxil olmaqla exinokandinlər, göbələklərin hüceyrə divarlarında olan, lakin insan hüceyrələrində tapılmayan β(1→3) qlükanın sintezini maneə törədən, təbii olaraq istehsal edilən antifungal birləşmələr qrupudur. Bu dərman sinfinin "göbələklər üçün penisilin" ləqəbi var. Kaspofungin aspergillozun, eləcə də sistemli maya infeksiyalarının müalicəsində istifadə olunur.

Xitin göbələk hüceyrə divarlarının yalnız kiçik bir tərkib hissəsi olsa da, insan hüceyrələrində də yoxdur və onu seçici bir hədəf halına gətirir. Polioksinlər və nikkomisinlər xitin sintezini hədəf alan təbii olaraq istehsal olunan antifungallardır. Polioksinlər kənd təsərrüfatı məqsədləri üçün göbələklərə nəzarət etmək üçün istifadə olunur və nikkomisin Z hazırda insanlarda maya infeksiyalarını və ABŞ-ın cənub-qərbində yayılmış bir göbələk xəstəliyi olan Vadi qızdırmasını (koksidioidomikoz) müalicə etmək üçün inkişaf etdirilir.1

Təbii olaraq istehsal edilən antifungal griseofulvinin mitoz zamanı mil əmələ gəlməsində iştirak edən mikrotubullara müdaxilə edərək göbələk hüceyrələrinin bölünməsini xüsusi olaraq pozduğu düşünülür. Bu, ilk antifungallardan biri idi, lakin onun istifadəsi hepatotoksiklik ilə əlaqələndirilir. Digər yerli antifungal müalicələr təsirsiz olduqda, müxtəlif növ dermatofitik dəri infeksiyalarını müalicə etmək üçün adətən şifahi olaraq tətbiq olunur.

Mantar proseslərinə qarşı antimetabolit kimi fəaliyyət göstərən bir neçə dərman var. Məsələn, naftoxinon dərman sinfinin nümayəndəsi olan atovaquone elektron nəqlində vacib olan mitoxondrial sitoxromun göbələk və protozoal versiyaları üçün yarı sintetik antimetabolitdir. Struktur olaraq, elektronların bağlanması üçün yarışdığı koenzim Q-nun analoqudur. Müalicəsi üçün xüsusilə faydalıdır Pnevmosist səbəb olduğu pnevmoniya Pneumocystis jirovecii. Antibakterial sulfametoksazol-trimetoprim kombinasiyası da antimetabolit kimi çıxış edir. P. jirovecii.

Cədvəl (PageIndex{1}) antifungal dərmanların müxtəlif terapevtik siniflərini hər birinin nümunələri ilə fəaliyyət rejiminə görə təsnif edir.

Şəkil (PageIndex{2}): Antifungal dərmanlar bir neçə fərqli hüceyrə quruluşunu hədəf alır. (kredit hüququ: "Maya və Rike"/Wikimedia Commons tərəfindən işin dəyişdirilməsi)

Cədvəl (PageIndex{1}): Ümumi antifungal dərmanlar
Fəaliyyət MexanizmiDərman sinfiXüsusi DərmanlarKlinik İstifadələr
Erqosterol sintezini maneə törədirİmidazollarMikonazol, ketokonazol, klotrimazolMantar dəri infeksiyaları və vaginal maya infeksiyaları
TriazollarFlukonazolSistemli maya infeksiyaları, ağız boşluğunun iltihabı və kriptokok meningiti
AllilaminlərTerbinafinDermatofitik dəri infeksiyaları (atlet ayağı, üzük qurdu, jock qaşınması) və əl və ayaq dırnaqlarının infeksiyaları
Hüceyrə membranında erqosterol bağlayın və membranı pozan məsamələr yaradınPolienlərNistatinDərinin, ağızın və vajinanın maya infeksiyaları üçün yerli olaraq istifadə olunur; bağırsağın göbələk infeksiyaları üçün də istifadə olunur
Amfoterisin BMüxtəlif sistemli mantar infeksiyaları
Hüceyrə divarının sintezini maneə törədirExinokandinlərKaspofunginAspergilloz və sistemli maya infeksiyaları
Uyğun deyilNikkomisin ZKoksidioidomikoz (Vadi qızdırması) və maya infeksiyaları
Mikrotubulları və hüceyrə bölünməsini maneə törədirUyğun deyilGriseofulvinDermatofitik dəri infeksiyaları

Məşq (PageIndex{1})

Erqosterol biosintezinin pozulması göbələk əleyhinə dərmanlar üçün necə effektiv təsir üsuludur?

AĞ ciyərlərin göbələk infeksiyasının müalicəsi

48 yaşlı mühəndis Cek HİV-ə yoluxmuşdur, lakin antiretrovirus terapiya (ART) sayəsində ümumiyyətlə sağlamdır. Ancaq xüsusilə gərgin bir həftə işdən sonra qızdırması və quru öskürək inkişaf etdirdi. O, həddindən artıq gərginlik səbəbindən sadəcə soyuqdəymə və ya yüngül qrip olduğunu güman edirdi və bu barədə çox düşünmürdü. Ancaq təxminən bir həftədən sonra o, yorğunluq, çəki itkisi və nəfəs darlığı hiss etməyə başladı. O, Cekdə qan oksigeninin aşağı səviyyədə olduğunu aşkar edən həkiminə baş çəkmək qərarına gəldi. Həkim qan testi, döş qəfəsinin rentgenoqrafiyası və analiz üçün induksiya olunmuş bəlğəm nümunəsinin toplanması əmrini verdi. Onun rentgenoqrafiyası incə buludluluq və bir neçə pnevmatosel (nazik divarlı hava cibləri) göstərdi. Pnevmosist sətəlcəm (PCP), göbələk səbəb olduğu bir növ pnevmoniya Pneumocystis jirovecii. Cekin həkimi onu xəstəxanaya yerləşdirdi və venadaxili yeridilməsi üçün sulfametoksazol və trimetoprim kombinasiyası olan Bactrim təyin etdi.

P. jirovecii protozoanların həyat dövrünə bənzər mayayabənzər göbələkdir. Beləliklə, 1980-ci illərə qədər protozoa kimi təsnif edildi. Yalnız yoluxmuş şəxslərin ağciyər toxumasında yaşayır və insandan insana ötürülür, bir çox insan uşaqlıqda məruz qalır. Tipik olaraq, P. jirovecii yalnız immuniteti zəif olan insanlarda pnevmoniyaya səbəb olur. Sağlam insanlar heç bir xəstəlik əlaməti olmadan göbələkləri ağciyərlərində daşıya bilər. İmmun sistemi zəifləmiş İİV xəstələri arasında PCP xüsusilə problemlidir.

PCP adətən oral və ya venadaxili Bactrim ilə müalicə olunur, lakin atovaquone və ya pentamidin (başqa bir antiparazitar dərman) alternativdir. Müalicə edilməzsə, PCP irəliləyərək ağciyərin çökməsinə və təxminən 100% ölümə səbəb ola bilər. Antimikrob dərman müalicəsi ilə belə, PCP hələ də HİV ilə əlaqəli ölümlərin 10% -nə cavabdehdir.

Cekin bəlğəm nümunəsindən yaxmanın birbaşa immunofluoressensiya analizindən (DFA) istifadə edərək sitoloji müayinəsi P. jirovecii (Şəkil (PageIndex{3})). Bundan əlavə, Cekin qan testlərinin nəticələri onun ağ qan hüceyrələrinin sayının azaldığını və onu göbələklərə daha həssas etdiyini ortaya qoydu. Həkimi onun ART rejimini nəzərdən keçirdi və düzəlişlər etdi. Bir neçə günlük xəstəxanaya yerləşdirildikdən sonra Jack evində antimikrob terapiyasını davam etdirmək üçün evə buraxıldı. ART terapiyasına düzəlişlərlə Cekin CD4 sayları artmağa başladı və o, işə qayıda bildi.

Şəkil (PageIndex{3}): İnduksiya edilmiş bəlğəm nümunəsinin və ya bronxoaveolyar yuyulma nümunəsinin mikroskopik müayinəsi adətən burada göstərildiyi kimi orqanizmi aşkar edir. (kredit: Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısının Alınması Mərkəzləri tərəfindən işin dəyişdirilməsi)

Antiprotozoan dərmanlar

Antiprotozoan dərmanların yoluxucu protozoanları hədəf aldığı bir neçə mexanizm var (Cədvəl (PageIndex{3})). Bəziləri atovaquone, proguanil və artemisininlər kimi antimetabolitlərdir. Atovaquone, antifungal olmaqla yanaşı, protozoalarda elektron nəqlini bloklayır və malyariya, babezioz və toksoplazmoz da daxil olmaqla protozoa infeksiyalarının müalicəsində istifadə olunur. Proguanil, parazitar hüceyrələrdə aktiv formada işlənən, protozoa fol turşusu sintezini maneə törədən başqa bir sintetik antimetabolitdir. Tez-tez atovaquone ilə birlikdə istifadə olunur və birləşmə həm malyariya müalicəsi, həm də qarşısının alınması üçün Malarone kimi satılır.

İlk dəfə 1970-ci illərdə Çin alimləri tərəfindən kəşf edilən bitki mənşəli göbələk əleyhinə vasitə olan Artemisinin malyariyaya qarşı kifayət qədər təsirli olur. Artemisinin yarı sintetik törəmələri təbii versiyadan daha çox suda həll olur, bu da onları daha bioavailable edir. Dəqiq təsir mexanizmi bəlli olmasa da, artemisininlər hədəf hüceyrələrə zərər verən reaktiv oksigen növlərini (ROS) istehsal etmək üçün hədəf hüceyrələr tərəfindən metabolizə olunan ön dərmanlar kimi çıxış edir. Antimalarial dərmanlara qarşı müqavimətin artması səbəbindən artemisininlər də artemisinin əsaslı kombinasiya terapiyasında (ACT) digər antimalarial birləşmələrlə birlikdə istifadə olunur.

Parazitin səbəb olduğu toksoplazmozun müalicəsi üçün bir neçə antimetabolit istifadə olunur Toxoplasma gondii. Sintetik sulfa dərmanı sulfadiazin parazitlərdə fol turşusu istehsalında fermenti rəqabətli şəkildə inhibə edir və malyariya və toksoplazmozu müalicə etmək üçün istifadə edilə bilər. Pirimetamin fol turşusu istehsal yolunda fərqli bir fermenti maneə törədən sintetik bir dərmandır və tez-tez malyariya müalicəsi üçün sulfadoksin (başqa bir sulfa dərmanı) və ya toksoplazmozun müalicəsi üçün sulfadiazin ilə birlikdə istifadə olunur. Pirimetaminin yan təsirlərinə sümük iliyinin fəaliyyətinin azalması daxildir ki, bu da göyərmələrin artmasına və qırmızı qan hüceyrələrinin sayının azalmasına səbəb ola bilər. Zəhərlilik narahatlıq doğurduqda, toksoplazmozun müalicəsi üçün adətən makrolid zülal sintezinin inhibitoru olan spiramisin təyin edilir.

İki sinif antiprotozoan dərmanlar nuklein turşusu sintezinə müdaxilə edir: nitroimidazollar və quinolinlər. Nitroimidazollar, o cümlədən əvvəllər antibakterial dərman kimi müzakirə edilən yarı sintetik metronidazol və sintetik tinidazol, müxtəlif protozoa patogenləri ilə mübarizədə faydalıdır. Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, və Trichomonas vaginalis. Bu hüceyrələrə aşağı oksigenli mühitlərdə daxil olduqdan sonra nitroimidazollar aktivləşir və hədəf hüceyrələrdə DNT replikasiyasına müdaxilə edərək DNT zəncirinin qırılmasına səbəb olur. Təəssüf ki, metronidazol insanlarda kanserogenez (xərçəngin inkişafı) ilə əlaqələndirilir.

Uzun müddətdir müəyyən patogenlərdə DNT replikasiyasına xüsusi müdaxilə etdiyi düşünülən sintetik antiprotozoan dərmanın başqa bir növü pentamidindir. Tarixən Afrika yuxu xəstəliyinin müalicəsi üçün istifadə edilmişdir (protozoa səbəb olduğu). Trypanosoma brucei) və leyşmanioz (cins protozoalarının törətdiyi). Leyşmaniya), həm də göbələk üçün alternativ müalicədir Pnevmosist. Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, o, xüsusi olaraq kinetoplastlarda olan DNT-yə (kDNT; tripanosomlara xas olan uzun mitoxondriyaya bənzər strukturlar) bağlanır və kDNT-nin parçalanmasına səbəb olur. Bununla belə, həm parazitin, həm də ev sahibinin nüvə DNT-si təsirsiz qalır. O, həmçinin tRNT-yə bağlanır, tRNT-yə amin turşularının əlavə edilməsini maneə törədir və beləliklə, protein sintezinin qarşısını alır. Pentamidinin istifadəsinin mümkün yan təsirləri pankreas disfunksiyası və qaraciyərin zədələnməsidir.

Xinolinlər malyariyaya qarşı uzun müddət istifadə olunan xinin ilə əlaqəli sintetik birləşmələr sinfidir. Xinolinlərin parazitin qırmızı qan hüceyrələrinin içərisində hemoglobinin amin turşularına təsirli şəkildə parçalanması üçün lazım olan hemin detoksifikasiyasına müdaxilə etdiyi düşünülür. Sintetik törəmələr xlorokin, quinacrine (həmçinin mepakrin adlanır) və mefloquin adətən malyariyaya qarşı dərmanlar kimi istifadə olunur və xlorokin də tipik olaraq səbəb olan amebiazı müalicə etmək üçün istifadə olunur. Entamoeba histolytica. Xlorokin və ya mefloqinin uzunmüddətli profilaktik istifadəsi halüsinasiyalar və ya ürək problemləri də daxil olmaqla ciddi yan təsirlərə səbəb ola bilər. Qlükoza-6-fosfat dehidrogenaz çatışmazlığı olan xəstələrdə xlorokinlə müalicə zamanı ağır anemiya müşahidə olunur.

Cədvəl (PageIndex{2}):Ümumi Antiprotozoan Dərmanlar
Fəaliyyət MexanizmiDərman sinfiXüsusi DərmanlarKlinik İstifadələr
Mitoxondriyada elektron daşınmasını maneə törədirNaftoxinonAtovaquoneMalyariya, babezioz və toksoplazmoz
Fol turşusu sintezini maneə törədirUyğun deyilProquanilMalyariyanın müalicəsi və qarşısının alınması üçün atovaquone ilə kombinə edilmiş terapiya
SulfonamidSulfadiazinMalyariya və toksoplazmoz
Uyğun deyilPirimetaminMalyariya üçün sulfadoksin (sulfa preparatı) ilə kombinasiya terapiyası
Zərərli reaktiv oksigen növləri istehsal edirUyğun deyilArtemisininMalyariyanın müalicəsi üçün kombinə edilmiş terapiya
DNT sintezini maneə törədirNitroimidazollarMetronidazol, tinidazolSəbəb olan infeksiyalar Giardia lamblia, Entamoeba histolytica,Trichomonas vaginalis
Uyğun deyilPentamidinAfrika yuxu xəstəliyi və leyşmanioz
Heme detoksifikasiyasını maneə törədirXinolinlərXlorokinMalyariya və infeksiyalar E. histolytica
Mepakrin, mefloquinmalyariya

Məşq (PageIndex{2})

Antiprotozoan dərmanların iki təsir rejimini sadalayın.

Helmintlər insanlar kimi çoxhüceyrəli eukariotlar olduğundan, onlara qarşı selektiv toksikliyi olan dərmanların hazırlanması olduqca çətindir. Buna baxmayaraq, bir neçə effektiv siniflər hazırlanmışdır (Cədvəl (PageIndex{3})). Mebendazol və albendazol kimi sintetik benzimidazollar helmintik β-tubulinə bağlanaraq mikrotubulların əmələ gəlməsinin qarşısını alır. Qurdların bağırsaq hüceyrələrindəki mikrotubullar xüsusilə təsirlənir və qlükoza qəbulunun azalmasına səbəb olur. Geniş spektrli helmintlərə qarşı fəaliyyətləri ilə yanaşı, benzimidazollar bir çox protozoanlara, göbələklərə və viruslara qarşı da aktivdirlər və onların xərçəng hüceyrələrində mitoz və hüceyrə dövrünün irəliləməsini maneə törətmək üçün istifadəsi öyrənilir.2 Onların istifadəsinin mümkün yan təsirlərinə qaraciyərin zədələnməsi və sümük iliyinin basdırılması daxildir.

Avermektinlər ilk dəfə Yapon torpaq təcridindən kəşf edilmiş makrolidlər ailəsinin üzvləridir. Streptomyces avermectinius. Avermektinin daha güclü yarı sintetik törəməsi, helmintlər də daxil olmaqla onurğasızlara xas olan, qlutamatla bağlanmış xlorid kanallarına bağlanan, neyronların ötürülməsini maneə törədən və qurdların aclığına, iflicinə və ölümünə səbəb olan ivermektindir. İvermektin dəyirmi qurd xəstəliklərinin, o cümlədən onxoserkozun (həmçinin, qurdun səbəb olduğu çay korluğu adlanır) müalicəsində istifadə olunur. Onchocerca volvulus) və strontiloidoz (qurd səbəb olur Strongyloides stercoralis və ya S. fuelleborni). İvermektin həmçinin gənələr, bitlər və yataq böcəkləri kimi parazitar həşəratları da müalicə edə bilər və insanlar üçün zəhərli deyil.

Niklosamid 50 ildən artıqdır ki, tapeworm infeksiyalarını müalicə etmək üçün istifadə edilən sintetik bir dərmandır. Onun təsir mexanizmi tam aydın olmasa da, niklosamid anaerob şəraitdə ATP əmələ gəlməsini maneə törədir və hədəf patogenlərinin mitoxondrilərində oksidləşdirici fosforlaşmanı maneə törədir. Niklosamid mədə-bağırsaq traktından sorulmur, buna görə xəstələrdə yüksək lokallaşdırılmış bağırsaq konsentrasiyasına nail ola bilər. Bu yaxınlarda onun antibakterial, antiviral və antitümör fəaliyyətləri də göstərilmişdir.345

Digər bir sintetik antihelmintik dərman parazitar lent qurdlarının və qaraciyər qriplərinin müalicəsində istifadə edilən prazikvanteldir və xüsusilə şistosomiazın (üç nəsildən olan qan tökülməsinin səbəb olduğu) müalicəsində faydalıdır. Şistosoma).Onun fəaliyyət üsulu qeyri-müəyyən olaraq qalır, lakin qurda kalsium axınına səbəb olur, nəticədə qurdun güclü spazmı və iflic olur. Mədə-bağırsaq narahatlığı niklosamidin istifadəsini məhdudlaşdırdıqda tapeworms müalicəsində tez-tez niklosamidə üstünlük verilən alternativ kimi istifadə olunur.

Struktur olaraq xininlə əlaqəli olan başqa bir sintetik dərman sinfi olan tioksantenonlar RNT sintezini maneə törətməklə antişistosomal fəaliyyət göstərirlər. Tioksantenon lukanton və onun metabolit hikantonu ilk dəfə klinik olaraq istifadə edilmişdir, lakin ciddi nevroloji, mədə-bağırsaq, ürək-damar və qaraciyər yan təsirləri onların dayandırılmasına səbəb olmuşdur. Hikantonun daha az zəhərli törəməsi olan oxamniquine yalnız ona qarşı təsirlidir S. mansoni, insanlarda şistosomiaza səbəb olduğu bilinən üç növdən biridir. Praziquantel digər iki şistosom növünü hədəf almaq üçün işlənib hazırlanmışdır, lakin müqavimətin artırılması ilə bağlı narahatlıqlar hər üç klinik əhəmiyyətli şistosom növünü hədəf almaq üçün oksamnikin əlavə törəmələrinin yaradılmasına marağı təzələmişdir.

Cədvəl (PageIndex{3}): Ümumi antihelmintik dərmanlar
Fəaliyyət MexanizmiDərman sinfiXüsusi DərmanlarKlinik İstifadələr
Qlükoza qəbulunu azaldaraq mikrotübüllərin meydana gəlməsini maneə törədirBenzimidazollarMebendazol, albendazolMüxtəlif helmint infeksiyaları
Neyron ötürülməsini bloklayın, iflic və aclığa səbəb olurAvermektinlərİvermektinÇay korluğu və strontiloidoz da daxil olmaqla yuvarlaq qurd xəstəlikləri və parazitar həşəratların müalicəsi
ATP istehsalını maneə törədirUyğun deyilNiklozamidBağırsaq qurdlarının infeksiyaları
Kalsium axını təşviq edinUyğun deyilPraziquantelŞistosomiaz (qan tökülməsi)
RNT sintezini maneə törədirTioksantenonlarLukanton, hikanton, oksamnikinŞistosomiaz (qan tökülməsi)

Məşq (PageIndex{3})

Niyə antihelmintik dərmanlar hazırlamaq çətindir?

Göbələklərin, protozoaların və helmintlərin mürəkkəb quruluşundan fərqli olaraq, virus quruluşu sadədir, nuklein turşusu, zülal örtüyü, viral fermentlər və bəzən lipid zərfindən ibarətdir. Bundan əlavə, viruslar çoxalmaq üçün ev sahibinin hüceyrə mexanizmindən istifadə edən məcburi hüceyrədaxili patogenlərdir. Bu xüsusiyyətlər viruslara qarşı selektiv toksikliyi olan dərmanların hazırlanmasını çətinləşdirir.

Bir çox antiviral dərmanlar nukleozidlərin analoqlarıdır və nuklein turşusunun biosintezini maneə törətməklə fəaliyyət göstərirlər. Məsələn, asiklovir (Zoviraks adı ilə satılır) nukleozid guanosinin sintetik analoqudur (Şəkil (PageIndex{4})). O, herpes simplex virus fermenti timidin kinaz tərəfindən aktivləşdirilir və replikasiya zamanı artan DNT zəncirinə əlavə edildikdə zəncirin kəsilməsinə səbəb olur. Onun virusla yoluxmuş hüceyrələr üçün spesifikliyi həm onu ​​aktivləşdirmək üçün viral fermentə ehtiyacdan, həm də ev sahibi hüceyrə DNT polimeraza ilə müqayisədə aktivləşdirilmiş formanın viral DNT polimeraza yaxınlığının artmasından irəli gəlir. Acyclovir və onun törəmələri genital herpes, suçiçəyi, shingles, Epstein-Barr virus infeksiyaları və sitomeqalovirus infeksiyaları daxil olmaqla, herpes virus infeksiyalarının müalicəsi üçün tez-tez istifadə olunur. Asiklovir infeksiyadan asılı olaraq yerli və ya sistemli şəkildə tətbiq oluna bilər. Onun istifadəsinin mümkün yan təsirlərindən biri nefrotoksiklikdir. Vidarabin kimi bazara çıxarılan adenin-arabinosid dərmanı deoksiadenozinin sintetik analoqudur və asiklovirə oxşar təsir mexanizminə malikdir. Müxtəlif insan herpes viruslarının müalicəsi üçün də təsirlidir. Bununla belə, aşağı ağ qan hüceyrələrinin sayı və neyrotoksiklik ilə əlaqəli mümkün yan təsirlərə görə, indi asiklovirlə müalicəyə üstünlük verilir.

Ribavirin, başqa bir sintetik guanosinin analoqu, tamamilə aydın olmayan bir təsir mexanizmi ilə işləyir. O, həm DNT, həm də RNT sintezinə mane olur, bəlkə də hüceyrədaxili guanozin trifosfat (GTP) hovuzlarını azaldır. Ribavarin həmçinin hepatit C virusunun RNT polimerazını inhibə edir. Əsasən hepatit C (interferon ilə kombinasiya terapiyası) və respirator sinsitial virus kimi RNT viruslarının müalicəsi üçün istifadə olunur. Ribavirinin istifadəsinin mümkün yan təsirlərinə anemiya və hamilə xəstələrdə doğulmamış uşaqlarda inkişaf təsirləri daxildir. Son illərdə hepatit C-nin müalicəsi üçün başqa bir nukleotid analoqu olan sofosbuvir (Solvaldi) də işlənib hazırlanmışdır. Sofosbuvir virusun polimeraz fəaliyyətini maneə törədən uridin analoqudur. O, adətən interferonlu və interferonsuz ribavirinlə eyni vaxtda istifadə olunur.

Nuklein turşusu sintezinin qarşısının alınması sintetik antiviralların yeganə hədəfi deyil. Amantadinin və onun nisbi rimantadinin təsir rejimi tam aydın olmasa da, bu dərmanlar qrip virusunun endosomlardan qaçmasında iştirak edən transmembran zülalına bağlanır. Virusun qaçmasının qarşısını almaq, həmçinin virusun RNT-nin ana hüceyrələrə salınmasının və sonradan viral replikasiyanın qarşısını alır. Artan müqavimət qrip A-nın müalicəsində amantadin və rimantadinin istifadəsini məhdudlaşdırdı. Amantadinin istifadəsi nevroloji yan təsirlərlə nəticələnə bilər, lakin rimantadinin yan təsirləri daha az ağır görünür. Maraqlıdır ki, dopamin və NMDA (N-metil D-aspartat) kimi beyin kimyəvi maddələrinə təsirləri səbəbindən amantadin və rimantadin də Parkinson xəstəliyinin müalicəsində istifadə olunur.

Olsetamivir (Tamiflu), zanamivir (Relenza) və peramivir (Rapivab) daxil olmaqla, neyraminidaza inhibitorları qrip virusu neyraminidazasının fəaliyyətini bloklayaraq, virusun yoluxmuş hüceyrələrdən sərbəst buraxılmasının qarşısını alaraq qrip viruslarını xüsusi olaraq hədəfləyir. Bu üç antiviral dərman qrip əlamətlərini azalda və xəstəliyin müddətini qısalda bilər, lakin onlar tətbiq üsullarına görə fərqlənirlər: olsetamivir şifahi olaraq verilir, zanamivir inhalyasiya edilir və peramivir venadaxili verilir. Bu neyraminidaza inhibitorlarına qarşı müqavimət hələ də minimaldır.

Pleconaril, picornavirusların müalicəsi üçün vəd verən, hazırlanmaqda olan sintetik antiviraldir. Rinovirusların səbəb olduğu ümumi soyuqluğun müalicəsi üçün plekonarildən istifadə 2002-ci ildə FDA tərəfindən təsdiqlənməmiş, çünki sübut edilmiş effektivliyin olmaması, sabitliyin olmaması və nizamsız menstruasiya ilə əlaqəlidir. Bu məqsədlə onun sonrakı inkişafı 2007-ci ildə dayandırıldı. Bununla belə, plekonarilin enterovirusların menenjit və sepsis kimi həyati təhlükəsi olan ağırlaşmalarının müalicəsində istifadəsi hələ də araşdırılır. O, həmçinin xüsusi enterovirusun, poliomielit xəstəliyinin qlobal eradikasiyasında istifadə üçün araşdırılır.6 Pleconaril, virus kapsidi ilə bağlanaraq və virus infeksiyası zamanı ev sahibi hüceyrələrin içərisində viral hissəciklərin açılmasının qarşısını alaraq işləyir.

HİV kimi mürəkkəb həyat dövrləri olan virusların müalicəsi daha çətin ola bilər. Birincisi, HİV infeksiyaya normal immun reaksiya üçün zəruri olan CD4-müsbət ağ qan hüceyrələrini hədəf alır. İkincisi, HİV bir retrovirusdur, yəni onun RNT genomunu ev sahibi hüceyrənin genomuna inteqrasiya edən DNT nüsxəsinə çevirir və beləliklə, ev sahibi hüceyrə DNT-sində gizlənir. Üçüncüsü, HİV-in əks transkriptazasının korrektor fəaliyyəti yoxdur və antiviral dərman müqavimətinin sürətli inkişafına imkan verən mutasiyalar təqdim edir. Müqavimətin yaranmasının qarşısını almaq üçün xüsusi sintetik antiviral dərmanların kombinasiyası adətən HİV üçün ART-da istifadə olunur (Şəkil).

Əks transkriptaz inhibitorları viral RNT genomunun DNT-yə çevrilməsinin ilkin mərhələsini bloklayır və əks transkriptazı bağlayan və səbəb olan rəqabətli nukleozid analoq inhibitorlarını (məsələn, azidotimidin/zidovudin və ya AZT) və qeyri-nükleozid rəqabətsiz inhibitorları (məsələn, etravirin) əhatə edə bilər. inaktivləşdirici konformasiya dəyişikliyi. Proteaz inhibitorları adlanan dərmanlar (məsələn, ritonavir) viral zülalların emalını maneə törədir və virusun yetişməsinin qarşısını alır. Digər virus növlərinin müalicəsi üçün də proteaz inhibitorları hazırlanır.7 Məsələn, simeprevir (Olysio) hepatit C-nin müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir və kombinasiya terapiyasında ribavirin və interferon ilə birlikdə tətbiq olunur. İnteqraz inhibitorları (məsələn, raltegravir) virus genomunun DNT nüsxəsinin ev sahibi hüceyrə xromosomuna rekombinasiyasına cavabdeh olan HİV inteqrazasının fəaliyyətini bloklayır. İİV-in müalicəsi üçün əlavə dərman siniflərinə CCR5 antaqonistləri və birləşmə inhibitorları (məsələn, enfuviritid) daxildir ki, bu da HİV-in ana hüceyrənin koreseptoruna (kemokin reseptoru tip 5 [CCR5]) bağlanmasına və virus zərfinin ev sahibi ilə birləşməsinə mane olur. müvafiq olaraq hüceyrə membranı. Cədvəl (PageIndex{4}) antiviral dərmanların müxtəlif terapevtik siniflərini hər birinin nümunələri ilə fəaliyyət rejiminə görə təsnif edir.

Şəkil (PageIndex{4}): Acyclovir guanosinin struktur analoqudur. O, xüsusi olaraq viral ferment timidin kinaz tərəfindən aktivləşdirilir və daha sonra viral DNT polimerazına üstünlük verir və DNT replikasiyası zamanı zəncirin dayandırılmasına səbəb olur.

Şəkil (PageIndex{5}): Antiretrovirus terapiya (ART) adətən HİV-in müalicəsi üçün istifadə olunur. Hazırda istifadə olunan dərman siniflərinin hədəfləri burada göstərilir. (Kredit: Thomas Splettstoesser tərəfindən işin dəyişdirilməsi)

Cədvəl (PageIndex{4}): Ümumi antiviral dərmanlar
Fəaliyyət MexanizmiDərmanKlinik İstifadələr
Nuklein turşusu sintezinin nukleozid analoqunun inhibəsiAsiklovirHerpes virus infeksiyaları
Azidotimidin/zidovudin (AZT)HİV infeksiyaları
RibavirinHepatit C virusu və respirator sinsitial virus infeksiyaları
VidarabinHerpes virus infeksiyaları
SofosbuvirHepatit C virus infeksiyaları
Qeyri-nukleozid rəqabətsiz inhibəEtravirinHİV infeksiyaları
Virusun endosomlardan qaçmasına mane olurAmantadin, rimantadinQrip virusu ilə infeksiyalar
Neyraminadazı inhibə edirOlsetamivir, zanamivir, peramivirQrip virusu ilə infeksiyalar
Viral örtüyü maneə törədirPleconarilCiddi enterovirus infeksiyaları
Proteazın inhibəsiRitonavirHİV infeksiyaları
SimeprevirHepatit C virus infeksiyaları
İnteqralın inhibəsiRaltegravirHİV infeksiyaları
Membran birləşməsinin qarşısının alınmasıEnfuviritHİV infeksiyaları

Məşq (PageIndex{4})

Niyə HİV-ə antiviral dərmanlarla müalicə etmək çətindir?

İİV infeksiyasının ART-da istifadə olunan antiretrovirus dərmanların müxtəlif sinifləri haqqında daha çox öyrənmək üçün bu veb-saytda ABŞ Səhiyyə və İnsan Xidmətləri Departamenti tərəfindən təqdim olunan HİV dərman siniflərindəki dərmanların hər birini araşdırın.

Əsas anlayışlar və xülasə

  • Göbələklər, protozoyalar və helmintlər insan hüceyrələri kimi eukaryotik orqanizmlər olduğundan, onları xüsusi olaraq hədəf alan antimikrob dərmanlar hazırlamaq daha çətindir. Eynilə, virusları hədəf almaq çətindir, çünki insan virusları insan hüceyrələrinin içərisində çoxalır.
  • Antifungal dərmanlar erqosterol sintezinə müdaxilə edir, göbələk hüceyrə membranının bütövlüyünü pozmaq üçün erqosterola bağlanır və ya hüceyrə divarına xas komponentləri və ya digər hüceyrə zülallarını hədəf alır.
  • Antiprotozoan dərmanlar reaktiv oksigen növlərinin hüceyrə səviyyələrini artırır, protozoal DNT replikasiyasına müdaxilə edir (müvafiq olaraq nüvə və kDNT) və hemin detoksifikasiyasını pozur.
  • Antihelmintik dərmanlar helmintik və protozoa mikrotübüllərinin formalaşmasını pozur; neyron ötürülməsinin qarşısını almaq; anaerob ATP əmələ gəlməsini və/və ya oksidləşdirici fosforlaşmanı maneə törədir; tapeworms bir kalsium axını səbəb, spazm və iflic gətirib çıxarır; və şistosomlarda RNT sintezinə müdaxilə edir.
  • Antiviral dərmanlar virusun daxil olmasını maneə törədir, virusun örtülməsini maneə törədir, nuklein turşusunun biosintezini maneə törədir, ev sahibi hüceyrələrdə endosomlardan virus qaçmasının qarşısını alır və yoluxmuş hüceyrələrdən virusun yayılmasının qarşısını alır.
  • Dərmana davamlı olmaq üçün asanlıqla mutasiya edə bildiyi üçün HİV adətən bir neçəsinin kombinasiyası ilə müalicə olunur antiretrovirus dərmanlar, daxil ola bilər əks transkriptaza inhibitorları, proteaz inhibitorları, inteqraza inhibitorları, və infeksiyaya başlamaq üçün virusun bağlanmasına və birləşməsinə mane olan dərmanlar.

Haşiyələr

  1. 1 Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısının Alınması Mərkəzləri. "Vadi qızdırması: məlumatlılıq açardır." http://www.cdc.gov/features/valleyfever/. 1 iyun 2016-cı ildə əldə edilib.
  2. 2 B. Chu et al. "Antitümör Fəaliyyət nümayiş etdirən bir Benzimidazol Törəməsi EGFR və HER2 Aktivliyini Bloklayır və Döş Xərçəngi Hüceyrələrində DR5-i gücləndirir." Hüceyrə ölümü və xəstəliyi 6 (2015): e1686
  3. 3 J.-X. Pan və başqaları. "Köhnə Antihelmintik Agent olan Niklosamid, Xərçəng Kök Hüceyrələrinin Çox Siqnal Yollarını bloklayaraq Antitümör Fəaliyyət nümayiş etdirir." Çin Xərçəng Jurnalı 31 yox. 4 (2012): 178–184.
  4. 4 F. Imperi və başqaları. "Köhnə bir dərman üçün yeni həyat: Anthelmintic dərmanı Niklosamid maneə törədir Pseudomonas aeruginosa Yetərsay Sensiyası.” Antimikrobiyal agentlər və kemoterapi 57 yox. 2 (2013): 996-1005.
  5. 5 A. Jurgeit et al. "Niklosamid bir proton daşıyıcısıdır və geniş antiviral təsirləri olan turşu endosomları hədəf alır." PLoS patogenləri 8 yox. 10 (2012):e1002976.
  6. 6 M.J.Abzuq. "Enteroviruslar: Müalicə Ehtiyacı olan Problemlər." İnfeksiya jurnalı 68 yox. S1 (2014): 108–14.
  7. 7 B.L. Pearlman. "Xroniki Hepatit C Genotip-1 İnfeksiyasının Müalicəsi üçün Proteaz İnhibitorları: Yeni Baxım Standartı." Lancet yoluxucu xəstəliklər 12 yox. 9 (2012): 717–728.

Töhfəçi

  • Nina Parker, (Shenandoah Universiteti), Mark Schneegurt (Wichita Dövlət Universiteti), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Mərkəzi Nyu Meksiko İcma Kolleci) və Brian M. Forster (Sent Joseph Universiteti) töhfə verən müəlliflər. Openstax vasitəsilə orijinal məzmun (CC BY 4.0; https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction saytında pulsuz giriş)


17.4: Digər mikroorqanizmləri hədəf alan dərmanlar - Biologiya

MDPI tərəfindən nəşr olunan bütün məqalələr açıq giriş lisenziyası altında dərhal bütün dünyada mövcuddur. MDPI tərəfindən dərc edilmiş məqalənin, o cümlədən rəqəmlər və cədvəllər də daxil olmaqla, hamısının və ya bir hissəsinin təkrar istifadəsi üçün xüsusi icazə tələb olunmur. Açıq giriş Creative Common CC BY lisenziyası altında dərc olunan məqalələr üçün məqalənin hər hansı bir hissəsi orijinal məqaləyə aydın şəkildə istinad etmək şərti ilə icazəsiz təkrar istifadə edilə bilər.

Feature Papers sahədə yüksək təsir üçün əhəmiyyətli potensiala malik ən qabaqcıl tədqiqatları təmsil edir. Bədii məqalələr elmi redaktorlar tərəfindən fərdi dəvət və ya tövsiyə əsasında təqdim olunur və dərc edilməzdən əvvəl ekspert rəyindən keçir.

Bədii məqalə ya orijinal tədqiqat məqaləsi, tez-tez bir neçə texnika və ya yanaşmanı özündə cəmləşdirən əsaslı yeni tədqiqat işi, ya da elmi sahədə ən maraqlı nailiyyətləri sistematik şəkildə nəzərdən keçirən sahədəki ən son irəliləyişlərə dair qısa və dəqiq yenilikləri olan hərtərəfli icmal sənədi ola bilər. ədəbiyyat. Bu tip kağız tədqiqatın gələcək istiqamətləri və ya mümkün tətbiqlər haqqında dünyagörüşünü təqdim edir.

Redaktorun Seçimi məqalələri dünyanın hər yerindən MDPI jurnallarının elmi redaktorlarının tövsiyələrinə əsaslanır. Redaktorlar jurnalda bu yaxınlarda dərc edilmiş az sayda məqaləni seçirlər ki, onlar müəlliflər üçün xüsusilə maraqlı və ya bu sahədə vacib olacaq. Məqsəd jurnalın müxtəlif tədqiqat sahələrində dərc edilmiş ən maraqlı işlərdən bəzilərinin şəklini təqdim etməkdir.


17.4: Digər mikroorqanizmləri hədəf alan dərmanlar - Biologiya

MDPI tərəfindən nəşr olunan bütün məqalələr açıq giriş lisenziyası altında dərhal bütün dünyada mövcuddur. MDPI tərəfindən dərc edilmiş məqalənin, o cümlədən rəqəmlər və cədvəllər də daxil olmaqla, hamısının və ya bir hissəsinin təkrar istifadəsi üçün xüsusi icazə tələb olunmur. Açıq giriş Creative Common CC BY lisenziyası altında dərc olunan məqalələr üçün məqalənin hər hansı bir hissəsi orijinal məqaləyə aydın şəkildə istinad etmək şərti ilə icazəsiz təkrar istifadə edilə bilər.

Feature Papers sahədə yüksək təsir üçün əhəmiyyətli potensiala malik ən qabaqcıl tədqiqatları təmsil edir. Bədii məqalələr elmi redaktorlar tərəfindən fərdi dəvət və ya tövsiyə əsasında təqdim olunur və dərc edilməzdən əvvəl ekspert rəyindən keçir.

Bədii məqalə ya orijinal tədqiqat məqaləsi, tez-tez bir neçə texnika və ya yanaşmanı özündə cəmləşdirən əsaslı yeni tədqiqat işi, ya da elmi sahədə ən maraqlı nailiyyətləri sistematik şəkildə nəzərdən keçirən sahədəki ən son irəliləyişlərə dair qısa və dəqiq yenilikləri olan hərtərəfli icmal sənədi ola bilər. ədəbiyyat. Bu tip kağız tədqiqatın gələcək istiqamətləri və ya mümkün tətbiqlər haqqında dünyagörüşünü təqdim edir.

Redaktorun Seçimi məqalələri dünyanın hər yerindən MDPI jurnallarının elmi redaktorlarının tövsiyələrinə əsaslanır. Redaktorlar jurnalda bu yaxınlarda dərc edilmiş az sayda məqaləni seçirlər ki, onlar müəlliflər üçün xüsusilə maraqlı və ya bu sahədə vacib olacaq. Məqsəd jurnalın müxtəlif tədqiqat sahələrində dərc edilmiş ən maraqlı işlərdən bəzilərinin şəklini təqdim etməkdir.


Kannabinoidlərin heteroloji biosintezi üçün mikroorqanizmlərin layihələndirilməsi

Son onillikdə tibbi sirrdən istifadə qlobal miqyasda genişləndi və bir çox ölkədə qanunvericilik daha liberallaşır, kannabinoidlər üzrə tədqiqatı asanlaşdırır. Kannabinoidlərin insan endokannabinoid sistemi ilə unikal qarşılıqlı əlaqəsi bu birləşmələri bir neçə tibbi vəziyyətin müalicəsi üçün terapevtik agentlər kimi öyrənilməsi üçün maraqlı bir hədəf halına gətirir. Bununla belə, hazırda kannabinoidlərin əczaçılıq dərmanı kimi öyrənilməsi, istehsalı və istifadəsində mühüm məhdudiyyətlər mövcuddur. Əsas tərkib hissəsi olan tetrahidrokannabinolik turşu ilə yanaşı, struktur cəhətdən əlaqəli olan cannabidiol birləşməsinə dərman namizədi kimi böyük maraq göstərilir. Məlumat verilmiş 100-dən çox tanınmış kannabinoidlərdən əksəriyyəti yalnız çox az miqdarda çıxarıla bilər və onların farmakoloji profili müəyyən edilməmişdir. Bu gün kannabinoidlər ciddi şəkildə tənzimlənən Cannabis bitkisindən təcrid olunur və kifayət qədər keyfiyyətli birləşmələrin tədarükü əsas problemdir. Biotexnoloji istehsal cəlbedici alternativ istehsal üsulu ola bilər. Burada, biz heterolog hostlarda kannabinoidlərin sintezi üçün alternativ strategiya kimi sintetik biologiyanın potensial istifadəsini araşdırırıq. Kannabinoidlərin biosintezi ilə bağlı mövcud bilikləri ümumiləşdiririk və orijinal və süni yolun əsas addımlarının, sistem biotexnologiyasına ehtiyacların və platformanın optimallaşdırılmasının hərtərəfli təsvirini təqdim edirik.

Açar sözlər: Cannabis sativa Saccharomyces cerevisiae biotexnologiyası kannabinoidlər sintetik biologiya.

Rəqəmlər

İzoprenoid əmələ gəlməsi S. cerevisiae…

İzoprenoid əmələ gəlməsi S. cerevisiae . İzoprenoidlərin biosintezi asetil-KoA ilə başlayır, bu…

Kannabinoidlərin biosintetik yolu…

Kannabinoidlərin biosintetik yolu C. sativa . Vurğulanmış fermentlər...

İnsanlarda THCA metabolizma məhsulları...

İnsanlarda THCA metabolizm məhsulları. C 11 mövqe hücuma məruz qalan əsasdır...


Kemoterapevtik Agentlər: Tərif və Tarix | Mikrobiologiya

Bu yazıda biz müzakirə edəcəyik:- 1. Kimyaterapevtik agentlərə giriş 2. Kemoterapevtik agentlərin tərifi 3. Qısa tarix 4. Qruplar.

Kimyaterapevtik agentlərə giriş:

Əsrlər boyu həkimlər xəstələri yoluxucu xəstəliklərdən xilas etmək üçün qəhrəmanlıq tədbirlərinin zəruri olduğuna inanırdılar.Onlar qorxuducu təmizləmə və qanaxma kursları, böyük dozada qəribə kimyəvi qarışıqlar, buzlu su vannaları, aclıq və digər kəskin dərmanlar təyin etdilər. Bu müalicələr, ehtimal ki, təbii bədən müdafiəsini tükənmə nöqtəsinə qədər azaltmaqla onsuz da pis bir vəziyyəti çətinləşdirdi.

Təxminən 1825-ci ildə Boston və Londonda bir qrup həkim xəstə xəstələrə bu cür müalicələr verilməsə nə baş verəcəyini öyrənmək üçün təcrübə aparanda tibbdə inqilab baş verdi. Təəccüblüdür ki, onlar sağ qalma nisbətini mahiyyətcə eyni və bəzi hallarda daha yaxşı tapdılar.

Sonrakı bir neçə onillikdə onların təcrübələrindən alınan dərslər yayıldı və qəhrəmanlıq terapiyasının ən pis xüsusiyyətləri aradan qalxdıqca, həkimlər xəstəliyə mühafizəkar, müdaxilə etməyən bir yanaşma tətbiq etdilər. Xəstəliyə diaqnoz qoymaq, onu ailəyə izah etmək, yaxın bir neçə gün ərzində nə baş verəcəyini proqnozlaşdırmaq və sonra məlum olanlar çərçivəsində xəstəyə qayğı göstərmək həkimin işi oldu.

Xəstəliyin mikrob nəzəriyyəsi 1800-cü illərin sonlarında ortaya çıxdıqda, mikroorqanizmlər haqqında məlumat xəstəliyin anlayışına əlavə edildi və həkim üçün mövcud olan bilik anbarını artırdı. Bununla belə, bu, bütün səbəblərdən yoluxmuş xəstə üçün çox az şeyin edilə biləcəyi və Stereptokok xəstəliyinin, pnevmokok pnevmoniyası və meningokok meningiti kimi ölümcül bir təcrübə olması faktını dəyişdirmədi.

Sonra, 1940-cı illərdə, kimyaterapevtik agentlər səhnəyə çıxdı və tibbdə başqa bir inqilab başladı. Həkimlər onların orqanizmə ciddi zərər vermədən bədəndəki bakteriyaları öldürə bildiklərini öyrəndikdə heyrətə gəldilər.

Tibb yoluxucu xəstəliklər üçün güclü, həlledici terapiya dövrünü yaşadı və həkimlər xəstəliyin gedişatını uğurla dəyişdirə bildiklərini gördülər. Kimyaterapevtik agentlər tibbdə köklü dəyişiklik etdi və bu günə qədər davam edən yeni bir kurs təyin etdi.

Bizim səhiyyə sistemimizin əsas dayaqlarına çevrilmiş antimikrob dərmanlar. Onların bir çoxuna aid edilən vacib yan təsirləri qeyd etməklə yanaşı, onların kəşfini araşdıracaq və istifadələrini araşdıracağıq.

Paster yüz il əvvəl təcrübələrini həyata keçirərkən, mikroorqanizmlərin məhv edilə biləcəyini və nə vaxtsa bir çox xəstəlikləri uğurla müalicə etməyin bir yolunun tapılacağını nəzərdə tuturdu. Yalnız 1940-cı illərdən bəri Pasteurun peyğəmbərliyi gerçəkləşdi.

Kimyaterapevtik agentlərin tərifi:

Kimyaterapevtik maddələr bədəndə terapevtik məqsədlər üçün istifadə olunan kimyəvi maddələrdir. Termin ümumiyyətlə kimyaçılar tərəfindən sintez edilmiş və ya əvvəlcədən mövcud olan kimyəvi maddənin modifikasiyası ilə istehsal olunan kimyəvi maddəni nəzərdə tutur. Əksinə, antibiotik mikroorqanizmin metabolizminin məhsuludur.

Baxmayaraq ki, hazırda bir çox antibiotiklər sintetik və ya yarı sintetik vasitələrlə istehsal olunur və daha doğrusu “kimyaterapevtik agentlərdir.” Kimyaterapevtik agentlər haqqında müzakirəmiz onların inkişafının qısa icmalı ilə başlayacaq.

Kimyaterapiyanın qısa tarixi:

Xəstəliyə nəzarət etmək və müalicə etmək üçün ilkin mikrobioloqların səyləri ilk növbədə bədənin təbii müdafiəsini gücləndirməyə yönəldilmişdir. Tərkibində anticisimlər olan sera difteriya, tif qızdırma və tetanozun təsirini azaldıb və çiçək və quduzluq (daha sonra vərəm, difteriya və tetanoz) üçün effektiv peyvəndlər bu xəstəliklərin tezliyini azaldıb.

Xəstəliyə qarşı mübarizədə liderlər arasında Paul Ehrlich adlı yaradıcı bir müstəntiq də var idi. Ehrlich, antikor molekullarını toxumalara zərər vermədən toxumalarda xəstəlik orqanizmlərini axtaran və məhv edən “sehrli güllələr” kimi təsəvvür edirdi. Ləkə texnologiyasında apardığı təcrübələr müəyyən boyaların da antimikrobiyal keyfiyyətlərə malik olduğunu göstərdi və 1900-cü illərin əvvəllərində onun diqqəti sırf kimyəvi təbiətli sehrli güllələrə çevrildi.

Ehrlich-in əməkdaşlarından biri yapon müstəntiq Sahachiro Hata idi. Hata sifilis spiroketi Treponema pallidumun kimyəvi mübarizəsi ilə bağlı araşdırma aparmaq istədi və Erlix buna razı idi. Əvvəllər Enrich və onun işçiləri yüzlərlə arsen-fenol birləşməsini sintez etmişdilər və Hata onların antimikrob keyfiyyətlərinə görə sınaqdan keçirməyə başladı.

Aylarla davam edən zəhmətli araşdırmadan sonra Hata'nın diqqəti seriyadakı 606-cı birləşmə olan arsfenaminə yönəldi. Hata və Erlix arsfenamini heyvanlarda və insanlarda sifilisə qarşı uğurla sınaqdan keçirdilər və 1910-cu ildə dərmanın törəməsini xəstəliyə qarşı istifadə üçün həkimlərə təqdim etdilər. İlk müasir kimyaterapevtik vasitə olan arsfenaminə sifilisdən qurtuluş təklif etdiyi və tərkibində arsen olduğu üçün ümumi adı Salvarsan verilmişdir.

Təminat illərində Salvarsan qarışıq uğurlarla qarşılaşdı. Onun sifilisə qarşı dəyəri şübhəsiz idi, lakin inyeksiya yerində yerli reaksiyalar və bəzi həkimlər tərəfindən ayrı-seçkilik edilmədən istifadə mənfi təbliğat gətirdi. Üstəlik, bəzi kilsə məmurları sifilis təhlükəsindən əxlaqsız davranışlardan çəkindirici vasitə kimi istifadə edirdilər və onlar Salvarsanın müalicəvi effektinə o qədər də həvəs göstərmirdilər.

Erlixin 1915-ci ildə ölümü, üzvi kimyadan ümumi məlumatsızlıq və yaranan dünya müharibəsi ilə birlikdə kimyaterapiyaya olan həvəsi daha da aşındırdı. Əvəzində müharibə ilə əlaqəli yaralar və xəstəliklər üçün serum və peyvənd terapiyasına maraq gücləndi.

Daha 20 il ərzində kemoterapiyada əhəmiyyətli irəliləyişlər əldə olunmayacaqdı. Bu müddət ərzində alman kimyaçıları parçalar və digər sənaye sahələri üçün boyalar sintez etməyə və istehsal etməyə davam etdilər və onlar müntəzəm olaraq yeni məhsullarını antimikrobiyal keyfiyyətlərə görə sınaqdan keçirdilər. Bu məhsullar arasında 1932-ci ildə sintez edilmiş qırmızı boya olan prontosil də var idi. Prontosil mədəniyyətdəki bakteriyalara aşkar təsir göstərməmişdir.

Ancaq heyvanlarda hər şey fərqli idi. Alman kimyaçısı Gerhard Domagk prontosili heyvanlar üzərində sınaqdan keçirən zaman stafilokoklar, streptokoklar və digər qram-müsbət bakteriyalara aydın inhibitor təsir göstərmişdir. 1935-ci ilin fevralında Domaqk septisemi ilə ağır xəstə olan qızı Hildeqarda boya vurdu. O, barmağını iynə ilə vurdu və qan infeksiyası sürətlə başladı.

Hildegarde'nin vəziyyəti getdikcə yaxşılaşdı və bir çox tarixçinin fikrincə, onun bərpası müasir kemoterapiya çağını hərəkətə gətirdi. Kəşfinə görə Gerhand Domaqk 1939-cu ildə Fiziologiya və Tibb üzrə Nobel Mükafatına layiq görüldü (lakin qiyabi olaraq, çünki Hitler ona bunu qəbul etməyi qadağan etmişdi).

Daha sonra 1935-ci ildə Jak və Tereza Trefouelin başçılıq etdiyi Pasteur İnstitutunda bir qrup prontosildə aktiv prinsipi təcrid etdi. Onlar onun sulfanilamid olduğunu, ilk dəfə 1908-ci ildə Paul Gelmo tərəfindən sintez edilmiş bir maddə olduğunu tapdılar. Sulfanilamid tez bir zamanda İkinci Dünya Müharibəsi zamanı yara ilə əlaqəli infeksiyaların müalicəsi üçün əsas vasitəyə çevrildi.

Kimyaterapevtik agentlərin qrupları:

Sulfanilamid və digər sulfanilamidlər:

Sulfanilamid sulfanilamidlər kimi tanınan bir qrup kimyaterapevtik agentin birincisi idi. 1940-cı ildə ingilis müstəntiqləri D.D. Woods və E.M. Fildes sulfanilamid və digər sulfanilamidlər üçün təsir mexanizmini təklif etdilər və onların bədən toxumalarına zərər vermədən bakteriyaların metabolizminə necə müdaxilə etdiyinə dair fikir verdilər. Mexanizm rəqabətli inhibə kimi tanındı.

Rəqabətli inhibə mexanizminə görə, müəyyən bakteriyalar nuklein turşusu istehsalında istifadə üçün fol turşusu adlanan mühüm molekulu sintez edirlər. İnsanlar nuklein turşusu istehsalında istifadə üçün fol turşusunu sintez edə bilməzlər. İnsanlar fol turşusunu sintez edə bilmirlər və onu qidalarda və ya vitamin kapsullarında istehlak etməlidirlər. Bununla belə, bakteriyalar fol turşusu istehsal etmək üçün lazım olan fermentə malikdirlər və fol turşusunu ətraf mühitdən udmaq iqtidarında deyillər.

Fol turşusu istehsalında bakterial ferment üç mühüm komponenti birləşdirir, onlardan biri para-aminobenzoy turşusudur (PABA). Bu molekul kimyəvi quruluşa görə sulfanilamidə bənzəyir. Buna görə də mühitdə çoxlu miqdarda sulfanilamid varsa, ferment fol turşusu istehsalında istifadə üçün PABA molekulunun əvəzinə sulfanilamid molekulunu seçir.

Fermentlə birləşdirildikdən sonra molekul sıx şəkildə bağlanır və fermenti effektiv şəkildə inhibə edir, beləliklə, onu fol turşusu sintezi üçün əlçatmaz edir. Fol turşusunun istehsalı azaldıqca, nuklein turşusu sintezi dayanır və bakteriyalar ölür.

Müasir sulfanilamidlər sulfametoksazol ilə xarakterizə olunur. Həkimlər bu dərmanı qram-mənfi çubuqlar səbəbiylə sidik yollarının infeksiyaları və meningokokk meningit üçün təyin edirlər. Tez-tez dərman trimetoprim ilə birləşdirilir, fol turşusu sintezinin başqa bir mərhələsini maneə törədən bir dərman.

Ticarətdə dərman birləşməsi Bactrim kimi tanınır. Tez-tez Pneumocystis pnevmoniyasının müalicəsində istifadə olunur. Digər ümumi sulfonamid, sulfisoksazol, qram-mənfi bakteriyalara görə vaginal infeksiyalar üçün Gantrisin kremi kimi satılır. Bəzi xəstələrdə sulfanilamidlərə qarşı dərman allergiyası, dəri döküntüsü, mədə-bağırsaq distressi və ya II tip sitotoksik həssaslıqla inkişaf edir.

Digər kemoterapevtik agentlər:

Sulfanilamidin kəşfi və inkişafı çoxsaylı digər kimyaterapevtik vasitələrin inkişafına səbəb oldu ki, onların çoxu hazırda geniş istifadə olunur. Bir nümunə vərəm əleyhinə dərman olan izoniaziddir (izonicotinic acid hidrazide, INH). Biokimyaçılar hesab edirlər ki, izoniazid divarın tərkib hissəsi olan mikolik turşunun istehsalını maneə törətməklə Mycobacterium növlərində hüceyrə divarının sintezinə mane olur.

İzoniazid tez-tez terapiyada rifampin və etambutol kimi dərmanlarla birləşdirilir. Etambutol tüberkülosid təsir göstərən sintetik, yaxşı sorulan bir dərmandır. Görmə pozğunluqları onun vərəmin müalicəsində istifadəsini məhdudlaşdırır.

Digər kemoterapevtik agent, nalidiksik turşusu adlanan xinolon, sidik yollarının infeksiyalarına səbəb olan müəyyən qram-mənfi bakteriyalarda DNT sintezini bloklayır. Ftorxinolonlar adlanan nalidiksik turşunun sintetik törəmələri sidik yollarının infeksiyalarında, həmçinin süzənək və xlamidiyada və qram-mənfi bakteriyaların yaratdığı bağırsaq infeksiyalarında istifadə olunur. Ftorxinolon dərmanlarına misal olaraq siprofloksasin (Cipro), enoksasin və norfloksasini göstərmək olar.

Nitorfurantoin, sidik-cinsiyyət orqanlarının infeksiyaları üçün sidikdə aktiv şəkildə çıxarılan bir dərmandır. Metronidazol (Flagyl) onilliklər ərzində trichomoniasis, amebiasis və lyamblioz əleyhinə istifadə edilmişdir. Bununla belə, dərmanın siçanlarda şiş əmələ gətirdiyinə dair sübutlar həkimləri ehtiyatla təyin etməyə vadar edib. Malyariyanın müalicəsi uzun müddət kinin istehlakından asılıdır.

İstehsalında istifadə edilən ağac qabığı İkinci Dünya Müharibəsi zamanı əlçatmaz olduqda, tədqiqatçılar tez iki alternativ - xlorokin və primaquin hazırlamaq üçün işə başladılar. Xlorokin malyariya hücumlarını dayandırmaq üçün effektivdir.

Hər ikisi Mycobacterium növlərinə qarşı inhibitor olan digər iki kimyaterapevtik dərmanı qısaca xatırladır. Birincisi, sulfanilamidlərə yaxından bənzəyən və vərəm üçün istifadə edilən para-aminosalisil turşusudur (PAS). İkinci agent cüzamın müalicəsində istifadə edilən diaminodifenilsulfon və ya dapsondur.


Antiviral dərmanlar

Göbələklərin, protozoaların və helmintlərin mürəkkəb quruluşundan fərqli olaraq, virus quruluşu sadədir, nuklein turşusu, zülal örtüyü, viral fermentlər və bəzən lipid zərfindən ibarətdir. Bundan əlavə, viruslar çoxalmaq üçün ev sahibinin hüceyrə mexanizmindən istifadə edən məcburi hüceyrədaxili patogenlərdir. Bu xüsusiyyətlər viruslara qarşı selektiv toksikliyi olan dərmanların hazırlanmasını çətinləşdirir.

Bir çox antiviral dərmanlar nukleozidlərin analoqlarıdır və nuklein turşusunun biosintezini maneə törətməklə fəaliyyət göstərirlər. Məsələn, asiklovir (Zovirax adı ilə satılır) guanosinin nukleozidinin sintetik analoqudur. (Şəkil 15.18). O, herpes simplex virus fermenti timidin kinaz tərəfindən aktivləşdirilir və replikasiya zamanı artan DNT zəncirinə əlavə edildikdə zəncirin kəsilməsinə səbəb olur. Onun virusla yoluxmuş hüceyrələr üçün spesifikliyi həm onu ​​aktivləşdirmək üçün viral fermentə ehtiyacdan, həm də ev sahibi hüceyrə DNT polimeraza ilə müqayisədə aktivləşdirilmiş formanın viral DNT polimeraza yaxınlığının artmasından irəli gəlir. Acyclovir və onun törəmələri genital herpes, suçiçəyi, shingles, Epstein-Barr virus infeksiyaları və sitomeqalovirus infeksiyaları da daxil olmaqla, herpes virus infeksiyalarının müalicəsi üçün tez-tez istifadə olunur. Asiklovir infeksiyadan asılı olaraq yerli və ya sistemli şəkildə tətbiq oluna bilər. Onun istifadəsinin mümkün yan təsirlərindən biri nefrotoksiklikdir. Vidarabin kimi bazara çıxarılan adenin-arabinosid dərmanı asiklovirə bənzər təsir mexanizminə malik deoksiadenozinin sintetik analoqudur. Müxtəlif insan herpes viruslarının müalicəsi üçün də təsirlidir. Bununla belə, aşağı ağ qan hüceyrələrinin sayı və neyrotoksiklik ilə əlaqəli mümkün yan təsirlərə görə, indi asiklovirlə müalicəyə üstünlük verilir.

Ribavirin, başqa bir sintetik guanosinin analoqu, tamamilə aydın olmayan bir təsir mexanizmi ilə işləyir. O, həm DNT, həm də RNT sintezinə mane olur, bəlkə də hüceyrədaxili guanozin trifosfat (GTP) hovuzlarını azaldır. Ribavarin həmçinin hepatit C virusunun RNT polimerazını inhibə edir. Əsasən hepatit C (interferon ilə kombinasiya terapiyası) və respirator sinsitial virus kimi RNT viruslarının müalicəsi üçün istifadə olunur. Ribavirinin istifadəsinin mümkün yan təsirlərinə anemiya və hamilə xəstələrdə doğulmamış uşaqlarda inkişaf təsirləri daxildir. Son illərdə hepatit C-nin müalicəsi üçün başqa bir nukleotid analoqu olan sofosbuvir (Solvaldi) də hazırlanmışdır. Sofosbuvir, viral polimeraza aktivliyinə mane olan uridin analoqudur. O, adətən interferonlu və interferonsuz ribavirinlə eyni vaxtda istifadə olunur.

Nuklein turşusu sintezinin qarşısının alınması sintetik antiviralların yeganə hədəfi deyil. Amantadinin və onun nisbi rimantadinin təsir rejimi tam aydın olmasa da, bu dərmanlar qrip virusunun endosomlardan qaçmasında iştirak edən transmembran zülalına bağlanır. Virusun qaçmasının qarşısını almaq, həmçinin virusun RNT-nin ana hüceyrələrə salınmasının və sonradan viral replikasiyanın qarşısını alır. Artan müqavimət qrip A-nın müalicəsində amantadin və rimantadinin istifadəsini məhdudlaşdırdı. Amantadinin istifadəsi nevroloji yan təsirlərlə nəticələnə bilər, lakin rimantadinin yan təsirləri daha az ağır görünür. Maraqlıdır ki, dopamin və NMDA (N-metil D-aspartat) kimi beyin kimyəvi maddələrinə təsirləri səbəbindən amantadin və rimantadin də Parkinson xəstəliyinin müalicəsində istifadə olunur.

Olsetamivir (Tamiflu), zanamivir (Relenza) və peramivir (Rapivab) daxil olmaqla, neyraminidaza inhibitorları, qrip virusu neyraminidazasının fəaliyyətini bloklayaraq, virusun yoluxmuş hüceyrələrdən sərbəst buraxılmasının qarşısını alaraq xüsusi olaraq qrip viruslarını hədəf alır. Bu üç antiviral dərman qrip əlamətlərini azalda və xəstəliyin müddətini qısalda bilər, lakin onlar tətbiq üsullarına görə fərqlənirlər: olsetamivir şifahi olaraq verilir, zanamivir inhalyasiya edilir və peramivir venadaxili verilir. Bu neyraminidaza inhibitorlarına qarşı müqavimət hələ də minimaldır.

Pleconaril, picornavirusların müalicəsi üçün vəd verən, hazırlanmaqda olan sintetik antiviraldir. Rinovirusların səbəb olduğu ümumi soyuqluğun müalicəsi üçün plekonarildən istifadə 2002-ci ildə FDA tərəfindən təsdiqlənməmiş, çünki sübut edilmiş effektivliyin olmaması, sabitliyin olmaması və nizamsız menstruasiya ilə əlaqəlidir. Bu məqsədlə onun sonrakı inkişafı 2007-ci ildə dayandırıldı. Bununla belə, plekonaril enterovirusların menenjit və sepsis kimi həyati təhlükəsi olan ağırlaşmalarının müalicəsində istifadə üçün hələ də araşdırılır. O, həmçinin xüsusi enterovirusun, poliomielit xəstəliyinin qlobal eradikasiyasında istifadə üçün araşdırılır. [2] Pleconaril, virus kapsidi ilə bağlanaraq və virus infeksiyası zamanı ev sahibi hüceyrələrin içərisində viral hissəciklərin açılmasının qarşısını alaraq işləyir.

HİV kimi mürəkkəb həyat dövrləri olan virusları müalicə etmək daha çətin ola bilər. Birincisi, HİV infeksiyaya normal immun reaksiya üçün zəruri olan CD4-müsbət ağ qan hüceyrələrini hədəf alır. İkincisi, HİV bir retrovirusdur, yəni onun RNT genomunu ev sahibi hüceyrənin genomuna inteqrasiya edən DNT nüsxəsinə çevirir və beləliklə, ev sahibi hüceyrə DNT-sində gizlənir. Üçüncüsü, HİV-in əks transkriptazasının korrektor fəaliyyəti yoxdur və antiviral dərman müqavimətinin sürətli inkişafına imkan verən mutasiyalar təqdim edir. Müqavimətin yaranmasının qarşısını almaq üçün İİV üçün ART-da xüsusi sintetik antiviral dərmanların kombinasiyası adətən istifadə olunur. (Şəkil 15.17).

Əks transkriptaza inhibitorları viral RNT genomunun DNT-yə çevrilməsinin erkən mərhələsini bloklayır və əks transkriptazanı bağlayan və səbəb olan rəqabətli nukleozid analoq inhibitorlarını (məsələn, azidotimidin/zidovudin və ya AZT) və qeyri-nükleozid rəqabətsiz inhibitorları (məsələn, etravirin) əhatə edə bilər. inaktivləşdirici konformasiya dəyişikliyi. Proteaz inhibitorları adlanan dərmanlar (məsələn, ritonavir) viral zülalların işlənməsini maneə törədir və virusun yetişməsinin qarşısını alır. Digər virus növlərinin müalicəsi üçün də proteaz inhibitorları hazırlanır. [3] Məsələn, simeprevir (Olysio) hepatit C-nin müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir və kombinasiya terapiyasında ribavirin və interferon ilə birlikdə tətbiq edilir. İnteqraza inhibitorları (məsələn, raltegravir), viral genomun DNT nüsxəsinin ev sahibi hüceyrə xromosomuna rekombinasiyasına cavabdeh olan HİV inteqrazının fəaliyyətini bloklayır. İİV-in müalicəsi üçün əlavə dərman siniflərinə CCR5 antaqonistləri və birləşmə inhibitorları (məsələn, enfuviritid) daxildir ki, bu da HİV-in ana hüceyrənin koreseptoruna (kemokin reseptoru tip 5 [CCR5]) bağlanmasına və virus zərfinin ev sahibi ilə birləşməsinə mane olur. müvafiq olaraq hüceyrə membranı. Cədvəl 3 Fəaliyyət rejiminə görə təsnif edilən antiviral dərmanların müxtəlif terapevtik siniflərini, hər birinin nümunələri ilə göstərir.

Şəkil 15.16. Acyclovir guanosinin struktur analoqudur. O, xüsusi olaraq viral ferment timidin kinaz tərəfindən aktivləşdirilir və daha sonra viral DNT polimerazına üstünlük verir və DNT replikasiyası zamanı zəncirin dayandırılmasına səbəb olur. Şəkil 15.17. Antiretrovirus terapiya (ART) adətən HİV-in müalicəsi üçün istifadə olunur. Hazırda istifadə olunan dərman siniflərinin hədəfləri burada göstərilir. [Kredit: Thomas Splettstoesser tərəfindən işin dəyişdirilməsi]


Farmakodinamikanın prinsipləri və onların baytarlıq farmakologiyasında tətbiqləri

Farmakodinamika (PDs) dərmanın bədənə və ya mikroorqanizmlərə və bədən daxilində və ya digər parazitlərə təsiri haqqında elmdir. O, bir çox təşkilati səviyyələrdə - submolekulyar, molekulyar, hüceyrəli, toxuma/orqan və bütün bədəndə öyrənilə bilər. in vivo, ex vivoin vitro üsulları və geniş çeşidli texnikalardan istifadə edir. Bir neçə dərman öz PD xüsusiyyətlərini bəzi fiziki-kimyəvi xassə və ya fəaliyyətə borcludur və belə hallarda, təfərrüatlı molekulyar dərman strukturu verilən cavabda çox az rol oynayır və ya heç bir rol oynayır.Dərmanların böyük əksəriyyəti üçün isə orqanizmə təsir çox əhəmiyyətli dərəcədə kimyəvi quruluşdan asılıdır, belə ki, çox kiçik bir dəyişiklik, məsələn. bir protonun bir metil qrupu ilə əvəz edilməsi, dərmanın potensialını, hətta fəaliyyətini itirmə nöqtəsinə qədər əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. 19-cu əsrin sonlarında və 20-ci əsrin birinci yarısında bu faktların Langley, Ehrlich, Dale, Clarke və başqaları tərəfindən tanınması narkotik təsirinin reseptor sahəsinin fərziyyəsi üçün əsas yaratdı. Bu ilkin fikirlərə görə, dərman öz təsirini göstərmək üçün əvvəlcə ya hüceyrə səthində, ya da hüceyrədaxili orqanoiddə müəyyən bir “hədəf molekul”la birləşməli idi. Dərman-hədəf yerinin qarşılıqlı təsiri (və sonrakı farmakoloji cavab) üçün "doğru" kimyəvi quruluşun tələb olunduğu tezliklə başa düşüldü. Bundan əlavə, bu tələbdən kimyəvi strukturun spesifikliyi tələbi təkcə müasir farmakologiya elmini deyil, həm də toksikologiya elmini inkişaf etdirdi. Mikroblar və parazitlər üzərində dərman hərəkətləri ilə əlaqədar olaraq, məsələn, Erlixin erkən işi onlar üçün seçici zəhərli və heyvan sahibi üçün nisbətən təhlükəsiz olan molekulların tətbiqinə səbəb oldu.

Bütün heyvanlarda dərmanlar bir çox toxumalarda bir çox hədəf molekullara təsir göstərə bilər. Bu hərəkətlər ilkin reaksiyalara səbəb ola bilər ki, bu da öz növbəsində ikincil reaksiyalara səbəb ola bilər ki, bu da birincil reaksiyanı gücləndirə və ya azalda bilər. Buna görə də dərman farmakodinamikası (PD) ilk növbədə molekulyar, hüceyrə və toxuma səviyyələrində tədqiq etmək adi haldır. in vitro, beləliklə, əsas təsirlər bütün heyvan tədqiqatlarında iştirak edən mürəkkəbliklərə müdaxilə etmədən daha yaxşı başa düşülə bilər.

Bir dərman, hormon və ya nörotransmitter bir hədəf molekulla birləşdikdə, liqand kimi təsvir olunur. Liqandlar iki qrupa təsnif edilir: agonistlər (adətən ikincil xəbərçilərin buraxılması və ya formalaşması yolu ilə cavaba aparan reaksiyalar zəncirini başlatır) və antaqonistlər (transduksiya yollarını işə sala bilməyən, lakin buna baxmayaraq reseptorun tutulması üçün agonistlərlə rəqabət aparırlar. saytlar və bununla da onların hərəkətlərinə mane olur). Dərman reseptorlarının qarşılıqlı təsirini səciyyələndirən parametrlər yaxınlıq, effektivlik, təsir gücü və həssaslıqdır ki, onların hər biri konkret toxumada müəyyən reseptorda fəaliyyət göstərən konkret dərman üçün kəmiyyətcə aydınlaşdırıla bilər. PD-lərin ən əsas məqsədi reseptorları təsnif etmək və alt-klassifikasiya etmək üçün bu parametrlər üçün əldə edilmiş ədədi qiymətlərdən istifadə etmək və dərmanları yaxınlıq, effektivlik, təsir gücü və həssaslıq əsasında müqayisə etmək və təsnif etməkdir.

Bu icmal PD-lərin prinsiplərini təqdim edir və ümumiləşdirir və onları həm əsas, həm də baytarlıq farmakologiyasından götürülmüş nümunələrlə təsvir edir. Adrenoreseptorlara təsir edən dərmanlar və ürək-damar, qeyri-steroid iltihabəleyhinə və antimikrobiyal dərmanlar, farmakokinetik (PK)-PD modelləşdirməsi və bu dərman siniflərinin inteqrasiyası ilə məşğul olan bu nəşrdə sonrakı təhlillər üçün zəmin yaratmaq üçün qısaca nəzərdən keçirilir. Dərmanın reseptorlara təsiri, müvafiq olaraq Michaelis-Menten və Langmuir udma tənlikləri ilə müəyyən edildiyi kimi, fermentlərin kinetikası və səthlərə qaz adsorbsiyasının ümumi xüsusiyyətlərinə malikdir. Bu və digər əldə edilmiş tənliklər bu icmalda təsvir edilmişdir. Bununla belə, dərman reseptorlarının qarşılıqlı təsirinin bütün aspektlərini adekvat şəkildə izah edən vahid nəzəriyyə yoxdur. Erkən "işğal" və "dərəcə" nəzəriyyələrinin hər biri eksperimental müşahidələrin hamısını deyil, bəzilərini izah edir. Bu əsas nəzəriyyələrdən əməliyyat modeli və iki vəziyyət nəzəriyyəsi işlənib hazırlanmışdır. Daha təkmil nəzəriyyələrin müzakirəsi üçün Kenakin (1997)-ə baxın.


İçindəkilər

Dərmanların da əksəriyyəti

  1. normal fizioloji/biokimyəvi prosesləri təqlid edir və ya inhibə edir və ya heyvanlarda patoloji prosesləri maneə törədir və ya
  2. endo- və ya ektoparazitlərin və mikrob orqanizmlərinin həyati proseslərini maneə törədir.

7 əsas dərman hərəkəti var: [3]

    birbaşa reseptor agonizmi və birbaşa reseptor agonizmi və aşağı axın təsirləri vasitəsilə aşağı axın təsirləri (məs.: tərs agonist)
  • bloklayıcı/antaqonlaşdırıcı təsir (səssiz antaqonistlərdə olduğu kimi), dərman reseptoru bağlayır, lakin onu aktivləşdirmir.
  • Stabilləşdirici təsir göstərdiyinə görə, dərman nə stimullaşdırıcı, nə də depressant kimi fəaliyyət göstərmir (məsələn: bəzi dərmanlar opioiddən asılı şəxslərdə buprenorfin və ya şizofreniyada aripiprazol kimi ümumi reseptorların aktivləşdirilməsini sabitləşdirməyə imkan verən reseptor fəaliyyətinə malikdir, hamısı dozadan asılıdır. və alıcı)
  • maddələrin dəyişdirilməsi/əvəz edilməsi və ya ehtiyat yaratmaq üçün onların yığılması (məsələn: qlikogen anbarı)
  • sərbəst radikalların təmizlənməsində olduğu kimi birbaşa faydalı kimyəvi reaksiya
  • induksiya edilmiş zəhərli və ya öldürücü zərər (sitotoksiklik və ya qıcıqlanma) vasitəsilə hüceyrələrin zədələnməsi və ya məhv edilməsi ilə nəticələnə bilən birbaşa zərərli kimyəvi reaksiya

İstədiyiniz fəaliyyət Redaktə edin

Dərmanın arzu olunan fəaliyyəti əsasən aşağıdakılardan birinin uğurlu hədəflənməsi ilə bağlıdır:

    aşağı axın təsirləri ilə pozulması
  • Ferment zülalları ilə qarşılıqlı əlaqə
  • Struktur zülallarla qarşılıqlı əlaqə
  • Daşıyıcı zülallarla qarşılıqlı əlaqə
  • Reseptorlara ion kanalları ilə qarşılıqlı əlaqə:
      reseptorlar reseptorlar reseptorlar
  • Bir vaxtlar ümumi anesteziklərin sinir membranlarını pozaraq işlədiyi və bununla da Na + axını dəyişdirdiyi düşünülürdü. Antasidlər və xelatlaşdırıcı maddələr bədəndə kimyəvi birləşir. Ferment-substrat bağlanması əsas endogen kimyəvi maddələrin istehsalını və ya metabolizmini dəyişdirmək üçün bir yoldur, məsələn, aspirin prostaglandin sintetaza fermentini (siklooksigenaza) dönməz şəkildə maneə törədir və bununla da iltihab reaksiyasının qarşısını alır. Gut üçün dərman olan kolxisin struktur zülal tubulinin funksiyasına mane olur, hələ də ürək çatışmazlığında istifadə olunan Digitalis dərmanı daşıyıcı molekul olan Na-K-ATPase nasosunun fəaliyyətini maneə törədir. Dərmanların ən geniş sinfi hüceyrə təsirini təyin edən reseptorlara bağlanan liqandlar kimi çıxış edir. Dərmana bağlandıqdan sonra reseptorlar normal fəaliyyətlərini (aqonist), bloklanmış hərəkətləri (antaqonistlər) və ya hətta normalın əksinə (əks agonist) təsir edə bilərlər.

    Prinsipcə, farmakoloq istənilən cavab səviyyəsi üçün dərmanın hədəf plazma konsentrasiyasını hədəfləyir. Əslində bu məqsədə təsir edən bir çox amillər var. Farmakokinetik amillər pik konsentrasiyaları müəyyən edir və konsentrasiyalar metabolik parçalanma və ifrazat klirensi səbəbindən mütləq konsistensiya ilə təmin edilə bilməz. Metabolizmi və ya dərmanın təsirini dəyişən genetik faktorlar mövcud ola bilər və xəstənin dərhal vəziyyəti də göstərilən dozaya təsir göstərə bilər.

    Arzuolunmaz təsirlər Redaktə edin

    Dərmanın arzuolunmaz təsirlərinə aşağıdakılar daxildir:

    • Hüceyrə mutasiyası ehtimalının artması (kanserogen fəaliyyət)
    • Zərərli ola biləcək çoxlu sayda eyni vaxtda müxtəlif hərəkətlər
    • Qarşılıqlı təsir (əlavə, multiplikativ və ya metabolik)
    • Fizioloji zədələnmə və ya anormal xroniki vəziyyətlər

    Terapevtik pəncərə Redaktə edin

    Terapevtik pəncərə, təsir göstərən miqdar (effektiv doza) ilə arzu olunan təsirlərdən daha çox mənfi təsir göstərən miqdar arasında olan dərman miqdarıdır. Məsələn, kiçik bir əczaçılıq pəncərəsi olan dərmanlar ehtiyatla və nəzarətlə tətbiq edilməlidir, məsələn. dərmanın qanda konsentrasiyasını tez-tez ölçməklə, çünki o, təsirini asanlıqla itirir və ya mənfi təsir göstərir.

    Fəaliyyət müddəti Redaktə edin

    The fəaliyyət müddəti bir dərmanın təsirli olduğu müddətdir. [4] Təsir müddəti plazmanın yarı ömrü, plazma və hədəf bölmələri arasında tarazlıq müddəti və dərmanın bioloji hədəfindən uzaqlaşma sürəti daxil olmaqla bir neçə parametrin funksiyasıdır. [5]

    Liqandların (dərman) reseptorlara bağlanması ilə idarə olunur kütləvi hərəkət qanunu bu, geniş miqyaslı statusu çoxsaylı molekulyar proseslərin sürəti ilə əlaqələndirir. Bağlı reseptorların tarazlıq konsentrasiyasını təyin etmək üçün formalaşma və formalaşma sürətlərindən istifadə edilə bilər. The tarazlıq dissosiasiya sabiti ilə müəyyən edilir:

    harada L=liqand, R=reseptor, kvadrat mötərizələr [] konsentrasiyanı bildirir. Bağlı reseptorların hissəsidir

    Bu ifadə, cavabın bağlı reseptorların fraksiyasına aid olduğu bir dərmanın təsirini nəzərdən keçirməyin bir yoludur (bax: Hill tənliyi). Bağlı reseptorların hissəsi doluluq kimi tanınır. Məşğulluq və farmakoloji reaksiya arasında əlaqə adətən qeyri-xətti olur. Bu sözdə izah edir reseptor ehtiyatı fenomen, yəni 50% doluluq yaradan konsentrasiya adətən maksimum reaksiyanın 50%-ni yaradan konsentrasiyadan yüksəkdir. Daha dəqiq desək, reseptor ehtiyatı bütün reseptor populyasiyasının yalnız bir hissəsinin stimullaşdırılmasının müəyyən bir toxumada əldə edilə bilən maksimum effekti ortaya çıxardığı bir fenomenə aiddir.

    Reseptor ehtiyatının ən sadə təfsiri, hüceyrə səthində tam təsir üçün lazım olandan artıq reseptorların olduğunu bildirən bir model olmasıdır. Daha mürəkkəb bir yanaşma ilə, reseptor ehtiyatı bir agonistin reaksiyaya səbəb olan qabiliyyətinin (bəzi reseptor modellərində buna daxili effektivlik və ya daxili fəaliyyət deyilir) və müvafiq reseptorun siqnal gücləndirmə qabiliyyətinin (və onun aşağı axını siqnalının) inteqrativ ölçüsüdür. yollar). Beləliklə, reseptor ehtiyatının mövcudluğu (və böyüklüyü) agonistdən (effektivlik), toxumadan (siqnal gücləndirmə qabiliyyəti) və ölçülmüş təsirdən (siqnalın gücləndirilməsinə səbəb olmaq üçün aktivləşdirilmiş yollardan) asılıdır. Reseptor ehtiyatı agonistin daxili effektivliyinə çox həssas olduğundan, adətən yalnız tam (yüksək effektiv) agonistlər üçün müəyyən edilir. [6] [7] [8]

    Çox vaxt cavab log[ funksiyası kimi müəyyən edilir.L] konsentrasiyanın böyüklüyünün bir çox sifarişlərini nəzərə almaq. Bununla belə, konsentrasiya jurnalına təsirləri aid edən heç bir bioloji və ya fiziki nəzəriyyə yoxdur. Bu, sadəcə qrafik məqsədləri üçün əlverişlidir. Qeyd etmək faydalıdır ki, reseptorların 50%-i [L]=Kd .

    Göstərilən qrafik yarı log şəklində tərtib edilmiş iki hipotetik reseptor agonistləri üçün ümumi cavabı əks etdirir. Sola doğru əyri daha yüksək potensialı təmsil edir (potensiyanın oxu artma istiqamətini göstərmir), çünki verilən cavab üçün daha aşağı konsentrasiyalara ehtiyac var. Təsir konsentrasiyanın bir funksiyası olaraq artır.

    Farmakodinamikanın konsepsiyası daxil olmaqla genişlənmişdir Çoxhüceyrəli Farmakodinamikası (MCPD). MCPD bir sıra dərmanlar və dinamik və müxtəlif çoxhüceyrəli dördölçülü təşkilat arasında statik və dinamik xassələrin və əlaqələrin öyrənilməsidir. Bu, həm minimal çoxhüceyrəli sistemdə (mMCS) bir dərmanın işinin öyrənilməsidir in vivosilisiumda. Şəbəkə çoxhüceyrəli farmakodinamikası (Net-MCPD) hüceyrədə qarşılıqlı təsir göstərən komponentlər kompleksinin bir hissəsi kimi siqnal ötürülməsi yolları ilə birlikdə tənzimləyici genomik şəbəkələri modelləşdirmək üçün MCPD konsepsiyasını daha da genişləndirir. [9]

    Farmakokinetika və farmakodinamikaya ekotoksikologiya sahəsində toksikokinetika və toksikodinamika deyilir. Burada əsas diqqət müxtəlif orqanizmlərə zəhərli təsirlərə yönəldilir. Uyğun modellər toksikokinetik-toksikodinamik modellər adlanır. [10]


    Üçün Yaxın İnfraqırmızı Foto-Antibikrob Hədəfləmə Terapiyası Candida albicans

    Qabaqcıl Analitik və Diaqnostik Təsvir Mərkəzi (AADIC)/Tibb Mühəndisliyi Bölməsi (MEU), B3 Bölməsi, Naqoya Universitetinin Qabaqcıl Araşdırmalar İnstitutu, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aiçi, 466-8550 Yaponiya

    Qabaqcıl Analitik və Diaqnostik Təsvir Mərkəzi (AADIC)/Tibb Mühəndisliyi Bölməsi (MEU), B3 Bölməsi, Naqoya Universitetinin Qabaqcıl Araşdırmalar İnstitutu, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aiçi, 466-8550 Yaponiya

    EW Nutrition Japan, Gifu İmmunologiya Tədqiqat İnstitutu, 839-7, Gifu-City, Sano, Gifu, 501-1101 Yaponiya

    EW Nutrition Japan, Gifu İmmunologiya Tədqiqat İnstitutu, 839-7, Gifu-City, Sano, Gifu, 501-1101 Yaponiya

    OMICS Analizi Bölməsi, Naqoya Universiteti Tibb Fakültəsi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    Sistem Biologiyası Bölməsi, Naqoya Universiteti Tibb Məktəbi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    S-YLC, Naqoya Universitetinin Qabaqcıl Araşdırmalar İnstitutu, Furo-cho, Çikusa-ku, Naqoya, Aiçi, 464-8601 Yaponiya

    EW Nutrition Japan, Gifu İmmunologiya Tədqiqat İnstitutu, 839-7, Gifu-City, Sano, Gifu, 501-1101 Yaponiya

    OMICS Analizi Bölməsi, Naqoya Universiteti Tibb Məktəbi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    Respirator Tibb, Naqoya Universiteti Tibb Fakültəsi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    CREST, JST, Honcho Kawaguchi, Saitama, 332-0012 Yaponiya

    Respirator Tibb, Naqoya Universiteti Tibb Fakültəsi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    Respirator Tibb, Naqoya Universiteti Tibb Fakültəsi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    Respirator Tibb, Naqoya Universiteti Tibb Fakültəsi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    Qabaqcıl Analitik və Diaqnostik Təsvir Mərkəzi (AADIC)/Tibb Mühəndisliyi Bölməsi (MEU), B3 Bölməsi, Naqoya Universitetinin Qabaqcıl Araşdırmalar İnstitutu, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aiçi, 466-8550 Yaponiya

    Qabaqcıl Analitik və Diaqnostik Təsvir Mərkəzi (AADIC)/Tibb Mühəndisliyi Bölməsi (MEU), B3 Bölməsi, Naqoya Universitetinin Qabaqcıl Araşdırmalar İnstitutu, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aiçi, 466-8550 Yaponiya

    EW Nutrition Japan, Gifu İmmunologiya Tədqiqat İnstitutu, 839-7, Gifu-City, Sano, Gifu, 501-1101 Yaponiya

    EW Nutrition Japan, Gifu İmmunologiya Tədqiqat İnstitutu, 839-7, Gifu-City, Sano, Gifu, 501-1101 Yaponiya

    OMICS Analizi Bölməsi, Naqoya Universiteti Tibb Məktəbi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    Sistem Biologiyası Bölməsi, Naqoya Universiteti Tibb Məktəbi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    S-YLC, Naqoya Universitetinin Qabaqcıl Araşdırmalar İnstitutu, Furo-cho, Çikusa-ku, Naqoya, Aiçi, 464-8601 Yaponiya

    EW Nutrition Japan, Gifu İmmunologiya Tədqiqat İnstitutu, 839-7, Gifu-City, Sano, Gifu, 501-1101 Yaponiya

    OMICS Analizi Bölməsi, Naqoya Universiteti Tibb Məktəbi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    Respirator Tibb, Naqoya Universiteti Tibb Fakültəsi, 65 Tsuumai-cho, Showa-ku, Naqoya, Aichi, 466-8550 Yaponiya

    CREST, JST, Honcho Kawaguchi, Saitama, 332-0012 Yaponiya

    Mücərrəd

    Dərmana davamlı mikroorqanizmlər aktual problemdir və innovativ antimikrob terapiya tələb olunur, patogen səthlərdə antigenləri hədəf alan antikorlar belə üsullardan biri kimi ortaya çıxıb. Toyuq yumurtasının sarısında bol olan IgY passiv immunitet yaradır və müxtəlif patogenlərə qarşı təsirlidir, lakin onun antimikrobiyal təsiri məhdud olaraq qalır. Əvvəlcə xərçəng müalicəsi kimi hazırlanmış yaxın infraqırmızı fotoimmunoterapiya (NIR-PIT), xüsusi olaraq fotosensibilizasiya edən ftalosiyanin boyası (IRDye700Dx IR700) ilə birləşdirilmiş monoklonal antikor və şüalanan NIR işığı vasitəsilə xərçəng hüceyrələrini öldürür. NIR-PIT-dən istifadə edən IgY-foto-antikrobiyal hədəfləmə terapiyası (IgY-PAT 2) yalnız mikroorqanizmləri məhv etmək üçün araşdırılır. IR700 anti- ilə konjuge edilirCandida albicans CA-IgY-IR700 yaratmaq üçün IgY (CA-IgY) müxtəlif növlərə xüsusi olaraq bağlanır. Candida spp. (və insan dəri hüceyrələri deyil). CA-IgY-PAT 2-nin antimikrobiyal təsiri NIR-işıq dozasından asılıdır (səh < 0,0001). CA-IgY-PAT 2 CA ilə yoluxmuş dəri xoralarının siçan modelində xoraların sahəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır (səh < 0.0001), CA-IgY-PAT 2-nin CA infeksiyası üçün yeni perspektivli terapevtik üsul olduğunu göstərir.

    Nəşriyyatçı müəlliflər tərəfindən verilən hər hansı dəstəkləyici məlumatın məzmununa və ya funksionallığına görə məsuliyyət daşımır. İstənilən sorğu (çatışmayan məzmundan başqa) məqalə üçün müvafiq müəllifə ünvanlanmalıdır.


    14.5 Dərmanlara qarşı müqavimət

    Antimikrobiyal müqavimət yeni bir fenomen deyil. Təbiətdə mikroblar digər mikroorqanizmlərin əmələ gətirdiyi antimikrob birləşmələrə qalib gəlmək üçün daim inkişaf edir. Antimikrob dərmanların insan inkişafı və onların geniş klinik istifadəsi sadəcə olaraq daha da təkamülü təşviq edən başqa bir seçici təzyiq təmin etdi. Bir sıra mühüm amillər dərmanlara qarşı müqavimətin təkamülünü sürətləndirə bilər. Bunlara mikrob əleyhinə dərmanların həddən artıq istifadəsi və sui-istifadəsi, antimikrobların qeyri-adekvat istifadəsi, subterapevtik dozaj və xəstələrin tövsiyə olunan müalicə kursuna əməl etməməsi daxildir.

    Patogenin antimikrobiyal birləşməyə məruz qalması müqavimət göstərən xromosom mutasiyalarını seçə bilər, bu mutasiyalar şaquli olaraq sonrakı mikrob nəsillərinə ötürülə bilər və nəticədə dəfələrlə antimikroblara məruz qalan mikrob populyasiyasında üstünlük təşkil edir. Alternativ olaraq, dərman müqavimətinə cavabdeh olan bir çox gen plazmidlərdə və ya transpozonlarda tapılır ki, onlar üfüqi gen transferi yolu ilə mikroblar arasında asanlıqla ötürülə bilər (bax: Aseksual Prokaryotlar Genetik Müxtəlifliyə necə nail olurlar). Transpozonlar həmçinin müqavimətin yayılmasını daha da artırmaq üçün müqavimət genlərini plazmidlər və xromosomlar arasında hərəkət etdirmək qabiliyyətinə malikdir.

    Dərmanlara qarşı müqavimət mexanizmləri

    Şəkil 14.18-də ümumiləşdirilmiş dərmanlara qarşı müqavimətin bir neçə ümumi mexanizmləri mövcuddur. Bu mexanizmlərə dərmanın fermentativ modifikasiyası, antimikrob hədəfin modifikasiyası və dərmanın nüfuz etməsinin və ya yığılmasının qarşısının alınması daxildir.

    Dərman modifikasiyası və ya inaktivasiyası

    Müqavimət genləri bir antimikrobiyanı kimyəvi cəhətdən dəyişdirən, bununla da onu təsirsiz hala gətirən və ya hidroliz yolu ilə antimikrobiyanı məhv edən fermentləri kodlaya bilər. Bir çox növ antimikroblara qarşı müqavimət bu mexanizm vasitəsilə baş verir. Məsələn, aminoqlikozidlərə qarşı müqavimət kimyəvi qrupların dərman molekuluna enzimatik ötürülməsi yolu ilə baş verə bilər, dərmanın bakterial hədəfə bağlanmasını pozur. β-laktamlar üçün bakteriya müqaviməti dərman molekulunun β-laktam halqası daxilində β-laktam bağının enzimatik hidrolizini əhatə edə bilər. β-laktam bağı pozulduqda dərman antibakterial fəaliyyətini itirir. Bu müqavimət mexanizmi β-laktam müqavimətinin ən geniş yayılmış mexanizmi olan β-laktamazların vasitəçisidir. Rifampinin inaktivasiyası adətən qlikozilləşmə, fosforilləşmə və ya adenozin difosfat (ADP) ribosilasiyası yolu ilə baş verir və makrolidlərə və linkosamidlərə qarşı müqavimət də dərmanın fermentativ inaktivasiyası və ya modifikasiyası nəticəsində baş verə bilər.

    Hüceyrə qəbulunun və ya axmasının qarşısının alınması

    Mikroblar antimikrobiyal dərmanın yığılmasını maneə törədən müqavimət mexanizmlərini inkişaf etdirə bilər ki, bu da dərmanın hüceyrə hədəfinə çatmasının qarşısını alır. Bu strategiya qram-mənfi patogenlər arasında geniş yayılmışdır və xarici membranın lipid tərkibində, porin kanalının seçiciliyində və/və ya porin kanalının konsentrasiyasında dəyişiklikləri əhatə edə bilər. Məsələn, karbapenem müqavimətinin ümumi mexanizmi arasında Pseudomonas aeruginosa Bu patogenin xarici membranı vasitəsilə karbapenemlər üçün əsas giriş portalı olan OprD porinin miqdarını azaltmaqdır. Bundan əlavə, bir çox qram-müsbət və qram-mənfi patogen bakteriyalar, antimikrobiyal dərmanı hüceyrədən aktiv şəkildə daşıyan və dərmanın antibakterial səviyyəyə yığılmasının qarşısını alan axıntı nasosları istehsal edir. Məsələn, β-laktamlara, tetrasiklinlərə və ftorxinolonlara qarşı müqavimət, adətən, hüceyrədən aktiv şəkildə xaricə axıdılması ilə baş verir və bir axın nasosunun bir çox növ antimikrobları köçürmə qabiliyyətinə malik olması çox yaygındır.

    Hədəf Dəyişikliyi

    Antimikrobiyal dərmanların çox spesifik hədəfləri olduğundan, bu hədəflərə edilən struktur dəyişiklikləri dərmanın bağlanmasının qarşısını ala bilər və dərmanı təsirsiz edir. Antibakterial dərman hədəflərini kodlayan genlərdə spontan mutasiyalar vasitəsilə bakteriyalar dərmanlara qarşı müqavimət inkişaf etdirməyə imkan verən təkamül üstünlüyünə malikdir. Bu müqavimət inkişaf mexanizmi olduqca yaygındır. Penisilin bağlayan zülalların (PBPs) aktiv sahəsinə təsir edən genetik dəyişikliklər β-laktam dərmanlarının bağlanmasını maneə törədə bilər və bu sinifdə olan bir çox dərmana müqavimət göstərə bilər. Bu mexanizm suşları arasında çox yayılmışdır Streptococcus pneumoniae , genetik mexanizmlər vasitəsilə öz PBP-lərini dəyişdirən. Bunun əksinə olaraq, suşları Staphylococcus aureus mövcud PBP-lərini struktur olaraq dəyişdirmək əvəzinə, yeni aşağı yaxınlıqlı PBP əldə etməklə metisillinə (MRSA) qarşı müqavimət inkişaf etdirin. Bu yeni aşağı yaxınlıqlı PBP nəinki metisillinə qarşı müqavimət təmin edir, həm də MRSA-nı öldürmək üçün xüsusi olaraq hazırlanmış daha yeni beşinci nəsil sefalosporinlər istisna olmaqla, faktiki olaraq bütün β-laktam dərmanlarına müqavimət göstərir. Bu müqavimət strategiyasının digər nümunələrinə dəyişikliklər daxildir

    • makrolidlərə, tetrasiklinlərə və aminoqlikozidlərə qarşı müqavimət göstərən ribosom alt bölmələri
    • polimiksinlərə qarşı müqaviməti təmin edən lipopolisakkarid (LPS) quruluşu
    • Rifampinə qarşı müqaviməti təmin edən RNT polimeraza
    • Ftorxinolonlara müqavimət göstərən DNT girazı
    • sulfa dərmanlarına, sulfonlara və trimetoprimə qarşı müqavimət göstərən metabolik fermentlər və
    • qlikopeptidlərə qarşı müqavimət göstərən peptidoqlikan subunit peptid zəncirləri.

    Hədəf həddindən artıq istehsal və ya enzimatik yan keçid

    Antimikrobiyal dərman antimetabolit kimi fəaliyyət göstərdikdə, onun fəaliyyətini maneə törətmək üçün xüsusi bir fermenti hədəf aldıqda, mikrob müqavimətinin meydana gəlməsinin əlavə yolları var. Birincisi, mikrob hədəf fermenti həddindən artıq istehsal edə bilər ki, lazımi fermentativ reaksiyanı həyata keçirmək üçün kifayət qədər miqdarda antimikrobsuz ferment olsun. İkincisi, bakteriya hüceyrəsi funksional hədəf fermentinə ehtiyacdan yayınan bir keçid inkişaf etdirə bilər. Bu strategiyaların hər ikisi sulfanilamid müqavimətinin mexanizmləri kimi aşkar edilmişdir. Vankomisinə qarşı müqavimət S. aureus bakteriya hüceyrə divarında peptid zəncirlərinin çarpaz əlaqəsinin azalması ilə əlaqəli olduğu göstərilmişdir ki, bu da vankomisinin xarici hüceyrə divarında bağlanması üçün hədəflərin artmasına səbəb olur. Vankomisinin xarici hüceyrə divarında artan bağlanması, sərbəst dərman molekullarının yeni hüceyrə divarının sintezini maneə törədə biləcəyi yerə nüfuz etməsinə mane olan bir tıxanma təmin edir.

    Hədəf Mimika

    Hədəf təqlidi adlanan bu yaxınlarda kəşf edilmiş müqavimət mexanizmi dərmanların bakterial hüceyrə hədəflərinə bağlanmasına mane olan zülalların istehsalını əhatə edir. Misal üçün, ftorxinolon tərəfindən müqavimət Mycobacterium tuberculosis DNT-yə bənzəyən bir zülalın istehsalını əhatə edə bilər. Bu protein MfpA (Mycobacterium fluoroquinolon müqavimət protein A) adlanır. MfpA tərəfindən DNT-nin mimikası DNT girazanın MfpA-ya bağlanması ilə nəticələnir, ftorxinolonların DNT girazına bağlanmasının qarşısını alır.

    Anlayışınızı yoxlayın

    Çox dərmana davamlı mikroblar və çarpaz müqavimət

    Klinik nöqteyi-nəzərdən bizim ən böyük narahatlıqlarımız çoxlu dərmanlara davamlı mikroblar (MDR) və çarpaz müqavimətdir. MDR-lər danışıq dilində “superbakteriyalar” kimi tanınır və bir və ya bir neçə müqavimət mexanizmini (mexanizmlərini) daşıyır və onları çoxsaylı antimikroblara qarşı davamlı edir. Çarpaz müqavimətdə tək müqavimət mexanizmi çoxsaylı antimikrobiyal dərmanlara müqavimət göstərir. Məsələn, bir çox antimikrob dərmanı ixrac edə bilən bir axıdıcı pompaya sahib olmaq, mikrobların bir müqavimət mexanizmindən istifadə edərək birdən çox dərmana davamlı olmasının ümumi yoludur. Son illərdə bir neçə klinik əhəmiyyətli superböcək ortaya çıxdı və CDC, superbaqların ABŞ-da hər il 2 milyondan çox infeksiyaya səbəb olduğunu və nəticədə ən azı 23.000 ölümlə nəticələndiyini bildirir. 19 Aşağıdakı bölmələrdə müzakirə olunan bir neçə superböcək ESKAPE patogenləri adlandırılmışdır. Bu qısaltma patogenlərin adlarına aiddir ( Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosaEnterobakter spp. ) lakin bu patogenlərin antimikrobiyal terapiyanın bir çox ənənəvi formalarından “qaçmağı” bacarması da uyğundur. Beləliklə, ESKAPE patogenləri tərəfindən törədilən infeksiyaların müalicəsi çətin ola bilər və onlar çoxlu sayda nosokomial infeksiyalara səbəb olur.

    Metisillinə davamlı Staphylococcus aureus (MRSA)

    Metisilin, yarı sintetik penisilin, β-laktamazlar tərəfindən inaktivasiyaya qarşı durmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. Təəssüf ki, metisillinin klinik praktikaya daxil edilməsindən qısa müddət sonra metisillinə davamlı suşların S. aureus meydana çıxdı və yayılmağa başladı. Müqavimət mexanizmi, yeni aşağı yaxınlıqlı PBP-nin alınması təmin edilmişdir S. aureus bütün mövcud β-laktamlara qarşı müqavimətlə. Metisillinə davamlı suşlar S. aureus (MRSA) geniş yayılmış fürsətçi patogenlərdir və dəri və digər yara infeksiyaları üçün xüsusi narahatlıq yaradır, eyni zamanda pnevmoniya və septisemi də yarada bilər. Əvvəlcə səhiyyə müəssisələrində problem olsa da (xəstəxanada əldə edilən MRSA [HA-MRSA]), MRSA infeksiyaları indi həm də icma ilə əlaqəli MRSA (CA-MRSA) adlanan ümumi ictimaiyyətin çirklənmiş üzvləri ilə təmas nəticəsində əldə edilir. Əhalinin təxminən üçdə biri daşıyır S. aureus normal burun mikrobiotasının üzvü kimi xəstəliksizdir və bu suşların təxminən 6%-i metisillinə davamlıdır. 20 21

    Mikro Əlaqələr

    Klavulan turşusu: Penisillinin kiçik köməkçisi

    1940-cı illərin əvvəllərində penisilinin tətbiqi və sonradan kütləvi istehsalı ilə cəmiyyət antibiotikləri geniş spektrli yoluxucu xəstəliklər üçün möcüzəvi dərman kimi düşünməyə başladı. Təəssüf ki, hələ 1945-ci ildə penisilin müqaviməti ilk dəfə sənədləşdirilmiş və yayılmağa başlamışdır. Cərəyanın 90%-dən çoxu S. aureus kliniki izolatlar penisillinə davamlıdır. 22

    Yeni antimikrob dərmanların hazırlanması bu problemin həlli olsa da, elm adamları müqavimət mexanizmlərini təsirsiz hala gətirən birləşmələrin inkişafı da daxil olmaqla yeni yanaşmaları araşdırdılar. Klavulan turşusunun inkişafı bu strategiyanın ilkin nümunəsidir. Klavulan turşusu bakteriya tərəfindən istehsal olunan bir molekuldur Streptococcus clavuligerus . Tərkibində β-laktam halqası var, bu onu struktur olaraq penisilin və digər β-laktamlara bənzədir, lakin təkbaşına tətbiq edildikdə heç bir klinik effekt göstərmir. Əvəzində, klavulan turşusu β-laktamazların aktiv sahəsinə geri dönməz şəkildə bağlanır və onların birgə tətbiq edilən penisillini təsirsiz hala gətirməsinin qarşısını alır.

    Klavulan turşusu ilk dəfə 1970-ci illərdə hazırlanmış və 1980-ci illərdən başlayaraq Augmentin markası altında amoksisillinlə birlikdə kütləvi şəkildə satışa çıxarılmışdır. Tipik olaraq, amoksisillin-klavulan turşusu birləşməsinə qarşı müqavimət tezliklə ortaya çıxdı. Müqavimət ən çox bakteriyaların β-laktamazalarının istehsalını artırması və klavulan turşusunun inhibitor təsirini aşması, onların β-laktamazlarını mutasiya edərək artıq klavulan turşusu tərəfindən inhibe edilməməsi və ya yeni β-laktamazanın əldə etməsi nəticəsində yaranır. klavulan turşusu. Artan müqavimətlə bağlı narahatlıqlara baxmayaraq, klavulan turşusu və əlaqəli β-laktamaz inhibitorları (sulbaktam və tazobaktam) mühüm yeni strategiyanı təmsil edir: antimikrobiyal müqaviməti təmin edən fermentləri birbaşa inhibə edən birləşmələrin inkişafı.

    Vankomisinə davamlı enterokoklar və Staphylococcus aureus

    Vankomisin yalnız qram-müsbət orqanizmlərə qarşı təsirlidir və digər antibiotiklərə davamlı patogenlərin yaratdığı yara infeksiyaları, septik infeksiyalar, endokardit və meningitlərin müalicəsində istifadə olunur. MRSA da daxil olmaqla, bu cür davamlı infeksiyalara qarşı son müdafiə xəttlərindən biri hesab olunur. 1970-1980-ci illərdə antibiotik müqavimətinin artması ilə vankomisinin istifadəsi artdı və təəccüblü deyil ki, vankomisinə davamlı enterokokların (VRE), vankomisinə davamlı S. aureus (VRSA) və vankomisin-aralıq S. aureus (VISA). Enterokoklar arasında vankomisinə qarşı müqavimət mexanizmi, vankomisinin bağlanmasının qarşısını alan peptidoqlikan alt bölmələrinin peptid komponentində struktur dəyişikliyi nəzərdə tutan hədəf modifikasiyasıdır. Bu suşlar adətən tibb işçiləri, çirklənmiş səthlər və tibbi avadanlıqlarla təmasda olduqda klinik şəraitdə xəstələr arasında yayılır.

    VISA və VRSA ştammları müqavimət mexanizmində və hər bir mexanizmin verdiyi müqavimət dərəcəsində bir-birindən fərqlənir. VISA ştammları 4-8 μg/mL minimum inhibitor konsentrasiyası (MIC) ilə ara müqavimət nümayiş etdirir və mexanizm vankomisinin hədəflərində artımı nəzərdə tutur. VISA ştammları hüceyrə divarında peptid zəncirlərinin çarpaz əlaqəsini azaldır, vankomisini xarici hüceyrə divarında tutan vankomisin hədəflərinin artmasına səbəb olur. Əksinə, VRSA ştammları VRE-dən müqavimət genlərinin üfüqi ötürülməsi yolu ilə vankomisinə qarşı müqavimət əldə edir ki, bu da həm VRE, həm də MRSA ilə birgə yoluxmuş şəxslərdə təmin edilir. VRSA 16 μg/mL və ya daha yüksək MİK-lərlə daha yüksək səviyyədə müqavimət nümayiş etdirir. 23 Vankomisinə davamlı bakteriyaların hər üç növü halında, yayılmasını məhdudlaşdırmaq üçün müvafiq prosedurların həyata keçirilməsi üçün sürətli kliniki identifikasiya lazımdır. Linzolid kimi oksazolidinonlar bu vankomisinə davamlı, fürsətçi patogenlərin, eləcə də MRSA-nın müalicəsi üçün faydalıdır.

    Genişlənmiş spektrli β-laktamaz - qram-mənfi patogenlər istehsal edir

    Geniş spektrli β-laktamazalar (ESBLs) istehsal edən qram-mənfi patogenlər yalnız penisilinlərdən daha çox müqavimət göstərirlər. ESBLs tərəfindən inaktivləşdirilmiş β-laktamların spektri bütün penisilinlərə, sefalosporinlərə, monobaktamlara və β-laktamaza inhibitorlarının birləşmələrinə qarşı müqaviməti təmin edir, lakin karbapenemlərə deyil. Daha böyük narahatlıq doğuran odur ki, ESBL-ləri kodlayan genlər, adətən, digər dərman siniflərinə (məsələn, ftorxinolonlara, aminoqlikozidlərə, tetrasiklinlərə) qarşı müqavimət genlərini ehtiva edən mobil plazmidlərdə tapılır və üfüqi gen transferi ilə asanlıqla digər bakteriyalara yayıla bilər. Bu çoxlu dərmanlara davamlı bakteriyalar bəzi şəxslərin bağırsaq mikrobiotasının üzvləridir, lakin onlar həm də xəstəxanaya yerləşdirilən xəstələrdə fürsətçi infeksiyaların mühüm səbəbləridir və onlardan başqa insanlara keçə bilər.

    Karbapenemə davamlı qram-mənfi bakteriyalar

    Digər qram-mənfi bakteriyalar arasında karbapenemə davamlı Enterobacteriaceae (CRE) və karbapenem müqavimətinin yaranması (məsələn, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii , Stenotrophomonas maltophila ) sağlamlıqla bağlı artan qayğıdır. Bu patogenlər karbapenemlərin istehsalı (karbapenemlər də daxil olmaqla bütün β-laktamları təsirsiz hala gətirən geniş spektrli β-laktamazalar), karbapenemlərin hüceyrədən aktiv şəkildə xaric edilməsi və/və ya karbapenemlərin daxil olmasının qarşısının alınması da daxil olmaqla müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə karbapenemlərə qarşı müqavimət inkişaf etdirirlər. porin kanalları vasitəsilə. ESBL ilə bağlı narahatlıqlar kimi, karbapenemə davamlı, qram-mənfi patogenlər adətən bir çox antibakterial siniflərə qarşı davamlıdır və bəziləri hətta pan-rezistentliyə malikdir (bütün mövcud antibakteriallara qarşı müqavimət). Karbapenemlərə davamlı, qram-mənfi patogenlər ilə infeksiyalar ümumiyyətlə səhiyyə müəssisələrində yoluxmuş şəxslər və ya tibbi cihazlarla qarşılıqlı əlaqə və ya əməliyyat nəticəsində baş verir.

    Çox dərmana davamlı Mycobacterium tuberculosis

    Çoxlu dərmanlara davamlılığın yaranması Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) və geniş şəkildə dərmana davamlıdır Mycobacterium tuberculosis (XDR-TB) də əhəmiyyətli qlobal narahatlıq doğurur. MDR-Vərəm ştammları həm rifampinə, həm də izoniazidə davamlıdır, adətən vərəmin müalicəsi üçün təyin edilən dərman kombinasiyası. XDR-Vərəm ştammları əlavə olaraq hər hansı ftorxinolon və müalicənin ikinci xətti kimi istifadə edilən üç digər dərmandan (amikasin, kanamisin və ya kapreomisin) ən azı birinə davamlıdır və bu xəstələrə çox az müalicə variantı qoyur. Hər iki növ patogenlər xüsusilə immun çatışmazlığı olan insanlarda, o cümlədən HİV infeksiyasından əziyyət çəkənlərdə problemlidir. Bu suşlarda müqavimətin inkişafı çox vaxt vərəmin müalicəsi üçün antimikrobların düzgün istifadə edilməməsi, müqavimətin seçilməsi nəticəsində baş verir.


    Sintetik biologiya vasitəsilə narkotik vasitələrin kəşfi və inkişafı

    Ryan E. Cobb,. Huimin Zhao, Sintetik Biologiyada, 2013

    Yeni Dərman Nəsil üçün Kombinator yanaşmalar

    Son bir neçə onillikdə ənənəvi skrininq səyləri ilə mikrob mənbələrindən 20 000-dən çox kimyəvi müxtəlif və bioloji aktiv birləşmələr aşkar edilmişdir. 103 İlk antibiotik biosintetik gen klasterinin 104 müvəffəqiyyətlə klonlaşdırılması tədqiqatçıları biosintetik əlaqəli metabolitlər yaradan müxtəlif orqanizmlərdən bir və ya daha çox geni ehtiva edən rekombinant bakteriyaların yeniləri yarada biləcəyini araşdırmağa sövq etdi. 1980-ci illərdə Houghten və Geysen tərəfindən müstəqil şəkildə işlənib hazırlanmış kombinator biosintez üsulu yüksək məhsuldarlıqlı skrininq üçün geniş yollar kitabxanasını yaratmaq üçün antibiotik istehsal edən mikroorqanizmlər arasında ikincil metabolizm genlərinin dəyişdirilməsinə imkan verir.

    Kombinator biosintezi PKS genləri ilə xüsusilə uğurlu olmuşdur. Tip I və II tip PKS genlərinin yeni birləşmələri tibbi əhəmiyyətli makrolid antibiotiklərin və qeyri-adi polisiklik aromatik birləşmələrin çoxsaylı törəmələrini istehsal etdi. 103,105-108 İlkin nümayiş aktinorhodin istehsal edən genlərin və tetrasenomisin tip II PKS genlərinin hibrid formaları tərəfindən istehsal edilən yeni polisiklik aromatik metabolitlərdən ibarət idi, 109-113 yeni analoqların rasional dizaynı ilə nəticələndi. 114 Belə bir strategiya vasitəsilə çoxlu sayda yeni birləşmələr, o cümlədən 115 mitramisin və tetrasenomisin genlərinin birləşməsindən əldə edilən tetrasenomisin M, 116 və tetrasenomisin və griseusin siklazlarının hibrid formaları tərəfindən hazırlanmış yeni 18 karbonlu poliketid istehsal edilmişdir. 117 Modul PKS dərmanların kəşfi və inkişafı üçün kombinator biosintezindən istifadənin əsl həyəcanını artırır. Hərtərəfli öyrənilmiş nümunələrdən biri 6-deoksieritronolid B sintazasıdır (DEBS), sonrakı bölmədə ətraflı müzakirə olunacaq. Sistem daxilində və ya xaricində domenlərin və ya modulların silinməsi, inaktivasiyası və ya qarışdırılması bir çox yeni birləşmələr yaratdı. 118,119 Yeni birləşmələr yaratmaq üçün başqa bir strategiya başlanğıc və ya genişləndirici vahidləri dəyişdirməkdir. 120-133 Bu yanaşma digər dərmanlara da şamil edilmişdir. 134–136

    Kombinator biosintezin potensialı deoksisugar (DOS) biosintezi genlərinin əlavə edilməsi ilə daha da genişləndirildi. Adətən qlükoza-1-fosfat əsas metabolik ara məhsul olan timidin difosfo 4-keto-6-deoksiqlükoza və ya onun törəmələrindən biri tərəfindən hazırlanan qlikozidlər kimi DOS-ların əmələ gəlməsi bioloji aktivliyə səbəb olur. Bu DOS istehsal yollarında iştirak edən genlər müəyyən edildiyindən, məlum antibiotik qlikozidlərinin və ya yeni metabolitlərin analoqlarını hazırlamaq üçün kombinator biosintezindən istifadə etməyə cəhdlər edilmişdir. 138–141


    Videoya baxın: AZƏRBAYCAN TİBB UNİVERSİTETİ NECƏ YERDİ. AZƏRBAYCAN TİBB UNİVERSİTETİNDE BİR GÜN. ATU (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Manuelo

    İndi müzakirələrdə iştirak edə bilmədiyim üçün üzr istəyin - boş vaxt yoxdur. Mən azad olacağam - bu məsələdə mütləq fikirlərimi verəcəyəm.

  2. Malazragore

    Həvəslə qəbul edirəm. Sual maraqlıdır, mən də müzakirədə iştirak edəcəyəm. Birlikdə düzgün cavaba gələ bilərik. Əminəm.

  3. Mam

    Tamamilə sizinlə razıdır. İT-də bir şey də fikirdir, mən dəstəkləyirəm.

  4. Jordanna

    Bütün yazıçıların və oxucuların Yeni iliniz mübarək! Yeni ildə xoşbəxtlik bütün ailəniz üçün bol olsun. Maks

  5. Roper

    Səhv məlumatın kökündə

  6. Marley

    Oooh, sadəcə sizə lazım olan şey.

  7. JoJotilar

    Əla fikir



Mesaj yazmaq