Məlumat

Piridostigmin necə myasteniya əlaməti ola bilər?

Piridostigmin necə myasteniya əlaməti ola bilər?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Piridostigminin miasteniya gravisinin müalicəsində necə istifadə oluna biləcəyini düşünürəm. Onun oxşar birləşməsi (neostigmin) də antikolin esterazdır. Bu birləşmə nikotinik reseptorun stimullaşdırılması ilə birlikdə miasteniya qravisin əlamətinə malikdir.

Piridostigminin necə təsir etdiyini başa düşə bilmirəm. Yəqin ki, piridostigmin struktur baxımından neostigmine bənzəyir, buna görə də piridostigmindən daha çox məlumat parçası neostigmin haqqındadır.

Piridostigmin necə myastenia gravis əlaməti ola bilər?


Piridostigmin neostigminin analoqudur, buna görə də eyni əsas fəaliyyət mexanizminə malikdir. Artıq bildiyiniz məlumatları təkrarladığım üçün məni bağışlayın.

Asetilkolin reseptorlarının iki əsas ailəsi var: muskarinik və nikotinik. Sinir-əzələ qovşağında (NMJ) asetilkolin reseptorları yalnız nikotinikdir (N.1 və ya NM), ona görə müraciət edəcəyim yeganə reseptordur.

Myasthenia Gravis skelet əzələsindəki nikotinik postsinaptik reseptorlara qarşı immun reaksiya nəticəsində yaranır. Bir antikor reseptor yerini ya məhv edə, ya da bloklaya bilər. Antikorlar reseptor sahələrini orqanizmin onları əvəz edə biləcəyindən daha sürətlə məhv edir. MG-də bu reseptor yerlərinin sayında 80%-ə qədər azalma ola bilər.

Asetilkolinesteraza (AChE) sinaptik yarıqda asetilkolin (ACh) parçalayan bir fermentdir. AChE olduqca yüksək spesifik katalitik aktivliyə malikdir: AChE-nin hər bir molekulu saniyədə təxminən 25000 ACh molekulunu parçalayır. AChE-ni inhibə etməyə xidmət edən hər hansı bir dərman N-də ACh konsentrasiyasını artıracaq1 reseptor. AChE inhibitorları geri dönməz və ya geri dönə bilən ola bilər. Geri çevrilən inhibitorlar (rəqabətli və ya qeyri-rəqabətli) terapevtik tətbiqlərə malikdir; dönməz AChE modulyatorları zəhərlidir.

Karbamatlar karbamik turşudan (NH2COOH) əldə edilən üzvi birləşmələrdir. Onlar geri çevrilən AChE inhibitorlarıdır. Bu qrupa neostigmin, piridostigmin və fizostigmin daxildir. Piridostigmin neostigminin analoqudur, buna görə də eyni əsas fəaliyyət mexanizminə malikdir. Onlar lipiddə həll olmadıqları üçün NMJ üçün seçicidirlər; hər ikisi də Nm reseptorlarına birbaşa təsir göstərir. Aralarındakı əsas fərq, piridostigminin cüzi, lakin əhəmiyyətli dərəcədə daha uzun təsir müddətinə malik olmasıdır.

Dərman Bankı: Piridostigmin
NeuroLex.org (bu məlumatı PubChem-dən əldə edin)


Piridostigmin bromid

Piridostigmin bromid şifahi olaraq aktiv xolinesteraz inhibitorudur. Kimyəvi cəhətdən piridostigmin bromid 3-hidroksi-1-metilpiridinium bromid dimetilkarbamatdır. Onun struktur formulu:

Piridostigmin bromid uzadılmış buraxılış tabletləri, hər bir tabletdə 180 mq piridostigmin bromid, həmçinin karnauba mumu, kopovidon, laktoza, maqnezium stearat və silikon dioksid ehtiva edən uzun müddət buraxılan tabletlər şəklində mövcuddur.


Farmakologiya

Piridostigmin, miyasteniya gravisinin müalicəsi üçün göstərilir. 10 Venadaxili yeridildikdə, qeyri-depolarizasiya edən əzələ gevşeticilərin sinir-əzələ bloklayıcı təsirlərinin bərpası və ya antaqonizmi üçün göstərilir. 11

Piridostigmin həmçinin geri dönməz orqanofosfor asetilkolinesteraza inhibitorlarına qarşı profilaktik agent kimi, ilk növbədə hərbi məqsədlər üçün istifadə edilmişdir. 12

3-hidroksi-1-metil-piridinyum bromid dimetil-karbamat kimi təyin edilmiş piridostigmin bromid, neostigminə bənzər, lakin daha yumşaq mənfi təsir profilinə və daha uzun müddətə təsir edən şifahi olaraq aktiv geri dönən xolinesteraz inhibitorudur. Piridostigmin, xüsusən də həddindən artıq qəbulu halında, miastenik böhranı təqlid edən simptomlarla xolinergik böhrana səbəb ola bilər. Həqiqi xolinergik böhran vəziyyətində və ya bradikardiya və həddindən artıq bronxial sekresiya kimi muskarinik/nikotinik təsirlərin qarşısını almaq üçün atropinin tətbiqi tövsiyə olunur. 10,11

Myasthenia gravis, ən çox asetilkolin reseptoruna (AChR), eyni zamanda əzələ spesifik kinaza (MUSK), lipoproteinlə əlaqəli protein 4 (LRP4) kimi digər hədəflərə qarşı yönəldilmiş otoantikorlara görə sinir-əzələ qovşağında disfunksiya ilə müşayiət olunan otoimmün xəstəlikdir. , və ya agrin. 2 AChR antikorları vəziyyətində, AChR-lər birbaşa bağlanır və çarpaz bağlıdır, asetilkolin bağlanmasını pozur və müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə reseptorların deqradasiyasına kömək edir. 2 Asetilkolin siqnalının olmaması əzələ tonusunun itməsinə, əzələ zəifliyinə və yorğunluğa səbəb olur. 2

Piridostigmin, asetilkolinesteraza tərəfindən parçalanmasını pozaraq, sinir-əzələ birləşməsində hüceyrədənkənar asetilkolin səviyyələrini artıran geri dönən asetilkolinesteraz inhibitorudur. 10,11 Artan asetilkolin qovşaq boyunca sinir ötürülməsinin artmasına gətirib çıxarır ki, bu da miyasteniya gravis simptomlarını kəskin şəkildə yaxşılaşdırır. 2

Miasteniya qravisində və sinir-əzələ blokadalarının bərpasında istifadəsi ilə yanaşı, piridostigmin həm də 30-dan çox fərqli gendə mutasiyaların səbəb olduğu çoxsaylı alt tipləri olan anadangəlmə myastenik sindromlarda (CMS) ümumi birinci dərəcəli müalicədir. 3,4 CMS, fərqli əsas səbəblərə görə də olsa, miyasteniya gravisinə bənzər şəkildə təqdim olunur və tez-tez piridostigmindən faydalanır. Bununla belə, bəzi alt qruplarda piridostigmin ilə müalicə zərərlidir, müalicəyə başlamazdan əvvəl ətraflı genetik test tələb olunur. 3,4

Şifahi olaraq qəbul edilən piridostigmin mədə-bağırsaq traktında zəif sorulur, oral bioavailability yalnız 10-20% təşkil edir. Bununla belə, bu qismən həm qan, həm də qaraciyər tərəfindən bəzi maddələr mübadiləsi ilə bağlı ola bilər. 5,12 60 mq-lıq bir oral dozadan təxminən 1-2 saat sonra Cmaks 40-60 μg/L olduğu müəyyən edilmişdir. 5 Piridostigmin doza və plazma AUC arasında birbaşa korrelyasiya ilə təxminən xətti kinetikaya uyğundur. 5 Qida ilə şifahi olaraq qəbul edilən piridostigmin plazma konsentrasiyasına qarşı vaxt əyrisinə daha düz pik ilə nəticələnir. Maksimum plazma konsentrasiyasına çatır

Oruclu xəstələrə nisbətən 90 dəqiqə gec, lakin bioavailability və ya AUC-də dəyişiklik yoxdur. 6

Sağlam, miyastenik və cərrahi xəstələrə venadaxili yeridilmiş piridostigmin 0,53-1,76 L/kq arasında bir sıra paylanma həcminə malikdir. 5

Nə piridostigmin, nə də onun aşkar edilə bilən plazma metabolitlərindən hər hansı biri zülalla əhəmiyyətli dərəcədə bağlanmır. 5,12

Piridostigmin xolinesterazlar tərəfindən sistemli şəkildə, o cümlədən qanda və qaraciyərdə mikrosomal fermentlər tərəfindən hidrolizə olunur, baxmayaraq ki, bu zəif müəyyən edilmişdir. Əsas hidroliz məhsulu qlükuronidləşə bilən 3-hidroksi-N-metil-piridinyumdur (HNM). 5,12 Bir araşdırma venadaxili olaraq radio-etiketli piridostigmin qəbul edən xəstələrin sidikində müxtəlif qlükuronidləşmiş, demetilləşdirilmiş və oksidləşmiş (xinon) metabolitlər də daxil olmaqla səkkiz metabolit olduğunu təklif etmişdir. 7,12 Başqa bir araşdırma HNM-nin əsas metabolit olduğunu təsdiqlədi və 3,4- və ya 3,6-dihidroksi-N-metil-piridinyum və ya metoksi- və ya asetoksi-N-metil-piridinium kimi əlavə mümkün metabolitləri təklif etdi. 8 HNM-dən başqa formalaşmış dəqiq məhsullar əlavə yoxlama tələb edir.

Reaksiya tərəfdaşlarına baxmaq üçün imleci aşağıdakı məhsulların üzərinə gətirin

Piridostigmin ilk növbədə böyrəklər tərəfindən atılır. 11 İntravenöz dozanın təxminən 90%-i 24 saat ərzində sidikdə, dəyişməmiş piridostigmin və onun əsas metaboliti HNM ilə təxminən 4:1 nisbətində xaric edilir. 5,8,12

Sağlam, miyastenik və cərrahi xəstələrə venadaxili yeridilmiş piridostigmin 0,38 ilə 1,86 saat arasında bir sıra yarımxaricolma dövrlərinə malikdir. 5

Sağlam, miyastenik və cərrahi xəstələrə venadaxili yeridilmiş piridostigmin 0,29 və 1,0 L/saat/kq arasında klirens dəyərlərinə malikdir. 5

Piridostigminlə bağlı toksiklik məlumatları asanlıqla əldə edilmir. Doza həddini aşmış xəstələrdə bradikardiya, həddindən artıq bronxial sekresiya və xolinergik böhran kimi ciddi yan təsirlərin riski artır. Simptomatik və dəstəkləyici tədbirlər tövsiyə olunur. 10,11


Myasthenia gravis & myastenik böhran

Nəfəs darlığı ilə müraciət edən miyasteniya qravisli hər bir xəstənin miyastenik böhran olduğunu düşünməyin! Miasteniya gravisli xəstələrdə hər kəs kimi ürək-ağciyər xəstəliyi ola bilər (məsələn, pnevmoniya, ürək çatışmazlığı, ağciyər emboliyası).

Miastenik böhranın diaqnozu iki komponent tələb edir:
  • (1) Digər aktiv prosesləri istisna etməklə diqqətli kardiopulmoner qiymətləndirmə
    • a minimum Bu, düşünülmüş bir tarix, döş qəfəsinin rentgenoqrafiyası, EKQ və ağciyər ultrasəsini əhatə etməlidir.
    • Zəruri hallarda əlavə edilən digər testlər (məsələn, PE-ni istisna etmək üçün CT angioqrafiyası).
    • Tarix və fiziki məlumatlar faydalı ola bilər (məsələn, xəstə ekstremitələrin zəifliyini artırır və bu imtahanda təsdiqlənir).
    • Xəstə həddindən artıq dispne deyilsə, məcburi həyat qabiliyyəti (FVC) ölçülməlidir. Miastenik böhranın diaqnozunu qoymaq üçün məcburi həyat qabiliyyətini azaltmaq lazımdır.

    Miastenik və xolinergik böhran

    Xolinergik böhran nədir?
    • Həddindən artıq asetilkolinesteraza inhibitorunun (məsələn, piridostigmin) dozaları asetilkolinin həddindən artıq səviyyəsinə səbəb olur, bu da depolarizing iflic! (süksinilkolin kimi).
    • Xolinergik böhran geniş qorxulu, lakin müasir təcrübədə bu, demək olar ki, yoxdur .
      • Tarixən daha yüksək dozada piridostigmin istifadə edilmişdir, buna görə də xolinergik böhranlar daha aktual problem idi.
      Xolinergik böhranın klinik xüsusiyyətləri
      • (1) Xəstənin istifadə tarixi var artan dozalar asetilkolinesteraza inhibitorları.
        • Piridostigminin dozası 120 mq 3 saatdan aşağı olarsa, xolinergik böhran ehtimalı azdır.
        • Bulantı/qusma, ishal, tüpürcək, lakrimasiya, diaforez
        • Mioz
        • Bradikardiya
        Xolinergik böhranın idarə edilməsi
        • Asetilkolinesteraza inhibitorunun hər hansı əlavə tətbiqini dayandırın.
        • Dəstəkləyici terapiya (məsələn, intubasiya, əgər kliniki əsasdırsa).
        • Xəstə sağaldıqdan sonra asetilkolinesterazın aşağı dozaları yenidən tətbiq oluna bilər.

        Miastenik böhranın tetikleyicileri

        Miastenik böhranın müalicəsi ilə yanaşı, müalicə səbəb lazım ola bilər. Bəzi xəstələrdə miastenik böhran miasteniyanın ilkin təzahürü ola bilər. Bir çox digər xəstələrdə miyastenik böhran başqa bir problemlə baş verə bilər.

        Ümumi səbəblər
        • İnfeksiya (xüsusilə pnevmoniya)
        • Elektrolit anormallığı (əsasən Ca/Phos/Mg daxil olmaqla hər hansı anormallıq)
        • Qalxanabənzər vəzinin xəstəlikləri (hipo- və ya hiper-tiroidi qeyd edin ki, myastenia gravis tiroid xəstəliyi ilə əlaqələndirilir)
        • Cərrahiyyə/travma
        • Hamiləlik, doğuş
        • Dərmanlar
          • Miasteniyanı gücləndirən dərmanlar (yuxarıdakı siyahı)
          • İmmunosupressiv dərmanların azaldılması
          Adrenal böhrandan çəkinin
          • Miasteniyası olan bir çox xəstə aylar və ya illərlə xroniki prednizon qəbul edir.
          • Adrenal böhran aşağıdakı hallarda baş verə bilər
            • (1) Prednizon qəfil dayandırılır (məsələn, zəiflik və ya dərmanları udmaq qabiliyyətinə görə).
            • (2) Xroniki aşağı dozalı predisonun (məsələn, 5 mq) xəstəsi yeni bir fizioloji stress mənbəyinə məruz qalır.

            Qan qazının monitorinqi

            Xroniki tənəffüs disfunksiyası olmayan xəstələrdə dəyərsizdir
            • Xroniki tənəffüs disfunksiyası olmayan xəstələrdə normal tənəffüs sürücüsü olmalıdır. Bu xəstələr tamamilə tükənənə və açıq şəkildə ölənə qədər hiperkapneiyaya çevrilməməlidirlər.
              • Bu, onların tənəffüs yollarını zəiflədə biləcək digər dərmanlar (məsələn, opioidlər) qəbul etmədiyini güman edir.
              Xroniki hiperkapniyası olan xəstələrdə qan qazının ölçülməsi bir qədər faydalı ola bilər
              • Xroniki hiperkapniyası olan xəstələr (məsələn, ağır KOAH səbəbiylə) etmə normal tənəffüs hərəkəti var. Bu xəstələrdə məkrli şəkildə pisləşən hiperkapniya inkişaf edə bilər olmadan dəhşətli görünür.
                • Bu xəstələr tənəffüs ekstremisini inkişaf etdirmək əvəzinə, sakitcə CO2 toplaya və yuxulu ola bilərlər (CO2 narkozuna görə).
                • Məsələn: Myastenia gravis və hiperkapniya olan KOAH xəstəsində, əgər xəstə klinik cəhətdən yaxşı görünürsə, BiPAP ilə müalicə ən yaxşı seçim ola bilər.

                Yataq yanında ağciyər funksiyası testləri

                Yataq başında tənəffüs monitorinqi iki testdən ibarətdir:
                • Mənfi İnspirasiya Gücü (NIF)
                  • Bu, xəstənin nəfəs alarkən göstərə biləcəyi ən böyük mənfi təzyiqdir (yuxarıdakı video).
                  • Bu test narahatdır və səydən asılıdır. Miasteniya gravisdə bu testin heç bir rolu yoxdur (aşağıda bu barədə ətraflı).
                  • Bu, xəstənin ala biləcəyi ən böyük həcmli nəfəsdir.
                  • Məcburi həyat qabiliyyəti bir inteqrasiya olunmuş bir çox parametrlərin əks olunması: inspirator güc, ekspiratuar güc, ağciyər uyğunluğu. Məcburi həyat qabiliyyətinin vahid təbiəti onu tənəffüs çatışmazlığının mənfi tənəffüs gücündən (ölçən) daha yaxşı proqnozlaşdırıcı edə bilər. yalnız diafraqma gücü).
                  • Məcburi həyat qabiliyyəti mənfi inspirator qüvvədən daha çox təkrarlanır və daha az narahatdır.

                  Tənəffüs monitorinqindən həddən artıq istifadə olunur. Miasteniya qravisində tənəffüs mexanikasının tez-tez monitorinqini dəstəkləmək üçün heç bir sübut yoxdur. Mövcud məlumatlar var borc aldı Guillain-Barre Sindromu olan xəstələrin tamamilə təsirsiz tədqiqatlarından. 4-9 Guillain-Barre Sindromu miyasteniya gravisindən əsaslı şəkildə fərqlənir, ona görə də bu məlumatlar tətbiq edilmir (miastenik xəstələr dalğalanmaq Guillian-Barre sindromu olan xəstələrdən daha çox). Myasthenia gravis ilə bağlı mövcud tədqiqatlar əslində ağciyər funksiyası testinin nəticələri proqnozlaşdırmaqda uğursuz olduğunu göstərir! 10,11 Nəfəs alma monitorinqi ilə bağlı bəzi ümumi problemlərin həlli ilə başlayaq:

                  (1) niyə tez-tez tənəffüs monitorinqi problemlər yarada bilər
                  • Yuxu/istirahətə mane olur (ağciyər funksiyası testlərini yoxlamaq üçün xəstələri oyandırmaq sadəcə pisdir).
                  • Xəstəni tükəndirə bilər.
                  • Testin təsadüfi dəyişməsi səbəbindən panikaya səbəb ola bilər (əgər kifayət qədər təkrar test etsəniz, nəticədə rəqəmlər yalnız təsadüfi şansa görə azalacaq).

                  Həyat qabiliyyəti və qan qazının səviyyəsi kimi tədbirlər məhdud dəyərə malikdir, çünki xarakterik miyastenik yorğunluq nəticəsində pisləşmə sürətli və gözlənilməz ola bilər. -Gilhus NE 2016 12

                  (2) niyə mənfi inspirator qüvvə (NIF) nadir hallarda ölçülməlidir?
                  • NİF məcburi həyat qabiliyyətinə nisbətən daha narahatdır və daha az təkrarlanır.
                  • NIF-nin məcburi həyat qabiliyyətinin təmin etdiyi məlumatlardan kənar hər hansı müstəqil məlumat əlavə etməsi göstərilməmişdir. 13
                    • Yalnız məcburi həyati potensialdan istifadə edin –, bu daha sadə və daha yaxşı yanaşmadır.
                    • (Nəzəri olaraq anormal anatomiyası olan xəstələrdə, məsələn, əvvəllər pnevmonektomiya – NIF faydalı ola bilər.)
                    (3) intubasiya heç vaxt yalnız ağciyər funksiyası testləri əsasında aparılmamalıdır
                    • Heç vaxt Aşağıdakı səbəblərə görə yalnız ağciyər funksiyası testlərinə əsaslanaraq intubasiya etməyə qərar verin:
                      • İntubasiya riski ilə ağciyər funksiyası testləri ilə əlaqəli tədqiqatlar ümumiyyətlə aşağı keyfiyyətli və retrospektivdir.
                      • Ağciyər funksiyası testləri çox səydən asılıdır.
                      (4) mövqe dəyişikliklərindən çəkinin
                      • Diafraqma zəifliyi olan xəstələr (məsələn, miyasteniya xəstələri) uzanan vəziyyətə nisbətən oturarkən daha yüksək məcburi həyat qabiliyyətinə malik olacaqlar.
                      • İstənilən ardıcıl monitorinq ideal olaraq a istifadə edərək aparılmalıdır uniforma mövqe.

                      Dedi ki, ağciyər funksiyası testinin faydalı ola biləcəyi bəzi vəziyyətlər var.

                      (1) Diaqnozun və triajın qurulması.
                      • Qəbul məcburi həyati tutum, yəqin ki, ən faydalı ölçüdür.
                      • Qəbul FVC olarsa normal və xəstə təngnəfəsdir, bu, bir şey olduğunu göstərir başqa davam edir (məsələn, ağciyər emboliyası, ürək çatışmazlığı). Bu, həmçinin xəstənin myastenia gravis üçün ICU səviyyəsinin monitorinqini tələb edə bilməyəcəyini göstərir.
                      • Qəbul FVC əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olarsa (məsələn, <30 cc/kq):
                        • Bu, miyastenik böhranın diaqnozunu dəstəkləyir.
                        • Bu, daha yüksək intensivlik monitorinqi üçün ICU-ya keçidi dəstəkləyir.
                        (2) Terapiyaya cavabın izlənməsi
                        • FVC-nin fasilələrlə ölçülməsi xəstənin terapiyaya necə cavab verdiyini müəyyən etməyə kömək edə bilər.
                        • Müalicəyə reaksiya vaxt tələb edir, buna görə də gündə iki və ya üç dəfə FVC-nin ölçülməsi çox güman ki, yaxşıdır.
                        • Əhəmiyyətli olmaq üçün dəyişikliklər a təmsil etməlidir ardıcıl tendensiya bir neçə ölçmə üzərində (yalnız bir anormal ölçmə deyil).

                        Tənəffüs dəstəyi

                        Qeyri-invaziv tənəffüs dəstəyi (HFNC və ya BiPAP)
                        • İşləmək üçün yüksək axınlı nazal kanül (HFNC) və ya BiPAP işə salınmalıdır erkən, xəstə yalnız içəridə olduqda mülayim tənəffüs çətinliyi. Məqsəd tənəffüs işini azaltmaq və bununla da tənəffüs tükənməsinin qarşısını almaqdır.
                          • Bu üsullar xəstə artıq ekstremal vəziyyətdə olduqda başlansa uğursuz olacaq.
                          Intubasiya etmək qərarı
                          • İntubasiya qərarı yuxarıda müzakirə edildiyi kimi yalnız ağciyər funksiyası testləri əsasında qəbul edilməməlidir.
                          • İntubasiya həmişə klinik qərardır. Nəzərə alınacaq komponentlərə aşağıdakılar daxil ola bilər:
                            • Bax : Xəstənin görünüşü, tənəffüs sürəti və tənəffüs işi (və bəlkə də daha önəmlisi trayektoriya bu parametrlərdən).
                            • Öskürək : Öskürək effektivliyi, sekresiyaları təmizləmək qabiliyyəti və tənəffüs yollarını qorumaq qabiliyyəti.
                            • Güc : Zəiflik meylləri (məsələn, orofaringeal əzələlərin surroqatı kimi fəaliyyət göstərə bilən xüsusilə boyun zəifliyi).
                            • FVC : Məcburi həyat qabiliyyətinin meylləri.
                            • Oksigenləşmə: Ümumiyyətlə, miyasteniya etməməlidir əhəmiyyətli hipoksemiyaya səbəb olur. Tədricən pisləşən hipoksemiya mütərəqqi atelektazı və ya aspirasiyanı göstərə bilən kifayət qədər zəif əlamətdir.
                            • Döş qəfəsinin rentgenoqrafiyası : lobar çökməsinin və ya aspirasiyanın pisləşməsi əlamətləri intubasiya ehtiyacını dəstəkləyəcək.
                            Intubasiya proseduru

                            adi doza ilə müqayisədə 50% (məsələn, bir doza

                            • Süksinilkolin işləməyə bilər əzələlərdə asetilkolin reseptorlarının sıxlığının azalması səbəbindən.

                            Qidalanma və GI çıxışı

                            Bəzi xəstələrdə disfagiya və aspirasiya riskinə səbəb olan bulbar zəifliyi ola bilər.

                            • Xəstə tənəffüs yollarını qoruya bilmirsə (məsələn, ifrazatları idarə edə bilməmək, gurultu), o zaman intubasiya tələb olunur.
                            • Əgər xəstə tənəffüs yollarını qoruya bilirsə, lakin aspirasiya riski yüksəkdirsə, kiçik dəlikli nazoenterik qidalanma borusu yerləşdirmək üçün aşağı hədd olmalıdır.

                            Piridostigmin

                            Əsaslar
                            • Piridostigmin asetilkolinesteraza inhibitorudur. Sinapsda asetilkolin səviyyəsini artırır, sinir ötürülməsini yaxşılaşdırır.
                            • Piridostigminin həddindən artıq dozası bir neçə səbəbə görə problem yarada bilər:
                              • (1) Xüsusilə bulbar zəifliyi və ya zəif öskürək olan xəstələrdə artan sekresiya problemli ola bilər.
                              • (2) Dərin həddindən artıq dozalar xolinergik böhrana səbəb ola bilər (hazırda istifadə olunan dozada, yuxarıda bu daha nadirdir).
                              Ümumi dozaj məlumatı
                              • Başlanğıc doza tez-tez 60 mq PO q6 saatdır.
                              • Doza 4 saat ərzində maksimum 120 mq dozaya qədər artırıla bilər.
                              • Piridostigmin venadaxili verilə bilər, lakin oral dərman dozasının 1/30-da.
                              • Antikolinerjik yan təsirlərin (məsələn, artan sekresiya, bradikardiya) yaranması üçün həmişə ehtiyatlı olun.
                              Myastenik böhranda piridostigmine yanaşma ??
                              • Bu, ədəbiyyatda xeyli ziddiyyətli bir sübut boşluğu kimi görünür. Ağlabatan təcrübə aşağıdakı kimi ola bilər:
                              • İntubasiya edilmiş xəstələr arasında:
                                • Piridostigmin adətən ilkin olaraq tənəffüs yolları sekresiyalarını azaltmaq və piridostigminə həssaslığı artırmaq üçün aparılır (müalicə bərpa edildikdə qısa bir dərman tətili reaksiyanı artıra bilər).
                                • Ekstubasiyadan əvvəl piridostigmin yenidən başlamalıdır. 3
                                • Əgər xəstə piridostigmindirsə, aşağı dozaya (məsələn, 60 mq PO q6 saat) başlamaq məqsədəuyğun ola bilər.
                                • Əksər hallarda, xəstənin evdə dozaj rejimini davam etdirmək məqsədəuyğun ola bilər.

                                Steroid və immunomodulyator müalicə

                                Steroid
                                • Ümumiyyətlə anti-asetilxolin antikor istehsalını azaltmaq üçün istifadə olunur.
                                  • Ağlabatan bir doza ola bilər
                                  Alternativ immunosupressiya
                                  • Əgər steroid kontrendikedirsə və ya əvvəllər təsirsizdirsə, digər müalicə üsulları (məsələn, azatioprin, siklosporin, rituksimab, metotreksat) istifadə edilə bilər.
                                  • Bu agentlər alacaq əbədi işə başlamaq üçün – yenidən, burada heç bir tələskənlik yoxdur.

                                  PLEX IVIG-ə qarşı

                                  PLEX və IVIG-in seçilməsi ilə bağlı yüksək keyfiyyətli sübut yoxdur. Bununla belə, əksər ekspertlər və təlimatlar plazma mübadiləsinin daha tez işlədiyinə inanırlar. 1


                                  Mestinon tədqiqatı

                                  Mestinon, klinik sınaqların müasir konsepsiyasının mövcud olmadığı yarım əsrdən çox əvvəl hazırlanmışdır. Onun effektivliyinə dair sübutlar əsasən retrospektiv tədqiqatlardan və klinik təcrübədən əldə edilir. Bu tədqiqatlar Mestinonun obyektiv və nəzərəçarpacaq klinik təsirini, həmçinin miyasteniya qravisi olan xəstələrdə yaxşı təhlükəsizlik profilini göstərmişdir.

                                  Mestinon, miyasteniya gravisinin bütün formaları üçün birinci sıra müalicə kimi istifadə olunur. O, həmçinin miasteniya qravisin ümumiləşdirilmiş, qeyri-proqressiv və daha yüngül formaları olan xəstələrdə uzunmüddətli müalicə kimi və immunoterapiya alan ağır xəstəliyi olan xəstələrdə əlavə terapiya kimi uyğun hesab edilir. Bununla belə, digər asetilkolinesteraza inhibitorlarına bənzər, yalnız qismən və müvəqqəti faydalar təmin edir və əksər xəstələr də immunitet sistemini boğan müalicələrə ehtiyac duyurlar.

                                  Mestinon ümumiyyətlə oküler miyasteniya gravisdə ən təsirli olur. İkiqat görmə və əlaqəli hərəkətlilik şikayətlərinin müalicəsi üçün daha az təsirli olur. Mestinon həmçinin müvəqqəti neonatal miyasteniya gravisinin müvəqqəti müalicəsi üçün faydalıdır.


                                  Farmakologiya

                                  Farmakodinamikası. Piridostigmin bromid şifahi olaraq aktiv xolinesteraz inhibitorudur. Asetilkolin məhv edilməsinin qarşısını alaraq, sinir-əzələ birləşməsindən sinir impulslarının ötürülməsini asanlaşdırır. Fəaliyyətin başlanğıcı 10-30 dəqiqə, hərəkət müddəti isə 3-6 saatdır. Piridostigmin, Donepezil kimi Alzheimer xəstəliyinin simptomatik müalicəsi üçün istifadə edilən sıx əlaqəli xolinesteraza inhibitorlarından qan-beyin baryerini keçməməsi ilə fərqlənir, halbuki donepezil bunu keçir və bununla da periferik sinir sisteminə təsirini məhdudlaşdırır. Buna görə də, piridostigmin, mərkəzi sinir sistemi ilə immun sistemindəki terminal effektor hüceyrələr arasındakı əlaqəyə görə, mərkəzi təsir göstərən xolinesteraza inhibitorlarının yaratdığı immun reaksiyasını modullaşdırmır (24).

                                  Fizostigmin, immun funksiyasını modulyasiya edən asetilkolin neyronların sərbəst buraxılmasından asılı olmayaraq, polimorfonükleer neytrofillər tərəfindən törədilən oksidləşdirici partlayışda dozadan asılı azalma yaradır, lakin neostigmin bu təsirdən məhrumdur (04).

                                  Organofosfatlar, xolinergik sinir terminallarında postsinaptik yerlərdə asetilkolin təsirini dayandırmaqdan asetilkolinesterazı inhibə edərək zəhərli təsirlərini göstərir. Piridostigminlə əvvəlcədən müalicə marmoset diafraqmasında asetilkolinesteraza fəaliyyətinin kritik bir hissəsini qoruyur, bu, qorunmayan heyvanlarda öldürücü olan soman dozasına məruz qalmasına baxmayaraq, heyvanın nəfəs almasına icazə vermək üçün kifayətdir (12). İnsan əzələlərinin piridostigmin bromid ilə in vitro əvvəlcədən müalicəsinin əzələ asetilkolinesterazının 20%-ə qədərini qoruduğu və soman tərəfindən induksiya edilən endplate fiziologiyasına bəzi zərərli təsirləri yaxşılaşdırdığı göstərilmişdir (19).

                                  Heyvanların eksperimental tədqiqatları göstərdi ki, venadaxili fizostiqmin sinir sistemində asetilxolinesterazanın geri dönməz inhibəsinə səbəb olan orqanofosfor zəhəri olan sarinə qarşı effektiv müalicədir. Orqanofosfor və sinir agenti zəhərlənməsinə qarşı profilaktika strategiyalarına hələ də təkbaşına və ya digər dərmanlarla kombinasiyada piridostigmin kimi geri çevrilən xolinesteraza inhibitorlarının qəbulu daxildir. Piridostigmin, sinir agenti ilə zəhərlənmənin ilkin müalicəsi olaraq, Qərb ölkələrində silahlı qüvvələrin əksəriyyəti tərəfindən istifadə olunur, lakin o, qan-beyin baryerini çətinliklə keçir və sinir agentinin yaratdığı mərkəzi zədədən qorunmur.

                                  Farmakokinetikası. Əhəmiyyətli məqamlar aşağıdakılardır:

                                  • Piridostigmin bromidin 60 mq oral dozasından sonra, əyri əmsalın altındakı sahədən müəyyən edildiyi kimi, oral mövcudluq 11,5% - 18,9% təşkil edir.

                                  • Sağlam insanlarda absorbsiya eliminasiyadan daha yavaş sürətlə gedir. Peroral dozadan sonra plazma səviyyəsinin azalmasının orta yarımxaricolma dövrü 3 saat 20 dəqiqə təşkil edir ki, bu da venadaxili infuziyadan sonra terminal yarımxaricolma dövrünün uzunluğundan iki dəfə çoxdur.

                                  • Oral piridostigminlə davamlı terapiya alan miyasteniya qravisi olan xəstələrdə sağlam subyektlərdə olanlara uyğun gələn vahid doza üçün əyri dəyərlərinin sahəsi var.

                                  • Yaşlılarda piridostigminin təsirinin uzun müddət davam etməsi onun plazma klirensinin yavaş olması ilə əlaqədardır.

                                  • Piridostigmin əsasən böyrəklər tərəfindən dəyişməmiş şəkildə xaric olunur və böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə daha aşağı dozalar tələb oluna bilər.


                                  Səbəb Səbəb

                                  Miasteniya qravisinin (MG) dəqiq səbəbi məlum deyil, lakin çox güman ki, bu pozğunluğun inkişaf riskinə bir sıra amillər kömək edir. [3]

                                  MG otoimmün pozğunluğun bir növüdür. Otoimmün pozğunluqlar immunitet sistemi səhvən sağlam toxuma hücum etdikdə baş verir. [2] MG-də bədən sinir hüceyrələrindən mesajlar (neyrotransmitterlər) alan əzələ hüceyrələrini bloklayan antikorlar istehsal edir. [2] [1] [3]

                                  Normalda impulslar bir sinir boyunca hərəkət edərkən, sinir ucları asetilkolin adlı bir nörotransmitter maddəni buraxır. Asetilkolin sinir-əzələ qovşağından - sinir hüceyrələrinin nəzarət etdikləri əzələlərlə əlaqə saxladığı yerdən hərəkət edir və aktivləşən və əzələ daralması yaradan asetilxolin reseptorlarına bağlanır. Miasteniya qravisində antikorlar sinir-əzələ qovşağında asetilkolin reseptorlarını bloklayır, dəyişdirir və ya məhv edir ki, bu da əzələ daralmasının qarşısını alır. Bu antikorlar bədənin öz immun sistemi tərəfindən istehsal olunur. [1]

                                  Bəzi hallarda, MG timusun şişləri və ya digər anormallikləri ilə əlaqələndirilir (immunitet sistemində mühüm rol oynayan bez). [2] [1] [3] Tədqiqatçılar həmçinin müəyyən naməlum genlərdəki dəyişikliklərin MG inkişaf riskini artıra biləcəyinə inanırlar. [3]


                                  Piridostigmin qəbul etməzdən əvvəl,

                                  • Əgər piridostigmin, bromidlər, hər hansı digər dərmanlar və ya piridostigmin preparatlarının tərkibindəki hər hansı inqrediyentlərə qarşı allergiyanız varsa, həkiminizə və əczaçınıza bildirin. Tərkiblərin siyahısı üçün əczaçıdan soruşun və ya xəstə məlumatlarını yoxlayın.
                                  • həkiminizə və əczaçınıza hansı reseptlə və reseptsiz dərman qəbul etdiyinizi, xüsusən də allergiya və ya soyuqdəymə dərmanlarını, deksametazon (Dekadron), hidrokortizon (Hydrocortone), maqnezium tərkibli məhsullar, ürək aritmiyaları üçün dərmanlar, yuxu həbləri və vitaminlər barədə danışın.
                                  • Əgər sizdə bağırsaq və ya sidik kisəsi tıxanması, astma, qıcolma, ürək və ya böyrək xəstəliyi, tiroid problemləri və ya mədə xorası olub-olmadığını və ya olub olmadığını həkiminizə bildirin.
                                  • Əgər hamiləsinizsə, hamilə qalmağı planlaşdırırsınızsa və ya ana südü ilə qidalandırırsınızsa, həkiminizə məlumat verin. Piridostigmin qəbul edərkən hamilə qalsanız, həkiminizi çağırın.
                                  • bilməlisiniz ki, bu dərman sizi yuxulu edə bilər. Bu dərmanın sizə necə təsir etdiyini bilənə qədər avtomobil sürməyin və mexanizmləri idarə etməyin.
                                  • unutmayın ki, spirt bu dərmanın səbəb olduğu yuxululuğa əlavə edə bilər.

                                  Myasthenia Gravis Müalicəsi

                                  Vanessa Baute Penry, MD və Rachana Gandhi Mehta, MD

                                  Myasthenia gravis (MG) skelet əzələlərinin yorulma zəifliyinə səbəb olan və ən çox yayılmış sinir-əzələ pozğunluğu olan otoimmün sinir-əzələ birləşmə pozuqluğudur. 1 MQ-nin müalicəsi simptomların klinik şiddətinə, iştirak edən otoantikorun növünə, yaşa, əlavə xəstəliklərə və timomanın mövcudluğuna əsaslanır. Dəyişən təsir başlanğıcı və cavabı olan geniş çeşidli dərman rejimləri səbəbindən ənənəvi müalicə bəziləri üçün mürəkkəb ola bilər. İmmunitet sisteminin müxtəlif yollarını hədəf alan bir sıra yeni yaranan immunoterapiyalar müalicə variantlarını genişləndirmişdir. Bu məqalədə biz monoklonal antikor (mAb) müalicələri, komplement inhibitorları, subkutan immunoqlobulin, fraqment kristallaşan neonatal reseptor (FcRn) terapevtikləri və kök hüceyrə terapiyası da daxil olmaqla MQ-nin kəskin və xroniki müalicəsində yeni cərrahi olmayan müalicələrin rolunu nəzərdən keçiririk.

                                  Tarixən MG üçün müalicə variantları arasında timektomiya, simptomatik müalicə, myastenik böhranın kəskin müalicəsi və xroniki immunomodulyator müalicələr daxildir. Bu rejimlər çoxları üçün təsirli olsa da, müalicə olunan MG-nin 15%-ə qədəri odadavamlıdır. 2 Müalicə olunan fərdlərdə yan təsirlər yarana bilər və ya müşayiət olunan xəstəliklər səbəbindən müalicə rejimlərinin dəyişdirilməsini tələb edə bilər.

                                  Simptomatik Müalicə

                                  MG-nin simptomatik müalicələri məhduddur və onlara asetilkolinesteraz inhibitoru olan piridostigmin daxildir, baxmayaraq ki, cavab dəyişkəndir və yan təsirlər məhdudlaşdıra bilər. Bu dərmanı qəbul edənlər və yüngül xəstəlik şiddəti olanlar adətən ideal namizədlərdir.

                                  Miastenik böhran

                                  MG olan insanların 25% -dən çoxu xəstəliyin gedişi zamanı miyastenik böhran yaşayacaq. 3 Miastenik böhran, oxşar təhlükəsizlik və effektivliyə malik plazma mübadiləsi (PLEX) və ya venadaxili immunoqlobulin (IVIG) daxil olmaqla, ənənəvi olaraq immunomodulyatorlarla müalicə edilən həyat üçün təhlükəli bir hadisədir. Bu müalicə paradiqması MG böhranının idarə olunmasında standart qayğı olmaqda davam edir.

                                  Xəstəliyi dəyişdirən müalicə

                                  Cərrahi timektomiya bəzi MG-nin müalicəsi üçün faydalıdır, lakin bu araşdırmanın əhatə dairəsi xaricindədir.

                                  İmmunosupressantlar, o cümlədən azatioprin, mikofenolat (bəzən metotreksat), siklosporin, siklofosfamid və takrolimus MG-nin müalicəsində istifadə edilmişdir. Bütün bu variantlar qan monitorinqi və yan təsirlərə qarşı diqqətli nəzarət tələb edir. Steroidlər, xəstəliyin dəyişdirici müalicələrinin təsirli olmasını gözləyərkən simptomatik şəkildə idarə etmək üçün qısa müddətli körpü terapiyası kimi də istifadə edilə bilər. MG simptomları steroidlərə tez və effektiv cavab versə də, steroidlərin qısa və uzunmüddətli təsirləri bu həssas əhalidə məhdudlaşdıra bilər.

                                  Daha yeni immunoterapiyaların (Cədvəl 1) yeni fəaliyyət mexanizmləri olmasına baxmayaraq, onların tətbiqi həm xəstə, həm də provayder üçün mürəkkəb ola bilər. Daha yeni müalicələrin təyin edilməsi ilə bağlı problemlərə xəstə və provayderin təhsili, sığorta və ya aptek müavinət menecerinin ilkin icazəsi və maliyyə yükü daxildir.

                                  Rituximab AntiCD20 monoklonal antikordur

                                  Limfoması olan bir şəxsdə rituksimabdan (RTX) sonra MG-nin yaxşılaşdırılması MG üçün terapevtik seçim kimi RTX-nin inkişafına səbəb oldu. 5 MG-nin müalicəsində istifadəsini dəstəkləyən bir çox tədqiqat var, baxmayaraq ki, bu göstərici üçün hələ də Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməmişdir. RTX-nin üstünlükləri arasında plasebo ilə müqayisədə həm asetilkolin reseptoru (AChR) anticisim-müsbət, həm də əzələ spesifik kinaz (MuSK) anticisim-müsbət MG üçün prednizonun və digər immunosupressantların effektiv azaldılması daxildir. 6-9 Yeniyetmələrdə və uşaqlarda RTX seroneqativ MG-nin müalicəsində uğurla istifadə edilmişdir. 9,10

                                  Kimerik siçan/insan monoklonal antikor, RTX, erkən preB-hüceyrə inkişafı zamanı ifadə olunan və hüceyrə dövrünün başlaması və differensiasiyası üçün tələb olunan aktivləşdirmə prosesində bir addımı tənzimləyən CD20-yə qarşı yönəldilir. 11 Antikordan asılı hüceyrə sitotoksisitesi, komplementdən asılı sitotoksiklik və apoptotik yolun stimullaşdırılması daxil olmaqla B limfositlərinin tükənməsi üçün təklif olunan 3 fərqli mexanizm mövcuddur. 10,11 Klinik yaxşılaşma adətən müalicədən sonra 1-3 ay ərzində müşahidə olunur. Ən çox görülən yan təsirlər infuziya ilə əlaqədardır və steroid və antihistaminiklərlə əvvəlcədən müalicə ilə qarşısını almaq olar. RTX ilə müalicəyə başlamazdan əvvəl xəstələr hepatit B və C infeksiyası və vərəm (Vərəm) üçün yoxlanılmalı və infuziya reaksiyaları üçün müalicə zamanı, xüsusən də ilk doza ilə yaxından izlənilməlidir. Miyelotoksikliyin potensial mənfi təsirini müəyyən etmək üçün müalicədən 1 ay sonra diferensial olan tam qan sayımı (CBC) aparılmalıdır.

                                  The antiMuSK + serotype of MG has a higher rate of clinical remission and sustained improvement from treatment with RTX compared with antiAChR + MG. 11,12 A striking reduction in antiMuSK titer has been noted after treatment of antiMuSK + MG, whereas in antiAChR + MG, there is a slow decline to no change in antiAChR titers. 6 Specifically, antiAChR + MG treated with RTX can have early and sustained clinical improvement, prolonged time to relapse, and even occasional clinical remission, but these benefits are not as pronounced as those seen in antiMuSK + MG. 8

                                  The optimal dose of RTX for MG has not been formally established and can range from weight-based (375 mg / m 2 weekly for 4 weeks) or nonweight-based (100-1,000 mg in 1-2 infusions 2 weeks apart). 7,9,14 Circulating CD19 + B cells are depleted for up to 6 to 9 months posttreatment and B-cell recovery begins approximately 6 months after treatment. A return of median B-cell counts to normal by 12 to 24 months after treatment is associated with clinical worsening, which can be treated with repeat RTX. 7 Monitoring of B cells 6 months after infusion or with clinical worsening can be used to determine if there is a need for repeat RTX. 12,15 With longer courses of treatment (also in renal transplant recipients), a severe hypogammaglobulinemia has been seen. Monitoring serum IgG levels should be considered along with appropriate redosing if IgG levels fall below 300 mg/dL in these patients. 16

                                  Eculizumab is a humanized monoclonal antibody with high affinity to human terminal complement protein C5 and is the first complement inhibitor approved in the US. By binding to C5, eculizumab prevents enzymatic cleavage of C5 into C5a and C5b, inhibits terminal complement formation, and thereby protects the neuromuscular junction from the destructive effects of antibody-mediated complement activation. Vaccination for Neisseria meningitidis at least 2 weeks before starting eculizumab because complement depletion increases the risk of Neisseria infections. Because of the mechanism of action, eculizumab is not expected to be effective for antiMuSK + -IgG4-positive MG, because this IgG subclass does not activate complement.

                                  A multicenter randomized controlled trial and open-label extension demonstrated significant clinical improvement of refractory antiAChR + MG within the first week of treatment with maximal improvement by 12 weeks and sustained improvement over 3 years. There were also reductions in both MG exacerbations and MG-related hospitalizations. 17

                                  The recommended dose of eculizumab is 900 mg intravenously every week for 4 weeks followed by 1,200 mg every 2 weeks. Side effects range from mild (eg, headaches) to more severe (eg, myasthenic crisis orsystemic infection). The FDA has approved eculizumab for generalized antiAChR + MG of any severity. 18 Although results are promising, more studies are needed to evaluate safety and efficacy of eculizumab in different subtypes of MG.

                                  Subcutaneous Immunoglobulin

                                  Subcutaneously administered immunoglobulin (SCIG) has been used in the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and in immunodeficient states and is an attractive alternative to IVIG. There is similar efficacy between IVIG and SCIG, and the subcutaneous administration is more accessible, can be done at home by the patient or an assistant, and has reduced cost and fewer systemic side effects. The efficacy of SCIG for MG is mostly based on prospective and retrospective studies no randomized controlled trials have been conducted yet. However, SCIG has been successfully used in mild to moderate MG exacerbation, refractory MG, and maintenance therapy. 19 Slow release of immunoglobulin (Ig) from the subcutaneous tissue into vasculature takes approximately 4 weeks to reach peak concentration and provides stable Ig serum levels thereafter. Stable Ig levels reduce wearing-off effects and adverse events related to rapid peaks of Ig in serum (eg, headache, aseptic meningitis, renal failure, thromboembolic, and hemolytic reactions), which are more common with IVIG. Local skin reactions are more common with SCIG and the prolonged time to onset of action may be perceived as &ldquoless efficacious&rdquo by patients.

                                  With SCIG, the peak serum Ig concentration is 40% lower than with IVIG and requires a dose increase of 30% to 50% compared with IVIG to achieve equivalent systemic levels at treatment initiation. Once serum Ig peak is reached, the dose can be adjusted based on clinical response. 20 Because of SCIG time to onset, it may not be beneficial for treatment of myasthenic crisis. Administration of SCIG requires dividing the total monthly Ig dose into smaller weekly or twice weekly doses. Most patients are able to self infuse after 1 to 2 training sessions using automated pumps. Common sites of infusion are the abdomen, thigh, buttock, and arms.

                                  Investigational Treatments

                                  Complement inhibitors ravulizumab and zilucoplan are in clinical trials for treatment of MG (Table 2).


                                  Neuromuscular Junction Diseases

                                  Clifton L. Gooch MD , Tetsuo Ashizawa MD , in Neurology Secrets (Fifth Edition) , 2010

                                  24 What is pyridostigmine? Why is it the most widely used anticholinesterase medication in MG?

                                  Pyridostigmine (Mestinon) is slightly longer-acting (with a half-life of 4 hours) and has fewer cholinergic side effects than neostigmine bromide and other anticholinesterase preparations. Unlike physostigmine, pyridostigmine has no unwanted CNS effects because it does not cross the blood-brain barrier. However, some cases of MG may be refractory to pyridostigmine but respond to other anticholinesterases. A long-acting preparation, Mestinon Timespan 180 mg, may alleviate difficulty in swallowing medication in the morning when taken before bedtime but is not as useful for therapy while awake. A parenteral preparation is also available (2 mg parenteral dose = 60 mg oral dose).


                                  Videoya baxın: MİYASTENİA GRAVİS Piridostigmin Mestinon #Mestinon #Miyasteniagravis (Iyun 2022).


Şərhlər:

  1. Gardakinos

    It is falsehood.

  2. Vudosar

    Bloq sadəcə superdir, onu tanıdığım hər kəsə tövsiyə edəcəyəm!

  3. Eteocles

    Bağışlayın, bu mənə tam olaraq lazım olan şey deyil.

  4. Tracey

    Bu mövzuda çoxlu məlumatı olan bir sayta baxmağı təklif edirəm.



Mesaj yazmaq