Məlumat

Tərcümə tənzimlənməsi üçün Hill funksiyası

Tərcümə tənzimlənməsi üçün Hill funksiyası


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Transkripsiya tənzimlənməsi ümumiyyətlə Hill funksiyası kimi modelləşdirilir (Michaelis-Menten Kinetikasına bənzər):

$$frac{dm_X}{dt}=alpha _{m_X}.frac{R}{K+R} -eta _{m_X}.m_X$$

Harada $m_X$ bəzi gen üçün mRNA-$X$, $R$ Tənzimləyicidir $alpha$ və $eta$ müvafiq olaraq formalaşma və deqradasiya sürəti sabitləridir. Bu tənlik doyma kinetikasını ifadə edir; artan aktivator transkripsiyanın qeyri-müəyyən artmasına səbəb olmayacaq. Məntiqli səslənir, çünki bütün promouter saytları nə vaxtsa işğal ediləcək.

Repressiya halında tənlik belə görünür:

$$frac{dm_X}{dt}=alpha _{m_X}.frac{K}{K+R} -eta _{m_X}.m_X$$

Modellik etmək istəyirəm tərcümənin repressiyası istifadə edərək a oxşar tənlik. Bununla belə, məsələ ondadır ki, tək mRNT bir tənzimləyici tərəfindən doyurula bilsə də, artan mRNT daha çox tənzimləyici tələb edəcəkdir. Beləliklə, effektiv şəkildə tək bir mRNT molekulu üçün mövcud olan tənzimləyici ümumi tənzimləyici olacaqdır ÷ ümumi mRNT.

Sualım budur ki, belə bir halda aşağıdakı tənliyin məntiqi olub-olmaması:

$$frac{dX}{dt}=alpha _{X}.m_X.frac{K}{K+R/m_X} -eta _{X}.X$$

Harada $X$ zülaldır.

Bu o deməkdir ki, mRNA başına tənzimləyicinin effektiv konsentrasiyasını nəzərə alırıq. Başqa sözlə, Hillin sabiti $K'$ mRNA konsentrasiyası ilə ölçülənməlidir. ($K'=Kdəfə m_X$)

Fərziyyələr:

  • Yaxşı qarışıq sistem
  • Sistem termodinamik həddində
  • Sonsuz amin turşusu hovuzu
  • Ribosomlar sonsuzdur

Məntiqiniz mənə düzgün görünür. Əsasən, etdiyiniz iş tənzimləyicini mövcud mRNT arasında bərabər paylamaqdır.

Qeyd edək ki, hətta transkripsiyanı modelləşdirmək üçün Hill funksiyalarından istifadə edərkən belə, transkripsiya faktorunun (TF) konsentrasiyasının TF bağlama yerlərinin sayına nisbəti böyük olmalıdır - əks halda, hətta transkripsiya modelləşdirməsi səviyyəsində də bağlama nisbətlərini nəzərə almalı olacaqsınız. tərcümə üçün indi nə edirsən. məs. 10 TF molekulunun hər biri 10 bağlanma yerinin təkrarı olan 5 müxtəlif promotor bölgəsinə bağlanmaq üçün rəqabət apardığı hipotetik vəziyyəti nəzərdən keçirin - mövcud 10 TF molekulunu bir şəkildə 50 hədəf bağlama sahəsi arasında paylamalısınız. Aydındır ki, bu, standart Hill tənliyi ilə hesablanan bir şey deyil, bu halda yanlış olaraq 10 TF molekulunun hər konstruksiyanı tənzimlədiyini güman edir.

Sizin xüsusi vəziyyətinizdə, hər bir mRNT üçün tənzimləyicinin nisbətini təqdim etmək, bu nisbət böyükdürsə, hətta lazım olmaya bilər və hər halda doyma səviyyələrinə təsirli şəkildə gətirib çıxarır. Qeyd edək ki, $m_x$-ın çata biləcəyi maksimum səviyyə (sabit vəziyyətdə) $max(m_X) = frac{alpha_{mX}}{eta_{mX}}$-a bərabərdir. Bu dəyərin tərcümə tənzimləyici konsentrasiyanızdan çox kiçik olmasını təmin edə bilsəniz, tərcümə modelləşdirməsi üçün sadəcə $frac{K}{K+R}$ istifadə etsəniz belə, oxşar nəticələr əldə edəcəksiniz.

Əgər sonuncu fərziyyəni irəli sürmək mümkün deyilsə, deməli mülahizəniz məntiqlidir. Hər bir fərdi mRNT molekulu üçün:

$$ ext{X hər mRNA üçün istehsal olunur} = alpha_{X} .frac{K}{K+R'}$$

burada $R'$ bu molekula bağlı mRNT miqdarıdır. Əgər $R$ ümumi mövcud tənzimləyici konsentrasiyasıdırsa və vahid bağlanma yaxınlığı qəbul edilirsə, bu o deməkdir ki, $R'=frac{R}{m_X}$. Bunu cəmi $m_X$ mRNA üzərində cəmləmək və deqradasiyanı nəzərə almaq, tam olaraq son ODE-ni verir.

Nəzərə alın ki, sizin irəli sürdüyünüz digər vacib fərziyyə tənzimləyicinin mRNT-yə bağlanması/açılmasının tərcümə ilə müqayisədə sürətli olması və heç bir kooperativ qarşılıqlı əlaqənin olmamasıdır.

Əgər hər şeyi daha da yoxlamaq istəyirsinizsə, sistem reaksiyalarını qura, sonra kütlə hərəkəti qanununa uyğun olaraq Hillsiz ODE tənliklərini əldə edə bilərsiniz. Daha sonra bu modeli təklif etdiyiniz modellə müqayisə edə bilərsiniz. Bundan əlavə, stokastik simulyasiyanın həyata keçirilməsi məntiqli ola bilər. Bu yolla getmək istəyirsinizsə, lakin Gillespie alqoritmini özünüz həyata keçirmək istəmirsinizsə, məs. SGNSim və ya COPASI.


Tərcümə Qaydaları

MCB Assistant Professoru Nicholas Ingolia post-doc olarkən o, mRNT-nin zülallara çevrilməsinin şəklini verən ribosom profilinin yaradılması adlı çoxdan axtarılan bir texnika hazırladı.

"Siz ribosomları hərəkətsizləşdirirsiniz, məruz qalmış mRNT-ni həzm etmək üçün nükleazlardan istifadə edirsiniz və qorunan sahələri ardıcıllıqla sıralayırsınız" deyə izah edir. "Bu, nəyin və nə qədər tərcümə olunduğunu ölçmək üçün əla bir yoldur." Ribosomla qorunan mRNT izləri əksər hallarda spesifik genlərə uyğunlaşdırılacaq qədər uzundur.

İndi İnqoliya, hüceyrələrin mRNA tərcüməsini necə tənzimlədiyini öyrənmək üçün ribosom profilindən istifadə edir ki, bu da zülal səviyyələrinə genlərin mRNT-lərə transkripsiyasına qədər təsir etdiyi güman edilir. İnsanlarda, məsələn, müəyyən bir mRNT-dən hazırlanan protein molekullarının sayında 20-30 qat fərq var. "Protein sintezi gen ifadəsinin əsl son nöqtəsidir" deyir.

Onun laboratoriyası maya və insan hüceyrələrindən istifadə edərək gen ifadəsinin translyasiya nəzarəti ilə bağlı üç əsas sual verir. Birincisi, hüceyrələr tərcümənin haradan başladığını necə idarə edir? Son vaxtlara qədər bu sual altında deyildi, çünki tərcümənin ümumiyyətlə AUG kodonlarından başlayacağı düşünülürdü. Lakin ribosomal profilləmə başqa cür göstərdi. Ingolia deyir: "Potensial başlanğıc yerlərinin yarısından çoxu qeyri-ənənəvidir".

Bu alternativ başlanğıc yerləri zülalın nə qədər sintez olunduğuna təsir edə bilər və həmçinin müxtəlif funksiyaları olan zülal formalarının istehsalına səbəb ola bilər. İngolia deyir: "Biz inanırıq ki, başlanğıc kodon seçimi gen ifadəsi üçün lazımi səviyyədə qiymətləndirilməmiş bir nəzarət nöqtəsidir".

Başqa bir sual budur ki, dərmanlar bəzi mRNA-ların tərcüməsini necə dayandırır, digərləri isə yox? Ənənəvi Çin təbabətində istifadə edilən və xərçəng hüceyrələrini daha çox öldürən bitki mənşəli birləşmə olan rokaqlamidi götürün. "Rocaglamide, ribosomların yüklənməsi üçün mRNT-ni açan bir RNT helikazını hədəf alır" dedi Ingolia. "Bəs niyə bu dərman yalnız bəzi mRNT-lərə təsir edir?" Rokaqlamid bu fermentin mRNT-yə bağlanma yerinin yaxınlığında helikazı bağlayır, buna görə də dərmanın mRNT-yə yaxınlığı tərcüməyə təsir göstərə bilər.

İnqolustan həmçinin ribosomların bəzi mRNT-lərə niyə digərlərindən daha yaxşı yükləndiyini bilmək istəyir. Cavab mRNA-ları bağlayan yüzlərlə zülalda ola bilər. Transkripsiya zamanı ardıcıllığa xas zülallar gen ifadəsini bağlayır və tənzimləyir və tərcümə tənzimlənməsi oxşar ola bilər. Bunu indiyə qədər öyrənmək çətin olub, lakin "ribosom profili ilə zülalların tərcüməyə necə təsir etdiyini soruşa bilərik" deyir.

Onun əməyinə görə İnqoliya seçildi 2014 Rose Hills İnnovatoru, son dərəcə yüksək elmi vədi ilə beşə qədər erkən karyera fakültəsi üçün yeni UC Berkeley proqramı. İnqolustan da bu yaxınlarda bir NIH Yeni İnnovator Mükafatı.


(A) Ribosomlar mRNT izlərini həzmdən qoruyur.
(B) İzlərin genomla uyğunlaşdırılması hansı zülalların və hansı səviyyələrdə sintez olunduğunu göstərir.


Biologiya 171

Bu bölmənin sonunda siz aşağıdakıları edə biləcəksiniz:

  • Gen ifadəsindəki dəyişikliklərin xərçəngə necə səbəb ola biləcəyini təsvir edin
  • Müxtəlif səviyyələrdə gen ifadəsində dəyişikliklərin hüceyrə dövranını necə poza biləcəyini izah edin
  • Gen ifadəsinin tənzimlənməsinin daha yaxşı dərman dizaynına necə səbəb ola biləcəyini müzakirə edin

Xərçəng tək bir xəstəlik deyil, bir çox müxtəlif xəstəlikləri ehtiva edir. Xərçəng hüceyrələrində mutasiyalar hüceyrə dövrünə nəzarəti dəyişdirir və hüceyrələr normal olaraq böyüməsini dayandırmır. Mutasiyalar həmçinin hüceyrə dövrü boyunca hüceyrənin böyümə sürətini və ya irəliləyişini dəyişə bilər. Böyümə sürətini dəyişdirən gen modifikasiyasının bir nümunəsi, hüceyrə dövrü boyunca hüceyrənin irəliləyişinə nəzarət edən və hüceyrə dövrü nəzarət nöqtəsi zülalı kimi xidmət edən bir zülal olan siklin B-nin artan fosforilasiyasıdır.

Hüceyrələrin hüceyrə dövrünün hər bir mərhələsindən keçməsi üçün hüceyrə nəzarət nöqtələrindən keçməlidir. Bu, hüceyrənin addımı düzgün şəkildə tamamladığını və funksiyasını dəyişdirəcək heç bir mutasiya ilə qarşılaşmamasını təmin edir. Bir çox zülal, o cümlədən siklin B, bu nəzarət nöqtələrinə nəzarət edir. Translational bir hadisə olan siklin B-nin fosforlaşması onun funksiyasını dəyişir. Nəticədə, hüceyrədə mutasiyalar mövcud olsa və onun böyüməsi dayandırılmalı olsa belə, hüceyrələr hüceyrə dövrü boyunca maneəsiz irəliləyə bilər. Siklin B-nin bu posttranslational dəyişməsi onun hüceyrə dövrünə nəzarət etməsinə mane olur və xərçəngin inkişafına kömək edir.

Xərçəng: dəyişdirilmiş gen ifadəsi xəstəliyi

Xərçəng, dəyişdirilmiş gen ifadəsi xəstəliyi kimi təsvir edilə bilər. Hüceyrənin ümumi fəaliyyətini kəskin şəkildə dəyişdirən (genin aktivləşdirilməsi və ya gen susdurulması) yandırılan və ya söndürülən bir çox zülal var. Normal olaraq həmin hüceyrədə ifadə olunmayan bir gen işə salına və yüksək səviyyədə ifadə oluna bilər. Bu, gen mutasiyasının və ya gen tənzimlənməsindəki dəyişikliklərin (epigenetik, transkripsiya, transkripsiyadan sonrakı, tərcümə və ya post-tərcümə) nəticəsi ola bilər.

Xərçəngdə epigenetik tənzimləmə, transkripsiya, RNT sabitliyi, zülalların tərcüməsi və post-translational nəzarətdə dəyişikliklər aşkar edilə bilər. Bu dəyişikliklər bir xərçəngdə eyni vaxtda baş verməsə də, müxtəlif fərdlərdə müxtəlif yerlərdə xərçəng müşahidə edilərkən bu səviyyələrin hər birində dəyişikliklər aşkar edilə bilər. Buna görə də histon asetilasiyasında dəyişikliklər (genin susdurulmasına səbəb olan epigenetik modifikasiya), transkripsiya faktorlarının fosforilasiya ilə aktivləşməsi, RNT sabitliyinin artması, translyasiya nəzarətinin artması və zülal modifikasiyası müxtəlif xərçəng hüceyrələrində müəyyən bir nöqtədə aşkar edilə bilər. Alimlər müəyyən xərçəng növlərinə səbəb olan ümumi dəyişiklikləri və ya modifikasiyanın şiş hüceyrəsini məhv etmək üçün necə istifadə oluna biləcəyini anlamaq üçün çalışırlar.

Şiş Supressor Genlər, Onkogenlər və Xərçəng

Normal hüceyrələrdə bəzi genlər həddindən artıq, uyğun olmayan hüceyrə böyüməsinin qarşısını almaq üçün fəaliyyət göstərir. Bunlar nəzarətsiz hüceyrə artımının qarşısını almaq üçün normal hüceyrələrdə aktiv olan şiş bastırıcı genlərdir. Hüceyrələrdə çoxlu şiş bastırıcı genlər var. Ən çox öyrənilmiş şiş bastırıcı gen bütün xərçəng növlərinin 50 faizindən çoxunda mutasiyaya uğramış p53-dür. P53 zülalının özü transkripsiya faktoru kimi fəaliyyət göstərir. Transkripsiyaya başlamaq üçün genlərin promotorlarındakı saytlara bağlana bilər. Buna görə də, xərçəngdə p53 mutasiyası onun hədəf genlərinin transkripsiya fəaliyyətini kəskin şəkildə dəyişdirəcəkdir.

Ətraflı məlumat üçün p53-dən istifadə edərək Xərçənglə Mübarizə (veb-səhifə, video) baxın.

Proto-onkogenlər müsbət hüceyrə dövrü tənzimləyiciləridir. Proto-onkogenlər mutasiyaya uğradıqda onkogenə çevrilərək xərçəngə səbəb ola bilər. Onkogenin həddindən artıq ifadəsi nəzarətsiz hüceyrə böyüməsinə səbəb ola bilər. Bunun səbəbi onkogenlərin birbaşa və ya dolayı yolla hüceyrə artımına nəzarət edən başqa bir genin transkripsiya fəaliyyətini, sabitliyini və ya protein tərcüməsini dəyişdirə bilməsidir. Xərçəngdə iştirak edən onkogenə misal olaraq myc adlı bir zülal göstərmək olar. Myc, limfa sisteminin xərçəngi olan Burkett limfomasında anormal şəkildə aktivləşən bir transkripsiya faktorudur. Myc-in həddindən artıq ifadəsi normal B hüceyrələrini nəzarətsiz böyüməyə davam edən xərçəng hüceyrələrinə çevirir. Yüksək B-hüceyrələrinin sayı normal bədən funksiyasına mane ola biləcək şişlərə səbəb ola bilər. Burkett limfoması olan xəstələrin çənələrində və ya ağızlarında yemək qabiliyyətinə mane olan şişlər inkişaf edə bilər.

Xərçəng və Epigenetik Dəyişikliklər

Epigenetik mexanizmlər vasitəsilə genlərin susdurulması xərçəng hüceyrələrində də çox yaygındır. Histon zülalları və DNT-də susdurulmuş genlərlə əlaqəli xarakterik dəyişikliklər var. Xərçəng hüceyrələrində susdurulmuş genlərin promotor bölgəsindəki DNT CpG adalarında sitozin DNT qalıqlarında metilləşdirilir. Bu bölgəni əhatə edən histon zülalları, normal hüceyrələrdə genlər ifadə edildikdə mövcud olan asetilləşmə modifikasiyasına malik deyildir. DNT metilasiyası və histon deasetilasiyasının (genin susdurulmasına səbəb olan epigenetik modifikasiyaların) bu birləşməsi adətən xərçəngdə olur. Bu dəyişikliklər baş verdikdə, həmin xromosom bölgəsində mövcud olan gen susdurulur. Getdikcə alimlər xərçəngdə epigenetik dəyişikliklərin necə dəyişdiyini başa düşürlər. Bu dəyişikliklər müvəqqəti olduğundan və geri qaytarıla bildiyindən, məsələn, asetil qruplarını xaric edən histon deasetilaz zülalının təsirinin qarşısını almaqla və ya DNT-də sitozinlərə metil qrupları əlavə edən DNT metiltransferaza fermentləri ilə yeni dərmanlar və bu proseslərin geri dönən təbiətindən faydalanmaq üçün yeni müalicə üsulları. Həqiqətən də, bir çox tədqiqatçı normal böyümə nümunələrinin bərpasına kömək etmək üçün susdurulmuş genin xərçəng hüceyrəsində necə yenidən işə salına biləcəyini sınaqdan keçirir.

Allergiyadan iltihaba və autizmə qədər bir çox başqa xəstəliklərin inkişafında iştirak edən genlərin epigenetik mexanizmlərlə tənzimləndiyi düşünülür. Genlərin necə idarə olunduğuna dair biliklərimiz dərinləşdikcə, xərçəng kimi xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni üsullar ortaya çıxacaq.

Xərçəng və Transkripsiyaya Nəzarət

Xərçəngə səbəb olan hüceyrələrdəki dəyişikliklər gen ifadəsinin transkripsiya nəzarətinə təsir göstərə bilər. Transkripsiya faktorlarını aktivləşdirən mutasiyalar, məsələn, fosforlaşmanın artması, transkripsiya faktorunun promotorda onun bağlanma yerinə bağlanmasını artıra bilər. Bu, dəyişdirilmiş hüceyrə böyüməsi ilə nəticələnən həmin genin transkripsiya aktivləşməsinin artmasına səbəb ola bilər. Alternativ olaraq, promotor və ya gücləndirici bölgənin DNT-sindəki mutasiya transkripsiya faktorunun bağlanma qabiliyyətini artıra bilər. Bu, həmçinin xərçəng hüceyrələrində görülən transkripsiyanın artmasına və anormal gen ifadəsinə səbəb ola bilər.

Tədqiqatçılar xərçəngdə gen ifadəsinin transkripsiya aktivləşməsinə necə nəzarət ediləcəyini araşdırıblar. Transkripsiya faktorunun necə bağlandığını və ya genin söndürülə biləcəyi yeri aktivləşdirən yolun müəyyən edilməsi yeni dərmanlara və xərçəngin müalicəsi üçün yeni üsullara gətirib çıxardı. Məsələn, döş xərçəngində bir çox protein həddindən artıq ifraz olunur. Bu, transkripsiyanı artıran əsas transkripsiya faktorlarının fosforlaşmasının artmasına səbəb ola bilər. Belə nümunələrdən biri döş xərçəngi alt qruplarında epidermal böyümə faktoru reseptorunun (EGFR) həddindən artıq ifadəsidir. EGFR yolu bir çox protein kinazını aktivləşdirir, bu da öz növbəsində hüceyrə böyüməsində iştirak edən genləri idarə edən bir çox transkripsiya faktorunu aktivləşdirir. EGFR-nin aktivləşməsinin qarşısını alan yeni dərmanlar hazırlanıb və bu xərçənglərin müalicəsində istifadə olunur.

Xərçəng və Transkripsiyadan Sonra Nəzarət

Bir genin transkripsiyadan sonrakı nəzarətindəki dəyişikliklər də xərçənglə nəticələnə bilər. Bu yaxınlarda bir neçə tədqiqatçı qrupu xüsusi xərçənglərin miRNA-ların ifadəsini dəyişdirdiyini göstərdi. MiRNA-lar onları parçalamaq üçün RNT molekullarının 3'UTR-yə bağlandığından, bu miRNA-ların həddindən artıq ifadəsi normal hüceyrə fəaliyyəti üçün zərərli ola bilər. Həddindən artıq miRNA RNT populyasiyasını kəskin şəkildə azalda bilər, bu da protein ifadəsinin azalmasına səbəb ola bilər. Bir sıra tədqiqatlar xüsusi xərçəng növlərində miRNA populyasiyasında dəyişiklik olduğunu nümayiş etdirdi. Görünür, döş xərçəngi hüceyrələrində ifadə edilən miRNA-ların alt çoxluğu ağciyər xərçəngi hüceyrələrində ifadə olunan alt dəstədən və ya hətta normal döş hüceyrələrindən tamamilə fərqlidir. Bu, miRNA fəaliyyətindəki dəyişikliklərin döş xərçəngi hüceyrələrinin böyüməsinə kömək edə biləcəyini göstərir. Bu tip tədqiqatlar həmçinin göstərir ki, bəzi miRNA-lar xüsusi olaraq yalnız xərçəng hüceyrələrində ifadə edilirsə, onlar potensial dərman hədəfləri ola bilərlər. Beləliklə, xərçəngdə miRNA ifadəsini söndürən yeni dərmanların xərçəngin müalicəsində təsirli bir üsul ola biləcəyi düşünülə bilər.

Xərçəng və Translational/Post-Tərcümə Nəzarəti

Xərçəngdə zülalların tərcümə və ya post-translational modifikasiyalarının necə meydana gəldiyinə dair bir çox nümunə var. Xərçəng hüceyrələrində zülalın artan tərcüməsindən zülalın fosforlaşmasında zülalın alternativ birləşmə variantlarına qədər dəyişikliklərə rast gəlinir. Bir zülalın alternativ formasının ifadəsinin kəskin şəkildə fərqli nəticələr verə biləcəyinə dair bir nümunə kolon xərçəngi hüceyrələrində görülür. Hüceyrə-ölüm yolunda vasitəçilik edən bir zülal olan c-Flip proteini iki formada olur: uzun (c-FLIPL) və qısa (c-FLIPS). Hər iki forma normal hüceyrələrdə idarə olunan hüceyrə ölümü mexanizmlərinin işə salınmasında iştirak edir. Bununla belə, kolon xərçəngi hüceyrələrində uzun formanın ifadəsi hüceyrə ölümü əvəzinə hüceyrə artımının artması ilə nəticələnir. Aydındır ki, yanlış protein ifadəsi hüceyrə funksiyasını kəskin şəkildə dəyişdirir və xərçəngin inkişafına kömək edir.

Xərçənglə Mübarizə üçün Yeni Dərmanlar: Məqsədli Müalicələr

Elm adamları, xərçəng də daxil olmaqla, xəstəlik vəziyyətlərində gen ifadəsinin tənzimlənməsi ilə bağlı məlum olanlardan xəstəliyin inkişafının müalicəsi və qarşısının alınması üçün yeni üsullar hazırlamaq üçün istifadə edirlər. Bir çox elm adamı fərdi şişlər daxilində gen ifadə nümunələri əsasında dərmanlar hazırlayır. Terapiya və dərmanların hər bir şəxsə uyğunlaşdırıla biləcəyi fikri fərdiləşdirilmiş tibb sahəsinin yaranmasına səbəb oldu. Gen tənzimlənməsi və gen funksiyası ilə bağlı artan anlayışla, dərmanlar sağlam hüceyrələrə zərər vermədən xüsusi olaraq xəstə hüceyrələri hədəf almaq üçün hazırlana bilər. Məqsədli müalicələr adlanan bəzi yeni dərmanlar xəstəliyi müalicə etmək üçün yeni bir dərman hazırlamaq üçün xüsusi bir zülalın həddindən artıq ifadəsindən və ya genin mutasiyasından istifadə etmişdir. Belə nümunələrdən biri EGF zülalının çox yüksək səviyyədə olduğu döş xərçəngi şişlərinin alt qrupunu müalicə etmək üçün anti-EGF reseptor dərmanlarının istifadəsidir. Şübhəsiz ki, elm adamları gen ifadəsi dəyişikliklərinin xərçəngə necə səbəb ola biləcəyi haqqında daha çox öyrəndikcə daha çox hədəflənmiş müalicələr hazırlanacaq.

Klinik sınaq koordinatoru Klinik sınaq koordinatoru klinik sınaq prosesini idarə edən şəxsdir. Bu işə xəstə cədvəllərini və görüşlərini koordinasiya etmək, ətraflı qeydləri saxlamaq, xəstələri izləmək üçün məlumat bazası yaratmaq (xüsusilə uzunmüddətli təqib tədqiqatları üçün), müvafiq sənədlərin əldə edilməsini və qəbulunu təmin etmək, tibb bacıları və həkimlərlə işləmək daxildir. sınaqdan keçirilməsi və nəticələrin dərci. Klinik sınaq koordinatoru tibb bacısı dərəcəsi və ya digər sertifikat kimi bir elm keçmişinə malik ola bilər.Elmi laboratoriyalarda və ya klinik ofislərdə işləmiş insanlar da klinik sınaq koordinatoru olmaq hüququna malikdirlər. Bu işlər ümumiyyətlə xəstəxanalarda olur, lakin bəzi klinikalar və həkim ofisləri də klinik sınaqlar keçirir və koordinator işə götürə bilər.

Bölmənin xülasəsi

Xərçəng, dəyişdirilmiş gen ifadəsi xəstəliyi kimi təsvir edilə bilər. Eukaryotik gen ifadəsinin hər səviyyəsindəki dəyişikliklər müəyyən bir vaxtda xərçəngin bəzi formalarında aşkar edilə bilər. Gen ifadəsindəki dəyişikliklərin xərçəngə necə səbəb ola biləcəyini başa düşmək üçün normal hüceyrələrdə gen tənzimlənməsinin hər mərhələsinin necə işlədiyini başa düşmək vacibdir. Normal, xəstə olmayan hüceyrələrdə nəzarət mexanizmlərini başa düşməklə, elm adamlarının xərçəng kimi mürəkkəb xəstəliklər də daxil olmaqla xəstəlik vəziyyətlərində nəyin səhv getdiyini başa düşmələri daha asan olacaq.

Pulsuz Cavab

DNT metilasiyasını azaldan və histon zülallarından asetil qruplarının çıxarılmasının qarşısını alan yeni dərmanlar hazırlanır. Bu dərmanların şiş hüceyrələrini öldürməyə kömək etmək üçün gen ifadəsinə necə təsir edə biləcəyini izah edin.

Bu preparatlar histon zülallarını və DNT metilasiya modellərini açıq xromosom konfiqurasiyasında saxlayacaq ki, transkripsiya mümkün olsun. Bir gen susdurulsa, bu dərmanlar geni yenidən ifadə etmək üçün epigenetik konfiqurasiyanı dəyişdirə bilər.

Xərçəng hüceyrəsindəki gen ifadə modelini başa düşmək sizə xərçəngin bu xüsusi forması haqqında nə deyə bilər?

Xərçəng hüceyrəsində hansı genlərin ifadə olunduğunu başa düşmək xərçəngin spesifik formasını diaqnoz etməyə kömək edə bilər. O, həmçinin həmin xəstə üçün müalicə variantlarını müəyyən etməyə kömək edə bilər. Məsələn, döş xərçəngi şişi EGFR-ni yüksək rəqəmlərlə ifadə edərsə, o, spesifik anti-EGFR terapiyasına cavab verə bilər. Əgər həmin reseptor ifadə olunmazsa, o, həmin terapiyaya cavab verməz.

Lüğət


Giriş

Ekzosomlar endositik mənşəli nanoölçülü hüceyrədənkənar lipid ikiqatlı veziküllərdir və onlar fizioloji və patoloji şəraitdə demək olar ki, bütün hüceyrə tipləri tərəfindən ifraz olunur. İlkin tədqiqatlar ekzosomları arzuolunmaz hüceyrə komponentlərinin utilizasiyası üçün sadə vasitə hesab edirdi [1]. Onların zülal və lipid homeostazı üçün vacib olan nuklein turşularının və zülalların və lipidlərin xüsusi repertuarlarının hüceyrələrarası ötürülməsi yolu ilə hüceyrələrarası əlaqədə həlledici rol oynadıqları sübut edilmişdir [2]. Bu proseslər zamanı ekzosomlar faydalı və ya zərərli ola bilən hədəf hüceyrələrin xüsusiyyətlərini tənzimləyə bilir [3]. Ekzosomlar neyron rabitəsi [4], antigen təqdimatı [5], immun reaksiyalar [6], orqan inkişafı [7] və reproduktiv fəaliyyət [8] kimi fundamental fizioloji proseslərə kömək edir. Onlar həmçinin xərçəngin inkişafı [9], ürək-damar xəstəlikləri [10] və iltihab [11] daxil olmaqla bəzi patoloji pozğunluqlarda iştirak edirlər və hətta viral infeksiyaya [12] və prion yayılmasına [13] üstünlük verirlər. Nəzərə alsaq ki, ekzosomlar məhv edilmək üçün nəzərdə tutulmuş yığılmış zülalların zəhərli zədələnmiş formalarını daşıya bilər, onlar neyrodegenerativ xəstəliklərin inkişafı üçün də aktualdır [14].

Ekzosom sekresiyası təbii olaraq baş verir və hüceyrə stressi və aktivləşdirmə siqnalları iştirak edən prosesləri modullaşdıra bilər [15]. Onlar qan, sidik, amniotik maye, tüpürcək, serebrospinal maye və hətta ana südü kimi hüceyrədənkənar mayelərin bir çox növlərində tapıla bilər [16-19]. Ekzosom ölçüsünün və yükün heterojenliyi mənşəli hüceyrələrin vəziyyətini və növlərini əks etdirir. Beləliklə, ekzosomlar xəstəliyin diaqnostikası və hətta dölün cinsinin təyini üçün biomarkerlər kimi istifadə edilə bilər [20]. Ekzosomlardakı səthlə əlaqəli zülallar, yarandıqları hüceyrələrin plazma membranlarından qaynaqlandığı üçün, antigen təqdim edən hüceyrələr (APC), dendritik hüceyrələr (DC) və şiş hüceyrələri tərəfindən buraxılan ekzosomlar vaksinlərin hazırlanmasında istifadə üçün perspektivlidir. Üstəlik, ekzosomlar ikiqatlı membranı və nanoölçülü ölçüsünə görə yüklərini komplement fiksasiyası və ya makrofaqlar tərəfindən təmizlənmədən və ya zədələnmədən qoruya bilər, beləliklə də onların dövriyyənin yarı ömrünü uzadır və bioloji aktivliklərini yaxşılaşdırır. Beləliklə, ekzosomlar potensial olaraq xəstəliyin müalicəsi üçün dərman ötürmə vezikülləri kimi istifadə edilə bilər. Bundan əlavə, ekzosom mühəndisliyi, yəni bu nanoölçülü hüceyrədənkənar lipid ikiqatlı veziküllərin kimyəvi və ya bioloji modifikasiyası, ekzosomların fitri terapevtik qabiliyyətini artırmaq və ya genişləndirmək üçün imkanlar təmin edə bilər.


Tarixi dəyişdirin

Vallee, R. B. Mikrotubulların montajı təşviq edən maddələr olmadan geri çevrilən montaj təmizlənməsi və tubulinin, mikrotubulla əlaqəli zülalların və MAP fraqmentlərinin daha da təmizlənməsi. Metodlar Enzimol. 134, 89–104 (1986).

Mitchison, T. & amp Kirschner, M. Mikrotubul böyüməsinin dinamik qeyri-sabitliyi. Təbiət 312, 237–242 (1984).

Verhey, K. J. & Hammond, J. W. Trafikə nəzarət: kinesin mühərriklərinin tənzimlənməsi. Təbiət keşişi Mol. Hüceyrə Biol. 10, 765–777 (2009).

Vallee, R. B., Williams, J. C., Varma, D. & amp Barnhart, L. E. Dynein: bir çox nəqliyyat rejimində iştirak edən qədim motor zülalı. J. Neyrobiol. 58, 189–200 (2004).

Sheetz, M. P., Steuer, E. R. & amp Schroer, T. A. Sürətli aksonal nəqliyyatın mexanizmi və tənzimlənməsi. Trendlər Neurosci. 12, 474–478 (1989).

Lindemann, C. B. & amp Lesich, K. A. Flagellar və siliyer döymə: sübut edilmiş və mümkün. J. Cell Sci. 123, 519–528 (2010).

Surrey, T., Nedelec, F., Leibler, S. & Karsenti, E. Mühərriklərin və mikrotubulların öz-özünə təşkilini təyin edən fiziki xüsusiyyətlər. Elm 292, 1167–1171 (2001).

Howard, J. & amp Hyman, A. A. Mikrotubul polimerazları və depolimerazları. Curr. Rəy. Hüceyrə Biol. 19, 31–35 (2007).

Roll-Mecak, A. & amp McNally, F. J. Mikrotubula kəsici fermentlər. Curr. Rəy. Hüceyrə Biol. 22, 96–103 (2010).

Axmanova, A. & Steinmetz, M. O. Uçları izləmək: dinamik zülal şəbəkəsi mikrotubul uclarının taleyini idarə edir. Təbiət keşişi Mol. Hüceyrə Biol. 9, 309–322 (2008).

Wilson, P. G. & Borisy, G. G. Multi-tubulin hipotezinin təkamülü. Bioesselər 19, 451–454 (1997).

Janke, C. & amp Kneussel, M. Tubulin post-tərcümə dəyişiklikləri: neyron mikrotubula sitoskeletonunda kodlaşdırma funksiyaları. Trendlər Neurosci. 33, 362–372 (2010).

Westermann, S. & Weber, K. Post-translational modifikasiyalar mikrotubul funksiyasını tənzimləyir. Təbiət keşişi Mol. Hüceyrə Biol. 4, 938–947 (2003).

Verhey, K. J. & Gaertig, J. Tubulin kodu. Hüceyrə dövrü 6, 2152–2160 (2007).

Wloga, D. & Gaertig, J. Mikrotubulların post-translational modifikasiyaları. J. Cell Sci. 123, 3447–3455 (2010).

Arce, C. A., Rodriguez, J. A., Barra, H. S. & amp Caputo, R. L -tirozin, L -fenilalanin və L -3,4-dihidroksifenilalaninin tək vahidlər kimi siçovul beyin tubulinə daxil edilməsi. Avro. J. Biochem. 59, 145–149 (1975). Tubulin PTM, tirozinləşmə üçün ilk sübutları təqdim edir və bu modifikasiyanın ATP-dən asılı, lakin RNT-dən asılı olmayan, tubulinə amin turşusunun əlavə edilməsini əhatə etdiyini nümayiş etdirir.

Hallak, M. E., Rodriguez, J. A., Barra, H. S. & amp Caputto, R. Tirozinləşdirilmiş tubulindən tirozinin sərbəst buraxılması. Bu prosesə və tubulinin yığılmasına təsir edən bəzi ümumi amillər. FEBS Lett. 73, 147–150 (1977).

Valenzuela, P. et al. Nukleotid və uyğun amin turşusu ardıcıllığı ilə kodlanır αβ tubulin mRNA-ları. Təbiət 289, 650–655 (1981).

Gundersen, G. G., Kalnoski, M. H. & Bulinski, J. C. Mikrotubulların fərqli populyasiyaları: tirozinlənmiş və tirozinləşməmiş αtubulin fərqli şəkildə paylanır. in vivo. Hüceyrə 38, 779–789 (1984). Tubulin PTM-ləri üçün spesifik olan ilk antikorların hazırlanması və onlardan hüceyrədəki bəzi mikrotubulların tirozinləşdirilmiş tubulinlə zənginləşdiyini, eyni hüceyrədəki digər mikrotubulların isə əsasən detirozinləşdirilmiş tubulindən ibarət olduğunu nümayiş etdirmək üçün istifadə edildiyini bildirir.

Eddé, B. et al. α-tubulinin posttranslational glutamilasiyası. Elm 247, 83–85 (1990). Tubulinin yeni bir PTM olan poliqlutamilasiyanın kəşfini təfərrüatları ilə izah edir.

Kalinina, E. et al. Siçan sitozolik karboksipeptidazalarının yeni alt ailəsi. FASEB J. 21, 836–850 (2007).

Rodriguez de la Vega, M. et al. Nna1 kimi zülallar yeni və müxtəlif M14 alt ailəsinin aktiv metallokarboksipeptidazalarıdır. FASEB J. 21, 851–865 (2007).

Rogowski, K. et al. Neyrodegenerasiya ilə əlaqəli protein-deqlutamilyasiya edən fermentlər ailəsi. Hüceyrə 143, 564–578 (2010). Tubulin deqlutamilazalarının kəşfi və biokimyəvi analizi ilə birlikdə məməlilərdə tubulin poliqlutamilasiyası və neyrodengenerasiya arasında ilk əlaqəni nümayiş etdirir.

Raybin, D. & Flavin, M. Tubulinin α zəncirinə xüsusi olaraq tirozin əlavə edən ferment. Biokimya 16, 2189–2194 (1977).

Schröder, H. C., Wehland, J. & amp Weber, K. Beyin tubulin-tirozin ligazasının biokimyəvi və immunoloji üsullarla təmizlənməsi. J. Cell Biol. 100, 276–281 (1985). Tubulin PTM-də iştirak etdiyi bilinən ilk fermentin təmizlənməsini təsvir edir: TTL.

Ersfeld, K. et al. Tubulin-tirozin ligazasının xarakteristikası. J. Cell Biol. 120, 725–732 (1993).

Kumar, N. & Flavin, M. Polimerləşdirilmiş tubulin üzərində beynin detirozinolyasiya edən karboksipeptidazın üstünlük hərəkəti. J. Biol. Kimya. 256, 7678–7686 (1981).

Gundersen, G. G., Khawaja, S. & Bulinski, J. C. α-tubulinin postpolimerizasiya detirozinasiyası: mikrotubulların hüceyrəaltı diferensiallaşması mexanizmi. J. Cell Biol. 105, 251–264 (1987). Becərilmiş hüceyrələrdə dəyişdirilmiş tubulinlə zənginləşdirilmiş mikrotubulların dəyişdirilməmiş tubulindən ibarət mikrotubullara nisbətən daha sabit (uzun ömürlü) olduğunu göstərir.

Webster, D. R., Gundersen, G. G., Bulinski, J. C. & Borisy, G. G. Detirozinləşdirilmiş tubulinin yığılması və dövriyyəsi in vivo. J. Cell Biol. 105, 265–276 (1987).

Paturle-Lafanechere, L. et al. Tirozinləşdirilə bilməyən əsas beyin tubulin variantının xarakteristikası. Biokimya 30, 10523–10528 (1991). Δ2-tubulin PTM-nin kəşfini təsvir edir.

Rüdiger, M., Wehland, J. & Weber, K. Detirozinləşdirilmiş α tubulinin karboksi-terminal peptidi tubulin-tirozin liqazanın substrat spesifikliyini öyrənmək üçün minimal sistem təmin edir. Avro. J. Biochem. 220, 309–320 (1994).

Erck, C. et al. Neyronların təşkili üçün tubulin-tirozin-ligazın mühüm rolu. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 102, 7853–7858 (2005). Siçanlarda tubulin dəyişdirici ferment TTL-nin ilk genetik nokautunu təsvir edir. Tubulinin yenidən tirozinləşməsini həyata keçirən TTL-nin olmaması detirozinləşdirilmiş tubulin və Δ2-tubulinin kütləvi şəkildə yığılmasına gətirib çıxarır və siçanlar neyron qüsurlarından perinatal ölürlər.

L'Hernault, S. W. və Rosenbaum, J. L. Xlamidomonas α-tubulin, lizinin ɛ-amino qrupunda asetilləşmə yolu ilə posttranslational olaraq dəyişdirilir. Biokimya 24, 473–478 (1985). Tubulinin translasiya sonrası asetilləşməyə məruz qaldığını və Lys40-ı asetilləşdirilmiş qalıq kimi müəyyən etdiyini göstərir.

Maruta, H., Greer, K. & amp Rosenbaum, J. L. α-tubulinin asetilasiyası və onun mikrotubulların yığılması və sökülməsi ilə əlaqəsi. J. Cell Biol. 103, 571–579 (1986).

Choudhary, C. et al. Lizin asetilasiyası protein komplekslərini hədəf alır və əsas hüceyrə funksiyalarını birgə tənzimləyir. Elm 325, 834–840 (2009).

Chu, C.-W. və b. San tərəfindən β-tubulinin yeni asetilasiyası aşağı tənzimləyici tubulin birləşməsi vasitəsilə mikrotubulun polimerləşməsini modulyasiya edir. Mol. Biol. Hüceyrə 22, 448–456 (2011).

Matsuyama, A. et al. In vivo HDAC6 vasitəçiliyi ilə deasetilasiya ilə dinamik mikrotubulların destabilizasiyası. EMBO J. 21, 6820–6831 (2002).

Hubbert, C. et al. HDAC6 mikrotubulla əlaqəli deasetilazdır. Təbiət 417, 455–458 (2002). Histon deasetilaz HDAC6-nın Lys40-ın asetilasiyasını geri qaytarmaq üçün hüceyrələrdə fəaliyyət göstərdiyini nümayiş etdirir.

North, B. J., Marshall, B. L., Borra, M. T., Denu, J. M. & Verdin, E. İnsan Sir2 ortoloqu, SIRT2, NAD+-dan asılı tubulin deasetilazdır. Mol. Hüceyrə 11, 437–444 (2003).

Ohkawa, N. et al. N-asetiltransferaza ARD1-NAT1 neyronal dendritik inkişafı tənzimləyir. Gen Hüceyrələri 13, 1171–1183 (2008).

Solinger, J. A. və başqaları. The Caenorhabditis elegans uzadıcı kompleks neyron α-tubulin asetilasiyasını tənzimləyir. PLoS Genet. 6, e1000820 (2010).

Creppe, C. et al. Elongator α-tubulinin asetilasiyası vasitəsilə kortikal neyronların miqrasiyasını və diferensiasiyasını idarə edir. Hüceyrə 136, 551–564 (2009).

Conacci-Sorrell, M., Ngouenet, C. & amp Eisenman, R. N. Myc-nick: α-tubulin asetilasiyasını və hüceyrə fərqliliyini təşviq edən Myc-in sitoplazmik parçalanma məhsulu. Hüceyrə 142, 480–493 (2010).

Shida, T., Cueva, J. G., Xu, Z., Goodman, M. B. & Nachury, M. V. Əsas α-tubulin K40 asetiltransferaza αTAT1 sürətli siliogenez və səmərəli mexanikləşməni təşviq edir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 107, 21517–21522 (2010).

Akella, J. S. və başqaları. MEC-17 α-tubulin asetiltransferazadır. Təbiət 467, 218–222 (2010). 44 və 45-ci istinadlar α-tubulin üzərində Lys40-ın asetilləşməsini həyata keçirən MEC-17 fermentinin, həmçinin αTAT1 adlanan kəşfini təsvir edir.

Luduena, R. F. Tubulin izotipləri funksional cəhətdən əhəmiyyətlidir. Mol. Biol. Hüceyrə 4, 445–457 (1993).

Denoulet, P., Eddé, B., Jeantet, C. & Gros, F. Siçan beyin inkişafı zamanı tubulin heterojenliyinin təkamülü. Biokimya 64, 165–172 (1982).

Redeker, V. Tubulinlərin C-terminal posttranslational modifikasiyalarının kütləvi spektrometriya təhlili. Metodlar Cell Biol. 95, 77–103 (2010).

Alexander, J. E. et al. Neyron-spesifik sinif III β-tubulində posttranslational modifikasiyaların kütləvi spektrometriya ilə xarakterizə edilməsi. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 88, 4685–4689 (1991).

Rüdiger, M., Plessman, U., Kloppel, K. D., Wehland, J. & Weber, K. Class II tubulin, əsas beyin β tubulin izotipi qlutamin turşusu qalığı 435 üzərində poliqlutamilləşdirilmişdir. FEBS Lett. 308, 101–105 (1992).

Redeker, V. et al. Tubulinin poliglisilasiyası: aksonemal mikrotubullarda posttranslational modifikasiya. Elm 266, 1688–1691 (1994). Tubulinin poliglisilasiya PTM-nin kəşfini təsvir edir.

Mukai, M. et al. Rekombinant məməli tubulin poliqlutamilaza TTLL7 təsadüfi ardıcıl yol vasitəsilə β-tubulin üzərində poliqlutamilasiyanın həm başlanğıcını, həm də uzanmasını həyata keçirir. Biokimya 48, 1084–1093 (2009).

Rogowski, K. et al. Posttranslational poliglisilasiya üçün fermentativ mexanizmlərin təkamül fərqi. Hüceyrə 137, 1076–1087 (2009).

Wloga, D. et al. TTLL3 kirpiklərin yığılmasını tənzimləyən tubulin qlisin ligazadır. Dev. Hüceyrə 16, 867–876 (2009). 53 və 54-cü istinadlar göstərir ki, TTLL ailəsinin fermentləri tubulinin poliglisilasiya PTM-sini həyata keçirir. Onlar aksonemlərin dinamikası və sabitliyi üçün bu PTM-nin mühüm rolunu daha da nümayiş etdirirlər.

Audebert, S. et al. Siçan beyin neyronlarında α- və β-tubulinin və mikrotubulun dinamikasının geri çevrilən poliglutamilasiyası. Mol. Biol. Hüceyrə 4, 615–626 (1993).

Audebert, S. et al. Siçan beyin neyronlarında poliglutamilləşdirilmiş α- və β-tubulinin inkişaf tənzimlənməsi. J. Cell Sci. 107, 2313–2322 (1994).

Regnard, C. et al. Tubulin poliqlutamilaza ilə birgə təmizlənən zülal kompleksinin alt bölməsi olan PGs1-in xarakteristikası. J. Cell Sci. 116, 4181–4190 (2003).

Janke, C. et al. Tubulin poliqlutamilaza fermentləri TTL domen protein ailəsinin üzvləridir. Elm 308, 1758–1762 (2005). Poliqlutamilaza fermentlərini müəyyən edir və poliqlutamilazaların tubulin TTLL ailəsinin üzvləri olduğunu nümayiş etdirir.

Ikegami, K. et al. TTLL10, 1-nükleosom birləşmə zülalını dəyişdirə bilən bir protein poliglisilazdır. FEBS Lett. 582, 1129–1134 (2008).

Ikegami, K. et al. TTLL7, MAP2-müsbət neyritlərin böyüməsi üçün tələb olunan məməli β-tubulin poliqlutamilazıdır. J. Biol. Kimya. 281, 30707–30716 (2006).

van Dijk, J. et al. Selektiv mikrotubul poliqlutamilasiyası üçün hədəflənmiş multiferment mexanizmi. Mol. Hüceyrə 26, 437–448 (2007).

Ikegami, K. & Setou, M. TTLL10 TTLL8 ilə birgə ifadə edildikdə tubulin qlisilasiyasını həyata keçirə bilər. FEBS Lett. 583, 1957–1963 (2009).

Kimura, Y. et al. arasında tubulin deglutamylase müəyyən edilməsi Caenorhabditis elegans və məməlilərin sitozolik karboksipeptidazaları (CCPs). J. Biol. Kimya. 285, 22936–22941 (2010). İlkin olaraq detirozinləşdirici fermentlər olduğu ehtimal edilən CCP ailəsinin bəzi üzvlərinin əslində deqlutamilyasiyanı kataliz etdiyini nümayiş etdirir.

Raybin, D. & Flavin, M. Hüceyrələrdə və ekstraktlarda tirozilləşmə yolu ilə tubulinin modifikasiyası və onun yığılmaya təsiri in vitro. J. Cell Biol. 73, 492–504 (1977).

Chapin, S. J. & Bulinski, J. C. Mikrotubulla əlaqəli protein 4 (MAP4) məzmununda heterojen hüceyrə mikrotubulları. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 27, 133–149 (1994).

Paturle, L., Wehland, J., Margolis, R. L. & amp Job, D. Yaxınlıq xromatoqrafiyasından istifadə edərək tirozinləşdirilmiş, detirozinləşdirilmiş və tirozinləşdirilməyən beyin tubulin alt populyasiyalarının tam ayrılması. Biokimya 28, 2698–2704 (1989).

Webster, D. R., Gundersen, G. G., Bulinski, J. C. & Borisy, G. G. Tirozinləşdirilmiş və detirozinləşdirilmiş mikrotubulların diferensial dövriyyəsi. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 84, 9040–9044 (1987).

Khawaja, S., Gundersen, G. G. & Bulinski, J. C. Detirozinləşdirilmiş tubulində zənginləşdirilmiş mikrotubulların gücləndirilmiş sabitliyi detirozinləşmə səviyyəsinin birbaşa funksiyası deyil. J. Cell Biol. 106, 141–149 (1988).

Peris, L. et al. Tubulin tirozinasiyası ilə idarə olunan motordan asılı mikrotubulun sökülməsi. J. Cell Biol. 185, 1159–1166 (2009). İlk dəfə tirozinləşdirilmiş mikrotubulların depolimerizasiya edən kinesinlərin daha yaxşı substratları olduğunu göstərməklə detirozinasiyanın mikrotubulları necə sabitləşdirə biləcəyini izah edən mexanizm nümayiş etdirir.

Paturle-Lafanechere, L. et al. Tirozinləşə bilməyən əsas tubulin variantı olan δ 2-tubulinin neyron toxumalarında və stabil mikrotubul birləşmələrində toplanması. J. Cell Sci. 107, 1529–1543 (1994).

Tran, A. D. və başqaları. Tubulinin HDAC6 deasetilasiyası hüceyrə yapışmalarının dinamikasını modullaşdırır. J. Cell Sci. 120, 1469–1479 (2007).

Zilberman, Y. et al. HDAC6 tubulin deasetilazının inhibəsi ilə mikrotubul dinamikasının tənzimlənməsi. J. Cell Sci. 122, 3531–3541 (2009).

Sudo, H. & Baas, P. W. Mikrotubulların asetilasiyası onların neyronlarda və fibroblastlarda katanin tərəfindən kəsilməyə həssaslığına təsir göstərir. J. Nevrosci. 30, 7215–7226 (2010).

Sharma, N. et al. Katanin mikrotubulların dinamikasını və hərəkətli kirpiklərin biogenezini tənzimləyir. J. Cell Biol. 178, 1065–1079 (2007).

Lacroix, B. et al. Tubulin poliqlutamilasiyası spastin vasitəçiliyi ilə mikrotubulun kəsilməsini stimullaşdırır. J. Cell Biol. 189, 945–954 (2010). İlk dəfə olaraq istifadə edir in vitro tubulin poliqlutamilasiyasının mikrotubullara təsirini ölçmək üçün sistem. Digər MAP-lar tərəfindən diferensial tanınma ilə bağlı gələcək tədqiqatlar üçün zəmin yaradır.

Qiang, L., Yu, W., Andreadis, A., Luo, M. & Baas, P. W. Tau, aksondakı mikrotubulları katanin tərəfindən kəsilməkdən qoruyur. J. Nevrosci. 26, 3120–3129 (2006).

Bonnet, C. et al. Mikrotubulla əlaqəli zülalların MAP1A, MAP1B və MAP2-nin tubulin poliqlutamilasiyası ilə diferensial bağlanma tənzimlənməsi. J. Biol. Kimya. 276, 12839–12848 (2001).

Boucher, D., Larcher, J. C., Gros, F. & Denoulet, P. tubulinin mütərəqqi tənzimləyicisi kimi poliqlutamilasiyası in vitro mikrotubulla əlaqəli protein Tau və tubulin arasında qarşılıqlı əlaqə. Biokimya 33, 12471–12477 (1994).

Liao, G. & Gundersen, G. G. Kinesin mikrotubulların və ara filamentlərin çarpaz körpülənməsinə namizəddir. Kinesinin detirozinləşdirilmiş tubulinə və vimentinə selektiv bağlanması. J. Biol. Kimya. 273, 9797–9803 (1998).

Kreitzer, G., Liao, G. & Gundersen, G. G. Tubulinin detirozinləşməsi ara filamentlərin mikrotubullarla qarşılıqlı təsirini tənzimləyir. in vivo kinesindən asılı mexanizm vasitəsilə. Mol. Biol. Hüceyrə 10, 1105–1118 (1999).

Dunn, S. et al.Canlı hüceyrələrdə tirozinləşdirilmiş və detirozinləşdirilmiş mikrotubullarda Kif5c-nin diferensial ticarəti. J. Cell Sci. 121, 1085–1095 (2008).

Konishi, Y. & amp Setou, M. Tubulin tirozinasiyası kinesin-1 motor sahəsini aksonlara aparır. Təbiət nevrologiyası. 12, 559–567 (2009).

Dompierre, J. P. et al. Histon deasetilaz 6 inhibisyonu tubulin asetilasiyasını artırmaqla Hantinqton xəstəliyində nəqliyyat çatışmazlığını kompensasiya edir. J. Nevrosci. 27, 3571–3583 (2007).

Reed, N. A. və başqaları. Mikrotubul asetilasiyası Kinesin-1 bağlanmasını və nəqlini təşviq edir. Curr. Biol. 16, 2166–2172 (2006).

Valenzuela-Fernandez, A., Cabrero, J. R., Serrador, J. M. və Sanchez-Madrid, F. HDAC6: sitoskeleton, hüceyrə miqrasiyası və hüceyrə-hüceyrə qarşılıqlı təsirinin əsas tənzimləyicisi. Trends Cell Biol. 18, 291–297 (2008).

Hammond, J. W. və başqaları. Tubulinin posttranslational modifikasiyası və neyronlarda Kinesin-1-in qütbləşmiş daşınması. Mol. Biol. Hüceyrə 21, 572–583 (2010).

Cai, D., McEwen, D. P., Martens, J. R., Meyhofer, E. & Verhey, K. J. Tək molekullu görüntüləmə Kinesin mühərrikləri arasında mikrotubula yol seçimində fərqləri ortaya qoyur. PLoS Biol. 7, e1000216 (2009).

Larcher, J. C., Boucher, D., Lazereg, S., Gros, F. & amp Denoulet, P. Tau-müstəqil bağlanma yerində kinesin motor sahələrinin α- və β-tubulin alt bölmələri ilə qarşılıqlı əlaqəsi. Poliqlutamilyasiya ilə tənzimləmə. J. Biol. Kimya. 271, 22117–22124 (1996).

Campbell, P. K. et al. Yeni bir genin mutasiyası siçanlarda spermatid flagellasının anormal inkişafı, kişilərarası aqressiyanın itirilməsi və bədən yağının azalması ilə nəticələnir. Genetika 162, 307–320 (2002).

Ikegami, K. et al. ROSA22 siçanlarında α-tubulin poliqlutamilasiyasının itirilməsi KIF1A-nın anormal hədəflənməsi və modullaşdırılmış sinaptik funksiya ilə əlaqələndirilir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 104, 3213–3218 (2007).

Suryavanshi, S. et al. Tubulin glutamilasiyası daxili dinein qolunun fəaliyyətini dəyişdirərək siliyer hərəkətliliyi tənzimləyir. Curr. Biol. 20, 435–440 (2010).

Kubo, T., Yanagisawa, H.-A., Yagi, T., Hirono, M. & Kamiya, R. Tubulin poliglutamilasiyası, daxili qol dineinlərinin fəaliyyətini modulyasiya edərək aksonemal hərəkətliliyi tənzimləyir. Curr. Biol. 20, 441–445 (2010). 91 və 92-ci istinadlar poliqlutamilasiyanın dineini tənzimlədiyi və kirpiklərin və bayraqların funksiyasını dəyişdirdiyi molekulyar mexanizm yaradır.

Kumar, N. & Flavin, M. Mikrotubulların yığılmasının bəzi parametrlərinin modulyasiyası in vitro tubulinin tirozinasiyası ilə. Avro. J. Biochem. 128, 215–222 (1982).

Weisbrich, A. et al. CAP-Gly domenlərinin struktur-funksiya əlaqəsi. Təbiət quruluşu. Mol. Biol. 14, 959–967 (2007).

Peris, L. et al. Tubulinin tirozinasiyası mikrotubula plus uclarında CAP-Gly zülallarının yığılmasına təsir edən əsas amildir. J. Cell Biol. 174, 839–849 (2006).

Bieling, P. et al. CLIP-170 kompozit EB1/tubulin bağlayan yerləri dinamik olaraq tanıyaraq böyüyən mikrotubul uclarını izləyir. J. Cell Biol. 183, 1223–1233 (2008). Birlikdə, 94-96 arayışları tirozinlənmiş mikrotubulların CAP-Gly tərəfindən xüsusi tanınması üçün tam mexanizmi işləyib hazırlayır.

Bulinski, J. C. & amp Gundersen, G. G. Hüceyrə morfogenez zamanı mikrotubulların post-translational modifikasiyasının sabitləşməsi. Bioesselər 13, 285–293 (1991).

Gundersen, G. G. & Bulinski, J. C. Mitoz zamanı tirozinlənmiş və tirozinləşməmiş α-tubulinin paylanması. J. Cell Biol. 102, 1118–1126 (1986).

Piperno, G., LeDizet, M. & amp Chang, X. J. Mədəniyyətdə məməli hüceyrələrində asetilləşdirilmiş α-tubulini olan mikrotubullar. J. Cell Biol. 104, 289–302 (1987).

Bobinnec, Y. et al. Proliferasiya edən qeyri-neyronal hüceyrələrdə sentriol və sitoplazmik tubulinin glutamilasiyası. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 39, 223–232 (1998).

Zhai, Y., Kronebusch, P. J. & Borisy, G. G. Kinetochore mikrotubul dinamikası və metafaza-anafaza keçidi. J. Cell Biol. 131, 721–734 (1995).

Regnard, C., Desbruyeres, E., Denoulet, P. & amp Eddé, B. Tubulin polyglutamylase: HeLa hüceyrələrində hüceyrə dövrü zamanı izozimik variantlar və tənzimləmə. J. Cell Sci. 112, 4281–4289 (1999).

Maney, T., Hunter, A. W., Wagenbach, M. & Wordeman, L. Mitotik sentromerlə əlaqəli kinesin anafaza xromosomlarının ayrılması üçün vacibdir. J. Cell Biol. 142, 787–801 (1998).

McNally, K., Audhya, A., Oegema, K. & McNally, F. J. Katanin mitotik və meiotik mil uzunluğuna nəzarət edir. J. Cell Biol. 175, 881–891 (2006).

Sonbuchner, T. M., Rath, U. & Sharp, D. J. KL1, mitotik mil arxitekturasını tənzimləyən yeni mikrotubula kəsici fermentdir. Hüceyrə dövrü 9, 2403–2411 (2010).

Connell, J. W., Lindon, C., Luzio, J. P. & amp Reid, E. Spastin, sitokinez və ifrazatın tamamlanmasında mikrotubulu membran trafikinə ayırır. Trafik 10, 42–56 (2009).

Cambray-Deakin, M. A. & Burgoyne, R. D. α-tubulinin posttranslational modifikasiyaları: siçovul serebellumunun aksonlarında asetilləşdirilmiş və detirozinləşdirilmiş formalar. J. Cell Biol. 104, 1569–1574 (1987).

Kim, H. Sığır beyninin boz və ağ maddə bölgələrindən mikrotübüllərin təmizlənməsi zamanı asetilləşdirilmiş α-tubulinin tükənməsi. J. Nevrosci. Res. 30, 172–182 (1991).

Black, M. M. & amp Keyser, P. Mədəniyyətli neyronlarda α-tubulinin asetilasiyası və sinir böyümə faktoru ilə müalicə ilə PC12 hüceyrələrində α-tubulin asetilasiyasının induksiyası. J. Nevrosci. 7, 1833–1842 (1987).

Wolff, A. et al. Xüsusi monoklonal antikor, GT335 istifadə edərək, siçan toxumalarında glutamilləşdirilmiş α və β-tubulinin paylanması. Avro. J. Cell Biol. 59, 425–432 (1992).

Jacobson, C., Schnapp, B. & Banker, G. A. Kinesin-1 motor domeninin selektiv translokasiyasında dəyişiklik aksonun ilkin spesifikasiyasını göstərir. Neyron 49, 797–804 (2006).

Robson, S. J. & amp Burgoyne, R. D. Neuritlərdə və dorsal kök ganglion neyronlarının böyümə konuslarında tirozinləşdirilmiş, detirozinləşdirilmiş və asetilləşdirilmiş α-tubulinlərin diferensial lokalizasiyası. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 12, 273–282 (1989).

Marcos, S. et al. Tubulin tirozinasiyası böyümə konusunun düzgün təşkili və yolunun müəyyən edilməsi üçün tələb olunur. PLoS BİR 4, e5405 (2009).

Falconer, M. M., Vielkind, U. & amp Brown, D. L. Neyron bağlılığı zamanı sabit, asetilləşdirilmiş mikrotubul dəstəsinin yaradılması. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 12, 169–180 (1989).

Harting, K. & amp Knoll, B. SIRT2 vasitəçiliyi ilə protein deasetilasiyası: beyin fiziologiyası və patologiyasında inkişaf edən əsas tənzimləyici. Avro. J. Cell Biol. 89, 262–269 (2010).

Maas, C. et al. Sinaptik aktivasiya postsinaptik yüklərin daşınmasının altında yatan mikrotubulları dəyişdirir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 106, 8731–8736 (2009).

Mullen, R. J., Eicher, E. M. & amp Sidman, R. L. Purkinje hüceyrə degenerasiyası, siçanda yeni nevroloji mutasiya. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 73, 208–212 (1976).

Greer, C. A. və Shepherd, G. M. Nevroloji mutant siçanın Purkinje hüceyrə degenerasiyasında (PCD) mitral hüceyrə degenerasiyası və duyğu funksiyası. Brain Res. 235, 156–161 (1982).

Wallingford, J. B. & amp Mitchell, B. Nə qədər qəribə görünsə də: Wnt siqnalı, planar hüceyrə polaritesi və kirpiklər arasında çoxlu əlaqə. Genes Dev. 25, 201–213 (2011).

Lancaster, M. A., Schroth, J. & amp Gleeson, J. G. Birincil siliumda kanonik Wnt siqnalının hüceyrəaltı məkan tənzimlənməsi. Təbiət Hüceyrə Biol. 13, 702–709 (2011).

Salathe, M. Məməlilərin siliyer döyülməsinin tənzimlənməsi. Annu. Rev. Physiol. 69, 401–422 (2007).

Johnson, K. A. Aksonemal mikrotubullar Xlamidomonas flagellum tubulin izoform məzmunu ilə fərqlənir. J. Cell Sci. 111, 313–320 (1998).

L'Hernault, S. W. və Rosenbaum, J. L. Xlamidomonas α-tubulin bayraq yığılması zamanı flagellada posttranslational olaraq dəyişdirilir. J. Cell Biol. 97, 258–263 (1983).

Piperno, G. və Fuller, M. T. α-tubulinin asetilləşdirilmiş forması üçün spesifik monoklonal anticisimlər müxtəlif orqanizmlərin kirpiklər və bayraqlardakı antigeni tanıyır. J. Cell Biol. 101, 2085–2094 (1985).

Gaertig, J. et al. α-tubulində lizin 40-ın asetilasiyası vacib deyil Tetrahymena thermophila. J. Cell Biol. 129, 1301–1310 (1995).

Zhang, Y. et al. Histon deasetilaz 6 olmayan siçanlar hiperasetilləşdirilmiş tubulinə malikdir, lakin canlıdır və normal inkişaf edir. Mol. Hüceyrə. Biol. 28, 1688–1701 (2008).

Raff, E. C., Hoyle, H. D., Popodi, E. M. və Turner, F. R. Axoneme β-tubulin ardıcıllığı xarici dinein qollarının bağlanmasını müəyyən edir. Curr. Biol. 18, 911–914 (2008).

Bré, M. H., de Nechaud, B., Wolff, A. & Fleury, A. Monoklonal antikor GT335 ilə siliatlarda yoxlanılan glutamilləşdirilmiş tubulin. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 27, 337–349 (1994).

Bré, M. H. və başqaları. İki monoklonal antikor ilə yoxlanılan aksonemal tubulin poliglisilasiyası: geniş yayılmış təkamül paylanması, spermatozoidlərin yetişməsi zamanı görünüşü və hərəkətlilikdə mümkün funksiya. J. Cell Sci. 109, 727–738 (1996).

Xia, L. et al. Tubulinin poliglisilasiyası vacibdir və hüceyrənin hərəkətliliyinə və bölünməsinə təsir göstərir Tetrahymena thermophila. J. Cell Biol. 149, 1097–1106 (2000).

Thazhath, R., Liu, C. & Gaertig, J. β-tubulinin poliglisilasiya sahəsi aksonemal arxitekturasını saxlayır və sitokinezə təsir göstərir. tetrahymena. Təbiət Hüceyrə Biol. 4, 256–259 (2002).

Gagnon, C. et al. α-tubulinin poliglutamilləşdirilmiş yanal zənciri bayraq hərəkətliliyində əsas rol oynayır. J. Cell Sci. 109, 1545–1553 (1996).

Pathak, N., Obara, T., Mangos, S., Liu, Y. və Drummond, I. A. Zebra balığı qaçmaq gen cilia tubulin poliqlutamilasiyasının əsas tənzimləyicisini kodlaşdırır. Mol. Biol. Hüceyrə 18, 4353–4364 (2007).

Ikegami, K., Sato, S., Nakamura, K., Ostrowski, L. E. & Setou, M. Tubulin poliglutamilasiyası döyülən asimmetriyanın tənzimlənməsi yolu ilə hava yolunun siliyer funksiyası üçün vacibdir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 107, 10490–10495 (2010).

Vogel, P., Hansen, G., Fontenot, G. & Read, R. Tubulin tirozin ligaza bənzər 1 çatışmazlığı siçanlarda xroniki rinosinüzit və spermatid flagellaların anormal inkişafı ilə nəticələnir. Baytar. Patol. 47, 703–712 (2010).

Pathak, N., Austin, C. A. və Drummond, I. A. Tubulin tirozin ligaza bənzər genlər ttll3ttll6 zebra balığının kirpiklərinin quruluşunu və hərəkətliliyini qoruyur. J. Biol. Kimya. 286, 11685–11695 (2011).

Schneider, A., Plessmann, U. & Weber, K. Subpellikulyar və flagellar mikrotubullar Trypanosoma brucei geniş şəkildə glutamilləşdirilmişdir. J. Cell Sci. 110, 431–437 (1997).

Carvalho-Santos, Z. et al. Centriole-montaj yolunun pilləli təkamülü. J. Cell Sci. 123, 1414–1426 (2010).

Bornens, M. & Azimzadeh, J. Sentrosomun mənşəyi və təkamülü. Adv. Exp. Med. Biol. 607, 119–129 (2007).

van Breugel, M. et al. SAS-6-nın strukturları onun sentriollarda təşkilini təklif edir. Elm 331, 1196–1199 (2011).

Kitagawa, D. et al. Sentriolların 9 qat simmetriyasının struktur əsasları. Hüceyrə 144, 364–375 (2011).

Geimer, S., Teltenkotter, A., Plessmann, U., Weber, K. & Lechtreck, K. F. Bazal aparatların flagellatlı yaşıl yosunlardan təmizlənməsi və səciyyələndirilməsi. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 37, 72–85 (1997).

Bobinnec, Y. et al. Sentriolun sökülməsi in vivo və onun onurğalı hüceyrələrində sentrozom quruluşuna və funksiyasına təsiri. J. Cell Biol. 143, 1575–1589 (1998).

Abal, M., Keryer, G. & Bornens, M. Centrioles G2/M keçidi zamanı sentrosomlara tətbiq edilən qüvvələrə müqavimət göstərir. Biol. Hüceyrə 97, 425–434 (2005).

Wloga, D. et al. α-tubulin üzərində qlutamilyasiya vacib deyil, lakin mikrotubulların bir hissəsinin yığılmasına və funksiyalarına təsir göstərir. Tetrahymena thermophila. Eukariot. Hüceyrə 7, 1362–1372 (2008).

Verdier-Pinard, P. et al. Tubulin proteomikası: kodu pozmağa doğru. Analiz. Biokimya. 384, 197–206 (2009).

Fliegauf, M., Benzing, T. & Omran, H. Kirpiklər pisləşdikdə: kirpiklər qüsurları və kirpiklər. Təbiət keşişi Mol. Hüceyrə Biol. 8, 880–893 (2007).

Goetz, S. C. və Anderson, K. V. Birincil kirpik: onurğalıların inkişafı zamanı siqnal mərkəzi. Təbiət Rev. Genet. 11, 331–344 (2010).

Brandt, R. Neyron degenerasiyasının sitoskeletal mexanizmləri. Cell Tissue Res. 305, 255–265 (2001).

Saxena, S. & amp Caroni, P. Akson degenerasiyasının mexanizmləri: inkişafdan xəstəliyə qədər. Prog. Neyrobiol. 83, 174–191 (2007).

Kuehn, E. W., Walz, G. & amp Benzing, T. von Hippel-Lindau: bir şiş bastırıcı mikrotubulları siliogenez və xərçəng inkişafı ilə əlaqələndirir. Xərçəng Res. 67, 4537–4540 (2007).

Michaud, E. J. & amp Yoder, B. K. Hüceyrə siqnalında və xərçəngdə əsas silium. Xərçəng Res. 66, 6463–6467 (2006).

Mialhe, A. et al. Tubulin detirozinasiyası pis proqnozlu döş xərçənglərində tez-tez rast gəlinir. Xərçəng Res. 61, 5024–5027 (2001).

Soucek, K. et al. Normal və prostat xərçəngi hüceyrələri α-tubulin posttranslational modifikasiyalarının fərqli molekulyar profillərini nümayiş etdirir. Prostat vəzi 66, 954–965 (2006).

Amos, L. A. Mikrotubullara diqqət yetirmək. Curr. Rəy. Struktur. Biol. 10, 236–241 (2000).

Cleveland, D. W., Kirschner, M. W. & Cowan, N. J. α- və β-tubulin üçün ayrı-ayrı mRNT-lərin təcrid edilməsi və müvafiq olanların xarakteristikası in vitro tərcümə məhsulları. Hüceyrə 15, 1021–1031 (1978).

Cleveland, D. W. et al. Xüsusi klonlaşdırılmış cDNA zondlarından istifadə edərək α- və β-tubulin və sitoplazmik β- və γ-aktin genlərinin sayı və təkamül mühafizəsi. Hüceyrə 20, 95–105 (1980).

Sanchez, F., Natzle, J. E., Cleveland, D. W., Kirschner, M. W. & McCarthy, B. J. Tubulini kodlayan dispers multigen ailəsi. Drosophila melanogaster. Hüceyrə 22, 845–854 (1980).

Gaertig, J., Thatcher, T. H., McGrath, K. E., Callahan, R. C. & Gorovsky, M. A. Tubulin izotip funksiyası və təkamülü ilə bağlı müşahidələrə əsaslanan perspektivlər Tetrahymena thermophila mikrotubullarda tək α- və β-tubulin var. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 25, 243–253 (1993).

Nogales, E., Whittaker, M., Milligan, R. A. & Downing, K. H. Mikrotubulun yüksək qətnamə modeli. Hüceyrə 96, 79–88 (1999).

Nogales, E., Wolf, S. G. & Downing, K. H. Elektron kristalloqrafiya ilə αβ tubulin dimerinin quruluşu. Təbiət 391, 199–203 (1998).

Joshi, H. C. və Klivlend, D. W. Neyritləri fərqləndirməkdə β-tubulin izotiplərinin diferensial istifadəsi. J. Cell Biol. 109, 663–673 (1989).

Bond, J. F., Fridoviç-Keil, J. L., Pillus, L., Mulligan, R. C. və Solomon, F. Toyuq-maya kimerik β-tubulin zülalı siçan mikrotubullarına daxil edilir. in vivo. Hüceyrə 44, 461–468 (1986).

Lewis, S. A., Gu, W. & Cowan, N. J. Funksional olaraq fərqli mikrotubullar arasında məməli β-tubulin izotiplərinin sərbəst qarışması. Hüceyrə 49, 539–548 (1987).

Jaglin, X. H. və başqaları. β-tubulin genindəki mutasiyalar TUBB2B asimmetrik polimikrogiriya ilə nəticələnir. Təbiət Genet. 41, 746–752 (2009).

Tischfield, M. A. və başqaları. İnsan TUBB3 mutasiyaları mikrotubul dinamikasını, kinesin qarşılıqlı təsirlərini və akson rəhbərliyini pozur. Hüceyrə 140, 74–87 (2010).

Hoyle, H. D., Turner, F. R. və Raff, E. C. Singlet mikrotubullarında aksonemadan asılı tubulin dəyişiklikləri Drosophila sperma quyruğu. Hüceyrə Motil. Sitoskeleton 65, 295–313 (2008).

Honappa, S. et al. Dinamik + TIP şəbəkələrinin əsas qarşılıqlı əlaqə rejimləri. Mol. Hüceyrə 23, 663–671 (2006).

Janke, C., Rogowski, K. & amp van Dijk, J. Polyglutamylation: protein funksiyasının incə tənzimləyicisi? "Protein modifikasiyaları: adi şübhəlilərdən kənar" araşdırma seriyası. EMBO Rep. 9, 636–641 (2008).

Pease, D. C. Bayraq fibrillərinin ultrastrukturası. J. Cell Biol. 18, 313–326 (1963).

Ledbetter, M. C. və Porter, K. R. Bitki hüceyrəsinin mikrotubullarının morfologiyası. Elm 144, 872–874 (1964).

Borisy, G. G. & Taylor, E. W. Kolxisinin təsir mexanizmi. Kolxinsin-3H-nin hüceyrə zülalına bağlanması. J. Cell Biol. 34, 525–533 (1967).

Borisy, G. G. & Taylor, E. W. Kolxisinin təsir mexanizmi. Kolxisin dəniz kirpisinin yumurtalarına və mitotik aparata bağlanır. J. Cell Biol. 34, 535–548 (1967).

Mohri, H. Sperma flagellasının mikrotubullarını təşkil edən "tubulinin" amin turşusu tərkibi. Təbiət 217, 1053–1054 (1968).

Weisenberg, R. C. Mikrotubula əmələ gəlməsi in vitro aşağı kalsium konsentrasiyası olan məhlullarda. Elm 177, 1104–1105 (1972).

Barra, HS, Rodriguez, JA, Arce, CA & Caputto, R. Ribonükleaza həssas sistem tərəfindən öz zülallarına (14 C) arginin və ribonukleazaya həssas olmayan (14 C) tirozinə daxil olan siçovul beynindən həll olunan preparat. sistemi. J. Neyrokim. 20, 97–108 (1973).

Murphy, D. B. & Borisy, G. G. Mikrotubullarla yüksək molekulyar ağırlıqlı zülalların assosiasiyası və onların mikrotubul birləşməsindəki rolu in vitro. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 72, 2696–2700 (1975).

Luduena, R. F., Shooter, E. M. & Wilson, L. Tubulin dimerinin strukturu. J. Biol. Kimya. 252, 7006–7014 (1977).

Schiff, P. B., Fant, J. & Horwitz, S. B. Mikrotubul birləşməsinin təşviqi in vitro taxol ilə. Təbiət 277, 665–667 (1979).

Vale, R. D., Reese, T. S. & Sheetz, M. P. Mikrotubul əsaslı hərəkətlilikdə iştirak edən yeni qüvvə yaradan zülalın, kinesinin müəyyən edilməsi. Hüceyrə 42, 39–50 (1985).

Paschal, B. M. & amp Vallee, R. B. Mikrotubulla əlaqəli protein MAP 1C ilə retrograd nəqli. Təbiət 330, 181–183 (1987).

Oakley, C. E. & amp Oakley, B. R. tərəfindən kodlanmış tubulin super ailəsinin yeni üzvü olan γ-tubulinin identifikasiyası. MipA gen Aspergillus nidulans. Təbiət 338, 662–664 (1989).

McNally, F. J. & Vale, R. D. Sabit mikrotubulları ayıran və sökən bir ATPaz olan kataninin müəyyən edilməsi. Hüceyrə 75, 419–429 (1993).

Nogales, E., Wolf, S. G., Khan, I. A., Luduena, R. F. & Downing, K. H. 6.5 Å-də tubulinin strukturu və taksol bağlayan yerin yeri. Təbiət 375, 424–427 (1995).

Perez, F., Diamantopoulos, G. S., Stalder, R. və Kreis, T. E. CLIP-170 böyüyən mikrotubul uclarını vurğulayır. in vivo. Hüceyrə 96, 517–527 (1999).

Tirnauer, J. S. & Bierer, B. E. EB1 zülalları mikrotubul dinamikasını, hüceyrə polaritesini və xromosom sabitliyini tənzimləyir. J. Cell Biol. 149, 761–766 (2000).


DELLA 'mərkəzi' çarpaz danışıq üçün yaxınlaşma nöqtəsidir

Gibberellinlər böyümə üçün tələb olunan və müxtəlif streslərə uyğunlaşmaya vasitəçilik edən digər vacib hormonlar qrupudur (Colebrook) və b., 2014). Gibberellin reseptoru, gibberellin IHESASLI DMÜHARİBƏ 1 (GID1), həll olunan hormona həssas lipaz kimi zülaldır (Ueguchi-Tanaka). və b., 2005 Griffiths və b., 2006). Gibberellin, gibberellin siqnalının mənfi tənzimləyiciləri olan GID1 və DELLA zülalları arasında qarşılıqlı əlaqəni təşviq edir. SLEEPY 1 (SLY1), SCF SLY1 E3 ubiquitin liqase-nin F-qutusu komponenti, sonradan GID1-DELLA kompleksinə cəlb edilir və DELLA-nı 26S proteazom vasitəsilə deqradasiyası üçün hədəfləyir (Xu tərəfindən nəzərdən keçirilir) və b., 2014) (şək. 1E, F). The Ərəbidopsis genom beş DELLA zülalını kodlayır, gibberellik ACID IHəssas (GAI), RİPRESSOR ga1-3 (RGA), RİPRESSOR ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 və RGL3 və genetik analiz bu zülalların bəzilərinin spesifik gibberellin reaksiyalarına vasitəçilik etdiyini göstərdi (Daviere və Achard, 2013).

Transkriptom məlumatlarının meta-analizi gibberellinlərin ekoloji girişləri böyümə ilə birləşdirən çoxsaylı şəbəkələrdə mərkəzi qovşaqlar kimi rolunu nümayiş etdirdi. Bu şəbəkələr toxumalara xasdır və transkripsiya effektorlarının dinamik və birbaşa tənzimlənməsi xüsusiyyətinə malikdir (Claeys və b., 2014). DELLA bu cavablarda əsas oyunçudur. DELLA-ları əhatə edən zülal-zülal qarşılıqlı təsirlərinin (Zentella və b., 2007 Yoshida və b., 2014) və DELLA ilə tənzimlənən genlərin promotoru (de Lucas və b., 2008 Feng və b., 2008 Oh və b., 2014a).

DELLA zülalları gibberellin və brassinosteroid, gibberellin və auxin arasında çarpaz əlaqə üçün birbaşa yaxınlaşma nöqtəsi kimi xidmət edir (Şəkil 2). DELLA birbaşa BZR1 ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və onu hədəf genlərin promouterindən uzaq tutaraq onun transkripsiya fəaliyyətini basdırır (Gallego-Bartolome) və b., 2012 Li və b., 2012). Gibberellin DELLA-nın deqradasiyasına kömək edir, beləliklə, brassinosteroidlərə cavab verən genlərin transkripsiyasını gücləndirir.Bənzər bir mexanizm, gibberellinin auxinə cavab verən genlərin transkripsiyasına müsbət təsirini izah edir. DELLA zülalı RGA ARF6, ARF7 və ARF8 ilə qarşılıqlı əlaqədə olur, lakin ‘repressor’ ARF1 deyil və ChIP analizlərində DELLA-nın olması hədəf genlərin promotorlarına ARF6 bağlanmasını azaldır (Oh). və b., 2014a). Transkripsiya faktorunun deqradasiyasını təşviq edən mexanizmlərdən fərqli olaraq, DELLA-nın antaqonist hərəkətləri DELLA-nın gibberellin vasitəçiliyi ilə deqradasiyası və ya bəlkə də, qısaca müzakirə edildiyi kimi, post-translational modifikasiyalar vasitəsilə sürətlə geri çevrilir.

DELLA zülallarını əhatə edən birbaşa çarpaz söhbət. DELLA zülalının aşağı (A) və yüksək gibberellin (B) konsentrasiyaları altında auxin (Aux sol) və brassinosteroid (BR sağ) siqnal yollarına təsiri. PM, plazma membranı P, fosforillənmiş SUMO, SUMO konjugatı BSU1, BRI1 suppressor 1 BIN2, BRASSINOSTEROID HƏSSASİYYƏT 2 BZR, BRASSINAZOLƏ DAVAMLI 1 (BZR1) və BRI1-EMS APRAAKS/BRI1-EMS 10000000000000000000000 co-repressorlar, ARF, 'aktivator' AUKSİN CAVAB TRANSKRIPSİYA FAKTORLARI (ARF5–8, 19) HDAC, HİSTON DEASETİLAZ kompleksi GID1, GA HESSİSİYYƏTLİ Cırtdan 1 DELLA, GA QEYRİ HƏSSASLI (GAI), REPRESSOR-1-GAREFOR3), ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 və RGL3 TF-lər, DELLA zülalları ilə qarşılıqlı əlaqədə olan transkripsiya faktorları IDD, QEYD DOMAIN (IDD) transkripsiya faktorları.

DELLA zülallarını əhatə edən birbaşa çarpaz söhbət. DELLA zülalının aşağı (A) və yüksək gibberellin (B) konsentrasiyaları altında auxin (Aux sol) və brassinosteroid (BR sağ) siqnal yollarına təsiri. PM, plazma membranı P, fosforlanmış SUMO, SUMO konyuqatı BSU1, BRI1 suppressor 1 BIN2, BRASSİNOSTEROİD HƏSSASİYYƏT 2 BZR, BRASSİNAZOLƏ DAVAMLIQ 1 (BZR1) və BRI1-EMS APRAKSİD/APRAKSİD-1ZETBESBES2 co-repressorlar, ARF, 'aktivator' AUKSİN CAVAB TRANSKRIPSİYA FAKTORLARI (ARF5–8, 19) HDAC, HİSTON DEASETİLAZ kompleksi GID1, GA HESSİSİYYƏTLİ Cırtdan 1 DELLA, GA QEYRİ HƏSSASLI (GAI), REPRESSOR-1-GAREFOR3), ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 və RGL3 TF-lər, DELLA zülalları ilə qarşılıqlı əlaqədə olan transkripsiya faktorları IDD, QEYD DOMAIN (IDD) transkripsiya faktorları.

Xromatin immunopresipitasiyası təcrübələri göstərdi ki, DELLA zülalları gibberellinə cavab verən genlərin promotor bölgələri ilə əlaqələndirilir. in vivo (Zentella və b., 2007) və düyü DELLA zülalının amin-terminal DELLA və TVHYNP motivləri (SLENDER RICE 1, SLR1) hədəf genlərin transaktivasiyası üçün tələb olunur (Hirano və b., 2012). DELLA-ların DNT-ni bağlayan bölgəsi olmadığı üçün transkripsiya fəaliyyətinin DNT-yə bağlı transkripsiya faktorları ilə promotorlara cəlb edilməsi yolu ilə ötürüldüyü güman edilir. MÜQÜVƏTƏ oxşayan 3 (SCL3) ilk dəfə Zentella tərəfindən DELLA-nın birbaşa hədəfi kimi bildirildi və b. (2007) və bu yaxınlarda Yoshida və b. (2014) nümayiş etdirdi ki, o, promouterlə qarşılıqlı əlaqə yolu ilə işə götürülüb. INDQƏT ET DOMAIN (IDD) transkripsiya faktorları ailəsi. SCL3 özü gibberellin siqnalizasiyasının müsbət tənzimləyicisidir, öz transkripsiyasının repressorudur və həmçinin IDD-lərlə qarşılıqlı əlaqədə ola bilir. Buna görə də, DELLA və SCL3, aşağı axın gen ifadəsini tənzimləmək üçün C-terminal GRAS domenləri vasitəsilə IDD zülalları ilə rəqabətli şəkildə qarşılıqlı əlaqədə olduqlarını fərz etdilər (Yoshida). və b., 2014 Yoshida və Ueguchi-Tanaka, 2014) ( Şəkil 2).


İçindəkilər

DNT-RNT transkripsiyası mərhələsindən tutmuş zülalın translasiyadan sonrakı modifikasiyasına qədər gen ifadəsinin istənilən mərhələsi modullaşdırıla bilər. Aşağıda gen ifadəsinin tənzimləndiyi mərhələlərin siyahısı verilmişdir, ən çox istifadə edilən nöqtə Transkripsiyanın Başlanmasıdır:

Eukariotlarda DNT-nin böyük bölgələrinin əlçatanlığı onun xromatin strukturundan asılı ola bilər ki, bu da DNT metilasiyası, ncRNA və ya DNT-ni bağlayan zülal tərəfindən idarə olunan histon modifikasiyaları nəticəsində dəyişdirilə bilər. Beləliklə, bu dəyişikliklər bir genin ifadəsini yuxarı və ya aşağı tənzimləyə bilər. Gen ifadəsini tənzimləyən bu modifikasiyalardan bəziləri irsi xarakter daşıyır və epigenetik tənzimləmə adlanır.

Struktur redaktə

DNT-nin transkripsiyasını onun strukturu diktə edir. Ümumiyyətlə, onun qablaşdırılmasının sıxlığı transkripsiya tezliyinin göstəricisidir. Səkkiz histon zülalının (birlikdə nukleosom adlanır) ətrafına sarılmış DNT seqmenti ilə birlikdə histonlar adlanan oktamerik zülal kompleksləri DNT-nin həddindən artıq qıvrılmasının miqdarına cavabdehdir və bu komplekslər fosforlaşma kimi proseslərlə müvəqqəti olaraq dəyişdirilə bilər. metilləşmə kimi proseslərlə dəyişdirilir. Bu cür modifikasiyalar gen ifadə səviyyələrində az və ya çox qalıcı dəyişikliklərdən məsul hesab edilir. [2]

Kimyəvi redaktə

DNT-nin metilasiyası gen susdurmağın ümumi üsuludur. DNT adətən CpG dinukleotid ardıcıllığında sitozin nukleotidləri üzərində metiltransferaza fermentləri ilə metilləşir (sıx çoxluq təşkil etdikdə "CpG adaları" da deyilir). DNT-nin müəyyən bir bölgəsində (promotor ola bilər) metilasiya nümunəsinin təhlili bisulfit xəritələşdirilməsi adlanan üsulla əldə edilə bilər. Metilləşdirilmiş sitozin qalıqları müalicə zamanı dəyişməz qalır, metillənməmişlər isə urasilə çevrilir. Fərqlər DNT ardıcıllığı və ya CG dinukleotidində C/T-nin nisbi miqdarlarını ölçən Pyrosequencing (Biotage) və ya MassArray (Sequenom) kimi SNP-lərin kəmiyyətini müəyyən etmək üçün hazırlanmış üsullarla təhlil edilir. Anormal metilasiya nümunələrinin onkogenezdə iştirak etdiyi düşünülür. [3]

Histon asetilasiyası da transkripsiyada mühüm prosesdir. CREB bağlayan zülal kimi histon asetiltransferaza fermentləri (HATs) də DNT-ni histon kompleksindən ayıraraq transkripsiyanın davam etməsinə imkan verir. Çox vaxt DNT metilasiyası və histon deasetilasiyası gen susdurulmasında birlikdə işləyir. İkisinin birləşməsi DNT-nin daha sıx şəkildə yığılması, gen ifadəsini aşağı salması üçün bir siqnal kimi görünür. [ sitat lazımdır ]

Beləliklə, transkripsiyanın tənzimlənməsi transkripsiyanın nə vaxt baş verdiyini və nə qədər RNT-nin yaradıldığını idarə edir. Bir genin RNT polimeraza tərəfindən transkripsiyası bir neçə mexanizmlə tənzimlənə bilər. Spesifiklik faktorları müəyyən bir promotor və ya promotorlar dəsti üçün RNT polimerazının spesifikliyini dəyişdirərək, onları daha çox və ya daha az bağlamağa imkan verir (yəni, prokaryotik transkripsiyada istifadə olunan siqma amilləri). Repressorlar Operatorla birləşərək, promotor bölgəsinə yaxın və ya üst-üstə düşən DNT zəncirindəki ardıcıllıqları kodlayır, RNT polimerazının zəncir boyunca irəliləməsinə mane olur və beləliklə, genin ifadəsinə mane olur. Sağdakı şəkil lak operondakı repressor tərəfindən tənzimləməni nümayiş etdirir. Ümumi transkripsiya amilləri RNT polimerazanı zülal kodlaşdırma ardıcıllığının başlanğıcında yerləşdirir və sonra mRNT-ni transkripsiya etmək üçün polimerazanı buraxır. Aktivatorlar RNT polimeraza ilə müəyyən bir promotor arasında qarşılıqlı əlaqəni gücləndirərək, genin ifadəsini təşviq edir. Aktivləşdiricilər bunu RNT polimerazanın promotor üçün cazibəsini artırmaqla, RNT polimerazanın alt bölmələri ilə qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə və ya dolayı yolla DNT-nin strukturunu dəyişdirməklə həyata keçirirlər. Gücləndiricilər DNT spiralında aktivatorlar tərəfindən bağlanan, DNT-ni başlanğıc kompleksinə xüsusi bir promotor gətirən dövrələrdir. Gücləndiricilər eukaryotlarda prokaryotlara nisbətən daha çox yayılmışdır, burada yalnız bir neçə nümunə var (bu günə qədər). [4] Susturucular xüsusi transkripsiya faktorları ilə bağlandıqda genin ifadəsini susdura bilən DNT ardıcıllığının bölgələridir.

Onurğalılarda, gen promotorlarının əksəriyyəti çoxsaylı CpG yerləri olan bir CpG adasını ehtiva edir. [5] Bir çox genin promotor CpG saytları metilləşdirildikdə, gen susdurulur. [6] Kolorektal xərçənglər adətən 3-6 sürücü mutasiyasına və 33-66 avtostop və ya sərnişin mutasiyasına malikdir. [7] Bununla belə, transkripsiyanın susdurulması xərçəngin inkişafı üçün mutasiyadan daha əhəmiyyətli ola bilər. Məsələn, kolorektal xərçənglərdə təxminən 600-800 gen CpG adasının metilasiyası ilə transkripsiyalı olaraq susdurulur (xərçəngdə transkripsiyanın tənzimlənməsinə baxın). Xərçəngdə transkripsiya repressiyası digər epigenetik mexanizmlərlə də baş verə bilər, məsələn, mikroRNT-lərin ifadəsinin dəyişdirilməsi. [8] Döş xərçəngində, BRCA1-in transkripsiya repressiyası BRCA1 promotorunun hipermetilasiyası ilə müqayisədə, mikroRNT-182-nin həddindən artıq ifadəsi ilə daha tez-tez baş verə bilər (bax: Döş və yumurtalıq xərçənglərində BRCA1-in aşağı ifadəsi).

Asılılığın əsas xüsusiyyətlərindən biri onun davamlılığıdır. Davamlı davranış dəyişiklikləri beynin müəyyən bölgələrində gen ifadəsinə təsir edən epigenetik dəyişikliklər nəticəsində yaranan uzunmüddətli dəyişikliklərlə əlaqədar görünür. [9] Narkotiklərdən sui-istifadə beyində üç növ epigenetik dəyişikliyə səbəb olur. Bunlar (1) histon asetilasiyası və histon metilasiyası, (2) CpG yerlərində DNT metilasiyası və (3) mikroRNT-lərin epigenetik aşağı tənzimlənməsi və ya yuxarı tənzimlənməsidir. [9] [10] (Bəzi təfərrüatlar üçün bax: Kokain asılılığının epigenetikası.)

Siçanlarda xroniki nikotinin qəbulu histonların asetilasiyası vasitəsilə beyin hüceyrələrinin gen ifadəsinin epigenetik nəzarətini dəyişdirir. Bu, asılılıqda vacib olan FosB proteininin beyində ifadəsini artırır. [11] Siqaret asılılığı heç vaxt çəkməyənlər, hazırda siqaret çəkənlər və 30 ilə qədər siqareti tərgitmişlər də daxil olmaqla, təxminən 16.000 insanda öyrənilmişdir. [12] Qan hüceyrələrində, 18.000-dən çox CpG sahəsi (genomda təqribən 450.000 analiz edilmiş CpG yerindən) hazırkı siqaret çəkənlər arasında tez-tez metilasyonu dəyişdirdi. Bu CpG saytları 7000-dən çox gendə və ya məlum insan genlərinin təxminən üçdə birində meydana gəldi. Diferensial şəkildə metilləşdirilmiş CpG saytlarının əksəriyyəti siqareti dayandırdıqdan sonra beş il ərzində heç vaxt siqaret çəkməyənlər səviyyəsinə qayıtdı. Bununla belə, 942 gen arasında 2,568 CpG-nin heç vaxt siqaret çəkməyənlərə qarşı əvvəlki genlərdə differensial olaraq metilasiyası qalmışdır. Bu cür qalan epigenetik dəyişikliklər gen ifadəsinə təsir göstərə bilən “molekulyar çapıqlar” [10] kimi baxıla bilər.

Gəmirici modellərində kokain, [13] metamfeamin, [14] [15] spirt [16] və tütün tüstüsü məhsulları [17] daxil olmaqla sui-istifadə edən dərmanlar beyində DNT zədələnməsinə səbəb olur. DNT zədələrinin təmiri zamanı bəzi fərdi təmir hadisələri DNT-nin metilasiyasını və/yaxud zədələnmiş yerlərdə histonların asetilasiyası və ya metilasiyasını dəyişdirə bilər və beləliklə, xromatində epigenetik çapıq qalmağa kömək edə bilər. [18]

Bu cür epigenetik yaralar, ehtimal ki, asılılıqda tapılan davamlı epigenetik dəyişikliklərə kömək edir.

Məməlilərdə DNT-də sitozinin metilasiyası (Şəkilə bax) əsas tənzimləyici vasitəçidir. Metilləşdirilmiş sitozinlər ilk növbədə dinukleotid ardıcıllığında baş verir, burada sitozindən sonra guanin, CpG yeri gəlir. İnsan genomunda CpG sahələrinin ümumi sayı təxminən 28 milyondur. [19] və ümumiyyətlə, bütün CpG sahələrinin təxminən 70%-də metilləşdirilmiş sitozin var. [20]

Bir siçovulda ağrılı bir öyrənmə təcrübəsi, kontekstli qorxu kondisioneri tək bir məşq hadisəsindən sonra ömür boyu qorxulu yaddaşla nəticələnə bilər. [21] Qısa qorxu kondisioner təcrübəsinə məruz qalmış siçovulun hipokampus neyron DNT-sindəki bütün genlərin təxminən 9,17%-nin promotor bölgələrində sitozin metilasiyası dəyişdirilir. [22] Hipokampus ilkin olaraq yeni xatirələrin saxlandığı yerdir.

Bir genin promotor bölgəsində CpG-lərin metilasiyası transkripsiyanı repressiya edir [23], CpG-lərin genin bədənində metilasiyası isə ifadəni artırır. [24] TET fermentləri metilləşdirilmiş sitozinlərin demetilizasiyasında mərkəzi rol oynayır. TET fermentinin aktivliyi ilə bir gen promotorunda CpG-lərin demetilasiyası genin transkripsiyasını artırır. [25]

Kontekstli qorxu kondisioneri siçana tətbiq edildikdə, hipokampusdakı kondisionerdən həm bir saat, həm də 24 saat sonra siçovulun hipokampusunun sinir genomunda 5000-dən çox diferensial metilləşdirilmiş bölgə (DMR) (hər biri 500 nukleotid) meydana gəlir. [22] Bu, təxminən 500 genin yuxarı tənzimlənməsinə (çox vaxt promotor bölgəsində CpG sahələrinin demetilasiyası səbəbindən) və təxminən 1000 genin aşağı tənzimlənməsinə (çox vaxt bir promotorda CpG sahələrində yeni əmələ gələn 5-metilsitozinə görə) səbəb olur. bölgə). Neyronların daxilində induksiya edilmiş və sıxışdırılmış genlərin nümunəsi, siçovulların beyninin hipokampusunda bu təlim hadisəsinin ilk müvəqqəti yaddaşının formalaşması üçün molekulyar əsas təmin edir. [22]

DNT transkripsiya edildikdən və mRNT əmələ gəldikdən sonra, mRNT-nin zülallara nə qədər çevrilməsi ilə bağlı bir növ tənzimləmə olmalıdır. Hüceyrələr bunu qapağın bağlanmasını, birləşdirilməsini, Poly(A) quyruğunun əlavə edilməsini, ardıcıllığa xas nüvə ixrac sürətlərini və bir neçə kontekstdə RNT transkriptinin sekvestrini modulyasiya etməklə edir. Bu proseslər eukaryotlarda baş verir, lakin prokaryotlarda deyil. Bu modulyasiya öz növbəsində tənzimlənən və müəyyən ardıcıllıqlara yaxınlıq göstərə bilən zülal və ya transkriptin nəticəsidir.

Messenger RNT-lərin (mRNA) üç əsas tərcümə olunmamış bölgəsi (3'-UTR) tez-tez gen ifadəsinə post-transkripsiyaya təsir edən tənzimləyici ardıcıllıqları ehtiva edir. [26] Belə 3'-UTR-lər tez-tez həm mikroRNA-lar (miRNA-lar), həm də tənzimləyici zülallar üçün bağlama yerlərini ehtiva edir. 3'-UTR daxilində spesifik sahələrə bağlanaraq, miRNA-lar müxtəlif mRNA-ların gen ifadəsini ya tərcüməni maneə törətməklə, ya da birbaşa transkriptin deqradasiyasına səbəb olmaqla azalda bilər. 3'-UTR də mRNT-nin ifadəsini maneə törədən repressor zülallarını bağlayan səsboğucu bölgələrə malik ola bilər.

3'-UTR tez-tez miRNA cavab elementlərini (MRE) ehtiva edir. MRE-lər miRNA-ların bağlandığı ardıcıllıqlardır. Bunlar 3'-UTR daxilində yayılmış motivlərdir. 3'-UTR-lər daxilində (məsələn, səsboğucu bölgələr daxil olmaqla) bütün tənzimləyici motivlər arasında MRE-lər motivlərin təxminən yarısını təşkil edir.

2014-cü ilə olan məlumata görə, miRBase internet saytı [27] miRNA ardıcıllığı və annotasiyaların arxivi, 233 bioloji növdə 28,645 girişi sadaladı. Bunlardan 1,881 miRNA-sı annotasiya edilmiş insan miRNA lokuslarında idi. miRNA-ların orta hesabla dörd yüzə yaxın hədəf mRNA-ya malik olacağı proqnozlaşdırılırdı (bir neçə yüz genin ifadəsinə təsir göstərir). [28] Freidman et al. [28] təxmin edir ki, insan mRNA 3'-UTRs daxilində >45,000 miRNA hədəf saytları fon səviyyələrindən yuxarı qorunub saxlanılır və insan zülal kodlayan genlərin >60%-i miRNA-larla cütləşməni davam etdirmək üçün selektiv təzyiq altındadır.

Birbaşa təcrübələr göstərir ki, bir miRNT yüzlərlə unikal mRNT-nin sabitliyini azalda bilər. [29] Digər təcrübələr göstərir ki, tək bir miRNT yüzlərlə zülalın istehsalını repressiya edə bilər, lakin bu repressiya çox vaxt nisbətən yumşaq olur (2 dəfədən az). [30] [31]

MiRNA-nın gen ifadəsinin pozulmasının təsiri xərçəngdə əhəmiyyətli görünür. [32] Məsələn, mədə-bağırsaq xərçənglərində, 2015-ci ildə bir məqalə epigenetik olaraq dəyişdirilmiş və DNT təmir fermentlərini aşağı tənzimləməkdə təsirli olan doqquz miRNA-nı müəyyən etdi. [33]

Gen ifadəsinin miRNA disregulyasiyasının təsiri şizofreniya, bipolyar pozğunluq, əsas depressiv pozğunluq, Parkinson xəstəliyi, Alzheimer xəstəliyi və autizm spektri pozğunluqları kimi nöropsikiyatrik xəstəliklərdə də əhəmiyyətli görünür. [34] [35] [36]

mRNT-nin tərcüməsi də əsasən başlanğıc səviyyəsində bir sıra mexanizmlərlə idarə oluna bilər. Kiçik ribosomal alt bölmənin işə qəbulu həqiqətən də mRNT ikincili strukturu, antisens RNT bağlanması və ya protein bağlanması ilə modullaşdırıla bilər. Həm prokaryotlarda, həm də eukaryotlarda çoxlu sayda RNT bağlayıcı zülallar mövcuddur ki, bunlar tez-tez transkriptin ikincil strukturu ilə hədəf ardıcıllığına yönəldilir və müəyyən şərtlərdən, məsələn, temperaturdan və ya liqandın (aptamer) olmasından asılı olaraq dəyişə bilər. . Bəzi transkriptlər ribozim kimi fəaliyyət göstərir və ifadələrini öz-özünə tənzimləyir.

    bir molekulun (məsələn, dərman) bir fermentin ifadəsini induksiya etdiyi (yəni başlatdığı və ya gücləndirdiyi) bir prosesdir.
  • Meyvə milçəyində istilik şoku zülallarının induksiyası Drosophila melanogaster.
  • Lac operonu, gen ifadəsinin necə tənzimlənə biləcəyinin maraqlı bir nümunəsidir.
  • Viruslar, yalnız bir neçə genə malik olsalar da, anti-terminatorlar (lambda fag) və ya splays modulatorları (HİV) tərəfindən tənzimlənən kollinear sistemlərdən istifadə edərək, adətən erkən və gec fazaya qədər gen ifadələrini tənzimləmək üçün mexanizmlərə malikdirlər.
  • Gal4 GAL1, GAL7 və GAL10 ifadəsini idarə edən transkripsiya aktivatorudur (hamısı mayada qalaktozanın metabolizmini kodlayır). GAL4/UAS sistemi gen ifadəsini öyrənmək üçün müxtəlif filalarda müxtəlif orqanizmlərdə istifadə edilmişdir. [37]

İnkişaf biologiyası Redaktə edin

Çox sayda öyrənilmiş tənzimləmə sistemi inkişaf biologiyasından gəlir. Nümunələr daxildir:

  • Hox gen klasterinin yuvalanmış antero-posterior naxışları ilə kolinearlığı
  • Əl naxışının yaranması (rəqəmlər - rəqəmlər arası): üzvdə qütbləşmə aktivliyi zonasından səs kirpisinin qradiyenti (ifraz olunan induksiya faktoru), bu da aktiv Gli3 qradiyenti yaradan, həmçinin ifraz olunan BMP-ləri inhibə edən Gremlin-i aktivləşdirir. əza, bu reaksiya-diffuziya sistemi nəticəsində alternativ fəaliyyət nümunəsinin formalaşması ilə nəticələnir.
  • Somitogenez vahid toxumadan seqmentlərin (somitlərin) yaradılmasıdır (Pre-somitik mezoderma). Onlar öndən arxaya ardıcıl olaraq formalaşır. Bu amniotlarda, ehtimal ki, iki əks gradient vasitəsilə əldə edilir, ön hissədə Retinoik turşusu (dalğa cəbhəsi) və arxada Wnt və Fgf, antifazada FGF + Notch və Wnt-dən ibarət salınan modelə (seqmentasiya saatı) birləşdirilmişdir. [38]
  • Drosophila somasında cinsi təyin etmək autosomal genlərin cinsi xromosomla kodlanmış genlərə nisbətinin hiss edilməsini tələb edir ki, bu da qadınlarda cinsiyyətsiz birləşmə faktorunun istehsalı ilə nəticələnir, nəticədə cüt cinsin qadın izoformu yaranır. [39]

Yuxarı tənzimləmə və aşağı tənzimləmə Edit

Yuxarı tənzimləmə bir və ya bir neçə genin və nəticədə həmin genlər tərəfindən kodlanan zülal(lar)ın ifadəsinin artması ilə nəticələnən (hüceyrənin daxili və ya xaricindən yaranan) bir siqnal ilə tetiklenen hüceyrə daxilində baş verən prosesdir. Əksinə, aşağı tənzimləmə gen və müvafiq protein ifadəsinin azalması ilə nəticələnən bir prosesdir.

    məsələn, hüceyrədə bir növ reseptor çatışmazlığı olduqda baş verir. Bu zaman daha çox reseptor zülalı sintez edilərək hüceyrənin membranına daşınır və beləliklə, hüceyrənin həssaslığı normal vəziyyətə gətirilərək homeostazı bərpa edir. məsələn, hüceyrə uzun müddət neyrotransmitter, hormon və ya dərman vasitəsi ilə həddən artıq stimullaşdırıldıqda və hüceyrəni qorumaq üçün reseptor zülalının ifadəsi azaldıqda baş verir (həmçinin bax: taxifilaksiya).

İnduksiya olunan və repressiya olunan sistemlər Redaktə edin

Gen tənzimlənməsi müvafiq sistemin cavabı ilə ümumiləşdirilə bilər:

  • İnduksiya olunan sistemlər - Gen ifadəsinə imkan verən bəzi molekulun (induktor adlanır) mövcudluğu istisna olmaqla, induksiya olunan sistem söndürülür. Molekulun "ifadəyə səbəb olduğu" deyilir. Bunun baş vermə üsulu nəzarət mexanizmlərindən, eləcə də prokaryotik və eukaryotik hüceyrələr arasındakı fərqlərdən asılıdır.
  • Repressiv sistemlər - Gen ifadəsini boğan bəzi molekulun (korpressor adlanır) mövcudluğu istisna olmaqla, repressiv sistem aktivdir. Molekulun "ifadəsini sıxışdırdığı" deyilir. Bunun baş vermə üsulu nəzarət mexanizmlərindən, eləcə də prokaryotik və eukaryotik hüceyrələr arasındakı fərqlərdən asılıdır.

GAL4/UAS sistemi həm induksiya, həm də repressiya edilə bilən sistemin nümunəsidir. Gal4 GAL1/GAL7/GAL10 kasetinin transkripsiyasını aktivləşdirmək üçün yuxarı axın aktivləşdirmə ardıcıllığını (UAS) bağlayır. Digər tərəfdən, qlükoza mövcudluğuna MIG1 reaksiyası GAL4-ü inhibə edə bilər və buna görə də GAL1/GAL7/GAL10 kasetinin ifadəsini dayandıra bilər. [40]

Nəzəri sxemlər Redaktə edin

  • Repressor/İnduktor: sensorun aktivləşdirilməsi genin ifadəsinin dəyişməsi ilə nəticələnir
  • mənfi rəy: gen məhsulu birbaşa və ya dolayı yolla öz istehsalını aşağı salır, bu da nəticələnə bilər
    • transkript səviyyələrini sabit/əmilə mütənasib saxlamaq
    • müsbət geribildirim döngəsi ilə birləşdirildikdə qaçış reaksiyalarının qarşısını alır
    • mRNT və zülalın yarı ömrünün daha qısa olduğunu nəzərə alaraq, transkripsiya və tərcümənin gecikməsindən istifadə edərək bir osilator yaratmaq
    • siqnal gücləndirilməsi
    • iki gen bir-birini maneə törətdikdə və hər ikisində müsbət rəy olduqda bistable açarlar
    • nümunə nəsli

    Ümumiyyətlə, diferensial ifadəni araşdıran eksperimentlərin əksəriyyətində hansı genlərin və nə qədər dəyişdiyini müəyyən etmək üçün sabit vəziyyət səviyyələri adlanan RNT-nin bütün hüceyrə ekstraktlarından istifadə edilmişdir. Bununla belə, bunlar tənzimləmənin harada baş verdiyi barədə məlumat vermir və ziddiyyətli tənzimləmə proseslərini gizlədə bilər (transkripsiyadan sonrakı tənzimləməyə baxın), lakin hələ də ən çox təhlil ediləndir (kəmiyyət PCR və DNT mikroarray).

    Gen ifadəsini öyrənərkən müxtəlif mərhələlərə baxmaq üçün bir neçə üsul var. Eukariotlarda bunlara daxildir:


    Genlərin ifadəsi

    Hüceyrənin düzgün işləməsi üçün lazımi zülalların vaxtında sintez edilməsi lazımdır. Bütün hüceyrələr DNT-lərində kodlanmış məlumatlardan zülalların sintezini idarə edir və ya tənzimləyir. RNT və zülal istehsal etmək üçün bir genin çevrilməsi prosesi adlanır gen ifadəsi. İstər sadə birhüceyrəli orqanizmdə, istərsə də mürəkkəb çoxhüceyrəli orqanizmdə olsun, hər bir hüceyrə öz genlərinin nə vaxt və necə ifadə olunduğuna nəzarət edir. Bunun baş verməsi üçün bir genin RNT və zülal yaratmaq üçün nə vaxt ifadə edildiyini, zülalın nə qədər istehsal olunduğunu və artıq ehtiyac olmadığı üçün həmin zülalın istehsalının nə vaxt dayandırılacağını idarə edən bir mexanizm olmalıdır.

    Gen ifadəsinin tənzimlənməsi enerji və məkana qənaət edir. Bir orqanizmin hər bir geni hər zaman ifadə etməsi üçün əhəmiyyətli miqdarda enerji tələb olunur, buna görə də genləri yalnız tələb olunduqda işə salmaq daha səmərəlidir. Bundan əlavə, hər bir hüceyrədə yalnız bir gen alt çoxluğunu ifadə etmək yerə qənaət edir, çünki DNT-ni transkripsiya etmək və tərcümə etmək üçün DNT sıx bükülmüş strukturundan ayrılmalıdır. Hər zülal hər hüceyrədə hər zaman ifadə edilsəydi, hüceyrələr nəhəng olmalı idi.

    Gen ifadəsinə nəzarət son dərəcə mürəkkəbdir. Bu prosesdəki nasazlıqlar hüceyrəyə zərər verir və xərçəng də daxil olmaqla bir çox xəstəliklərin inkişafına səbəb ola bilər.

    Gen tənzimlənməsi hüceyrələri fərqli edir

    Gen tənzimlənməsi hüceyrənin öz genomunda olan bir çox gendən hansı genlərin “açıldığını” (ifadə edilir) necə idarə etdiyidir. Gen tənzimlənməsi sayəsində bədəninizdəki hər bir hüceyrə növü fərqli aktiv genlər dəstinə malikdir - bədəninizin demək olar ki, bütün hüceyrələrinin eyni DNT-yə malik olmasına baxmayaraq. Bu müxtəlif gen ifadə nümunələri müxtəlif hüceyrə tiplərinizin fərqli zülal dəstlərinə sahib olmasına səbəb olur və hər bir hüceyrə növünü öz işini yerinə yetirmək üçün unikal şəkildə ixtisaslaşmış edir.

    Məsələn, qaraciyərin işlərindən biri də spirt kimi zəhərli maddələri qan dövranından çıxarmaqdır. Bunun üçün qaraciyər hüceyrələri spirt dehidrogenaz adlı fermentin alt bölmələrini (parçalarını) kodlayan genləri ifadə edir. Bu ferment spirti toksik olmayan bir molekula parçalayır. İnsanın beynindəki neyronlar toksinləri bədəndən çıxarmır, ona görə də bu genləri ifadə olunmamış və ya “sönmüş” saxlayırlar. Eynilə, qaraciyər hüceyrələri neyrotransmitterlərdən istifadə edərək siqnal göndərmir, buna görə də neyrotransmitter genlərini bağlı saxlayırlar (Şəkil 1).

    Şəkil 1. Fərqli hüceyrələrdə fərqli genlər var “açılır.”

    Qaraciyər hüceyrələri və neyronlar (və ya sizin kimi çoxhüceyrəli orqanizmdə hər hansı iki hüceyrə növü) arasında fərqli şəkildə ifadə olunan bir çox başqa genlər var.

    Hüceyrələr hansı genləri işə salmağa “qərar verir”?

    İndi çətin bir sual var! Hüceyrənin hansı genləri ifadə etdiyinə təsir edə biləcək bir çox faktor. Fərqli hüceyrə növləri yuxarıda gördüyümüz kimi fərqli gen dəstlərini ifadə edir. Bununla belə, eyni tipli iki fərqli hüceyrə də ətraf mühitdən və daxili vəziyyətindən asılı olaraq fərqli gen ifadə modellərinə malik ola bilər.

    Geniş şəkildə desək, deyə bilərik ki, hüceyrənin gen ifadə modeli həm hüceyrənin daxilindən, həm də xaricindən gələn məlumatlarla müəyyən edilir.

    • Məlumat nümunələri içəri hüceyrə: ana hüceyrədən miras aldığı zülallar, DNT-nin zədələnib-zədələnmədiyi və nə qədər ATP-yə sahib olduğu.
    • Məlumat nümunələri kənarda hüceyrə: digər hüceyrələrdən gələn kimyəvi siqnallar, hüceyrədənkənar matrisdən gələn mexaniki siqnallar və qida səviyyələri.

    Bu işarələr hüceyrəyə hansı genləri ifadə edəcəyinə “qərar verməsinə” necə kömək edir? Hüceyrələr sizin və ya mənim edəcəyimiz mənada qərarlar qəbul etmir. Bunun əvəzinə, kimyəvi siqnalın onun reseptoruna bağlanması kimi məlumatları gen ifadəsində dəyişikliyə çevirən molekulyar yollara malikdirlər.

    Nümunə olaraq, hüceyrələrin böyümə faktorlarına necə reaksiya verdiyini nəzərdən keçirək. Böyümə faktoru qonşu hüceyrədən gələn kimyəvi siqnaldır və hədəf hüceyrənin böyüməsi və bölünməsi barədə göstəriş verir. Hüceyrənin böyümə faktorunu 'bildirdiyini' və bölünməyə 'qərar verdiyini' deyə bilərik, bəs bu proseslər əslində necə baş verir?

    Şəkil 2. Hüceyrə bölünməsinə təkan verən böyümə faktoru

    • Hüceyrə böyümə faktorunun hüceyrə səthindəki reseptor zülalına fiziki bağlanması vasitəsilə böyümə faktorunu aşkar edir.
    • Böyümə faktorunun bağlanması reseptorun formasını dəyişməyə səbəb olur, hüceyrədə transkripsiya faktorları adlanan zülalları aktivləşdirən bir sıra kimyəvi hadisələri tetikler.
    • Transkripsiya faktorları nüvədəki DNT-nin müəyyən ardıcıllığına bağlanır və hüceyrə bölünməsi ilə əlaqəli genlərin transkripsiyasına səbəb olur.
    • Bu genlərin məhsulları hüceyrənin bölünməsinə səbəb olan müxtəlif növ zülallardır (hüceyrə böyüməsini sürətləndirir və/yaxud hüceyrə dövrəsində hüceyrəni irəli itələyir).

    Bu, hüceyrənin məlumat mənbəyini gen ifadəsindəki dəyişikliyə necə çevirə biləcəyinə dair yalnız bir nümunədir. Bir çox başqaları var və gen tənzimlənməsinin məntiqini başa düşmək bu gün biologiyada davam edən tədqiqat sahəsidir.

    Artım faktorunun siqnalizasiyası mürəkkəbdir və həm transkripsiya faktorları, həm də transkripsiya olmayan faktor zülalları daxil olmaqla müxtəlif hədəflərin aktivləşdirilməsini nəzərdə tutur.

    Xülasə: Genlərin ifadəsi

    • Gen tənzimlənməsi hüceyrənin DNT-sindəki hansı genlərin ifadə olunduğunu idarə etmək prosesidir (zülal kimi funksional məhsul hazırlamaq üçün istifadə olunur).
    • Çoxhüceyrəli orqanizmdə müxtəlif hüceyrələr eyni DNT-yə malik olsalar da, çox fərqli gen dəstlərini ifadə edə bilərlər.
    • Hüceyrədə ifadə olunan genlər dəsti onun özünəməxsus xassələrini verən zülalların və funksional RNT-lərin dəstini müəyyən edir.
    • İnsanlar kimi eukariotlarda gen ifadəsi bir çox addımları əhatə edir və gen tənzimlənməsi bu addımların hər hansı birində baş verə bilər. Bununla belə, bir çox gen ilk növbədə transkripsiya səviyyəsində tənzimlənir.

    Alkoqol dehidrogenaz. (2016, 6 yanvar). 26 aprel 2016-cı ildə Vikipediyadan alındı: https://en.wikipedia.org/wiki/Alcohol_dehydrogenase.

    Kuper, G. M. (2000). Eukariotlarda transkripsiyanın tənzimlənməsi. In Hüceyrə: molekulyar yanaşma. Sunderland, MA: Sinauer Associates. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9904/ saytından alınıb.

    Kimball, John W. (2014, 19 aprel). İnsan və şimpanze genomları. In Kimballun biologiya səhifələri. http://www.biology-pages.info/H/HominoidClade.html saytından alınıb.

    OpenStax Kolleci, Biologiya. (2016, 23 mart). Eukaryotik transkripsiya geninin tənzimlənməsi. _OpenStax CNX-də. http://cnx.org/contents/[email protected]:[email protected]/Eukaryotic-Transcription-Gene- saytından alındı.

    OpenStax Kolleci, Biologiya. (23 mart 2016-cı il). Gen ifadəsinin tənzimlənməsi. _OpenStax CNX-də. http://cnx.org/contents/[email protected]:[email protected]/Regulation-of-Gene-Expression saytından alındı

    Phillips, T. (2008). Eukariotlarda transkripsiyanın və gen ifadəsinin tənzimlənməsi. Təbiət Təhsili, 1(1), 199. http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-transcription-and-gene-expression-in-1086-dan alındı.

    Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H. və Heller, H.C. (2003). Gen ifadəsinin transkripsiya tənzimlənməsi. In Həyat: Biologiya elmi (7-ci nəşr, səh. 290-296). Sunderland, MA: Sinauer Associates.

    Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorski, P. V. və Jackson, R. B. (2011). Eukaryotik gen ifadəsi bir çox mərhələdə tənzimlənir. In Kempbell Biologiya (10-cu nəşr, səh. 365-373). San Francisco, CA: Pearson.


    Bitki qlikolizinin idarə edilməsində post-translational ferment modifikasiyalarının çoxşaxəli funksiyaları

    PTM və allosterik effektorlar qlikolitik fermentlərin fəaliyyətini idarə etmək üçün qarşılıqlı əlaqədə olurlar.

    Geri dönən fosforlaşma, redoks-həssas tiol modifikasiyaları və monoubiquitination bitki qlikolitik fermentlərinin ən çox yayılmış tənzimləyici PTM-ləridir.

    PEP karboksilaza allosterik effektorlar, PTM-lər və zülal:protein qarşılıqlı təsirləri ilə bitki qlikolizinin translasiyadan sonrakı nəzarətinin ən əhatəli nümunələrindən birini təqdim edir.

    Bitki qlikolizinin tənzimlənməsində və funksiyalarında ferment PTM-lərinin təsirinin və mexanizmlərinin qiymətləndirilməsi gələcək tədqiqatlar üçün əsas sahədir.

    Glikoliz maddələr mübadiləsinin mərkəzi xüsusiyyətidir və onun tənzimlənməsi bitki inkişafı və stress reaksiyaları zamanı mühüm rol oynayır. Proteomika və kütləvi spektrometriya sahəsində son nailiyyətlər müxtəlif bitki toxumalarında əksər qlikolitik fermentlərin geniş və dinamik post-translational modifikasiyalarını (PTM) sənədləşdirmişdir. Protein PTM-ləri hüceyrə metabolik şəbəkələri ilə siqnal və gen ifadəsini birləşdirən fundamental tənzimləyici hadisələri təmsil edir və qlikolitik ferment aktivliyini, lokalizasiyanı, zülal: zülal qarşılıqlı təsirlərini, ay işığı funksiyalarını və dövriyyəni tənzimləyə bilir. Sistein tiol qruplarının serin/treonin fosforlaşması və redoks PTM-ləri bitki qlikolitik nəzarətində iştirak edən geri dönən kovalent modifikasiyanın ən geniş yayılmış formaları kimi görünür. Monobikitinasiya daxil olmaqla əlavə PTM-lərin də mühüm funksiyaları var. Bununla belə, əksər qlikolitik ferment PTM-lərinin molekulyar funksiyaları və mexanizmləri naməlum olaraq qalır və gələcək tədqiqatlar üçün mühüm məqsədlərdir.


    İstinadlar

    1. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Foxp3 transkripsiya faktoru ilə tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafına nəzarət. Elm. (2003) 299:1057�. doi: 10.1126/science.1079490

    2. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, et al. İmmunitet pozğunluğu, poliendokrinopatiya, enteropatiya, X-əlaqəli sindrom (IPEX) FOXP3 mutasiyalarından qaynaqlanır. Nat Genet. (2001) 27:20𠄱. doi: 10.1038/83713

    3. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A və s. FoxP3 transkripsiya faktorunu ifadə edən insan CD4+ T hüceyrələrinin funksional təsviri və fərqləndirmə dinamikası. İmmunitet. (2009) 30:899�. doi: 10.1016/j.immuni.2009.03.019

    4. Fujii H, Josse J, Tanioka M, Miyachi Y, Husson F, Ono M. Melanomada tənzimləyici T hüceyrələri FOXP3+ T hüceyrə alt populyasiyalarının hesablama qruplaşması ilə yenidən nəzərdən keçirilmişdir. J İmmunol. (2016) 196:2885�. doi: 10.4049/jimmunol.1402695

    5. Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, et al. CD127 ifadəsi FoxP3 və insan CD4 ™ T reg hüceyrələrinin supressiv funksiyası ilə tərs korrelyasiya edir. J Exp Med. (2006) 203:1701�. doi: 10.1084/jem.20060772

    6. Bükülmə D, Ono M. Stabillikdən dinamikaya: Foxp3 transkripsiya dinamikası vasitəsilə tənzimləyici T hüceyrələrinin molekulyar mexanizmlərini başa düşmək. Clin Exp Immunol. (2019) 197:14�. doi: 10.1111/cei.13194

    7. Hsieh CS, Lee HM, Lio CW. Timusda tənzimləyici T hüceyrələrinin seçilməsi. Nat Rev İmmunol. (2012) 12:157�. doi: 10.1038/nri3155

    8. Bükülmə D, Prieto Martin P, Paduraru A, Ducker C, Marzaganov E, Laviron M və s. Diferensiasiya zamanı transkripsiyada müvəqqəti dinamik dəyişiklikləri təhlil etmək üçün taymer in vivo. J Cell Biol. (2018) 217:2931�. doi: 10.1083/jcb.201711048

    9. Bükülmə D, Paduraru A, Ducker CB, Prieto Martin P, Crompton T, Ono M. Müvəqqəti dinamik Foxp3 avtotənzimləyici transkripsiya sxemi effektor Treg proqramını idarə edir. EMBO J. (2018) 37:e99013. doi: 10.15252/embj.201899013

    10. Sugimoto N, Oida T, Hirota K, Nakamura K, Nomura T, Uchiyama T, et al. DNT mikroarray analizi ilə aşkar edilən CD25 BCD4 + təbii tənzimləyici T hüceyrələri üçün xüsusi olan Foxp3-dən asılı və müstəqil molekullar. Int immunol. (2006) 18:1197�. doi: 10.1093/intimm/dxl060

    11. Lin W, Haribhai D, Relland LM, Truong N, Carlson MR, Williams CB, et al. Funksional Foxp3 olmadıqda tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafı. Nat immunol. (2007) 8:359�. doi: 10.1038/ni1445

    12. Feng Y, Arvey A, Chinen T, van der Veeken J, Gasteiger G, Rudensky AY. Foxp3 lokusunda cis elementi tərəfindən tənzimləyici T hüceyrə şəxsiyyətinin miras qalmasına nəzarət. Hüceyrə. (2014) 158:749�. doi: 10.1016/j.cell.2014.07.031

    13. Rudra D, deRoos P, Chaudhry A, Niec RE, Arvey A, Samstein RM, et al. Transkripsiya faktoru Foxp3 və onun zülal tərəfdaşları mürəkkəb tənzimləyici şəbəkə təşkil edir. Nat immunol. (2012) 13:1010𠄹. doi: 10.1038/ni.2402

    14. Dominguez-Villar M, Hafler DA. Otoimmün xəstəlikdə tənzimləyici T hüceyrələri. Nat immunol. (2018) 19:665�. doi: 10.1038/s41590-018-0120-4

    15. Bettini ML, Pan F, Bettini M, Finkelstein D, Rehg JE, Floess S, et al. Foxp3 transkripsiya faktoru ilə idarə olunan epigenetik modifikasiyanın itirilməsi tənzimləyici T hüceyrə çatışmazlığına gətirib çıxarır. İmmunitet. (2012) 36:717�. doi: 10.1016/j.immuni.2012.03.020

    16. Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Nakashima T, Oh-hora M, Kodama T, et al. Otoimmün artritdə Foxp3+ T hüceyrələrinin TH17 hüceyrələrinə patogen çevrilməsi. Nat Med. (2014) 20:62𠄸. doi: 10.1038/nm.3432

    17. Bailey-Bucktrout SL, Martinez-Llordella M, Zhou X, Anthony B, Rosenthal W, Luche H, et al. Öz-özünə antigenlə idarə olunan aktivasiya, iltihablı otoimmün cavab zamanı tənzimləyici T hüceyrələrinin qeyri-sabitliyinə səbəb olur. İmmunitet. (2013) 39:949�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.10.016

    18. Hua J, Inomata T, Chen Y, Foulsham W, Stevenson W, Shiang T, et al. Tənzimləyici T hüceyrələrinin patoloji çevrilməsi allotoleransın itirilməsi ilə əlaqələndirilir. Sci Rep. (2018) 8:7059. doi: 10.1038/s41598-018-25384-x

    19. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 CD4 tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafını və funksiyasını proqramlaşdırır. Nat immunol. (2003) 4:330𠄶. doi: 10.1038/ni904

    20. Jordan MS, Boesteanu A, Reed AJ, Petrone AL, Holenbeck AE, Lerman MA, et al. Bir agonist self-peptid tərəfindən induksiya edilən CD4 BCD25 tənzimləyici T hüceyrələrinin timik seçimi. Nat immunol. (2001) 2:301𠄶. doi: 10.1038/86302

    21. Apostolou I, Sarukhan A, Klein L, von Boehmer H. Antigen üçün məlum spesifikliyi olan tənzimləyici T hüceyrələrinin mənşəyi. Nat immunol. (2002) 3:756�. doi: 10.1038/ni816

    22. Kawahata K, Misaki Y, Yamauchi M, Tsunekawa S, Setoguchi K, Miyazaki J, et al. Autoreaktiv T hüceyrələrindən CD4(+)CD25(+) tənzimləyici T-hüceyrələrinin timusda mənfi seçilməsi ilə eyni vaxtda və endogen TCR ifadəsi ilə avtoreaktiv olmayan T hüceyrələrindən əmələ gəlməsi. J İmmunol. (2002) 168:4399�. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4399

    23. Apostolou I, von Boehmer H. In vivo sadəlövh T hüceyrələrində supressor öhdəliyinin təlimatı. J Exp Med. (2004) 199:1401𠄸. doi: 10.1084/jem.20040249

    24. Curotto de Lafaille MA, Lino AC, Kutchukhidze N, Lafaille JJ. CD25- T hüceyrələri periferik genişlənmə ilə CD25ʿoxp3+ tənzimləyici T hüceyrələri yaradır. J İmmunol. (2004) 173:7259�. doi: 10.4049/jimmunol.173.12.7259

    25. Cobbold SP, Castejon R, Adams E, Zelenika D, Graca L, Humm S, et al. Transgenik siçanların transgenik reseptorlarının periferiyasında foxP3 tənzimləyici T hüceyrələrinin induksiyası. J İmmunol. (2004) 172:6003�. doi: 10.4049/jimmunol.172.10.6003

    26. Kretschmer K, Apostolou I, Hawiger D, Khazaie K, Nussenzweig MC, von Boehmer H. Xarici antigen tərəfindən tənzimləyici T hüceyrə populyasiyalarının induksiya edilməsi və genişləndirilməsi. Nat immunol. (2005) 6:1219�. doi: 10.1038/ni1265

    27. Lio CW, Hsieh CS. Timik tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafı üçün iki addımlı bir proses. İmmunitet. (2008) 28:100�. doi: 10.1016/j.immuni.2007.11.021

    28. Rudenski AY. Tənzimləyici T hüceyrələri və Foxp3. İmmunol Rev. (2011) 241:260𠄸. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x

    29. Campbell DJ, Koch MA. FOXP3+ tənzimləyici T hüceyrələrinin fenotipik və funksional ixtisaslaşması. Nat Rev İmmunol. (2011) 11:119�. doi: 10.1038/nri2916

    30. Feuerer M, Hill JA, Mathis D, Benoist C. Foxp3+ tənzimləyici T hüceyrələri: fərqləndirmə, spesifikasiya, subfenotiplər. Nat immunol. (2009) 10:689�. doi: 10.1038/ni.1760

    31. Fontenot JD, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY. Ontogenez zamanı Foxp3 ifadəsinin inkişaf tənzimlənməsi. J Exp Med. (2005) 202:901𠄶. doi: 10.1084/jem.20050784

    32. Liston A, Nutsch KM, Farr AG, Lund JM, Rasmussen JP, Koni PA, et al. Timik korteksdə tənzimləyici Foxp3+ T hüceyrələrinin fərqləndirilməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2008) 105:11903𠄸. doi: 10.1073/pnas.0801506105

    33. Aschenbrenner K, Dɼruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK, et al. Aire'nin medullar timus epiteliya hüceyrələri tərəfindən ifadə edilən və təqdim edilən öz antigeninə xas olan Foxp3's tənzimləyici T hüceyrələrinin seçilməsi. Nat immunol. (2007) 8:351𠄸. doi: 10.1038/ni1444

    34. Josefowicz SZ, Rudensky A. Tənzimləyici T hüceyrə xətti öhdəliyinə və saxlanmasına nəzarət. İmmunitet. (2009) 30:616�. doi: 10.1016/j.immuni.2009.04.009

    35.Sakaguchi S, Ono M, Setoguchi R, Yagi H, Hori S, Fehervari Z, et al. Foxp3+ CD25+ CD4+ Dominant özünə dözümlülük və otoimmün xəstəlikdə təbii tənzimləyici T hüceyrələri. İmmunol Rev. (2006) 212:8�. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00427.x

    36. Burchill MA, Yang J, Vang KB, Moon JJ, Chu HH, Lio CW, et al. Əlaqəli T hüceyrə reseptoru və sitokin siqnalı tənzimləyici T hüceyrə repertuarının inkişafını idarə edir. İmmunitet. (2008) 28:112�. doi: 10.1016/j.immuni.2007.11.022

    37. Tai X, Erman B, Alag A, Mu J, Kimura M, Katz G, et al. Foxp3 transkripsiya faktoru proapoptotikdir və sitokin sağ qalma siqnalları ilə tarazlaşdırılmadığı təqdirdə inkişaf edən tənzimləyici T hüceyrələri üçün öldürücüdür. İmmunitet. (2013) 38:1116�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.02.022

    38. Tai X, Cowan M, Feigenbaum L, Singer A. İnkişaf etməkdə olan timositlərin CD28 kostimulyasiyası interleykin 2-dən asılı olmayaraq Foxp3 ifadəsini və tənzimləyici T hüceyrələrinin diferensiasiyasını induksiya edir. Nat immunol. (2005) 6:152�. doi: 10.1038/ni1160

    39. Salomon B, Lenschow DJ, Rhee L, Ashourian N, Singh B, Sharpe A, et al. B7/CD28 kostimulyasiyası, otoimmün diabetə nəzarət edən CD4 BCD25 + immun tənzimləyici T hüceyrələrinin homeostazı üçün vacibdir. İmmunitet. (2000) 12:431�. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80195-8

    40. Chinen T, Kannan AK, Levine AG, Fan X, Klein U, Zheng Y, et al. Treg hüceyrə funksiyasında IL-2 reseptorunun mühüm rolu. Nat immunol. (2016) 17:1322�. doi: 10.1038/ni.3540

    41. Fontenot JD, Rasmussen JP, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3-ifadə edən tənzimləyici T hüceyrələrində interleykin 2 funksiyası. Nat immunol. (2005) 6:1142�. doi: 10.1038/ni1263

    42. Burchill MA, Yang J, Vogtenhuber C, Blazar BR, Farrar MA. IL-2 reseptorunun beta-asılı STAT5 aktivasiyası Foxp3+ tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafı üçün tələb olunur. J İmmunol. (2007) 178:280�. doi: 10.4049/jimmunol.178.1.280

    43. Dɼruz LM, Klein L. İnterlökin 2 siqnalı olmadıqda agonist tərəfindən induksiya edilən CD25ʿoxp3+ tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafı və funksiyası. Nat immunol. (2005) 6:1152𠄹. doi: 10.1038/ni1264

    44. Soper DM, Kasprowicz DJ, Ziegler SF. IL-2Rbeta IL-2R siqnalını Foxp3 ifadəsi ilə əlaqələndirir. Eur J İmmunol. (2007) 37:1817�. doi: 10.1002/eji.200737101

    45. Liu Y, Zhang P, Li J, Kulkarni AB, Perruche S, Chen W. Təbii CD4 �ʿoxp3+ tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafında TGF-beta siqnalı üçün kritik funksiya. Nat immunol. (2008) 9:632�. doi: 10.1038/ni.1607

    46. ​​Fahlen L, Read S, Gorelik L, Hurst SD, Coffman RL, Flavell RA, et al. TGF-beta-ya cavab verə bilməyən T hüceyrələri CD4(+)CD25(+) tənzimləyici T hüceyrələri tərəfindən nəzarətdən qaçır. J Exp Med. (2005) 201:737�. doi: 10.1084/jem.20040685

    47. Marie JC, Liggitt D, Rudensky AY. Transformasiya edən böyümə faktoru-beta reseptorunun T hüceyrəsinə xüsusi hədəflənməsi ilə siçanlarda ölümcül erkən başlanğıc otoimmunitetin hüceyrə mexanizmləri. İmmunitet. (2006) 25:441�. doi: 10.1016/j.immuni.2006.07.012

    48. Konkel JE, Jin W, Abbatiello B, Grainger JR, Chen W. Timosit apoptozu tənzimləyici T hüceyrələrinin intratimik nəslini idarə edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2014) 111:E465�. doi: 10.1073/pnas.1320319111

    49. Tarbell KV, Yamazaki S, Olson K, Toy P, Steinman RM. Tək otoantigenik peptid təqdim edən dendritik hüceyrələrlə genişlənmiş CD25+ CD4+ T hüceyrələri otoimmün diabeti yatırır. J Exp Med. (2004) 199:1467�. doi: 10.1084/jem.20040180

    50. Miskov-Zivanov N, Turner MS, Kane LP, Morel PA, Faeder JR. T hüceyrələrinin stimullaşdırılmasının müddəti hüceyrənin taleyi və plastisiyasının kritik determinantıdır. Elmi siqnal. (2013) 6: ra97. doi: 10.1126/scisignal.2004217

    51. Zheng SG, Wang JH, Grey JD, Soucier H, Horwitz DA. Təbii və induksiya edilmiş CD4-BCD25- hüceyrələri CD4-hüceyrələrini supressiv fəaliyyətin inkişafı üçün öyrədir: IL-2, TGF-beta və IL-10-un rolu. J İmmunol. (2004) 172:5213�. doi: 10.4049/jimmunol.172.9.5213

    52. Fantini MC, Becker C, Monteleone G, Pallone F, Galle PR, Neurath MF. Qabaqcıl cəhət: TGF-beta, Foxp3 induksiyası və Smad7-nin aşağı tənzimlənməsi yolu ilə CD4 BCD25- T hüceyrələrində tənzimləyici fenotip yaradır. J İmmunol. (2004) 172:5149�. doi: 10.4049/jimmunol.172.9.5149

    53. Ohkura N, Hamaguchi M, Morikawa H, Sugimura K, Tanaka A, Ito Y, et al. T-hüceyrə reseptorunun stimullaşdırılması ilə bağlı epigenetik dəyişikliklər və Foxp3 ifadəsi Treg hüceyrələrinin inkişafı üçün tələb olunan müstəqil və tamamlayıcı hadisələrdir. İmmunitet. (2012) 37:785�. doi: 10.1016/j.immuni.2012.09.010

    54. Ohkura N, Kitagawa Y, Sakaguchi S. Tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafı və saxlanması. İmmunitet. (2013) 38:414�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.03.002

    55. Huehn J, Polansky JK, Hamann A. FOXP3 ifadəsinin epigenetik nəzarəti: sabit tənzimləyici T-hüceyrə nəslinin açarı? Nat Rev İmmunol. (2009) 9:83𠄹. doi: 10.1038/nri2474

    56. Huehn J, Beyer M. Foxp3+ tənzimləyici T hüceyrələrinin epigenetik və transkripsiya nəzarəti. Semin immunol. (2015) 27:10𠄸. doi: 10.1016/j.smim.2015.02.002

    57. Morikawa H, Sakaguchi S. Treg hüceyrələrinin inkişafı və funksiyasının genetik və epigenetik əsasları: FoxP3 mərkəzli görünüşdən təbii Treg hüceyrələrinin epigenomla müəyyən edilmiş görünüşünə. İmmunol Rev. (2014) 259:192�. doi: 10.1111/imr.12174

    58. Zheng Y, Josefowicz S, Chaudhry A, Peng XP, Forbush K, Rudensky AY. Foxp3 genində qorunan kodlaşdırılmayan DNT elementlərinin tənzimləyici T-hüceyrə taleyində rolu. Təbiət. (2010) 463:808�. doi: 10.1038/nature08750

    59. Josefowicz SZ, Niec RE, Kim HY, Treuting P, Chinen T, Zheng Y, et al. Ekstratimik olaraq yaradılan tənzimləyici T hüceyrələri selikli qişanın TH2 iltihabını idarə edir. Təbiət. (2012) 482:395𠄹. doi: 10.1038/nature10772

    60. Samstein RM, Josefowicz SZ, Arvey A, Treuting PM, Rudensky AY. Plasental məməlilərdə tənzimləyici T hüceyrələrinin ekstratimik nəsli ana-döl münaqişəsini azaldır. Hüceyrə. (2012) 150:29�. doi: 10.1016/j.cell.2012.05.031

    61. Kanamori M, Nakatsukasa H, Okada M, Lu Q, Yoshimura A. İnduksiya edilmiş tənzimləyici T hüceyrələri: onların inkişafı, sabitliyi və tətbiqləri. Trendlər Immunol. (2016) 37:803�. doi: 10.1016/j.it.2016.08.012

    62. Schuster C, Jonas F, Zhao F, Kissler S. Periferik olaraq induksiya edilmiş tənzimləyici T hüceyrələri NOD siçan modelində otoimmün diabetin idarə olunmasına kömək edir. Eur J İmmunol. (2018) 48:1211𠄶. doi: 10.1002/eji.201847498

    63. Polansky JK, Kretschmer K, Freyer J, Floess S, Garbe A, Baron U və s. DNT metilasiyası Foxp3 gen ifadəsini idarə edir. Eur J İmmunol. (2008) 38:1654�. doi: 10.1002/eji.200838105

    64. Lal G, Bromberg JS. Foxp3 ifadəsinin tənzimlənməsinin epigenetik mexanizmləri. qan. (2009) 114:3727�. doi: 10.1182/qan-2009-05-219584

    65. Lal G, Zhang N, van der Touw W, Ding Y, Ju W, Bottinger EP, et al. DNT metilasiyası ilə tənzimləyici T hüceyrələrində Foxp3 ifadəsinin epigenetik tənzimlənməsi. J İmmunol. (2009) 182:259�. doi: 10.4049/jimmunol.182.1.259

    66. Floess S, Freyer J, Siewert C, Baron U, Olek S, Polansky J, et al. Tənzimləyici T hüceyrələrində foxp3 lokusunun epigenetik nəzarəti. PLoS Biol. (2007) 5:e38. doi: 10.1371/journal.pbio.0050038

    67. Kim HP, Leonard WJ. CREB/ATF-dən asılı T hüceyrə reseptorunun yaratdığı FoxP3 gen ifadəsi: DNT metilasiyası üçün rol. J Exp Med. (2007) 204:1543�. doi: 10.1084/jem.20070109

    68. Chen Q, Kim YC, Laurence A, Punkosdy GA, Shevach EM. IL-2, TGF-beta-induksiya etdiyi Foxp3+ T hüceyrələrində Foxp3 ifadəsinin sabitliyinə nəzarət edir. in vivo. J İmmunol. (2011) 186:6329�. doi: 10.4049/jimmunol.1100061

    69. Toker A, Engelbert D, Garg G, Polansky JK, Floess S, Miyao T, et al. Foxp3 lokusunun aktiv demetilasiyası timus daxilində sabit tənzimləyici T hüceyrələrinin yaranmasına səbəb olur. J İmmunol. (2013) 190:3180𠄸. doi: 10.4049/jimmunol.1203473

    70. Wang L, Liu Y, Han R, Beier UH, Thomas RM, Wells AD, et al. Mbd2 foxp3 demetilasyonunu və T-tənzimləyici hüceyrə funksiyasını təşviq edir. Mol Cell Biol. (2013) 33:4106�. doi: 10.1128/MCB.00144-13

    71. Nair VS, Oh KI. Tet2-nin aşağı tənzimlənməsi IL2 çatışmazlığı olan tənzimləyici T hüceyrələrində TSDR demetilasyonunun qarşısını alır. Biochem Biophys Res Commun. (2014) 450:918�. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.06.110

    72. Feng Y, van der Veeken J, Shugay M, Putintseva EV, Osmanbeyoglu HU, Dikiy S, et al. Tənzimləyici T-hüceyrə repertuarının genişləndirilməsi mexanizmi və onun özünə dözümlülükdəki rolu. Təbiət. (2015) 528:132𠄶. doi: 10.1038/nature16141

    73. Kitagawa Y, Ohkura N, Kidani Y, Vandenbon A, Hirota K, Kawakami R, et al. Satb1-dən asılı super gücləndiricinin yaradılması ilə tənzimləyici T hüceyrə inkişafının rəhbərliyi. Nat immunol. (2017) 18:173�. doi: 10.1038/ni.3646

    74. Schmidl C, Klug M, Boeld TJ, Andreesen R, Hoffmann P, Edinger M, et al. T hüceyrələrində nəsil-xüsusi DNT metilasiyası histon metilasiyası və gücləndirici aktivliklə əlaqələndirilir. Genom Res. (2009) 19:1165�. doi: 10.1101/gr.091470.109

    75. Wei G, Wei L, Zhu J, Zang C, Hu-Li J, Yao Z, et al. H3K4me3 və H3K27me3-ün qlobal xəritələşdirilməsi CD4-B T hüceyrələrinin diferensiallaşdırılmasının nəsil taleyinin müəyyən edilməsində spesifiklik və plastikliyi ortaya qoyur. İmmunitet. (2009) 30:155�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.12.009

    76. Bannister AJ, Kouzarides T. Xromatinin histon modifikasiyası ilə tənzimlənməsi. Cell Res. (2011) 21:381�. doi: 10.1038/cr.2011.22

    77. Jenuwein T, Allis CD. Histon kodunun tərcüməsi. Elm. (2001) 293:1074�. doi: 10.1126/science.1063127

    78. Wang L, Liu Y, Han R, Beier UH, Bhatti TR, Akimova T, et al. FOXP3+ tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafı və funksiyası histon/protein deasetilaz 3 tələb edir. J Clin Araşdırma. (2015) 125:1111�. doi: 10.1172/JCI77088

    79. Ansari KI, Mishra BP, Mandal SS. Gen ifadəsində, hormon siqnalında və hüceyrə dövründə MLL histon metilazları. Ön Biosci. (2009) 14:3483�. doi: 10.2741/3466

    80. Placek K, Hu G, Cui K, Zhang D, Ding Y, Lee JE, et al. MLL4, xromatin döngəsi vasitəsilə Foxp3 induksiyası üçün gücləndirici mənzərəni hazırlayır. Nat immunol. (2017) 18:1035�. doi: 10.1038/ni.3812

    81. Lee JE, Wang C, Xu S, Cho YW, Wang L, Feng X, et al. H3K4 mono- və di-metiltransferaza MLL4 hüceyrə diferensiasiyası zamanı gücləndiricinin aktivləşməsi üçün tələb olunur. eLife. (2013) 2:e01503. doi: 10.7554/eLife.01503

    82. Harada Y, Harada Y, Elly C, Ying G, Paik JH, DePinho RA, et al. Transkripsiya faktorları Foxo3a və Foxo1, E3 ligaza Cbl-b-ni induksiya edilmiş tənzimləyici T hüceyrələrində Foxp3 ifadəsinin induksiyası ilə əlaqələndirir. J Exp Med. (2010) 207:1381�. doi: 10.1084/jem.20100004

    83. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV, et al. Foxo1-dən asılı olan yeni transkripsiya proqramları T(reg) hüceyrə funksiyasını idarə edir. Təbiət. (2012) 491:554𠄹. doi: 10.1038/nature11581

    84. Ouyang W, Beckett O, Ma Q, Paik JH, DePinho RA, Li MO. Foxo zülalları, Foxp3+ tənzimləyici T hüceyrələrinin diferensiasiyasını birgə idarə edir. Nat immunol. (2010) 11:618�. doi: 10.1038/ni.1884

    85. Kerdiles YM, Stone EL, Beisner DR, McGargill MA, Chɾn IL, Stockmann C, et al. Foxo transkripsiya faktorları tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafına və funksiyasına nəzarət edir. İmmunitet. (2010) 33:890�. doi: 10.1016/j.immuni.2010.12.002

    86. Ohkura N, Sakaguchi S. Foxo1 və Foxo3 Foxp3-ə kömək edir. İmmunitet. (2010) 33:835𠄷. doi: 10.1016/j.immuni.2010.12.004

    87. Luu M, Jenike E, Vachharajani N, Visekruna A. Transkripsiya faktoru c-Rel timik, lakin periferik Foxp3(+) tənzimləyici T hüceyrələrinin əmələ gəlməsi üçün əvəzolunmazdır. Hədəf. (2017) 8:52678�. doi: 10.18632/oncotarget.17079

    88. Ruan Q, Kameswaran V, Tone Y, Li L, Liou HC, Greene MI, et al. Foxp3(+) tənzimləyici t-hüceyrələrinin inkişafı c-Rel entenosomu tərəfindən idarə olunur. İmmunitet. (2009) 31:932�. doi: 10.1016/j.immuni.2009.10.006

    89. Long M, Park SG, Strickland I, Hayden MS, Ghosh S. Nüvə faktoru-kappaB Foxp3 transkripsiya faktorunun ifadəsini birbaşa tənzimləməklə tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafını modullaşdırır. İmmunitet. (2009) 31:921�. doi: 10.1016/j.immuni.2009.09.022

    90. Takimoto T, Wakabayashi Y, Sekiya T, Inoue N, Morita R, Ichiyama K, et al. Smad2 və Smad3 tənzimləyici T plastisiyasının və Th1 inkişafının TGF-beta vasitəçiliyi ilə tənzimlənməsi üçün çox vacibdir. J İmmunol. (2010) 185:842�. doi: 10.4049/jimmunol.0904100

    91. De Rosa V, Qalgani M, Porcellini A, Colamatteo A, Santopaolo M, Zuchegna C və s. Qlikoliz insan tənzimləyici T hüceyrələrinin induksiyasını FOXP3 ekson 2 əlavə variantlarının ifadəsini modulyasiya etməklə idarə edir. Nat immunol. (2015) 16:1174�. doi: 10.1038/ni.3269

    92. Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S. Tənzimləyici T hüceyrə inkişafının molekulyar determinantları: epigenetik dəyişikliklərin əsas rolları. Ön immunol. (2013) 4:106. doi: 10.3389/fimmu.2013.00106

    93. Sekiya T, Nakatsukasa H, Lu Q, Yoshimura A. Tənzimləyici T hüceyrələrinin fərqləndirilməsində və saxlanmasında transkripsiya amillərinin və epigenetik modifikasiyaların rolları. Mikroblar yoluxdurur. (2016) 18:378�. doi: 10.1016/j.micinf.2016.02.004

    94. Miyao T, Floess S, Setoguchi R, Luche H, Fehling HJ, Waldmann H, et al. Foxp3(+) T hüceyrələrinin plastikliyi adi T hüceyrələrində qeyri-adi Foxp3 ifadəsini əks etdirir, lakin tənzimləyici T hüceyrələrinin yenidən proqramlaşdırılmasını deyil. İmmunitet. (2012) 36:262�. doi: 10.1016/j.immuni.2011.12.012

    95. Haribhai D, Williams JB, Jia S, Nickerson D, Schmitt EG, Edwards B, et al. Antigen reseptor müxtəlifliyinin genişlənməsinə əsaslanan tolerantlıqda induksiya edilmiş tənzimləyici T hüceyrələri üçün zəruri rol. İmmunitet. (2011) 35:109�. doi: 10.1016/j.immuni.2011.03.029

    96. Bartel DP. Metazoa mikroRNTləri. Hüceyrə. (2018) 173:20�. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.006

    97. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Əksər məməli mRNA-ları mikroRNT-lərin qorunan hədəfləridir. Genom Res. (2009) 19:92�. doi: 10.1101/gr.082701.108

    98. Zhou X, Jeker LT, Fife BT, Zhu S, Anderson MS, McManus MT, et al. T reg hüceyrələrində selektiv miRNA pozulması nəzarətsiz otoimmünliyə gətirib çıxarır. J Exp Med. (2008) 205:1983�. doi: 10.1084/jem.20080707

    99. Chong MM, Rasmussen JP, Rudensky AY, Littman DR. RNAseIII fermenti Drosha ölümcül iltihabi xəstəliyin qarşısını almaq üçün T hüceyrələrində vacibdir. J Exp Med. (2008) 205:2005�. doi: 10.1084/jem.20081219

    100. Liston A, Lu LF, O⟊rroll D, Taraxovsky A, Rudensky AY. Dicerdən asılı mikroRNT yolu tənzimləyici T hüceyrə funksiyasını qoruyur. J Exp Med. (2008) 205:1993�. doi: 10.1084/jem.20081062

    101. Lu LF, Boldin MP, Chaudhry A, Lin LL, Taganov KD, Hanada T, et al. Th1 cavablarının Treg hüceyrə vasitəçiliyi ilə tənzimlənməsinə nəzarət etməkdə miR-146a funksiyası. Hüceyrə. (2010) 142:914�. doi: 10.1016/j.cell.2010.08.012

    102. Boldin MP, Taganov KD, Rao DS, Yang L, Zhao JL, Kalwani M, et al. miR-146a siçanlarda otoimmünite, miyeloproliferasiya və xərçəngə qarşı əhəmiyyətli bir əyləcdir. J Exp Med. (2011) 208:1189�. doi: 10.1084/jem.20101823

    103. Lu LF, Thai TH, Calado DP, Chaudhry A, Kubo M, Tanaka K, et al. Foxp3-dən asılı microRNA155, SOCS1 zülalını hədəf alaraq tənzimləyici T hüceyrələrinə rəqabət qabiliyyəti verir. İmmunitet. (2009) 30:80�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.11.010

    104. Kohlhaas S, Garden OA, Scudamore C, Turner M, Okkenhaug K, Vigorito E. Ən qabaqcıl: Foxp3 hədəfi miR-155 tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafına kömək edir. J İmmunol. (2009) 182:2578�. doi: 10.4049/jimmunol.0803162

    105. Beyer M, Thabet Y, Muller RU, Sadlon T, Classen S, Lahl K, et al. Tənzimləyici T-hüceyrələrində genom təşkilatçısı SATB1-in repressiyası bastırıcı funksiya və effektor diferensiasiyasının inhibəsi üçün tələb olunur. Nat immunol. (2011) 12:898�. doi: 10.1038/ni.2084

    106. Sadlon TJ, Wilkinson BG, Pederson S, Brown CY, Bresatz S, Gargett T, et al. Təbii tənzimləyici T hüceyrələrində insan FOXP3 hədəf genlərinin genom miqyasında identifikasiyası. J İmmunol. (2010) 185:1071�. doi: 10.4049/jimmunol.1000082

    107. Rouas R, Fayyad-Kazan H, El Zein N, Lewalle P, Rothe F, Simion A, et al. İnsan təbii Treg mikroRNA imzası: FOXP3 ifadəsində microRNA-31 və microRNA-21-in rolu. Eur J İmmunol. (2009) 39:1608�. doi: 10.1002/eji.200838509

    108. Fayyad-Kazan H, Rouas R, Fayyad-Kazan M, Badran R, El Zein N, Lewalle P, et al. İnsan yetkinlərində dolaşan CD4-müsbət tənzimləyici T hüceyrələrinin MikroRNT profili və diferensial şəkildə ifadə edilmiş mikroRNT-lərin onların funksiyası üçün vacib olan iki genin ifadəsinə təsiri. J Biol Chem. (2012) 287:9910�. doi: 10.1074/jbc.M111.337154

    109. Zhang L, Ke F, Liu Z, Bai J, Liu J, Yan S, et al. MicroRNA-31, retinoik turşusu ilə induksiya olunan zülal 3-ü repressiya edərək periferik törəmə tənzimləyici T-hüceyrə nəslini mənfi tənzimləyir. Nat Commun. (2015) 6:7639. doi: 10.1038/ncomms8639

    110. Yang HY, Barbi J, Wu CY, Zheng Y, Vignali PD, Wu X, et al. MicroRNA-17, Foxp3 transkripsiya faktorunun birgə tənzimləyicilərini hədəf alaraq tənzimləyici T hüceyrə funksiyasını modulyasiya edir. İmmunitet. (2016) 45:83�. doi: 10.1016/j.immuni.2016.06.022

    111. Liu X, Robinson SN, Setoyama T, Tung SS, D➫undo L, Shah MY, et al. FOXP3 göbək kordonu qan tənzimləyici T hüceyrələrində miR15a/16-nın birbaşa hədəfidir. Sümük İliyi Transpl. (2014) 49:793𠄹. doi: 10.1038/bmt.2014.57

    112. Zhang Y, Fan M, Zhang X, Huang F, Wu K, Zhang J, et al. Hüceyrə mikroRNTləri promotor TATA qutusu motivləri ilə qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə transkripsiyanı tənzimləyir. RNT. (2014) 20:1878�. doi: 10.1261/rna.045633.114

    113. Zhang Y, Liu W, Chen Y, Liu J, Wu K, Su L və s. Hüceyrəvi MikroRNT FOXP3 promotoru TATA qutusu motivini hədəf alaraq tənzimləyici T limfosit inkişafını asanlaşdırır. J İmmunol. (2018) 200:1053�. doi: 10.4049/jimmunol.1700196

    114. Pickart CM. Ubiquitin yeni minilliyə daxil olur. Mol hüceyrəsi. (2001) 8:499�. doi: 10.1016/S1097-2765(01)00347-1

    115. van Loosdregt J, Fleskens V, Fu J, Brenkman AB, Bekker CP, Pals CE, et al. Deubiquitinase USP7 tərəfindən Foxp3 transkripsiya faktorunun sabitləşməsi Treg-hüceyrələri bastırma qabiliyyətini artırır. İmmunitet. (2013) 39:259�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.05.018

    116. Chen Z, Barbi J, Bu S, Yang HY, Li Z, Gao Y, et al. Ubiquitin ligase Stub1, Foxp3 transkripsiya faktorunun deqradasiyasını təşviq edərək, tənzimləyici T hüceyrələrinin supressiv fəaliyyətini mənfi modulyasiya edir. İmmunitet. (2013) 39:272�. doi: 10.1016/j.immuni.2013.08.006

    117. Chen L, Wu J, Pier E, Zhao Y, Shen Z. mTORC2-PKBalpha/Akt1 Serine 473 fosforilasiya oxu sedefdə kemokin CCL3 tərəfindən FOXP3 sabitliyinin tənzimlənməsi üçün vacibdir. J Invest Dermatol. (2013) 133:418�. doi: 10.1038/jid.2012.333

    118. Yang X, Lun Y, Jiang H, Liu X, Duan Z, Xin S, et al. FOXP3-ün SIRT1 ilə tənzimlənən anormal asetilasiyası Hashimoto tiroiditində tənzimləyici T-hüceyrə funksiyası qüsurunu yaradır. Tiroid. (2018) 28:246�. doi: 10.1089/thy.2017.0286

    119. Jiang H, Xin S, Yan Y, Lun Y, Yang X, Zhang J. SIRT-1 tərəfindən tənzimlənən FOXP3-ün anormal asetilasiyası qarın aorta anevrizması olan xəstələrdə Treg funksional çatışmazlığına səbəb olur. Ateroskleroz. (2018) 271:182-92. doi: 10.1016/j.ateroskleroz.2018.02.001

    120. Zhang D, Qiu X, Li J, Zheng S, Li L, Zhao H. FOXP3-ün MiR-23a-3p ilə tənzimlənən anormal asetilasiyası Graves xəstəliyində tənzimləyici T hüceyrə funksiyası qüsurunu yaradır. Biol Chem. (2019) 400:639�. doi: 10.1515/hsz-2018-0343

    121. Su Q, Jing J, Li W, Ma J, Zhang X, Wang Z, et al. Tip60 vasitəçiliyi ilə pozulmuş Foxp3 asetilasiyası romatoid artritdə tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafını zəiflədir. J Autoimmun. (2019) 100:27�. doi: 10.1016/j.jaut.2019.02.007

    122. d'Hennezel E, Bin Dhuban K, Torgerson T, Piccirillo CA. İmmunitet pozğunluğunun immunogenetikası, poliendokrinopatiya, enteropatiya, X ilə əlaqəli (IPEX) sindromu. J Med Genet. (2012) 49:291�. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-100759

    123. Bin Dhuban K, d'Hennezel E, Nagai Y, Xiao Y, Shao S, Istomine R, et al. İnsan FOXP3(+) tənzimləyici T hüceyrələri tərəfindən bastırılması FOXP3-TIP60 qarşılıqlı təsirini tələb edir. Sci Immunol. (2017) 2:eaai9297. doi: 10.1126/sciimmunol.aai9297

    124. Xiao Y, Nagai Y, Deng G, Ohtani T, Zhu Z, Zhou Z, et al. TIP60 və p300 arasındakı dinamik qarşılıqlı əlaqə TIP60-da tək lizin ilə müəyyən edilmiş struktur keçid vasitəsilə FOXP3 funksiyasını tənzimləyir. Cell Rep. (2014) 7:1471�. doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.021

    125. Ichiyama K, Yoshida H, Wakabayashi Y, Chinen T, Saeki K, Nakaya M, et al. Foxp3, RORgammat ilə birbaşa qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə RORgammat vasitəçiliyi ilə IL-17A mRNA transkripsiyasını maneə törədir. J Biol Chem. (2008) 283:17003𠄸. doi: 10.1074/jbc.M801286200

    126. Du J, Huang C, Zhou B, Ziegler SF. İnsan FOXP3 tərəfindən ROR alfa vasitəçiliyi ilə transkripsiya aktivləşdirilməsinin izoforma spesifik inhibisyonu. J İmmunol. (2008) 180:4785�. doi: 10.4049/jimmunol.180.7.4785

    127. Mailer RKW. FOXP3-ün alternativ birləşməsi - fəzilət və pislik. Ön immunol. (2018) 9:530. doi: 10.3389/fimmu.2018.00530

    128. Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. Piruvat dehidrogenaz kinazın HIF-1 vasitəçiliyi ilə ifadəsi: hüceyrənin hipoksiyaya uyğunlaşması üçün tələb olunan metabolik keçid. Hüceyrə Metab. (2006) 3:177�. doi: 10.1016/j.cmet.2006.02.002

    129. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y, et al. T(H)17/T(reg) balansına hipoksiyaya səbəb olan faktor 1 ilə nəzarət. Hüceyrə. (2011) 146:772�. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033

    130. Ma A. Zibil kollektorlarından hüceyrə siqnalının və immun homeostazın mühafizəçilərinə qədər. İmmunol Rev. (2015) 266:1𠄵. doi: 10.1111/imr.12317

    131. Erpapazoglou Z, Walker O, Haguenauer-Tsapis R. İnsan alverində k63 ilə əlaqəli ubiquitin zəncirlərinin çox yönlü rolları. Hüceyrələr. (2014) 3:1027�. doi: 10.3390/cells3041027

    132. Ni X, Kou W, Gu J, Wei P, Wu X, Peng H, et al. TRAF6 FOXP3 lokalizasiyasını istiqamətləndirir və K63 ilə əlaqəli ubiquitination vasitəsilə tənzimləyici T-hüceyrə funksiyasını asanlaşdırır. EMBO J. (2019) 38:e99766. doi: 10.15252/embj.201899766

    133. Li B, Samanta A, Song X, Iacono KT, Bembas K, Tao R, et al. Repressiya üçün histon asetiltransferaza və II sinif histon deasetilazları ilə FOXP3 qarşılıqlı əlaqəsi tələb olunur. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2007) 104:4571𠄶. doi: 10.1073/pnas.0700298104

    134. Kwon HS, Lim HW, Wu J, Schnolzer M, Verdin E, Ott M. Foxp3 transkripsiya faktorunda üç yeni asetilasiya yeri tənzimləyici T hüceyrələrinin supressiv fəaliyyətini tənzimləyir. J İmmunol. (2012) 188:2712�. doi: 10.4049/jimmunol.1100903

    135. Song X, Li B, Xiao Y, Chen C, Wang Q, Liu Y, et al. Tənzimləyici T hüceyrə funksiyası ilə əlaqəli FOXP3 dimerizasiyasının struktur və bioloji xüsusiyyətləri. Cell Rep. (2012) 1:665�. doi: 10.1016/j.celrep.2012.04.012

    136. Samanta A, Li B, Song X, Bembas K, Zhang G, Katsumata M, et al. TGF-beta və IL-6 siqnalları asetilləşdirilmiş FOXP3 ilə xromatinin bağlanmasını və promotorun tutulmasını modulyasiya edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2008) 105:14023𠄷. doi: 10.1073/pnas.0806726105

    137. van Loosdregt J, Vercoulen Y, Guichelaar T, Gent YY, Beekman JM, van Beekum O, et al. Asetilasiya vasitəçiliyi ilə Foxp3 zülalının sabitləşməsi ilə Treg funksionallığının tənzimlənməsi. qan. (2010) 115:965�. doi: 10.1182/qan-2009-02-207118

    138. van Loosdregt J, Brunen D, Fleskens V, Pals CE, Lam EW, Coffer PJ. Sirtuin-1 tərəfindən Foxp3 zülalının parçalanmasına sürətli müvəqqəti nəzarət. PLoS BİR. (2011) 6:e19047. doi: 10.1371/journal.pone.0019047

    139. Li J, Du X, Shi H, Deng K, Chi H, Tao W. Məməli steril 20-bənzər kinaz 1 (Mst1) çəngəl qutusu P3 (Foxp3) sabitliyini və Foxp3-ü modulyasiya edərək tənzimləyici T hüceyrələrinin funksiyasını artırır. asetilizasiya. J Biol Chem. (2015) 290:30762�. doi: 10.1074/jbc.M115.668442

    140. Beier UH, Wang L, Bhatti TR, Liu Y, Han R, Ge G, et al. Sirtuin-1 hədəflənməsi Foxp3+ T-tənzimləyici hüceyrə funksiyasını təşviq edir və alloqraftın sağ qalmasını uzadır. Mol Cell Biol. (2011) 31:1022𠄹. doi: 10.1128/MCB.01206-10

    141. Geng J, Yu S, Zhao H, Sun X, Li X, Wang P, et al. Transkripsiya koaktivatoru TAZ TH17 hüceyrələrinin və Treg hüceyrələrinin qarşılıqlı fərqləndirməsini tənzimləyir. Nat immunol. (2017) 18:800�. doi: 10.1038/ni.3748

    142. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al. Kommensal bakteriyalar tərəfindən istehsal olunan metabolitlər periferik tənzimləyici T-hüceyrəsinin yaranmasına kömək edir. Təbiət. (2013) 504:451𠄵. doi: 10.1038/nature12726

    143. Morawski PA, Mehra P, Chen C, Bhatti T, Wells AD. Foxp3 zülalının sabitliyi siklindən asılı kinaz 2 tərəfindən tənzimlənir. J Biol Chem. (2013) 288:24494�. doi: 10.1074/jbc.M113.467704

    144. Fleskens V, Minutti CM, Wu X, Wei P, Pals C, McCrae J, et al. Nemo-bənzər kinaz Foxp3 sabitliyini idarə edir və tənzimləyici T hüceyrələri tərəfindən immun tolerantlığın qorunması üçün vacibdir. Cell Rep. (2019) 26:3600� e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.02.087

    145. Li Z, Lin F, Zhuo C, Deng G, Chen Z, Yin S və s. PIM1 kinaz, iltihab zamanı fəaliyyətini mənfi şəkildə tənzimləmək üçün serin 422-də insan transkripsiya faktoru FOXP3-ü fosforlaşdırır. J Biol Chem. (2014) 289:26872�. doi: 10.1074/jbc.M114.586651

    146. Deng G, Nagai Y, Xiao Y, Li Z, Dai S, Ohtani T, et al. Pim-2 kinaz, Foxp3 zülalının N-terminal fosforlaşmasına vasitəçilik edərək tənzimləyici T hüceyrə funksiyasına və sabitliyinə təsir göstərir. J Biol Chem. (2015) 290:20211�. doi: 10.1074/jbc.M115.638221

    147. Lee W, Lee GR. Tənzimləyici T hüceyrələrinin transkripsiya tənzimlənməsi və inkişafı. Exp Mol Med. (2018) 50:e456. doi: 10.1038/emm.2017.313

    148. Hill JA, Feuerer M, Tash K, Haxhinasto S, Perez J, Melamed R, et al. Foxp3 transkripsiya faktorundan asılı və tənzimləyici T hüceyrə transkripsiya imzasının müstəqil tənzimlənməsi. İmmunitet. (2007) 27:786�. doi: 10.1016/j.immuni.2007.09.010

    149. Oh SA, Liu M, Nixon BG, Kang D, Toure A, Bivona M, et al. TGF-beta-nın periferik T hüceyrə tolerantlığına nəzarət etdiyi Foxp3-dən müstəqil mexanizm. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2017) 114:E7536�. doi: 10.1073/pnas.1706356114

    150. Gavin MA, Rasmussen JP, Fontenot JD, Vasta V, Manganiello VC, Beavo JA, et al. Tənzimləyici T-hüceyrə diferensiasiyasının Foxp3-dən asılı proqramı. Təbiət. (2007) 445:771𠄵. doi: 10.1038/nature05543

    151. Zheng Y, Josefowicz SZ, Kas A, Chu TT, Gavin MA, Rudensky AY. İnkişaf etməkdə olan və yetkin tənzimləyici T hüceyrələrində Foxp3 hədəf genlərinin genom miqyasında təhlili. Təbiət. (2007) 445:936�. doi: 10.1038/nature05563

    152. Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, et al. T-hüceyrə stimullaşdırılması zamanı əsas hədəf genlərin Foxp3 tutulması və tənzimlənməsi. Təbiət. (2007) 445:931𠄵. doi: 10.1038/nature05478

    153. Ono M, Yaquchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, et al. Foxp3, AML1/Runx1 ilə qarşılıqlı əlaqədə olmaqla tənzimləyici T-hüceyrə funksiyasına nəzarət edir. Təbiət. (2007) 446:685𠄹. doi: 10.1038/nature05673

    154. Wu Y, Borde M, Heissmeyer V, Feuerer M, Lapan AD, Stroud JC, et al. FOXP3 NFAT ilə əməkdaşlıq vasitəsilə tənzimləyici T hüceyrə funksiyasına nəzarət edir. Hüceyrə. (2006) 126:375�. doi: 10.1016/j.cell.2006.05.042

    155. Ren J, Han L, Tang J, Liu Y, Deng X, Liu Q və s. Foxp1 tənzimləyici T-hüceyrə homeostazının və supressiv funksiyanın saxlanması üçün vacibdir. PLoS Biol. (2019) 17:e3000270. doi: 10.1371/journal.pbio.3000270

    156. Zheng Y, Chaudhry A, Kas A, deRoos P, Kim JM, Chu TT, et al. Tənzimləyici T-hüceyrə supressor proqramı T(H)2 cavablarına nəzarət etmək üçün IRF4 transkripsiya faktorunu birləşdirir. Təbiət. (2009) 458:351𠄶. doi: 10.1038/nature07674

    157. Chaudhry A, Rudra D, Treuting P, Samstein RM, Liang Y, Kas A, et al. CD4 tənzimləyici T hüceyrələri TH17 cavablarını Stat3-dən asılı şəkildə idarə edir. Elm. (2009) 326:986�. doi: 10.1126/science.1172702

    158. Hench VK, Su L. İnsan T hüceyrələrində Siva və FOXP3 tərəfindən IL-2 gen ifadəsinin tənzimlənməsi. BMC immunol. (2011) 12:54. doi: 10.1186/1471-2172-12-54

    159. Pan F, Yu H, Dang EV, Barbi J, Pan X, Grosso JF və s. Eos, CD4 B tənzimləyici T hüceyrələrində Foxp3-dən asılı gen susdurulmasına vasitəçilik edir. Elm. (2009) 325:1142𠄶. doi: 10.1126/science.1176077

    160. Arvey A, van der Veeken J, Samstein RM, Feng Y, Stamatoyannopoulos JA, Rudensky AY. Tənzimləyici T hüceyrələrində Foxp3 transkripsiya faktoru ilə bağlı xromatinin iltihaba səbəb olduğu repressiya. Nat immunol. (2014) 15:580𠄷. doi: 10.1038/ni.2868

    161. Laugesen A, Hojfeldt JW, Helin K. Transkripsiya tənzimlənməsində və xərçəngdə polikomb repressiv kompleks 2 (PRC2) rolu. Cold Spring Harbor Perspect Med. (2016) 6:a026575. doi: 10.1101/cshperspect.a026575

    162. DuPage M, Chopra G, Quiros J, Rosenthal WL, Morar MM, Holohan D və s. Xromatini dəyişdirən Ezh2 fermenti aktivləşdirildikdən sonra tənzimləyici T-hüceyrə şəxsiyyətinin saxlanılması üçün çox vacibdir. İmmunitet. (2015) 42:227�. doi: 10.1016/j.immuni.2015.01.007

    163. Kwon HK, Chen HM, Mathis D, Benoist C. FoxP3 tərəfindən transkripsiya induksiyası və repressiyaya vasitəçilik edən müxtəlif molekulyar komplekslər. Nat immunol. (2017) 18:1238�. doi: 10.1038/ni.3835

    164. Fessler J, Ficjan A, Duftner C, Dejaco C. Yaşlanmanın tənzimləyici T-hüceyrələrinə təsiri. Ön immunol. (2013) 4:231. doi: 10.3389/fimmu.2013.00231

    165. Mahnke YD, Brodie TM, Sallusto F, Roederer M, Lugli E. The who's who of T-cell differentiation: human yaddaş T-cell subsets. Eur J İmmunol. (2013) 43:2797�. doi: 10.1002/eji.201343751

    166. Sallusto F, Mackay CR, Lanzavecchia A. Birincil, effektor və yaddaş immun reaksiyalarında kemokin reseptorlarının rolu. Annu Rev İmmunol. (2000) 18:593�. doi: 10.1146/annurev.immunol.18.1.593

    167. Larbi A, Fulop T. “truly naïve”-dən “hausted qocalan”” T hüceyrələri: markerlər funksionallığı proqnozlaşdırdıqda. Sitometriya A. (2014) 85:25�. doi: 10.1002/cyto.a.22351

    168. Wing K, Ekmark A, Karlsson H, Rudin A, Suri-Payer E. Timus, kordon və böyüklərin qanında insan CD25+ CD4+ T hüceyrələrinin xarakteristikası. İmmunologiya. (2002) 106:190𠄹. doi: 10.1046/j.1365-2567.2002.01412.x

    169. Takahata Y, Nomura A, Takada H, Ohga S, Furuno K, Hikino S, et al. İnsan kordon qanında CD25𫳔+ T hüceyrələri: sadəlövh fenotipi və forkhead qutusu p3 (Foxp3) geninin spesifik ifadəsi olan bir immun tənzimləyici alt dəst. Exp Hematol. (2004) 32:622𠄹. doi: 10.1016/j.exphem.2004.03.012

    170. Valmori D, Merlo A, Souleimanian NE, Hesdorffer CS, Ayyoub M. Təbii sadəlövh CD4 Treglərinin periferik dövran edən bölməsi. J Clin Araşdırma. (2005) 115:1953�. doi: 10.1172/JCI23963

    171. Seddiki N, Santner-Nanan B, Tangye SG, Alexander SI, Solomon M, Lee S, et al. Yetkin həyatında sadəlövh CD45RA+ tənzimləyici T hüceyrələrinin davamlılığı. qan. (2006) 107:2830𠄸. doi: 10.1182/qan-2005-06-2403

    172. Trowbridge IS, Thomas ML. CD45: limfositlərin aktivləşdirilməsi və inkişafı üçün tələb olunan bir protein tirozin fosfataz kimi ortaya çıxan rol. Annu Rev İmmunol. (1994) 12:85�. doi: 10.1146/annurev.iy.12.040194.000505

    173. Booth NJ, McQuaid AJ, Sobande T, Kissane S, Agius E, Jackson SE, et al. CD45RA və ya CD45RO-nu ifadə edən insan CD4+ tənzimləyici T hüceyrələrinin müxtəlif proliferativ potensialı və miqrasiya xüsusiyyətləri. J İmmunol. (2010) 184:4317�. doi: 10.4049/jimmunol.0903781

    174. Tripp RA, Topham DJ, Watson SR, Doherty PC. Sümük iliyi pozulmuş lenfosit alveri şəraitində ilkin immun reaksiya zamanı limfoid orqan kimi fəaliyyət göstərə bilər. J İmmunol. (1997) 158:3716�.

    175. Vukmanovic-Stejic M, Zhang Y, Cook JE, Fletcher JM, McQuaid A, Masters JE, et al. İnsan CD4+ CD25hi Foxp3+ tənzimləyici T hüceyrələri yaddaş populyasiyalarının sürətli dövriyyəsi ilə əldə edilir. in vivo. J Clin Araşdırma. (2006) 116:2423�. doi: 10.1172/JCI28941

    176. Simpson JG, Grey ES, Beck JS. Normal insan yetkin timusda yaş involution. Clin Exp Immunol. (1975) 19:261𠄵.

    177. Berzins SP, Uldrich AP, Sutherland JS, Gill J, Miller JF, Godfrey DI, et al. Timik regenerasiya: köhnə immunitet sisteminə yeni fəndləri öyrətmək. Trendlər Mol Med. (2002) 8:469�. doi: 10.1016/S1471-4914(02)02415-2

    178. Chiu BC, Stolberg VR, Zhang H, Chensue SW. Artan Foxp3(+) Treg hüceyrə aktivliyi yaşlı siçanlarda dendritik hüceyrənin birgə stimullaşdırıcı molekul ifadəsini azaldır. Mech Aging Dev. (2007) 128:618�. doi: 10.1016/j.mad.2007.09.002

    179. Raynor J, Lages CS, Shehata H, Hildeman DA, Chougnet CA. Yaşlanmada tənzimləyici T hüceyrələrinin homeostazı və funksiyası. Curr Opin Immunol. (2012) 24:482𠄷. doi: 10.1016/j.coi.2012.04.005

    180. Mathian A, Parizot C, Dorgham K, Trad S, Arnaud L, Larsen M, et al. Aktivləşdirilmiş və istirahət zamanı tənzimləyici T hüceyrələrinin tükənməsi sistemik skleroz lezyonlarında yüksək səviyyəli interleykin-22 ifadəsi ilə uyğun gəlir. Ann Rheum Dis. (2012) 71:1227�. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200709

    181. Wherry EJ. T hüceyrələrinin tükənməsi. Nat immunol. (2011) 12:492𠄹. doi: 10.1038/ni.2035

    182. Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S, et al. HİV-ə xüsusi T hüceyrələrində PD-1 ifadəsi T-hüceyrəsinin tükənməsi və xəstəliyin inkişafı ilə əlaqələndirilir. Təbiət. (2006) 443:350𠄴. doi: 10.1038/nature05115

    183. Xiao X, Gong W, Demirci G, Liu W, Spoerl S, Chu X, et al. T hüceyrə toxunulmazlığının və immun dözümlülüyünün idarə edilməsində OX40 haqqında yeni anlayışlar in vivo. J İmmunol. (2012) 188:892�. doi: 10.4049/jimmunol.1101373

    184. Takeda I, Ine S, Killeen N, Ndhlovu LC, Murata K, Satomi S, et al. Tənzimləyici və qeyri-tənzimləyici T hüceyrələrində OX40-OX40 liqand qarşılıqlı əlaqəsi üçün fərqli rollar. J İmmunol. (2004) 172:3580𠄹. doi: 10.4049/jimmunol.172.6.3580

    185. Valzasina B, Guiducci C, Dislich H, Killeen N, Weinberg AD, Colombo MP. CD4(+)CD25+ T hüceyrələrində OX40-ın (CD134) tetiklenmesi onların inhibitor fəaliyyətini bloklayır: OX40 üçün yeni tənzimləyici rol və onun GITR ilə müqayisəsi. qan. (2005) 105:2845�. doi: 10.1182/qan-2004-07-2959

    186. Vu MD, Xiao X, Gao W, Degauque N, Chen M, Kroemer A, et al. OX40 kostimulyasiyası Foxp3+ Tregləri söndürür. qan. (2007) 110:2501�. doi: 10.1182/qan-2007-01-070748

    187. Yang K, Blanco DB, Neale G, Vogel P, Avila J, Clish CB, et al. LKB1 siqnalı ilə Treg hüceyrələrinin metabolik və funksional uyğunluğuna homeostatik nəzarət. Təbiət. (2017) 548:602𠄶. doi: 10.1038/nature23665

    188. Hovhannisyan Z, Treatman J, Littman DR, Mayer L.İltihabi bağırsaq xəstəlikləri olan xəstələrin iltihablı bağırsaq mukozasında interleykin-17 istehsal edən tənzimləyici T hüceyrələrinin xarakteristikası. Qastroenterologiya. (2011) 140:957�. doi: 10.1053/j.gastro.2010.12.002

    189. Voo KS, Wang YH, Santori FR, Boggiano C, Wang YH, Arima K, et al. İnsanlarda IL-17 istehsal edən FOXP3+ tənzimləyici T hüceyrələrinin müəyyən edilməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2009) 106:4793𠄸. doi: 10.1073/pnas.0900408106

    190. Rubtsov YP, Niec RE, Josefowicz S, Li L, Darce J, Mathis D, et al. Tənzimləyici T hüceyrə xəttinin sabitliyi in vivo. Elm. (2010) 329:1667�. doi: 10.1126/science.1191996

    191. Hori S. Foxp3(+) tənzimləyici T hüceyrələrinin nəsil sabitliyi və fenotipik plastikliyi. İmmunol Rev. (2014) 259:159�. doi: 10.1111/imr.12175

    192. Komatsu N, Mariotti-Ferrandiz ME, Wang Y, Malissen B, Waldmann H, Hori S. Təbii Foxp3+ T hüceyrələrinin heterojenliyi: törədilmiş tənzimləyici T-hüceyrə nəsli və plastisiyanı saxlayan qeyri-məhdud əhali. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2009) 106:1903𠄸. doi: 10.1073/pnas.0811556106

    193. Li X, Liang Y, LeBlanc M, Benner C, Zheng Y. Tənzimləyici T hüceyrə şəxsiyyətinin qorunmasında Foxp3 cis-elementinin funksiyası. Hüceyrə. (2014) 158:734�. doi: 10.1016/j.cell.2014.07.030

    194. Liston A, Piccirillo CA. Sıçan və insan Foxp3(+) tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişaf plastisiyaları. Adv İmmunol. (2013) 119:85�. doi: 10.1016/B978-0-12-407707-2.00003-5

    195. Bin Dhuban K, Kornete M, E SM, Piccirillo CA. Siçanlarda və insanlarda Foxp3(+) tənzimləyici T hüceyrələrinin funksional dinamikası. İmmunol Rev. (2014) 259:140�. doi: 10.1111/imr.12168

    196. Yang XO, Nurieva R, Martinez GJ, Kang HS, Chung Y, Pappu BP, et al. Tənzimləyici və iltihablı T hüceyrə proqramlarının molekulyar antaqonizmi və plastikliyi. İmmunitet. (2008) 29:44�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.05.007

    197. Tsuji M, Komatsu N, Kawamoto S, Suzuki K, Kanagawa O, Honjo T, et al. Bağırsaq Peyer yamaqlarında Foxp3'B T hüceyrələrindən follikulyar B köməkçi T hüceyrələrinin üstünlüklü nəsli. Elm. (2009) 323:1488�. doi: 10.1126/science.1169152

    198. Hall AO, Beiting DP, Tato C, John B, Oldenhove G, Lombana CG, et al. İnterleykin 27 və interferon-qamma sitokinləri infeksiyanın səbəb olduğu patologiyanı məhdudlaşdırmaq üçün tələb olunan fərqli Treg hüceyrə populyasiyalarını təşviq edir. İmmunitet. (2012) 37:511�. doi: 10.1016/j.immuni.2012.06.014

    199. Koch MA, Tucker-Heard G, Perdue NR, Killebrew JR, Urdahl KB, Campbell DJ. Transkripsiya faktoru T-bet tənzimləyici T hüceyrələrinin homeostazını və 1-ci tip iltihab zamanı funksiyasını idarə edir. Nat immunol. (2009) 10:595�. doi: 10.1038/ni.1731

    200. Cicchese JM, Evans S, Hult C, Joslyn LR, Wessler T, Millar JA, et al. Pro- və antiinflamatuar siqnalların dinamik tarazlığı xəstəliyi idarə edir və patologiyanı məhdudlaşdırır. İmmunol Rev. (2018) 285:147�. doi: 10.1111/imr.12671

    201. Hwang SM, Sharma G, Verma R, Byun S, Rudra D, Im SH. İltihabın yaratdığı Id2 tənzimləyici T hüceyrələrində plastisiyanı təşviq edir. Nat Commun. (2018) 9:4736. doi: 10.1038/s41467-018-07254-2

    202. Gao Y, Tang J, Chen W, Li Q, Nie J, Lin F, et al. İltihab DBC1 vasitəsilə FOXP3 və tənzimləyici T-hüceyrə funksiyasını mənfi tənzimləyir. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2015) 112:E3246�. doi: 10.1073/pnas.1421463112

    203. Li B, Zheng SG. Tənzimləyici T hüceyrələri iltihabı necə hiss edir və ona uyğunlaşır. Hüceyrə Mol İmmunol. (2015) 12:519�. doi: 10.1038/cmi.2015.65

    204. Garg G, Muschaweckh A, Moreno H, Vasanthakumar A, Floess S, Lepennetier G, et al. Blimp1, Foxp3-ün metilasiyasını və iltihab ocaqlarında tənzimləyici T hüceyrə şəxsiyyətinin itirilməsinin qarşısını alır. Cell Rep. (2019) 26:1854�.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.01.070

    205. Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, et al. İncə bağırsaq lamina propria dendritik hüceyrələri təşviq edir de novo retinoik turşu vasitəsilə Foxp3 T reg hüceyrələrinin yaranması. J Exp Med. (2007) 204:1775�. doi: 10.1084/jem.20070602

    206. Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Carcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, et al. Mukoza CD103'ün funksional olaraq ixtisaslaşmış populyasiyası TGF-beta və retinoik turşudan asılı mexanizm vasitəsilə Foxp3'ün tənzimləyici T hüceyrələrini induksiya edir. J Exp Med. (2007) 204:1757�. doi: 10.1084/jem.20070590

    207. Nolting J, Daniel C, Reuter S, Stuelten C, Li P, Sucov H, et al. Retinoik turşu, ifraz olunan sitokinlərdən asılı olmayaraq sadəlövhlərin tənzimləyici T hüceyrələrinə çevrilməsini gücləndirə bilər. J Exp Med. (2009) 206:2131𠄹. doi: 10.1084/jem.20090639

    208. Li S, Park K, Kim J, Min H, Seong RH. İnduksiya edilmiş tənzimləyici T hüceyrələrində Foxp3 ifadəsi iltihablı mühitlərdə C/EBP tərəfindən sabitləşir. EMBO Rep. (2018) 19:e45995. doi: 10.15252/embr.201845995

    209. van der Veeken J, Gonzalez AJ, Cho H, Arvey A, Hemmers S, Leslie CS, et al. Tənzimləyici T hüceyrələrində iltihabın yaddaşı. Hüceyrə. (2016) 166:977�. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.006

    210. Lu L, Barbi J, Pan F. FOXP3 ilə immun tolerantlığın tənzimlənməsi. Nat Rev İmmunol. (2017) 17:703�. doi: 10.1038/nri.2017.75

    211. Yagi H, Nomura T, Nakamura K, Yamazaki S, Kitawaki T, Hori S, et al. İnsan CD25 BCD4 tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişafı və funksiyasında FOXP3-ün həlledici rolu. Int immunol. (2004) 16:1643�. doi: 10.1093/intimm/dxh165

    212. Samstein RM, Arvey A, Josefowicz SZ, Peng X, Reynolds A, Sandstrom R, et al. Foxp3 tənzimləyici T hüceyrə xəttinin spesifikasiyası üçün əvvəlcədən mövcud gücləndirici mənzərədən istifadə edir. Hüceyrə. (2012) 151:153�. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.053

    213. van der Vliet HJ, Nieuwenhuis EE. FOXP3-də mutasiyalar nəticəsində IPEX. Clin Dev İmmunol. (2007) 2007:89017. doi: 10.1155/2007/89017

    214. Kobayashi I, Shiari R, Yamada M, Kawamura N, Okano M, Yara A, et al. İmmunitet pozğunluğu, poliendokrinopatiya, enteropatiya, X ilə əlaqəli sindrom (IPEX) olan iki Yapon xəstəsində FOXP3-ün yeni mutasiyaları. J Med Genet. (2001) 38:874𠄶. doi: 10.1136/jmg.38.12.874

    215. Fuchizawa T, Adachi Y, Ito Y, Hiqashiyama H, Kanegane H, Futatani T, et al. FOXP3-i ifadə edən CD4 �+ tənzimləyici T hüceyrələrinin inkişaf dəyişiklikləri və FOXP3 gen mutasiyaları olan xəstələrdə onların pozulması. Clin Immunol. (2007) 125:237�. doi: 10.1016/j.clim.2007.08.004

    216. Rubio-Cabezas O, Minton JA, Caswell R, Shield JP, Deiss D, Sumnik Z, et al. Daimi neonatal şəkərli diabeti olan FOXP3 mutasiyaları olan xəstələrdə klinik heterojenlik. Diabet Qulluğu. (2009) 32:111𠄶. doi: 10.2337/dc08-1188

    217. Otsubo K, Kanegane H, Kamachi Y, Kobayashi I, Tsuge I, Imaizumi M, et al. İmmunitet pozğunluğu, poliendokrinopatiya, enteropatiya, X-əlaqəli sindromu olan xəstələrdə FOXP3-mənfi tənzimləyici T-bənzər (CD4(+)CD25(+)CD127(aşağı)) hüceyrələrin müəyyən edilməsi. Clin Immunol. (2011) 141:111�. doi: 10.1016/j.clim.2011.06.006

    218. Burroughs LM, Torgerson TR, Storb R, Carpenter PA, Rawlings DJ, Sanders J, et al. İmmunitet pozğunluğu, poliendokrinopatiya, enteropatiya, X-əlaqəli sindromu olan xəstələrdə aşağı intensivlikli qeyri-myeloablativ kondisionerdən sonra stabil hematopoetik hüceyrələrin aşılanması. J Allergiya Clin İmmunol. (2010) 126:1000𠄵. doi: 10.1016/j.jaci.2010.05.021

    219. Heltzer ML, Choi JK, Ochs HD, Sullivan KE, Torgerson TR, Ernst LM. IPEX sindromu üçün potensial skrininq vasitəsi. Pediatr Dev Pathol. (2007) 10:98�. doi: 10.2350/06-07-0130.1

    220. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. Autoimmunity üçün çoxlu yollar. Nat immunol. (2017) 18:716�. doi: 10.1038/ni.3731

    221. Bluestone JA, Bour-Jordan H, Cheng M, Anderson M. T hüceyrələri orqan-spesifik otoimmunitetin idarə edilməsində. J Clin Araşdırma. (2015) 125:2250�. doi: 10.1172/JCI78089

    222. Wing K, Sakaguchi S. Tənzimləyici T hüceyrələri öz-özünə dözümlülük və otoimmünitetə ​​nəzarət edir və tarazlıq yaradır. Nat immunol. (2010) 11:7�. doi: 10.1038/ni.1818

    223. Venken K, Hellings N, Thewissen M, Somers V, Hensen K, Rummens JL və s. Residivləşən dağınıq sklerozu olan xəstələrdə pozulmuş CD4+ CD25(yüksək) tənzimləyici T-hüceyrə funksiyası FOXP3-müsbət hüceyrələrin tezliyinin azalması və tək hüceyrə səviyyəsində FOXP3 ifadəsinin azalması ilə əlaqələndirilir. İmmunologiya. (2008) 123:79�. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02690.x

    224. Huan J, Culbertson N, Spencer L, Bartholomew R, Burrows GG, Chou YK, et al. Çox sklerozlu xəstələrdə FOXP3 səviyyələrinin azalması. J Neurosci Res. (2005) 81:45�. doi: 10.1002/jnr.20522

    225. Dalla Libera D, Di Mitri D, Berqami A, Centonze D, Gasperini C, Grasso MG və s. T tənzimləyici hüceyrələri dağınıq skleroz xəstələrində xəstəliyin aktivliyinin markerləridir. PLoS BİR. (2011) 6:e21386. doi: 10.1371/journal.pone.0021386

    226. Fletcher JM, Lonergan R, Costelloe L, Kinsella K, Moran B, O⟺rrelly C, et al. CD39ʿoxp3+ tənzimləyici T Hüceyrələri patogen Th17 hüceyrələrini boğur və dağınıq sklerozda pozulur. J İmmunol. (2009) 183:7602�. doi: 10.4049/jimmunol.0901881

    227. Atarashi K, Nishimura J, Shima T, Umesaki Y, Yamamoto M, Onoue M, et al. ATP lamina propria T(H)17 hüceyrə diferensiasiyasını idarə edir. Təbiət. (2008) 455:808�. doi: 10.1038/nature07240

    228. Feger U, Luther C, Poeschel S, Melms A, Tolosa E, Wiendl H. Serebrospinal mayedə CD4 + CD25+ tənzimləyici T hüceyrələrinin tezliyinin artması, lakin dağınıq skleroz xəstələrinin qanında deyil. Clin Exp Immunol. (2007) 147:412𠄸. doi: 10.1111/j.1365-2249.2006.03271.x

    229. Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ, Palace J, Newcombe J, Esiri MM, et al. Mərkəzi sinir sisteminə infiltrasiya edən T hüceyrələrində və glial hüceyrələrdə interleykin-17 istehsalı dağınıq sklerozda aktiv xəstəliklə əlaqələndirilir. J Pathol. (2008) 172:146�. doi: 10.2353/ajpath.2008.070690

    230. Fritzsching B, Haas J, Konig F, Kunz P, Fritzsching E, Poschl J, et al. İntraserebral insan tənzimləyici T hüceyrələri: çox skleroz xəstələrinin beyin lezyonlarında və serebrospinal mayelərdə CD4 + CD25+ FOXP3+ T hüceyrələrinin təhlili. PLoS BİR. (2011) 6:e17988. doi: 10.1371/journal.pone.0017988

    231. Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Dağınıq sklerozlu xəstələrdə CD4 �+ tənzimləyici T hüceyrələri tərəfindən funksional bastırmanın itirilməsi. J Exp Med. (2004) 199:971𠄹. doi: 10.1084/jem.20031579

    232. Allan SE, Passerini L, Bacchetta R, Crellin N, Dai M, Orban PC və s. İnsan CD4 Treglərinin yaranmasında 2 FOXP3 izoformasının rolu. J Clin Araşdırma. (2005) 115:3276�. doi: 10.1172/JCI24685

    233. Smith EL, Finney HM, Nesbitt AM, Ramsdell F, Robinson MK. İnsan FOXP3-ün splice variantları insan CD4 T-hüceyrəsinin aktivləşdirilməsinin funksional inhibitorlarıdır. İmmunologiya. (2006) 119:203�. doi: 10.1111/j.1365-2567.2006.02425.x

    234. Sambucci M, Gargano F, De Rosa V, De Bardi M, Picozza M, Placido R, et al. Çox sklerozda T tənzimləyici hüceyrələri tərəfindən FoxP3 izoformları və PD-1 ifadəsi. Sci Rep. (2018) 8:3674. doi: 10.1038/s41598-018-21861-5

    235. Melis D, Carbone F, Minopoli G, La Rocca C, Perna F, De Rosa V, et al. Qabaqcıl cəhət: 1b tipli glikogen saxlama xəstəliyində artan otoimmün risk T hüceyrələrində qlikolizin azalması və pozulmuş tənzimləyici T hüceyrə funksiyası ilə əlaqələndirilir. J İmmunol. (2017) 198:3803𠄸. doi: 10.4049/jimmunol.1601946

    236. Bruzzaniti S, Bocchino M, Santopaolo M, Cali G, Stanziola AA, Dɺmato M, et al. Xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi üçün immunometabolik patomexanizm. Proc Natl Acad Sci ABŞ. (2019) 116:15625�. doi: 10.1073/pnas.1906303116

    237. Lindley S, Dayan CM, Bishop A, Roep BO, Peakman M, Tree TI. Tip 1 diabetli xəstələrin CD4(+)CD25(+) T-hüceyrələrində qüsurlu supressor funksiyası. Diabet. (2005) 54:92𠄹. doi: 10.2337/diabet.54.1.92

    238. Ferraro A, Socci C, Stabilini A, Valle A, Monti P, Piemonti L və s. Th17 hüceyrələrinin genişlənməsi və T tənzimləyici hüceyrələrində funksional qüsurlar tip 1 diabetli xəstələrdə pankreas limfa düyünlərinin əsas xüsusiyyətləridir. Diabet. (2011) 60:2903�. doi: 10.2337/db11-0090

    239. Okubo Y, Torrey H, Butterworth J, Zheng H, Faustman DL. Tip 1 diabetdə Treg aktivasiya qüsuru: TNFR2 agonizmi ilə korreksiya. Clin Transl Immunol. (2016) 5:e56. doi: 10.1038/cti.2015.43

    240. Long SA, Buckner JH. CD4ʿOXP3+ İnsan otoimmunitetində T tənzimləyici hüceyrələr: rəqəmlər oyunundan daha çox. J İmmunol. (2011) 187:2061𠄶. doi: 10.4049/jimmunol.1003224

    241. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. IL-2 reseptor alfa zəncirlərini (CD25) ifadə edən aktivləşdirilmiş T hüceyrələri tərəfindən qorunan immunoloji özünə tolerantlıq. Özünə dözümlülüyün vahid mexanizminin pozulması müxtəlif otoimmün xəstəliklərə səbəb olur. J İmmunol. (1995) 155:1151�. PubMed PMID: 7636184.

    242. Barron L, Dooms H, Hoyer KK, Kuswanto W, Hofmann J, O'Gorman WE, et al. Ən qabaqcıl: funksional tənzimləyici T hüceyrələrinin IL-2-dən asılı saxlanılması mexanizmləri. J İmmunol. (2010) 185:6426�. doi: 10.4049/jimmunol.0903940

    243. Fan MY, Low JS, Tanimine N, Finn KK, Priyadharshini B, Germana SK, et al. Yetkin Treglərin inkişafında IL-2 siqnalının diferensial rolları. Cell Rep. (2018) 25:1204�.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.002

    244. Malek TR, Bayer AL. Tolerantlıq, toxunulmazlıq deyil, həlledici olaraq IL-2-dən asılıdır. Nat Rev İmmunol. (2004) 4:665�. doi: 10.1038/nri1435

    245. Setoguchi R, Hori S, Takahashi T, Sakaguchi S. Interleukin (IL)-2 ilə təbii Foxp3(+) CD25(+) CD4(+) tənzimləyici T hüceyrələrinin homeostatik saxlanması və otoimmün induksiyası IL-2 zərərsizləşdirilməsi ilə xəstəlik. J Exp Med. (2005) 201:723�. doi: 10.1084/jem.20041982

    246. Zorn E, Nelson EA, Mohseni M, Porcheray F, Kim H, Litsa D, et al. IL-2, STAT-dan asılı mexanizm vasitəsilə insan CD4-də tənzimləyici T hüceyrələrində FOXP3 ifadəsini tənzimləyir və bu hüceyrələrin genişlənməsinə səbəb olur. in vivo. qan. (2006) 108:1571𠄹. doi: 10.1182/qan-2006-02-004747

    247. Carbone F, De Rosa V, Carrieri PB, Montella S, Bruzzese D, Porcellini A, et al. İnsan otoimmün xəstəliyində tənzimləyici T hüceyrə proliferativ potensialı pozulur. Nat Med. (2014) 20:69�. doi: 10.1038/nm.3411

    248. Dendrou CA, Wicker LS. IL-2/CD25 yolu insanlarda və NOD siçanlarında T1D-yə həssaslığı müəyyən edir. J Clin İmmunol. (2008) 28:685�. doi: 10.1007/s10875-008-9237-9

    249. Vella A, Cooper JD, Lowe CE, Walker N, Nutland S, Widmer B, et al. IL2RA/CD25 bölgəsində 1-ci tip diabet lokusunun tək nukleotid polimorfizmlərindən istifadə etməklə lokalizasiyası. Mən J İnsan Geneti. (2005) 76:773𠄹. doi: 10.1086/429843

    250. Garg G, Tyler JR, Yang JH, Cutler AJ, Downes K, Pekalski M, et al. Tip 1 diabetlə əlaqəli IL2RA variasiyası IL-2 siqnalını azaldır və CD4 BCD25 tənzimləyici T hüceyrə funksiyasının azalmasına kömək edir. J İmmunol. (2012) 188:4644�. doi: 10.4049/jimmunol.1100272

    251. Long SA, Cerosaletti K, Bollyky PL, Tatum M, Shilling H, Zhang S, et al. IL-2R siqnalındakı qüsurlar, tip 1 diabetli xəstələrin CD4(+)CD25(+) tənzimləyici T-hüceyrələrində FOXP3 ifadəsinin saxlanmasının azalmasına kömək edir. Diabet. (2010) 59:407�. doi: 10.2337/db09-0694

    252. Beier UH, Akimova T, Liu Y, Wang L, Hancock WW. Histon/protein deasetilazları Foxp3 ifadəsini və T-tənzimləyici hüceyrələrin istilik şokuna reaksiyasını idarə edir. Curr Opin Immunol. (2011) 23:670𠄸. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.002

    253. Trotta E, Bessette PH, Silveria SL, Ely LK, Jude KM, Le DT, et al. Struktur əsaslı mexanizmlə tənzimləyici T hüceyrələrini gücləndirən insan anti-IL-2 antikoru. Nat Med. (2018) 24:1005�. doi: 10.1038/s41591-018-0070-2

    254. Nie H, Zheng Y, Li R, Guo TB, He D, Fang L, et al. FOXP3-ün fosforilasiyası tənzimləyici T hüceyrə funksiyasına nəzarət edir və romatoid artritdə TNF-alfa tərəfindən inhibə edilir. Nat Med. (2013) 19:322𠄸. doi: 10.1038/nm.3085

    Açar sözlər: Foxp3, Treg hüceyrələri, epigenetik tənzimləmə, Foxp3 sabitliyi, autoimmunitet

    Sitat: Colamatteo A, Carbone F, Bruzzaniti S, Qalgani M, Fusco C, Maniscalco GT, Di Rella F, de Candia P və De Rosa V (2020) Sağlamlıqda və otoimmunitetdə Foxp3 ifadəsinə nəzarət edən molekulyar mexanizmlər: Epigenetikdən post-tərcüməyə Tənzimləmə. Ön. İmmunol. 10:3136. doi: 10.3389/fimmu.2019.03136

    Qəbul tarixi: 30 sentyabr 2019-cu il Qəbul tarixi: 23 dekabr 2019-cu il
    Buraxılış tarixi: 03 fevral 2020-ci il.

    Lucy S. K. Walker, London Universitet Kolleci, Böyük Britaniya

    Masahiro Ono, Imperial College London, Böyük Britaniya
    Bhalchandra Mirlekar, Tibb Məktəbi, Şimali Karolina Universiteti, Chapel Hill, Amerika Birləşmiş Ştatları

    Müəllif hüquqları © 2020 Colamatteo, Carbone, Bruzzaniti, Galgani, Fusco, Maniscalco, Di Rella, de Candia və De Rosa. Bu, Creative Commons Attribution License (CC BY) şərtləri əsasında paylanmış açıq girişli məqalədir. Qəbul edilmiş akademik təcrübəyə uyğun olaraq, orijinal müəllif(lər) və müəllif hüququ sahibi(lər)i qeyd edilməklə və bu jurnalda orijinal nəşrə istinad edilməklə digər forumlarda istifadəyə, yayılmasına və ya təkrar istehsalına icazə verilir. Bu şərtlərə uyğun gəlməyən heç bir istifadəyə, paylamaya və ya təkrar istehsala icazə verilmir.


    Videoya baxın: Şəms Tərcümə-Tərcümə xidmətləri (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Jugami

    Düşündüm və problemi aradan qaldırdım

  2. Sarn

    Müdaxilə etdiyim üçün üzr istəyirəm, amma zəhmət olmasa bir az daha çox məlumat verə bilərsiniz.

  3. Vannes

    Əvvəllər başqa cür düşünürdüm, bu məsələdə köməyinizə görə çox sağ olun.

  4. Rayyan

    Belə misilsiz cavab düşünmüsən?



Mesaj yazmaq