Məlumat

14.4: Host hüceyrələrin zədələnməsi - Biologiya

14.4: Host hüceyrələrin zədələnməsi - Biologiya



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

14.4: Host hüceyrələrin zədələnməsi

Drosophila'nın parazitoid arı, sahibinin qan hüceyrələrini tükəndirmək üçün qabaqlayıcı və reaktiv strategiyalardan istifadə edir.

Leptopilina heterotoma arıları parazitlik edir və Drosophila sahiblərini yeyirlər. Zəhərdə zülallarla dolu olan hüceyrədənkənar veziküllər (EV) əmələ gətirirlər, onlardan bəziləri immun supressiv funksiyaları yerinə yetirir. Ev sahibi sürfələrin qan hüceyrələri ilə EV qarşılıqlı əlaqəsi hematopoetik tükənmə, immun supressiya və parazit müvəffəqiyyəti ilə əlaqələndirilir. Lakin EV-lərin ev sahibi içərisində necə dağıldığı, hematopoetik hüceyrələrə necə daxil olduğu və öldürdüyü yaxşı başa düşülmür. L. heterotoma EV-lər üçün antikor markerindən istifadə edərək, bu parazitdən əldə edilən strukturların ev sahiblərinin hemolimfatik sistemində asanlıqla paylandığını göstəririk. EV-lər Drosophila'da kiçik bir hematopoetik orqan olan sürfə limfa vəzinin posterior siqnal mərkəzinin (PSC) sıx qruplaşdırılmış hüceyrələri ətrafında birləşir. PSC sadəlövh heyvanlarda inkişaf siqnallarının mənbəyi kimi xidmət edir. Eşşəkarısı ilə yoluxmuş heyvanlarda PSC limfa vəzilərinin törəmələrinin lamellositlərə diferensiasiyasını istiqamətləndirir. Bu lamellositlər arı yumurtasını əhatə etmək və parazit inkişafının qarşısını almaq üçün lazımdır. Biz L. heterotoma infeksiyasının PSC-ni sökdüyünü və PSC hüceyrələrinin parçalanan limfa vəzi loblarına dağıldığını aşkar etdik. Genetik olaraq manipulyasiya edilmiş PSC-siz limfa vəziləri L. heterotoma infeksiyası qarşısında cavab vermir və əsasən toxunulmaz qalır. Biz həmçinin göstəririk ki, sürfə limfa vəziləri EV-ləri daxililəşdirmək üçün endositik mexanizmdən istifadə edirlər. İçəri girdikdən sonra L. heterotoma EV-ləri Rab7- və LAMP-müsbət gec endositik və faqolizosom bölmələrinə zərər verir. Rab5 hematopoetik və immun sükunəti saxlayır, çünki Rab5-in yıxılması hematopoetik həddən artıq çoxalma və ektopik lamellosit differensasiyası ilə nəticələnir. Beləliklə, anti-parazit toxunulmazlığının hər iki aspekti, yəni (a) arının immun-supressiv EV-lərinin faqositozu və (b) arı yumurtasının kapsulyasiyası üçün progenitor fərqləndirmə limfa vəzində yerləşir. Bu nəticələr limfa vəzinin niyə məhv olmaq üçün xüsusi və dəqiq hədəfləndiyini izah etməyə kömək edir. Parazitin hüceyrə toxunulmazlığını bloklamaq üçün eyni vaxtda və çox yönlü yanaşması təkcə qan hüceyrələrini aradan qaldırmır, həm də ev sahibinin uğuru üçün zəruri olan əlavə hematopoetik differensasiya üçün lazım olan genetik proqramlaşdırmanı taktiki olaraq bloklayır. Hematopoezdəki məlum funksiyalarına əlavə olaraq, nəticələrimiz hüceyrə toxunulmazlığında limfa vəzinin əvvəllər tanınmamış faqositik rolunu vurğulayır. L. heterotoma üçün təsvir edilən EV-vasitəçili virulentlik strategiyaları çox güman ki, digər parazitoid arılar tərəfindən paylaşılacaq, onların anlayışı yeni terapevtiklərin və biopestisidlərin dizaynını və inkişafını təkmilləşdirə, həmçinin biomüxtəlifliyin qorunmasına kömək edə bilər.

Maraqların toqquşması bəyanatı

Müəlliflər heç bir rəqabət aparan maraqların olmadığını bəyan ediblər.

Rəqəmlər

Şəkil 1. Lh EV-lər ilə əlaqələndirilir ...

Şəkil 1. Lh EV-lər sürfə limfa sistemi ilə əlaqələndirilir.

Şəkil 2. Lh Elektrikli avtomobillər zirzəmi ilə əlaqələndirilir ...

Şəkil 2. Lh EV-lər bazal membran zülalları ilə əlaqələndirilir.

( A-B ) Vkg-GFP limfa vəziləri...

Şəkil 3. PSC-siz limfa vəzilərindən Lh-…

Şəkil 3. PSC-siz limfa vəzilərindən Lh- yoluxmuş heyvanların bütöv lobları var.

Şəkil 4. Hüceyrədaxili Lh EV lokalizasiyası.

Şəkil 4. Hüceyrədaxili Lh EV lokalizasiyası.

( A, B ) ön loblar ( A-A”) və…

Şəkil 5. Təsirləri LhLb…

Şəkil 5. Təsirləri LhLb retrograd nəqliyyat orqanoidlərində infeksiya.

Şəkil 6. Rab5 RNAi Həddindən artıq yayılma və…

Şəkil 6. Rab5 RNAi overproliferasiya və lamellosit diferensiasiyasını tetikler.

( A, B ) TepIV>Rab5 RNTİ in...

Şəkil 7. Lh EV qarşılıqlı təsirləri və effektləri...

Şəkil 7. Lh EV qarşılıqlı təsiri və ev sahibi qan hüceyrələrinə təsirləri: hadisələrin xülasəsi.


Birbaşa zərər

Ev sahibinin birbaşa zədələnməsi patogen orqanizmlərin ana hüceyrənin infeksiyasını və məhv edilməsini təmin etmək üçün istifadə etdiyi ümumi mexanizmdir.

Öyrənmə Məqsədləri

Patogenlərin ev sahibini zədələmək və infeksiyanı təmin etmək üçün istifadə etdiyi müxtəlif prosesləri təsvir edin

Əsas Çıxarışlar

Əsas Nöqtələr

  • Patogen orqanizmlərin immun sisteminin hücumundan yayınmaq üçün mexanizmləri olmalıdır.
  • Patogenlər normal toxumanı pozan və toxumalara daha da invaziv olmağa imkan verən fermentlər istehsal edə bilər.
  • Patogenlər ev sahibi hüceyrənin düzgün saxlanması üçün zəruri hesab etdiyi protein funksiyasına mane olan toksinlər istehsal edə bilər.

Əsas Şərtlər

  • difteriya: Corynebacterium diphtheriae tərəfindən ifraz olunan toksinin səbəb olduğu yuxarı tənəffüs yollarının xəstəliyi.
  • faqositoz: hüceyrənin hüceyrədaxili olaraq yad hissəcikləri birləşdirdiyi proses.

Ev sahibinin birbaşa zədələnməsi patogen orqanizmlərin ana hüceyrənin infeksiyasını və məhv edilməsini təmin etmək üçün istifadə etdiyi ümumi mexanizmdir. Patogen orqanizm adətən öz böyümə prosesinə görə zərər verir. Xəstəliyin inkişafı patogen bir orqanizmin ev sahibinə daxil olmaq və ana hüceyrəni zədələmək və məhv etmək qabiliyyəti ilə xarakterizə olunur. Patogen orqanizm onun ev sahibi hüceyrəyə çevrilməsinə kömək edən spesifik xüsusiyyətlər nümayiş etdirməlidir, o cümlədən, lakin bununla məhdudlaşmayaraq, işğal, kolonizasiya və ana hüceyrələrə yapışma qabiliyyəti.

Patogenin ana hüceyrəyə daxil olmaq qabiliyyəti patogenin xəstəliyi təşviq etmək və törətmək qabiliyyətinin əsasını təşkil edir. Faqositoz prosesini manipulyasiya etmək qabiliyyəti, bakteriyaların ev sahibini effektiv şəkildə işğal etmələrini təmin etmək üçün tez-tez istifadə etdikləri bir mexanizmdir. Faqositoz, yad cisimlərdən qorunmaq üçün faqositlər (ağ qan hüceyrələri) tərəfindən müdafiə mexanizmi kimi istifadə edilən bir prosesdir. Faqositlər işğalçıları udur və onları immun sistemdə onların məhvinə səbəb olan əlavə amillərə təqdim edir. Bununla belə, uğurlu və dağıdıcı patogen tez-tez faqositozdan yayınma qabiliyyətini nümayiş etdirir.

Faqositozun qarşısını almaq üçün patogenlərin istifadə etdiyi mexanizm(lər)ə həm təmasdan, həm də udmaqdan qaçınmaq daxildir. Təmasdan qaçmaq qabiliyyətini nümayiş etdirən patogenlər bunu yerinə yetirmək üçün müxtəlif proseslərdən istifadə edirlər, o cümlədən: faqositlərin çata bilmədiyi bədənin bölgələrində böyümək qabiliyyəti, kemotaksisə səbəb olan və müdaxilə edən immun cavabının aktivləşdirilməsini maneə törətmək qabiliyyəti. faqositləri infeksiya sahəsinə köçürür və bakteriyaların ‘özünü müəyyən etmək üçün immunitet sistemini ‘aldadırlar’. Bakteriyaların məhv olmasının qarşısını ala biləcəyi əlavə mexanizm(lər) udmaqdan qaçmaqdır. Bu, bakteriyaların faqositlərin bakteriyaları daxil etmə qabiliyyətinə mane olan molekullar istehsal etmə qabiliyyəti ilə həyata keçirilir. Bu prosesə müdaxilə edən molekullara udmağı maneə törədən müəyyən növ zülallar və şəkərlər daxildir.

Faqositozdan qorunur: Staphylococcus aureus, bakteriyaları faqositozdan qoruyan fiziki xüsusiyyətlərə, xüsusən də kapsul nümayiş etdirir.

Patogen immun sistemi tərəfindən udulmaqdan və məhv olmaqdan müvəffəqiyyətlə qaçdıqdan sonra zərərlidir, çünki bakteriyalar daha sonra çoxalır. Çox vaxt bakteriyalar birbaşa ev sahibi hüceyrələrə bağlanır və öz hüceyrə prosesləri üçün ana hüceyrədən qida maddələrindən istifadə edirlər. Öz hüceyrə prosesləri üçün ev sahibi qida maddələrindən istifadə etdikdən sonra, bakteriyalar, həmçinin ev sahibi hüceyrəyə sızan və məhv edən toksinlər və ya fermentlər istehsal edə bilər. Bu dağıdıcı məhsulların istehsalı ev sahibi hüceyrənin birbaşa zədələnməsi ilə nəticələnir. Mikrobların tullantı məhsulları da hüceyrəyə zərər verəcəkdir. Toksinlər istehsal edərək toxumalara zərər verəcək bakteriyalara nümunələr daxildir: Corynebacterium diphtheriaeStreptokokk piogenlər. Konkret olaraq, Corynebacterium diphtheriae yuxarı tənəffüs yollarının xəstəliyi olan difteriyaya səbəb olur. O, ev sahibi protein funksiyasını dəyişdirən bir toksin, difteriya toksini istehsal edir. Toksin daha sonra ürək, qaraciyər və sinirlər də daxil olmaqla əlavə toxumaların zədələnməsi ilə nəticələnə bilər. Streptococcus pyogenes strep boğaz və “ət yeyən xəstəliklə bağlıdır. Bakteriyalar fibrin laxtalanmasını pozan fermentlər istehsal edirlər. Fibrin laxtaları zədələnmiş yerlərdə, bu halda xarici işğal yerində əmələ gələcək. Fibrini həzm edə bilən fermentlər epitel hüceyrələrinin içərisində bir sahə açacaq və bakteriyaların toxumalara nüfuz etməsinə kömək edəcək.


Koronaviruslar ev sahibi hüceyrənin apoptozuna səbəb ola bilər

Xəstə nümunəsindən təcrid olunmuş SARS-CoV-2 virus hissəcikləri (qırmızı) ilə ağır şəkildə yoluxmuş hüceyrənin (mavi) rəngli skan edilmiş elektron mikroqrafı. Şəkil Merilend ştatının Fort Detrik şəhərindəki NIAID İnteqrasiya edilmiş Tədqiqat Müəssisəsində (IRF) çəkilmişdir. Kredit: NIAID

Honq-Konq Universitetində çalışan böyük bir tədqiqatçı qrupu, üç əsas növ koronavirusun yoluxmuş ev sahiblərində hüceyrə apoptozuna səbəb ola biləcəyini aşkar etdi. Jurnalda dərc etdikləri məqalədə Elmdə irəliləyişlər, qrup SARS-Cov-2, SARS-Cov-1 və Mers-Cov-un ağciyər toxumasına necə zərər verdiyi və nə tapdıqları ilə bağlı araşdırmalarını təsvir edir.

Tibb tədqiqatçıları bir müddətdir ki, koronavirusların ev sahibi toxumasına, xüsusən də ağciyərlərə zərər verə biləcəyini bilirdilər - bunu etdikcə çoxlu sayda ana hüceyrə öldürülür. Amma indiyə qədər bunun necə baş verdiyi açıqlanmayıb.

Əvvəlki araşdırmalar göstərdi ki, hüceyrələr yaşlandıqca, onların nəhayət dəyişdirilməsi lazımdır. Bunun baş verməsi üçün hüceyrələr apoptoz deyilən bir prosesə başlayırlar və orada ölürlər ki, orqanizm onları asanlıqla yuyur. Bu yeni səydə tədqiqatçılar insan ağciyər toxumasını bir petri qabında Mers-Cov-a məruz qoydular və nə olacağını görmək üçün çox yaxından izlədilər. Onlar aşkar ediblər ki, koronavirusa məruz qalma ağciyər toxumasını hüceyrə apoptozunu induksiya etməyə sövq edir.

Tədqiqatçılar daha sonra koronavirusun apoptoza səbəb olmaq üçün onlara nə etdiyini daha yaxşı başa düşmək üçün ağciyər hüceyrələrinin MERS-CoV ilə yoluxmasından sonra onların mRNT-sini təhlil etdilər. Onlar aşkar ediblər ki, PERK kimi tanınan zülalın ifadəsini tənzimləyən genlər PERK-nin daha çox istehsalını məcbur etmək üçün koronavirus tərəfindən dəyişdirilib – əvvəlki tədqiqatlar PERK-nin apoptozu başlatmada iştirak etdiyini göstərib. Tədqiqatçılar daha sonra MERS-CoV ilə yoluxmuş ağciyər toxuması nümunəsində PERK siqnalının meydana gəlməsinin qarşısını aldılar və bununla həm koronavirusun yayılmasını, həm də viral səbəbli apoptozu azaldıblar. Komanda canlı transgen siçanlar üzərində təcrübələrini təkrarladı və eyni nəticələri tapdı. SARS-Cov-2 və SARS-Cov-1 ilə təcrübələri təkrar etdikdə, eyni nəticəni tapmadılar - hüceyrə apoptozunda heç bir azalma olmadı. Ancaq fərqli bir inhibitorun viral səbəb olan apoptozun azalması ilə nəticələndiyini tapdılar. Tədqiqatçılar öz tapıntılarını göstərirlər ki, koronavirusların ağciyər toxumasına zərər vermə vasitəsi hüceyrə apoptozunu induksiya etməkdir və hüceyrə apoptozunun qarşısını almaq üçün hazırlanmış müalicələr bu cür infeksiyalarda hüceyrə sahibinin zədələnməsinin qarşısını almaqda təsirli ola bilər.


Virus-Host qarşılıqlı əlaqəsi

Variola virusunun müxtəlif növ hüceyrə mədəniyyətlərində replikasiyası bu virusun insan hüceyrələrinə necə aydın şəkildə yoluxması və onlara təsir etməsi haqqında qiymətli məlumat verə bilər. Bununla belə, virusun ev sahibi vasitəsilə necə yayıldığı və ya ev sahibinin immun reaksiyasına necə müqavimət göstərdiyi barədə məlumat verə bilmədi.

Toxuma və orqanlarda təşkil edilmiş bir sıra hüceyrələri əhatə edən mədəniyyətlər hazırda bioreaktorlarda, SCID-hu siçanlarında və sal mədəniyyətlərində öyrənilə bilər. Bu sistemlər müstəntiqlərə aşağıdakı sualların bəzilərinə cavab verməyə imkan verə bilər:


Host Hüceyrələrə Bakterial Yapışma | Mikrobiologiya

Bu yazıda bakteriyanın ev sahibi hüceyrələrə yapışması haqqında danışacağıq.

İçəriyə girməzdən əvvəl bakteriyalar ev sahibi hüceyrələrə yapışır və ev sahibini tamamlayan məhsul(lar) və ya struktur məhsulları ifraz edirlər. Beləliklə, bakteriyaların ev sahibi hüceyrələrə birbaşa yapışması və ya ev sahibi hüceyrələri və ya bakteriyaları örtən ifrazat məhsullarına bağlanması səbəbindən ev sahibinin epitel hüceyrələrinə yapışdığı aşkar edilir.

Məsələn, dişlər bakteriyalar tərəfindən sürətlə kolonizasiya olunur. Bundan əlavə, bakteriyalar da ev sahibinin faqosit hüceyrələrinə yapışır və immunitet sistemini tetikler və faqositoz ola bilər və ya olmaya da bilər.

Hüceyrədənkənar matrisin polimerləri (məsələn, kol&şilagen, proteoqlikanlar), sümüklər, endotel hüceyrələri kimi mikrob hüceyrələrinin yapışması üçün geniş çeşidli səthlər əlçatandır. Bakteriyalar bu səthlərə yapışmağı asanlaşdıran bir neçə səth mol və quruluşa malikdir. Üstəlik, bir hissəcikli və utancaq bakteriya yalnız müəyyən bir səthə yapışa bilir. Bu o deməkdir ki, bakteriyaların toxuma-tropizmi mövcuddur (Cədvəl 27.9).

Bəzi bakteriyalar (məsələn, Neisseria meningitidis və Salmonella spp.) infeksiyaya səbəb olmaq üçün bir çox səth növləri ilə qarşılaşır. Ancaq bakterial yapışmanın ən azı iki faktı çox vacibdir, işğalı asanlaşdıran fiziki-kimyəvi qüvvələr və xüsusi səthlərə rəhbərlik etmək üçün prosesin spesifikliyi.

Bakteriyalar və ev sahibi hüceyrələr toksinlərin, aşağı molekulyar ağırlıqlı metabolitlərin, hormonların, fermentlərin və antibakterial peptidlərin ifrazı ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və bir-birinin fəaliyyətinə təsir göstərir. Eukaryotik hüceyrələrin davranışı xarici divardakı LPS, peptidoqlikan və membran zülalından təsirlənir.

Mikrob yapışmasının əsas prinsipləri:

(i) Yapışmaya təsir edən qüvvələr:

Bakteriya hüceyrələrinin yapışmasından əvvəl bakteriyalar və ana hüceyrə səthi arasında fəaliyyət göstərən müxtəlif növ qüvvələr var (Şəkil 27.13). Van der Waals və elektro&şistatik qüvvələr mikrob hüceyrələri onlarla nanometr (A və B) məsafədə olduqda tətbiq edilir. Bakteriya hüceyrəsi və ana hüceyrə səthi Van der Waals qüvvələrinin təsiri ilə qarşılıqlı şəkildə cəlb olunur. Elektrostatik qüvvələr bu iki obyektin itələnməsi ilə nəticələnir.

Hidrofobik qarşılıqlı təsirlər (C) bakterial və ev sahibi hüceyrələrin yapışması ilə nəticələnir və birincisi, hidrogen bağı, kation körpüsü və utancaqlıq və bakteriya səthindəki molekulun (liqandın) reseptorla spesifik bağlanması kimi digər yapışqan qarşılıqlı təsirlər üçün ana hüceyrə səthinə yaxınlaşır. ana səthində mövcud olan molekul. Bakterial səthdə olan adezin molekulları yapışmadan məsuldur.

Şəkil 27.13 : Bakteriya və ana səth arasında fəaliyyət göstərən müxtəlif qüvvələr yapışmaya təsir göstərir.

(ii) Yapışmada Bakterial Quruluşun Rolu:

Bakteriyalar hüceyrələrin yapışmasına kömək edən bir neçə quruluşa malikdir, məsələn, fimbriae (və ya pilli), fibrillər, flagella, kapsul və S təbəqəsi. Bütün bu strukturlar adezinlərdən ibarətdir.

Müəyyən bakteriyaların kapsul komponentləri (məsələn, Streptococcus, Staphylococcus, Klebsiella, Neisseria, Haemophilus) ev sahibi hüceyrə səthinə yapışmağa vasitəçilik edir. S təbəqəsi qlikoprotein və öz-özünə yığılan hissələrdən (hüceyrə divarının xaricində) ibarətdir ki, bu da yapışma və utanclanmaya kömək edir. Fimbriyalar hüceyrə səthində mövcuddur və bakteriyanın yapışmasına səbəb olur.

Epitelin səthi antimikrobiyal birləşmələr (məsələn, lizozim və antibakterial peptidlər) ifraz edir. Tənəffüs yollarının epiteli musinlə örtülmüşdür, orada bakteriyalar tutulur, siliyer hərəkətlə farenksin arxasına gətirilir.

Həmçinin, musin tərkibində bir neçə antimikrobiyal birləşmələr (məsələn, lizozim, laktoferrin, ifraz edən IgA, superoksid radikalları və antibakterial peptidlər) olur. Sidik yolları və ağız boşluğu həmişə müvafiq toxumaların ifrazatları ilə yuyulur. Hətta o zaman epiteliya bakteriyalar tərəfindən kolonizasiya olunur.

Geniş spektrli antibiotiklərdən istifadə etməklə normal mikroflora pozulur və orqanlara yoluxa bilən Candida albicans, Clostridium difficile və pseudomonads kimi arzuolunmaz mikroorqanizmlər ola bilər. İnsanın normal mikroflorasının qoruyucu təsir göstərdiyi görünür.

İki növ bakteriya arasındakı bu qarşılıqlı əlaqə necə inkişaf etdi? Ev sahibi hüceyrələr bu cür seçici uyğunluğu necə təşviq edir? Sağlam toxumaların normal mikroflorası ilə bağlı çox az şey məlumdur. Bildiyimiz məlumatların çoxu patogen mikroorqanizmlər və ana hüceyrələr arasında mikrob yapışması haqqındadır. Bakterial yapışmanın bir neçə digər tərəfləri Şəkil 27.14-də verilmişdir.

Şəkil 27.14: Bakteriyaların ev sahibi hüceyrələrə yapışmasının tərəfləri.

Adhezin fimbriaların ucunda və ya bütün uzunluğu boyunca yerləşir. Fimbriae Bordetella, Salmonella, Neisseria, Pseudomonas, Yersinia və s. kimi qram-mənfi bakteriyalar arasında geniş yayılmışdır.

Fimbriae beş növə bölünür:

Tip 1 (mannoza həssas hemaglütinasiya nümayiş etdirən sərt fimbriyalar, məsələn, E. coli),

Tip 2 (tip 1-ə bənzəyir, lakin hemaglütinasiyaya səbəb olmur, məsələn Actinomyces naeslundii).

Tip 3 (çevik və mannoza davamlı fimbriyalar (onlar enterobakteriyalar arasında geniş yayılmışdır, məsələn, Klebsiella pneumoniae).

Tip 4 (bunlar əsas alt bölmələrin amin terminal bölgəsindəki N-metil-fenilalanindən ibarətdir, məsələn, Pseudomonas aeruginosa) və

Tip 5 (tip 1-dən daha nazik, mannoza həssas və az sayda).

(iii) Bakterial Yapışmalar:

Bakterial hüceyrə səthində mövcud olan bir neçə müxtəlif növ molekullar adezin rolunu oynayır və bakteriyaların ev sahibi hüceyrə səthinə yapışmasını asanlaşdırır. Ən çox araşdırılan adezinlərdən biri lektindir (qlikoproteinlər). Lektinlər pilin sonunda, qram-mənfi bakteriyaların kapsulunda və s.

Lektinlərdən ibarət bakteriya nümunələri bunlardır: E. coli (N-aktil-D-qalaktozamin), Kleb. pneumoniae (N-asetilmuramin turşusu və N-asetil-D-qlükozamin), Staph, saprophyticus (N-asetillaktozamin). Qram-mənfi bakteriyalarda lipoteixoik turşu (LTA) mühüm adezin kimi çıxış edir. Bir çox epitel hüceyrələri və digər ev sahibi hüceyrələr tərəfindən istehsal olunan bir qlikoprotein (fibronektin) LTA üçün reseptor rolunu oynayır.

S. aureus adezin rolunu oynayan və fibronektinə yapışmada vasitəçilik edən səth zülalı (210 KDa) istehsal edir. Bakteriya digər ev sahibi zülallara da bağlanır, məsələn. fibrinogen, laminin. Mycoplasma sp-nin prolinlə zəngin zülalı. həm də adezin rolunu oynayır.

Bakteriyaların hüceyrə səthlərində mövcud olan karbohidratlar müəyyən bakteriyalarda adezin rolunu oynayır. Məsələn, P. aeruginosa traxeya hüceyrələrinə və musinə yapışmaq üçün adezin rolunu oynayan və hər ikisinə bağlanan ekzopolisaxarid (alginat) ifraz edir.

Qram-mənfi bakteriyaların lipopolisaxaridləri (LPS) yapışmada mühüm rol oynayır. Məsələn, Comp LPS. jujeni, E. coli, Ps. aeruginosa, Sal. tif, Şiq. flexneri və s. bakteriyanın ev sahibinin epitel hüceyrələrinə bağlanması üçün vasitəçilik edir.

Bakterial fermentlər (məsələn, Strep qliseraldehid 3-fosfat-dehidrogenaz, pyogenes, gingipain R və Por. gingivalis gingipain K, Hel. pylori hüceyrə səthinin ureazası, mutant streptokokkların hüceyrə səthinin qlükozil transferazası və funda streptokokklara əlavə olaraq aşkar edilmişdir. müxtəlif toxumaların epite və şil hüceyrələrinə.

İstilik şoku və ya stress zülalı olan molekulyar chaperonin 60 (Hel. pylori və Haem. ducreyi-dən) bakterial kolonizasiyaya vasitəçilik edən istehsal olunur.

(iv) Host Hüceyrələrin Təbiəti:

Bakteriyalar ev sahibi səthlərə üç fərqli şəkildə yapışırlar:

(a) bilavasitə lipid iki qatına,

(b) Normal funksiyası ev sahibi molekulları bağlamaq olan hüceyrə səthi reseptorlarına birbaşa və

(c) Dolayısı ilə artıq ev sahibi hüceyrə səthinə bağlı olan ev sahibi molekullara (Şəkil 27.15).

Hüceyrə membranı zülalların yerləşdiyi iki qatlı lipiddən ibarətdir. Lipid quruluşu bakterial adezinlər tərəfindən tanınır. Zülallar molekulların daşınmasında, hormonların, sitokinlərin və hüceyrədənkənar matriks molekullarının tanınması və bağlanmasında, siqnal ötürülməsində və hüceyrə-hüceyrə qarşılıqlı təsirində, qlikoproteinlərin karbohidratında və zülalların amin turşularında bakteriya adhezinləri üçün reseptor kimi fəaliyyət göstərir.

İnteqrinlər, kadherinlər, seleksiyalar, serpantin reseptorları, sitokin reseptorları, hüceyrədaxili adezin molekulları və s. kimi məməlilərin hüceyrə səthlərində bir neçə reseptor molekulları olur.

Ev sahibi toxumanın hüceyrədənkənar matrisi (ECM) fibronektin, fibrogen, kollagen, proteoqlikanlar və qlikozaminoqlikanlar kimi polimerlərin mürəkkəb qarışığından ibarətdir. ECM miqrasiya, yayılma və fərqləndirmə kimi bir çox hüceyrə fəaliyyətinə təsir göstərir. Bakteriyalar ECM-ə yapışır və ev sahibi hüceyrələrin fəaliyyətini dayandırır.

Yapışmanın Host Hüceyrələrə Təsiri:

Bac­terial hüceyrələrin yapışmasından sonra host hüceyrələrində mor&şifologiyanın dəyişməsi, maye itkisinin induksiyası, sitokinin ayrılması, apoptoz kimi bir sıra dəyişikliklər baş verir (şək. 27.17). Inter­action nəticəsi nə olardı? Bu, ev sahibi hüceyrələrin növlərindən asılıdır.

Bakterial inva və utancın ev sahibi hüceyrələrə təsirlərindən bəziləri aşağıda müzakirə olunur:

(i) Epitel hüceyrələrinə təsiri:

Bakteriyalar sağlam insanın bütün növ epitel hüceyrələrini kolonizasiya edə bilirlər, çünki mikrobların tərkibində məməlilərin hüceyrələrinə zərər verən molekullar (məsələn, LPS, peptidoqlikan və lipoteixoik turşu) var. Bununla belə, bəzi yapışan mikroorqanizmlər minimal təsir göstərir. Epitel hüceyrələrinə təsir göstərən bəzi bakteriyalara nümunələr verilmişdir (Cədvəl 27.10).

(ii) Fibroblasta yapışma:

Fibroblastlar hüceyrədənkənar matrisin materiallarını istehsal edir və birləşdirici toxumanın bütövlüyünü qoruyur. Bundan əlavə, onlar sitokinlər və digər iltihab materialları da ifraz edə bilərlər. Beləliklə, onlar ev sahibinin müdafiəsində və sitokin şəbəkəsinin digər saxlanmasında vacibdir. Onların funksiyasına müdaxilə etdikdən sonra dərin immunoloji təsir və struktur nəticələr əldə edilə bilər.

Bu günə qədər bakteriya və fibroblast arasındakı qarşılıqlı əlaqəyə daha az diqqət yetirilmişdir.

Treponema denticola-nın insan diş əti fibroblastına yapışması ev sahibi hüceyrələrdə bir sıra dəyişikliklərə səbəb olur:

(a) Pseudopodların geri çəkilməsi, sonra hüceyrələrin yuvarlaqlaşdırılması və membran qabarcıqlarının əmələ gəlməsi,

(b) Filamentli aktin şəbəkəsinin perinüklear massivdə yenidən təşkili,

(c) səthlə əlaqəli proteazlar tərəfindən fibronektinin deqradasiyası nəticəsində hüceyrələrin substratdan ayrılması və

(iii) Damar Endotel Hüceyrələrinə Yapışma:

Damar endotel hüceyrələri tərəfindən qan damarlarının divarlarının davamlı monolaylı astarlılığı əmələ gəlir. Bunlar qan və damar divarları arasında maneə rolunu oynayır və qan damarının tonunu, qanın keçiriciliyini və laxtalanmasını, leykositlərin və trombositlərin reaktivliyini, angiogenezi və damar mediatorlarının mənbəyini (məsələn, azot oksidi, prostasiklin, endotelin) tənzimləyir.

(iv) Faqositlərə yapışma:

Faqositik hüceyrələrə yapışma mexanizmini bilmək vacibdir, çünki bu mexanizm vasitəsilə bakteriyalar atılır. Bəzi bakteriyalar birbaşa (faqositlər üzərindəki adezinlər və qəbuledicilər arasında qarşılıqlı əlaqə ilə) və ya dolayı yolla faqositlərin reseptorlarına bağlanan ana komponentlərlə (məsələn, komplement və ya immunoqlobulinlər) qarşılıqlı əlaqədə olurlar. Bakteriyanın faqosoma daxil olması adezinlər tərəfindən induksiya olunur.

Sonra faqosom lizosomla birləşərək bakteriyanın ölümü ilə nəticələnir. Bundan əlavə, faqositlərin içərisində sağ qalan bəzi bakteriyalar var, məsələn, M. tuberculosis, B. purtusis, Y. enterocolitica və s. Bəzi patogenlər (Legionella pneumophila və S. typhimurium) tərəfindən sitokinlərin sərbəst buraxılmasına səbəb olur. . Sitokinlərin və kemokinlərin artan ifadəsi L. pneumophila və ya S. typhimurium-un siçan makrof və şiyaqlarına yapışmasından sonra baş verir.

Bakteriyaların faqositlərə yapışmasının digər maraqlı nəticəsi apoptozdur (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü). Apoptoz bağırsaq patogenləri (məsələn, Y. enterocolitica) makrof və şiyaja bağlandıqda baş verir. O, selikli qişaya nüfuz edir, faqositoza qarşı müqavimət göstərir və hüceyrədənkənar həyatı saxlayır.

O, makrofaqları induksiya etmir, lakin sitoplazmanın büzülməsi, nüvə xromatinin kondensasiyası və DNT parçalanması kimi apoptozun bütün xüsusiyyətlərini göstərən faqositlərin ölümünə səbəb olur. Hüceyrə ölümü bir və ya daha çox Yop zülalının ifrazı nəticəsində baş verir. Bakteriya yaşaması üçün bu strategiyanı ehtiva edir.

Host Hüceyrələrin Bakterial İnvaziyası:

Bakteriyaların ev sahibi hüceyrələrin işğalı əvvəllər qeyd edildiyi kimi bir sıra xəstəliklərlə nəticələnir. Bunun necə baş verməsi sual altında qalır? Son onillikdə bakteriyaların ev sahibi hüceyrələrin infeksiyası üçün istifadə etdiyi mexanizmi açmaq üçün çox səy göstərilmişdir. Bakteriyalar bir neçə invaziv mexanizm inkişaf etdirmişdir.

Onların əksəriyyəti aktin və tubulin kimi normal ev sahibi hüceyrə sitoskeletal komponentlərinin manipulyasiyasını əhatə edir, nəticədə bakteriyanı vakuolun içərisinə daxil etmək üçün ev sahibi hüceyrə membranının tədqiqi aparılır. Bu, siqnal ötürülməsinin və ya hər ikisinin inhibəsinə müdaxilə etməklə baş verir.

Bundan əlavə, Rickettsia prowazekii sitoplazmatik membranın bir hissəsini həzm edir. İnvaziv bakteriyalar vakuolun içərisində canlı qala bilər (M. tuberculosis), vakuoldan qaçaraq sitoplazmanı kolonizasiya edə bilər (Listeria monocytogenes) və ya vakuoldan və hüceyrədən qaçaraq sistematik şəkildə yayıla bilər (Yersinia enterocalitica). Bu bölmədə ana hüceyrənin işğalına səbəb olan yapışqan proseslər təsvir edilmişdir.

(i) İstila mexanizmi:

Mikrofilamentlərin və ya mikrotubulların ev sahibi hüceyrələrin iştirakı və ya hüceyrələrə daxil olması əsasında geniş şəkildə üç qrupa bölünür. İşğal ediləcək host hüceyrələrin növü də işğal prosesini idarə edir.

Bakteriyaların epitel hüceyrələrinə, endotel hüceyrələrinə və makrofaqlara nüfuz etmə yolları aşağıda təsvir edilmişdir:

(a) Epitel Hüceyrələrinin İnvaziyası:

Bədənimizin xarici təbəqəsi epitelial hüceyrələrdən ibarətdir. Normal mikrofloraya töhfə verən müxtəlif mikrob populyasiyası epiteliya interfeysini kolonizasiya edir. Beləliklə, epitel komensal mikroorqanizmlər üçün ilk fiziki maneə rolunu oynayır.

Bir çox bakteriya sitoskeletinin mikrofilamentinin yenidən qurulmasına səbəb olaraq ev sahibinin epitel hüceyrələrinə daxil olur. L. monocytogenes, Salmonella, Shigella və Yersinia kimi bir neçə bakteriya tərəfindən host hüceyrələrin işğalı ən geniş şəkildə tədqiq edilmişdir.

Y. enterocolitica epitel hüceyrəsinə yapışır. Yapışma Ail zülalı ilə Yad A zülalı arasında çoxlu adezin vasitəsilə həyata keçirilir. Bakteriya ilə ana hüceyrə arasında sıx əlaqə bakteriya-ana hüceyrə interfeysinin istənilən nöqtəsində həyata keçirilir - bu proses fermuar kimi təsvir olunur. Bu, orqanizmin endositik vakuola daxil olmasına səbəb olur.

Bakteriyalar epitel hüceyrəsinin membranına çökür. Ev sahibi hüceyrələr daxil olduqdan sonra bir neçə dəqiqə ərzində normal görünüş göstərirlər.

Bakteriyanın invaziyasının fermuar boyunca onun inteqrin reseptoruna (ana hüceyrə səthində) bağlanması bakteriyanın udulmasına səbəb olur (şək. 27.18). İnteqrinlərin toplanması işğal üçün tələb olunan tirozin kinaz fəaliyyətini induksiya edir.

Sitokalasin, aktin mikrofilamentlərinin iştirakını boşaldan endositozun qarşısını alır. İn­ternalizasiyanın erkən mərhələlərində bakteriyaların altında tezliklə klatrin qəfəsləri əmələ gəlir. Polimer və shyized aktin və digər zülallar (filamin və talin) vakuolun ətrafını əhatə edir. Daxili və utancaq bakteriyalar vakuolun içərisində yaşayır, lakin çoxalmır.

Yersiniadan fərqli olaraq Salmonella spp. mikrovililərə yapışdıqdan sonra epitel hüceyrələrinə daxil olur. Təmasda olan 1 dəqiqə ərzində mi&şikrovillilər sahib epitelinin hüceyrə səthindən uzanan psevdopodlar əmələ gətirir, bac&şiteriyaları udur və vakuol daxilində daxililəşirlər (şək. 27.19). Mannoza spesifik tip 1 fimbriae Salmonella spp-nin yapışmasına vasitəçilik edir. bağırsağın epitel hüceyrələrinə.

Bakterial işğaldan sonra ilkin ev sahibi siqnal ötürülməsi hadisələri haqqında bir az məlumat mövcuddur. İnvaziyadan sonra hüceyrədaxili Ca++ səviyyəsi yüksəlir, bu da aktin sintezini polimerləşdirir və bakterial inva və şüurun qarşısını alır. Salmonellanın fimbriya vasitəçiliyi ilə reklam və şiheziyası baş verir.

Bundan əlavə, sitoskeletal zülallar (aktin, talin, tubu&şilin, tropomiozin və ezrin) bakteriyanın yapışma və şüurun yerində toplanır. Ev sahibi hüceyrə membranının bir neçə zülalları, bakterial birləşmənin yaxınlığında aqreqatlar əmələ gətirir. Nəticə etibarilə, bakteriya makropinositoz (çox miqdarda keçmiş və hüceyrə hüceyrəsi mayesinin qəbulunu və qəbulunu əhatə edən proses) ilə qəbul edilir.

Beləliklə, bac­terium polimerləşmiş aktin, talin və aktinin ilə əhatə olunmuş boşluq faqosom adlanan böyük maye ilə dolu vakuolda yaşayır. Təxminən 4-6 saat ərzində invaziv bakteriyalar çoxalır. Faqosomlara birləşmiş lizosomal fibrilyar strukturların (Salmonella-induksiya etdiyi filamentlər, Sifs) əmələ gəlməsi ilə müşayiət olunur.

(b) Epitel Hüceyrələrinin İnvaziyası:

Bir neçə patogen bakteriya var ki, onlar ev sahibi hüceyrənin yerinə daxil olur və bütün bədənə yayılır, məsələn, H. influenzae, N. gonorrhoea, S. dysenteriae, S. pneumoniae, S. typhi və s. Onlar qan dövranına daxil olur və keçir. hüceyrə maneəsi, yəni endotel.

İşğal dörd əsas yoldan biri ilə baş verir:

i. Çoxalmadan hüceyrədaxili davamlılığın ardınca invaziya (məsələn, S. aureus, P. aeruginosa),

ii. Hüceyrədaxili replikasiyanın ardınca invaziya (Rickettsia rickettsii),

iii. Hüceyrə pozulmadan keçdi (spirochetes) və

iv. Faqositlər daxilində invaziya (Listeria monocytogenes).

E. coli diareya, sidik yollarının infeksiyası və yenidoğulmuşlarda menenjitə səbəb olur. Onun qan-beyin baryerini necə keçdiyi az məlumdur. Bakteriyanın xarici membran zülalının (Omp A) ev sahibi hüceyrələrə nüfuz etməsində mərkəzi rol oynadığı aşkar edilmişdir.

Bakterial Omp A proteini bakteriyaların BMEC-də (beyin mikrovaskulyar endotel hüceyrələri) mövcud olan reseptorlara (N-asetilqlükozamin, β1-4-N-asetilqlükozamin epitopu) bağlanmasına vasitəçilik edir. β1-4 ilə əlaqəli N-asetilqlükozaminin polimerləri E.coli-nin yeni doğulmuş siçovulların onurğa-beyin mayesinə daxil olmasının qarşısını alır. Beləliklə, onun yaratdığı meningit reseptor analoqlarından istifadə etməklə idarə oluna bilər.

(c) Makrofaqların işğalı:

Makrofaglar immunitet sistemimizin bir hissəsidir. Onlar antikor və ya komplementlə örtülmüş (opsonlaşdırılmış) bakteriyaları udur, vakuolda daxililəşir və onları öldürürlər. Yapışma, antikorların Fc bölgəsi ilə makrofaq səthindəki Fcr reseptorları arasında qarşılıqlı təsir vasitəsi ilə həyata keçirilir.

Bağlanma bakteriyaların vakuol daxilində daxililəşməsinə səbəb olur. Sonra lizosomla birləşərək faqosom əmələ gətirir, içərisində bakteriya fermentlər, antimikrob peptidlər, reaktiv oksigen növləri və aşağı pH tərəfindən öldürülür.

Üropatogen E. coli-nin fimbrial zülalı FimH adezin kimi çıxış edir. O, makrofaqların CD48 (qlikosilfatidil inositol ilə əlaqəli qlikoprotein) reseptorlarına bağlanır və E. coli daxililəşir.

(ii) İşğalın nəticələri:

Bir bakteriya ev sahibi hüceyrəni işğal etdikdə nə baş verir? Şübhəsiz ki, həm ev sahibi hüceyrələr, həm də bakteriya təsirlənir.

(a) Host Hüceyrələrin Təsiri:

Bakterial işğal nəticəsində ev sahibi hüceyrələrdə baş verən bütün dəyişiklikləri təsvir etmək çətin bir işdir. Bakteriyalar ev sahibi hüceyrələrə bir çox şəkildə təsir edir, nəticədə ölümlə nəticələnir. İşğaldan sonra bir neçə hüceyrə immunitet sistemini aktivləşdirən sitokinlər ifraz etməklə cavab verir.

Sitokinlərin həddindən artıq istehsalı ev sahibi hüceyrələrə mənfi təsir göstərə bilər, məsələn. S. dysenteriae. İnfeksiyaya diareya reaksiyası selikli qişadan C1 ifrazını təhrik edərək mədə-bağırsaq mayesinin ifrazı üçün mühüm tənzimləyici olan postglandin vasitəsilə vasitəçilik edir. Bağırsaq epitel hüceyrələrinin enterobakteriyaları ilə yoluxması postglandinlərin ifrazı ilə nəticələnir.

S. typhimurium tərəfindən makrofaqları işğal etdikdən sonra 15 dəqiqə ərzində birincilər faqositar qabiliyyətini itirir, apoptoza səbəb olur, nəticədə hüceyrələrin 50%-i ölür. Shigella flexneri də makrofaqlarda apoptozun induksiyasına səbəb olur.

Bakteriyaların ev sahibi hüceyrələri işğal etdikdən sonra bir neçə variantı var. Onlar ana hüceyrənin vakuolunda (məsələn, M. tuberculosis, S. typhimurium. Brucella spp., Burkhulderia cepacia) sitoplazmada (məsələn, Shigella spp., Rickettsia spp. Listeria monocytogenes) yaşaya bilər və ya hüceyrədən çıxıb hüceyrədənkənar həyat sürə bilər. (məsələn, Yersinia spp.). Hüceyrədən kənarda yaşayan bakteriyalar ev sahibinin başqa yerlərinə daşınır.

Yuxarıdakı variantdan asılı olmayaraq, bakteriyalar yeni yaşayış mühitlərində sağ qalmasına kömək edən gen məhsullarını ifadə edərək yeni ətraf mühit şəraitinə uyğunlaşır. Bakterial tənzimləmə sistemi ətraf mühit amillərinin dəyişməsinə cavab verir, məsələn. pH, osmolarity and concentration of O2, CO2, micro- and macro- nutrients and antibacterial substances.

For example, Salmonella spp. after ingestion invades epithelial cells of mucosa. Its invasion depends on production of secreted invasion proteins (Sips) exported by Type III secretion system which is activated after contact with cell membrane of host cells. Genes located on Salmonella pathogenicity island (SPI-2) encode the proteins. After intemalisation, it remains within a vacuole where it replicates until its exit.

Within the vacuole, expression of iron- and magnesium-regulated genes (i.e. iro A and mgt B, respectively is increased). Low pH of vacuole upregulates the expression of lysine decarboxylase gene. It suggests that O2 and lysine are present in the vacuole at pH 6.0.

After intemalisation, Salmonella grows and survives within the macrophage by expressing a large number of genes. The environmental conditions within the macrophage (i.e. limited nutrients, low pH and high osmolarity) force the bacteria to produce alternative sigma factor for RNA polymerase. The increased levels of sigma factor render the bacteria more resistant to adverse conditions and enable it to respond within the macrophage.

Development of molecular and genetical techniques has helped the investigation of ways in which bacteria respond within their host. These techniques include isolation of bacterial mRNA, synthesis of bacterial cDNA and probes, signature-tagged mutagenesis, differential fluorescence induction, in vivo expression technology, etc.

(iii) Bacterial Survival and Growth after Invasion:

Once the bacterium has invaded the epithelial cell, it may proliferate within the cell and come out of cell or infect deeper tissues and spread the outer sites. Thus the bacterium leads two types of life style: extracellular and intracellular life styles.

If the bacteria remains extracellular, they face secretions of blood or tissues such as complements, antibodies, antimicrobial molecules discharges by phagocytes and phagocytic cells. Bacteria have evolved various ways to deal with these antimicro­bial substances and phagocytic cells through pro­duction of toxins (see preceding section), capsule (S. aureus, K. pneumoniae, E. coli, S. pyogenes), etc.

There is a large number of bacteria which lead intracellular lifestyle surviving inside the vacu­ole, phagolysosome or cytoplasm of infected host cells.

(a) Survival in Phagosome:

It may be exem­plified by Coxiella burnetti causing Q fever. Its main habitat is macrophage inside which it grows and multiplies. It exists in two phases: I and II. Phase I bacteria have a smooth form of lipopolysaccharide and are highly virulent, whereas phase II bacteria have a rough lipopolysaccharide and have reduced virulence.

After adhesion, phase I bacteria bind to a leukocyte, response integrin (a membrane protein) and integrin-associated proteins (Fig. 27.20). The bacterium is internalised by microfilament- dependent process. Then phagosome and lysosome get fused to form apparent normal phagolysosome containing membrane proton ATPase and lysosomal enzymes.

The infected host cell is capable of asymmetric division resulting in two daughter cells, one containing the vacuole (inside which bacterium is present) and the other parasite-free cell. The vacuole containing cell is broken liberating the bacterium, whereas the other cell may be invaded by bacterium repeating the similar cycle. Little is known how the bacterium reproduces in acidic phagolysosome (pH 5.2).

Fig. 27.20 : Stages in life cycle of Coxiella burnetil.

(b) Survival within Vacuoles:

Legionella pneumophila causing legionnaire’s disease invades the macrophages and gets internalised by coiled phagocytosis (Fig. 27.21). After 15 minutes of internalisation, phagosome is surrounded by smooth vesicles and after 1 hour by mitochondria.

The phagosome does not fuse with lysosome. Hence, it lacks endosomal receptor (transferrin) and endosomal/lysosomal markers (CD63). Phagosome-lysosomal fusion is prevented by the polycationic protein (Mip) of the bacterium.

After 4 to 8 hours of internalisation, the phagosome is surrounded by ribosome and ribose-containing vesicles. Bacterium multiplies exponentially with the doubling time of 2 hours using bacterial cell organelles resulting in cell lysis.

(c) Survival within the Host Cytoplasm:

There is a number of bacteria which escape from vacuole (after invading the host cell) and remain within the cytoplasm, for example L. monocytiogenes, Shigella spp., S. aureus, streptococci, Rickettsia spp., Haemophilus ducreyi, of these only Rickettsia spp. are the obligate intracellular parasite.


​Antihelminthic Drugs

​Because helminths are multicellular eukaryotes like humans, developing drugs with selective toxicity against them is extremely challenging. Despite this, several effective classes have been developed (Table). Synthetic benzimidazoles, kimi mebendazolealbendazole, bind to helminthic β-tubulin, preventing microtubule formation. Microtubules in the intestinal cells of the worms seem to be particularly affected, leading to a reduction in glucose uptake. Besides their activity against a broad range of helminths, benzimidazoles are also active against many protozoans, fungi, and viruses, and their use for inhibiting mitosis and cell cycle progression in cancer cells is under study. 2 Possible side effects of their use include liver damage and bone marrow suppression.

The avermectins are members of the macrolide family that were first discovered from a Japanese soil isolate, Streptomyces avermectinius. A more potent semisynthetic derivative of avermectin is ivermectin, which binds to glutamate-gated chloride channels specific to invertebrates including helminths, blocking neuronal transmission and causing starvation, paralysis, and death of the worms. Ivermectin is used to treat roundworm diseases, including onchocerciasis (also called river blindness, caused by the worm Onchocerca volvulus) və strongyloidiasis (caused by the worm Strongyloides stercoralis və ya S. fuelleborni). Ivermectin also can also treat parasitic insects like mites, lice, and bed bugs, and is nontoxic to humans.

Niclosamide is a synthetic drug that has been used for over 50 years to treat lent qurd infeksiyalar. Although its mode of action is not entirely clear, niclosamide appears to inhibit ATP formation under anaerobic conditions and inhibit oxidative phosphorylation in the mitochondria of its target pathogens. Niclosamide is not absorbed from the gastrointestinal tract, thus it can achieve high localized intestinal concentrations in patients. Recently, it has been shown to also have antibacterial, antiviral, and antitumor activities. 3 4 5

Another synthetic antihelminthic drug is praziquantel, which used for the treatment of parasitic tapeworms and liver flukes, and is particularly useful for the treatment of schistosomiasis (caused by blood flukes from three genera of Şistosoma). Its mode of action remains unclear, but it appears to cause the influx of calcium into the worm, resulting in intense spasm and paralysis of the worm. It is often used as a preferred alternative to niclosamide in the treatment of tapeworms when gastrointestinal discomfort limits niclosamide use.

The thioxanthenones, another class of synthetic drugs structurally related to quinine, exhibit antischistosomal activity by inhibiting RNA synthesis. The thioxanthenone lucanthone and its metabolite hycanthone were the first used clinically, but serious neurological, gastrointestinal, cardiovascular, and hepatic side effects led to their discontinuation. Oxamniquine, a less toxic derivative of hycanthone, is only effective against S. mansoni, one of the three species known to cause schistosomiasis in humans. Praziquantel was developed to target the other two schistosome species, but concerns about increasing resistance have renewed interest in developing additional derivatives of oxamniquine to target all three clinically important schistosome species.

​Common Antihelminthic Drugs


Zika Virus Infection Induces DNA Damage Response in Human Neural Progenitors That Enhances Viral Replication

Zika virus (ZIKV) infection attenuates the growth of human neural progenitor cells (hNPCs). As these hNPCs generate the cortical neurons during early brain development, the ZIKV-mediated growth retardation potentially contributes to the neurodevelopmental defects of the congenital Zika syndrome. Here, we investigate the mechanism by which ZIKV manipulates the cell cycle in hNPCs and the functional consequence of cell cycle perturbation on the replication of ZIKV and related flaviviruses. We demonstrate that ZIKV, but not dengue virus (DENV), induces DNA double-strand breaks (DSBs), triggering the DNA damage response through the ATM/Chk2 signaling pathway while suppressing the ATR/Chk1 signaling pathway. Furthermore, ZIKV infection impedes the progression of cells through S phase, thereby preventing the completion of host DNA replication. Recapitulation of the S-phase arrest state with inhibitors led to an increase in ZIKV replication, but not of West Nile virus or DENV. Our data identify ZIKV's ability to induce DSBs and suppress host DNA replication, which results in a cellular environment favorable for its replication.ƏHƏMİYYƏTİ Clinically, Zika virus (ZIKV) infection can lead to developmental defects in the cortex of the fetal brain. How ZIKV triggers this event in developing neural cells is not well understood at a molecular level and likely requires many contributing factors. ZIKV efficiently infects human neural progenitor cells (hNPCs) and leads to growth arrest of these cells, which are critical for brain development. Here, we demonstrate that infection with ZIKV, but not dengue virus, disrupts the cell cycle of hNPCs by halting DNA replication during S phase and inducing DNA damage. We further show that ZIKV infection activates the ATM/Chk2 checkpoint but prevents the activation of another checkpoint, the ATR/Chk1 pathway. These results unravel an intriguing mechanism by which an RNA virus interrupts host DNA replication. Finally, by mimicking virus-induced S-phase arrest, we show that ZIKV manipulates the cell cycle to benefit viral replication.

Açar sözlər: DNA damage DNA damage checkpoints DNA damage response DNA replication S phase Zika virus cell cycle neural progenitors.

Copyright © 2019 American Society for Microbiology.

Rəqəmlər

ZIKV infection disrupts DNA replication…

ZIKV infection disrupts DNA replication of hNPCs. (A to F) hNPCs were infected…

ZIKV infection activates the ATM/Chk2…

ZIKV infection activates the ATM/Chk2 checkpoint in hNPCs. (A to C) Representative Western…

ZIKV infection induces DNA damage…

ZIKV infection induces DNA damage in hNPCs, while simultaneously restricting activation of the…

ZIKV infection alters the proliferation…

ZIKV infection alters the proliferation and cell cycle progression of SNB-19 cells. (A,…

ZIKV infection disrupts progression of…

ZIKV infection disrupts progression of S phase and causes an S-phase arrest in…

ZIKV-induced S-phase arrest is specific…

ZIKV-induced S-phase arrest is specific to infected cells. (A) Schematic of EdU pulse-labeling…

Induced S-phase arrest of SNB-19…

Induced S-phase arrest of SNB-19 cells enhances ZIKV, but not DENV or WNV…

G 0 /G 1 -phase arrest of SNB-19 cells does not promote ZIKV…

Model depicting the effects of…

Model depicting the effects of ZIKV infection on cell cycle progression in hNPCs.…


Endotoksinlər və ekzotoksinlər

Bakteriyalar, göbələklər kimi mikroorqanizmlər, ev sahibi toxumaları zədələmək və immunitet sistemini narahat etməklə infeksiya və xəstəlikləri gücləndirən zəhərli maddələr istehsal edirlər. Ən güclü və məlum təbii bakterial toksin Botulinum neyrotoksinidir və tədqiqat və tibb elmində əsas istifadə olunur. Hal-hazırda toksinlər hüceyrə biologiyası və neyrobiologiyada xərçəng əleyhinə dərmanlar və digər dərmanlar hazırlamaq üçün vasitə kimi istifadə olunur. Bakteriyalardan gələn toksinlər mikrob infeksiyalarına kömək etmək üçün ev sahibi hüceyrənin funksiyalarına təsir edən virulent amillər kimi çıxış edir. Bakteriyalardan əmələ gələn toksinlər ya endotoksinlər, ya da ekzotoksinlər ola bilər. Bu toksinlər müxtəlif xəstəliklərin və infeksiyaların yaranmasında mühüm rol oynayır.

Endotoksinlər

Endotoksinlər qram-mənfi bakteriyaların xarici membranının bir hissəsi olan lipopolisaxaridlər zəhərli maddələrdir. Ümumiyyətlə, bakteriya öldürüldükdə və ya faqositik həzm və ya spesifik antibiotik hərəkətləri nəticəsində immun sistemi tərəfindən hüceyrə parçalandıqda sərbəst buraxılır. Aşağıdakı bakteriya növlərinin bədənində olur:


14.4: Damaging Host Cells - Biology

Drug discovery research on new pain targets with human genetic validation, including the voltage-gated sodium channel NaV1.7, is being pursued to address the unmet medical need with respect to chronic pain and the rising opioid epidemic. As part of early research efforts on this front, we have previously developed NaV1.7 inhibitory peptide–antibody conjugates with tarantula venom-derived GpTx-1 toxin peptides with an extended half-life (80 h) in rodents but only moderate in vitro activity (hNaV1.7 IC50 = 250 nM) and without in vivo activity. We identified the more potent peptide JzTx-V from our natural peptide collection and improved its selectivity against other sodium channel isoforms through positional analogueing. Here we report utilization of the JzTx-V scaffold in a peptide–antibody conjugate and architectural variations in the linker, peptide loading, and antibody attachment site. We found conjugates with 100-fold improved in vitro potency relative to those of complementary GpTx-1 analogues, but pharmacokinetic and bioimaging analyses of these JzTx-V conjugates revealed a shorter than expected plasma half-life in vivo with accumulation in the liver. In an attempt to increase circulatory serum levels, we sought the reduction of the net +6 charge of the JzTx-V scaffold while retaining a desirable NaV in vitro activity profile. The conjugate of a JzTx-V peptide analogue with a +2 formal charge maintained NaV1.7 potency with 18-fold improved plasma exposure in rodents. Balancing the loss of peptide and conjugate potency associated with the reduction of net charge necessary for improved target exposure resulted in a compound with moderate activity in a NaV1.7-dependent pharmacodynamic model but requires further optimization to identify a conjugate that can fully engage NaV1.7 in vivo.


Videoya baxın: Hüceyrədən Orqanizmə (Avqust 2022).