Məlumat

ÜSY olmayan şişlər üçün immunoterapiya


Şiş Xüsusi Antigenləri (TSA) olmayan şişlər üçün immunoterapiya mümkündürmü? Əgər belədirsə, bu şiş hüceyrələrini hədəfləmək digər sağlam hüceyrələri də hədəf almır ki, bu da otoimmünliyə səbəb olur?


Bəli, bəzi hallarda.

Bəzi hallarda hədəf alınan antigen, hətta normal hüceyrələrin itirilməsinə səbəb olsa belə, hədəfə alına bilər. Bu, B-hüceyrəli törəmələrin müxtəlif formalarını müalicə etmək üçün CD19-un hədəflənməsi zamanı daha aydın görünür. Bu cür tətbiq və cavab biomarkerlərinin nümunəsi burada təsvir edilmişdir https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28291388

İkincisi, imkanlar epigenetik vəziyyətlərin yaranması ilə yaradıla bilər. Xərçəng-germline antigenləri adətən yalnız cinsiyyət orqanlarında (immun imtiyazından istifadə edən) ekspressiya edilir, lakin tez-tez şişlərdə anormal şəkildə aktivləşir, lakin digər somatik toxumalarda deyil. Bu, antigen həqiqətən şişə spesifik olmasa da, immunoterapiya üçün spesifiklik yarada bilər və testis xərçəngində bir fenomen olaraq olduqca diqqəti çəkir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28555838


Monoklonal antikorların bir sıra istifadəsi ola bilər: Avastin (Bevacizumab) angiogenezi inhibə etmək üçün birbaşa VEGF-ni hədəf alır (açıq-aşkar yan təsirlərlə). Bəzi mAb-lar normal antigenlərə əsaslanaraq şişə çatdırıla bilən sitotoksik dərmanla kimyəvi etiketlənir, lakin aşkar mənfi cəhət sağlam toxuma ifadəsidir.

Burada immunoterapiyaların ədalətli icmalı var.


Bərk Şişlərdə İmmun Nəzarət Noktası İmmunoterapiyası üçün Mövcud və Yaranan Biomarkerlər

Son bir neçə ildə immunoterapiya melanoma, ağciyər, baş boyun, döş, böyrək və sidik kisəsi xərçəngləri də daxil olmaqla bərk şişləri müalicə üsulumuzu dəyişdirdi. Kimyaterapiyaya nisbətən immunoterapevtik agentlərin əlverişli toksiklik profilləri ilə bir çox xərçəng xəstələri davamlı reaksiyalar və uzunmüddətli sağ qalma faydası əldə etmişlər. Metastatik xəstəliyi olan bəzi xəstələrdə müalicə mümkün olmuşdur. Yaxın gələcəkdə immunoterapiya dərmanlarının və digər agentlərlə birlikdə əlavə təsdiqlər gözlənilir. Bir çox əlavə immunoterapiya dərmanları klinik inkişafın erkən mərhələlərindədir və onların əlavə şiş tiplərində sınaqları aparılır. Xeyli erkən müvəffəqiyyətə və nisbətən az yan təsirlərə baxmayaraq, xərçəng xəstələrinin əksəriyyəti nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına cavab vermir. Bundan əlavə, dərmanlar ümumiyyətlə yaxşı tolere edilsə də, bu agentlərlə əhəmiyyətli, gözlənilməz və hətta ölümcül toksiklik potensialı hələ də mövcuddur. Təkmilləşdirilmiş biomarkerlər bu dərmanlara daha çox cavab verən xəstələri daha yaxşı seçməyə kömək edə bilər. İki əsas bioloji əhəmiyyətli proqnozlaşdırıcı toxuma biomarkerləri, xüsusən də PD-L1 və uyğunsuzluğun təmiri çatışmazlığı, nəzarət nöqtəsi inhibitoru olan pembrolizumab ilə birlikdə FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir. Digər perspektivli biomarker olan şiş mutasiya yükü bir neçə şiş tipində ortaya çıxır və tezliklə təsdiqini də ala bilər. Nəhayət, tək agentli immunoterapiyaya və digər agentlərlə kombinasiyaya rəhbərlik etməyə kömək edə biləcək bir neçə digər toxuma və maye biomarkerlər ortaya çıxır. Bunlardan bir perspektivli tədqiqat biomarkeri geniş spektrli şişlərdə müşahidə edilən dəyişmiş DDR ilə DNT zədələnməsinə reaksiya (DDR) yollarında dəyişiklik və ya çatışmazlıqdır. Burada biz bərk şişlərdə immunoterapiyaya cavab kontekstində cari, yeni yaranan və tədqiq olunan biomarkerlərin tənqidi icmalını təqdim edirik.

Açar sözlər: Biomarkerlər Sitotoksik T-limfosit antigen 4 (CTLA-4) DNT zədələnməsinə cavab (DDR) İmmunoterapiya Uyğunsuzluğu bərpa etmə çatışmazlığı (MMR) Proqramlaşdırılmış ölüm 1 (PD-1) Şiş mutasiya yükü (TMB).

Rəqəmlər

Xərçəng hüceyrəsinin biomarkerləri və nəzarət nöqtəsi...

Xərçəng hüceyrəsinin biomarkerləri və nəzarət nöqtəsi inhibitoru reaksiyası. (1) Şiş hüceyrələrində mutasiyalar, əsasən…

Şiş mutasiya yükü arasında korrelyasiya...

Anti-PD-1 və ya anti-PD-L1 ilə şiş mutasiya yükü ilə obyektiv reaksiya dərəcəsi arasında korrelyasiya...


Giriş

İnsanın immun sistemi infeksiyalardan və bir çox xəstəliklərdən qaçmağa kömək edir və bizi xərçəngdən qoruyur (1, 2). Özünü və özünü olmayan maddələri tanımaq qabiliyyəti ilə bədənin immun sistemi öz komponentlərinə qarşı təbii immun tolerantlıq yarada və daxili mühitin sabitliyini qorumaq üçün özünə aid olmayan yad cisimləri aradan qaldıra bilər (3). Xərçəng normal hüceyrələr dəyişdikdə və nəzarəti itirməyə başlayanda baş verir. Xərçəng hüceyrələri normal hüceyrələrdən əmələ gəldiyi və normal hüceyrələrdən fərqləndirilmədiyi üçün immunitet sisteminin xərçəng hüceyrələrini tanımaq qabiliyyəti minimaldır (4, 5). İmmunitet sistemi səhvən şiş hüceyrələrinin öz-özünə komponent olduğunu düşündüyü zaman xərçəng hüceyrələri immun sisteminin hücumundan qaça bilər. İmmunitet sisteminin nəzarəti də şişdəki mutasiyalarla tədricən zəifləyir. İmmunitet sistemini aktivləşdirən şiş hüceyrələri, immun sistemi tərəfindən tanınmayan şiş molekullarını əmələ gətirənə qədər tədricən yoxlanılır. Bu proses həmçinin şişin immunoeditasiyası kimi tanınır. Bu yolla şiş hüceyrələri immun sisteminin zədələnməsindən müvəffəqiyyətlə xilas olur və inkişaf şansı qazanır. Bundan əlavə, xərçəng hüceyrələrinin özləri də immun sistemini bloklayan bir çox maddələri buraxa bildikləri üçün, şişin immun reaksiyası çox vaxt şiş toxumasının ətrafında seçici şəkildə bastırılır (6, 7), bu da bir çox xəstələrdə immunoterapiyanın səmərəsizliyini izah edir: immun cavabı sistematik olaraq aktivləşdirə bilməməkdən daha çox şiş toxuması ətrafında immun reaksiyanın aktivləşdirilməməsi (6𠄹). Bundan əlavə, iltihab şişlərin inkişafına kömək edə bilər. İltihab şiş toxumasında yerli olaraq çoxlu sayda immunosupressiv sitokinlər buraxa bilər və immun sistemini müxtəlif yollarla boğur. Beləliklə, xərçəng hələ də normal bir immunitet sistemi ilə yarana bilər. Bu problemin öhdəsindən gəlmək üçün tədqiqatçılar immunitet sisteminə onun antitümör immun reaksiyalarını gücləndirməyə və şişi basdırmaq qabiliyyətini yaxşılaşdırmağa kömək etmək yollarını axtarırlar. Son illərdə immunoterapiya sürətlə inkişaf etmiş və cərrahiyyə, kimyaterapiya və radioterapiya ilə yanaşı, yetkin xərçəng müalicəsi strategiyasına çevrilmişdir. İmmunoterapiya xərçəng hüceyrələrini aradan qaldırmaq üçün immun sistemindən istifadə edərək bir çox insan bədxassəli şişlərində əhəmiyyətli bir terapevtik təsir göstərmişdir (10).

Yüksək məhsuldarlıqlı omiklərin geniş tətbiqi və neoantigenin proqnozlaşdırılması texnologiyasının inkişafı ilə neoantigenə əsaslanan immunoterapiya yeni tədqiqat nöqtəsinə çevrilmişdir. Neoantigenlər əsasən şiş hüceyrələrindəki mutasiyalar nəticəsində əmələ gələn, yalnız şiş hüceyrələrində ifadə olunan şişə xas antigenlərdir (11). Neoantigenlər həmçinin viral infeksiya, alternativ birləşmə və genlərin yenidən təşkili (12�) ilə də istehsal oluna bilər. Onlar T hüceyrələrinin xərçəng hüceyrələrini tanıması üçün ideal hədəflərdir və güclü anti-şiş immun reaksiyasını stimullaşdıra bilərlər. Son beş ildə aparılan tədqiqatlar göstərdi ki, neoantigenlər şiş immunoterapiyasında əsas rol oynayır. Neoantigenlərin identifikasiyası, skrininqi və identifikasiyası şiş xəstələri üçün fərdiləşdirilmiş immunoterapiyanın inkişafını sürətləndirir ki, bu da daha çox xəstəyə fayda verəcəkdir (15). Daha çox elmi və klinik məlumat neoantigen əsaslı peyvənd müalicələrinin müxtəlif xərçəng növlərində diqqətəlayiq təsirlərini aşkar etdikcə, neoantigen əsaslı müalicələrin xərçəng immunoterapiyasının perspektivli sahəsi olacağına inanmaq üçün kifayət qədər əsas var.


Hüceyrə əsaslı xərçəng immunoterapiyaları: kommersiya riski, müalicəvi mükafat, birinci hissə

The Blue Matter Team tərəfindən 18 yanvar 2019-cu ildə dərc edilmişdir.

İki Hissəli Seriyanın Birinci Hissəsi: Xərçəng İmmuniteti Necə işləyir və Hüceyrə əsaslı İmmunoterapiya növləri

Son vaxtlara qədər, inkişaf etmiş xəstəlik üçün xərçəng müalicəsi, şiş yükünü azaltmaq və ömrü uzatmaq məqsədi ilə palliativ xarakter daşıyırdı. Metastatik xəstəliyin müalicəsi mümkün hesab edilmədi. Ancaq son bir neçə onillikdə xərçəng müalicəsinin yeni bir sinfi hətta gec mərhələdə olan xəstələrdə müalicəvi potensial nümayiş etdirdi: xərçəng immunoterapiyaları.

İndiyə qədər təsdiqlənmiş "nəzarət nöqtəsi inhibitoru" xərçəng immunoterapiyaları yalnız şiş növləri və xəstələrin bir hissəsində uğurlu olmuşdur. Bununla belə, xərçəng immunoterapiyasının mənzərəsi hüceyrə əsaslı immunoterapiyalar, xərçəng virusları və fərdiləşdirilmiş peyvəndlər kimi bir neçə yeni və perspektivli immunoterapiya növlərini əhatə edəcək şəkildə genişlənir. Bu məqalədə (İki hissədən ibarət seriyanın birinci hissəsi) biz:

  • Xərçəng toxunulmazlığı və hüceyrə əsaslı immunoterapiyaların necə işlədiyi barədə ümumi məlumat verin
  • Hüceyrə əsaslı immunoterapiyanın hər növünü nəzərdən keçirin

İkinci hissədə biz bu müalicələrin kommersiya perspektivlərini araşdıracağıq. Konkret olaraq, biz:

  • Hər bir növü terapevtik potensial və bazar rəqabət qabiliyyətinin daha geniş kontekstində yerləşdirin
  • Hər bir sinif və bütövlükdə sinif üçün inkişaf və kommersiyalaşma perspektivlərini müzakirə edin

Xərçəng İmmuniteti: İmmunitet Sistemi Xərçəngə necə hücum edə bilər

İmmunitet sisteminin əsas funksiyası “mən” və “mənlik” arasında fərq qoymaq və bədəndəki “mənlik olmayan” varlıqları hədəfə almaq və məhv etməkdir. Bu qurumlara yoluxucu viruslar və bakteriyalar, eləcə də xərçəng hüceyrələri, əgər onlar “özünü olmayan” kimi tanınırsa, daxil ola bilər.

İmmunitetin iki növü var: Anadangəlmə və Adaptiv (tarixdə Qazanılmış adlanır). Anadangəlmə İmmunitet immunitet sisteminin hüceyrə səthindəki molekulların nümunələrinə əsaslanan ümumi hədəf siniflərinə qarşı sürətli cavab vermək üçün daxili qabiliyyətidir. Əsas anadangəlmə immun hüceyrələrə Təbii Qatil (NK) Hüceyrələr və Dendritik Hüceyrələr (DC) deyilir ki, onlar bu nümunələri tanıyır və hədəflərinə apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) məcbur edir, sonra sərbəst buraxılan antigenləri (immun sisteminin tanıya biləcəyi zülal parçaları) tuturlar. ya “öz” və ya “mən olmayan” kimi). Anadangəlmə toxunulmazlıq sürətlidir, lakin o, eyni məhdud hədəflər dəstində sabitlənmişdir, onu yeni müəyyən edilmiş “özünü olmayan” antigenlər üçün tetiklemek mümkün deyil.

İmmunitet sisteminin tamamlayıcı bir toxunulmazlıq növü var, Adaptiv İmmunitet, immunitet sisteminin əvvəllər tanınmamış hədəf antigeni “özünü olmayan” kimi müəyyən etmək və yüksək spesifik reaksiya vermək qabiliyyətinə istinad edir. Əsas adaptiv immun hüceyrələrinə Sitotoksik T-limfositlər (CTLs) və ya burada məqsədlərimiz üçün sadəcə “T Hüceyrələri” deyilir.

Hər bir yetişməmiş T Hüceyrəsində müxtəlif potensial antigenləri tanımağa imkan verən unikal variasiyaları olan reseptorlar var. Yetişməmiş iki T hüceyrəsi eyni antigeni tanımır. Adaptiv İmmunitet, Anadangəlmə İmmunitet sistemi onu tanıyan və bağlayan yetişməmiş T Hüceyrəsinə yeni bir antigen təqdim etdikdə tələb olunur. Bu bağlanma həmin tək T Hüceyrəsinin aktivləşməsinə və gücləndirilməsinə təkan verir ki, bu da bütün bədəndə dolaşan və hədəf antigeni daşıyan istənilən hüceyrəni öldürən aktivləşdirilmiş T Hüceyrələri toplusuna çevrilir. Bu, Anadangəlmə İmmunitetdən daha yavaş, lakin daha məqsədyönlü, eləcə də “xatırlayan” reaksiya ilə nəticələnir (əgər gələcəkdə hədəf antigeni olan daha çox hüceyrə görünsə, antigenə məxsus T Hüceyrələri sürətlə genişlənəcək və yenidən öldürüləcək).

Hər iki toxunulmazlıq növü immunitet sisteminin xərçəngi aşkar etmək və mübarizə aparmaq qabiliyyətində rol oynaya bilər. Xərçəng, bədənin öz hüceyrələrinin idarəolunmaz böyüməsi və bütün bədənə yayılması ilə nəticələnən bir sıra mutasiyaya məruz qaldıqda baş verir. Bu mutasiyalar xərçəng hüceyrəsini kifayət qədər dəyişdirə bilər ki, o, “öz-özlüyündə olmayan” kimi tanınır, immunitet sisteminə anadangəlmə və/və ya Adaptiv immun cavablar vasitəsilə şiş hüceyrələrini aşkar edib məhv etməyə imkan verir. Bu, ən azı bəzi spontan xərçəng remissiyalarının ehtimal olunan səbəbidir. Aydındır ki, terapevtik müdaxilələr vasitəsilə bu prosesi necə stimullaşdırmaq və ya artırmaqla bağlı böyük maraq var.

Çox güman ki, immunitet sistemi bir çox yeni xərçəngi böyümədən və yayılmadan əvvəl müəyyənləşdirir və məhv edir. Ancaq hələ də mövcud olan və müalicə olunan hər hansı bir xərçəng, hələ də immun sistemi tərəfindən uğurla idarə olunmamış xərçəngdir. Xərçəng toxunulmazlığının necə uğursuz olduğunu başa düşmək ona terapevtik kömək edə biləcəyimiz yolları təklif edir. İmmunitet sistemi iki yoldan birində xərçəngə qarşı uğurlu müdafiə qura bilmir:

  1. İmmunitet reaksiyası baş vermir: Xərçəng hüceyrələri immun sistemi tərəfindən “özünü olmayan” kimi müəyyən edilə bilməz, çünki onlar səth molekullarını ifadə etmirlər və ya fitri immun sisteminin tanıya biləcəyi antigenləri təqdim etmirlər, buna görə də adaptiv immunitet və ya şişə xas T Hüceyrələri yaranmır.
  2. İmmun reaksiya meydana gəlir, lakin qaçır: Xərçəng hüceyrələri əvvəlcə adaptiv immun sistemi tərəfindən müvəffəqiyyətlə hədəf alına bilər, lakin sonradan müqavimət mexanizmləri inkişaf etdirir. Məsələn, onlar T Hüceyrələrinin fəaliyyətini bloklayan və ya zəiflədən və ya mutasiyaya uğrayan maneələr yarada bilərlər ki, onlar artıq T Hüceyrəsinin tanınması üçün antigenlər təqdim etmirlər (immun sistemindən effektiv şəkildə “gizlənirlər”).

Xərçəng İmmunoterapiyası: Terapevtik Müdaxilələr Xərçəng İmmunitetini Necə Tətikləyə və/və ya Gücləndirə bilər

Xərçəng immunoterapiyası, xərçəngə qarşı immun reaksiyaya kömək etmək üçün nəzərdə tutulmuş hər hansı bir terapevtik müdaxilə kimi sərbəst şəkildə müəyyən edilə bilər. Bu, spontan reqressiyaya cəhd etmək üçün şiş yerlərində induksiya edilmiş infeksiyanın tarixən istifadəsini, həmçinin CTLA4 və PD1/PDL1 kimi immun supressor zülallarını bloklayaraq fəaliyyət göstərən nəzarət nöqtəsi inhibitor dərmanlarını əhatə edir. Bu dərmanlar melanoma və ağciyər də daxil olmaqla bir neçə şiş tipində təsdiqlənmişdir, fərdlərin bir hissəsi dərin və davamlı reaksiyalar yaşayır.

Müxtəlif molekulyar yolları stimullaşdıran və ya bloklayan klassik dərman yanaşmalarından fərqli olaraq, hüceyrə əsaslı xərçəng immunoterapiyaları faktiki olaraq toxunulmazdır, canlı immun hüceyrələri bədəndən çıxarılır və ya onların miqdarını və potensialını artırmaq üçün yetişdirilir, ya da artırmaq üçün genetik cəhətdən dəyişdirilir (və ya). süni şəkildə zorla) onların şiş hüceyrələrini tapmaq və öldürmək qabiliyyəti.

Bu yanaşmanın son məqsədi şişləri tapan, işğal edən və öldürən şişə xas T Hüceyrələrini yaratmaq və genişləndirməkdir. Hüceyrə əsaslı xərçəng immunoterapiyaları unikal potensiala malikdir, çünki onlar birbaşa olaraq mövcud xərçəng immun yollarını daha effektiv T Hüceyrələri yaratmağa məcbur edir (və ya yan keçərək), klassik dərman əsaslı müdaxilələr kimi molekulyar yollarla dolayı yolla işləyirlər.

Hüceyrə əsaslı immunoterapiya sinifləri və xüsusiyyətləri

Xərçəng toxunulmazlığında kritik rol oynayan çoxsaylı hüceyrə növlərindən yalnız ikisi bu günə qədər hüceyrə əsaslı müalicələr üçün geniş şəkildə hədəflənmişdir, yəni Sitotoksik T-limfositlər (T Hüceyrələri) və Dendritik Hüceyrələr. Bunun səbəbi, bu hüceyrə növlərinin immun cavabı (Dendritik Hüceyrələr) tetiklemek üçün xərçəng hüceyrəsini “qeyri-öz” kimi təsnif etməkdə və ya “öz-özünə” təsnif edilmiş xərçəng hüceyrəsini (T Hüceyrələri) hədəfləmək və öldürməkdə unikal birbaşa rol oynayır.

Hüceyrə əsaslı immunoterapiya dizaynında hansı immun hüceyrə tipindən qurulacağına əlavə olaraq, digər əsas qərar hansı şiş antigeninin hədəf alınacağıdır. Toksiklik risklərini minimuma endirərkən klinik effektivlik ehtimalını artırmaq üçün bir neçə vacib mülahizələr var:

  • Effektivlik: Antigen, hədəfə alınmaq və öldürülmək üçün şiş hüceyrələri tərəfindən ifadə edilməli və immun hüceyrələr tərəfindən tanınmalıdır. Hüceyrə əsaslı immunoterapiyanın dizaynından asılı olaraq, bu, onun hüceyrə səthində və/yaxud klassik MHC təqdimatı ilə ifadə olunduğunu ifadə edə bilər.
  • Təhlükəsizlik: Antigen sağlam hüceyrələr tərəfindən deyil, şiş hüceyrələri tərəfindən diferensial şəkildə ifadə edilməlidir, əks halda immun hüceyrələrin sağlam toxuma hücumu ölüm də daxil olmaqla ciddi yan təsirlərə səbəb ola bilər. Praktikada bu, üç antigen sinfi ilə nəticələnir:
    • Toxuma ilə məhdudlaşır (şiş hüceyrələri tərəfindən ifadə edilir, yalnız sağlam toxumaların kiçik bir hissəsində ifadə edilir): MAGE, NY-ESO-1, CEA
    • Həddindən artıq ifadə (şiş hüceyrələrində sağlam toxumalara nisbətən daha çox ifadə edilir): HER2, WT1
    • Viral (yalnız viral yoluxmuş şiş hüceyrələrində ifadə edilir): HPV, EBV

    Hüceyrə əsaslı bütün immunoterapiya yanaşmaları, normal xərçəng immun biologiyasını şişə xüsusi hədəf antigenə doğru gücləndirmək və ya məcbur etmək məqsədi ilə eyni ümumi Övladlıq Hüceyrə Transferi (ACT) prosesi vasitəsilə işləyir. ACT daxildir:

    1. İzolyasiya: Maraqlanan immun hüceyrə növü bədəndən çıxarılır və təcrid olunur, adətən xəstədən, bəzən isə donordan.
    2. Modifikasiya: İmmun hüceyrələri, hərəkətlərini şiş hüceyrələrinə yönəltmək üçün genetik olaraq hazırlanmışdır (qeyd: bəzi hüceyrə əsaslı immunoterapiyalar var ki, bu addımı atlayaraq, sadəcə olaraq, şişi hədəfləyən mövcud immun hüceyrələrini təcrid edir və genişləndirir).
    3. Genişlənmə: İmmun hüceyrələri lazım olduqda aktivləşdirmək üçün stimullaşdırılır, sonra hüceyrə mədəniyyətində böyük həcmdə böyüyür.
    4. İnfuziya: İmmunitet hüceyrələri, bəzən immun gücləndirici dərmanlarla birlikdə xəstənin qanına yeridilir.

    Bu günə qədər klinikada diqqət mərkəzində olan dörd növ hüceyrə əsaslı immunoterapiya var: CAR-T, TCR, TILs və DC Vaksinləri. Bundan əlavə, preklinik və ya erkən klinik araşdırma altında olan çoxsaylı digər növlər var, məsələn, CAR-NK.

    CAR-T Hüceyrələri

    CAR-T Hüceyrələri canlı T Hüceyrələrindən istifadə etməklə hazırlanır və normal T Hüceyrə Reseptorunu əvəz edən genetik cəhətdən dəyişdirilmiş Ximerik Antigen Reseptoruna (CAR) görə adlandırılır.

    CAR tipik T Hüceyrə Reseptorundan fərqlidir, çünki o, birbaşa şiş hüceyrəsinin səthində ifadə olunan zülalları bağlayır, halbuki tipik T Hüceyrə Reseptoru yalnız MHC zülalları tərəfindən təqdim olunan antigenləri bağlaya bilir. Bu, CAR-T-nin mühüm xüsusiyyətidir, çünki MHC təqdimatının uğursuzluğu, bu dizaynın qarşısını aldığı immun sisteminə şiş müqavimətinin ümumi mexanizmidir.

    CAR-T Hüceyrələri xəstənin və ya donorun qanından sağlam T Hüceyrələrini çıxararaq, sonra seçilmiş şiş hüceyrəsi səthi zülalına xas olan CAR-ı ifadə etmək üçün onları genetik modifikasiya etməklə hazırlanır (məsələn, leykemiyalarda CD19), sonra CAR-T hədəf antigenini ifadə edən hüceyrələri tapmaq və öldürmək üçün bütün bədəndə dolaşdıqları yerdə onları xəstənin qan dövranına qaytarmaq. CAR-T Hüceyrələri donorlardan hazırlana bildiyindən, digər hüceyrə əsaslı immunoterapiyalardan daha çox “rəfdən kənar” və miqyaslı istehsal yanaşması potensialına malikdir.

    CAR-T hüceyrə dizaynı bu günə qədər bir neçə nəsil ərzində inkişaf etmişdir. Birinci nəsil CAR-T Hüceyrələri yalnız CAR-ı ifadə etdi və çox təsirli deyildi, çünki onlar yenidən bədənə daxil edildikdən sonra uğurla aktivləşdirilmədilər. İkinci nəsil CAR-T Hüceyrələri CAR-ı, həmçinin immun aktivləşdirməni sürətləndirmək üçün nəzərdə tutulmuş birgə stimullaşdırıcı molekulu ifadə etdi.

    Bu dizayn maye şişlərdə müvəffəq olub və FDA tərəfindən təsdiqlənmiş iki məhsulla nəticələnib: Novartisin Tisagenlecleucel "KYMRIAH" (ilk dəfə 2017-ci ilin avqustunda təsdiqlənib) və Kite-in axi-kabtagen ciloleusel "YESCARTA" (ilk dəfə 2018-ci ilin oktyabrında təsdiqlənib). Hər iki CAR-T CD19-ifadə edən lösemi hüceyrələrini hədəf alır və effektivliyi artırmaq üçün birgə stimullaşdırıcı molekul ehtiva edir.

    CAR-T-nin effektivliyi bərk şişlərdə daha çox qarışıq olmuşdur, ehtimal ki, müvafiq şiş hüceyrəsi səthi zülalının hədəflənməsi, şiş mikromühitinin vasitəçiliyi ilə yatırılması və “T Hüceyrəsinin tükənməsi” (təkrar öldürmə nəticəsində). Həqiqətən şişə xas hüceyrə səthində ifadə olunan zülalları tapmaq çətin olduğundan, hədəflənmiş hər hansı markeri də ifadə edən sağlam toxumalara xas immun hücum riski də var.

    Müşahidə olunan və gözlənilən otoimmün problemləri həll etmək, həmçinin şişin vasitəçiliyi ilə immun supressiyaya qarşı çıxmaq üçün CAR-T dizaynı sonrakı nəsillərə genişlənmişdir, üçüncü nəsil CAR-T çoxlu birgə stimullaşdırıcı molekulları ifadə edir və dördüncü nəsil CAR-T sitokinləri (immunitet gücləndiriciləri) birbaşa ifadə edir. Bəzi CAR-T-lər həmçinin aktivləşdirmək üçün iki fərqli şiş antigeninə bağlanmağı tələb etmək üçün hazırlanmışdır (otoimmün yan təsirlərin riskini azaldır).

    CAR-T hazırda klinik inkişafda hüceyrə əsaslı terapiyanın ən aktiv kateqoriyasıdır. 2018-ci ilin noyabr ayına olan məlumata görə, həm maye, həm də bərk şişlərdə təxminən 250 klinik sınaq davam edir.

    TCR

    CAR-T kimi, T-Hüceyrə Reseptoru (TCR) müalicələri də dəyişdirilmiş T Hüceyrələrini əhatə edir. Əsas dizayn fərqi ondan ibarətdir ki, Ximerik Antigen Reseptoruna əlavə etmək əvəzinə, onlar MHC tərəfindən təqdim olunan xüsusi Şiş Xüsusi Antigenini (TSA) tanıyan məlum T Hüceyrə Reseptorunu əvəz edir.

    Nəzəri cəhətdən bir qədər hazır istifadə oluna bilən CAR-T-dən fərqli olaraq, TCR hüceyrələri xəstənin və ya MHC-ə uyğun donorun T Hüceyrələrindən istifadə edərək hər bir xəstə üçün unikal şəkildə yaradılmalıdır. Klinik tədqiqatlar əvvəlcə melanomada, sonra sinovial sarkoma da daxil olmaqla digər bərk şişlərdə, həmçinin özofagus və kolorektal xərçənglərdə məhdud TSA dəstinin müəyyən effektivliyini göstərmişdir.

    TCR terapiyaları CAR-T ilə müqayisədə potensial olaraq daha geniş tətbiq qabiliyyətinə malikdir, çünki onlar təkcə təbii olaraq səthdə ifadə olunanları deyil (MHC zülalları tərəfindən təqdim oluna bildiyi müddətcə) şiş hüceyrəsi tərəfindən ifadə edilən istənilən proteini tanımaq üçün tərtib edilə bilər. Lakin klinik sınaqlarda bəzi effektivlik müşahidə edilsə də, sağlam toxumaların immun tanınması səbəbindən ağır toksikliklər və ölümlər də olmuşdur. Bu ciddi mənfi hadisələr, eləcə də CAR-T hüceyrələrində müşahidə edilən daha möhkəm effektivlik, klinik inkişaf fokusunu TCR-dən uzaqlaşdırdı. Daha çox fərdiləşdirilmiş istehsal tələbi də onları xərc və vaxt baxımından daha az cəlbedici edir.

    TIL-lər

    Təbii olaraq meydana gələn T Hüceyrələrinin təmizlənmiş populyasiyası olan Şişlərə İnfiltrasiya Edən Limfositlər (TILs) müvəffəqiyyətlə cəhd edilən ilk hüceyrə əsaslı terapiya idi. Bu yanaşma, sadəcə olaraq mövcud şişə xas T Hüceyrələrinin sayını genişləndirməyin xərçəng toxunulmazlığına qarşı müqaviməti aradan qaldırmaq üçün kifayət ola biləcəyi əsaslandırmasına əsaslanır.

    İmmun hüceyrələr şişin içindən çıxarılır, sonra ya məlum Şiş Xüsusi Antigenlərinə (TSA) qarşı, ya da şişin özündən yaranan hüceyrə xətlərinə qarşı seçilir. Bu skrininq vasitəsilə təmizlənmiş şişə xas T Hüceyrələri daha sonra hüceyrə kulturası vasitəsilə genişləndirilir və immun gücləndirici IL-12 ilə birlikdə xəstəyə təkrar yeridilir.

    TILs infuziyası melanomalı bəzi xəstələrdə, həmçinin döş də daxil olmaqla bir neçə digər şiş növləri üçün təsirli ola bilər. Bir neçə sonrakı mərhələ (Ph2) klinik sınaqları davam edir.

    TIL-lər xəstədən alındığından, onlar adətən çox spesifikdir və şişə yönəldilir, buna görə də qeyri-adekvat immun reaksiyalardan mənfi hadisələrin riski hipotetik olaraq daha aşağıdır. Bununla belə, bütün şiş növləri və ya ayrı-ayrı xəstələr üçün uyğun TIL populyasiyası yoxdur ki, bu da bu terapiyanın əhatə dairəsini məhdudlaşdırır.

    DC peyvəndləri

    TIL, TCR və CAR-T Hüceyrələrindən fərqli olaraq, DC peyvəndləri T Hüceyrələrinin birbaşa manipulyasiyasını nəzərdə tutmur. Bunun əvəzinə, diqqət Dendritik Hüceyrə vasitəçiliyi ilə antigen təqdimatının adaptiv toxunulmazlıq tetikleyicisini modulyasiya edir. DC peyvəndi yaratmaq üçün Dendritik Hüceyrələr çıxarılır və ya şiş hüceyrəsi lizatına məruz qoymaqla Şiş Xüsusi Antigenləri (TSA) üçün "preparatlanır" və ya seçilmiş TSA-nı birbaşa ifadə etmək üçün genetik olaraq işlənir. Sonra, onlar bədənə yenidən daxil edildikdən sonra, bu TSA-ları sadəlövh T-limfositlərə təqdim edərək, adaptiv immun cavabı işə salırlar. Bu, peyvəndlərin necə işlədiyinə bənzəyir, buna görə də ad.

    Bir DC terapiyası FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir (prostat xərçəngində Dendreonun sipoleucel-T “PROVENGE”), lakin digər hüceyrə əsaslı immunoterapiya yanaşmaları kimi, effektivlik digər bərk şişlərdə qarışdırılmışdır. Nisbətən təvazökar effektivliyi (ortalama ümumi sağ qalmada 4 aylıq artım üçün 100.000 ABŞ dolları) nəzərə alınmaqla yüksək qiymətlə bağlı mübahisələr də olub ki, bu da DC peyvəndlərinin digər hüceyrə əsaslı immunoterapiyaların müalicəvi potensialını paylaşa bilməyəcəyini göstərir. Digər DC peyvəndləri üçün, o cümlədən qlioblastomada olanlar üçün bir sıra klinik sınaqlar davam edir və davamlı effektivliyin erkən əlamətlərini vəd edir.

    İrəliyə Baxmaq

    Ümid edirik ki, bu məqalə xərçənglə mübarizə üçün hazırda inkişaf etdirilən və istifadə edilən müxtəlif növ hüceyrə əsaslı müalicələrə faydalı bir baxış təqdim etmişdir. İkinci hissədə biz bu müalicələrin üzləşdiyi kommersiya imkanlarına və çətinliklərə daha yaxından nəzər salacağıq.


    İmmunoterapiya və Neoantigen Biologiyasının Əsasları: I Hissə Neoantigenlər

    20-ci əsrin əvvəllərindən bəri immunitet sisteminin xərçəngin müalicəsində son nəticədə rol oynaya biləcəyi düşünülürdü (Wirth və Kunhel, 2017). Son onilliklərdə immunitet sistemi ilə xərçəngin inkişafı arasındakı əlaqəyə və bunun nəticəsi olaraq immun terapiya potensialına maraq yenidən artmışdır. Bu fəaliyyətlər xərçəngin müalicəsi üçün ipilimumab (2011), nivolumab (2014) və pembrolizumab (2014) daxil olmaqla bir sıra immun nəzarət nöqtəsi inhibitor antikor dərmanlarının FDA tərəfindən ilk təsdiqlənməsi ilə nəticələndi (Marshall və Djamgoz, 2018). İmmunoterapiyaya artan maraq və diqqət ictimai kreşendoya çatdı, 2018-ci il Fiziologiya və Tibb üzrə Nobel Mükafatı, immun nəzarət nöqtəsinin arxasında duran əsas elm olan mənfi immun tənzimləməni maneə törətməklə xərçəng müalicəsini kəşf etdiklərinə görə James P. Allison və Tasuku Honjoya verildi. biologiya və onun onkologiyadakı potensialı. Hal-hazırda heç bir təfərrüatlı immun terapiyanın çoxdan axtarılan, geniş təsirə malik “sehrli güllə” olmadığı görünsə də, müxtəlif əlamətlər üzrə böyük irəliləyiş var. İmmunitet sisteminin gücünü, məsələn, xərçəngin müalicəsi üçün digər kritik molekulyar hədəfləri cəlb edən kombinasiya terapiyaları vasitəsilə daha da istifadə etmək potensialını irəliyə aparmaq vacibdir (Chung-Han və başqaları, 2018).

    Bu nəşrdə iki hissəli seriyalı bloq biz əvvəlcə neoantigenləri xarakterizə etməyə çalışacağıq və sonra neoantigenlər və immun biologiya arasında qarşılıqlı əlaqənin bəzi maraqlı tərəflərini vurğulayacağıq.. Bloqlar seriyasının ikinci hissəsində (gələn ay) xərçəngdə immunoterapiyaların mövcud vəziyyətini ümumiləşdirəcəyik. Biz həmçinin həm tək agentli, həm də kombinasiyalı immunoterapiyanın bəzi maraqlı gələcək istiqamətlərini, eləcə də xərçəng müalicəsində qeyri-immun və immunoterapiyaların birləşmələrini təsvir edəcəyik.

    Neoantigenlər nədir və nə üçün vacibdir?

    Xərçəngdə mutasiyaların yığılması neoantigenlərin və onların variasiyasının mənbəyidir

    İmmunitet sisteminin xərçəngin/şişlərin inkişafını modulyasiya etməsi üçün sözügedən şiş hüceyrələrinin immunoloji cəhətdən fərqlənməsi və ya fərqli olması lazımdır, lakin bu necə baş verir?

    Göstərilmişdir ki, hüceyrələrin bədxassəliliyə doğru irəliləməsi onların genomlarında müxtəlif mutasiyaların toplanması ilə bağlıdır. Keçidin tam təbiəti hələ də tam başa düşülməsə də, bu irəliləmə oxu boyunca müəyyən bir nöqtədə xərçəng öncəsi hüceyrələr bədxassəli fenotipə çevrilməyə kömək edən bir və ya daha çox əlavə mutasiya əldə edirlər. Xəttin daha bir nöqtəsində şişin/xərçəngin metastatik potensiala səbəb olan əlavə mutasiyalar əldə etməsi ehtimalı var. Əldə edilmiş somatik mutasiyaların dəqiq sayı və onların baş vermə vaxtı şiş növləri arasında geniş şəkildə dəyişə bilər (Vogelstein et al., 2017). Müəyyən bir xərçəngdə mutasiyaların məcmusuna adətən şiş mutasiya yükü (TMB) deyilir.

    Şişin əmələ gəlməsinin inanılmaz dərəcədə mürəkkəb olduğunu və təsvir olunduğu kimi onlara selektiv üstünlük verən hüceyrələr tərəfindən qabiliyyətlərin (Hanahan və Weinberg [2011] tərəfindən nəzərdən keçirilmiş "Xərçəngin əlaməti" adlanan) əldə edilməsini nəzərdə tutduğunu söyləmək hiperbol deyil. yuxarıda – mutasiyaların yığılması ilə bağlıdır. Bu prosesə xas olan prekanser/xərçəng hüceyrələri və normal hüceyrələr arasında qarşılıqlı əlaqə və əks əlaqə dövrələrinin bütün spektridir. Bu mövzunu daha dərindən araşdırmaq bu müzakirənin hüdudlarından kənardadır – biz Hanahan və Weinberg (2011) tərəfindən əsas icmalına müraciət etməyi tövsiyə edə bilərik.

    Neoantigenlərin və əlaqəli antigenlərin təsnifatı

    Hüceyrə yeni mutasiya əldə etdikdən sonra və onun immunoloji cəhətdən uyğun olması üçün mutasiya zülal kodlayan gendə baş verməlidir. Aşkar edilə bilən antigenlərin ifadəsinə səbəb olan mutasiyalar təxminən aşağıdakı qruplara bölünür (Wirth və Kunhel, 2017)

    Xərçəngin diaqnostikası və müalicəsində ən geniş şəkildə faydalı olduğu düşünülən antigenlər qrupu şişə spesifik antigenlər (TSA) və ya bəzən şişə spesifik mutant antigenlər (TMSA) adlanır. Bu yeni antigenlər xərçəng hüceyrələrinin DNT-sindəki mutasiyalardan yaranır, burada mutasiya ifadə edilmiş zülalın kodlaşdırma ardıcıllığı daxilində yerləşir və kodlaşdırma ardıcıllığının dəyişməsi zülalda bir və ya bir neçə mövqedə fərqli bir amin turşusunun daxil olmasına gətirib çıxarır. Bu neoantigenlər normal genomlar tərəfindən kodlaşdırılan zülallarda olmadığından, onlar timik seçim və dözümlülüyünə tabe olmadığından, prinsipcə immun sistemi tərəfindən unikal şəkildə hədəf alına bilər.

    Bəzi neoantigenlər mutant məhsulun hüceyrənin böyüməsinə seçici üstünlük verdiyi zülal dəyişiklikləri ilə əlaqələndirilir. Bunlar sürücü mutasiyaları və sürücü genləri kimi əldə etdikləri genlər adlanır. Bu sürücü mutasiyalar və genlər xərçəng hüceyrəsindəki mutasiyaların daha böyük cəminə nisbətən nisbətən azdır. Qalan mutasiyalar sərnişin mutasiyaları adlanır, çünki onları ehtiva edən hüceyrələrə heç bir seçici üstünlük vermirlər (Voqelşteyn və b., 2017).C

    Xərçəng hüceyrələrində mövcud olan antigenləri müəyyən etmək üçün ən erkən işlərdən bəziləri şiş kontekstində ifadə edilən, lakin normal kontekstdə testis toxumasında aşkar edilə bilən bir sıra molekulları müəyyən etdi. Bunlara xərçəng testis antigenləri (CTA) deyilirdi. Germ hüceyrələrində bəzi tələb olunan antigen təqdimetmə mexanizmləri olmadığından, CTA-dan əldə edilən peptidlər hələ də şişə xas olan kimi modelləşdirilə bilər.

    CTA ilə əlaqəli olanlar normal hüceyrə/toxuma kontekstində daha geniş şəkildə ifadə edilən, lakin xərçəng hüceyrələrində həddindən artıq ifadə olunan antigenlərdir. Bir qrup olaraq bunlar şişlə əlaqəli antigenlər (TAA) adlanır. Normal dözümlülük mexanizmlərinin işləməsi səbəbindən otoimmunitet və əksinə aşağı avidliyi olan T-hüceyrə populyasiyaları kimi potensial yan təsirlərə görə TAA-ların immunoterapiya kontekstində ümumiyyətlə daha az faydalı olduğu düşünülür.

    Şəkil krediti: Kakimi və s. al, 2017.

    Müxtəlif antigen yaratma prosesləri və təqdimatı

    Neoantigenin necə yaradılmasından asılı olmayaraq, immun reaksiyaya gedən yol təmin edilmir. T-hüceyrə əsaslı immun sistemi tərəfindən tanınması nəzərdə tutulan bütün peptidlər iki əsas yoldan biri ilə işlənməli və müvafiq T-hüceyrələrinə təqdim edilməlidir. Bu iki modadan birində təqdim olunmayan ardıcıllıqlar T hüceyrə reaksiyası yaratmayacaq. Əslində, ümumi neoantigen hovuzunun kifayət qədər böyük bir hissəsi cavab verə bilmir (Schumacher və Scrieber, 2015)

    Bir sistem antigenləri proteazom həzmi ilə emal edir: Yaranan peptidlər daha sonra endoplazmik retikulum vasitəsilə antigen emalı (TAP) ilə əlaqəli daşıyıcı sistem tərəfindən idarə olunur. Burada yaranan peptidlər əsas histouyğunluq (həmçinin insan leykosit antigeni (HLA) kimi tanınır) kompleks I (MHC I) molekullarına yüklənir və hüceyrə səthində göstərilir. Sonradan peptid: MHC I kompleksi CD8 + T-hüceyrələrinə (Aurisicchio) təqdim olunur. və başqaları, 2018).

    İkinci sistemdə peptidlər otofagiyadan sonra proteolitik şəkildə işlənir: Nəticədə peptidlər MHC sinif II molekulları ilə kompleksləşir. Bu komplekslər adətən antigen təqdim edən hüceyrələr (APC) tərəfindən təqdim edilir, lakin digər hüceyrə növləri də bu vəzifəni yerinə yetirməyə qadirdir. Bu peptidlər: MHC II kompleksləri adətən CD4+ T-hüceyrələrinə (Nogueira və başqaları, 2018).

    Neoantigen proqnozu

    Müəyyən bir vəziyyətdə hansı təqdimat marşrutunun üstünlük təşkil etməsindən asılı olmayaraq, tədqiqatçılar immunoterapiyada hansı neoantigenlərin ən uyğun və ən faydalı ola biləcəyini əvvəlcədən proqnozlaşdırmağın yollarını araşdırdılar. RNT-seq, bütün ekzom ardıcıllığı, diaqnostik kütləvi spektroskopiya, həmçinin peptidlərin MHC I və II ilə bağlanması üçün proqnozlaşdırıcı alqoritmlərdən istifadə edən müxtəlif strategiyalar tətbiq edilmişdir. Bu günə qədər CD8+ T-hüceyrə təqdimat marşrutu kontekstində MHC I bağlanmasının proqnozlaşdırılmasında ən çox uğur əldə edilmişdir. MHC II bağlanması və CD4+ marşrutu üçün proqnozlaşdırma alqoritmləri hazırda o qədər də effektiv deyil (Karasaki). və b, 2017 Nogueira və başqaları, 2018). Uzunmüddətli perspektivdə hər iki marşrutun daha yaxşı başa düşülməsi və proqnozlaşdırıla bilməsi tələb olunacaq, çünki həm MHC I və MHC II-dən asılı mexanizmlər vasitəsilə davam edən anti-şiş təsirləri haqqında hesabatlar var (Conway) və başqaları, 2018).

    Neoantigen təsirlərini dəyişdirən mexanizmlər

    Neoantigenlərin immun sistemi tərəfindən necə hiss edildiyinə və/yaxud onların immun terapiyanın effektivliyi ilə əlaqəsinə təsir edən bir neçə digər əsas anlayışlar var.

    Daha əvvəl toxunulan TMB konsepsiyası bir müddətdir ki, klinik biomarker kimi istifadə olunur. Sadə ifadə ilə daha çox mutasiya potensial olaraq daha çox sayda neoantigen və beləliklə, immun cavab üçün daha çox imkan deməkdir. Nisbətən yüksək nisbətdə somatik mutasiyaya malik olan bəzi şiş növləri müəyyən növ immun terapiyaya ən yaxşı cavab verən şişlərdir (Conway-də nəzərdən keçirilmişdir). və başqaları, 2018) xüsusilə tək bir antigeni hədəf alanlardan fərqli olaraq hədəf xərçəngə daha geniş hücumu təşviq edənlər.

    Neoantigen biologiyasına təsir edən başqa bir cəhət şişdaxili heterojenlik anlayışıdır (TH və ya ITH). TH o deməkdir ki, müəyyən bir xəstə üçün bütün xərçəng hüceyrələrinin eyni genomlara və eyni mutasiyalar kolleksiyasına malik olacağına zəmanət verilmir. Beləliklə, daha yüksək TH olan xərçənglər, bəzi klonal xətlərin bastırılması (məsələn, immunoeditasiya) və xüsusi terapiyaya cavab verməyən digərlərinin böyüməsi yolu ilə hər hansı bir xüsusi terapiyadan qaçmaq potensialına malikdir. Beləliklə, prinsipcə, aşağı TH daha yüksək müalicə müvəffəqiyyəti ilə əlaqələndirilə bilər və ya yüksək TH (Aurisicchio) vəziyyətlərində əksinə ola bilər. və başqaları, 2018, Conway və başqaları, 2018).

    Şişin mikromühiti

    Bu müzakirənin kontekstində neoantigen biologiyasına təsir edən son cəhət şiş mikromühiti (TME) adlanan xüsusiyyətdir. Düzgün desək, neoantigen xüsusiyyəti olmasa da, şişin mürəkkəb hüceyrə mühiti antigenlərin mövcudluğuna baxmayaraq əhəmiyyətli bir immun reaksiyanın yatırılmasına səbəb ola bilər. Bu, şişdə fiziki maneə şəklində ola bilər ki, bununla da şiş stroma hüceyrələri və ya hüceyrədənkənar strukturlar T-hüceyrələrinin daxil olmasına mane olur. Alternativ olaraq, şiş immunosupressiv tənzimləyici hüceyrələri şiş mühitinə cəlb edə bilər və ya immun hüceyrələrin uğurlu cavab verməsini maneə törədən şərait yarada bilər (Wirth və Kunhel, 2017).

    Şəkil kreditləri: Hanahan və Weinberg (2011).

    İmmunoterapiyalar

    Müəyyən bir xərçəng və ya şiş növündə müvafiq neoantigen(lər)in mövcud olduğunu fərz etsək, immunoterapiya klinikada xəstəliyi müalicə etmək üçün onlardan istifadə etməyə çalışır. Bunun üçün müxtəlif metodologiyalar uğurla işlənib hazırlanmışdır və daha bir çoxları hazırda klinik sınaqlarda sınaqdan keçirilir. Bu strategiyaların daha ətraflı təfərrüatları bu seriyanın qarşıdan gələn ikinci hissəsində təsvir olunacaq və burada neoantigenlərin immunoterapiyada necə istifadə oluna biləcəyinə diqqət yetiriləcək.

    Neoantigenlərə xüsusi diqqət yetirməklə immun terapiyalarını inkişaf etdirən şirkətlər

    Neoantigenlər, immun terapiya və onkologiya ətrafında elmi məkan kifayət qədər izdihamlıdır, lakin bir sıra şirkətlər neoantigenlərə əsaslanan perspektivli yanaşmaların işlənib hazırlanmasında qabaqcıldırlar – aşağıda yalnız bir neçə nümunə verilmişdir:

    Artıq əhəmiyyətli bir immuno-onkoloji varlığa malik olan Genentech – – – – – – – – – – – – – –’də elan etdi Adaptive Biotechnologies-lə xəstənin neoantigenlərini hədəfləmək üçün yeni növ hüceyrə terapiyası hazırlamaq üçün. Adaptiv biotexnologiyalar,2009-cu ildə əsası qoyulmuş və baş ofisi Sietldə (WA) olan özəl şirkət, spesifik neoantigenləri bağlayan T-hüceyrələri reseptorlarının seçilməsinə imkan verən bir sıra immunosekvensiya alətlərinə malikdir və Genentech ilə əməkdaşlıqda bundan xərçənglər arasında paylaşılan neoantigenlərə diqqət yetirmək üçün istifadə edəcək. çoxsaylı fərdlər. Nəticədə əldə edilən spesifik T-hüceyrə terapiyalarının kiçik, müəyyən edilmiş xəstələr qruplarında çox təsirli və faydalı olacağı gözlənilir.

    Qərargahı Emeryville-də (CA) yerləşən Gritstone Oncology 2015-ci ildə təsis edilib və Nasdaq simvolu GRTS ilə ticarət edir. Şirkət şişə xüsusi immunoterapiyaların hazırlanmasına diqqət yetirir. EDGE™, neoantigenlərin identifikasiyası və immunoterapiya kontekstində faydalı olacaqların proqnozlaşdırılması üçün sistem onların əsas texnologiyalarından biridir. Bu günə qədər şirkət iki aparıcı namizəd irəli sürdü: bir qrup xəstələr arasında paylaşılan neoantigenləri hədəf almaq üçün nəzərdə tutulmuş SLATE-001, ikincisi isə (GRANITE-001) fərdiləşdirilmiş immunoterapiya rejimi üçün nəzərdə tutulub və bu yaxınlarda (dekabrda) 2018) kolorektal xərçəngin müalicəsində sürətli yol statusu verildi. Şirkət ümumi açıqlanan maliyyələşdirmədə 216 milyon dollar cəlb edib.

    Moderna Therapeutics 2010-cu ildə təsis edilib, baş ofisi Kembricdə (MA) yerləşir və Nasdaq simvolu MRNA ilə ticarət edir. Şirkət mRNT molekullarının xərçəng, yoluxucu xəstəliklər və genetik xəstəliklər də daxil olmaqla müxtəlif sahələrdə terapevtik agent kimi istifadəsinə yönəlib. Moderna onkoloji boru kəməri çərçivəsində TME-də dəyişiklikləri hədəfləyən terapevtiklərə və neoantigenlə idarə olunan xərçəng peyvəndi kimi fəaliyyət göstərən bir neçə məhsula malikdir. Hal-hazırda onların fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndini qiymətləndirmək üçün klinik sınaqları, eləcə də müxtəlif xərçənglərdə KRAS zülalında paylaşılan neoantigenlərə yönəlmiş bir araşdırma var. Moderna Keytruda ilə mRNA əsaslı fərdiləşdirilmiş xərçəng peyvəndi yaratmaq üçün Merck ilə əməkdaşlıq edir.

    Neon Therapeutics 2013-cü ildə təsis edilib və baş ofisi Kembricdə (MA) yerləşir. Neon təsisçilərindən birinə 2018-ci ilin Nobel mükafatı laureatı Ceyms P Allison, eləcə də immunologiya sahəsində görkəmli uzunmüddətli nəşr tarixləri olan bir neçə başqa təsisçi daxildir. Neonun iki məhsulu var: NEO-PV-01, fərdiləşdirilmiş neoantigen peyvəndi və NEO-PTC-01, neoantigen T-hüceyrə terapiyası. Hazırda hər ikisi klinik sınaqdan keçirilir. Bundan əlavə, 2017-ci ildə Nature məqaləsində (Ott və b.) bəzi şirkət həmtəsisçiləri də daxil olmaqla müəlliflər melanoma üçün fərdiləşdirilmiş neoantigen peyvəndinə ilkin perspektivli cavab nümayiş etdirdilər. Şirkətin RECON™ bioinformatika mühərriki ən uyğun terapevtik aktiv neoantigenləri seçmək üçün hazırlanmışdır. Şirkət ümumi açıqlanan maliyyələşdirmədə 161 milyon dollar cəlb edib.

    Aurisicchio və başqaları, Mükəmməl fərdiləşdirilmiş xərçəng müalicəsi: neoantigenlərə qarşı xərçəng vaksinləri. (2018) J Exp Clin Cancer Res, 37:86

    Chung-Han və başqaları, Şiş neoantigenləri və onların faydası haqqında yeniləmə: niyə fərqli olmaq yaxşıdır. (2018) Trends Immuno, 39(7):536-548.

    Conway və başqaları, Xərçəng üçün immun nəzarət nöqtəsi müalicələrinə cavab genomikası: dəqiq tibb üçün təsirlər. (2018) Genome Med, 10(1):93.

    Hanahan və Weinberg.Xərçəng əlamətləri: gələcək nəsil. (2011) Cell, 144(5):646-74.

    Kakimi və b., Fərdi xərçəng immunoterapiyasında irəliləyişlər. (2017), Döş Xərçəngi, 24 (1): 16-24.

    Karasaki və başqaları, Neoantigenlərin proqnozlaşdırılması və prioritetləşdirilməsi: RNT ardıcıllığı məlumatlarının bütün ekzom ardıcıllığı ilə inteqrasiyası. (2017) Xərçəng Elmi, 108 (2): 170-177.

    Marşall və Camgöz. İmmuno-onkologiya: ortaya çıxan hədəflər və kombinasiyalı müalicələr. (2018) Front Oncol, 8:315.

    Nogueira və başqaları, Empirik neoantigen seçimi vasitəsilə xərçəng immunoterapiyalarının təkmilləşdirilməsi. (2018) Trendlər Xərçəng, 4(2):97-100.

    Ott və başqaları, Melanomalı xəstələr üçün immunogen şəxsi neoantigen peyvəndi. (2017) Təbiət, 547(7662):217-221.

    Şumaxer və Şriber. Xərçəng immunoterapiyasında neoantigenlər. (2015) Elm, 348(6230):69-74.

    Vogelstein və başqaları, Xərçəng genomunun mənzərələri. (2013) Elm, 339(6127):1546-58.

    Wirth və Kuhnel. Xərçəng immunoterapiyasında yeni dövrün başlanğıcını hədəfləyən neoantigen? (2017) Front Immunol, 198:1848.


    Gələcək istiqamətlər

    Bu icmalda biz immunoterapiyaya müqavimət mexanizmlərini ümumiləşdirdik, baxmayaraq ki, immunoterapiyaya kompleks müqavimət mexanizmləri hələ də yaxşı başa düşülməmişdir. Yeni immun müqavimət mexanizmlərinin tədricən aydınlaşdırılması və dərindən araşdırılması yeni terapevtik hədəflərin kəşfinə kömək edir və xərçəng immunoterapiyasının klinik tətbiqlərinin əhatə dairəsini genişləndirməyə davam edir. Bununla belə, ICI olan xəstələrin yalnız azlığının davamlı cavab əldə edə biləcəyini nəzərə alaraq, xəstənin klinik nəticələrini yaxşılaşdırmaq və müqavimətin inkişafına qalib gəlmək üçün kombinasiya terapiyasına əlavə olaraq multimodal müalicə strategiyaları hazırlanmalıdır. Bu günə qədər tədqiq edilmiş PD-L1 ifadəsi, TIL statusu və TMB və neoantigenin qiymətləndirilməsi kimi effektiv proqnozlaşdırıcı biomarkerləri araşdırmaq vacibdir. Bununla belə, antitümör immun cavabının mürəkkəbliyi və müxtəlif xəstələr arasında şiş heterojenliyi səbəbindən klinik faydaları proqnozlaşdırmaq üçün hazırda uyğun, geniş və vahid biomarkerlər yoxdur. Buna baxmayaraq, bu kəşfiyyat immunoterapiya üstünlük təşkil edən populyasiyaların skrininqinə, fərdiləşdirilmiş dəqiq diaqnoz və müalicə proqramlarının hazırlanmasına, müalicənin effektivliyini proqnozlaşdırmağa və müalicə rejimini vaxtında tənzimləməyə kömək edə bilər. Effektiv proqnozlaşdırıcı biomarkerlərin tədqiqi və effektiv birləşmiş strategiyaların və ya digər multimodal yanaşmaların işlənib hazırlanması intensiv tədqiqat sahələridir və əhəmiyyətli klinik problemlər olaraq qalır. Bu səylər xəstələrin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdıran və nəhayət dəqiq fərdi müalicəyə səbəb olan xərçəng diaqnozu və müalicəsi üçün tibbi xidmətin keyfiyyətini artıra bilər. Gələcəkdə dərman müqavimətinin hədəflənən, heterojen mexanizmlərini aydınlaşdırmaq üçün müalicə zamanı şiş xəstələrinin ardıcıl şiş biopsiyaları və periferik qan nümunələrinin götürülməsi və çoxsaylı amillərlə birlikdə hərtərəfli təhlil edilməsi və ya bütöv genom ardıcıllığı kimi yeni texnologiyaların tətbiqi lazımdır. , bir hüceyrə ardıcıllığı və xarakterik dərman müqavimət sahələrini və ya subklonları müəyyən etmək üçün epigenetik analiz. İmmunoterapiyaya müqavimət mexanizmlərinin davamlı dərin tədqiqi ilə, şişi olan xəstələrin daha geniş spektrini müalicə etmək üçün immunoterapiya tətbiq oluna bilər.


    Qabaqcıl Bərk Şişin TSA-CTL (Şiş Xüsusi Antigenlə İnduksiya Edilən Sitotoksik T Limfositləri) ilə Müalicəsi

    Bu tədqiqatın əsas məqsədi inkişaf etmiş melanomanın müalicəsində TSA-CTL-nin təhlükəsizliyini qiymətləndirməkdir.

    Bu tədqiqatın ikinci dərəcəli məqsədi inkişaf etmiş melanomanın müalicəsində TSA-CTL-nin təsirini ilkin olaraq qiymətləndirməkdir.


    Vəziyyət və ya xəstəlik Müdaxilə/müalicə Faza
    Bərk Xərçəng Bioloji: TSA-CTL Dərman: Siklofosfamid Dərman: Fludarabin Mərhələ 1

    Tədris məlumatları üçün tərtibat cədvəli
    Təhsil növü: Müdaxilə (Klinik sınaq)
    Təxmini Qeydiyyat: 24 iştirakçı
    Bölmə: Təsadüfi deyil
    Müdaxilə Modeli: Tək Qrup Tapşırığı
    Maskalama: Yoxdur (Açıq Etiket)
    Əsas Məqsəd: Müalicə
    Rəsmi adı: Metastatik Melanomanın Müalicəsində TSA-CTL (Şiş Xüsusi Antigenlə İnduksiya Edilən Sitotoksik T Limfositləri) üzrə Faza I Klinik Sınaq
    Tədris Başlama Tarixi: dekabr 2016
    Təxmini İlkin Tamamlama Tarixi: 1 dekabr 2020-ci il
    Təxmini Tədqiqatın Tamamlanma Tarixi: 1 dekabr 2021-ci il

    Resurs bağlantıları Milli Tibb Kitabxanası tərəfindən təmin edilmişdir
      CTCAE v4.03 ilə qiymətləndirilən müalicə ilə bağlı mənfi hadisələri olan iştirakçıların sayı. [Vaxt çərçivəsi: bir ay]
    Milli Tibb Kitabxanasından məlumat

    Tədqiqatda iştirak etməyi seçmək mühüm şəxsi qərardır. Həkiminiz və ailə üzvləriniz və ya dostlarınızla tədqiqata qoşulmağa qərar vermək barədə danışın. Bu tədqiqat haqqında daha çox məlumat əldə etmək üçün siz və ya həkiminiz aşağıda göstərilən kontaktlardan istifadə edərək tədqiqat işçisi ilə əlaqə saxlaya bilərsiniz. Ümumi məlumat üçün, Klinik Tədqiqatlar haqqında məlumat əldə edin.

    Uyğunluq məlumatları üçün tərtibat cədvəli
    Təhsil almaq üçün uyğun yaşlar: 18 yaşdan 70 yaşa qədər (böyük, yaşlı)
    Təhsil almaq üçün uyğun cinslər: Hamısı
    Sağlam Könüllüləri Qəbul Edir: Yox
    1. 18 yaşdan yuxarı və ya ona bərabər və 70 yaşdan aşağı və ya ona bərabər olan bütün cinslər.
    2. Qabaqcıl bərk şişlər, o cümlədən bəzi yüksək tezlikli somatik mutasiyalar, məsələn, melanoma, kolorektal xərçəng, mədə xərçəngi, özofagus xərçəngi, ağciyərin skuamöz hüceyrəli karsinoması, üç mənfi döş xərçəngi və s.
    3. HLA - A0201 /A1101/A2402 alt tipləri olan inkişaf etmiş bərk şişlər xəstəsi.
    4. Rezeke edilə bilən ən azı bir lezyonu olan ölçülə bilən metastatik melanoma və ya DNT çıxarılması üçün şiş biopsiyaları.
    5. Xəstə ənənəvi müalicədə uğursuz və ya dözümsüzdür.
    6. Məlumatlı Razılıq Sənədini başa düşmək və imzalamaq bacarığı. Davamlı etibarnamə imzalamaq istəyən.
    7. ECOG 0 və ya 1-in klinik performans statusu və altı aydan çox gözlənilən Ömrü mənfi reaksiyaları və müalicənin təsirini müşahidə etmək üçün əməkdaşlıq edə bilər.
    8. Hər iki cinsdən olan xəstələr bu tədqiqata daxil olduqları andan və müalicədən sonra on iki aya qədər doğuşa nəzarəti tətbiq etməyə hazır olmalıdırlar.
    9. Serology:HİV antikoru üçün seroneqativ,Hepatit B antigeni üçün seroneqativ və hepatit C antikoru üçün seroneqativdir. Müalicənin dölə potensial təhlükəli təsirləri səbəbindən uşaq doğurma potensialında olan qadınlar mənfi hamiləlik testi keçirməlidirlər. Hematologiya:Mütləq neytrofillərin sayı 1000/mm(3)-dən çox, filgrastim,WBC-dən çox və ya ona bərabərdir. 3000/mm(3),limfositlərin sayı 800/mm(3),Trombositlərin sayı 100,000/mm(3),Hemoglobin > 9,0 g/dl Kimyaᦂ-dən çox və ya ona bərabərdir. Normalın yuxarı həddinin 2,5 mislindən az və ya ona bərabər olan "serum kreatinin" 1,6 mq/dl-dən az və ya ona bərabərdir. 3,0 mq/dl-dən azdır.
    10. Xəstə hazırlıq rejimini qəbul edərkən hər hansı bir əvvəlki sistem terapiyasından dörd həftədən çox vaxt keçməlidir və xəstələrin toksiklikləri 1 və ya daha aşağı dərəcəyə qədər sağalmalıdır (alopesiya və ya vitiliqo kimi toksikliklər istisna olmaqla). Qeyd: Xəstələr bütün toksikliklər 1 və ya daha az dərəcəyə qədər bərpa olunduğu müddətcə, son 3 həftə ərzində kiçik cərrahi prosedurlara məruz qalmışdır.
    11. Anti-PD1 antikoru və anti-CTLA4 antikor terapiyası da daxil olmaqla, xərçəng əleyhinə immun reaksiyasına təsir göstərə biləcək hər hansı antikor terapiyası vaxtından səkkiz həftə keçməlidir, beləliklə, xəstə antikor səviyyələrinin azalmasına imkan vermək üçün hazırlıq rejimini qəbul edərkən.
    1. Hamilə və ya ana südü verən uşaq doğurma potensialı olan qadınlar.
    2. Birincili immunçatışmazlığın istənilən forması (məsələn, ağır kombinə edilmiş immun çatışmazlığı xəstəliyi).
    3. Paralel fürsətçi infeksiyalar (Bu protokolda qiymətləndirilən eksperimental müalicə bütöv immun sistemindən asılıdır. İmmunitet səriştəsi azalmış xəstələr eksperimental müalicəyə daha az reaksiya verə və onun toksikliklərinə daha çox həssas ola bilər).
    4. Otoimmün xəstəliyin tibbi tarixi.
    5. Aktiv sistem infeksiyaları, laxtalanma pozğunluqları və ya ürək-damar, tənəffüs və ya immun sisteminin digər aktiv əsas tibbi xəstəlikləri.
    6. Paralel sistemik steroid terapiyası (4 həftə ərzində).
    7. Bu tədqiqatda istifadə edilən hər hansı bir agentə qarşı dərhal ağır həssaslıq reaksiyası tarixi.
    8. Qeyri-sabit beyin metastazları olan xəstələr.
    9. Xoroid melanoma və şəffaf hüceyrəli sarkoma xəstələri.
    10. MHC molekullarının ifadəsi üçün mənfi.
    Milli Tibb Kitabxanasından məlumat

    Bu tədqiqat haqqında daha çox məlumat əldə etmək üçün siz və ya həkiminiz sponsorun təqdim etdiyi əlaqə məlumatlarından istifadə edərək tədqiqat işçisi ilə əlaqə saxlaya bilərsiniz.


    Xərçəngdə Mövcud İmmunoterapiya Yanaşmalarına Əsas Baxış

    Müəlliflər tərəfindən təqdim edilən potensial maraqların toqquşması ilə bağlı açıqlamalar asco.org/edbook ünvanında onlayn məqalə ilə əldə edilə bilər.

    Mücərrəd

    Bir neçə bədxassəli şişlərdə immun nəzarət məntəqəsinin blokadası kimi immunoterapiya strategiyalarının son uğuru xərçəngin müalicəsində immunoterapiyanın rolunu müəyyən etmişdir. Xərçənglər ev sahibi-şişinin immun qarşılıqlı təsirini tənzimləmək üçün bir çox mexanizmlərdən istifadə edirlər ki, bu da immunitetdən yayınmağa səbəb olur. Ev sahibi-şiş qarşılıqlı əlaqəsi haqqında anlayışımız son bir neçə il ərzində inkişaf etdi və müxtəlif perspektivli yeni terapevtik strategiyalara səbəb oldu. Bu məqalə immunoterapiyanın əsas prinsiplərinə, yeni yollara/agentlərə və kombinatorial immunoterapiyalara diqqət yetirəcəkdir.

    Yeni antixərçəng immunoterapiyaları bir neçə şiş tipində əlamətdar klinik fəaliyyət göstərmişdir.

    Şişlər çoxlu tənzimləyici yollar və hüceyrələr vasitəsilə immun sistemindən yayınır.

    İmmunitetdən yayınma yolları lazımsız görünür və buna görə də bu yolların terapevtik blokadası ilə endogen immun cavabları gücləndirmək imkanı var.

    Bərk şişlərin əksəriyyəti adekvat endogen immun cavab vermir, buna görə də immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının cavabı təvazökardır.

    Epitopun itirilməsi və ya endogen immun cavabın yatırılması mexanizmlərini başa düşmək yeni terapevtik variantları aşkar edə bilər.

    Son onillikdə, şişlərin əmələ gəlməsinə və irəliləməsinə nəzarət etməkdə immunitet sisteminin rolu yaxşı müəyyən edilmişdir. Adaptiv (məsələn, limfosit vasitəçiliyi) immun cavabların rolu geniş şəkildə araşdırılsa da, fitri immun cavabların funksiyası daha az başa düşülür. Yığılan sübutlar xərçəng toxumasında şişə infiltrasiya edən limfositlər (TIL) ilə müxtəlif bədxassəli şişlərdə əlverişli proqnoz arasında korrelyasiya olduğunu göstərir. Xüsusilə, CD8 + sitotoksik T hüceyrələrinin olması və CD8 + effektor T hüceyrələrinin / CD4 + / çəngəl qutusu P3 + tənzimləyici T hüceyrələrinin (Tregs) nisbəti bir çox bərk şişlərdə yaxşılaşmış proqnoz və uzunmüddətli sağ qalma ilə əlaqələndirilir. T-limfositlər üzərində 1-9 T-hüceyrə antigen reseptorları (TCR) əsas histouyğunluq kompleksi (MHC) kontekstində hüceyrə səthində təqdim olunan antigen peptidlərlə əlaqə qurur. TCR yüksək dəyişkən alfa və beta zəncirlərindən və dəyişməz CD3 zəncir molekullarından ibarət disulfidlə əlaqəli membrana bağlanmış heterodimerik zülal kompleksidir. 10 Saysız-hesabsız mümkün xarici antigenlərə cavab vermək üçün adaptiv immun sistemi somatik V(D)J rekombinasiyası kimi tanınan proses vasitəsilə TCR konfiqurasiyalarının çox müxtəlif repertuarını saxlayır. Normal şəraitdə müxtəlif TCR repertuarına malik T hüceyrələri infeksiya və ya xərçəng səbəbiylə hüceyrələrin səthində təqdim olunan xarici peptidlərin sübutu üçün patrulluq edərək bədəndə dövr edir. 10 T hüceyrəsi şiş antigeni ilə qarşılaşdıqda, bu, aktivləşmə, klonal proliferasiya/genişləmə və sitolitik reaksiya ilə nəticələnir. Anadangəlmə və adaptiv immun sistemləri xərçəngə qarşı immun nəzarət və immun redaktə vasitəçilik etmək üçün qarşılıqlı. 11 İmmunitetdən yayınmaya səbəb olan disfunksional şiş immun qarşılıqlı təsirləri şişin yaranması və metastazında əsas hadisələrdir. 12 Şişlər buna antigenin tanınmasının pozulmasına səbəb olan müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə və ya yüksək dərəcədə immunosupressiv şiş mikromühitini yaratmaqla nail olurlar. Şiş epitopunun tanınmasının azalması epigenetik və transkripsiyadan sonrakı susdurma və ya antigen təqdim edən/peptid emal edən mexanizmlərdə dəyişikliklərlə baş verə bilər. İmmunosupressiv şiş mikromühitinin mövcudluğu müxtəlif amillərin (tək və ya kombinasiyada) nəticəsi ola bilər, o cümlədən tənzimləyici hüceyrələrin zənginləşməsi (məsələn, Treglər, immun inhibitor B hüceyrələri və miyeloiddən əldə edilən supressor hüceyrələr [MDSCs]), birgə inhibitor limfosit siqnallarının (məsələn, membran nəzarət nöqtəsi liqandları/reseptorları) yüksəldilməsi, yüksək tolerogen fermentlər (məsələn, indoleamin 2,3-dioksigenaza-1, arginaza-1), azalmış immunoqlobulin (Ig) vasitəçiliyi ilə opsonizasiya və immun hüceyrələri üçün metabolik cəhətdən əlverişsiz mühit (şək. 1). 13

    ŞƏKİL 1. Antigenin susdurulması və immunsupressiv mikromühit vasitəsilə fəaliyyət göstərən şişlərin immundan yayınma mexanizmlərinin xülasəsi

    İcazə ilə yenidən çap edilmişdir, Klivlend Klinikası Tibbi İncəsənət və Fotoqrafiya Mərkəzi © 2016 Bütün hüquqlar qorunur.

    İmmun nəzarət nöqtəsi yollarını hədəf alaraq əvvəlcədən mövcud (effektiv olmayan) immun cavablardan istifadə edən yeni antikanser immunostimulyasiya edən müalicələr bir neçə şiş tipində əlamətdar klinik fəaliyyət göstərmişdir. Bununla belə, xəstələrin əksəriyyəti bu agentlərdən faydalanmır və bu, çox güman ki, oyundakı mexanizmlərin mürəkkəbliyi/çoxluğu, şişlər arasında immun kontekstdə heterojenlik və müxtəlif (və bəlkə də dinamik) şiş immunogenliyi ilə əlaqədardır. Beləliklə, immun tolerantlığın müxtəlif mexanizmlərini hədəf alan dərmanlar və onların birləşmələri fəal şəkildə araşdırılır. Hal-hazırda inkişafda olan əksər immunoterapevtik agentləri geniş şəkildə aşağıdakılara bölmək olar: (1) mənfi tənzimləyici siqnalların blokadası vasitəsilə şişin immun sistemindən yayınmasını hədəfləyən dərmanlar (məsələn, birgə inhibitor nəzarət nöqtələri və tolerogen fermentlər) və (2) immunogen yolları birbaşa stimullaşdıran agentlər (məs. , kostimulyator reseptorların agonistləri). Əlavə immunostimulyator strategiyalara antigen təqdimatının gücləndiriciləri (məsələn, peyvəndlər), ekzogen rekombinant sitokinlərin, onkolitik virusların istifadəsi və yerli və ya dəyişdirilmiş antigenə uyğun immun hüceyrələrdən istifadə edərək hüceyrə terapiyası daxildir. Bu işdə biz bu müalicələrin mövcud vəziyyətini ümumiləşdirəcək və onların ən qabarıq bioloji xüsusiyyətlərini və klinik perspektivlərini müzakirə edəcəyik.

    TCR-nin bir antigenlə əlaqəsi (məsələn, siqnal 1) sonra T-hüceyrə cavabının aktivləşdirilməsi və quraşdırılması kontekstdən asılıdır və nəticədə cavabın taleyini həll edən müxtəlif əsas tənzimləyici siqnallar (məsələn, siqnal 2) tərəfindən incə modulyasiya olunur. Bu proses öz-özünə reaktiv T hüceyrələrinin aradan qaldırılması və antigenə xas immun cavabların gücləndirilməsi ilə nəticələnən eyni vaxtda və üst-üstə düşən co-inhibitor və kostimulyator yolların mürəkkəb mexanizmindən ibarətdir (Şəkil 1). Bu yolları hədəf alan bir neçə dərman hazırda klinik inkişaf mərhələsindədir və bəziləri müxtəlif bərk şişlərdə istifadə üçün ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən tənzimləyici təsdiq almışdır (Cədvəl 1).

    CƏDVƏL 1. Klinik inkişafda hədəflənən və ya ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası tərəfindən təsdiqlənmiş dərmanlar

    CTLA-4 əsasən T hüceyrələrində, bəziləri isə B limfositləri və fibroblastlar da daxil olmaqla digər immun hüceyrələrdə ifadə edilir. 14,15 Antigenin təqdim edilməsinin ilkin mərhələsində və TCR-peptid kompleksinin birləşməsindən sonra səth CTLA-4 T hüceyrələrinin mənfi tənzimləyici reseptoru kimi çıxış edir. 15 Sadəlövh T limfositlərində CTLA-4 çox aşağı səviyyədə ifadə edilir və TCR-yə daxil olduqdan sonra sürətlə yuxarı tənzimlənir. 15,16 CTLA-4 səviyyəsi T-hüceyrə alt tipləri arasında dəyişkəndir və kalsium/kalsinörin tərəfindən törədilən transkripsiya faktoru NFATc1 (aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin nüvə faktoru 1) ilə tənzimlənir. 17,18 Həm CD4 köməkçi, həm də CD8 effektor T hüceyrələri aktivləşdirildikdə CTLA-4-ü ifadə edirlər, lakin CD4 T hüceyrələrində ifadə səviyyəsi nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksəkdir. CTLA-4-ün daşınması və hüceyrə səthinin hədəflənməsi (ekzositoz və endositoz) bəziləri T-hüceyrəsinin aktivləşdirilməsindən asılı olmayaraq tam başa düşülməyən kompleks mexanizmlərlə sıx şəkildə tənzimlənir. 19 CTLA-4 T-hüceyrələrində əsas kostimulyator reseptor olan CD28-in homoloqudur və buna görə də eyni liqandların, CD80 və CD86-nın bağlanması üçün rəqabət aparır. Bununla belə, CTLA-4 hər iki liqand üçün CD28-dən daha yüksək yaxınlığa malikdir, nəticədə immun sinaps və T-hüceyrə inaktivasiyasına müdaxilə edir. 20 Terapevtik anti-CTLA-4 monoklonal antikorları inkişaf etmiş melanomada əlamətdar klinik fəaliyyət göstərmişdir və dəqiq təsir mexanizmi tam başa düşülməmişdir. T-hüceyrələrində CD28 aktivasiyasını pozmağın gözlənilən mexanizminə əlavə olaraq, anti-CTLA-4 antikorları şiş mikromühitində Treglərin tükənməsini təşviq edir. Bu təsirə FcyRIV-in yüksək səviyyələrini ifadə edən şişdəki anadangəlmə hüceyrələr vasitəçilik edir. 21

    PD-1 bir neçə immun hüceyrədə ifadə olunan birgə inhibitor reseptordur. PD-1 aktivləşdirilmiş T hüceyrələri, B limfositlər, təbii öldürücü (NK) hüceyrələr və MDSC-lərdə yüksək şəkildə ifadə edilir. 22,23 İmmun cavabın effektor mərhələsində PD-1 ifadəsi TCR-antigenlə əlaqə və interleykin (IL)-2, IL-7, IL-15 və IL-21 kimi ümumi γ-zəncirli sitokinlər tərəfindən induksiya olunur. . PD-1 iki məlum liqandına malikdir, PD-L1 və PD-L2, hər ikisi sağlam toxumalarda nisbətən aşağı səviyyədə ifadə olunur. Periferik PD-L1 və PD-L2 ifadəsinin davamlı iltihab reaksiyasından sonra toxumaların otoimmün reaksiyalarından və zədələnməsindən qaçmaq üçün təbii immun tolerantlığa vasitəçilik etdiyinə inanılır. 24,25 PD-L2 bərabər səviyyələrdə ifadə olunduqda PD-L1 ilə müqayisədə PD-1 reseptoruna daha yüksək yaxınlığa malikdir, PD-1 əlaqəsi üçün PD-L1-i geridə qoyur. 25,26 PD-L2 PD-L1 ilə müqayisədə aşağı səviyyələrdə ifadə edilir, lakin Th2 siqnallarının mövcudluğunda PD-L2 ifadəsi yuxarı tənzimlənir. 25 PD-L2-nin xərçəng toxunulmazlığında, tolerantlıqda və PD-1 reseptor blokadasında dəqiq rolu hələ aydın deyil. PD-1-in ligandları ilə əlaqəsi effektor T-hüceyrəsinin tükənməsinə və apoptoza səbəb olur. 27 -29 Bundan əlavə, PD-1-in PD-L1 ilə şişlər üzərində əlaqəsi şiş hüceyrələrini sitotoksik T-limfositlər (CTLs) və Fas-induksiya etdiyi apoptoza qarşı lizisə davamlı edə bilər. 30,31 PD-L1 ifadəsi/yuxarı tənzimlənməsi melanoma, qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK), döş xərçəngi və skuamöz hüceyrəli baş və boyun xərçəngi də daxil olmaqla müxtəlif şişlərdə sənədləşdirilmişdir. 1,8,9,32 -34 Qeyd etmək lazımdır ki, müxtəlif tədqiqatlar göstərir ki, şişin PD-L1 ifadəsi PD-1 ox blokerlərinin, xüsusən də melanoma və qeyri-skuamöz NSCLC-də artan fayda ilə əlaqələndirilir. Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) və mitogenlə aktivləşdirilmiş protein kinaz (MAPK) daxil olmaqla əsas onkogen yolların aktivləşdirilməsi model sistemlərində PD-L1 ifadəsini artıra bilər. 35 -37 EGFR və BRAF kimi tirozin kinazalarda mutasiyaların aktivləşdirilməsi və fosfataza və tensin homoloqunun itirilməsi də MAPK siqnalının artması ilə PD-L1 ifadəsi ilə əlaqələndirilir. 36 -38 Bundan əlavə, PD-L1 Th1 siqnalları ilə güclü şəkildə induksiya olunur və şişlərin əksəriyyəti iltihaba qarşı mühitə və ya antitümör immun təzyiqin mövcudluğuna cavab olaraq PD-L1-i yuxarı tənzimləyir.Bu, interferon qamma (IFN-γ) və IL-4 vasitəsilə STAT1 və IFN tənzimləyici amil-1 daxil olmaqla proinflamatuar sitokinlər vasitəsilə vasitəçilik edir.

    T-hüceyrəli immunoqlobulin və ITIM domeni (TIGIT) immunoqlobulin (Ig) superailə üzvünün T-hüceyrələrinin birgə inhibitor reseptorudur. TIGIT CD4 + T hüceyrələrinin (yaddaş və tənzimləyici), CD8 + T hüceyrələrinin və NK hüceyrələrinin alt dəstləri ilə ifadə edilir. TIGIT üçün liqandlar nektinlər, CD155 (poliovirus reseptoru [PVR]), CD112 (PVRL2) və (aşağı yaxınlıq) CD113 (PVRL3, NECTIN-3) adlanan Ig kimi transmembran hüceyrə yapışma molekullarıdır. 39 PVR həmçinin antiviral və antitümöral reaksiyalarda mühüm rol oynayan T hüceyrələri üzərində kostimulyator reseptor olan CD226-ya bağlanır. 40,41 Öz qohum liqandları tərəfindən aktivləşdirildikdən sonra TIGIT NK hüceyrələrinin öldürülməsini və CD4 + T-hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini boğur və IL-10 kimi antiinflamatuar sitokinlərin dendritik hüceyrə istehsalını artıraraq tolerantlıq yaradır. 42 TIGIT şişə infiltrasiya edən CD8 + T hüceyrələrində yüksək şəkildə ifadə edilir və tez-tez digər birgə inhibitor reseptorlarla, xüsusən də PD-1 ilə birlikdə ifadə olunur. 43 Preklinik modellərdə PD-L1 və TIGIT-in birləşmiş blokadası tək PD-L1 blokadasından daha yaxşı antitümör toxunulmazlığının bərpası ilə nəticələndi. 43

    Lenfosit aktivləşdirmə geni 3 (LAG-3) Ig super ailəsinə aid olan T-hüceyrələrinin birgə inhibitor transmembran reseptorudur. LAG-3 aktivləşdirilmiş T hüceyrələri (CD4+ və CD8+) və NK hüceyrələri tərəfindən ifadə edilir. 44,45 Bu reseptor MHC sinif II (MHC-II) molekulu ilə birləşir və həmçinin T-hüceyrələrindəki TCR/CD3 kompleksləri ilə qarşılıqlı əlaqədə olur, CD3 stimullaşdırılmasına kalsium reaksiyasını maneə törədir. LAG-3 blokadası T-hüceyrələrinin aktivləşməsini, yayılmasını və effektor funksiyasını təşviq edir. 46 Tənzimləyici T-hüceyrə fəaliyyəti LAG-3 ifadəsindən çox asılıdır və beləliklə, LAG-3 limfosit homoeostazında və funksiyasında həlledici rol oynayır. 47 Bundan əlavə, müəyyən şiş növləri MHC-II ifadə edir və bu şiş hüceyrələrinin LAG-3 ilə qarşılıqlı əlaqəsi antiapoptotik lenfosit siqnallarını aktivləşdirir. 48

    V-domen Ig tərkibli T-hüceyrələrinin aktivləşdirilməsinin bastırıcısı (VISTA) digər transmembran Ig superfamilya üzvüdür. 49 T hüceyrələri və CD11b + antigen təqdim edən hüceyrə (APC)/miyeloid hüceyrələrdə ifadə edilir, lakin B limfositlərində deyil. 50,51 APC-lərdə VISTA-nın qarşılıqlı əlaqələri və məcburi tərəfdaşları aydın şəkildə başa düşülmür. APC-lərdə VISTA və həll olunan VISTA-Ig füzyon zülalı inhibitor liqandlar hesab olunur. 49,52 VISTA-nın şiş hüceyrələrində ifadə olunduğu bilinmir, lakin MDSC-lərdə, şişlə əlaqəli makrofaqlarda və dendritik hüceyrələrdə olur. Sıçan modellərində VISTA-nın bloklanması CD4 + və CD8 + T hüceyrələrinin yayılmasını və proinflamatuar sitokin istehsalını artırır.

    T-hüceyrə Ig və mucin domeni-3 (TIM) birgə inhibitor reseptorlar ailəsi tək IgV domeni, ardınca dəyişən uzunluqlu musin domeni və tirozin əsaslı siqnal motivi olan sitoplazmik quyruğu olan transmembran zülallardır. 53 İnsanlarda müəyyən edilmiş TIM ailəsinin üç üzvü (TIM-1, -3 və -4) var, lakin TIM-1 və -4-ün rolu aydın deyil. TIM-3 IFN-γ ifraz edən T köməkçi 1 CD4 + və CD8 + T hüceyrələrində və T köməkçi 17 hüceyrələrində ifadə edilir. 54 TIM-3 ifadəsi antigenik stimullaşdırma və proinflamatuar sitokinlərə cavab olaraq yuxarı tənzimlənir. Qalektin-9 TIM-3 üçün təklif olunan liqanddır və TIM-3 ilə qarşılıqlı təsir tolerantlıq və T-hüceyrələrinin tükənməsinə səbəb olur. 55 -57 Həm TIM-3, həm də PD-1-in birgə ifadəsi antigen-spesifik T hüceyrələrində müşahidə oluna bilər və yalnız PD-1 inhibitorları tərəfindən asanlıqla geri qaytarıla bilməyən T-hüceyrələrinin tükənməsinə kömək edir. Sıçan modellərində, anti-Tim-3 və anti-PD-L1 ilə kombinə edilmiş müalicə, hər iki müalicə ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə antitümör immun reaksiyaları və şiş ölçüsünün azalması ilə nəticələndi. 58

    İmmun nəzarət şişin aradan qaldırılmasında böyük rol oynayır. Şişlər immun redaktə prosesi vasitəsilə uzun müddət davam edən dormansiya/latentlik fazasını dəf edir, nəticədə selektiv təzyiq ən immunogen klonları aradan qaldırır və ya azaldır. Klinik təzahür zamanı bir çox şişlər immunitetdən yayınma qabiliyyətinə malikdir və buna görə də güclü antitümör immun cavabı yaratmır. 13 Əvvəldən mövcud olan endogen antitümör immun cavabının olması şişin dormansiyasını saxlamaq üçün zəruridir və immun nəzarət nöqtəsi blokerləri CTLA-4 və PD-1/PD-L1-dən istifadə etməklə immun reinvigorasiyanın stimullaşdırılmasında əsas amildir. Bu, bu dərmanların nə üçün yalnız inkişaf etmiş bədxassəli şişləri olan xəstələrin bir hissəsində təsirli olduğunu və xəstələrin əksəriyyətinin bu agentlərdən fayda görmədiyini izah edə bilər. Bir neçə genetik və epigenetik mexanizmlər antigen itkisində/susdurulmasında iştirak edir, şişləri immun sistemi üçün daha az görünən edir. 13 Bu dəyişikliklər effektor T-hüceyrə infiltrasiyasının dərəcəsinə təsir edir və Treqlərin yığılması istiqamətində balanssızlığa səbəb olur. Epitopun itirilməsi və ya endogen immun cavabın yatırılması mexanizmlərini başa düşmək yeni terapevtik variantları aşkar edə bilər. Birgə inhibitor reseptorların blokadasına qarşılıq olaraq, antitümör rəddini birbaşa stimullaşdırmaq üçün müxtəlif strategiyalar, o cümlədən peyvəndlər, kostimulyator reseptorlar üçün agonistik antikorlar, immunostimulyator sitokinlər, onkolitik viruslar və hüceyrə terapiyası (Şəkil 1) istifadə olunur. Bu strategiyaların bir çoxu klinik cəhətdən inkişaf etdirilsə də, bu cür müdaxilələrin fundamental bioloji aspektləri haqqında çox vaxt məhdud məlumat var.

    Antigen təqdimatı immun cavabın yaradılmasında ilk addımdır. Xərçəng peyvəndləri, əsasən şiş antigeninin artması ilə uyğunlaşan antitümör reaksiyasını yaradır və artırır. Xərçəng vaksinləri geniş şəkildə iki növdür: ya aktiv tam hüceyrəli vaksinlər və ya spesifik peptid antigen preparatları. İmmunoterapiya üçün hədəf hesab edilən iki növ şiş antigeni var: şişə spesifik antigenlər (TSA) və şişlə əlaqəli antigenlər (TAA). TSA-lar yüksək dərəcədə şiş spesifikdir və yalnız şiş hüceyrələrində ifadə edilir, TAA isə həm şiş, həm də şiş olmayan hüceyrələrdə daha geniş şəkildə ifadə edilir. TSA-ların istifadəsi hədəfdən kənar otoimmün mənfi hadisələrin qarşısını ala bilər, lakin şiş reaksiyaları hədəf antigenin olması ilə məhdudlaşır. TAA'lar şişlərdə olmayan hüceyrələrə nisbətən daha yüksək səviyyələrdə ifadə edilir, lakin onlar daha zəif immun reaksiya və daha yüksək hədəfdən kənar otoimmün hadisələr yaradır. Dendritik hüceyrələr və ya makrofaqlar kimi APC-lər B və T hüceyrələrini aktivləşdirmək üçün bu peyvənd antigenlərini nümayiş etdirir və nəticədə antitümör reaksiyaları artır. 59 Ümumiyyətlə, xərçəng peyvəndləri immun reaktivliyini artırmaq üçün adjuvan qeyri-spesifik immun stimullaşdırıcı ilə idarə olunur. Xərçəng hüceyrələri hüceyrə səthində HLA molekulları vasitəsilə TAA və TSA təqdim edir. Bu peptidlərin identifikasiyası və təkrar tətbiqi antitümör sitotoksik reaksiyaları gücləndirə bilər. TAA və ya TSA peptid peyvəndi üçün hədəflər CD8 T hüceyrələri tərəfindən tanınan TAA və TSA-ları kodlayan tamamlayıcı DNT-lərin klonlanması ilə müəyyən edilir. Müxtəlif RNT ifadə platformaları şiş hüceyrələri və normal həmkarları arasında diferensial şəkildə ifadə olunan genləri müəyyən etmək üçün istifadə olunur. Bir neçə TAA/TSA peyvəndlər üçün potensial namizəddir və müxtəlif şiş növlərində klinik inkişaf mərhələsindədir. Peyvənd peptid hədəflərinin əksəriyyəti xüsusi HLA haplotipləri ilə məhdudlaşır və buna görə də effektivlik seçilmiş xəstələr üçün məhdud ola bilər. Həmçinin, ortaya çıxan antitümör reaksiyaları peptid hədəfi ilə məhdudlaşır və buna görə də klinik cəhətdən əhəmiyyətli bir şiş reaksiyası üçün kifayət olmaya bilər. Melanoma və ağciyər xərçəngi kimi bərk şişlər yüksək somatik mutasiyalara malikdir və çoxlu mutant neoantigenlərlə nəticələnə bilər. Müəyyən bir şişdə aşkar edilmiş və xəstənin HLA tipinə uyğun gələn spesifik mutant neoepitopları hədəf alan fərdi peyvənd yanaşmaları araşdırılır. Bütün bir şiş hüceyrəsi peyvəndinin istifadəsi dendritik hüceyrələrə çoxsaylı antigenləri emal etməyə və təqdim etməyə imkan verə bilər və daha güclü poliklonal sitotoksik T-hüceyrə reaksiyasını ortaya çıxara bilər. Endoplazmik retikulumda lokallaşdırılmış HSP-3 gp96 kimi istilik şoku zülallarının MHC-I və -II molekullarına gedən yolda peptidlər üçün şaperon rolunu oynadığı düşünülür. Peyvənd kimi gp96-Ig üçün tamamlayıcı DNT ilə transfeksiya edilmiş allogen şiş hüceyrələrindən istifadə edilmişdir. 60 Bu hüceyrələr davamlı olaraq istilik şoku zülalı gp96 ifraz edir və bununla da antigen təqdimatını və şişi rədd edən CD8 T hüceyrələrinin effektivliyini artırır. 61 Bir neçə terapevtik xərçəng peyvəndi hazırda tək və ya digər immunoterapevtik yanaşmalarla birlikdə klinik sınaqlardadır. Sipuleucel-T, FDA tərəfindən təsdiqlənmiş yeganə müalicəvi xərçəng peyvəndidir. Bu, xəstənin ex vivo olaraq təcrid olunmuş APC-ləri ilə inkubasiya edilməli olan rekombinant prostat turşusu fosfatazından ibarət birləşmə proteinidir. Bununla belə, bu peyvəndi istehsal edən şirkət, çox güman ki, davamlı olaraq klinik səviyyəli preparatlar hazırlamaqda çətinliklər və xərclər səbəbindən iflas etdi. Qranulosit makrofaq koloniyalarını stimullaşdıran amil (GM-CSF) ex vivo dendritik hüceyrələri aktivləşdirmək üçün immun stimulant kimi istifadə olunur. 62

    Qlükokortikoidin səbəb olduğu şiş nekrozu faktoru reseptoru (GITR) şiş nekrozu faktoru reseptorları super ailəsinin üzvüdür. Treglər, effektor T hüceyrələri, B limfositlər, NK hüceyrələri və aktivləşdirilmiş dendritik hüceyrələr də daxil olmaqla bir çox növ immun hüceyrələrin səthində ifadə edilir. 63 GITR aktivləşdirilməsi T hüceyrələrinin, NK hüceyrələrinin, APC-lərin və B limfositlərinin funksiyasını artırır. GITR vasitəsilə siqnal TCR stimullaşdırılması ilə birlikdə CD4 + və CD8 + T hüceyrələrinin yayılmasını artırır və Treg vasitəçiliyi ilə yatırılmasını azaldır. GITR siqnalı bununla da şişə qarşı ev sahibi immun reaksiyalarını gücləndirə və şişin rədd edilməsinə kömək edə bilər. PD-1 blokadası ilə birlikdə 64 GITR agonistik antikorunun siçan modellərində sinergik olduğu nümayiş etdirildi. 65

    OX40 TNFRSF-in üzvüdür. OX40 həm CD4+, həm də CD8+T hüceyrələri tərəfindən antigenin hazırlanması fazası zamanı, 66 TCR/CD3 çarpaz bağlanmasına cavab olaraq və şiş mikromühitində proinflamatuar sitokinlərin iştirakı ilə ifadə edilir. 67 OX40 istirahət edən və ya aktivləşdirilməmiş T hüceyrələrində ifadə edilmir. 68 TIL-lərin əhəmiyyətli bir hissəsi, həm CD4, həm də CD8, ehtimal ki, TCR ilə antigen əlaqəsindən sonra OX40-ı ifadə edir. 69,70 OX40 reseptorunun onun OX40L liqandına bağlanması effektor T-hüceyrə reaksiyasının proliferasiyasına və aktivləşməsinə səbəb olur. 71 OX40-a agonist antikorlar effektor T-hüceyrə reaksiyasını təşviq edir və şiş reqressiyasının eksperimental modellərini induksiya edir. 71

    Digər kostimulyator reseptorlar kimi, 4-1BB (CD137) də TNFRSF-nin üzvüdür. 4-1BB müxtəlif immun hüceyrə tiplərində ifadə edilir və CD8 və CD4 T hüceyrələrində aktivləşdikdən sonra müvəqqəti olaraq yuxarı tənzimlənir. 72 Bundan əlavə, dendritik hüceyrələrdə və NK T hüceyrələrində 4-1BB aşkar edilmişdir. 73,74 Son nəticələr göstərir ki, 4-1BB agonistləri Tregləri antitümör aktivliyi olan sitotoksik CD4 T hüceyrələrinə yenidən proqramlaşdıra bilər. 75 4-1BB agonistlərinin bir neçə siçan modelində şiş reqressiyasına səbəb olduğu nümayiş etdirilmişdir və bu təsirlər mənfi nəzarət nöqtəsi antaqonistləri, onkolitik viruslar və T-hüceyrə terapiyası kimi digər immunoterapiya strategiyaları ilə birləşdirildikdə daha aydın olmuşdur. 76,77

    CD40 TNFRSF-ə aid olan I tip transmembran qlikoproteindir. CD40 dendritik hüceyrələr, aktivləşdirilmiş monositlər və makrofaqlar olan APC-lərdə ifadə edilir. Bundan əlavə, CD40 endotel və damar hamar əzələ hüceyrələrində mövcuddur. 78 CD40, ilk növbədə aktivləşdirilmiş CD4 T hüceyrələrində ifadə olunan CD40 liqandına (CD40L, CD154) bağlanır. CD40/CD40L-nin bu qarşılıqlı təsiri digər kostimulyator molekulların və MHC peptidlərinin ifadəsini artırır və proinflamatuar sitokinlərin istehsalını stimullaşdırır. CD40/CD40L yolu da adaptiv immun cavabın başlanmasında kritik bir addım kimi təklif edilmişdir. 79 CD40 agonistləri siçan modellərində antitümör immun cavabları nümayiş etdirir və insanlarda klinik fəaliyyət erkən klinik sınaqlarda qeyd edilmişdir. 80 -82

    Sitokinlər immun hüceyrələrə sinxron/mütəşəkkil şəkildə əlaqə saxlamağa və cavab verməyə imkan verən hüceyrə siqnalında mühüm rol oynayan nisbətən kiçik zülallar qrupudur (təxminən 5-20 kDa). Onlar fiziki cəhətdən uzaq hüceyrələr/toxumalar arasında əlaqə yaratmağa imkan verir və hədəf antigenlərə qarşı immun cavabın intensivliyini və müddətini modulyasiya edir. Sitokinlər limfositlər, miyeloid hüceyrələr, APClər, fibroblastlar və endotelial hüceyrələr daxil olmaqla, demək olar ki, bütün immun və qeyri-immun stromal hüceyrələr tərəfindən istehsal olunur. Bundan əlavə, şiş hüceyrələri tərəfindən müxtəlif sitokinlər istehsal edilə bilər. 83 Proinflamatuar sitokinlər effektor T-hüceyrələrinin proliferasiyasını və aktivləşməsini təşviq edə bilər. Sitokin mühitinin terapevtik manipulyasiyası xərçəng immunoterapiyasına perspektivli yanaşmadır. Bundan əlavə, sitokinlərin modulyasiyası şiş hüceyrələrinə birbaşa təsir göstərərək apoptoza və proliferasiyanın inhibəsinə səbəb ola bilər. 84,85 Klinik olaraq istifadə edilən sitokinlər arasında metastatik böyrək hüceyrəli karsinoması və melanomanın müalicəsi üçün yüksək dozalı IL-2 təsdiq edilmişdir. Bir neçə əlavə sitokin hazırda klinik inkişaf mərhələsindədir.

    IFN-lər: IFN-lər demək olar ki, bütün normal hüceyrələr tərəfindən ifadə olunan sitokinlərdir və stroma ilə hüceyrə qarşılıqlı təsirinin modulyasiyasında mühüm rol oynayırlar. IFN-lərin üç kateqoriyası var (məsələn, I-III növlər). Tip I IFN-lərə IFN-α və IFN-β daxildir və xərçəng əleyhinə immunoterapiyada ən çox istifadə olunur. Tip I IFN-lər şiş hüceyrələrində MHC-I ifadəsini induksiya edir və dendritik hüceyrələrin yetişməsini təşviq edir. 86,87 Tip I IFN-lər həmçinin effektor T hüceyrələrini, NK hüceyrələrini və makrofaqları aktivləşdirir, birbaşa şiş hüceyrələrinin apoptozunu induksiya edir və şişin neovaskulturasını dəyişdirir. 85 IFN də B hüceyrələrinin aktivləşməsi ilə nəticələnən IL-4 sekresiyasını stimullaşdıra bilər. IFN-α müxtəlif şəraitlərdə klinik sınaqlarda geniş şəkildə tədqiq edilmişdir və pegilləşdirilmiş rekombinant IFN-α-2b melanomada adyuvant müalicə üçün FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir. Tək agent kimi IFN-nin klinik fəaliyyəti mülayimdir, lakin o, digər immunoterapiyalarla kombinasiya strategiyalarında faydalı komponent ola bilər.

    IL-2: IL-2 və IL-2 ailəsinin digər üzvləri T-hüceyrəsinin böyümə faktorları hesab olunur. IL-2 α (CD25), β (CD122) və γ (CD132) zəncirlərindən ibarət trimerik kompleks olan IL-2 reseptoru vasitəsilə hərəkət edir. 88,89 β və γ zənciri hüceyrədaxili siqnalizasiyada iştirak edir, halbuki liqand-spesifik α zənciri yalnız sitokinin bağlanmasında iştirak edir. 88 IL-2-nin T hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqəsinin yaxınlığı hüceyrə səthində mövcud olan zəncirlərdən asılıdır. α zənciri induksiya olunur və yalnız T hüceyrələrində olur. β və γ zəncirləri T hüceyrələrində, B hüceyrələrində və NK hüceyrələrində ifadə edilir. Bununla belə, B hüceyrələri və NK hüceyrələri yalnız bir ara yaxınlıq IL-2 reseptoruna malikdir. IL-2 ilə stimullaşdırma NK hüceyrələrinin proliferasiyasını və gücləndirilmiş sitotoksikliyini artırır və B hüceyrələrinin diferensiasiyasını təşviq edir. 90 IL-2 üstünlüklü olaraq yüksək yaxınlıqlı IL-2R-ni aktivləşdirir, immunosupressiv CD4 + Treglər də daxil olmaqla yüksək yaxınlıqlı IL-2R-ifadə edən hüceyrələrin genişlənməsinə səbəb olur ki, bu da insan rekombinant IL-2-nin (rhIL-2 aldesleukin) xərçəng əleyhinə fəaliyyətini məhdudlaşdırır. Yüksək yaxınlıqlı IL-2R damar və ağciyər endotel hüceyrələrində də ifadə edilir ki, bu da kapilyar sızma sindromu vasitəsilə rhIL-2 vasitəçiliyi ilə toksikliyə kömək edə bilər. 91 IL-2 melanoma və böyrək hüceyrəli karsinoması olan xəstələrdə şiş reqressiyasını və T- və NK-hüceyrələrinin proliferasiyasına səbəb olur. Bundan əlavə, xəstələrin təxminən 20% -ində obyektiv reaksiyalar müşahidə olunur, lakin onlar əsasən kapilyar sızma sindromu ilə əlaqəli nəzərəçarpacaq dərəcədə 3-4 toksikliklərlə əlaqələndirilir. 92 IL-2-nin istifadəsi təxminən 2 onillik əvvəl böyrək hüceyrəli karsinoma və melanomada istifadə üçün FDA tərəfindən təsdiq edilmiş olsa da, onun istifadəsi təhlükəsizlik profili ilə məhdudlaşır. Aralıq yaxınlıqlı IL-2R-ni selektiv şəkildə aktivləşdirmək üçün nəzərdə tutulmuş dairəvi permutasiya edilmiş IL-2 və IL-2Ra (ALKS 4230)-dan ibarət yeni birləşmə proteini hazırda klinik inkişaf mərhələsindədir.

    IL-15: IL-15 IL-2 ilə struktur oxşarlığına malikdir və hər ikisi ortaq IL-2Rβγ reseptorunu bağlayır və T və NK hüceyrələrində JAK/STAT, MAPK və PI3K yolları ilə hüceyrədaxili siqnalizasiyanı aktivləşdirir. IL-2-dən fərqli olaraq, IL-15, Tregs-də konstitutiv olaraq yuxarı tənzimlənən yüksək yaxınlıqlı IL-2Ra-ya qoşulmur. 93 Buna görə də, IL-15 bu immunosupressiv hüceyrələrin genişlənməsinə səbəb olmur. IL-15-in IL-2 ilə müqayisədə digər əsas fərqi ondan ibarətdir ki, IL-15 T hüceyrələrinin aktivləşməsi ilə bağlı hüceyrə ölümünə (AICD) səbəb olmadan erkən T-hüceyrə stimullaşdırılmasına və aktivləşməsinə kömək edir. 94 Həll olunan IL-15Ra-ya bağlanan IL-15-dən istifadə edilən tədqiqatlar, bağlanmamış IL-15-lə müqayisədə daha güclü bioloji və antitümör aktivliyi nümayiş etdirir. 95,96 IL-15/IL-15Ra-nın yeni füzyon peptidləri monoterapiya kimi və immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları da daxil olmaqla digər immunoterapiyalarla birlikdə klinik inkişaf mərhələsindədir.

    IL-21: IL-21 IL-2 ilə yüksək homologiyaya malikdir və γc reseptorunu və sitokinə məxsus α-reseptorunu bölüşür. IL-21 ilk növbədə aktivləşdirilmiş CD4 T hüceyrələri tərəfindən istehsal olunur və AICD-ni təşviq etmədən T-hüceyrələrinin proliferasiyasına və CD8 + T hüceyrələrinin və NK hüceyrəsinin vasitəçiliyi ilə sitotoksikliyin artmasına səbəb olur. 97,98 IL-21 agonistləri in vivo CD8 T-hüceyrə proliferasiyasını gücləndirir və fare modellərində davamlı şiş reaksiyalarına səbəb olur. 99 Erkən klinik sınaqlarda IL-21 agonistləri yaxşı tolere edilir və aktivlik əlamətləri görünür. 100

    IL-7: IL-7 T-hüceyrə böyümə faktorlarının IL-2 ailəsinin sitokinidir və effektor T hüceyrələrində sağ qalma və yayılma siqnallarını təşviq edən γc reseptor alt bölməsi vasitəsilə siqnallar. 101 IL-7 homeostatik sitokindir, yaddaş T hüceyrələrini induksiya edir və T-hüceyrə repertuarının müxtəlifliyini artırır. IL-7R reseptoru yetişməmiş B-hüceyrə sələflərində ifadə edilir və IL-7 B-hüceyrəsinin inkişafında kritik görünür. IL-2-dən fərqli olaraq, IL-7 Tregs üzərində CD8 T hüceyrələrini seçici şəkildə genişləndirir. 102 IL-7 agonistləri hazırda klinik inkişaf mərhələsindədir və yaxşı tolere edilir və antitümör immun cavabları təşviq edir. 103

    Onkolitik viruslar (OV) fərqli təsir mexanizminə malik olan xərçəng müalicəsinin nisbətən yeni sinfidir. OV, xərçəng hüceyrələrində üstünlüklə çoxalmağa qadir olan yerli və ya mühəndis viruslarından ibarətdir. OV infeksiyası birbaşa onkolitik fəaliyyətə səbəb olur və həmçinin endogen antitümör immun cavabını artırır. Onlar həmçinin kalretikulin, yüksək hərəkətlilik qrupu zülalı B1 və TAA kimi təhlükə ilə əlaqəli molekulyar model siqnallarının buraxılması ilə immunogen hüceyrə ölümünə səbəb ola bilər. 104 OV-lər dendritik hüceyrələr üçün güclü təhlükə siqnalları təqdim edir və adaptiv antitümör immun cavabını stimullaşdırmaq üçün mövcud TAA-ları səmərəli şəkildə kəsirlər. 105 OV-lərin tətbiqi yolu, ilkin ev sahibinin immun cavabını təyin edən əsas amil kimi görünür. İntravenöz və intraarterial çatdırılma humoral müdafiənin dövran edən anticisimləri ilə OV-nin sürətlə aradan qaldırılması ilə nəticələnir. İntratumoral inyeksiya həmçinin yoluxmuş şiş hüceyrələrində hüceyrədaxili və mikromühit antiviral müdafiə reaksiyalarına görə məhdud OV replikasiyası ilə nəticələnə bilər. OV replikasiyası və şiş öldürücü fəaliyyət histon deasetilaz inhibitorları, immunomodulyatorlar kimi farmakoloji agentlərlə və ya antiviral müdafiə mexanizmlərini bloklayan genlərin ifadəsini dəyişdirməklə yaxşılaşdırıla bilər. 106,107 Hazırda bir neçə növ virus potensial OV kimi araşdırılır, o cümlədən herpesvirus, poxvirus, picornavirus, adenovirus, paramiksovirus, parvovirus, reovirus, Newcastle xəstəliyi virusu və rabdovirus. 108 Bu günə qədər FDA tərəfindən təsdiqlənmiş yeganə OV, GM-CSF (talimogene laherparepvec və ya T-Vec) ifadə edən onkolitik herpes simplex virusudur.T-Vec metastatik melanomada şişdaxili inyeksiya kimi istifadə üçün təsdiq edilmişdir. Bir neçə digər OV hazırda klinik inkişaf mərhələsindədir.

    İmmunogen şiş hüceyrəsi səthinin MHC-peptid kompleksləri ilə TCR qarşılıqlı əlaqəsi şiş hüceyrələrinin tanınması/aradan çıxarılması ilə nəticələnən şişə xas immun cavabların kaskadını tetikler. Şişə hücum etmək üçün genişləndirilmiş T-hüceyrə klonlarının miqdarı, yaxınlığı və funksionallığı şişin aradan qaldırılmasının effektivliyi ilə mütənasibdir. Övladlığa götürülən T-hüceyrə terapiyasının (ACT) əsas səbəbi ÜSY-ləri tanıya və şiş hüceyrələrini öldürməyə qadir olan T hüceyrələrinin miqdarını süni şəkildə zənginləşdirməkdir. Bu məqsədlə, şiş antigen spesifikliyi olan T hüceyrələri zənginləşdirilir və ya əvvəlcədən müəyyən edilmiş antigen spesifikliyi və ex vivo potensialını inkişaf etdirmək üçün genetik manipulyasiya edilir. ACT-nin ən erkən cəhdləri cərrahi nümunələrdən TIL-ləri topladı. İzolyasiya və seçimdən sonra TIL-lər rekombinant IL-2 kimi T-hüceyrə artım faktorlarından istifadə etməklə in vitro genişləndirildi. 109 Bu otoloji T-hüceyrə preparatları, Tregləri və immun sisteminin rəqabət mexanizmlərini aradan qaldırmaq məqsədi daşıyan kemoterapiyanın səbəb olduğu limfodeplesiyadan sonra xəstəyə geri verilir. 110 Övladlığa götürülən T hüceyrələri şiş antigenlərinə spesifikliyi qoruyur və MHC-I kompleksi tərəfindən şiş hüceyrəsi səthində təqdim olunan antigenləri tanıyır. 111 Melanomada erkən faza sınaqlarında TIL ilə ACT bir neçə tam cavab daxil olmaqla 50%-70% obyektiv cavablar əldə etdi. 112,113 Bununla belə, TIL-ləri toplamaq/genişləndirmək çətindir və TAA-a xas hüceyrələrin adi aşağı tezliyi onların bir çox xəstələrdə istifadəsini məhdudlaşdırır. Sirkulyasiya edən şişə xas T hüceyrələri (CTLs) ex vivo olaraq toplana, zənginləşdirilə və genişləndirilə və ACT üçün istifadə edilə bilər. 114,115 Bununla belə, TAA-lar üçün TCR spesifikliyi olan CTL-lər, öz-özünə antigenlərə yaxın oxşarlıq və yüksək yaxınlıqlı klonların təbii mənfi seçilməsi səbəbindən əsasən aşağı yaxınlığa malikdir. Yeni molekulyar mühəndislik yanaşmalarından istifadə edərək, TAA-lar üçün yüksək antigen spesifikliyinə və optimallaşdırılmış yaxınlığa malik transgen TCR-lər istehsal edilə bilər. Bu yanaşma, köçürülmüş T hüceyrələrinin şiş antigenləri üçün yüksək spesifikliyi qoruyarkən, klinik reaksiyalara səbəb olmaq qabiliyyətini artıra bilər. 116,117 Bununla belə, T hüceyrələri tərəfindən TAA tanınması MHC ilə məhdudlaşır. Bu MHC məhdudiyyəti əsas məhdudiyyətdir, çünki bərk şişlər MHC ifadəsini və TAA emalını və təqdimatını aşağı tənzimləməklə immun tanınmadan yayınırlar. 13 Bundan əlavə, fərdlər arasında HLA peptidlərinin allel və haplotipik müxtəlifliyi klinik istifadə üçün transgen TCR T hüceyrələrinin sistematik olaraq hazır istehsalı üçün problemdir. Transgen T hüceyrələrinin effektiv cavabı üçün bu TCR-lərin istehsalını fərdiləşdirmək və ya çoxsaylı HLA növlərinin MHC kontekstində TAA-ları tanıya bilən geniş hüceyrə kitabxanası yaratmaq tələb olunur.

    MHC məhdudiyyəti ilə qoyulan bu cür məhdudiyyətləri aradan qaldırmaq üçün kimerik antigen reseptorları (CAR) hazırlanmışdır. 118 CAR antigeni tanıyan TCR ekzodomenindən və T-hüceyrə siqnalına vasitəçilik edən TCR zeta (ζ) zəncirinin sitoplazmik domenindən ibarət rekombinant zülallardır. Bundan əlavə, CAR-lar kostimulyator siqnalları və T-hüceyrə aktivləşdirmə hissələrini daxil etmək üçün dizayn edilə bilər. Bu CAR-lar TAA spesifik T hüceyrələrinin sürətli ex vivo istehsalına imkan verən müxtəlif texnologiyalardan istifadə edərək immun effektor hüceyrələrinə transfeksiya edilə bilər. 118 Adi TCR-lərdən fərqli olaraq, CAR-lar işlənməmiş və MHC kompleksindən və proteazomal emaldan asılı olmayan antigenləri tanıya bilir. Bundan əlavə, CAR-lar karbohidrat, qanqliozid, proteoqlikan və ağır qlikozillənmiş zülalları da tanıya bilər. 118 Xüsusilə CD19-müsbət hematoloji bədxassəli xəstəlikləri olan xəstələr arasında ilkin nəticələr ümidvericidir və ağır müalicə olunan xəstələrdə 50%-dən çox cavab verilir. 119,120 Bununla belə, neyroblastoma olan 19 xəstə (tam cavab verən üç xəstə, qismən cavab verən bir xəstə və stabil xəstəlik olan bir xəstə) daxil olmaqla bir sınaq istisna olmaqla, bərk şişlərdə klinik tədqiqatlar böyük dərəcədə məyusedici olmuşdur. 120,121 Bərk şişlərdə effektivliyin olmamasının səbəbləri arasında unikal TAA-ların nisbi olmaması, CAR T hüceyrələrinin şiş mikromühitində səmərəsiz ticarəti və ən əsası, şiş yatağı daxilində yüksək immunosupressiv mühit daxildir. Kostimulyator molekullar da daxil olmaqla 120 CAR gen konstruksiyaları antitümör fəaliyyətini gücləndirə bilər. 122,123 Daha yeni yanaşmalar universal sitokin öldürmə (TRUCK) üçün yönləndirilmiş CAR T hüceyrələri yarada bilən CAR konstruksiyalarından istifadə edir. Bu TRUCK T hüceyrələri hədəf qarşılıqlı təsir zamanı proinflamatuar sitokinləri buraxa bilər, antigen-mənfi xərçəng hüceyrələrini aradan qaldırmaq üçün T-hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini və fitri immun hüceyrələri tərəfindən infiltrasiyanı artırır. 124 Başqa bir yeni yanaşma, şişlə əlaqəli səth antigenləri və T-hüceyrə reseptoru ilə əlaqəli CD3 molekulu üçün tək bir polipeptid zəncirinə (məsələn, monoklonal antikorların minimal bağlanma sahələri) bağlanan bispesifik T-hüceyrə cəlbedici (BiTE) antikor konstruksiyalarından istifadə etməkdir. Bu yaxınlarda CD19-u hədəfləyən BiTE antikoru olan blinatumomab, FDA tərəfindən Philadelphia xromosomu-mənfi, residiv və ya odadavamlı B-hüceyrə sələfi kəskin limfoblastik lösemi üçün təsdiq edilmişdir. Bir neçə BiTe antikoru hazırda klinik araşdırma mərhələsindədir. 125 Perspektivli klinik fəaliyyətlərinə baxmayaraq, bu müalicələr hədəflənmiş antigeni ifadə edən şiş olmayan toxumalarda məqsədə uyğun və məqsəddən kənar toksikliklərə malikdir. Buna görə də bu cür yanaşmalar üçün yüksək TSA-lardan istifadə etmək və ACT-dən əvvəl istifadə olunan CAR və limfodepleting rejimlərinin yaxınlığını və spesifikliyini optimallaşdırmaq çox vacibdir. ACT ilə əlaqəli başqa bir ciddi komplikasiya sitokin salınması sindromudur (CRS). Bu, balanssız T-hüceyrə aktivləşməsinə ikincil olaraq IL-6, TNF-α və IFN-γ daxil olmaqla bir neçə proinflamatuar sitokinlərin eyni vaxtda və nəzarətsiz buraxılmasının nəticəsidir. Klinik olaraq, CRS yüksək hərarət, hipotenziya və potensial multiorqan çatışmazlığı ilə özünü göstərir, lakin tez-tez öz-özünə məhdudlaşır və ya tosilizumab (IL-6R antaqonisti) kimi antisitokinlərə istiqamətlənmiş müalicələrlə tez geri çevrilir. 126

    Yeni antixərçəng immunoterapiyalarının son uğuru xərçəng müalicəsinin yeni erasına gətirib çıxardı. İmmunoterapiyalar bir çox şiş tiplərində klinik cəhətdən mənalı və davamlı cavablar yarada bilər. Təəssüf ki, immunoterapiyaya cavab nisbətləri hələ də təvazökardır və aydındır ki, bu müalicələrlə nəticələri yaxşılaşdırmaq üçün daha çox səy tələb olunur. Proqnozlaşdırıcı biomarkerlərin və ya fərdiləşdirilmiş/dəqiq immunoterapiyanın inkişafı bu məhdudiyyətlərin bəzilərinin aradan qaldırılmasına kömək edə bilər.

    Müxtəlif sınaqlarda müşahidə edilən məhdud reaksiyanın əsasını təşkil edən əsas amil ev sahibi-immun şiş qarşılıqlı təsirinin mürəkkəbliyi və şiş vasitəsilə immun supressiyasının çoxsaylı lazımsız mexanizmlərinin mövcudluğudur. Həmçinin, şiş antigeninin istehsalı/saxlanılması, antigen təkamülü və şiş immun heterojenliyinin əsaslarının aydın şəkildə başa düşülməsi vacibdir. Əsas və tərcümə tədqiqatlarında artan səylər eyni zamanda əksər əsas tənzimləyici immun yolların struktur və funksional tənzimlənməsinə və onların müxtəlif insan bədxassəli xəstəliklərində xüsusi roluna işıq salmalıdır. Şiş hüceyrələri və immun sistemi arasında dinamik qarşılıqlı əlaqəni başa düşmək bizə immunoterapiyaları fərdiləşdirməyə və inkişaf etmiş bədxassəli xəstələr üçün nəticələri yaxşılaşdırmaq üçün optimal kombinator yanaşmalar hazırlamağa imkan verəcək.

    Aşağıdakılar bu əlyazmanın müəllifləri tərəfindən verilən açıqlama məlumatlarını əks etdirir. Bütün münasibətlər kompensasiya edilmiş hesab olunur. Münasibətlər qeyd edilmədiyi təqdirdə öz-özünə aparılır. I = Bilavasitə Ailə Üzvü, İnst = Mənim Müəssisəm. Əlaqələr bu əlyazmanın mövzusu ilə əlaqəli olmaya bilər. ASCO-nun maraqların toqquşması siyasəti haqqında ətraflı məlumat üçün www.asco.org/rwc saytına müraciət edin.

    Honorariya: Bristol-Myers Squibb, Foundation Medicine, Genentech/Roche, Merck, Novartis

    Məsləhətçi və ya Məsləhətçi Rolu: Amgen, AstraZeneca/MedImmune, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Clovis Oncology, Foundation Medicine, Genentech, Genoptix, Merck, Takeda

    Tədqiqatın maliyyələşdirilməsi: Alkermes (İnst), Altor BioScience (İnst), Atreca (İlk), Bristol-Myers Squibb (İst), Eisai (İst), Genentech (İst), Genoptix (İst), Heat Biologics (İst), Leap Therapeutics (İnst) , Merck (Inst), NantOmics (Inst), OncoPlex Diagnostics (Inst), Trovagene (Inst)

    Səyahət, Yerləşdirmə, Xərclər: AstraZeneca/MedImmune, Eisai, Foundation Medicine, Merck

    Məsləhətçi və ya Məsləhətçi Rolu: Celgene, Shattuck Labs

    Tədqiqatın maliyyələşdirilməsi: Moderna Therapeutics, Navigate BioPharma, Onkaido Therapeutics, Pierre Fabre, Surface Oncology, Takeda, Tesaro, Vasculox


    Cynthia X. Ma, MD, PhD, Metastatik Döş Xərçəngi Olan Xəstələr üçün Potensial İmmunoterapiya Seçimləri haqqında

    CancerNetwork®, Amerika Xərçəng Tədqiqatları Assosiasiyası 2021 İllik Toplantısı zamanı MD, PhD Cynthia X. Ma ilə eksemestan/leuprolide asetat plus pembrolizumab birləşməsinin potensial istifadəsini dəstəkləyən məlumatlar haqqında danışdı.

    CancerNetwork® Amerika Xərçəng Tədqiqatları Assosiasiyasından (AACR) çıxan bəzi təməlqoyma məlumatları ilə bağlı fikirlərini müzakirə etmək üçün Sent-Luisdəki Vaşinqton Universiteti Tibb Fakültəsinin MD, PhD Cynthia X. Ma ilə görüşdü. İllik Yığıncaq 2021.

    O, hormon reseptoru-müsbət, HER2-mənfi metastatik döş xərçəngi olan xəstələrdə istifadə üçün eksemestan (Aromasin)/leuprolide asetat (Lupron Depot) və pembrolizumabın (Keytruda) 1b/2 faza tədqiqatının təfərrüatlı nəticələrini təqdim etdi. Kombinasiya perspektivli təhlükəsizlik profili, eləcə də mənalı obyektiv reaksiya və irəliləməsiz sağ qalma məlumatları nümayiş etdirdi.

    Çox gözəl abstraktlar və tədqiqat nəticələri var. Onlar bir çox müxtəlif şiş növlərini əhatə edir, həm də əsas elmləri, xərçəng biologiyasını və yeni hədəfləri əhatə edir. Fikirləşdim ki, həqiqətən də heyran olduğum 1 tədqiqat Tayvandan aparılan kiçik bir araşdırma idi. Bu tədqiqat süd vəzi xərçəngi olan metastatik hormon reseptoru-müsbət, HER2-mənfi premenopozal qadınlarda Lupron [Depot plus] pembrolizumab ilə birlikdə eksemestana baxdı. Tədqiqat [müstəntiqlər] yalnız 14 xəstədə ilk faza nəticələrini təqdim etdi, lakin onlar kifayət qədər təsir edici cavab nisbəti gördülər, təxminən 38%. Xəstə əhali arasında endokrin terapiyaya davamlı olanlar var idi. Kiçik bir araşdırma olsa da və daha çox şey tələb olunsa da, bu şəraitdə bu təsir edicidir. Düşünürəm ki, düzgün xəstələri seçsək, immunoterapiyanın bəlkə də ER-müsbət döş xərçəngi üçün rolu var. Ümid edirik ki, rezistent xərçəngi olan bu xəstələr üçün daha çox müalicə variantımız olacaq.

    Chen I, Lin C, Chang D, et al. Premenopozal hormon reseptoru müsbət/HER2 mənfi yerli inkişaf etmiş və ya metastatik döş xərçəngində (PEER) pembrolizumab və eksemestan/leyprolidin pilot tədqiqatı. Təqdim olundu: AACR İllik Yığıncağı 2021. Virtual. Xülasə CT028


    İçindəkilər

    İmmunomodulyatorlar immunoterapiyanın aktiv agentləridir. Onlar rekombinant, sintetik və təbii preparatların müxtəlif çeşididir. [6]

    Sinif Nümunə agentləri
    İnterleykinlər IL-2, IL-7, IL-12
    Sitokinlər İnterferonlar, G-CSF
    Kimyakinlər CCL3, CCL26, CXCL7
    İmmunomodulyator imid dərmanları (IMiDs) talidomid və onun analoqları (lenalidomid, pomalidomid və apremilast), BCG peyvəndi, [7] [8] və Covid vaksinləri [9] [10] [5]
    Digər sitozin fosfat-guanozin, oliqodeoksinukleotidlər, qlükanlar

    Xərçəng Edit

    Xərçəng müalicəsi əvvəllər kimyaterapiya və ya cərrahiyyə və ya radiasiya ilə xərçəng hüceyrələrini və şişləri öldürməyə və ya aradan qaldırmağa yönəldilmişdir. Bu müalicələr çox təsirli ola bilər və bir çox hallarda hələ də istifadə olunur. 2018-ci ildə Fiziologiya və Tibb üzrə Nobel Mükafatı James P. Allison və Tasuku Honjoya "mənfi immun tənzimləməni maneə törətməklə xərçəng müalicəsinin kəşfinə görə" verildi. Xərçəng immunoterapiyası şişləri məhv etmək üçün immunitet sistemini stimullaşdırmağa çalışır. Müxtəlif strategiyalar istifadə olunur və ya tədqiqat və sınaqdan keçirilir. Müxtəlif xərçənglərdə sağ qalma və xəstəlikdən azad müddətin əhəmiyyətli dərəcədə artması ilə nəticələnən təsadüfi idarə olunan tədqiqatlar bildirilmişdir [2] və hüceyrə əsaslı immunoterapiya ənənəvi müalicə üsulları ilə birləşdirildikdə onun effektivliyi 20-30% artır. [2]

    Xərçəng immunoterapiyasının ən qədim formalarından biri ilkin olaraq vərəmə qarşı peyvənd etmək üçün nəzərdə tutulmuş və sonralar sidik kisəsi xərçənginin müalicəsində faydalı olduğu təsbit edilən BCG peyvəndinin istifadəsidir. [11] BCG immunoterapiyası həm yerli, həm də sistemik immun reaksiyalara səbəb olur. BCG immunoterapiyasının şiş toxunulmazlığına vasitəçilik etdiyi mexanizmlər geniş şəkildə öyrənilmişdir, lakin onlar hələ də tam başa düşülmür. [12]

    Xərçəngin müalicəsində monoklonal antikorların istifadəsi ilk dəfə 1997-ci ildə B hüceyrəli lenfomanın müalicəsi üçün anti-CD20 antikoru olan rituximab ilə təqdim edilmişdir. [13] O vaxtdan bəri müxtəlif hematoloji bədxassəli şişlərin, eləcə də bərk şişlərin müalicəsi üçün bir neçə monoklonal antikor təsdiq edilmişdir. [14] [15]

    G-CSF limfositlərinin qandan çıxarılması və hüceyrələrin müvafiq stimullaşdırıcı sitokinlərlə yenidən vurulmasından əvvəl şiş antigeninə qarşı in vitro genişlənməsi. Hüceyrələr daha sonra antigeni ifadə edən şiş hüceyrələrini məhv edir. [16] Topikal immunoterapiya immun gücləndirici kremdən (imiquimod) istifadə edir ki, bu da interferon istehsal edərək alıcının öldürücü T hüceyrələrinin ziyilləri, [17] aktinik keratozları, bazal hüceyrə xərçəngini, vaginal intraepitelial neoplaziyanı, [18] skuamöz hüceyrə xərçəngini, [19] məhv edir. ] [20] dəri limfoması, [21] və səthi bədxassəli melanoma. [22] Enjeksiyon immunoterapiyası ("intralesional" və ya "intratumoral") ziyilləri (HPV səbəb olduğu şişlər) müalicə etmək üçün parotit, candida, HPV peyvəndi [23] [24] və ya trixofitin antigen inyeksiyalarından istifadə edir.

    Övladlığa götürülən hüceyrə transferi ağciyər [25] və digər xərçənglər üzərində sınaqdan keçirilmiş və ən böyük uğur melanomada əldə edilmişdir.

    Dendritik hüceyrə əsaslı nasos və ya peyvənd Edit

    Dendritik hüceyrələr (DC) bir antigenə qarşı sitotoksik reaksiyanı aktivləşdirmək üçün stimullaşdırıla bilər. Antigen təqdim edən hüceyrə növü olan dendritik hüceyrələr immunoterapiyaya ehtiyacı olan şəxsdən alınır. Bu hüceyrələr daha sonra ya antigen və ya şiş lizatı ilə impulslanır, ya da virus vektoru ilə transfeksiya edilir və bu, onların antigeni göstərməsinə səbəb olur. İnsana köçürüldükdən sonra bu aktivləşdirilmiş hüceyrələr antigeni effektor limfositlərə (CD4+ köməkçi T hüceyrələri, sitotoksik CD8+ T hüceyrələri və B hüceyrələri) təqdim edirlər. Bu, antigeni ifadə edən şiş hüceyrələrinə qarşı sitotoksik reaksiyaya başlayır (buna qarşı adaptiv cavab hazırlanıb). Xərçəng peyvəndi Sipuleucel-T bu yanaşmanın bir nümunəsidir. [26]

    DC əsaslı peyvənd üçün mövcud yanaşmalar əsasən antigenin yüklənməsinə əsaslanır in vitro-monositlərdən və ya CD34+ hüceyrələrindən yaranan DC-lər, onları müxtəlif TLR liqandları, sitokin kombinasiyaları ilə aktivləşdirir və onları yenidən xəstələrə enjekte edir. The in vivo hədəfləmə yanaşmaları spesifik sitokinlərin (məsələn, Flt3L, GM-CSF) idarə edilməsindən və maraq doğuran antigenlə birləşmiş C tipli lektin reseptorlarına və ya agonistik antikorlara (məsələn, anti-CD40) antikorları olan DC-lərin hədəflənməsindən ibarətdir. Gələcək yanaşma, xüsusi olaraq ifadə edilmiş C tipli lektin reseptorları və ya kemokin reseptorları əsasında DC alt dəstlərini hədəfləyə bilər. Digər potensial yanaşma, induksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələrdən genetik olaraq dəyişdirilmiş DC-lərin yaradılması və daha yaxşı klinik nəticə əldə etmək üçün neoantigenlə yüklənmiş DC-lərin istifadəsidir. [27]

    T-hüceyrəsini övladlığa götürmə transferi Redaktə edin

    Övladlığa götürülən hüceyrə transferi in vitro sonradan transfuziya üçün otoloji, ekstraksiya edilmiş T hüceyrələrini yetişdirir. [28]

    Alternativ olaraq, T hüceyrələrinin yığılması və sonra T hüceyrələrini şiş antigenlərini tanımaq üçün ixtisaslaşmış T hüceyrə reseptorunun (TCR) geninin bir nüsxəsini ehtiva edən retrovirusla yoluxdurmaqla, Genetik olaraq hazırlanmış T hüceyrələri yaradılır. Virus reseptoru T hüceyrələrinin genomuna inteqrasiya edir. Hüceyrələr qeyri-spesifik olaraq genişlənir və/yaxud stimullaşdırılır. Hüceyrələr sonra yenidən infuziya edilir və şiş hüceyrələrinə qarşı immun reaksiya yaradır. [29] Texnika refrakter mərhələ IV metastatik melanomalar [28] və inkişaf etmiş dəri xərçəngi üzərində sınaqdan keçirilmişdir. [30] [31] [32]

    T hüceyrələrinin genetik mühəndisliyi olub-olmamasından asılı olmayaraq, reinfuziyadan əvvəl, tənzimləyici T hüceyrələrini, həmçinin homeostatik sitokinlər üçün köçürülmüş hüceyrələrlə rəqabət aparan dəyişdirilməmiş, endogen limfositləri aradan qaldırmaq üçün alıcının limfodepleasiyası tələb olunur. [28] [33] [34] [35] Limfodeplesiyaya miyeloablativ kemoterapiya ilə nail olmaq olar, buna daha böyük təsir üçün ümumi bədən şüalanması əlavə edilə bilər. [36] Köçürülmüş hüceyrələr çoxaldı in vivo və infuziyadan sonra 6-12 ay ərzində bəzən bütün CD8 + T hüceyrələrinin 75% səviyyəsini təmsil edən bir çox insanda periferik qanda saxlanılır. [37] 2012-ci ildən [yeniləmə] , metastatik melanoma üçün klinik sınaqlar bir çox yerlərdə davam edirdi. [38] Çoxlu immunoterapiyaya davamlı metastatik melanoma olan xəstələrdə T hüceyrələrinin övladlığa götürülmüş transferinə klinik reaksiyalar müşahidə edilmişdir. [39]

    Yoxlama nöqtəsi inhibitorları Redaktə edin

    Anti-PD-1/PD-L1 və anti-CTLA-4 antikorları hazırda xəstələr üçün mövcud olan iki növ nəzarət nöqtəsi inhibitorlarıdır. Anti-sitotoksik T-limfositlə əlaqəli zülal 4 (CTLA-4) və anti-proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü protein 1 (PD-1) antikorlarının insan istifadəsi üçün təsdiqlənməsi artıq müxtəlif xərçəng növləri üçün xəstəliyin nəticələrində əhəmiyyətli irəliləyişlərlə nəticələndi. [40]

    Bu molekullar əvvəlcə T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsində və ya apoptozda rol oynayan molekullar kimi kəşf edilsə də, sonrakı preklinik tədqiqatlar onların periferik immun tolerantlığın saxlanmasında mühüm rol oynadığını göstərdi. [41]

    İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları melanoma, döş xərçəngi, sidik kisəsi xərçəngi, uşaqlıq boynu xərçəngi, kolon xərçəngi, baş və boyun xərçəngi və ya hodgkin lenfoması daxil olmaqla müxtəlif xərçəng növləri olan bəzi xəstələri müalicə etmək üçün təsdiq edilmişdir. [42]

    İnsanın ən immunogen xərçənglərindən biri hesab edilən metastatik melanomada uzun illər aparılan tədqiqatlarda ilk dəfə olaraq xərçəngin immunoterapiyasında inqilabi dəyişikliklər etdi, ümumi sağ qalma müddətində yaxşılaşma və uzun müddətli müalicədən faydalanan xəstələrin sayının artması ilə. bu müalicələr. [41]

    Otoloq immun gücləndirici terapiya insanın öz periferik qandan əldə edilən təbii öldürücü hüceyrələrindən, sitotoksik T-limfositlərdən, epitelial hüceyrələrdən və digər müvafiq immun hüceyrələrindən istifadə edir. in vitro və sonra yenidən infuziya edilir. [43] Terapiya Hepatit C, [44] [45] [46] Xroniki yorğunluq sindromu [47] [48] və HHV6 infeksiyasına qarşı sınaqdan keçirilmişdir. [49]

    İmmun supressiya otoimmün xəstəliklərdə anormal immun reaksiyanı azaldır və ya transplantasiya edilmiş orqan və ya hüceyrələrin rədd edilməsinin qarşısını almaq üçün normal immun reaksiyasını azaldır.

    İmmunosupressiv dərmanlar Redaktə edin

    İmmunosupressiv dərmanlar orqan transplantasiyası və otoimmün xəstəlikləri idarə etməyə kömək edir. İmmun reaksiyalar limfositlərin proliferasiyasından asılıdır. Sitostatik dərmanlar immunosupressivdir. Qlükokortikoidlər limfositlərin aktivləşdirilməsinin bir qədər spesifik inhibitorlarıdır, immunofilinlərin inhibitorları isə T-limfositlərin aktivləşdirilməsini daha çox hədəfləyir. İmmunosupressiv antikorlar immun cavab addımlarını hədəfləyir.Digər dərmanlar immun cavabları modulyasiya edir və immun tənzimləməni stimullaşdırmaq üçün istifadə edilə bilər. Preklinik sınaqda müşahidə edilmişdir ki, aşağı doza rejimində və subkutan olaraq tətbiq edilən Vitamin D və Deksametazon kimi kiçik immunosupressiv molekullar tərəfindən immun sisteminin tənzimlənməsi xroniki iltihabın qarşısının alınmasında və ya müalicəsində faydalı ola bilər. [50]

    İmmun tolerantlıq Redaktə edin

    Bədən təbii olaraq öz toxumalarına immunitet sistemi hücumu başlatmır. Modellər ümumiyyətlə otoimmün cavabın mərkəzində CD4+ T-hüceyrələrini müəyyən edir. T-hüceyrə tolerantlığının itirilməsi B-hüceyrələrini və digər immun effektor hüceyrələrini hədəf toxumaya buraxır. İdeal tolerogen terapiya, otoimmün hücumu koordinasiya edən xüsusi T-hüceyrə klonlarını hədəf alacaqdır. [51]

    İmmun tolerantlıq terapiyaları immunitet sistemini sıfırlamağa çalışır ki, orqanizm otoimmün xəstəlikdə öz orqanlarına və ya hüceyrələrinə səhvən hücum etməyi dayandırsın və ya orqan transplantasiyasında yad toxuma qəbul etsin. [52] Bu yaxınlarda [ nə vaxt? ] terapevtik yanaşma tənzimləyici immun hüceyrələrin nəqli alıcılara infuziyasıdır. Tənzimləyici immun hüceyrələrin köçürülməsi effektorun fəaliyyətini maneə törətmək potensialına malikdir. [53] [54]

    İmmunitet tolerantlığının yaradılması ömürlük immunosupressiyaya və əlavə təsirlərə olan ehtiyacı azaldır və ya aradan qaldırır. Transplantasiyalar, revmatoid artrit, 1-ci tip diabet və digər otoimmün xəstəliklər üzərində sınaqdan keçirilmişdir.

    Tolerogen dendritik hüceyrələr, liposomlar və nanohissəciklər

    Allergiyaların redaktəsi

    İmmunoterapiya allergiyanın müalicəsində də istifadə edilə bilər. Allergiya müalicəsi (məsələn, antihistaminiklər və ya kortikosteroidlər) allergik simptomları müalicə edərkən, immunoterapiya allergenlərə qarşı həssaslığı azalda bilər və şiddətini azalda bilər.

    İmmunoterapiya uzunmüddətli fayda verə bilər. [57] İmmunoterapiya bəzi insanlarda qismən təsirli, digərlərində isə təsirsizdir, lakin allergiya xəstələrinə simptomlarını azaltmaq və ya dayandırmaq şansı verir. [ sitat lazımdır ]

    Terapiya həddindən artıq allergik olan və ya spesifik allergenlərdən qaça bilməyən insanlar üçün göstərilir.

    IgE ilə əlaqəli qida allergiyası milyonlarla insanı təsir edən və xəstənin həyatının hər tərəfini təsir edən qlobal sağlamlıq problemidir. [58] Qida allergiyasının müalicəsi üçün perspektivli yanaşma oral immunoterapiyanın (OIT) istifadəsidir. OIT, artan miqdarda alerjenə tədricən məruz qalmadan ibarətdir ki, subyektlərin əksəriyyəti təsadüfən məruz qalma reaksiyasının qarşısını almaq üçün kifayət qədər qida dozalarına dözə bilər. [59] Dozajlar zaman keçdikcə artır, çünki insan desensibilləşir. Bu texnika fıstıq allergiyasının qarşısını almaq üçün körpələr üzərində sınaqdan keçirilmişdir. [60]

    Allergen spesifik immunoterapiya (ASIT) müxtəlif allergenlər üçün IgE vasitəçiliyi ilə əlaqəli allergik xəstəliklərin səbəbkar müalicəsi üçün qızıl standart halına gəldi. Allergiya mexanizmləri haqqında anlayışımızı daha da artıracaq və gələcək xəstələr və həkimlər üçün ASIT-i təkmilləşdirəcək yeni inkişafları maraqla gözləmək olar. [61]

    qamçı yumurtası (Trichuris suis) və qarğıdalı (Necator amerikan) immunoloji xəstəliklər və allergiya üçün sınaqdan keçirilmişdir. Helmintik terapiya residivləşən dağınıq skleroz [62] Crohn, [63] [64] [65] allergiya və astmanın müalicəsi kimi tədqiq edilmişdir. [66] Helmintlərin immun reaksiyanı necə modullaşdırdığı mexanizmi məlum deyil. Hipotezləşdirilmiş mexanizmlərə Th1 / Th2 cavabının yenidən qütbləşməsi [67] və dendritik hüceyrə funksiyasının modulyasiyası daxildir. [68] [69] Helmintlər iltihab əleyhinə Th1 sitokinlərini, İnterleykin-12 (IL-12), İnterferon-Qamma (IFN-γ) və Şiş Nekroz Faktoru-Alfanı (TNF-ά) tənzimləyir, istehsalını təşviq edir. IL-10, IL-4, IL-5 və IL-13 kimi tənzimləyici Th2 sitokinlərinin. [67] [70]

    Helmintlərlə birgə təkamül, Kron, xoralı kolit və çölyak xəstəliyi kimi İnterleykin ifadəsi və immunoloji pozğunluqlarla əlaqəli bəzi genləri formalaşdırmışdır. Helmintlərin ev sahibi kimi insanlarla əlaqəsi qarşılıqlı və ya simbiotik kimi təsnif edilməlidir. [71]


    Videoya baxın: Ünvanlı sosial yardım üçün tələb olunan məlumatların sayı azaldılır (Yanvar 2022).