Məlumat

Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı

Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Trioz fosfat izomeraza çatışmazlığı, nadir bir vəziyyət, ölümcül olan yeganə qlikolitik enzimopatiyadır. Bu çatışmazlıq ağır hemolitik anemiya və neyrodegenerasiya ilə xarakterizə olunur.

Bu ferment çatışmazlığını hemolizlə necə əlaqələndirə bilərəm?


Mənim cəhdim:

1- DHAP-ın yığılması hüceyrədaxili mayenin daha ozmotik olmasına səbəb olur ki, bu da hüceyrənin partlamasına səbəb olur.

2-Qlükoza çatışmazlığı daha az ATP istehsalına səbəb ola bilər, Na/K nasosları daha az işləyir, beləliklə membran potensialını pozur, bu da nəhayət hiper-osmik ICF və sonra henolizə səbəb ola bilər. (Bəs niyə RBC iki dəfə çox qlükoza qəbul etmir?)


Mənbə: Biochemistry 8-ci nəşr Jeremy M. Berg John L. Tymoczko Gregory J. Gatto, Jr. Lubert Stryer


İnsan bədənindəki əksər hüceyrələrdən fərqli olaraq, eritrositlərin (və ya qırmızı qan hüceyrələrinin) mitoxondriləri yoxdur (çünki onlar əsasən O2 daşıyıcıları) və Krebs Cycle və ya Oksidləşdirici Fosforlaşma həyata keçirməyin. Buna görə də asılıdırlar eksklüziv olaraq ATP-lərini istehsal etmək üçün qlikolizdə.

görə Genetika Ev Referansı (NIH, Milli Sağlamlıq İnstitutundan) triosefosfat izomeraza çatışmazlığı haqqında səhifə:

Bu vəziyyətdə anemiya körpəlikdən başlayır. Anemiya qırmızı qan hüceyrələrinin vaxtından əvvəl parçalanması (hemoliz) nəticəsində yarandığından, hemolitik anemiya kimi tanınır [… ] TPI1 gen mutasiyaları qeyri-sabit fermentlərin və ya aktivliyi azalmış fermentlərin istehsalına səbəb olur. Nəticədə, qlikoliz pozulur və hüceyrələr enerji təchizatı azalır. Qırmızı qan hüceyrələri yalnız asılıdır enerji üçün qlükoza parçalanması və funksional qlikoliz olmadan qırmızı qan hüceyrələri normaldan daha tez ölür. (mənimkini vurğulayır)

Beləliklə, eritrositlər enerji mənbəyi kimi yalnız qlikolizdən asılı olduğundan, DHAP zəhərli alt məhsullarının nəzərəçarpacaq dərəcədə yığılması müşahidə olunur (Ahmed et al., 2003).

Mənbələr:

  • İstinad, G. (2017). triosefosfat izomeraza çatışmazlığı. [online] Genetika Ev Reference. Burada mövcuddur: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/triosephosphate-isomerase-deficiency#genes [Giriş tarixi 16 iyul 2017].
  • Əhməd, N., Battah, S., Karachalias, N., Babaei-Cadidi, R., Horányi, M., Baróti, K., Hollan, S. and Thornalley, P. (2003). Triosefosfat izomeraza çatışmazlığında metilqlioksal və zülal qlikasiyasının, oksidləşmə və nitrozanın əmələ gəlməsinin artması. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Xəstəliyin Molekulyar Əsası, 1639(2), s.121-132.

Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı

Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı qırmızı qan hüceyrələrinin çatışmazlığı (anemiya), hərəkət problemləri, infeksiyaya qarşı həssaslığın artması və tənəffüs və ürəyin fəaliyyətinə təsir göstərə bilən əzələ zəifliyi ilə xarakterizə olunan bir xəstəlikdir.

Bu vəziyyətdə anemiya körpəlikdən başlayır. Anemiya qırmızı qan hüceyrələrinin vaxtından əvvəl parçalanması (hemoliz) nəticəsində meydana gəldiyi üçün hemolitik anemiya kimi tanınır. Bədəndə oksigeni daşıyan qırmızı qan hüceyrələrinin çatışmazlığı həddindən artıq yorğunluğa (yorğunluq), solğun dəriyə (solğunluğa) və nəfəs darlığına səbəb olur. Qırmızı hüceyrələr parçalandıqda, dəmir və bilirubin adlı bir molekul sərbəst buraxılır, triosefosfat izomeraza çatışmazlığı olan şəxslərdə qanda bu maddələrin çoxluğu var. Qanda artıq bilirubinin olması sarılığa səbəb olur, bu da dərinin və göz ağlarının sararmasıdır.

Hərəkət problemləri adətən triosefosfat izomeraza çatışmazlığı olan insanlarda 2 yaşa qədər aydın olur. Hərəkət problemləri beyin və onurğa beynində əzələ hərəkətini idarə edən xüsusi sinir hüceyrələri olan motor neyronlarının pozulması nəticəsində yaranır. Bu pozulma əzələ zəifliyinə və zəifləməsinə (atrofiya) gətirib çıxarır və triosefosfat izomeraza çatışmazlığına xas olan hərəkət problemlərinə, o cümlədən qeyri-iradi əzələ gərginliyinə (distoniya), titrəmələrə və zəif əzələ tonusuna (hipotoniya) səbəb olur. Təsirə məruz qalan insanlar da nöbet inkişaf etdirə bilər.

Ürək (kardiyomiyopatiya kimi tanınan bir vəziyyət) və qarını sinə boşluğundan (diafraqma) ayıran əzələ kimi digər əzələlərin zəifliyi də triosefosfat izomeraza çatışmazlığında baş verə bilər. Diafraqma zəifliyi tənəffüs problemlərinə səbəb ola bilər və nəticədə tənəffüs çatışmazlığına səbəb ola bilər.

Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı olan insanlarda ağ qan hüceyrələri zəif işlədiyi üçün infeksiyaların inkişaf riski yüksəkdir. Bu immun sistemi hüceyrələri infeksiyanın qarşısını almaq üçün normal olaraq virus və bakteriya kimi xarici işğalçıları tanıyır və onlara hücum edir. Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı olan insanlarda ən çox görülən infeksiyalar tənəffüs yollarının bakterial infeksiyalarıdır.

Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı olan insanlar tez-tez tənəffüs çatışmazlığı səbəbindən keçmiş uşaqlıqdan sağ çıxa bilmirlər. Bir neçə nadir hallarda, ciddi sinir zədələnməsi və ya əzələ zəifliyi olmayan təsirlənmiş şəxslər yetkinlik yaşına qədər yaşayırlar.


Mücərrəd

İnsan eritrositləri üçün çox fərqli şiddət və mürəkkəblik dərəcələri ilə əlaqəli təxminən 20 fermentdə çatışmazlıqlar müəyyən edilmişdir. Qlikolizin eritrositlərin funksiyası üçün həlledici olması faktı çoxlu sayda irsi qlikolitik enzimopatiyalarda əks olunur. Nadir otozomal xəstəlik olan triosefosfat izomeraza (TPI) çatışmazlığı adətən qeyri-sferositar hemolitik anemiya, mütərəqqi nevroloji disfunksiya və uşaqlıqda ölümlə əlaqələndirilir. Tədqiq etdiyimiz iki təsirlənmiş macar qardaşın TPI aktivliyi 3%-dən azdır və eritrositlərində dihidroksiaseton fosfat (DHAP) konsentrasiyasını çox (30-50 dəfə) artırmışdır.

Metabolik nəzarət nəzəriyyəsinin yaxşı qurulmuş konsepsiyası normal və çatışmazlığı olan hüceyrələrdə qlikolitik yolun müvafiq seqmentinin idarə edilməsinə TPI və bəzi əlaqəli fermentlərin töhfəsini yoxlamaq üçün istifadə edilmişdir. Sapma indeksləri,DE J = (ΔJE)E r /J Ferment aktivliyində tək böyük dəyişiklikdən istifadə edərək axını idarə etmə əmsallarının yaxşı qiymətləndirilməsini verən r, ekzogen fermentlərin olmaması və mövcudluğu zamanı axınlardan müəyyən edilmişdir. Biz aşkar etdik ki, PFK və aldolaz əsasən axını idarə edən fermentlərdir, lakin kəmiyyət dəyərləri geniş şəkildə pH-dan asılıdır:DE J qiymətlər aldolaz və PFK üçün müvafiq olaraq pH 8.0-də 0.85 və 0.14 və pH 7.2-də 0.33 və 0.67-dir. Normal və TPI çatışmazlığı olan hüceyrələrdə nə axın sürətləri, nə də fermentlərin tutumları əhəmiyyətli dərəcədə fərqli görünmür.

Qüsurlu hüceyrələrdə DHAP səviyyələri ilə TPI fəaliyyətləri arasında uyğunsuzluq var. Eksperimental məlumatlardan fərqli olaraq nəzəri hesablamalar DHAP səviyyəsində yüksəlişi TPI fəaliyyətinin normal dəyərinin 0,1%-dən aşağı proqnozlaşdırır. Təklif olunan bir neçə ehtimal bu uyğunsuzluğu izah edə bilmir. Qlikolitik fermentlərin 3-cü zolağın membran zülalları ilə birgə inaktivasiyası ilə spesifik assosiasiyaları nümayiş etdirilmişdir. Qüsurlu hüceyrələrin azaldılmış izomeraza fəaliyyətini daha da azalda bilən TPI-nin mikrokompartmanının yüksək DHAP səviyyəsinə cavabdeh olduğunu təklif edirik.


Nadir Xəstəliklər Bazası

NORD bu hesabatın yaradılmasında köməyə görə PhD, Genetika və Tibb Elmləri Professoru, Viskonsin Universitetinin Biologiya Elmləri üzrə Steenbock Professoru Barri Qanetzkiyə minnətdarlığını bildirir.

Triosefosfat izomeraza çatışmazlığının sinonimləri

Triosefosfat izomeraza çatışmazlığının bölmələri

Ümumi müzakirə

Triosefosfat izomeraza (TPI) çatışmazlığı nadir bir genetik multisistem pozğunluğudur. Orqanizmdə müəyyən şəkərlərin parçalanması (maddələr mübadiləsi) üçün lazım olan ferment olan triosefosfat izomeraza fermentinin olmaması və ya azalması ilə xarakterizə olunur. Təsirə məruz qalan insanlar qırmızı qan hüceyrələrinin vaxtından əvvəl məhv edilməsi (hemolitik anemiya) və ağır, mütərəqqi nevroloji simptomlar səbəbindən dövran edən qırmızı qan hüceyrələrinin aşağı səviyyələrini yaşayırlar. Xüsusi simptomlar vəziyyətdən fərqli olaraq dəyişir. Əqli əlillik dəyişən bir tapıntıdır. Ürək əzələsinin xəstəlikləri (kardiyomiyopatiya) və xroniki infeksiyaların inkişafı üçün həssaslıq da daxil olmaqla əlavə simptomlar inkişaf edə bilər. Təsirə məruz qalan insanlar adətən erkən uşaqlıq dövründə həyati təhlükəsi olan ağırlaşmalar inkişaf etdirirlər. TPI çatışmazlığı autosomal resessiv xüsusiyyət kimi miras alınır.

İşarələr və Simptomlar

TPI çatışmazlığının simptomları hər vəziyyətdə dəyişir. Xəstəlik hemolitik anemiya və mütərəqqi nevroloji tapıntılarla xarakterizə olunur. Hemolitik anemiya halların təxminən yarısında doğuşdan əvvəl (neonatal) baş verir.

Hemolitik anemiya qırmızı qan hüceyrələrinin vaxtından əvvəl məhv olması və sümük iliyinin itkini kompensasiya edə bilməməsi səbəbindən dövr edən qırmızı qan hüceyrələrinin (eritrositlərin) aşağı səviyyələri ilə xarakterizə olunan bir vəziyyətdir. Hemolitik anemiya yorğunluq, başgicəllənmə, dərinin və göz ağlarının sararmasına (sarılıq), dərinin solğun rənginə və nəfəs almaqda çətinlik çəkməyə səbəb ola bilər.

TPI çatışmazlığı ilə əlaqəli əlavə simptomlar infeksiyalara qarşı həssaslığın artması, anormal genişlənmiş dalağın (splenomeqaliya), mədə və sinə boşluğunu (diafraqma) ayıran əzələnin iflici səbəbindən tənəffüs çətinliyi və ürək əzələsinin xəstəliyi (kardiyomiyopatiya) daxildir.

Əksər hallarda, uşaqlıq dövründə tənəffüs və ya ürək (ürək) çatışmazlığı kimi həyati təhlükəsi olan ağırlaşmalar baş verir. Bununla belə, daha az şiddətli simptomlarla TPI çatışmazlığı olan böyüklər bildirilmişdir.

Proqressiv nevroloji simptomlar adətən 6 ilə 30 aylıq arasında TPI çatışmazlığı olan körpələrdə müşahidə olunur. Belə simptomlara əzələ tonusunun azalması (hipotoniya), zəiflik, əzələlərin tükənməsi və ya degenerasiyası (amiotrofiya), dərin vətər reflekslərinin olmaması və ayaqların yavaş, sərt hərəkətləri ilə nəticələnən qeyri-iradi əzələ spazmları (spastiklik) daxildir.

Bəzi fərdlərdə əlavə nevroloji simptomlar inkişaf etmir və zəka təsirlənmir. Digər hallarda, zəka zəifliyi titrəmə və distoniya ilə birlikdə baş verir. Distoniya, ümumiyyətlə bədəni anormal, bəzən ağrılı, hərəkətlərə və mövqelərə (duruşlara) məcbur edən məcburi əzələ daralması ilə xarakterizə olunan bir qrup hərəkət pozğunluğunun adıdır.

Səbəblər

TPI çatışmazlığı autosomal resessiv xüsusiyyət kimi miras alınır. Genetik xəstəliklər biri atadan, biri anadan alınan iki genlə müəyyən edilir.

Resessiv genetik pozğunluqlar, bir şəxs eyni əlamət üçün anormal genin iki nüsxəsini, hər bir valideyndən bir nüsxəni miras aldıqda baş verir. Əgər fərd xəstəlik üçün bir normal gen və bir gen alırsa, o şəxs xəstəliyin daşıyıcısı olacaq, lakin adətən simptomlar göstərməyəcək. İki daşıyıcı valideynin hər ikisi üçün qüsurlu geni ötürmə və təsirlənmiş uşaq sahibi olma riski hər hamiləlikdə 25% təşkil edir. Valideynlər kimi daşıyıcı olan uşaq sahibi olma riski hər hamiləlikdə 50% təşkil edir. Uşağın hər iki valideyndən normal genlər alması və bu xüsusiyyət üçün genetik olaraq normal olması şansı 25% təşkil edir. Risk kişilər və qadınlar üçün eynidir.

Bütün fərdlər 4-5 anormal gen daşıyır. Yaxın qohumlar (qohumluq) olan valideynlərin qohum olmayan valideynlərə nisbətən hər ikisinin eyni anormal geni daşıma şansı daha yüksəkdir ki, bu da resessiv genetik pozğunluğu olan uşaq sahibi olma riskini artırır.

Tədqiqatçılar müəyyən ediblər ki, TPI çatışmazlığı 12-ci xromosomun (12p13) qısa qolunda yerləşən genin pozulması və ya dəyişməsi (mutasiyaları) nəticəsində baş verir. İnsan hüceyrələrinin nüvəsində olan xromosomlar hər bir fərd üçün genetik məlumat daşıyır. İnsan xromosomlarının cütləri 1-dən 22-yə qədər nömrələnir və kişilərdə bir X və bir Y xromosomunu və qadınlarda iki X xromosomunu ehtiva edən əlavə 23-cü cinsi xromosom cütü. Hər bir xromosomun “p” təyin olunmuş qısa qolu və “q” təyin olunmuş uzun qolu vardır. Xromosomlar daha sonra nömrələnmiş bir çox zolaqlara bölünür. Məsələn, “xromosom 11p13” 11-ci xromosomun qısa qolundakı 13-cü zolağa aiddir. Nömrələnmiş zolaqlar hər bir xromosomda mövcud olan minlərlə genin yerini müəyyənləşdirir.

Təsirə məruz qalan əhali

TPI çatışmazlığı bərabər sayda kişi və qadınları təsir edir. 1965-ci ildə xəstəliyin ilkin təsvirindən bu yana tibbi ədəbiyyatda təxminən 30-50 hal bildirilmişdir.

Əlaqədar pozğunluqlar

Aşağıdakı pozğunluqların simptomları TPI çatışmazlığı ilə oxşar ola bilər. Müqayisə diferensial diaqnoz üçün faydalı ola bilər.

Qırmızı hüceyrə piruvat kinaz çatışmazlığı piruvat kinaz fermentinin çatışmazlığı ilə xarakterizə olunan irsi qan xəstəliyidir. Bu pozğunluqla əlaqəli fiziki tapıntılara qırmızı qan hüceyrələrinin vaxtından əvvəl məhv edilməsi (hemolitik anemiya) nəticəsində qanda oksigen daşıyan hemoglobulinin səviyyəsinin azalması, qanda bilirubinin anormal artması (hiperbilirubinemiya), dalağın anormal genişlənməsi (splenomeqaliya) və / və ya digər anormallıqlar. Piruvat kinaz çatışmazlığı autosomal resessiv genetik əlamət kimi miras alınır. Bu, irsi qeyri-sferositik hemolitik anemiyalar kimi tanınan bir qrup xəstəliklərdən biridir. Qeyri-ferositik qırmızı qan hüceyrələrinin bəzi qan pozğunluqlarında olduğu kimi sferik forma almamasına aiddir. (Bu pozğunluq haqqında daha ətraflı məlumat üçün Nadir Xəstəliklər Bazasında axtarış termini olaraq “piruvat kinaz çatışmazlığı” seçin.)

Fosfogliserat kinaz çatışmazlığı, fosfogliserat kinaz fermentinin çatışmazlığı ilə xarakterizə olunan son dərəcə nadir irsi metabolik xəstəlikdir. Bu ferment glikogenin parçalanması üçün vacibdir, nəticədə enerji ayrılır. Bu pozğunluqla əlaqəli simptomlar və tapıntılar dövriyyədə olan qırmızı qan hüceyrələrinin aşağı səviyyələrini (hemolitik anemiya) müxtəlif dərəcələrdə zehni geriliyi sürətlə dəyişən emosiyalar (emosional labillik), nitq və ya yazı vasitəsilə ünsiyyət qurma və/və ya qavrama qabiliyyətinin pozulması (afaziya) ola bilər. - səbəb olan ağrı, sərtlik və ya kramplar dalağın böyüməsi (splenomeqaliya) və/və ya bədənin bir tərəfinin iflici (hemipleji). Əksər hallarda fosfogliserat kinaz çatışmazlığı X ilə əlaqəli əlamət kimi miras alınır. Belə hallarda, pozğunluq yalnız kişilərdə tam şəkildə ifadə edilir, lakin xəstəlik geninin bir nüsxəsini (heterozigotlar) daşıyan bəzi qadınlarda hemolitik anemiya ola bilər. (Bu pozğunluq haqqında daha çox məlumat üçün Nadir Xəstəliklər Bazasında axtarış termini olaraq “fosfogliserat kinaz çatışmazlığı” seçin.)

Diaqnoz

Hərtərəfli klinik qiymətləndirmə, ətraflı xəstə tarixi və xarakterik tapıntıların müəyyən edilməsi əsasında TPI çatışmazlığı diaqnozundan şübhələnir. Diaqnoz TPI çatışmazlığı ilə əlaqəli xarakterik genetik mutasiyanı müəyyən edən molekulyar genetik testlə təsdiqlənə bilər.

Prenatal diaqnoz amniotik maye hüceyrələrində və fetal qan hüceyrələrində TPI ferment aktivliyini ölçməklə mümkündür. Prenatal diaqnoz üçün xorion villus nümunəsi (CVS) kimi tanınan bir prosedur da istifadə edilmişdir. Bu prosedur plasentadan toxuma nümunələrinin çıxarılmasını və öyrənilməsini əhatə edir.

Standart Müalicələr

TPI çatışmazlığı üçün xüsusi terapiya mövcud deyil. Müalicə hər bir fərddə aşkar olan spesifik simptomlara yönəldilmişdir. Müalicə bir mütəxəssis qrupunun əlaqələndirilmiş səylərini tələb edə bilər. Pediatrlar, kardioloqlar, nevroloqlar və digər səhiyyə işçiləri uşağın müalicəsini sistematik və hərtərəfli planlaşdırmalı ola bilər.

Xüsusi müalicələrə qırmızı qan hüceyrələrinin məhv edilməsi (hemoliz) epizodları zamanı hemolitik anemiyanın müalicəsi üçün qanköçürmə və diafraqmanın iflicini müalicə etmək üçün köməkçi ventilyasiya daxil ola bilər. Genetik məsləhət təsirə məruz qalan şəxslər və onların ailələri üçün faydalı ola bilər. Digər müalicə simptomatik və dəstəkləyicidir.

Araşdırma Terapiyaları

TPI çatışmazlığı olan insanlar üçün müxtəlif müalicə variantlarını öyrənmək üçün araşdırma aparılır. Bu cür müalicə variantlarına ferment əvəzedici terapiya və sümük iliyinin transplantasiyası daxildir.

Cari klinik sınaqlar haqqında məlumat www.clinicaltrials.gov ünvanında internetdə yerləşdirilib. ABŞ hökuməti tərəfindən maliyyələşdirilən və bəziləri özəl sənaye tərəfindən dəstəklənən bütün tədqiqatlar bu hökumətin internet saytında yerləşdirilib.

Bethesda, MD-də NIH Klinik Mərkəzində aparılan klinik sınaqlar haqqında məlumat üçün NIH Xəstə İşə Qəbul Ofisi ilə əlaqə saxlayın:

Ödənişsiz: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-poçt: [email qorunan]

Şəxsi mənbələr tərəfindən maliyyələşdirilən klinik sınaqlar haqqında məlumat üçün əlaqə saxlayın:
www.centerwatch.com

Avropada aparılan klinik sınaqlar haqqında məlumat üçün əlaqə saxlayın:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Dəstək Təşkilatları

    • Poçt qutusu 8126
    • Gaithersburg, MD 20898-8126
    • Telefon: (301) 251-4925
    • Ödənişsiz: (888) 205-2311
    • Veb sayt: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
    • 1550 Crystal Dr, Suite 1300
    • Arlington, VA 22202, ABŞ
    • Telefon: (888) 663-4637
    • Veb sayt: http://www.marchofdimes.org
    • Bölmə 11-12 Gwenfro
    • Texnologiya Parkı, Croesnewydd Rd
    • Wrexham, Wales LL13 7YP Birləşmiş Krallıq
    • Telefon: 0124420758108452412173
    • E-poçt: [email qorunan]
    • Veb sayt: https://www.metabolicsupportuk.org/
    • P.O. Qutu 5801
    • Bethesda, MD 20824
    • Telefon: (301) 496-5751
    • Ödənişsiz: (800) 352-9424
    • Veb sayt: http://www.ninds.nih.gov/
    • 1825 K küçəsi NW, Suite 1200
    • Vaşinqton, DC 2006
    • Telefon: (202) 534-3700
    • Ödənişsiz: (800) 433-5255
    • E-poçt: [email qorunan]
    • Veb sayt: http://www.thearc.org

    İstinadlar

    DƏRSLİKLƏR
    Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, red. Nelson Pediatriya Dərsliyi. 17-ci nəşr. Filadelfiya, Pensilvaniya: Elsevier Saunders 2005:1636.

    Rimoin D, Connor JM, Pyeritz RP, Korf BR, red. Emory və Rimoinin Tibbi Genetikanın Prinsipləri və Təcrübəsi. 4-cü nəşr. New York, NY: Churchill Livingstone 2002:1909.

    Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, red. İrsi Xəstəliyin Metabolik Molekulyar Əsası. 8-ci nəşr. New York, NY: McGraw-Hill Companies 2001: 4647-8.

    JURNAL MƏQALƏLƏRİ
    Gnerer, JP, Kreber, RA, Ganetzky, B. boşa çıxdı, triosefosfat izomerazasında Drosophila mutasiyası iflic, neyrodegenerasiya və erkən ölümə səbəb olur. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 2006103:14987-93.

    Olah J, Orosz F, Puskas LG, et al., Triosephosphate isomerase deficiency: mRNA, protein və metabolik səviyyələrdə irsi mutasiyanın nəticələri. Biochem J. 2005392:675-83.

    Wilmshurst JM, Wise GA, Pollard JD, Ouvrier RA. Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı ilə xroniki aksonal neyropatiya. Pediatr Neurol. 200430:146-8.

    Olah J, Orosz F, Keseru GM və s., Triosefosfat çatışmazlığı: neyrodejenerativ yanlış qatlama xəstəliyi. Biochem Soc Trans. 200230:30-8.

    Schneider AS. Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı: tarixi perspektivlər və molekulyar aspektlər. Baillieres Ən Yaxşı Təcrübə Res Clin Haematol. 200013:119-40.

    Orosz F, Vertessy BG, Hollan S, Horanvi, Ovadi J. Triosephosphate isomerase çatışmazlığı: proqnozlar və faktlar. J Teor Biol. 1996182:437-47.

    Arya R, Lalloz MR, Nicolaides KH, Bellingham AJ, Layton DM. Triosefosfat izomeraza çatışmazlığının prenatal diaqnozu. qan. 199687:4507-9.

    Schneider AS, Valentine WN, Hattori M, Heins HL Jr. Triosefosfat izomeraz çatışmazlığı ilə irsi hemolitik anemiya. N Engl J Med. 1965272:229.

    İNTERNET
    İnsanda onlayn Mendel irsi (OMIM). Johns Hopkins Universiteti. Triosefosfat izomeraza 1 TPI1. Qeyd nömrəsi: 190450. Son redaktə 06/13/2014. Əlçatandır: http://omim.org/entry/190450 14 may 2015-ci ildə əldə edilib.

    Nəşr olunan İllər

    NORD&rsquos Nadir Xəstəliklər Bazasındakı məlumat yalnız təhsil məqsədləri üçündür və həkimin və ya digər ixtisaslı tibb işçisinin məsləhətini əvəz etmək üçün nəzərdə tutulmur.

    Milli Nadir Xəstəliklər Təşkilatının (NORD) vebsaytının və məlumat bazalarının məzmunu müəllif hüquqları ilə qorunur və NORD-un əvvəlcədən yazılı icazəsi və təsdiqi olmadan hər hansı kommersiya və ya ictimai məqsədlər üçün heç bir şəkildə təkrar istehsal oluna, kopyalana, endirilə və ya yayıla bilməz. . Məzmun dəyişdirilməmiş və NORD-un müəlliflik hüququ daxil olmaqla, şəxslər şəxsi istifadə üçün fərdi xəstəliyin bir kağız nüsxəsini çap edə bilərlər.

    Milli Nadir Xəstəliklər Təşkilatı (NORD)
    55 Kenosia prospekti, Danbury CT 06810 &bull (203)744-0100


    Qırmızı qan hüceyrəsinin enzimopatiyaları

    Xylina T. Gregg , Josef T. Prchal , Hematology (Yeddinci Nəşr), 2018

    Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı

    Triosefosfat izomeraza (TPI) trioz fosfat izomerlərinin, dihidroksiaseton fosfatın və qliseraldehid 3-fosfatın geri çevrilən qarşılıqlı çevrilməsini katalizləyir. TPI çatışmazlığı xroniki hemolitik anemiya, bakterial infeksiyalara artan həssaslıq, kardiomiopatiya və mütərəqqi sinir-əzələ xəstəliyi ilə xarakterizə olunan nadir autosomal resessiv xəstəlikdir. Yenidoğulmuşlarda sarılıq da baş verə bilər. Sinir-əzələ xəstəliyi çox güman ki, dihidroksiaseton fosfatın yüksək əlavə məhsulları ilə əmələ gələn qlikasiya olunmuş zülalların zəhərli zülal aqreqatlarının əmələ gəlməsi ilə əlaqədardır.

    Bir neçə fərqli mutasiyaya malik təxminən 40 xəstə bildirilmişdir, lakin xəstələrin əksəriyyəti eyni mutasiyaya malikdir və təxminən 1000 il əvvəl ortaq bir İngilis/Fransız əcdadının nəslindəndir. Effektiv terapiya yoxdur və nadir istisnalar olsa da, xəstələrin əksəriyyəti uşaqlıqda ölür.


    Klinik hal

    Proband, ağırlaşmamış hamiləlikdən sonra qravida 1 anasının vaxtında doğuldu. Onun doğum çəkisi 3409 qram olub. Ona hepatomeqaliya, qeyri-sferositik hemolitik anemiya və neonatal reanimasiya şöbəsində fototerapiya tələb edən sarılıq diaqnozu qoyuldu. O, 4 aylıq olarkən qanköçürmə tələb edən ilk hemolitik böhranını yaşadı. 5 aylıq sümük iliyi biopsiyası anadangəlmə diseritropoietik anemiya ilə uyğun gəlirdi. Onun böyüməsi və inkişafı normal idi. 13 aylıq olanda o, intubasiya tələb edən pnevmoniya və tənəffüs çatışmazlığı ilə xəstəxanaya yerləşdirilib. Kəskin xəstəliyi zamanı pisləşən inkişaf motor geriliyi qeyd edildi. Ekstubasiya zamanı çoxsaylı uğursuz sınaqlar traxeostomiya qoyulması ilə nəticələndi. Bu qəbul zamanı fiziki müayinə zamanı obyektlərə əlini uzadıb tuta bilən və köməksiz otura bilən, lakin ayağa qalxa bilməyən, ayıq interaktiv uşaq aşkar edildi (şəkil 1A). Normal dərin tendon refleksləri ilə yuxarıdan daha aşağı olan bütün ətraflarda diffuz əzələ zəifliyi və artan ton qeyd edildi. Tam qan sayımı, hərtərəfli metabolik panel, tiroid tədqiqatları, serum kreatin fosfokinaz səviyyəsi, botulinum toksini, karnitin və CSF analizi daxil olmaqla ilkin laboratoriya qiymətləndirmələri normal idi. Qan, sidik və CSF kulturaları infeksiya üçün mənfi idi. Beyin və onurğanın MRT-si normal idi. Normal EMQ və sinir keçiriciliyi tədqiqatları, əzələ biopsiyası, Tensilon testi və anadangəlmə miotonik distrofiya üçün DMPK trinukleotid təkrar testi daxil olmaqla, əsas sinir-əzələ pozğunluğunun qiymətləndirilməsi mənfi olmuşdur. Xəstəmiz ventilyatordan asılı olaraq qaldı və motor zəifliyi və inkişaf ləngiməsinin yavaş irəliləməsini yaşadı. 4 yaşında onun fiziki müayinəsi makrosefaliya, bifasial zəiflik, o cümlədən ptozis, nistaqmus və yuxarı və aşağı ətrafların spastisitesini aşkar etdi. Proksimal əzələlərin daha ciddi şəkildə təsirləndiyi diffuz mütərəqqi əzələ zəifliyi, yuxarı və aşağı ətrafların dərin vətər reflekslərinin sürətli və yoxluğu, yuxarı ətrafların hərəkət tremoru qeyd edildi. Əlavə qiymətləndirmə, o cümlədən SMA gen testi, sidikdə üzvi və plazma amin turşusu analizləri, Canavan xəstəliyi, Kennedi xəstəliyi və lizosomal saxlama xəstəlikləri ferment testi mənfi çıxdı. Təkrar beyin MRT-si frontal bossing istisna olmaqla normal idi və ekstramedullar hematopoez səbəbiylə makrokraniya qeyd edildi. 20 yaşında pasiyentimizdə ümumiləşdirilmiş hipotoniya, əzələ atrofiyası, yuxarı və aşağı ətrafların dərin vətər reflekslərinin itməsi ilə müşayiət olunan kvadriparez inkişaf edib və hərəkətlilik üçün əlil arabasından istifadə edir (şəkil 1, D və E). Proqressiv üz zəifliyi dizartriya, disfagiya və dil fassikulyasiyası ilə nəticələnir. O, kəskin xəstəliklə kəskinləşən xroniki yüngül hemolizi yaşayır. Fiziki xəstəliyin təzahürləri 19 yaşında orta dərəcəli əqli qüsur diaqnozu ilə əqli qüsuru üstələyib. Xəstənin 2 təsirlənməmiş bacısı, sağlam qardaşı və bacısı var.

    (A) 12 aylıq uşaq dayaqsız oturur, ayağa qalxa bilmir, aşağı ətraflarda tonus yüksəlir. (B, C) 3 yaşında uşaq ventilyatordan və əlil arabasından asılıdır, əsasən proksimal əzələləri əhatə edən proqressiv əzələ zəifliyi. (D, E) 12-18 yaşlarında uşaq quadriparez, diffuz hipotoniya, ikitərəfli üz zəifliyi, bütün ətrafların əzələlərinin zəifləməsi və yuxarı ətrafların kontrakturaları ilə interaktiv olaraq qalır. Ekstramedullar hematopoez nəticəsində ikincili makrosefaliyaya diqqət yetirin.


    4 MATERİALLAR VƏ METODLAR

    4.1 TPII le170Val/Ile170Val siçanlarının yaradılması

    Siçanın sayta yönəldilmiş mutagenezi üçün vektor yaratmaq TPI1, vəhşi növü TPI1 C57BL/6J genomik DNT-dən ibarət lokus PCR ilə gücləndirilmiş və alt klonlaşdırılmışdır. E. coli onurğa sütunu (pTretight2, Addgene 19407). PCR mutagenezi, 5-ci ekzonda 170 kodonunu (ATT, izolösin üçün kodlaşdırma) valini kodlayan GTT-yə mutasiya etmək üçün istifadə edilmişdir. Sonra, bir loxP-cinahlı PGKneobpA kaset təqdim edildi NdeTPI1 intronun I saytı 4. Son vektor ilə həzm edilmişdir SalMən və yoxMən siçan TPI lokusunu vektor onurğasından ayırdım və 129×C57BL/6J hibrid embrion kök hüceyrə xətti G4-ə çevrildim. Bir neomisinə davamlı hüceyrə xətti (2G5) üzərində inteqrasiyaya sahib olduğu müəyyən edildi TPI1 locus və kimerik siçan yaratmaq üçün istifadə olunur. Qısacası, hüceyrə xətti genişləndirildi, blastosistlərə yeridildi və transplantasiya edildi. Əldə edilmiş kimera neomisin seçmə kasetini çıxarmaq üçün Cre-rekombinazı ifadə edən C57BL/6J siçan xətti ilə kəsişir. F1 tullantılarının düzgün kəsilməsi üçün sınaqdan keçirildi NEO + marker PCR ilə təyin olundu və yalnız ekson 5-də mutasiya və intron 4-də bir loxP sahəsinin saxlandığını yoxlamaq üçün yenidən ardıcıllıqla aparıldı. Bu xətt daha sonra doqquz nəsil üçün C57BL/6J siçan xəttinə geri çəkildi.

    4.2 TPI fəaliyyət analizləri

    TPI aktivliyi əvvəllər təsvir olunduğu kimi spektrofotometrik analizdən istifadə etməklə müəyyən edilmişdir. 29, 38 Ölçmələr toxuma lizatına görə 2-3 müxtəlif protein konsentrasiyasında aparıldı və 20 həftəlik erkək siçanların təzə parçalanmış toxumaları ilə müstəqil olaraq üç dəfə təkrarlandı. NADH itkisi Tecan M1000 PRO boşqab oxuyucusu ilə ölçüldü. TPI aktivliyi maksimum reaksiya sürəti nöqtəsində hesablanmış və lizatsız fon aktivliyinə normallaşdırılmışdır.

    4.3 Western blotting

    Protein lizatları 20 həftəlik erkək siçanların parçalanmış toxumalarından hazırlanmış və poliklonal TPI zərdabından (1:5000) istifadə edilməklə qərb ləkələri aparılmışdır. 39

    4.4 Substrat ölçüləri

    Parçalanmadan dərhal sonra 20 həftəlik erkək siçanların toxumaları maye azotda sıxışdırılıb və -80°C-də saxlanılıb. Dokular maye azot üzərində incə toz halına gətirildi və əvvəllər təsvir edildiyi kimi 0,1 M qarışqa turşusu ilə 40:40:20 nisbətində xloroform, metanol və su qarışığında ekstraksiya edildi. 40

    Nümunələr Agilent 6470 üçlü dördqütblü kütlə spektrometri ilə birləşdirilmiş Agilent 1290 maye xromatoqrafiya sistemində tandem kütlə spektrometriyası ilə təhlil edilmişdir. İstifadə olunan LC-MS/MS metodu qısaldılmış xromatoqrafiya ilə Agilent Metabolomics dMRM Database və Metoduna əsaslanırdı. Birləşmələr mobil tampon A1 (3% metanol, 10 mM tributilamin, 15 mM sirkə turşusu), mobil bufer B1 (10 mM tributilamin) ilə C18 sütununda (Zorbax RRHD Extend-C18, 2.1 × 100 mm, 1.8 μm Agilent) həll edildi. , 15 mM sirkə turşusu, 97% asetonitril, 3% metanol) və mobil bufer B2 (asetonitril) 35°C sabit sütun temperaturunda gradient elüsyonu ilə. Qradiyent proqramı 100% A və 0,35 ml/dəq axın sürəti ilə başladı. Üzvi fraksiya (B) 2 dəqiqədən 5 dəqiqəyə qədər 20%-ə və 5 dəqiqədən 10 dəqiqəyə qədər 45%-ə qədər artırıldı. Bundan sonra 99% B1 ilə 2 dəqiqəlik yuyulma və 99% B2 (1 mL/dəq) ilə 3 dəqiqəlik yuyulma ilə 1 dəqiqə ərzində 0,6 ml/dəq axın sürətində tarazlıq üçün ilkin bufer şəraitinə qayıtdı. 2 dəqiqə ərzində 0,35 ml/dəq axın sürəti, nəticədə ümumi iş vaxtı 18 dəqiqə. Metabolitlər xarici kalibrləmə ilə ölçüldü (Sigma-Aldrich 37442, G5251).

    4.5 Fenotipik ekran

    60 siçan kohortu Alman Siçan Klinikasında (GMC) daha əvvəl təsvir edildiyi kimi sistematik ilkin fenotipləşdirmə üçün iki standartlaşdırılmış boru kəmərində fenotipik olaraq təhlil edildi, hər bir test üçün istifadə olunan qrupda 15 siçan ilə 30, 41 (bərabər sayda kişi və dişi və mutant). və vəhşi heyvanlar). Bütün heyvanlar bir-birindən 2 həftə ərzində yaşa uyğunlaşdırıldı və sınaq zamanı 63 ilə 131 gün arasında dəyişdi. Görülən bütün testlər Böyük Britaniyadakı məsul orqan, həmçinin müvafiq olaraq Berlin və Yuxarı Bavariya, Almaniyanın rayon hökumətləri tərəfindən təsdiq edilmişdir.

    Laboratoriya heyvanlarına qulluq və istifadəyə dair bütün institusional və milli təlimatlar Böyük Britaniyadakı məsul orqan, həmçinin Berlin və Yuxarı Bavariya, Almaniyanın rayon hökumətləri tərəfindən təsdiq edilmişdir.

    Bu əlyazmada heç bir müəllif tərəfindən insan subyektləri ilə aparılan tədqiqatlar yoxdur.


    Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı - Biologiya

    Bu girişdə rəqəm işarəsi (#) istifadə olunur, çünki triosefosfat izomeraza çatışmazlığı (TPID) 12p13 xromosomunda TPI1 genində (190450) homozigot və ya mürəkkəb heterozigot mutasiya nəticəsində yaranır.

    ▼ Təsvir

    Triosefosfat izomeraza çatışmazlığı (TPİD) erkən uşaqlıq dövründə başlayan anadangəlmə hemolitik anemiya və mütərəqqi sinir-əzələ disfunksiyaları ilə səciyyələnən otozomal resessiv multisistemli xəstəlikdir. Bir çox xəstə uşaqlıqda tənəffüs çatışmazlığından ölür. Nevroloji sindrom dəyişkəndir, lakin adətən hipotoniya, əzələ zəifliyi və atrofiyası və hiporefleksiya ilə müşayiət olunan aşağı motor neyron disfunksiyası daxildir. Bəzi xəstələr distonik duruş və/və ya spastisite kimi əlavə əlamətlər göstərə bilər. Laboratoriya tədqiqatları, xüsusilə qırmızı qan hüceyrələrində dihidroksiaseton fosfatın (DHAP) hüceyrədaxili yığılmasını göstərir (Fermo və digərlərinin xülasəsi, 2010).

    ▼ Klinik Xüsusiyyətlər

    Dacie tip II qeyri-sferositik hemolitik anemiyanın bir forması (in vitro avtohemoliz əlavə qlükoza ilə düzəldilmir) qırmızı hüceyrə triosefosfat izomerazının çatışmazlığına malik olduğu aşkar edilmişdir (Schneider et al., 1965). Bəzilərində ölümə səbəb olan təkrarlanan infeksiya və spastisite ilə xarakterizə olunan mütərəqqi nevroloji pozğunluq qeyd edildi. Homoziqotlar qırmızı hüceyrələrdə normal TPI aktivliyinin 6% və ağ hüceyrələrdə 20% göstərdi. Heterozigotlar təxminən 50% göstərdi. Schneider və başqaları. (1965) "leykosit triosefosfat izomerazasında nəzərəçarpacaq dərəcədə azalmanın bu hüceyrələrin fəaliyyətini funksional olaraq pozduğuna dair maraqlı ehtimalı" qaldırdı.

    Clay və b. (1982) TPI çatışmazlığından ölən 12 yaşlı bir qız haqqında məlumat verdi. Klinik olaraq o, inkişaf və motor geriliyi və əzələ zəifliyi, ardınca serebellar disfunksiya və hiperrefleksiyalı spastisite ilə müşayiət olunur. Neyropatologiya hipotalamus və serebellar korteksdə anormal hialin hüceyrə cisimləri və aksonal sferoidləri, dentat və olivar nüvələrində ağır neyron itkisini və serebellar Purkinje hüceyrələrinin qismən itirilməsini (olivocerebellar atrofiya) göstərdi.

    Rosa və başqaları. (1985) qohum olmayan 5 ailədə TPI çatışmazlığı üçün 7 homozigot aşkar etdi. Hamısında doğumdan dərhal sonra görünən hemolitik anemiya və proqressiv sinir-əzələ simptomları müşahidə edildi.

    Poll-The et al. (1985) reported a Bulgarian sister and brother with TPI deficiency. The patients, aged 7 and 4 years at the time of the report, developed hemolytic anemia in early infancy, followed by a progressive neuromuscular syndrome beginning at about age 2 years. They were easily fatigued and had muscle weakness and progressive gait abnormalities resulting in a loss of independent ambulation after a few years. The girl had a scissoring gait, areflexia of the legs, and extensor plantar responses, as well as generalized hypotonia, muscle atrophy, intention tremor, and jerky movements of the proximal muscles. The boy was unable to walk, even with support, and showed upper limb weakness, dystonic posturing of the hands, intention tremor, and abnormal jerks of the proximal arms and legs. Both had pallor of the optic discs. EMG in both patients suggested anterior horn cell impairment. Intelligence was preserved. Laboratory studies showed significantly decreased TPI activity.

    Bellingham et al. (1989) reported a family in which a child with triosephosphate isomerase deficiency died at the age of 13 months because of early central nervous system degeneration and cardiac failure. Death usually occurs in this disorder before the age of 15 years.

    Eber et al. (1991) described the disorder in an 8-year-old Turkish girl who had chronic hemolytic anemia, myopathy, and developmental retardation since early infancy. The concentration of enzyme substrate dihydroxyacetone phosphate (DHAP) was elevated. They concluded that low TPI activity leads to a metabolic block of the glycolytic pathway and hence to a generalized impairment of cellular energy supply. They referred to the variant as TPI Hamm for the city where the child was hospitalized. Accelerated enzyme deamidation, the first step in the normal catabolism of TPI during aging of the erythrocyte, was a characteristic of this variant and was apparently responsible for the altered electrophoretic pattern.

    Hollan et al. (1993) and Chang et al. (1993) reported a Hungarian family in which 2 brothers had TPI deficiency. The older brother, a 23-year-old amateur wrestler, had congenital hemolytic anemia but no neurologic symptoms, whereas his 13-year-old brother had congenital hemolytic anemia and hyperkinetic torsion dyskinesia. Both had less than 10% TPI activity and a greatly increased DHAP level in their red blood cells. Their TPI had a slow electrophoretic mobility and was heat unstable. Both parents and a third brother were healthy heterozygotes. The older brother represented a unique phenotype since all published homozygotes had severe neurologic alterations from infancy or early childhood except 1 infant who died at 11 months, probably too young for neurologic symptoms to be noted. Furthermore, in contrast to the 2 affected Hungarian brothers, all but 1 homozygote had died before the age of 6 years.

    Pekrun et al. (1995) reported a 2-year-old girl, born of consanguineous Turkish parents, with TPI deficiency. She presented with hemolytic anemia shortly after birth, and later developed neuromuscular problems, including progressive hypotonia and loss of reflexes. She had recurrent respiratory infections and developed respiratory failure requiring intermittent mechanical ventilation. TPI activity in red cells was reduced to about 20% of normal. Heat stability of the enzyme was strongly reduced concentration of the physiologic substrate, DHAP, was increased 20-fold due to the metabolic block. During a second pregnancy, examination of a cord blood sample obtained at 19 weeks' gestation showed that the infant was homozygous wildtype, and an unaffected, healthy newborn was delivered.

    Fermo et al. (2010) reported 2 unrelated children with TPI deficiency. The first was an Italian girl born of nonconsanguineous parents. The pregnancy was complicated by oligohydramnios and reduced fetal growth. At birth, she had jaundice and macrocytic anemia, eventually requiring blood transfusions. Neuromuscular complications, including hypotonia and severe difficulty breathing, occurred at 2 months of age. Brain MRI at 9 months showed cerebral atrophy with myelination defects. She had recurrent infections and progressive neuromuscular impairment, resulting in death from respiratory failure at age 6 years. The second child was a male infant born of unrelated parents of Turkish and English origin. Soon after birth he developed hemolytic anemia, jaundice, and respiratory distress. He later developed recurrent infections and showed decreased muscle tone with abnormal posturing he died from respiratory failure at age 10 weeks.

    Harris et al. (2020) reported a 20-year-old woman with TPID, the oldest reported individual with this disease. In infancy, she had hepatomegaly, nonspherocytic hemolytic anemia, and jaundice requiring phototherapy. She had her first hemolytic crisis at age 4 months, and a bone marrow biopsy at age 5 months showed congenital dyserythropoietic anemia. At age 13 months, she had pneumonia and respiratory failure leading to tracheostomy placement. She developed progressive motor weakness and developmental delay. At age 4 years, she had bifacial weakness with ptosis, nystagmus, macrocephaly, and spasticity. Brain MRI was normal except for bossing and macrocrania. At age 20 years, she had moderately impaired intellectual development, quadriparesis with generalized hypotonia, muscle atrophy, and loss of deep tendon reflexes. She required a wheelchair for mobility. She had chronic mild hemolysis exacerbated by acute illness.

    ▼ Diaqnoz

    Prenatal Diaqnoz

    Bellingham et al. (1989) made a prenatal diagnosis of the heterozygous state by analysis of fetal red cells obtained by cordocentesis at 19 weeks' gestation. Bellingham et al. (1989) recognized that study of chorion villus biopsy material is a more satisfactory approach to prenatal diagnosis. Bellingham and Lestas (1990) suggested that there are reasons to be cautious about the use of enzyme activity in amniocytes or trophoblastic material because of the likelihood that nucleated cells will metabolize the marker material through the presence of an alternative enzyme. They suggested that reliance be placed on assay of red cells in the second trimester pending availability of DNA diagnosis.

    ▼ Miras

    The transmission pattern of TPI deficiency in the families reported by Chang et al. (1993) was consistent with autosomal recessive inheritance.

    ▼ Molecular Genetics

    Daar et al. (1986) and Pekrun et al. (1995) identified homozygosity for a missense mutation in the TPI1 gene (E104D 190450.0001) in patients with triosephosphate isomerase deficiency.

    Arya et al. (1997) found that the E104D mutation accounted for 11 (79%) of 14 mutant alleles among 7 unrelated families of northern European origin with TPI deficiency. Haplotype analysis supported a founder effect.

    In 2 Hungarian brothers with TPI deficiency, Chang et al. (1993) and Orosz et al. (2001) identified compound heterozygous mutations in the TPI1 gene (F240L, 190450.0003 and E145X, 190450.0006).

    In 2 unrelated children with TPI deficiency, Fermo et al. (2010) identified compound heterozygous mutations in the TPI gene. Each patient carried the E104D mutation on 1 allele and a different mutation on the other allele (190450.0007 and 190450.0008).

    Harris et al. (2020) identified homozygosity for the E104D mutation in the TPI1 gene in a 20-year-old woman with TPID. The patient was the oldest reported individual with TPID.

    ▼ Clinical Management

    Ationu et al. (1999) noted that the metabolic defect of TPI deficiency can be corrected in vitro in deficient primary skeletal muscle myoblasts and lymphoblastoid cells cultured in the presence of exogenous TPI. They reported a trial of red cell transfusion for replacing enzyme in a 4-year-old child homozygous for the common glu104-to-asp (E104D) mutation. The patient had typical features of TPI deficiency, including chronic hemolytic anemia, and severe generalized muscle weakness with hypotonia and dystonia. TPI deficiency is the most severe of the red cell enzymopathies most reported patients die before 6 years of age. The data obtained in this trial showed a significant increase in lymphocyte TPI activity accompanied by a reduction of DHAP levels following red cell transfusion. The transient nature of the biochemical changes suggested that sustained reversal of the metabolic effects of TPI deficiency would require continuous delivery of active enzyme.

    ▼ Pathogenesis

    In a review of TPI deficiency, Orosz et al. (2006) noted that some evidence suggests that accumulated DHAP may decompose to form advanced glycation end products that are toxic to cells and/or that presence of the mutant protein may result in the formation of toxic protein aggregates both may result in neurodegeneration in addition to the enzymatic defect that primarily affects red cell survival.

    ▼ Population Genetics

    Mohrenweiser (1981) studied the frequency of enzyme deficiency variants in 675 newborn infants and about 200 adults. Seven children were observed with heterozygous TPI deficiency. In each case one parent was also an apparent heterozygote. In Germany, Eber et al. (1984) found a frequency of heterozygotes of 3.7 per 1000.

    Watanabe et al. (1996) reviewed briefly the frequency of the reduced TPI trait. Direct determination enzymatic activity in erythrocytes of unselected Caucasians and Japanese indicated that approximately 4.8 per 1,000 individuals had a level of TPI activity that was 50% of normal. The frequency of heterozygosity was estimated as 9 in 1,713 among Caucasians and 7 in 168 among African Americans. Genetic transmission of the trait was confirmed in all families. The high frequency of the presumptive deficiency allele is not consistent with the rarity of clinically identified TPI deficiency in humans and suggests, as has been reported in studies of TPI-deficient mice (Merkle and Pretsch, 1989), that complete TPI deficiency is an embryo-lethal condition.

    ▼ See Also:

    ▼ İSTİFADƏLƏR

    Arya, R., Lalloz, M. R. A., Bellingham, A. J., Layton, D. M. Evidence for founder effect of the glu104-to-asp substitution and identification of new mutations in triosephosphate isomerase deficiency. zümzümə. Mutat. 10: 290-294, 1997. [PubMed: 9338582, related citations] [Full Text]

    Ationu, A., Humphries, A., Lalloz, M. R. A., Arya, R., Wild, B., Warrilow, J., Morgan, J., Bellingham, A. J., Layton, D. M. Reversal of metabolic block in glycolysis by enzyme replacement in triosephosphate isomerase-deficient cells. Blood 94: 3193-3198, 1999. [PubMed: 10556207, related citations] [Full Text]

    Ationu, A., Humphries, A., Wild, B., Carr, T., Will, A., Arya, R., Layton, D. M. Towards enzyme-replacement treatment in triosephosphate isomerase deficiency. Lancet 353: 1155-1156, 1999. [PubMed: 10209987, related citations] [Full Text]

    Bellingham, A. J., Lestas, A. N., Williams, L. H. P., Nicolaides, K. H. Prenatal diagnosis of a red-cell enzymopathy: triose phosphate isomerase deficiency. Lancet 334: 419-421, 1989. Note: Originally Volume II. [PubMed: 2569601, related citations] [Full Text]

    Bellingham, A. J., Lestas, A. N. Prenatal diagnosis of triose phosphate isomerase deficiency. (Letter) Lancet 335: 230 only, 1990. [PubMed: 1967698, related citations] [Full Text]

    Chang, M.-L., Artymiuk, P. J., Wu, X., Hollan, S., Lammi, A., Maquat, L. E. Human triosephosphate isomerase deficiency resulting from mutation of phe-240. am. J. Hum. Genet. 52: 1260-1269, 1993. [PubMed: 8503454, related citations]

    Clay, S. A., Shore, N. A., Landing, B. H. Triosephosphate isomerase deficiency: a case report with neuropathological findings. am. J. Dis. Uşaq. 136: 800-802, 1982. [PubMed: 7114003, related citations]

    Daar, I. O., Artymiuk, P. J., Phillips, D. C., Maquat, L. E. Human triose-phosphate isomerase deficiency: a single amino acid substitution results in a thermolabile enzyme. Proc. Nat. akad. Sci. 83: 7903-7907, 1986. [PubMed: 2876430, related citations] [Full Text]

    Eber, S. W., Dunnwald, M., Heinemann, G., Hofstatter, T., Weinmann, H. M., Belohradsky, B. H. Prevalence of partial deficiency of red cell triosephosphate isomerase in Germany--a study of 3000 people. zümzümə. Genet. 67: 336-339, 1984. [PubMed: 6381286, related citations] [Full Text]

    Eber, S. W., Pekrun, A., Bardosi, A., Gahr, M., Krietsch, W. K. G., Kruger, J., Matthei, R., Schroter, W. Triosephosphate isomerase deficiency: haemolytic anaemia, myopathy with altered mitochondria and mental retardation due to a new variant with accelerated enzyme catabolism and diminished specific activity. Europ. J. Pediat. 150: 761-766, 1991. [PubMed: 1959537, related citations] [Full Text]

    Fermo, E., Bianchi, P., Vercellati, C., Rees, D. C., Marcello, A. P., Barcellini, W., Zanella, A. Triose phosphate isomerase deficiency associated with two novel mutations in TPI gene. Europ. J. Haemat. 85: 170-173, 2010. [PubMed: 20374271, related citations] [Full Text]

    Harris, C., Nelson, B., Farber, D., Bickel, S., Huxol, H., Asamoah, A., Morton, R. Child neurology: triosephosphate isomerase deficiency. Neurology 95: e3448-e3451, 2020. [PubMed: 32873690, related citations] [Full Text]

    Hollan, S., Fujii, H., Hirono, A., Hirono, K., Karro, H., Miwa, S., Harsanyi, V., Gyodi, E., Inselt-Kovacs, M. Hereditary triosephosphate isomerase (TPI) deficiency: two severely affected brothers one with and one without neurological symptoms. zümzümə. Genet. 92: 486-490, 1993. [PubMed: 8244340, related citations] [Full Text]

    Merkle, S., Pretsch, W. Characterization of triosephosphate isomerase mutants with reduced enzyme activity in Mus musculus. Genetics 123: 837-844, 1989. [PubMed: 2693209, related citations]

    Mohrenweiser, H. W. Frequency of enzyme deficiency variants in erythrocytes of newborn infants. Proc. Nat. akad. Sci. 78: 5046-5050, 1981. [PubMed: 6946452, related citations] [Full Text]

    Orosz, F., Olah, J., Alvarez, M., Keseru, G. M., Szabo, B., Wagner, G., Kovari, Z., Horanyi, M., Baroti, K., Martial, J. A., Hollan, S., Ovadi, J. Distinct behavior of mutant triosephosphate isomerase in hemolysate and in isolated form: molecular basis of enzyme deficiency. Blood 98: 3106-3112, 2001. [PubMed: 11698297, related citations] [Full Text]

    Orosz, F., Olah, J., Ovadi, J. Triosephosphate isomerase deficiency: facts and doubts. IUBMB Life 58: 703-715, 2006. [PubMed: 17424909, related citations] [Full Text]

    Pekrun, A., Neubauer, B. A., Eber, S. W., Lakomek, M., Seidel, H., Schroter, W. Triosephosphate isomerase deficiency: biochemical and molecular genetic analysis for prenatal diagnosis. Clin. Genet. 47: 175-179, 1995. [PubMed: 7628118, related citations] [Full Text]

    Poll-The, B. T., Aicardi, J., Girot, R., Rosa, R. Neurological findings in triosephosphate isomerase deficiency. Ann. Neyrol. 17: 439-443, 1985. [PubMed: 4004168, related citations] [Full Text]

    Rosa, R., Prehu, M.-O., Calvin, M.-C., Badoual, J., Alix, D., Girod, R. Hereditary triose phosphate isomerase deficiency: seven new homozygous cases. zümzümə. Genet. 71: 235-240, 1985. [PubMed: 4065896, related citations] [Full Text]

    Schneider, A. S., Valentine, W. N., Hattori, M., Heins, H. L., Jr. Hereditary hemolytic anemia with triosephosphate isomerase deficiency. New Eng. J. Med. 272: 229-235, 1965. [PubMed: 14242501, related citations] [Full Text]

    Vives-Corrons, J.-L., Rubinson-Skala, H., Mateo, M., Estella, J., Feliu, E., Dreyfus, J.-C. Triosephosphate isomerase deficiency with hemolytic anemia and severe neuromuscular disease: familial and biochemical studies of a case found in Spain. zümzümə. Genet. 42: 171-180, 1978. [PubMed: 669702, related citations] [Full Text]

    Watanabe, M., Zingg, B. C., Mohrenweiser, H. W. Molecular analysis of a series of alleles in humans with reduced activity at the triosephosphate isomerase locus. am. J. Hum. Genet. 58: 308-316, 1996. [PubMed: 8571957, related citations]

    Zanella, A., Mariani, M., Colombo, M. B., Borgna-Pignatti, C., De Stefano, P., Morgese, G., Sirchia, G. Triosephosphate isomerase deficiency: 2 new cases. Scan. J. Haemat. 34: 417-424, 1985. [PubMed: 4012221, related citations] [Full Text]

    # 615512

    TRIOSEPHOSPHATE ISOMERASE DEFICIENCY TPID

    ORPHA: 868 EDİN: 0050884

    Phenotype-Gene Relationships

    Məkan Fenotip Fenotip
    MIM number
    Miras Fenotip
    mapping key
    Gene/Locus Gene/Locus
    MIM number
    12p13.31 Hemolytic anemia due to triosephosphate isomerase deficiency 615512 Autosomal recessive 3 TPI1 190450

    MƏTN

    A number sign (#) is used with this entry because triosephosphate isomerase deficiency (TPID) is caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the TPI1 gene (190450) on chromosome 12p13.

    Təsvir

    Triosephosphate isomerase deficiency (TPID) is an autosomal recessive multisystem disorder characterized by congenital hemolytic anemia, and progressive neuromuscular dysfunction beginning in early childhood. Many patients die from respiratory failure in childhood. The neurologic syndrome is variable, but usually includes lower motor neuron dysfunction with hypotonia, muscle weakness and atrophy, and hyporeflexia. Some patients may show additional signs such as dystonic posturing and/or spasticity. Laboratory studies show intracellular accumulation of dihydroxyacetone phosphate (DHAP), particularly in red blood cells (summary by Fermo et al., 2010).

    Clinical Features

    A form of nonspherocytic hemolytic anemia of Dacie's type II (in vitro autohemolysis is not corrected by added glucose) has been found to have a deficiency of red cell triosephosphate isomerase (Schneider et al., 1965). Association with recurrent infection, causing death in some, and a progressive neurologic disorder characterized by spasticity was noted. The homozygotes showed 6% of normal TPI activity in red cells and 20% in white cells. Heterozygotes showed about 50%. Schneider et al. (1965) raised the 'intriguing possibility that the marked reduction in leukocyte triosephosphate isomerase functionally impairs the activity of these cells.'

    Clay et al. (1982) reported a 12-year-old girl who died of TPI deficiency. Clinically, she had developmental and motor delay and muscular weakness, followed by cerebellar dysfunction and spasticity with hyperreflexia. Neuropathology showed abnormal hyaline cell bodies and axonal spheroids in the hypothalamus and cerebellar cortex, severe neuronal loss in the dentate and olivary nuclei, and partial loss of cerebellar Purkinje cells (olivocerebellar atrophy).

    Rosa et al. (1985) detected 7 homozygotes for TPI deficiency in 5 unrelated families. All showed hemolytic anemia, apparent soon after birth, and progressive neuromuscular symptoms.

    Poll-The et al. (1985) reported a Bulgarian sister and brother with TPI deficiency. The patients, aged 7 and 4 years at the time of the report, developed hemolytic anemia in early infancy, followed by a progressive neuromuscular syndrome beginning at about age 2 years. They were easily fatigued and had muscle weakness and progressive gait abnormalities resulting in a loss of independent ambulation after a few years. The girl had a scissoring gait, areflexia of the legs, and extensor plantar responses, as well as generalized hypotonia, muscle atrophy, intention tremor, and jerky movements of the proximal muscles. The boy was unable to walk, even with support, and showed upper limb weakness, dystonic posturing of the hands, intention tremor, and abnormal jerks of the proximal arms and legs. Both had pallor of the optic discs. EMG in both patients suggested anterior horn cell impairment. Intelligence was preserved. Laboratory studies showed significantly decreased TPI activity.

    Bellingham et al. (1989) reported a family in which a child with triosephosphate isomerase deficiency died at the age of 13 months because of early central nervous system degeneration and cardiac failure. Death usually occurs in this disorder before the age of 15 years.

    Eber et al. (1991) described the disorder in an 8-year-old Turkish girl who had chronic hemolytic anemia, myopathy, and developmental retardation since early infancy. The concentration of enzyme substrate dihydroxyacetone phosphate (DHAP) was elevated. They concluded that low TPI activity leads to a metabolic block of the glycolytic pathway and hence to a generalized impairment of cellular energy supply. They referred to the variant as TPI Hamm for the city where the child was hospitalized. Accelerated enzyme deamidation, the first step in the normal catabolism of TPI during aging of the erythrocyte, was a characteristic of this variant and was apparently responsible for the altered electrophoretic pattern.

    Hollan et al. (1993) and Chang et al. (1993) reported a Hungarian family in which 2 brothers had TPI deficiency. The older brother, a 23-year-old amateur wrestler, had congenital hemolytic anemia but no neurologic symptoms, whereas his 13-year-old brother had congenital hemolytic anemia and hyperkinetic torsion dyskinesia. Both had less than 10% TPI activity and a greatly increased DHAP level in their red blood cells. Their TPI had a slow electrophoretic mobility and was heat unstable. Both parents and a third brother were healthy heterozygotes. The older brother represented a unique phenotype since all published homozygotes had severe neurologic alterations from infancy or early childhood except 1 infant who died at 11 months, probably too young for neurologic symptoms to be noted. Furthermore, in contrast to the 2 affected Hungarian brothers, all but 1 homozygote had died before the age of 6 years.

    Pekrun et al. (1995) reported a 2-year-old girl, born of consanguineous Turkish parents, with TPI deficiency. She presented with hemolytic anemia shortly after birth, and later developed neuromuscular problems, including progressive hypotonia and loss of reflexes. She had recurrent respiratory infections and developed respiratory failure requiring intermittent mechanical ventilation. TPI activity in red cells was reduced to about 20% of normal. Heat stability of the enzyme was strongly reduced concentration of the physiologic substrate, DHAP, was increased 20-fold due to the metabolic block. During a second pregnancy, examination of a cord blood sample obtained at 19 weeks' gestation showed that the infant was homozygous wildtype, and an unaffected, healthy newborn was delivered.

    Fermo et al. (2010) reported 2 unrelated children with TPI deficiency. The first was an Italian girl born of nonconsanguineous parents. The pregnancy was complicated by oligohydramnios and reduced fetal growth. At birth, she had jaundice and macrocytic anemia, eventually requiring blood transfusions. Neuromuscular complications, including hypotonia and severe difficulty breathing, occurred at 2 months of age. Brain MRI at 9 months showed cerebral atrophy with myelination defects. She had recurrent infections and progressive neuromuscular impairment, resulting in death from respiratory failure at age 6 years. The second child was a male infant born of unrelated parents of Turkish and English origin. Soon after birth he developed hemolytic anemia, jaundice, and respiratory distress. He later developed recurrent infections and showed decreased muscle tone with abnormal posturing he died from respiratory failure at age 10 weeks.

    Harris et al. (2020) reported a 20-year-old woman with TPID, the oldest reported individual with this disease. In infancy, she had hepatomegaly, nonspherocytic hemolytic anemia, and jaundice requiring phototherapy. She had her first hemolytic crisis at age 4 months, and a bone marrow biopsy at age 5 months showed congenital dyserythropoietic anemia. At age 13 months, she had pneumonia and respiratory failure leading to tracheostomy placement. She developed progressive motor weakness and developmental delay. At age 4 years, she had bifacial weakness with ptosis, nystagmus, macrocephaly, and spasticity. Brain MRI was normal except for bossing and macrocrania. At age 20 years, she had moderately impaired intellectual development, quadriparesis with generalized hypotonia, muscle atrophy, and loss of deep tendon reflexes. She required a wheelchair for mobility. She had chronic mild hemolysis exacerbated by acute illness.

    Diaqnoz

    Prenatal Diaqnoz

    Bellingham et al. (1989) made a prenatal diagnosis of the heterozygous state by analysis of fetal red cells obtained by cordocentesis at 19 weeks' gestation. Bellingham et al. (1989) recognized that study of chorion villus biopsy material is a more satisfactory approach to prenatal diagnosis. Bellingham and Lestas (1990) suggested that there are reasons to be cautious about the use of enzyme activity in amniocytes or trophoblastic material because of the likelihood that nucleated cells will metabolize the marker material through the presence of an alternative enzyme. They suggested that reliance be placed on assay of red cells in the second trimester pending availability of DNA diagnosis.

    Miras

    The transmission pattern of TPI deficiency in the families reported by Chang et al. (1993) was consistent with autosomal recessive inheritance.

    Molecular Genetics

    Daar et al. (1986) and Pekrun et al. (1995) identified homozygosity for a missense mutation in the TPI1 gene (E104D 190450.0001) in patients with triosephosphate isomerase deficiency.

    Arya et al. (1997) found that the E104D mutation accounted for 11 (79%) of 14 mutant alleles among 7 unrelated families of northern European origin with TPI deficiency. Haplotype analysis supported a founder effect.

    In 2 Hungarian brothers with TPI deficiency, Chang et al. (1993) and Orosz et al. (2001) identified compound heterozygous mutations in the TPI1 gene (F240L, 190450.0003 and E145X, 190450.0006).

    In 2 unrelated children with TPI deficiency, Fermo et al. (2010) identified compound heterozygous mutations in the TPI gene. Each patient carried the E104D mutation on 1 allele and a different mutation on the other allele (190450.0007 and 190450.0008).

    Harris et al. (2020) identified homozygosity for the E104D mutation in the TPI1 gene in a 20-year-old woman with TPID. The patient was the oldest reported individual with TPID.

    Clinical Management

    Ationu et al. (1999) noted that the metabolic defect of TPI deficiency can be corrected in vitro in deficient primary skeletal muscle myoblasts and lymphoblastoid cells cultured in the presence of exogenous TPI. They reported a trial of red cell transfusion for replacing enzyme in a 4-year-old child homozygous for the common glu104-to-asp (E104D) mutation. The patient had typical features of TPI deficiency, including chronic hemolytic anemia, and severe generalized muscle weakness with hypotonia and dystonia. TPI deficiency is the most severe of the red cell enzymopathies most reported patients die before 6 years of age. The data obtained in this trial showed a significant increase in lymphocyte TPI activity accompanied by a reduction of DHAP levels following red cell transfusion. The transient nature of the biochemical changes suggested that sustained reversal of the metabolic effects of TPI deficiency would require continuous delivery of active enzyme.

    Pathogenesis

    In a review of TPI deficiency, Orosz et al. (2006) noted that some evidence suggests that accumulated DHAP may decompose to form advanced glycation end products that are toxic to cells and/or that presence of the mutant protein may result in the formation of toxic protein aggregates both may result in neurodegeneration in addition to the enzymatic defect that primarily affects red cell survival.

    Population Genetics

    Mohrenweiser (1981) studied the frequency of enzyme deficiency variants in 675 newborn infants and about 200 adults. Seven children were observed with heterozygous TPI deficiency. In each case one parent was also an apparent heterozygote. In Germany, Eber et al. (1984) found a frequency of heterozygotes of 3.7 per 1000.

    Watanabe et al. (1996) reviewed briefly the frequency of the reduced TPI trait. Direct determination enzymatic activity in erythrocytes of unselected Caucasians and Japanese indicated that approximately 4.8 per 1,000 individuals had a level of TPI activity that was 50% of normal. The frequency of heterozygosity was estimated as 9 in 1,713 among Caucasians and 7 in 168 among African Americans. Genetic transmission of the trait was confirmed in all families. The high frequency of the presumptive deficiency allele is not consistent with the rarity of clinically identified TPI deficiency in humans and suggests, as has been reported in studies of TPI-deficient mice (Merkle and Pretsch, 1989), that complete TPI deficiency is an embryo-lethal condition.

    See Also:

    İSTİFADƏLƏR

    Arya, R., Lalloz, M. R. A., Bellingham, A. J., Layton, D. M. Evidence for founder effect of the glu104-to-asp substitution and identification of new mutations in triosephosphate isomerase deficiency. zümzümə. Mutat. 10: 290-294, 1997. [PubMed: 9338582] [Full Text: https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:4<290::AID-HUMU4>3.0.CO2-L]

    Ationu, A., Humphries, A., Lalloz, M. R. A., Arya, R., Wild, B., Warrilow, J., Morgan, J., Bellingham, A. J., Layton, D. M. Reversal of metabolic block in glycolysis by enzyme replacement in triosephosphate isomerase-deficient cells. Blood 94: 3193-3198, 1999. [PubMed: 10556207] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)71061-X]

    Ationu, A., Humphries, A., Wild, B., Carr, T., Will, A., Arya, R., Layton, D. M. Towards enzyme-replacement treatment in triosephosphate isomerase deficiency. Lancet 353: 1155-1156, 1999. [PubMed: 10209987] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(99)00474-2]

    Bellingham, A. J., Lestas, A. N., Williams, L. H. P., Nicolaides, K. H. Prenatal diagnosis of a red-cell enzymopathy: triose phosphate isomerase deficiency. Lancet 334: 419-421, 1989. Note: Originally Volume II. [PubMed: 2569601] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(89)90593-X]

    Bellingham, A. J., Lestas, A. N. Prenatal diagnosis of triose phosphate isomerase deficiency. (Letter) Lancet 335: 230 only, 1990. [PubMed: 1967698] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0140-6736(90)90327-2]

    Chang, M.-L., Artymiuk, P. J., Wu, X., Hollan, S., Lammi, A., Maquat, L. E. Human triosephosphate isomerase deficiency resulting from mutation of phe-240. am. J. Hum. Genet. 52: 1260-1269, 1993. [PubMed: 8503454]

    Clay, S. A., Shore, N. A., Landing, B. H. Triosephosphate isomerase deficiency: a case report with neuropathological findings. am. J. Dis. Uşaq. 136: 800-802, 1982. [PubMed: 7114003]

    Daar, I. O., Artymiuk, P. J., Phillips, D. C., Maquat, L. E. Human triose-phosphate isomerase deficiency: a single amino acid substitution results in a thermolabile enzyme. Proc. Nat. akad. Sci. 83: 7903-7907, 1986. [PubMed: 2876430] [Full Text: http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=2876430]

    Eber, S. W., Dunnwald, M., Heinemann, G., Hofstatter, T., Weinmann, H. M., Belohradsky, B. H. Prevalence of partial deficiency of red cell triosephosphate isomerase in Germany--a study of 3000 people. zümzümə. Genet. 67: 336-339, 1984. [PubMed: 6381286] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF00291364]

    Eber, S. W., Pekrun, A., Bardosi, A., Gahr, M., Krietsch, W. K. G., Kruger, J., Matthei, R., Schroter, W. Triosephosphate isomerase deficiency: haemolytic anaemia, myopathy with altered mitochondria and mental retardation due to a new variant with accelerated enzyme catabolism and diminished specific activity. Europ. J. Pediat. 150: 761-766, 1991. [PubMed: 1959537] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF02026706]

    Fermo, E., Bianchi, P., Vercellati, C., Rees, D. C., Marcello, A. P., Barcellini, W., Zanella, A. Triose phosphate isomerase deficiency associated with two novel mutations in TPI gene. Europ. J. Haemat. 85: 170-173, 2010. [PubMed: 20374271] [Full Text: https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.2010.01451.x]

    Harris, C., Nelson, B., Farber, D., Bickel, S., Huxol, H., Asamoah, A., Morton, R. Child neurology: triosephosphate isomerase deficiency. Neurology 95: e3448-e3451, 2020. [PubMed: 32873690] [Full Text: http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=32873690]

    Hollan, S., Fujii, H., Hirono, A., Hirono, K., Karro, H., Miwa, S., Harsanyi, V., Gyodi, E., Inselt-Kovacs, M. Hereditary triosephosphate isomerase (TPI) deficiency: two severely affected brothers one with and one without neurological symptoms. zümzümə. Genet. 92: 486-490, 1993. [PubMed: 8244340] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF00216456]

    Merkle, S., Pretsch, W. Characterization of triosephosphate isomerase mutants with reduced enzyme activity in Mus musculus. Genetics 123: 837-844, 1989. [PubMed: 2693209]

    Mohrenweiser, H. W. Frequency of enzyme deficiency variants in erythrocytes of newborn infants. Proc. Nat. akad. Sci. 78: 5046-5050, 1981. [PubMed: 6946452] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1073/pnas.78.8.5046]

    Orosz, F., Olah, J., Alvarez, M., Keseru, G. M., Szabo, B., Wagner, G., Kovari, Z., Horanyi, M., Baroti, K., Martial, J. A., Hollan, S., Ovadi, J. Distinct behavior of mutant triosephosphate isomerase in hemolysate and in isolated form: molecular basis of enzyme deficiency. Blood 98: 3106-3112, 2001. [PubMed: 11698297] [Full Text: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-4971(20)56847-X]

    Orosz, F., Olah, J., Ovadi, J. Triosephosphate isomerase deficiency: facts and doubts. IUBMB Life 58: 703-715, 2006. [PubMed: 17424909] [Full Text: https://doi.org/10.1080/15216540601115960]

    Pekrun, A., Neubauer, B. A., Eber, S. W., Lakomek, M., Seidel, H., Schroter, W. Triosephosphate isomerase deficiency: biochemical and molecular genetic analysis for prenatal diagnosis. Clin. Genet. 47: 175-179, 1995. [PubMed: 7628118] [Full Text: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0009-9163&date=1995&volume=47&issue=4&spage=175]

    Poll-The, B. T., Aicardi, J., Girot, R., Rosa, R. Neurological findings in triosephosphate isomerase deficiency. Ann. Neyrol. 17: 439-443, 1985. [PubMed: 4004168] [Full Text: https://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0364-5134&date=1985&volume=17&issue=5&spage=439]

    Rosa, R., Prehu, M.-O., Calvin, M.-C., Badoual, J., Alix, D., Girod, R. Hereditary triose phosphate isomerase deficiency: seven new homozygous cases. zümzümə. Genet. 71: 235-240, 1985. [PubMed: 4065896] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF00284582]

    Schneider, A. S., Valentine, W. N., Hattori, M., Heins, H. L., Jr. Hereditary hemolytic anemia with triosephosphate isomerase deficiency. New Eng. J. Med. 272: 229-235, 1965. [PubMed: 14242501] [Full Text: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM196502042720503?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed]

    Vives-Corrons, J.-L., Rubinson-Skala, H., Mateo, M., Estella, J., Feliu, E., Dreyfus, J.-C. Triosephosphate isomerase deficiency with hemolytic anemia and severe neuromuscular disease: familial and biochemical studies of a case found in Spain. zümzümə. Genet. 42: 171-180, 1978. [PubMed: 669702] [Full Text: https://dx.doi.org/10.1007/BF00283637]

    Watanabe, M., Zingg, B. C., Mohrenweiser, H. W. Molecular analysis of a series of alleles in humans with reduced activity at the triosephosphate isomerase locus. am. J. Hum. Genet. 58: 308-316, 1996. [PubMed: 8571957]


    Mücərrəd

    In a Hungarian family with severe decrease in triosephosphate isomerase (TPI) activity, 2 germ line–identical but phenotypically differing compound heterozygote brothers inherited 2 independent (Phe240Leu and Glu145stop codon) mutations. The kinetic, thermodynamic, and associative properties of the recombinant human wild-type and Phe240Leu mutant enzymes were compared with those of TPIs in normal and deficient erythrocyte hemolysates. The specific activity of the recombinant mutant enzyme relative to the wild type was much higher (30%) than expected from the activity (3%) measured in hemolysates. Enhanced attachment of mutant TPI to erythrocyte inside-out vesicles and to microtubules of brain cells was found when the binding was measured with TPIs in hemolysate. In contrast, there was no difference between the binding of the recombinant wild-type and Phe240Leu mutant enzymes. These findings suggest that the missense mutation by itself is not enough to explain the low catalytic activity and “stickiness” of mutant TPI observed in hemolysate. The activity of the mutant TPI is further reduced by its attachment to inside-out vesicles or microtubules. Comparative studies of the hemolysate from a British patient with Glu104Asp homozygosity and with the platelet lysates from the Hungarian family suggest that the microcompartmentation of TPI is not unique for the hemolysates from the Hungarian TPI-deficient brothers. The possible role of cellular components, other than the mutant enzymes, in the distinct behavior of TPI in isolated form versus in hemolysates from the compound heterozygotes and the simple heterozygote family members is discussed.


    Health Conditions Related to Genetic Changes

    Triosephosphate isomerase deficiency

    At least 12 mutations in the TPI1 gene have been found to cause triosephosphate isomerase deficiency. This condition is characterized by a shortage of red blood cells (anemia), movement problems, increased susceptibility to infection, and muscle weakness that can affect breathing and heart function.

    TPI1 gene mutations can lead to the production of an enzyme with decreased activity. As a result, glycolysis is impaired and cells have a decreased supply of energy. bir TPI1 gene mutation accounts for approximately 80 percent of triosephosphate isomerase deficiency cases. This change replaces the protein building block (amino acid) glutamic acid with the amino acid aspartic acid at position 104 in the triosephosphate isomerase 1 enzyme (written as Glu104Asp or E104D). This mutation causes the enzyme to be unstable and impairs its ability to form a dimer and become active.

    Red blood cells depend solely on the breakdown of glucose for energy. Without functional triosephosphate isomerase 1 enzyme to convert DHAP to glyceraldehyde 3-phosphate, red blood cells accumulate DHAP, which is toxic in large quantities. Unlike other cells, red blood cells do not have alternative pathways to break down DHAP. Due to the buildup of DHAP and the lack of cellular energy, red blood cells die earlier than normal.

    Cells with high energy demands, such as nerve cells in the brain, white blood cells, and heart (cardiac) muscle cells are also susceptible to cell death due to reduced energy caused by impaired glycolysis. Nerve cells in the part of the brain involved in coordinating movements (the cerebellum) are particularly affected in people with triosephosphate isomerase deficiency. Death of red and white blood cells, nerve cells in the brain, and cardiac muscle cells leads to the signs and symptoms of triosephosphate isomerase deficiency.


    Triosephosphate isomerase deficiency - Biology

    Experimental Data Snapshot

    • Method: X-RAY DIFFRACTION
    • Resolution: 1.60 Å
    • R-Value Free: 0.187 
    • R-Value Work: 0.153 
    • R-Value Observed: 0.155 

    wwPDB Validation   3D Report Full Report

    Triosephosphate isomerase I170V alters catalytic site, enhances stability and induces pathology in a Drosophila model of TPI deficiency.

    (2015) Biochim Biophys Acta 1852: 61-69

    • PubMed: 25463631  Search on PubMedSearch on PubMed Central
    • DOI: 10.1016/j.bbadis.2014.10.010
    • Primary Citation of Related Structures:  
      4POC, 4POD, 4ZVJ
    • PubMed Abstract: 

    Triosephosphate isomerase (TPI) is a glycolytic enzyme which homodimerizes for full catalytic activity. Mutations of the TPI gene elicit a disease known as TPI Deficiency, a glycolytic enzymopathy noted for its unique severity of neurological symptoms. Evidence suggests that TPI Deficiency pathogenesis may be due to conformational changes of the protein, likely affecting dimerization and protein stability .

    Triosephosphate isomerase (TPI) is a glycolytic enzyme which homodimerizes for full catalytic activity. Mutations of the TPI gene elicit a disease known as TPI Deficiency, a glycolytic enzymopathy noted for its unique severity of neurological symptoms. Evidence suggests that TPI Deficiency pathogenesis may be due to conformational changes of the protein, likely affecting dimerization and protein stability. In this report, we genetically and physically characterize a human disease-associated TPI mutation caused by an I170V substitution. Human TPI(I170V) elicits behavioral abnormalities in Drosophila. An examination of hTPI(I170V) enzyme kinetics revealed this substitution reduced catalytic turnover, while assessments of thermal stability demonstrated an increase in enzyme stability. The crystal structure of the homodimeric I170V mutant reveals changes in the geometry of critical residues within the catalytic pocket. Collectively these data reveal new observations of the structural and kinetic determinants of TPI Deficiency pathology, providing new insights into disease pathogenesis.


    Videoya baxın: Orqanizmde uzvi maddelerin mubadilesi (BiləR 2022).