Məlumat

Otoimmün xəstəliklər və X-xromosom inaktivasiyası arasında əlaqə varmı?

Otoimmün xəstəliklər və X-xromosom inaktivasiyası arasında əlaqə varmı?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mən qan əcdadlarının adekvat inkişafı üçün niş formasiyalarının zəruriliyi haqqında oxuyurdum və bu fikir mənə X xromosomunun yamaqsız inaktivasiyasını xatırlatdı, bunun ardınca bəlkə bu yollardan bəziləri X kodlu zülallardan keçsəydi, bu, qadınlarda fərqli ola bilər. nişlər, bu, qadınlarda otoimmün xəstəliklərin zahirən daha çox baş verməsini izah edə bilər.

Bu fikrin mənası varmı? Bu nə vaxtsa araşdırılıbmı?


Bəli, bu barədə bir məqalə var: "X-xromosom inaktivasiyasının qadınların otoimmünliyə meylində rolu"

Aşağıda ümumiləşdirilmiş metod və nəticələrə baxın.

DNT metilasiya analizindən istifadə edərək, biz normal qadınlardan (n = 30), müxtəlif otoimmün xəstəlikləri olan qadın xəstələrdən (n = 167) periferik qanda X-xromosom inaktivasiya nümunələrini araşdırdıq. Xəstələr və nəzarətçilər arasında heç bir fərq müşahidə edilməmişdir. Bununla belə, yerli olaraq əyilmiş X-xromom inaktivasiyası timusda mövcud ola bilər və buna görə də əsas fərziyyə hələ də təkzib edilməkdədir.


X xromosomunun inaktivasiyası və otoimmuniteti

Otoimmün xəstəliklərin genetik, epigenetika, ətraf mühit faktorları və yaşlanma da daxil olmaqla bir çox töhfə verən amillər olduğu görünür. Otoimmün xəstəlikləri olan xəstələr arasında qadınların üstünlük təşkil etməsi X xromosomunun və X xromosomunun inaktivasiyasının mümkün iştirakını göstərir. X xromosomunun inaktivasiyası hüceyrədə yalnız bir aktiv X xromosomunun qalması üçün normal qadın hüceyrələrində X ilə əlaqəli genlərin ifadəsinin modulyasiyasına nəzarətin çoxsaylı səviyyələri ilə nəticələnən epigenetik hadisədir. Bu nəzarətin həcmi xromosomlar arasında unikaldır və tənzimləmə pozulduqda problem potensialına malikdir. Burada X xromosomunun inaktivasiyası prosesini və X xromosomunun və X xromosomunun inaktivasiyasının otoimmün xəstəliklərin inkişafında necə iştirak edə biləcəyini müzakirə edirik.

Bu, abunə məzmununun, qurumunuz vasitəsilə girişin önizləməsidir.


Fon

Turner sindromu (TS) 2500 canlı doğulmuş qızdan birinə təsir edən cinsi xromosomlardan birinin (X və ya Y xromosomunun) tam və ya qismən olmaması ilə əlaqəli məlum genetik xəstəlikdir. TS xəstələrinin ən ümumi fenotipik xüsusiyyətləri qısa boy və gonadal disgenezdir, onlar müxtəlif anadangəlmə qüsurların riskini əhəmiyyətli dərəcədə artırır və tədricən otoimmün pozğunluqların inkişafına meyllidirlər.

Qısa qolu olmayan uzun qolun iki nüsxəsindən ibarət olan X [i(X)(q10)] izoxromosomu TS hallarının təxminən 20% -ində baş verən ən ümumi struktur dəyişikliyidir. Hal-hazırda tətbiq olunan üsullara görə, konstitusiya karyotipində üç və ya daha çox kəsilmə nöqtəsi olan kompleks X xromosomunun yenidən qurulması nadir hallarda müşahidə olunur, hətta bir xromosom daxilində baş verən yenidən qurulması daha nadirdir. Bu günə qədər kompleks X xromosomunun yenidən qurulması haqqında yalnız yeddi əvvəlki hesabat təsvir edilmişdir [1-7].

Burada 1-ci tip şəkərli diabet (DM) və digər ağır endokrin ağırlaşmaları olan gənc TS xəstəsində yeni kompleks X xromosomunun yenidən təşkili haqqında məlumat veririk. Biz yüksək dərəcədə yenidən qurulmuş törəmə X xromosomunu G-bandlaşdırma və FISH analizi, eləcə də massiv müqayisəli genom hibridizasiyası (CGH montajı GRCh37/hg19) ilə təsvir etdik. Təqdim olunan X xromosomunun yenidən təşkili X ilə əlaqəli otoimmün pozğunluqdan məsul olan mümkün genetik mexanizmlərə fikir verə bilər.


“Nükleol” hipotezinin tətbiqi ilə otoimmün xəstəlik hipotezlərinin nəzərdən keçirilməsi

Otoimmün xəstəliklərin mürəkkəbliyini izah etmək üçün çoxlu fərziyyələr irəli sürülmüşdür. Bu fərziyyələr tetikleyiciler, autoantigen inkişafı, simptomlar və demoqrafik göstəricilər arasındakı əlaqələri anlamaq üçün çərçivələr təqdim edir. Bununla belə, bu fərziyyələrin sınaqdan keçirilməsi və dəqiqləşdirilməsi çətin vəzifələrdir, çünki otoimmün xəstəliklər ətraf mühit faktorlarının, genetika və epigenetikanın otoimmün xəstəliklərə təsiri səbəbindən potensial olaraq çox sayda dəyişənlərə malikdir. Tipik olaraq, fərziyyələr əhatə dairəsi baxımından dardır, məsələn, ətraf mühit amilləri və ya epigenetika üçün ətraflı rolları müəyyən etmədən xəstəlikləri genetika baxımından izah edir. Burada otoimmün xəstəliklərin əsas fərziyyələrinin qısa icmalı, o cümlədən xromatinlə anormal nüvə qarşılıqlı təsirinin nəticələri ilə bağlı yeni bir hipotez, ilkin olaraq “qeyri-aktiv X xromosomu və nüvə bağı” hipotezi adlandırılan “nükleolus” hipotezi təqdim olunur. Həqiqətən, dinamik nüvə hüceyrə stress reaksiyasının bir hissəsi kimi genişlənə bilər və potensial olaraq xromatinin hissələrini udur və bu, xromatinin pozulmasına səbəb olur. Qeyri-aktiv X xromosomu (a.k.a. Barr cəsədi) nüvəciklərə yaxın olduğu üçün xüsusilə həssasdır. Bundan əlavə, nüvədə yüksək səviyyədə mövcud olan poliaminlərin də otoantigenlərin inkişafına töhfə verdiyi şübhəsi var.

Bu, abunə məzmununun, qurumunuz vasitəsilə girişin önizləməsidir.


Fəsil 11 Turner, Daun və Klaynfelter sindromlarında otoimmünitet

Bu icmal Turner sindromu, Daun sindromu və Klaynfelter sindromunda müşahidə edilən klinik xüsusiyyətlərin təsviri ilə açılır. Bunun ardınca xromosom sayının və quruluşunun pozulmaları haqqında məlumat verilir və müxtəlif karyotiplərə səbəb olan əsas mexanizmlər təsvir edilir. Sonra otoimmün xəstəliyin mexanizmləri və genlər və stress və infeksiya kimi ətraf mühit təsirləri də daxil olmaqla risk faktorları haqqında ümumi məlumat verilir. Daha sonra Turner sindromu, Klaynfelter sindromu və Daun sindromunda otoimmün pozğunluqların təbiəti, yayılması və klinik nəticələrinə dair sübutlar nəzərdən keçirilir və aralarındakı oxşarlıqlar və fərqlər vurğulanır. Nəhayət, cinsi steroidlər, valideyn otoimmuniteti, X-monosomiyası, X xromosomunun inaktivasiyası və X-inaktivasiyasının əyriliyinin mümkün əhəmiyyəti daxil olmaqla, xromosomal pozğunluqlarda otoimmünitetin əsasını təşkil edən potensial mexanizmlər araşdırılır. Daun sindromu ilə bağlı xüsusi məsələlərə immunitet sisteminin vaxtından əvvəl qocalmasına dair sübutlar və 21-ci xromosomda genlərin həddindən artıq ifadəsi daxildir.


Mərkəzi həssaslaşma niyə baş verir?

Ağrı qavrayışı yalnız ağrı stimulundan deyil, həm də müəyyən bir anda emosional və psixososial vəziyyətdən asılıdır (Rhudy et al., 2010 Finnern et al., 2018). Həm insan, həm də heyvan araşdırmaları, əksər ağrı üsulları üçün qadınlar arasında kişilərə nisbətən daha çox ağrı həssaslığını ortaya qoyur (Rhudy və digərləri, 2010 Kisler və digərləri, 2016 Melchior və digərləri, 2016 Aufiero və digərləri, 2017 Kosek et al., 2018). Müxtəlif heyvan növlərində ağrı qavrayışında cins/cins qərəzliyi bioloji proseslərin əhəmiyyətini və bununla da oradakı cinsi fərqləri ifadə edir. Təəssüf ki, cins və ya gender qərəzindən başqa digər aspektlərə yönəlmiş ağrı tədqiqatları nadir hallarda cinsə və ya cinsə görə nəticə dəyişənlərini bildirir və yalnız tədqiqat iştirakçıları arasında kişi və ya qadınların nisbətini qeyd edir (Əlavə Cədvəl 1). Nəticədə, ağrı yolunun cinsi-neytral neyrofiziologiyası bir neçə rəydə yaxşı təsvir edilmiş olsa da (Basbaum və digərləri, 2009 Zeilhofer və digərləri, 2012 Peirs və digərləri, 2015 Kendroud və Hanna, 2019) (Şəkil 2) , cinslə əlaqəli hormonlar tərəfindən modulyasiya istisna olmaqla, ağrı emalında cinsi fərqlər haqqında çox az şey məlumdur (Taleghany et al., 1999 Vincent and Tracey, 2008 Artero-Morales et al., 2018). Bu bioloji aspektlər ən azı psixoloji aspekt qədər vacibdir (Foo et al., 2017). Funksional ağrı emalında cinsi fərqlər özlüyündə maraqlı olsa da, FMS üçün diqqət mərkəzi sensibilizasiya hipotezi ilə izah edilən patoloji ağrı emalına yönəldilir.

Şəkil 2. Ağrının mərkəzi modulyasiyasının neyroanatomiyası və kimyası. Mavi proyeksiyalar, 1-ci dərəcəli neyronlardan gələn siqnallar qırmızı proyeksiyalar, 2-ci dərəcəli neyronlardan talamusa (Thal) doğru yüksələn proyeksiyalar və kortikal sahələrə sarı proyeksiyalar, məlumatlılıq üçün 3-cü dərəcəli neyronlar üçün kortikal sahələrə proyeksiyalar yaşıl proyeksiyalar, ağrı yolunu modulyasiya edən enən proyeksiyalar. I-X, Onurğa beyninin boz maddəsində Reddit təbəqələri ↔, Reddit laminae I-V (DH LI-V) dorsal buynuzunda modulyator yüksələn və enən məlumatların inteqrasiyası. 5-HT, serotonin Aα, Aβ, Aδ y C, mielinləşmə səviyyəsinin azalması ilə daxil olan sinirlər Amig, amigdala CC, singulat korteks CCKBR, xolesistokinin B reseptoru CGRP, kalsitonin kök salanqlidi-DRG Glu, glutamat Ins, insula LC, locus ceruleus Nav, gərginliyə bağlı natrium kanalları NE, norepinefrin NGF, sinir böyümə faktoru PAG, periaqueduktal boz RN, raphe nüvəsi RVM, rostroventral medulla S1, S, somatosensor sahələr 1 və 2 SP, maddə P TRP, nosiseptiv stimullara həssas olan keçici reseptor potensialı x03BCR, enkefalinlər və beta-endorfin üçün yüksək yaxınlığa malik μ-opioid reseptoru. Şəkil əsasında (Tracey və Mantyh, 2007 Allen Human Brain Atlas, 2010 Ossipov et al., 2010).

Mərkəzi həssaslaşma əvvəlcə həm poliartritdə (Men'strey və Besson, 1982), həm də zədədən sonrakı erkək siçovul modelində (Woolf, 1983) dorsal buynuzda artan elektrofizioloji aktivlik kimi təsvir edilmişdir. Əsas odur ki, hər iki modeldə a periferik toxuma zədələnməsi dorsal buynuz neyronlarında dəyişikliklərə səbəb oldu ki, onlar ağrı siqnalını normal girişə, hətta aşağı həddə Aβ mexanoreseptorlarından da artırırlar (Woolf, 1991). Bundan əlavə, heyvan modellərində ağrının işlənməsində cinsi fərqlər, yəni bioloji səviyyədə yalnız aşkar edilə bilər. nevropatiyadan sonra (Sorge et al., 2015) və immunitet sistemini cəlb etdi.

Mərkəzi sensibilizasiya FMS-i izah etmək üçün ən çox qəbul edilən fərziyyəyə çevrilmişdir, çünki autoimmunitetə ​​görə periferik sensibilizasiya atılır, çünki FMS aşağıdakı iltihab meyarlarına uyğun gəlmir: (a) ümumi klinik meyarlara uyğun olaraq qanda iltihab biomarkerlərinin olması, (b) qeyri-steroid antiinflamatuar sikloksigenaz inhibitorlarına qarşı həssaslıq. İmmunoloji biomarkerlər üzrə tədqiqat nəticələri (əvvəlki bölmədə qeyd edildiyi kimi) nəzərə alındıqdan sonra birincisi mübahisəlidir. Sonuncu yalnız FMS-nin siklooksigenazadan asılı olmadığını göstərir, lakin nə digər iltihablı və immun cavab yollarının iştirakını gözdən salır, nə də nevrogen ağrı ehtimalını ləğv etmir. İltihabi meyarlara əməl edilməməsi Graves xəstəliyinin (Baruah və Bhattacharya, 2012) və MS-nin otoimmün xəstəliklər kimi tanınmasına mane olmadı (Luzzio və Dangond, 2018). Bundan əlavə, iltihab biomarkerlərinə ehtiyac ikinci dərəcəli FMS-ə aid edilmir, çünki müşayiət olunan otoimmün xəstəlik yalnız iltihablı biomarkerləri deyil, həm də davamlı nosiseptiv giriş yaradacaqdır. İkinci dərəcəli FMS-də, nosiseptiv giriş çıxarıldıqda CNS dəyişiklikləri yaxşılaşır (Sluka və Clauw, 2016). Məsələ ondadır ki, nosiseptiv giriş ilkin FMS-də də ola bilər, lakin biz bundan xəbərsizik. FMS ağrısının idiopatik olduğu deyilir, lakin FMS üçün xarakterik olan yanan, nagging, dözülməz ağrı (İnanici və Yunus, 2004) neyropatiya ilə uyğun gəlir. Histopatoloji tədqiqatlar əzələ və birləşdirici toxumalarda (İnanici və Yunus, 2004) aparılmışdır, lakin ağrı yolu boyunca dorsal kök qanqliyaları və mərkəzi sinir toxumasında deyil. Tarix öyrədir ki, miyasteniya qravis idiopatik iflic hesab olunurdu. Yalnız immun sisteminin iştirakı müəyyən edildikdən sonra əzələ toxumasında patoloji immun infiltratlar müşahidə edildi (Hughes, 2005). FMS xəstələrində neyropatiyanın mövcud olduğuna dair əlamətlər var (Ü๾yler et al., 2013 Ramírez et al., 2015 Krumina et al., 2019). FMS ağrısı, mərkəzi sensibilizasiya hipotezi ilə uyğun gələn, hazırda bilinməyən bir etiologiyanın neyropatiyasını əks etdirə bilər. Latremoliere və Woolf (2009) ağrı həssaslığında mərkəzi həssaslığı izah etmək üçün molekulyar və hüceyrə səviyyəsində nöroplastikliyi nəzərdən keçirdilər. Onlar mərkəzi sensibilizasiyaya başlamaq üçün iltihablı və ya neyropatik hadisənin əsas töhfəsini vurğulayırlar.

İltihab əleyhinə sitokinlərə məruz qalan siçovulların onurğa beyni dilimləri mərkəzi sensibilizasiya fərziyyəsinə (Kawasaki və digərləri, 2008) uyğun gələn yamaq sıxaclarının qeydlərini göstərir ki, bu da immunitet sisteminin bir rol oynadığını, lakin çox vaxt olduğu kimi, düzgün olduğunu göstərir. nəzarətlər yox idi. Siçan üzərində aparılan bir araşdırma, TLR8 immun sensorunun nevropatik ağrının saxlanmasında mühüm rolunu ortaya qoydu. Sinir zədələnməsindən sonra dorsal kök ganglionlarında və ipsilateral dorsal buynuzda kiçik IB4+ neyronlarında TLR8 səviyyələri artmışdır. TLR8 agonistlərinin (VTX-2337 və miR-21) sonrakı intratekal və ya intradermal yeridilməsi mexaniki allodiniyaya səbəb oldu və interleykin 1 beta, tumor, interleukin nekrozis, interleukin nekrozis və interleykoz kimi iltihab vasitəçilərinin ifadəsi ilə müşayiət olunan dorsal kök qanqliyalarında neyronların həyəcanlılığını artırdı. amil alfa. Bu təsirlər yox idi və ya azaldı TLR8 nokaut siçanları (Zhang et al., 2018). Yuxarıda qeyd olunan araşdırma cins fərqləri haqqında məlumat vermədi, lakin insanlarda, TLR8 kişilər və qadınlar arasında doza fərqinə səbəb olan X-inaktivasiyasından qaça bilən X ilə əlaqəli bir gendir (Umiker et al., 2014). TLR8, pro-autoimmunitet potensialına görə xüsusilə vacibdir (Peng et al., 2005). BALB/c və C57BL/6 siçanları ilə aparılmış son araşdırma göstərir ki, dövran edən immunoqlobulin G (IgG) tipli immun kompleksləri makrofaqların və neyronların reseptorlarının olduğu dorsal kök qanqliyaları səviyyəsində hiperaljeziyaya birbaşa vasitəçilik edə bilər (Bersellini Farinotti et al., 2019). IgG1 və IgG2b üçün (Bersellini Farinotti et al., 2019). Əgər bu mexanizm insanlarda təsdiqlənsəydi, qadınları daha həssas edərdi, çünki qadınlar kişilərə nisbətən humoral adaptiv immun reaksiyalara daha çox meyllidirlər (bax: İmmunitet Sistemində Cinsi Fərqlər Bölməsi). Başqa bir siçan araşdırması, ağrının işlənməsində cinsi fərqləri ortaya qoydu. TLR4 təhlükəsinin immun sensorunun intratekal stimullaşdırılması kişilərdə mexaniki allodiniyaya səbəb oldu, lakin dişi siçanlarda yox. Hüceyrə səviyyəsində, periferik sinir zədələnməsindən sonra onurğa beynindəki mikroglia hər iki cinsdə çoxaldı, lakin yalnız kişi mikrogliaları təhlükənin immun sensoru P2RX4-ü tənzimləyir (Mapplebeck et al., 2016). P2RX4, CNS stressindən və ya zədələnməsindən sonra sərbəst buraxılan nukleotidləri, əsasən ATP-ni aşkar edir (Di Virgilio və Sarti, 2018). P2RX4 reseptorlarının aktivləşdirilməsi proinflamatuar interleykin 1β və beyindən qaynaqlanan neyrotrop faktorun sərbəst buraxılmasına gətirib çıxarır ki, bu da ağrıya qarşı həssaslığı artırır. Onurğa beynində mikrogliyanın inhibə edilməsi yalnız erkək gəmiricilərdə allodiniyanı geri qaytardı. Qadın ağrı prosesi daha çox araşdırma tələb edir (Sorge et al., 2015). İnsanlara gəldikdə, diz osteoartriti səbəbiylə cinsi əsaslı ağrı, immun siqnal molekulları, interleykin 8 və monosit-kemoatraktan protein-1 fərqləri ilə izah edilə bilər (Kosek et al., 2018). İnterleykin 8, FMS ilə ən ardıcıl əlaqəli olan immunoloji biomarkerlərdən biridir (Kosek et al., 2015). Beləliklə, patoloji ağrı emalında cinsi fərqlər əsasən immun sensorları və immun hüceyrələrini əhatə edir. Və “İmmunitet Sistemində Cinsiyyət Fərqləri” bölməsində görəcəyimiz kimi, immunitet sistemi cinsi fərqləri təqdim edir.

Bundan əlavə, mərkəzi sensibilizasiyanın cinsi meyli hələ də aydınlaşdırılmalıdır. Biz fərz edirik ki, toksik və ya stimullaşdırıcı MSS-yə yönəldilmiş otoimmünitet təkcə mərkəzi sensibilizasiyanı deyil, həm də FMS-nin qadın üstünlüyünü və periferik iltihab biomarkerlərinin olmaması ilə izah edir.


Stephens, P. J. et al. İnsan döş xərçəngi genomlarında somatik yenidən qurulmasının mürəkkəb mənzərələri. Təbiət 462, 1005–1010, doi: 10.1038/nature08645 (2009).

Beunders, G. et al. AUTS2-də ekzonik silinmələr zehni qüsurun sindromlu formasına səbəb olur və C terminalı üçün kritik rol oynayır. American Journal of Human Genetics 92, 210-220, doi: 10.1016/j.ajhg.2012.12.011 (2013).

van Gent, D. C., Hoeijmakers, J. H. & Kanaar, R. Xromosom sabitliyi və DNT cüt zəncirli qırılma əlaqəsi. Nature Reviews Genetics 2, 196–206, doi: 10.1038/35056049 (2001).

Shrivastav, M., De Haro, L. P. və Nickoloff, J. A. DNT cüt zəncirli qırılma təmir yolunun seçiminin tənzimlənməsi. Cell Research 18, 134-147, doi: 10.1038/cr.2007.111 (2008).

Landrum, M. J. və başqaları. ClinVar: klinik cəhətdən uyğun variantların şərhlərinin ictimai arxivi. Nuclein Acids Research 44, D862–868, doi:10.1093/nar/gkv1222 (2016).

Kong, F. et al. dbCRID: insan xəstəliklərində xromosomların yenidən qurulması məlumat bazası. Nuclein Acids Research 39, D895–900, doi:10.1093/nar/gkq1038 (2011).

Rowley, J. D. Məktub: Kinakrin floresansı və Giemsa boyanması ilə müəyyən edilmiş xroniki miyelogen lösemidə yeni ardıcıl xromosom anomaliyası. Təbiət 243, 290–293 (1973).

Druker, B. J. et al. Xroniki miyeloid lösemidə BCR-ABL tirozin kinazının spesifik inhibitorunun effektivliyi və təhlükəsizliyi. New England Journal of Medicine 344, 1031-1037, doi: 10.1056/NEJM200104053441401 (2001).

Lanctot, C., Cheutin, T., Cremer, M., Cavalli, G. & Cremer, T. Nüvə məkanında dinamik genom arxitekturası: üç ölçüdə gen ifadəsinin tənzimlənməsi. Nature Reviews Genetics 8, 104-115, doi: 10.1038/nrg2041 (2007).

Nunez, E., Fu, X. D. & Rosenfeld, M. G. Nüvənin 3D məkanında nüvə təşkilatı - səbəb və ya nəticə? Genetika və İnkişafda Mövcud Rəy 19, 424-436, doi: 10.1016/j.gde.2009.07.005 (2009).

Gibcus, J. H. & amp Dekker, J. 3D genomunun iyerarxiyası. Molekulyar Hüceyrə 49, 773–782, doi: 10.1016/j.molcel.2013.02.011 (2013).

Sexton, T. & amp Cavalli, G. Funksional genomun formalaşmasında xromosom domenlərinin rolu. Hüceyrə 160, 1049–1059, doi:10.1016/j.cell.2015.02.040 (2015).

Liberman-Aiden, E. et al. Uzun məsafəli qarşılıqlı əlaqənin hərtərəfli xəritəsi insan genomunun bükülmə prinsiplərini ortaya qoyur. Elm 326, 289–293, doi:10.1126/science.1181369 (2009).

Fullwood, M. J. et al. Estrogen-reseptor-alfa ilə əlaqəli insan xromatinin interaktomu. Təbiət 462, 58–64, doi: 10.1038/nature08497 (2009).

Rao, S. S. və başqaları. Kilobase Rezolyusiyasında İnsan Genomunun 3D Xəritəsi Xromatin Döngəsinin Prinsiplərini aşkar edir. Hüceyrə 159, 1665–1680, doi:10.1016/j.cell.2014.11.021 (2014).

Dixon, J. R. və başqaları. Xromatin qarşılıqlı təsirlərinin təhlili ilə müəyyən edilmiş məməlilərin genomlarında topoloji domenlər. Təbiət 485, 376–380, doi: 10.1038/nature11082 (2012).

Papa, B. D. və b. Topoloji assosiasiya edən domenlər təkrarlanma vaxtı tənzimlənməsinin sabit vahidləridir. Təbiət 515, 402–405, doi: 10.1038/nature13986 (2014).

Lupianez, D. G. və başqaları. Topoloji xromatin domenlərinin pozulması gen gücləndirici qarşılıqlı təsirlərin patogen yenidən qurulmasına səbəb olur. Hüceyrə 161, 1012–1025, doi:10.1016/j.cell.2015.04.004 (2015).

Taberlay, P. C. et al. Xərçəng genomunun üçölçülü disorqanizasiyası uzunmüddətli genetik və epigenetik dəyişikliklərlə üst-üstə düşür. Genom Araşdırma, doi: 10.1101/gr.201517.115 (2016).

Sofueva, S. et al. Kohezin vasitəçiliyi ilə qarşılıqlı əlaqə xromosom domeninin arxitekturasını təşkil edir. EMBO Journal 32, 3119–3129, doi:10.1038/emboj.2013.237 (2013).

Crane, E. et al. Dozajın kompensasiyası zamanı X xromosom topologiyasının kondensin əsasında yenidən qurulması. Təbiət 523, 240–244, doi: 10.1038/nature14450 (2015).

Heintzman, N. D. et al. İnsan gücləndiricilərində histon modifikasiyası qlobal hüceyrə tipinə xas gen ifadəsini əks etdirir. Təbiət 459, 108–112, doi: 10.1038/nature07829 (2009).

Litingtung, Y., Dahn, R. D., Li, Y., Fallon, J. F. & Chiang, C. Shh və Gli3 əza skeletinin formalaşması üçün əvəzsizdir, lakin rəqəmlərin sayını və şəxsiyyətini tənzimləyir. Təbiət 418, 979–983, doi:10.1038/nature01033 (2002).

Miller, D. T. və başqaları. Konsensus bəyanatı: xromosomal mikroarray inkişaf qüsurları və ya anadangəlmə anomaliyaları olan şəxslər üçün birinci dərəcəli klinik diaqnostik testdir. American Journal of Human Genetics 86, 749-764, doi: 10.1016/j.ajhg.2010.04.006 (2010).

Gao, Z. və başqaları. AUTS2-Polycomb kompleksi CNS-də gen ifadəsini aktivləşdirir. Təbiət 516, 349–354, doi: 10.1038/nature13921 (2014).

Lesne, A., Riposo, J., Roger, P., Cournac, A. və Mozziconacci, J. Xromosom kontaktlarından 3D genomun yenidən qurulması. Təbiət Metodları 11, 1141–1143, doi: 10.1038/nmeth.3104 (2014).

Tang, Z. et al. CTCF Vasitəçiliyi ilə İnsan 3D Genom Memarlığı Transkripsiya üçün Xromatin Topologiyasını aşkar edir. Hüceyrə 163, 1611–1627, doi:10.1016/j.cell.2015.11.024 (2015).

Ji, X. və başqaları. İnsan Pluripotent Hüceyrələrinin 3D Xromosom Tənzimləyici Landşaftı. Cell Stem Cell 18, 262–275, doi:10.1016/j.stem.2015.11.007 (2016).

Martin, P. et al. Capture Hi-C yeni namizəd genləri və əlaqəli otoimmün risk lokusları ilə mürəkkəb uzunmüddətli qarşılıqlı əlaqəni ortaya qoyur. Nature Communications 6, 10069, doi:10.1038/ncomms10069 (2015).

Hnisz, D. et al. Xromosom məhəllələrinin pozulması ilə proto-onkogenlərin aktivləşməsi. Elm 351, 1454–1458, doi: 10.1126/science.aad9024 (2016).

Chen, Y., Wang, Y., Xuan, Z., Chen, M. & Zhang, M. Q. De novo, epigenetik profillərin dalğacık çevrilməsi ilə üçölçülü xromatin qarşılıqlı təsirini və topoloji domenləri deşifrə edir. Nuclein Acids Research 44, e106, doi:10.1093/nar/gkw225 (2016).

Xu, Z. və başqaları. HiView: GWAS variantlarının təfsiri üçün Hi-C nəticələrindən istifadə etmək üçün inteqrativ genom brauzeri. BMC Araşdırma Qeydləri 9, 159, doi:10.1186/s13104-016-1947-0 (2016).


Təşəkkürlər

Bu tədqiqat MRC Layihə Qrantı (MR/R023131/1) tərəfindən K.S.S. TwinsUK tədqiqatı Wellcome Trust və Avropa Birliyinin Yeddinci Çərçivə Proqramı (FP7/2007-2013) tərəfindən maliyyələşdirilib. TwinsUK tədqiqatı həmçinin London Kral Kolleci ilə birgə Guy və St Thomas NHS Foundation Trust-da yerləşən Milli Sağlamlıq Araşdırmaları İnstitutu (NIHR) tərəfindən maliyyələşdirilən BioResurs, Klinik Tədqiqat Müəssisəsi və Biotibbi Tədqiqat Mərkəzindən dəstək alır. Bu iş həmçinin Birləşmiş Krallıq İqtisadi və Sosial Tədqiqatlar Şurası (ESRC) və Biotexnologiya və Biologiya Elmləri Tədqiqat Şurasının (BBSRC) CCYW-yə qrantı (ES/N000277/1) tərəfindən dəstəklənib. P.C.T. Chang Gung Memorial Xəstəxanası Araşdırma Maliyyələşdirmə qrantı (CMRPD1J0081) tərəfindən dəstəklənir. Bu layihə Tibb Tədqiqat Şurası [qrant nömrəsi MR/L016311/1] tərəfindən dəstəklənən MRC eMedLab Tibbi Bioinformatika infrastrukturuna giriş vasitəsilə işə salınıb.


Estrogen tərəfindən aktivləşdirilmiş immun sistemi genləri Lupusun mənşəyinə dair ipuçlarını saxlaya bilər

Alimlərin tibbi xidmətin nisbətən yaxşı olduğu Birləşmiş Ştatlarda və ya tibbi xidmətin tez-tez qıt olduğu üçüncü dünya ölkələrində ölüm nisbətlərinə baxdıqlarını müşahidə etdikləri bir fenomendir: qadınların yoluxucu xəstəliklərdən ölmə ehtimalı kişilərə nisbətən daha azdır.

Ölüm nisbətinin aşağı olması estrogenin immunitet sisteminə faydalı, lakin açıqlanmayan təsiri ilə əlaqələndirilir. Bununla belə, bəzi elm adamları estrogenin otoimmün xəstəliklərin inkişafına kömək edə biləcəyinə inanırlar ki, bu da menopozdan əvvəl qadınlara böyük təsir göstərir, zəiflədən və ölümcül simptomlara səbəb olur.

Ohayo Dövlət Universitetinin Wexner Tibb Mərkəzinin revmatologiya və immunologiya şöbəsinin direktoru Wael Jarjour, "Estrogen iki tərəfli qılınc kimi görünür - bir tərəfdən qadınları xəstəliklərdən qoruyur, digər tərəfdən isə potensial olaraq buna səbəb olur" dedi. . "Ancaq estrogenin bu ikiliyə sahib ola biləcəyini izah edən çox araşdırma yoxdur, buna görə də mübahisəli bir nəzəriyyədir."

İndi Jarjour və Ohayo ştatında və Virciniya Universitetində (UVA) immunologiya tədqiqatçıları qrupu bu nəzəriyyəni dəstəkləmək üçün bəzi dəlillərə malik olduqlarını söyləyirlər. Onlar estrogen varlığında daha aktivləşən, hormonun normal qoruyucu təsirlərinin necə pisləşə biləcəyinə dair ipucu verən bir qrup immun tənzimləyici gen kəşf etdilər.

Jarjour və komandası bir bakteriya və ya virus aşkar edildikdə kimyəvi "təhlükə siqnalları" göndərməkdən məsul olan ödənişli reseptorlar (TLR) adlı immun cavab genləri ailəsini tədqiq etdilər. Bu siqnallar patogeni öldürmək üçün nəzərdə tutulmuş müdafiə kaskadını təhrik edir, lakin otoimmün xəstəliyi olan bir insanda bu iltihablı reaksiyalar normal toxumaya qarşı açıq şəkildə çevrilir. Komanda estrogenin TLR siqnalını stimullaşdıra biləcəyini və hiper-reaktiv immun vəziyyətinə gətirib çıxara biləcəyini fərz etdi.

"Estrogen bu genləri daha aktiv hala gətirəndə, genlər immunitet sisteminə döyüşməyə hazırlaşmağı əmr edir" dedi Jarjour. "Bu "gözləmə" rejimi infeksiyaya qarşı mübarizədə faydalı olan immun reaksiya həddini aşağı salır, eyni zamanda immun reaksiyaların nəzarətdən çıxdığı otoimmün xəstəlik üçün zəmin yarada bilər."

Nəzəriyyələrini sınaqdan keçirmək üçün elm adamları lupuslu və lupussuz kişi və qadınların hüceyrələrində immun reaksiyaya səbəb oldular - bu, qadınların kişilərə nisbətən doqquz dəfə daha çox olduğu otoimmün xəstəlikdir. Daha sonra, gen aktivliyinin dəyişib-dəyişmədiyini görmək üçün estrogen əlavə etdilər, ifadəsi artıq lupusun inkişafında rol oynayan X xromosomu ilə əlaqəli bir gen olan TLR8-i öyrəndilər.

Estrogenin əlavə edilməsi bütün tədqiqat nümunələrində immun reaksiya səviyyəsini artırdı, lakin qadınların hüceyrələrinin reaktivliyi kişilərin hüceyrələrindən təxminən iki dəfə çox idi.

Ohayo ştatının immunologiya departamentinin molekulyar bioloqu Nicholas Young, "Aydındır ki, estrogen TLR8 və digər TLR-ləri iltihab reaksiyasının həddini dəyişdirən şəkildə tənzimləyir və qadın hüceyrələr bu dəyişikliyə daha həssas olmaq üçün bərkidilir" dedi. tədqiqatda kim işləyirdi.

Jarjourun komandası ilə də işləyən UVA Tibb Məktəbinin Tibb Professoru Marqaret Şupnik ümid edir ki, tapıntılar digər tədqiqatçıları TLR-ləri tənzimləyən yeni müalicələr hazırlamağa və lupus xəstələrinə hazırda istifadə etdikləri müalicə variantlarını təklif edəcək. yoxdur.

Şupknik qeyd edib ki, "Son 50 ildə yalnız bir yeni lupus müalicəsi tətbiq edilib və bizim ən güclü dərmanlarımız immun sistemini dayandıraraq idarə edilməsi çətin olan yan təsirlərə səbəb olub". "TLR8-in lupus xəstələrinin iltihaba reaksiyasını dəyişdirdiyinə dair sübutlarla, bu proteini tənzimləyən müalicələr bu xəstəliyin qarşısını almağa və ya immunitet sistemini pozmayan şəkildə müalicə etməyə kömək edə bilər."

TLR8 ilə bağlı araşdırma mart sayında dərc edilib Klinik İmmunologiya. Bu, Jarjourun komandasının kəşf etdiyi ikinci estrogenlə tənzimlənən gendir və onlar hazırda daha bir neçəsini müəyyən etmək üzərində işləyirlər. Tədqiqatçılar həmçinin estrogen-otoimmün xəstəlik əlaqəsini tam araşdırmaq üçün bütün genlər üzrə tapıntılarını tərtib etdikdən sonra qrant üçün müraciət etməyi planlaşdırırlar.

"Biz estrogenin immunitet sistemində oynadığı güclü və mürəkkəb rolu indicə təqdir etməyə başlamışıq. 1000-dən çox gendə onların ifadəsini idarə edən estrogen reseptorları ilə bağlanan yerlər var, lakin bunların onda birindən azı tədqiq olunub", - Jarjour qeyd edib. O, eyni zamanda Ohio Dövlət Tibb Kollecində immunologiya üzrə dosentdir. "Otoimmün xəstəliyin həddindən artıq cinsi qərəzliliyi estrogen əlaqəsinin daha dərindən öyrənilməsini tələb edir."

Lupusu olan və olmayan xəstələrin öyrənilməsinə Ohayo Dövlət Universitetinin Klinik və Tərcümə Elmləri Mərkəzinin dəstəyi ilə təqdim edilən ResearchMatch xidməti dəstək verib.

Sistemik lupus eritematosus (SLE və ya lupus) bütün bədənə təsir edən, lakin xüsusilə dəri, böyrəklər, ağciyərlər, qan, oynaqlar, beyin və ürəyə təsir edən xroniki iltihablı otoimmün xəstəlikdir. Lupus aktivlik dövrləri (alovlanma) və remissiya dövrləri ilə xarakterizə olunur. Amerikanın Lupus Fonduna görə, lupuslu insanların əksəriyyəti üçün düzgün müalicə simptomları minimuma endirir, iltihabı və ağrıları azalda bilər və ciddi orqan zədələnməsinin inkişafını dayandıra bilər. Xəstəlik hər yaşda başlaya bilər, lakin ən çox qadın azlıq populyasiyalarında rast gəlinir və lupuslu insanların 90 faizi qadınlardır. ABŞ-da 1,5 milyon insanın lupus olduğu təxmin edilir. Uşaqlarda xəstəlik daha ağır keçir.


Əlaqələr

Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Pensilvaniya Dövlət Universiteti Tibb Kolleci, H107, 500 University Drive, Hershey, PA, 17033-0850, ABŞ

Adam J. Fike və Ziaur S. M. Rəhman

Hematologiya və Onkologiya, Pensilvaniya Dövlət Universiteti Tibb Kolleci, 500 University Drive, Hershey, PA, 17033-0850, ABŞ

Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

Müəllif


Videoya baxın: xromosomlarin qurulusu (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Sutcliff

    Məncə səhv edirsən. Mən bunu müzakirə etməyi təklif edirəm.

  2. Noe

    Tamamilə haqlısan. Bunda bir şey var və bunun yaxşı bir fikir olduğunu düşünürəm. Mən səninlə razıyam.

  3. Mejar

    Hesab edirəm ki, haqlı deyilsən. Bunu müzakirə etməyi təklif edirəm. PM-də mənə yaz.

  4. Akizshura

    Məncə, məntiqli deyil

  5. D'anton

    Optimist olmaq lazımdır.

  6. Maukasa

    Səhv olduğuna inanıram. Mən əminəm. Bunu müzakirə etməyi təklif edirəm. PM-də mənə yazın, sizinlə danışır.

  7. Sholto

    İçində bir şey var. Aydındır ki, izaha görə təşəkkürlər.



Mesaj yazmaq