Məlumat

Patogen hesab edilən homozigot mutasiya, xəstəlik inkişaf etmədən HFE kimi bir gendə necə baş verə bilər?

Patogen hesab edilən homozigot mutasiya, xəstəlik inkişaf etmədən HFE kimi bir gendə necə baş verə bilər?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Patogen hesab edilən, lakin xəstəliyi inkişaf etdirməyən bir gendə (məsələn, dəyişdirilmiş baza) homozigot mutasiya olduqda nə baş verir?

Bu, heterozigot mutasiya idi, mən onu əldə edərdim, çünki bizdə hələ də genin ən azı bir sağlam/vəhşi tipli nüsxəsi var, ona görə də ən çox xəstəlik daha yüngül formada özünü göstərəcək, lakin homozigot ilə heç bir fikrim yoxdur. xəstəliyi necə inkişaf etdirməmək olar.

Həmçinin, heterozigot mutasiyalar xəstəliyi inkişaf etdirdikdə nə baş verir? Bu hallarda genin sağlam versiyası niyə "sakit" olur?

Bir nümunə HFE gen mutasiyasının (əsasən C282Y və H63D) səbəb olduğu HH-dir və hər kəs bu xəstəliyi inkişaf etdirmir, onların heterozigot və ya homozigot olmasının fərqi yoxdur.


Patogen hesab edilən, lakin xəstəliyi inkişaf etdirməyən bir gendə (məsələn, dəyişdirilmiş baza) homozigot mutasiya olduqda nə baş verir?

Bu, dəyişən ifadəliliyin natamam nüfuzuna misal ola bilər. Sadəcə olaraq, siz çox güman ki, ya birdən çox genin iştirak etdiyi, ya da genetika ilə ətraf mühit faktorları arasında qarşılıqlı əlaqənin olduğu mürəkkəb bir əlamətlə qarşılaşırsınız.

Həmçinin, heterozigot mutasiyalar xəstəliyi inkişaf etdirdikdə nə baş verir? Bu hallarda genin sağlam versiyası niyə "sakit" olur?

Güman edirəm ki, siz hələ də ehtimal olunan resessiv xəstəlikdən danışırsınız. Mümkün izahatlardan biri haploinçatışmazlıqdır, yəni WT alleli tək başına kifayət qədər transkript yaratmır və heterozigot fərdlərin "problemləri" var.

Bir nümunə HFE gen mutasiyası (əsasən C282Y və H63D) səbəb olduğu HH-dir və hər kəs bu xəstəliyi inkişaf etdirmir, onların heterozigot və ya homozigot olmasının fərqi yoxdur.

Həqiqətən, HH, genetikanın iştirak etdiyi, lakin miras sırf Mendelian olmayan mürəkkəb xəstəliyin əla nümunəsidir.


Heterozigot və Homoziqot fərqləri

Chris Vincent, MD, lisenziyalı həkim, cərrah və ailə təbabəti üzrə şura tərəfindən təsdiq edilmiş həkimdir.

Əgər genetik bir vəziyyət haqqında oxuyursunuzsa, "homozigot" və ya "heterozigot" terminlərinə rast gələ bilərsiniz? Ancaq bu terminlər nə deməkdir? Müəyyən bir gen üçün “homozigot” və ya “heterozigot” olmağın praktiki nəticələri hansılardır?


Giriş

Xroniki qranulomatoz xəstəlik (KXH) xroniki qranulomatoz iltihabın 1 təzahürləri ilə birlikdə şiddətli təkrarlanan bakterial və göbələk infeksiyaları ilə xarakterizə olunan nadir birincili immun çatışmazlığıdır. Xəstəliyin tezliyi bütün dünyada əhəmiyyətli dərəcədə dəyişir, Şimali Amerika və Avropada 200.000-də 1-dən, İsrail ərəb əhalisində isə 70.000-də 1-ə qədər 2. CGD, faqositlərin patogenlərə 2 cavab olaraq reaktiv oksigen növlərinin (ROS) partlamasını bağlamaq qabiliyyətinin pozulması nəticəsində yaranır. ROS istehsalı NADPH oksidaz kompleksi 3 kimi tanınan çox proteinli enzimatik kompleks tərəfindən kataliz edilir. CGD xəstələrinin əksəriyyəti faqosit NADPH oksidazın alt bölmələrini kodlayan beş gendən birində və ya X ilə əlaqəli resessiv mutasiyalarda patogen genotipləri daşıyır. CYBB, və ya otozomal resessiv mutasiyalar CYBA, NCF1, NCF2, və ya NCF4 2,4,5,6. X ilə əlaqəli resessiv mutasiyaları olan xəstələr CYBB Ümumiyyətlə, erkən yaşda başlanan ən ağır xəstəlik kursu ilə tanınır, halbuki otosomal resessiv mutasiyaları olan xəstələrdə NCF1 başlanğıcda əhəmiyyətli dərəcədə yüksək yaş göstərir 1,2,7 . Son bir araşdırmada NCF4 mutasiyalar, NCF4 çatışmazlığı olan xəstələrin klinik görünüşü daha da fərqli olaraq təsvir edilir və CGD 6-nın yüngül, atipik formasına bənzəyir.

Ardıcıllıq və fenotiplərdəki variantlar arasında assosiasiyaları axtarmaq məqsədilə bizdə bütün genom ardıcıllığı (WGS) 37K islandiyalı və genotiplənmiş 155K, İslandiya əhalisinin böyük bir hissəsi (müvafiq olaraq 338K-nın 11 və 46%-i) 8,9 ,10. Bu verilənlər bazası bütün 155K 8,9-da 0,01% tezliyə qədər genotiplərin dəqiq aşkarlanmasına imkan verir. Bundan əlavə, əhali arayışı kimi xidmət etməklə, dəst klinik şəraitdə nadir xəstəliklərin genetik analizi üçün instrumental olduğunu sübut edir 8,11,12.

CGD diaqnozu qoyulmuş iki qardaşın WGS vasitəsilə biz homozigot funksiya itkisi mutasiyasını, p.Tyr2Ter, müəyyən edirik. CYBC1 (əvvəllər C17orf62). Mövcud ardıcıl və çip-genotipli İslandiyalılar dəstimizdə biz altı əlavə homozigot fərd tapırıq. Genotipə əsaslanan geri çağırma təsdiqləyir ki, bütün səkkiz homozigotda kolit, nadir infeksiyalar və ya ciddi şəkildə pozulmuş PMA-induksiya etdiyi neytrofil oksidləşdirici partlaması kimi təzahür edən CGD əlamətləri var. Biz göstəririk ki, p.Tyr2Ter üçün homozigotluq CYBC1-in tam itirilməsi və gp91-in ifadəsinin azalması ilə nəticələnir. phox , NADPH oksidazın əsas alt bölməsi, pozulmuş oksidləşdirici partlayışa səbəb olur. Nəticələrimiz göstərir ki, CYBC1, ehtimal ki, bir şaperon kimi fəaliyyət göstərərək NADPH oksidaz kompleksinin uğurlu formalaşması üçün vacibdir. Homoziqotlar qrupunda kolitin çoxluğu, həmçinin infeksiyaların fərqli profili CYBC1 çatışmazlığının makrofaqlara daha aydın təsir göstərdiyini göstərir. Xülasə, geniş əhali məlumat bazasından istifadə etməklə biz insanlarda əvvəllər xarakterik olmayan genin rolunu aydınlaşdırır və CGD-nin yeni səbəbini müəyyən edirik.


Homosistein və MTHFR mutasiyaları

Daxili Xəstəliklər Departamentindən (EAV, ACS), İnsan Genetikası Bölməsi, Ohayo Dövlət Universiteti, Kolumbus, Ohayo və Karolina Ürək-Damar Biologiya Mərkəzi (CPM, SM), Tibb Departamenti, Hematologiya-Onkologiya Bölməsi, ABŞ Şimali Karolina Tibb Məktəbi, Chapel Hill, NC.

Daxili Xəstəliklər Departamentindən (EAV, ACS), İnsan Genetikası Bölməsi, Ohayo Dövlət Universiteti, Kolumbus, Ohayo və Karolina Ürək-Damar Biologiya Mərkəzi (CPM, SM), Tibb Departamenti, Hematologiya-Onkologiya Bölməsi, ABŞ Şimali Karolina Tibb Məktəbi, Chapel Hill, NC.

Daxili Xəstəliklər Departamentindən (EAV, ACS), İnsan Genetikası Bölməsi, Ohayo Dövlət Universiteti, Kolumbus, Ohayo və Karolina Ürək-Damar Biologiya Mərkəzi (CPM, SM), Tibb Departamenti, Hematologiya-Onkologiya Bölməsi, ABŞ Şimali Karolina Tibb Məktəbi, Chapel Hill, NC.

Daxili Xəstəliklər Departamentindən (EAV, ACS), İnsan Genetikası Bölməsi, Ohayo Dövlət Universiteti, Kolumbus, Ohayo və Karolina Ürək-Damar Biologiya Mərkəzi (CPM, SM), Tibb Departamenti, Hematologiya-Onkologiya Bölməsi, ABŞ Şimali Karolina Tibb Məktəbi, Chapel Hill, NC.

Homosistein, bədəndə metionin adlı bir amin turşusu (zülalın tikinti bloku) parçalanması zamanı əmələ gələn qanda kimyəvi maddədir. Hamımızın qanında bir qədər homosistein var. Yüksək homosistein səviyyələri (həmçinin hiperhomosisteinemiya adlanır) qan damarlarının qıcıqlanmasına səbəb ola bilər. Homosisteinin yüksək səviyyələri (1) arteriyaların sərtləşməsi (ateroskleroz) riskini göstərir ki, bu da nəticədə infarkt və/və ya insult ilə nəticələnə bilər və (2) venoz tromboz adlanan damarlarda qan laxtalanmasıdır.

Bu Kardiologiya Xəstə Səhifəsinin məqsədi homosistein səviyyəsinin yüksəlməsi ilə arteriya və venalarda qan laxtalanması arasındakı əlaqəni izah etmək, homosistein səviyyəsinin yüksəlməsinin səbəblərini, o cümlədən kardiologiyada ümumi genetik variantları müzakirə etməkdir. MTHFR gen ("İrsi meyl haqqında nə bilməliyəm?" bölməsinə baxın) və sağlamlığı yaxşılaşdırmaq üçün homosistein səviyyələrini izləmək və azaltmaq yollarını təsvir etmək.

Tarixi Perspektiv

1962-ci ildə homosistinuriya adlı nadir genetik xəstəliyi olan insanların yeniyetmə və 20 yaşlarında ağır ürək-damar xəstəliklərinə meylli olduğu bildirildi. Bu vəziyyətdə, qüsurlu bir ferment qanda homosisteinin yığılmasına səbəb olur və nəticədə çox yüksək səviyyələr meydana gəlir. Homosistinuriyası olan uşaqlar üzərində aparılan tədqiqatlar homosistein səviyyəsinin yüksəlməsinin arteriya və venalarda ateroskleroz və qan laxtalanmasının inkişafı üçün risk faktoru olduğunu aşkar etdi. Homosistinuriya nadir bir xəstəlik olsa da (təxminən 200 000 nəfərdən 1-nə təsir edir), daha çox insanda homosistein səviyyəsi yüngül və ya orta dərəcədə yüksəlir.

Homosistein səviyyəsinin yüksəlməsinin səbəbləri

Bəzi insanlar pəhrizlərində B vitaminləri və fol turşusu çatışmazlığından qaynaqlanan homosistein səviyyələrini yüksəldir (Cədvəl 1). Yüksək homosistein səviyyələri böyrək xəstəliyi, aşağı səviyyədə tiroid hormonları, psoriaz və bəzi dərmanlar (məsələn, antiepileptik dərmanlar və metotreksat) olan insanlarda da müşahidə olunur. 1 Bəzi insanların ümumi genetik variantı (metilentetrahidrofolat reduktaza adlanır, qısaldılmış) olduğu müəyyən edilmişdir. MTHFR) bu onların fol turşusunu emal etmək qabiliyyətini zəiflədir. Bu qüsurlu gen, miras qalan bəzi insanlarda homosistein səviyyəsinin yüksəlməsinə səbəb olur MTHFR hər iki valideyndən olan variantlar.

CƏDVƏL 1. Yüksək Homosisteinin Səbəbləri

Homosistein necə ölçülür?

Homosistein müntəzəm qan testi ilə ölçülür. Çox vaxt qan testindən əvvəl heç bir hazırlıq tələb olunmur. Bəzən bir praktikant, qan almadan 10 saat əvvəl oruc tutmağı tələb edən homosistein səviyyəsini təyin edə bilər. Qan almadan əvvəl oruc tutmaq yəqin ki, lazım deyil, çünki qısa müddətli pəhriz faktorları test nəticələrinə təsir etməyəcək.

Bəzən bir praktikant metionin yükü testi adlanan bir test sifariş edə bilər. Bu test 100 mq/kq metioninin (portağal şirəsində həll edilmiş) qəbulundan əvvəl və sonra homosisteinin səviyyəsini ölçür. Test ən çox ürək-damar xəstəlikləri riski yüksək olan, lakin normal homosistein səviyyələri olan insanlarda anormal homosistein metabolizmasının diaqnozu üçün istifadə olunur. Bu test terapiya ilə bağlı qərar vermək üçün istifadə edilə bilər, çünki anormal "yük" testləri olan insanlar B vitamininə daha yaxşı cavab verə bilər.6 fol turşusu ilə müqayisədə əlavə.

"Yüksək" Homosistein Səviyyəsi Nə Hesab olunur?

Yüksək homosistein səviyyəsi hesab edilənlər üçün bir qədər dəyişən təsnifatlar var. “Normal” və “anormal” dəyərlər fərdi laboratoriyalar tərəfindən müəyyən edilir. Tipik olaraq, 13 μmol/L-dən aşağı səviyyə normal hesab olunur. 13 ilə 60 μmol/L arasında olan səviyyə orta dərəcədə yüksəlmiş hesab edilir və 60-100 μmol/L-dən çox olan dəyər ciddi şəkildə yüksəlir. 2

Homosistein səviyyəsinin yüksəlməsi qan damarlarının zədələnməsinə və tromboza necə səbəb olur?

Yüksək homosistein səviyyəsinin tromboz və aterosklerozlu insanlarda daha tez-tez müşahidə olunduğunu bilsək də, zədələnməyə səbəb olan homosisteinin özü olub-olmaması və ya homosisteinin yüksəlməsinin zərərin nəticəsi olub-olmadığı aydın deyil. Son tədqiqatlar göstərir ki, homosistein səviyyəsinin aşağı salınması ateroskleroz və ya tromboz riskini azaltmır, bu, homosisteinin bu şərtlərin səbəbi deyil, sadəcə "məsum bir izləyici" ola biləcəyi nəzəriyyəsini dəstəkləyir. 3,4 Bundan əlavə, homosisteinin necə zərərli təsir göstərə biləcəyi zəif başa düşülür. Bir fərziyyə homosisteinin qan damarlarının ən daxili təbəqəsini təşkil edən hüceyrələrə zəhərli təsir göstərməsidir. Homosisteinin ateroskleroz və trombozdakı rolunu aydınlaşdırmaq və homosistein səviyyəsinin aşağı salınmasının qan laxtalanma riskini azaltmaqda təsirli olub olmadığını müəyyən etmək üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var.

Yüksək Homosistein Səviyyəsi Olan Biri üçün Risklər Nədir?

Yüksək homosistein səviyyəsi aterosklerozun inkişafı riskinin artması ilə əlaqələndirilir ki, bu da öz növbəsində koronar arteriya xəstəliyinə (CAD), infarkt və insult gətirib çıxara bilər (Cədvəl 2). CAD üçün riskin miqyası yaxşı müəyyən edilməmişdir. Ümumiyyətlə, yüksək homosistein səviyyəsi olan insanlar yüksək homosistein səviyyəsi olmayanlarla müqayisədə CAD riskini təxminən iki dəfə artıra bilər. Bununla belə, risk homosistein səviyyəsindən asılıdır. Məsələn, bir araşdırmada tədqiqatçılar aşkar etdilər ki, homosisteinin hər 10% artması üçün KAH riskində təxminən eyni artım var. Risk həmçinin kiminsə yüksək homosistein səviyyəsinə malik olması ilə bağlı ola bilər.

CƏDVƏL 2. Yüksək Homosistein Səviyyələri ilə Bağlı Risklər

Yüksək homosistein səviyyəniz varsa, bədənin damarlarında qan laxtalanması ehtimalı da artır. Damarlarda laxtalanmaya venoz tromboz deyilir. Çox vaxt venoz tromboz ayaqlarda baş verir, lakin laxta damarın divarından qoparaq ağciyərə keçə bilər ki, bu da pulmoner emboliya adlanan potensial ölümcül ağırlaşmaya gətirib çıxarır (həmçinin Kardiologiya Xəstə Səhifələrinə baxın 5,6). Venöz qan laxtalanması ildə təxminən 1000 nəfərdən birində baş verir. Müəyyən tədqiqatlar göstərir ki, yüksək homosistein səviyyələri venoz trombozun inkişaf riskini təxminən iki dəfə artırır.

Yüksək homosisteinin demans, xüsusən də Alzheimer xəstəliyi ilə əlaqəli olduğu qəbul edilmişdir. Homosisteinin demansla necə əlaqəli olduğu hələ tam aydın deyil. Beyində homosistein səviyyəsi ilə qan damarlarının dəyişməsi arasında əlaqə olduğundan şübhələnir. Bu sahədə araşdırmalar davam edir.

Qadın Sağlamlığı

Xüsusilə qadınlar üçün uyğun olan yüksək homosisteinin müəyyən nəticələri var. Homosistein səviyyəsinin yüksəlməsi müəyyən hamiləlik ağırlaşmaları, o cümlədən preeklampsi (təhlükəli nəticələrə səbəb ola biləcək yüksək qan təzyiqi), plasentanın ayrılması (plasentanın uşaqlıqdan ayrıldığı yer), təkrar hamiləlik itkisi və uşaqlıq doğumu olan qadınlarda daha tez-tez müşahidə edilmişdir. kiçik, aşağı çəkili körpə (intrauterin böyümənin məhdudlaşdırılması adlanır). 7 Bununla belə, tibbi araşdırmalar göstərir ki, homosistein səviyyələrinin yüksəlməsi səbəb deyil, bu ağırlaşmaların nəticəsi ola bilər.

Hiperhomosisteinemiya daha çox uşaqda sinir borusu qüsuru (dölün onurğa və ya beyin anormallığı) olan qadınlarda müşahidə olunur. Sinir borusu qüsurlarına spina bifida (dölün onurğasında açılış) və anensefaliya (beyin və kəllə sümüyünün düzgün formalaşmadığı ağır doğuş qüsuru) daxildir. Sinir borusu qüsuru olan bir uşağı olan qadınların təxminən 20% -ində anormal homosistein metabolizması var. 8

Homosistein səviyyəsinin aşağı salınması ateroskleroz və tromboz riskini azaldırmı?

Homosistein səviyyəsinin aşağı salınmasının əslində ateroskleroz və tromboz riskini azaldırmı, aydın deyil. İndiyə qədər bu məsələ ilə bağlı yalnız 2 klinik tədqiqat dərc edilmişdir. 3,4 Baxmayaraq ki, bu tədqiqatlarda fol turşusu və vitamin B kompleksi (B vitaminlərindən ibarətdir6 və B12) homosistein səviyyəsinin aşağı salınmasında müvəffəqiyyətli idi, heç bir klinik fayda görülmədi, yəni homosistein səviyyəsinin aşağı salınması daha az infarkt, insult və ya venoz qan laxtalanması ilə nəticələnmədi. Bu, homosisteinin tromboz və aterosklerozun səbəbi deyil, digər mexanizmlər vasitəsilə baş verən qan damarlarının zədələnməsinin əlavə məhsulu ola biləcəyi fikrini dəstəkləyir. Buna görə də, yüksək homosistein səviyyələrini müalicə etmək üçün heç bir səbəb olmadığını iddia etmək olar və bu, bəlkə də doğrudur. Bununla belə, bu nöqtədə bir çox praktikant yüksək homosistein səviyyələrini müalicə etməyi tövsiyə edir, çünki (1) yüksək homosistein səviyyəsinin tromboz və ateroskleroz riskinə töhfə verməsi və onun səviyyəsinin aşağı salınmasının faydalı olması və (2) fol turşusu və vitamin B6 və B12 təhlükəsiz görünür. Homosistein səviyyəsinin aşağı salınmasının hər hansı bir faydası olub olmadığını müəyyən etmək üçün daha çox araşdırma tələb olunur. Bu nöqtədə xəstələrin (və praktikantların) fol turşusu və vitamin B kompleks terapiyasının əhəmiyyətini həddən artıq qiymətləndirməməsi vacibdir.

Homosistein səviyyəsini necə aşağı salmaq olar?

Yüksək homosistein səviyyəsi aşağı salına bilər. Biz bilirik ki, fol turşusu, B vitamini6və B vitamini12 hamısı qanda homosisteinin parçalanmasında iştirak edir. Buna görə də, fol turşusu və B vitaminlərinin qəbulunu artırmaq homosistein səviyyənizi aşağı sala bilər. Yaxşı bir folat mənbəyi meyvə və tərəvəzlərdə (xüsusilə yaşıl yarpaqlı tərəvəzlərdə) ola bilər. Folatın digər yaxşı mənbələrinə zənginləşdirilmiş çörəklər və taxıllar, mərcimək, noxud, qulançar, ispanaq və əksər lobya daxildir.

Pəhrizinizi tənzimləmək homosisteininizi istədiyiniz səviyyəyə endirməzsə, xüsusi vitaminlər çox vaxt təsirli olur. Ən azı 250 μg (0,25 mq) fol turşusu, həmçinin B vitaminləri olan reseptsiz multivitaminlər6 və B12 (adətən B üçün 2-25 mq6 və B üçün 5 ilə 100 μg12) təsirli ola bilər. Bununla belə, onlar kifayət olmaya bilər, çünki onların tərkibində nisbətən az miqdarda fol turşusu, vitamin B var6və B vitamini12. Daha yaxşı seçim fol turşusu, B vitamini almaqdır6və B vitamini12 əlavələr ayrıca. Bu, gündə bir neçə müxtəlif tablet qəbul etməyi nəzərdə tutur, lakin bu, nisbətən ucuz bir üsuldur. Fol turşusu və B vitaminlərinin dozası6 və B12 çaşdırıcı ola bilər. Cədvəl 3 müvafiq dozalara bir qədər işıq salmağa kömək edir. Nəhayət, həkiminiz daha yüksək səviyyədə fol turşusu və B vitaminləri olan dərmanlar təyin edə bilər. Bunlar rahat kombinasiyalı həblərdir (Cədvəl 4) aptekdə düzgün dozada tabletlər üçün çaşdırıcı axtarışı köhnəlmişdir. Bu vitaminlərin yüksək miqdarının sağlamlığa heç bir təhlükəsi bilinmir.

CƏDVƏL 3. Yüksək Homosistein Səviyyələri üçün Müalicə: Fərdi Tabletlər

CƏDVƏL 4. Yüksək Homosistein Səviyyələri üçün Müalicə: Qarışıq Tabletlər

Hamiləliyi düşünən qadınlar yüksək homosistein səviyyələrini həkimlə müzakirə etməlidirlər. Uşaqlarında sinir borusu qüsurlarının yaranma ehtimalını azaltmaq üçün uşaq doğurma yaşında olan bütün qadınlara gündə 0,4 mq fol turşusu olan multivitamin qəbul etmələri tövsiyə olunur. Əgər hamiləlikdən əvvəl homosistein səviyyəsi yüksəlmişsə, fol turşusunun daha yüksək dozası, adətən 4 mq tövsiyə oluna bilər.

Homosistein səviyyəsi nə qədər tez yoxlanılmalıdır?

Yüksək səviyyə aşkar edildikdə və fol turşusu və/və ya B vitamini6 və B12 terapiya başlandıqda, normallaşdığına əmin olmaq üçün təxminən 2 ay sonra səviyyəni yenidən yoxlamağa dəyər. Normallaşmamışsa, fol turşusu və ya B vitamininin dozası6 və B12 artırıla bilər. Daha 2 ay sonra səviyyələri yenidən yoxlamaq məqsədəuyğundur.

İrsi meyl haqqında nə bilməliyəm?

Bəzi insanlar genetik meyl səbəbindən qismən yüksək homosistein səviyyəsini inkişaf etdirir. The MTHFR daha əvvəl qeyd olunan gen bədəndə homosistein səviyyəsini tənzimləməyə kömək edən bir ferment istehsal edir. Əgər genetik xəta (mutasiya adlanır) varsa MTHFR gen, homosistein səviyyələri düzgün tənzimlənə bilməz. Genetik mutasiyalar MTHFR yüksək homosistein səviyyələri üçün ən çox bilinən irsi risk faktorudur. Hamımızda 2 var MTHFR genlər, hər bir valideyndən miras alınan bir gen. Bəzi insanların birində və ya hər ikisində genetik mutasiya var MTHFR genlər. Birində mutasiya olan insanlar MTHFR üçün gen "heterozigot" adlanır MTHFR mutasiya əgər hər iki gendə mutasiyalar varsa, insanın mutasiya üçün “homozigot” olduğu deyilir.

Ən ümumi MTHFR mutasiya adlanır MTHFR C677T mutasiyası və ya "termolabil" MTHFR mutasiya. Başqa bir ümumi mutasiya deyilir MTHFR A1298C. Hər hansı bir zərərli təsirə malik olmaq üçün mutasiyalar insanın hər iki nüsxəsində olmalıdır MTHFR genlər. Yalnız bir mutasiyaya malik olmaq, yəni heterozigot olmaq, tibbi baxımdan əhəmiyyətsizdir. Hətta 2 MTHFR mutasiyalar mövcuddur (məsələn, 2 C677T mutasiyası və ya bir C677T mutasiyası və bir A1298C mutasiyası), bütün insanlarda yüksək homosistein səviyyəsi inkişaf etməyəcək. Bu mutasiyalar homosisteinin tənzimlənməsini pozsa da, adekvat folat səviyyələri bu qüsuru “ləğv edir”.

Yüksək homosisteinə irsi meyli olan insanlar üçün müalicələr fərqlidirmi?

Sizdə olub-olmamasından asılı olmayaraq MTHFR hər iki gendə mutasiya olub-olmamasından asılı olmayaraq, yüksək homosisteinin müalicəsi eynidir - pəhriz müdaxiləsi və fol turşusu və vitamin B ilə əlavələr6 və B12. Bu əlavələrin hər birinin miqdarı genetik statusunuza deyil, homosisteinin yüksəlmə dərəcəsinə əsasən tənzimlənməlidir. Əgər hər ikisində mutasiya varsa MTHFR genlər, lakin normal homosistein səviyyələri var, fol turşusu və ya vitamin B almağa ehtiyac yoxdur6 və ya B12 terapiya.

Sahib olmanın başqa nəticələri varmı MTHFR Mutasiyalar?

2-nin olub olmadığını araşdırmaq üçün araşdırmalar aparılmışdır MTHFR mutasiyalar arteriyalarda qan laxtalanması, damarlarda qan laxtalanması və ya CAD riskini artırır. 9,10 Ümumilikdə, bu tədqiqatların sübutları göstərir ki, homosistein səviyyəsi normal olduğu müddətcə, MTHFR mutasiyalar infarkt və ya vuruş riskini əhəmiyyətli dərəcədə artırmır. Dərnəyi araşdıran araşdırmalar MTHFR mutasiyalar və venoz qan laxtalanması uyğunsuz olmuşdur, bəzi tədqiqatlar cüzi bir əlaqə göstərmişdir, lakin əksər tədqiqatlar heç bir əlaqə göstərməmişdir. Baxmayaraq ki, bir neçə araşdırma bunu təklif etdi MTHFR mutasiyalar laxtalanma pozğunluqları üçün digər irsi risk faktorları ilə qarşılıqlı təsir göstərə bilər (məsələn, amil V Leiden adlı gen mutasiyası, həmçinin Kardiologiya Xəstəsi Səhifə 11-ə baxın), əksər tədqiqatlar göstərir ki, MTHFR mutasiyalar faktor V Leiden ilə əlaqəli laxtalanma riskini daha da artırmır.

MTHFR Bəzi tədqiqatlarda mutasiyalar sinir borusu qüsuru (spina bifida) olan bir körpə dünyaya gətirmə şansının artması ilə əlaqələndirilmişdir. 8 Bir araşdırma 2 uşaqlı analara təklif etdi MTHFR mutasiyaların sinir borusu qüsuru olan bir körpə doğurma ehtimalı iki dəfə çox idi, digər tədqiqatlar isə bu tapıntını dəstəkləməmişdir. Son tədqiqatlar göstərir ki, risklər ananın qidalanma vəziyyətinə (yəni, folat səviyyəsi, vitamin qəbulu) və onun yüksək homosistein səviyyəsinə malik olub-olmamasına görə dəyişir. 12 Bu mübahisəyə görə bəzi praktikantlar 2 dozası olan qadınlara əlavə folat əlavəsini (adətən 4 mq) tövsiyə edə bilərlər. MTHFR mutasiyalar, digər praktikantlar isə yüksək homosistein səviyyəsinə malik olmayan qadınlara tərkibində fol turşusu olan prenatal vitaminlərin normal istifadəsini tövsiyə edəcəklər.

Homoziqotlar arasındakı əlaqəyə dair ziddiyyətli dəlillər də var MTHFR mutasiyalar və hamiləlik ağırlaşmaları (əvvəllər təsvir edildiyi kimi, preeklampsi, plasentanın ayrılması, təkrar hamiləlik itkisi və intrauterin böyümənin məhdudlaşdırılması daxil olmaqla). Bu tədqiqatlardan əldə edilən bütün məlumatları birləşdirən son meta-analiz göstərdi ki, MTHFR və təkrarlanan hamiləlik itkisi. 13 Belə görünür ki, homozigotdur MTHFR preeklampsi və plasental abruption riskini orta dərəcədə artıra bilər, lakin bu sahədə daha çox tədqiqat lazımdır. Baxmayaraq ki, sınaqdan keçirmək üçün standart tibbi təcrübə deyil MTHFR Bir qadında bu ağırlaşmaların tarixi varsa, bəzi praktikantlar bu testi sifariş edə bilərlər.

Homosistein səviyyələri üçün kimlər və kimlər üçün sınaqdan keçirilməlidir MTHFR Mutasiyalar?

Homosistein üçün kimin sınanması lazım olduğuna dair heç bir rəsmi təlimat yoxdur. Qanda homosistein səviyyəsinin yoxlanılması səbəbi açıqlanmayan qan laxtalanması (arteriya və ya venoz) və səbəbi bilinməyən aterosklerozu olan şəxslərdə məqsədəuyğun görünür. Həmçinin aterosklerozu olan hər kəsin, yəni ÜAH, infarkt və ya vuruşu olan xəstələrin qanlarında homosistein səviyyəsinin yoxlanılması lazım olduğunu iddia etmək olar. Bu zaman, təkrarlanan hamiləlik itkisi, preeklampsi, plasentanın ayrılması və/yaxud yaşa görə kiçik körpələri olan qadınlarda homosistein səviyyəsinin yoxlanılmasının lazım olub-olmaması aydın deyil.

üçün MTHFR, homosistein testində olduğu kimi, kimin test edilməli olduğuna dair heç bir rəsmi təlimat yoxdur. Yüksək homosistein səviyyələri olmadıqda, MTHFR mutasiyaların tromboz və aterosklerozla bağlı heç bir klinik əhəmiyyəti yoxdur. Buna görə də, icra etmək üçün heç bir əlamət olmadığını iddia etmək olar MTHFR genetik test. Bu məqalənin müəllifləri öz klinik təcrübələrində bu yanaşmadan istifadə edirlər. Bununla belə, onurğanın bifidası olan körpə dünyaya gətirən anaları yoxlamaq məqsədəuyğun ola bilər MTHFR mutasiyalar.

Xülasə

Yüksək homosistein səviyyəsinə malik olmaq, arteriya və damarlarda CAD və qan laxtalanma riskinin artdığını göstərir. Fol turşusu, B vitamini qəbul edərək yüksək səviyyələri aşağı sala bilərsiniz6və B vitamini12 və ya 3-ün kombinasiyası. Lakin son tədqiqatlar göstərir ki, yüksək homosistein səviyyəsinin aşağı salınması ateroskleroz və qan laxtalanması riskini azaltmır. Bu məsələ daha aydın şəkildə müəyyən edilənə qədər, fol turşusu və B vitaminləri əlavə etməklə homosistein səviyyəsini aşağı salmağa çalışmaq ehtiyatlı görünür. Bir şəxs homosistein səviyyəsini vaxtaşırı yoxlamaq və müalicəni müvafiq olaraq tənzimləmək üçün öz həkimi ilə bir plan hazırlamalıdır. Yüksək homosistein səviyyələri olan qadınlar da bunun hamiləlik fəsadları üçün mümkün təsirlərindən xəbərdar olmalı və bunu məlumatlı tibb işçisi ilə müzakirə etməlidirlər. The MTHFR fərdin homosistein səviyyəsi normal olduğu müddətcə mutasiyalar tibbi baxımdan əhəmiyyətsiz görünür. Buna görə də, homosistein səviyyəsi deyil, homosistein səviyyəsi olmalıdır MTHFR qan laxtalanması, ateroskleroz və ya hamiləlik fəsadları olan və ya risk altında olan xəstələrdə yoxlanılan genetik status.

Bu məzmunda olan məlumatlar Dövriyyə Kardiologiya Xəstə Səhifəsi tibbi məsləhət və ya müalicəni əvəz etmir və Amerika Ürək Assosiasiyası həkim və ya tibb işçisi ilə məsləhətləşməni tövsiyə edir.


Mexanizmlər/patofiziologiya

Normal dəmir mübadiləsi

Sistemli dəmir tənzimlənməsi.

Dəmir homeostazının saxlanması həm dəmir konsentrasiyasına, həm də plazmada dəmirin biokimyəvi formalarına nəzarəti əhatə edir. Plazma dəmiri hüceyrələr üçün bioavailable dəmirin əsas mənbəyidir. Bədəndə dəmirin adekvat tərkibi və dəmirin paylanması plazma dəmir konsentrasiyasının normal hədlər daxilində saxlanılmasını (12º1325 x003bcM) 46 və transferrin saturasiyasının tənzimlənməsini tələb edir. Normal transferrin saturasiyası 20% ilə 45% arasındadır və hüceyrələrə adekvat dəmir çatdırılmasına imkan verir, bununla da dəmir mübadiləsi xəstəliklərindən qaçın 47 . Məməlilərdə dəmir plazmada transferrinlə bağlanaraq, plazmada dəmirin əsas biokimyəvi forması olan holotransferrin əmələ gətirir. Transferrin hepatositlər tərəfindən ifraz olunur və ferroksidaza fermentlərinin iştirakı ilə aktiv proses vasitəsilə ikiyə qədər dəmir dəmir atomunu (Fe(iii)) alır.

Plazma dəmirinin əsas mənbələri enterositlərdir (onlar dəmiri bağırsaq lümenindən qeyri-heem və ya hemem dəmir kimi udurlar) və makrofaqlardır (eritrofaqositozdan dəmir əldə edirlər ŞEK. 2). Dəmirin enterositlərdən və makrofaqlardan plazmaya daşınması enterositlərin bazolateral membranında və makrofaqların plazma membranında yüksək şəkildə ifadə olunan və məməlilərdə yeganə müəyyən edilmiş dəmir ixracatçısı olan ferroportin 48� vasitəsilə baş verir. Hepcidin - hepatositlər tərəfindən ifraz olunan dəmirlə tənzimlənən peptid ferroportin fəaliyyətinin əsas tənzimləyicisidir 51. Ferroportin-hepsidin bağlanması ferroportinin daxililəşməsinə, ubiquitinasiyasına və deqradasiyasına səbəb olur və buna görə də plazmada hepsidin səviyyələri plazma dəmir konsentrasiyasına güclü təsir göstərir 54. Həqiqətən, aşağı hepcidin səviyyələri enterositlərdən və makrofaqlardan dəmirin ixracını artırır və bununla da plazma dəmir konsentrasiyasını və transferrin saturasiyasını artırır. Transferrinlə doyma artdıqda, plazmada transferrinlə əlaqəli olmayan dəmir (NTBI) görünə bilər ki, bu da hüceyrə toksikliyinə səbəb ola bilər (aşağıda Dəmirlə bağlı toksikliyə baxın). Müvafiq olaraq, hepcidin ifadə səviyyələrinə nəzarət sistemli dəmir homeostazına nəzarətdə əsas amildir.

Plazma dəmirinin əsas mənbələri enterositlər və makrofaqlardır. Qeyri-heem dəmir dəmirin dəmirdən (Fe(iii)) dəmir (Fe(ii)) formasına çevrilməsindən sonra enterositlərin 212 apikal səthində olan ikivalentli kation daşıyıcısı 1 (DMT1) vasitəsilə sorulur. duodenal sitokromu əhatə edə bilən reduksiya prosesi b reduktaza 1 (CYBDR1 də DCYTB kimi tanınır) və ya digər fermentlər 213 . Hem dəmirinin enterositlər tərəfindən mənimsənilməsi mexanizmi tam aydınlaşdırılmamışdır, baxmayaraq ki, o, ehtimal ki, protonla əlaqəli folat daşıyıcısını əhatə edir (SLC46A1, həmçinin HCP1 kimi də tanınır). Bunun əksinə olaraq, makrofaqlar eritrofaqositozdan dəmir əldə edirlər (bununla eritrositlər parçalanır və tərkibindəki dəmir təkrar emal olunur). Dəmir ferroportin vasitəsilə enterositlərdən və makrofaqlardan plazmaya buraxılır. Dəmir daha sonra seruloplazmin (plazmada dövran edən CP) və hephaestin (enterositlərə bağlanmış) tərəfindən oksidləşir və transferrinlə birləşir (holotransferrin əmələ gətirir) 203,214 . CP retikuloendotelial hüceyrələrdən dəmir ixracına nəzarətdə rol oynayır 215 və həm hephaestin, həm də CP digər toxumalarda hüceyrə dəmir mübadiləsində rol oynaya bilər 204,205. Holotransferrin dəmiri hər növ hüceyrəyə çatdırır, baxmayaraq ki, eritroblastlar (yetişməmiş eritrositlər) əsas istehlakçılardır. Holotransferrin səviyyələri həmçinin transferrin reseptor 1 (TFR1) vasitəsilə dəmiri qəbul edən hepatositlər tərəfindən də hiss olunur. Yüksək səviyyəli holotransferrinə cavab olaraq, ferroportinin deqradasiyasına səbəb olan hepcidin dəmirin ixracına nəzarət etmək üçün plazmaya salınır. Şəkil REF-dən uyğunlaşdırılmışdır. 216, Macmillan Publishers Limited.

Transkripsiya fəaliyyəti HAMP hepcidin ifadəsinin əsas tənzimləyicisidir. Tənzimləmədə bir neçə yol cəlb edilmişdir HAMP dəmir anbarlarında və ya transferrin saturasiyasında dəyişikliklərə cavab olaraq hüceyrə siqnalı daxil olmaqla transkripsiya (REF. 47-də nəzərdən keçirilmiş ŞEK. 3). Nəzarət siqnal yolları HAMP dəmir anbarlarından transkripsiyada hepatosit membranında lokallaşdırılmış zülallar kompleksi (o cümlədən HJV və sümük morfogenetik protein 6 (BMP6) və daha az dərəcədə BMP2 (REFS 55, 56) üçün reaktiv olan sümük morfogenetik protein reseptoru (BMPR) daxildir. Maraqlıdır ki, transmembran proteaz serin 6 (həmçinin kodlaşdırılmış matriptaza-2 kimi tanınır) TMPRSS6) HJV-ni parçalayır və buna görə də bu yolu olan xəstələri güclü şəkildə modullaşdırır TMPRSS6 mutasiyalar çox yüksək hepcidin səviyyələrinə malikdir və bu, oral dəmir əlavələrinə davamlı olan ağır dəmir çatışmazlığına səbəb olur (dəmirə davamlı dəmir çatışmazlığı anemiyası) 57 . Müvafiq olaraq, HJV ifadəsini dəyişdirərək TMPRSS6 ifadəsini modulyasiya etmək, hemokromatoz siçan modellərindən əldə edilən məlumatlardan təklif edildiyi kimi xəstələrdə hemokromatozun fenotipini dəyişdirə bilər 58. Bundan əlavə, transferrin saturasiyasının hepcidin ifadəsini HFE 59,60 və TFR2 (REFS 61, 62) vasitəsilə tənzimləmək üçün güman edilir ki, bunlar hepatosit membranlarında ifadə olunur (ŞƏK. 3), baxmayaraq ki, alternativ və ya tamamlayıcı mexanizm HFE və HFE arasında qarşılıqlı təsir ola bilər. BMPR-HJV kompleksi 63 . Hepcidin ifadəsi hipoksiya ilə induksiya olunan amil (HIF) 64 və trombositdən qaynaqlanan böyümə faktoru BB 65 vasitəsilə hipoksiya ilə aşağı tənzimlənir. Eritropoez eritroblastlar 66 və transformasiya edən böyümə/fərqlənmə faktoru 15 (REF. 67) tərəfindən ifraz olunan eritroferron vasitəsilə hepsidin ifadəsini azalda bilər. Xroniki iltihab ən azı qismən IL-6 və siqnal ötürücüləri və transkripsiyanın 3 (STAT3) aktivatorları vasitəsilə 68� (şəkil 3) vasitəsilə hepsidin ifadəsini induksiya edir. Hormonlar həmçinin hepcidin ifadəsini modullaşdıra bilər, məsələn, estrogenlər və testosteron hepcidin ifadəsini artırır və azaldır, 43,72 .

Hüceyrə dəmir ehtiyatlarının artması qaraciyər hüceyrələrində sümük morfogenetik protein 6 (BMP6) ifadəsinin artmasına səbəb olur (yəqin ki, sinusoidal hüceyrələr əsas istehsalçılardır 217,218, lakin hepatositlər və ulduz hüceyrələr də iştirak edə bilər). BMP6 binds to the heterodimeric BMP receptor (BMPR) type 1 and type 2, which are bound to haemojuvelin (HJV) 219,220 . BMP-BMPR binding leads to BMPR phosphorylation, which leads to the phosphorylation of mothers against decapentaplegic homologue 1 (SMAD1), SMAD5 or SMAD8 (REF. 221). These proteins form a complex with SMAD4, which is transported into the nucleus and interacts with BMP-responsive elements on the HAMP promoter, leading to HAMP transcription and hepcidin expression 102,222� . Transferrin saturation is also involved in hepcidin regulation. This process could involve a shift of the interactions between hereditary haemochromatosis protein (HFE), transferrin receptor 2 (TFR2) and transferrin receptor 1 (TFR1) with increased transferrin saturation 190 , leading to signalling — potentially through mitogen-activated protein kinase (MAPK) and extracellular-signal-regulated kinase (ERK) 225 — to increase HAMP transcription, although this process is not fully understood. The HFE-TFR1-TFR2 complex could also interact with the BMPR-HJV complex 63 . Other regulators of hepcidin expression include chronic inflammation, which is mediated by IL-6 produced by inflammatory cells and induces Janus kinase (JAK) and signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3) activation 68� , in addition to erythroferrone (ERFE), which is produced by erythroblasts and interacts with unknown partners to decrease HAMP transcription. Figure adapted from REF. 216, Macmillan Publishers Limited.

Intracellular regulation of iron metabolism.

Holotransferrin binds to transferrin receptor 1 (TFR1) on the surface of every cell and is internalized by endocytosis 73 . Thereafter, ferric iron is reduced to ferrous iron by metalloreductase STEAP3 (REF. 74) and is transported into the cytosol by DMT1 (REFS 75 , 76 ). Cytosolic iron is used as a cofactor for many proteins and enzymes or is stored in a complex with ferritin. Ferritin is composed of 24 subunits of two different types (H and L) that can accumulate up to 4,500 iron atoms in a biochemically inactive form. The H subunit of ferritin has ferroxidase activity 77 that allows the iron ingress as ferric iron and in turn its subsequent deposition within the ferritin protein in a chemically inactive form after a nucleation process 78 . This mechanism of iron sequestration avoids the oxidative stress that can occur through the Haber-Weiss and Fenton reaction when cytosolic iron concentration increases 79 .

Both the cellular influx and storage of iron are controlled by the iron responsive element-iron regulatory protein (IRE-IRP) system 80 . In cellular iron deficiency, the IRPs interact with the IRE nucleotide sequence located in the 3′ untranslated region (UTR) of the TFRC mRNA (encoding TFR1) and the 5′ UTR of ferritin mRNAs. The IRE-IRP interaction stabilizes TFRC mRNA, leading to increased TFR1 expression and increased holotransferrin internalization 80 . In addition, IRE-IRP interaction reduces ferritin translation and iron storage. Thus, IRP-IRE interaction increases cytoplasmic iron availability. Conversely, when iron accumulates in cells, IRE-IRP interaction is reduced, leading to decreased TFR1 expression and increased ferritin expression 80 .

Iron-induced toxicity

Cellular iron toxicity due to iron excess leads to the formation of reactive oxygen species, which can cause organ damage. Increased transferrin saturation can lead to the formation of abnormal forms of iron in plasma, such as NTBI 81 . Thus, NTBI can form when transferrin saturation is 㹅% (such as in patients with HFE-associated haemochromatosis) 82 . NTBI is not fully characterized but seems bound to low molecular weight molecules, including citrate and acetate 83 or to albumin. In addition, small amounts of labile plasma iron (a highly reactive form of iron) can be detected in the plasma of patients with haemochromatosis when transferrin saturation is 㹵% 84,85 . Labile plasma iron, which could be one type of NTBI but does not cover the whole NTBI, is involved in the production of reactive oxygen species through the Haber-Weiss and Fenton reactions 86 . It is noteworthy that cellular iron excess alters mitochondrial function in the liver 87,88 .

NTBI has specific kinetics that contribute to cell toxicity. Indeed, uptake of NTBI occurs independently of TFR1 (REF. 89) and can involve zinc transporter ZIP14 (REFS 90 , 91 ), which is expressed by hepatocytes, and ZIP8, which is expressed by cardiomyocytes. In addition, L-type calcium channels might have a role in NTBI uptake by cardiomyocytes 92 , and pharmacological blockade of these channels has been shown to reduce iron accumulation in animal models 93 . NTBI uptake occurs despite iron overload 94 , in contrast to transferrin iron uptake that is downregulated through the IRE-IRP system in such situations. Parenchymal cells are prone to take up NTBI, especially hepatocytes and cells of the pancreas and heart 95,96 , which explains the main complications of haemochromatosis, such as liver fibrosis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma, diabetes mellitus and heart failure.

Genetic haemochromatosis

Mutations causing plasma hypohepcidinaemia.

Plasma hypohepcidinaemia is caused by mutations in HAMP or in genes involved in the regulation of hepcidin levels. İçindəki mutasiyalar HFE lead to HFE-associated haemochromatosis. HFE is a human leukocyte antigen (HLA) class I molecule that is expressed on cell membranes in association with 㬢-microglobulin. As previously mentioned, most cases of haemochromatosis involve homozygosity for C282Y 59 , which, owing to the disruption of a disulfide bond, affects the conformation of HFE and the interaction of this protein with 㬢-microglobulin 60,97 and, consequently, the interaction with other potential binding partners, including TFR2 and/or BMPR-HJV. The phenotypic expression of HFE-associated haemochromatosis is less severe than that of haemochromatosis caused by mutations in HAMP, as hepcidin levels, although not adapted to the iron status, remain detectable 98,99 .

HAMP mutations cause haemochromatosis type 2B. This form of haemochromatosis is inherited in a recessive manner and is caused by homozygous or compound heterozygous mutations in the HAMP gene coding sequence that are extremely rare but lead to the juvenile form of haemochromatosis. Indeed, the absence of normal hepcidin in plasma leads to a bioclinical phenotype that fully recapitulates haemochromatosis 100 . Also, mutations in the HAMP promoter, although extremely rare, can affect hepcidin expression 101,102 . The absence of hepcidin allows constant ferroportin expression independent of the iron status, which allows excessive iron transport into plasma. Increased plasma iron levels increase transferrin saturation and favour the production of plasma NTBI 89 .

Homozygous mutations in HJV can cause haemochromatosis type 2A (also known as juvenile haemochromatosis), which is closely related to homozygous HAMP mutations 25 . These mutations, by limiting the activity of the BMPR-HJV-SMAD pathway, impair the upregulation of HAMP transcription in response to cellular iron store increases, therefore underlying the major role of the BMPR-HJV-SMAD pathway in the iron-related regulation of hepcidin expression.

İçindəki mutasiyalar TFR2 can also lead to haemochromatosis 103,104 , corresponding to haemochromatosis type 3. The phenotype is usually intermediate between HFE-associated, HJV-associated and HAMP-related haemochromatosis.

The combination of heterozygous mutations in two different genes involved in iron metabolism has been reported to cause iron overload 105� . This finding suggests that mutations in different genes involved in the control of hepcidin transcription have a cumulative effect on hepcidin level and that additional rare mutations in HFE and in other genes that have a role in iron metabolism should be investigated 109 . Moreover, every mechanism potentially modulating hepcidin expression in addition to iron gene mutations can modulate the phenotype of patients.

Mutations causing loss of activity of hepcidin.

A loss of hepcidin activity can mainly result from missense mutations in HAMP və ya SLC40A1. The biological activity of hepcidin requires an interaction with ferroportin on the cell membrane, which involves specific domains in both proteins.

In ferroportin, some amino acids that interact with hepcidin have been identified, and mutations that affect these amino acids cause a loss of ferroportin sensitivity to hepcidin 110� . The identification of these amino acids explains why some mutations in SLC40A1 can lead to an iron overload phenotype that is similar to hepcidin deficiency. This form of haemochromatosis corresponds to a rare form of iron overload caused by some rare mutations in SLC40A1 and should be, in our view, named haemochromatosis type 4 (BOX 1). Other mutations in SLC40A1 lead to ferroportin loss of function, and patients have a different phenotype to haemochromatosis (ferroportin disease).

A domain of hepcidin that mediates the biological effect on ferroportin has been reported 115 . It is noteworthy that missense mutations in HAMP could cause a decrease of hepcidin activity that could have a role in the development of iron overload owing to non-functionality of hepcidin. Similarly, mutations in the HAMP promoter that strongly decrease hepcidin expression might favour or aggravate iron overload phenotype 101,102 .

Ferroportin disease.

Heterozygous mutations in SLC40A1 that lead to ferroportin loss of function might lead to systemic iron overload, termed ferroportin disease. In our view, ferroportin disease does not correspond to haemochromatosis despite the current classification as haemochromatosis type 4A 116,117 . İçindəki mutasiyalar SLC40A1 can be found all along the coding sequence of the gene 118 . The deficiency in iron export that occurs in ferroportin disease might result from a defect of intracellular ferroportin trafficking to the plasma membrane and/or loss of the iron-export function of ferroportin 113,119 . In ferroportin disease, iron is sequestered in macrophages. Although macrophages deliver

19� mg of iron per day to plasma, plasma iron concentration and transferrin saturation are rarely decreased in patients with ferroportin disease. Moreover, accumulation of iron in hepatocytes can occur, and increased transferrin saturation might be observed in the late stage of disease. Such findings suggest 119 that macrophages are severely affected by ferroportin disease owing to the important volume of iron that they provide to plasma, whereas digestive iron absorption could be less affected, with the remaining normal gene being sufficient to ensure iron trafficking.


Səbəblər

İçindəki mutasiyalar SERPINA1 gene cause alpha-1 antitrypsin deficiency. This gene provides instructions for making a protein called alpha-1 antitrypsin, which protects the body from a powerful enzyme called neutrophil elastase. Neutrophil elastase is released from white blood cells to fight infection, but it can attack normal tissues (especially the lungs) if not tightly controlled by alpha-1 antitrypsin.

İçindəki mutasiyalar SERPINA1 gene can lead to a shortage (deficiency) of alpha-1 antitrypsin or an abnormal form of the protein that cannot control neutrophil elastase. Without enough functional alpha-1 antitrypsin, neutrophil elastase destroys alveoli and causes lung disease. Abnormal alpha-1 antitrypsin can also accumulate in the liver and damage this organ.

Environmental factors, such as exposure to tobacco smoke, chemicals, and dust, likely impact the severity of alpha-1 antitrypsin deficiency.

Learn more about the gene associated with Alpha-1 antitrypsin deficiency


Chapter 12: Molecular Detection of Inherited Diseases

Affected women (filled circles) transmit the trait to their children.

Disorders that are frequently or prominently associated with mutations in a particular gene are shown in boldface. Diseases due to mutations that impair mitochondrial protein synthesis are shown in blue.

Diseases due to mutations in protein-coding genes are shown in red.

ECM, encephalomyopathy FBSN, familial bilateral striatal necrosis LHON, Leber's hereditary optic neuropathy LS, Leigh syndrome MELAS, mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes MERRF, myoclonic epilepsy with ragged red fibers MILS, maternally inherited Leigh syndrome NARP, neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa PEO, progressive external ophthalmoplegia PPK, palmoplantar keratoderma and SIDS, sudden infant death syndrome.

a. Large mitochondrial deletions

b. Full fragile X disorder

A. this patient has Huntington's disease


B. this patient has a 1/25 chance of contracting Huntington's disease


C. this patient is normal at the Huntington locus

A) RNA extracted from peripheral mature red cells

B) RNA extracted from fresh serum

C) DNA extracted from peripheral blood white cells

A) The X chromosome in males inactivates the Y chromosome

B) The extra X chromosome in females is randomly inactivated

C) The Y chromosome in males is randomly inactivated

A) A single PCR product resistant to digestion with ApaI

B) A single PCR product that cuts into two fragments upon digestion with ApaI

C) A single PCR product only if the mutation is present

Amplification of the regions containing the restriction site will yield one amplicon, which will cut into two ApaI fragments in the presence of mutation.

A. none of the PCR products will be cut by Rsa1


B. there will be no PCR product amplified from the patient DNA


C. the patient's PCR product will yield extra bands upon Rsa1 digestion

A) Cystic fibrosis mutation detection

B) Chromosomal translocation detection

Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy

Myoclonic epilepsy with ragged red fibers

triplet-repeat expansion inside of PHOX2b gene, resulting in the insertion of multiple alanine residues into the protein.

2)The cytogenetic results indicate the presence of the fragile X expansion. The size shift caused by the premutation is not detectable by Southern Blot.

2) The deletion is associated with Kearns-Sayre syndrome (KSS), a rare neurological condition affecting muscle function, stature, and hearing, among other symptoms.

2) The absence of the 140bp fragment in lane 5 shows that the mutation is homozygous(although hemizygosity will also yield this pattern).

____ is caused by expansion of the trinucleotide CAG (polyglutamine-encoding) repeat sequence in exon 1 of the huntingtin gene (HTT) to greater than 35 repeats.

myoclonus epilepsy, seizures, ataxia, myopathy
Ragged red fibers

More than one answer is correct. Please select all correct answers:

a) Trisomy is an aneuploidy in which there are three copies of a particular chromosome rather than the normal two copies.

b) Down syndrome is also known as trisomy 21 occurs when an individual has an extra copy of chromosome 21.

c) Edwards syndrome is a more common chromosomal abnormality than Down syndrome.

Which of the following would be consistent with this diagnosis?

A) 25 CAG repeats in the Huntingtin gene

B) 85 CAG repeats in the Huntingtin gene

C) 25 CGA repeats in the Huntingtin gene

A) Pseudo-Hurler polydystrophy

A) Familial hypercholesteremia

b)Heterozygous factor V mutation.

c)Homozygous factor V mutation.

Which of the following describes this inheritance pattern?

What is the term/phase for this situation?

A: Is the manifestation of an autosomal dominant disorder in a number of different systems of the body

B: Is observed in an individual who has the genotype for a disease but does not exhibit the disease phenotype

C: Occurs when the same mutations at distinct loci are present in more than one gene

Chromosomal Abnormality
t(lS 17)(q22q21)

• FMRl encodes an mRNA-binding protein of 632 amino
acids-fragile X mental retardation protein (FMRP)

• FMRP is thought to shuttle select mRNAs between the
cytosol and nucleus and playa role in synaptic
maturation and function

• FMRl is highly expressed in the brain, testes, ovaries,
esophageal epithelium, thymus, eye, and spleen
• Mechanism of expansion (>99% of cases)

- Expansion of CGG repeat located in 5' UTR region of
FMRl gene (Figure 7)

- Expansion of CGG leads to methylation of promoter
CpG of FMRl gene, silencing the gene and resulting
in lack of protein product-FMRP

- In full mutation females, methylation of FMRl full
mutation is independent of X-inactivation

• Characterization of repeat size
- Normal alleles :

4 repeats-with 29 and 30 repeats
ən ümumi

- Normal "gray zone" alleles: 45-54 repeats-these
alleles can exhibit instability, but have never been
observed to expand to full mutation

- Pre-mutation alleles: 55-230 repeats-these alleles
exhibit instability and are at risk for expansion to full
mutasiya

• 59 repeats is the smallest pre-mutation allele
observed to expand to a full mutation.


How can a homozygous mutation, considered pathogenic, occur on a gene such as HFE without the disease developing? - Biologiya

The increased risk of developing hepatocellular carcinoma in hereditary hemochromatosis has been associated with cirrhosis and hepatic iron overload. The aim of this study was to investigate the association between HFE gene mutations (C282Y, H63D) and hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic and virus-related cirrhosis.

Serum markers of iron status and HFE mutations were determined in 179 patients with alcoholic cirrhosis and 98 patients with hepatitis B and/or hepatitis C virus-related cirrhosis. A total of 43 patients with alcoholic cirrhosis and 34 patients with virus-related cirrhosis had hepatocellular carcinoma. The control group consisted of 159 healthy bone marrow donors.

No differences were found in the frequencies of mutations among patients with alcoholic cirrhosis, those with virus-related cirrhosis, and the control subjects. However, nine (20.9%) of the 43 patients with alcoholic cirrhosis and hepatocellular carcinoma were heterozygous for the C282Y mutation, compared with six (4.4%) of the 136 patients without tumor (səh = 0,002). This difference was not found in patients with virus-related cirrhosis, with or without hepatocellular carcinoma, or the H63D mutation. The transferrin saturation was the only serum iron marker the value of which was significantly higher among C282Y heterozygotes with alcoholic cirrhosis compared to those without mutation.

The high frequency of heterozygosity for the C282Y mutation in patients with alcoholic cirrhosis plus hepatocellular carcinoma suggests that the presence of this mutation could be associated with an increased risk of developing hepatocellular carcinoma in these patients.


Genetic insights, disease mechanisms, and biological therapeutics for Waardenburg syndrome

Waardenburg syndrome (WS), also known as auditory-pigmentary syndrome, is the most common cause of syndromic hearing loss (HL), which accounts for approximately 2–5% of all patients with congenital hearing loss. WS is classified into four subtypes depending on the clinical phenotypes. Currently, pathogenic mutations of PAX3, MITF, SOX10, EDN3, EDNRB və ya SNAI2 are associated with different subtypes of WS. Although supportive techniques like hearing aids, cochlear implants, or other assistive listening devices can alleviate the HL symptom, there is no cure for WS to date. Recently major progress has been achieved in preclinical studies of genetic HL in animal models, including gene delivery and stem cell replacement therapies. This review focuses on the current understandings of pathogenic mechanisms and potential biological therapeutic approaches for HL in WS, providing strategies and directions for implementing WS biological therapies, as well as possible problems to be faced, in the future.


Müzakirə

Coding mutations in the EFHC1 gene have been proposed as a major cause of JME, especially among individuals reporting Hispanic ancestry. Their penetrance is reported as high (

80%) 7 and their prevalence among JME patients has been estimated to be as high as 9%. 1 Although our sample sizes were small, we have ample power to detect such large effects. Instead, we found that both our JME cases (and IGE cases) and our controls have about the same frequency of EFHC1 coding mutations. We did observe a single EFHC1 splice-site variant in a single JME case that may affect gene function, but simply identifying mutations predicted to affect function is not sufficient to imply causality, since many such mutations can be found in healthy individuals. 30 Importantly, we show that the EFHC1 P77T-R221H allele, reported to cause JME with

80% penetrance does not cause JME in individuals of Black/African American ancestry as, in addition to being found, for example, 8% in the 1,000 genome YRI population, we find it in healthy controls with no family history of epilepsy. Therefore the effect of this allele in Mexicans in Los Angeles Hispanics does not apply to all ethnic groups.

The term “Hispanic” describes a heterogeneous group of ethnicities. One possible explanation for our inability to find pathogenic EFHC1 coding mutations with major effects in our sample might involve differences in ancestry between our New York Hispanic sample and Mexicans from Los Angeles, in which the originally reported mutations were found. Mexicans in Los Angeles are known to contain a substantial contribution of Native American ancestry, 31, 32 whereas the Hispanics from New York typically have a far greater contribution from Afro-Caribbean ancestry. However, an MDS analysis based on the ancestry informative markers we genotyped in our sample shows that our Hispanic cases and controls cocluster with the 1,000 Genomes Project MXL individuals (Fig. 1). This same analysis also shows that the 39 AIMs of chromosome 6 are sufficient to identify clusters of major continental ancestry (Fig. 2). Therefore, any differences in ancestry between our sample and Mexicans in Los Angeles are unlikely to explain the absence of pathogenic EFHC1 coding mutations in our Hispanic cases.

The importance of ethnicity in studying the genetics of epilepsy has received insufficient attention, perhaps because most of the epidemiology of epilepsy has been done in the Caucasian population. 33 However, evidence suggests that ethnicity should be expected to play a critical role in determining which genes cause epilepsy in which populations. Məsələn, BRD2 locus, linked and associated with JME in Caucasians, showed evidence against linkage in non-Caucasians. 26 Other JME loci have been identified from specific regions, such as southern India. 34 We should expect different genetic backgrounds to harbor different genes that influence susceptibility to epilepsy. One possible and intriguing explanation for our observation that EFHC1 alleles common in non-Hispanic populations appear to be a cause of JME in the Mexican/Hispanic population could be that EFHC1 interacts with other elements of the genetic background in Hispanics to become pathogenic. This could explain why these mutations appear to be benign in several 1,000 Genomes Project populations but deleterious in a subpopulation of Hispanics and why they are absent in healthy Mexican controls. Evidence from human studies and animal models point to a prominent role for genetic background in seizure disorders through gene–gene interactions. For example, mutations in both the SCN1ASCN2A genes are thought to be required for the expression of certain forms febrile seizures and Dravet syndrome–like phenotypes. 35, 36 In mice, the combination of specific mutations in the both Scn2aKcnq2 genes leads to more severe seizure phenotypes than either mutation individually. 37 Conversely, such mutations can be compensatory. Background-specific gene–gene interactions can also exhibit protective effects. Mutations in mouse Scn8a that cause seizures can actually suppress the increased seizure susceptibility phenotype of Scn1a- çatışmazlığı olan siçanlar. 38, 39 That we find EFHC1 P77T-R221H haplotype to be as high as 8% in populations of West African ancestry is evidence that some EFHC1 coding mutations can exist in relatively benign states in some backgrounds (e.g., West Africans) but perhaps not in others (e.g., Hispanics in Los Angeles). Eynilə, EFHC1 F229L amino acid substitution can be found in Tuscan Italians (e.g., the 1,000 Genomes Project database), but like the P77T-R221H allele, F229L also segregated with JME in Hispanic JME pedigrees. Again this implies background-specific effects interacting with EFHC1 alleles in JME. Benign EFHC1 alleles that exist in two separate ethnicities (e.g., West African and Tuscan Italian) may increase susceptibility in a Mexican population from Los Angeles population. What must be considered is that the Mexican population is a group likely to have a large contribution from Native American/Mesoamerican ancestry. Because of the genetic background difference, it cannot be ruled out that the Mesoamerican population is more vulnerable to the effect of certain, perhaps deleterious, EFHC1 allellər.

In summary, the observation that (1) just as in the majority of 6p12-p11-linked JME families, we do not find pathogenic EFHC1 coding mutations associated with JME in our sample and (2) alleles originally reported to be causative for, and segregate with, JME in one population (Mexicans) are, in fact, common in other populations clearly demonstrates that, first, proving that a putative epilepsy gene is, in fact, the cause of a disease, even in families showing linkage to the region, can be a difficult task and, second, ethnicity must be taken into consideration in studies of epilepsy. We offer an updated view of the landscape of purportedly pathogenic EFHC1 coding mutations, taking distribution by ethnicity-based ancestry into account (Table 2). Because we show that P77T-R221H exists in healthy individuals (perhaps depending on genetic background), the same possibility must also be considered for the F229L allel. Therefore, observations such as F229L segregating recessively with intractable epilepsy of infancy in a Moroccan Jewish family linked to 6p12-p11 40 need to be carefully considered. Cell-based assays and studies of mouse Efhc1 demonstrate that that the gene is important in neuronal development and seizure susceptibility. Alteration of EFHC1 function is likely causative in some cases of JME, but given that the majority of linked families do not show mutations, that apparently benign variants are relatively common in other populations, and that no population level association of JME with markers in the region has been observed, 17 the story is far from being understood. Not only may gene–gene interaction and genetic background play a role, but also noncoding variants or mutations in nearby loci may be behind most of the 6p12-p11-linked JME cases. Moreover, until the story is more completely understood, the prediction of epilepsy susceptibility in any given individual carrying reportedly pathogenic EFHC1 alleles must be handled with caution, as any overestimation of the effect of these alleles can negatively influence clinical decisions and patient care.


Videoya baxın: DERS #1- Genetika haqqinda melumat (Iyun 2022).