Məlumat

Siqnal dürüstlüyünün qorunması üçün zəruri meyar hansıdır?

Siqnal dürüstlüyünün qorunması üçün zəruri meyar hansıdır?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Zahavinin (1975, Journal of Theorical Biology) handikap prinsipi hesab edirdi ki, siqnalla bağlı xərclər siqnalın dəqiqliyini təmin etmək üçün ayrılmazdır, çünki vicdansız siqnallara dözmək çox baha başa gəlir. Grafen (1990, Journal of Theorical Biology) siqnalın dürüstlüyünün qorunub saxlanılması üçün siqnalın diferensial şəkildə baha olması lazım olduğunu, beləliklə, aşağı keyfiyyətli fərdlər üçün daha baha olduğunu qeyd etdi. Getty (2006, Trends in Ecology and Evolution) bununla mübahisə edir: "Burada mən göstərirəm ki, (Qrafenin) ən tanınmış və təsirli nəticəsi ("reklamın marjinal dəyəri. daha pis kişilər üçün daha çox olmalıdır") [6], handikap prinsipinin sübutu kimi geniş şəkildə şərh olunur, cinsi seçimdə siqnala ümumiləşdirməyən sadələşdirici fərziyyəyə əsaslanır.Mən göstərirəm ki, etibarlı siqnalın ümumi meyarını daha yüksək keyfiyyətli siqnalçıların konvertasiyada daha səmərəli olması lazım olduğu kimi şərh etmək olar. fitnə siqnalları verir və cinsi yolla seçilmiş siqnallarda yüksək marjinal xərclərə baxmayaraq daha yüksək keyfiyyətli siqnalçılar daha səmərəli ola bilər."

Buna baxmayaraq, Biernaskie, Grafen & Perry (2014, Proceedings of the Royal Society) yazırdı: "Heyvan siqnallarının müvafiq xərclərini sınamaq çoxdan çətin idi [2,17,18,25,42]. Bunun səbəbi, yuxarıda vurğulandığı kimi, bahalı siqnal nəzəriyyəsinin müasir görünüşü mütləq müşahidə olunan siqnalların baha başa gələcəyini nəzərdə tutmur; bunun əvəzinə əsas proqnoz odur ki, verilmiş siqnal ölçüsü aşağı keyfiyyətli şəxslər üçün diferensial şəkildə baha başa gələcək [2,13,17,31] ]." Getty-nin tənqidinə baxmayaraq, diferensial bahalıq meyarı tətbiq olunmağa davam edir. Beləliklə, mənim sualım budur ki, siqnal dürüstlüyünü qorumaq üçün lazım olan meyar nədir?

Qeyd: Bu sual, saxtalaşdırıla bilməyən indeks siqnalları deyil, nəzəri olaraq saxtalaşdırıla bilən bahalı siqnalların saxlanması haqqında soruşur.


XƏSTƏ YAXŞI NECƏ YAXŞI EDİLƏ BİLƏRİK?

Xəstə qayğısının yaxşılaşdırılması, yüksək dərəcədə xəstə məmnuniyyətinə nail olmaq məqsədi ilə bütün səhiyyə təminatçıları üçün prioritet məsələyə çevrilmişdir. Camaat arasında daha çox məlumatlılıq, daha yaxşı qayğıya tələbatın artması, daha kəskin rəqabət, daha çox səhiyyə tənzimlənməsi, tibbi səhvlərlə bağlı məhkəmə çəkişmələrinin artması və pis nəticələrlə bağlı narahatlıq bu dəyişikliyə töhfə verən amillərdir.

Xəstələrə göstərilən qayğının keyfiyyəti əsasən infrastrukturun keyfiyyəti, təlimin keyfiyyəti, personalın səriştəsi və əməliyyat sistemlərinin səmərəliliyi ilə müəyyən edilir. Əsas tələb "x02018x02018x02018x02019" xəstə yönümlü bir sistemin qəbul edilməsidir. Səhiyyədə mövcud problemlər həm tibbi, həm də qeyri-tibbi amillərlə bağlıdır və hər iki aspekti təkmilləşdirən hərtərəfli sistem tətbiq edilməlidir. İnkişaf etməkdə olan ölkələrin səhiyyə sistemləri daha böyük problemlə üzləşir, çünki keyfiyyət və xərclərin bərpası xəstələrə qulluqda bərabər imkanlarla balanslaşdırılmalıdır.


1. Heyvanların Əxlaqi Diqqətliliyi

Bir varlığın əxlaqi diqqətə layiq olduğunu söyləmək, bu varlığın bu cür iddiaları tanıya bilənlərə qarşı irəli sürə biləcəyi bir əxlaqi iddianın olduğunu söyləməkdir. Əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətli varlıq haqsızlığa məruz qala bilən varlıqdır. Tez-tez belə düşünürlər ki, əxlaqi iddiaları yalnız insanlar tanıya bildiyinə görə, əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətli olan yalnız insanlardır. Bununla belə, nə üçün insanların əxlaqi cəhətdən haqsızlığa məruz qala biləcək yeganə varlıq növləri olduğunu düşündüyümüzü soruşduqda, görməyə başlayırıq ki, əxlaqi iddiaları tanıya bilən varlıqlar sinfi ilə əxlaqi səhvlərə məruz qala bilən varlıqlar sinfi eyni dərəcədə geniş deyil. .

1.1 Növçülük

Əxlaqi cəhətdən yalnız insanların hesab edildiyi görüş bəzən &ldquospeciesism&rdquo kimi də adlandırılır. 1970-ci illərdə Riçard Rayder Oksfordda kampaniya apararkən bu termini irqçiliyə bənzəyən insan mərkəzli qərəzli münasibəti ifadə etmək üçün istifadə etdi. O, digər növlərin üzvlərini istismar etmək və ya onlara zərər verməklə yanaşı, öz növünün üstünlük təşkil etməsinə etiraz etdi. Piter Sinqer bu termini populyarlaşdırdı və mənəvi əsaslandırma olmadan növizmin insanların maraqlarına üstünlük verdiyinə diqqət yetirdi:

irqçi öz irqinin nümayəndələrinin maraqları ilə başqa irqin maraqları arasında toqquşma olduqda, onların mənafeyinə daha çox əhəmiyyət verməklə bərabərlik prinsipini pozur. Eynilə, növpərəst öz növünün maraqlarının digər növlərin nümayəndələrinin daha böyük maraqlarını üstələməsinə icazə verir. Nümunə hər bir vəziyyətdə eynidır. (Müğənni 1974: 108)

Növlərə görə ayrı-seçkilik kimi irqə əsaslanan ayrı-seçkiliyin qərəzli olduğu düşünülür, çünki əxlaqi iddialar irəli sürərkən bunlar əhəmiyyətli xüsusiyyətlər deyil.

Spesifik hərəkətlər və rəftarlar qərəzlidir, çünki yoxdur prima facie aid olduğu növ qrupuna aid olan varlıqların mənafeyini olmayanların mənafeyindən üstün tutulmasının səbəbi. İnsanların növün üzvləri olması Homo sapiens şübhəsiz ki, insanların fərqləndirici xüsusiyyətidir və insanların bir genetik quruluşu və fərqli bir fiziologiyası var, hamımız insan hamiləliyindən yaranırıq, lakin bu, əxlaqi baxımdan əhəmiyyətsizdir. Növlərə üzvlük mənəvi cəhətdən əhəmiyyətsiz bir xüsusiyyətdir, Malayziya və ya Kanadada doğulmaqdan daha mənəvi cəhətdən maraqlı olmayan bir az şansdır. Əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətsiz bir xüsusiyyət olaraq, növümüzün digər növlərin üzvlərinə borclu olmayan əxlaqi diqqətə layiq olduğunu iddia edən bir fikir üçün əsas ola bilməz.

Cavab verə bilər ki, əxlaqi cəhətdən vacib olan bioloji kateqoriyaya üzvlük deyil, daha çox bu kateqoriyaların sosial mənası, təkcə daxilində fəaliyyət göstərdiyimiz institutları deyil, özümüzü və dünyamızı necə konseptuallaşdırdığımızı təşkil edən mənalardır. İnsanlar əxlaqi sistemləri, eləcə də bir çox digər dəyərli təcrübələri inkişaf etdirmişlər və bu sistemləri yaratmaqla biz insanı heyvanlar aləminin qalan hissəsindən ayırırıq. Amma &ldquohuman&rdquo kateqoriyasının özü mənəvi cəhətdən mübahisəlidir. Bəziləri, məsələn, irqçiliyin sadəcə, hətta ilk növbədə ayrı-seçkilik və qərəzlə bağlı olmadığını, əksinə, insanları ağ edən şərtləri təmin etmək üçün qaralığın insanlıqdan kənarlaşdırılması mexanizmi olduğunu iddia edirlər (bax Fanon 1967 Kim 2015 Ko& Ko 2017). Bu düşüncə xəttinə görə, növçilik ayrı-seçkilik və ya qərəz üzərində cəmlənmişdir, lakin insanın (və ağ) üstünlüyünü və ya müstəsnalığını yaratmaq üçün mərkəzi vasitədir.

1.2 İnsanın müstəsnalığı

Türcüllük kimi, insan müstəsnalığı da müxtəlif yollarla başa düşülə bilər. Bunu başa düşməyin ən geniş yayılmış yolu, açıq-aydın insan qabiliyyətlərinin olduğunu və insanların əxlaqi statusa malik olduğunu, digər heyvanların isə bu qabiliyyətlərə əsaslandığını söyləməkdir. Bəs hansı qabiliyyətlər bütün və yalnız insanları haqsızlıq edilə bilən varlıqlar kimi qeyd edir? Ailə əlaqələrini inkişaf etdirmək, sosial problemləri həll etmək, emosiyaları ifadə etmək, müharibələrə başlamaq, həzz almaq üçün cinsi əlaqədə olmaq, dildən istifadə etmək və ya mücərrəd düşünmək kimi bir sıra namizəd qabiliyyətləri təklif edilmişdir. Göründüyü kimi, bu fəaliyyətlərin heç biri mübahisəsiz olaraq insana xas deyil. Heyvanların davranışı ilə bağlı həm elmi, həm də məşhur əsərlər göstərir ki, insanlardan fərqli olduğu düşünülən bir çox fəaliyyət qeyri-insanlarda baş verir. Məsələn, qeyri-insanların bir çox növləri uzunmüddətli qohumluq əlaqələri inkişaf etdirir və mdashorangutan anaları səkkiz-on il balaları ilə qalır və nəhayət şirkətdən ayrılarkən, münasibətlərini qorumağa davam edirlər. Şimpanzelər, babunlar, canavarlar və fillər kimi daha az tək heyvanlar uzun müddət ərzində mürəkkəb fərdi münasibətlərə əsaslanan geniş ailə vahidlərini qoruyurlar. Kalahari səhrasındakı meerkatların ölümcül xəstələrin tək ölməməsi üçün xəstə və ya yaralı ailə üzvlərinin yanında qalaraq öz təhlükəsizliklərini qurban verdikləri məlumdur. Sosial cəhətdən mürəkkəb qruplarda yaşayan bütün heyvanlar belə qruplarda qaçılmaz olaraq ortaya çıxan müxtəlif problemləri həll etməlidirlər. Canids və primatlar bunu xüsusilə bacarıqlıdır, lakin hətta toyuqlar və atlar da sosial iyerarxiyalarında çox sayda fərdləri tanıdıqları və onların içərisində manevr etdikləri bilinir. Qeyri-insan heyvanların sosial mühitlərini müzakirə etmə yollarından biri ətrafdakıların emosional vəziyyətlərinə xüsusi diqqət yetirməkdir. Konkret bir şəxs qəzəbləndikdə, onun yolundan çəkilmək yaxşı bir fikirdir. Ömürlük bağlar inkişaf etdirən heyvanların partnyorlarının ölümündən əziyyət çəkdiyi məlumdur. Bəzilərinin hətta kədərdən öldüyü deyilir. Bu barədə Darvin məlumat verib İnsanın Mənşəyi: &ldquoDişi meymunların balalarının itkisinə görə kədəri o qədər güclüdür ki, bu, həmişə müəyyən növlərin ölümünə səbəb olur&rdquo (1871: 40). Jane Goodall-ın anası Flo-nun ölümündən cəmi üç həftə sonra sağlam 8 yaşlı şimpanze Flintin ölümü ilə bağlı hesabatı da deyir ki, kədər insan olmayan heyvanlara dağıdıcı təsir göstərə bilər (bax: Goodall 2000: 140&ndash141, Bekoff 2000). Koyotlar, fillər və qatil balinalar da kədərin dərin təsirlərinin bildirildiyi növlər arasındadır (Bekoff 2000) və bir çox it sahibi oxşar hesablar təqdim edə bilər. Vəhşi təbiətdəki bir çox qeyri-insanların, bəlkə də əksəriyyətinin həyatı yaşamaq uğrunda mübarizə, təcavüz və döyüşlərlə tükəndiyi halda, bəzi qeyri-insanlar var ki, onların həyatı sevinc, oynaqlıq və böyük bir cinsi əlaqə ilə xarakterizə olunur ( Woods 2010). Koqnitiv etologiya üzrə son tədqiqatlar göstərir ki, bəzi qeyri-insanlar manipulyasiya və aldadıcı fəaliyyətlə məşğul olurlar, naviqasiya üçün &ldqukoqnitiv xəritələr&rdquo qura bilirlər və bəzi qeyri-insanlar simvolik təsviri başa düşür və dildən istifadə edə bilirlər. [1]

Belə görünür ki, insanları əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətli varlıqlar kimi fərqləndirmək üçün düşünülən qabiliyyətlərin əksəriyyəti, çox vaxt daha az işlənmiş formada, qeyri-insani aləmdə müşahidə edilmişdir. İnsan davranışı və idrakı digər heyvanların davranışı və idrakı ilə dərin köklərə malik olduğundan, insanlar və digər heyvanlar arasında kəskin davranış və ya idrak sərhədləri tapmağa çalışan yanaşmalar mübahisəli olaraq qalır. Bu səbəbdən, heyvanların əxlaqi vəziyyəti haqqında ciddi düşünməyə gəldikdə, müəyyən qabiliyyətləri müəyyən edərək insan unikallığını qurmaq cəhdləri ən perspektivli deyil.

1.3 Şəxsiyyət

Buna baxmayaraq, insanları qeyri-insanlardan ayırmaq üçün vacib olan bir şey var ki, bu da davranışın müşahidəsi ilə azaldılması mümkün deyil, ən yaxşı şəkildə müəyyən bir qabiliyyətə malik olmaqla izah olunur və bu, bizim &ldquopersonluğumuzdur&rdquo. Şəxsiyyət anlayışı bəşəriyyətlə birgə olduğu düşünülən əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətli varlıqlar kateqoriyasını müəyyən edir. Tarixən Kant, varlığı dəyərli və bununla da mənəvi cəhətdən əhəmiyyətli edən keyfiyyət kimi şəxsiyyətin ən tanınmış müdafiəçisidir (şəxsiyyətin müasir utilitar müzakirəsi üçün Varner 2012-ə baxın). Kant yazır:

&helliphər rasional varlıq, yalnız bu və ya digər iradə tərəfindən özbaşına istifadə edilmək üçün bir vasitə kimi deyil, öz-özlüyündə məqsəd kimi mövcuddur&hellipVarlığı bizim iradəmizdən deyil, təbiətdən asılı olan varlıqlar, buna baxmayaraq, əgər onlar rasional varlıq deyillərsə, yalnız nisbi dəyərə malikdirlər. vasitə kimi və buna görə də şey adlanır. Digər tərəfdən, rasional varlıqlar ona görə şəxslər adlanır ki, onların təbiəti artıq onları özlərində məqsəd kimi qeyd edir. (Kant [1785] 1998: [Ak 4: 428])

İnsanın &ldquoI&rdquo təmsil edə bilməsi onu yer üzündəki bütün varlıqlardan sonsuz dərəcədə yuxarı qaldırır. Bununla o, bir insandır və yə'ni rütbə və ləyaqət baxımından irrasional heyvanlar kimi şeylərdən tamamilə fərqli bir varlıqdır ki, bunlarla insanın öz ixtiyarına uyğun davrana və sərəncam verə bilər. (Kant [1798] 2010: 239 [Ak 7: 127])

Kant damarında daha yeni iş bu fikri inkişaf etdirir. Məsələn, Christine Korsgaard iddia edir ki, insanlar &ldquuniquely&rdquo problemlə, normativlik problemi ilə üzləşirlər. Bu problem insan şüurunun əks etdirici quruluşu səbəbindən ortaya çıxır. Biz istəklərimiz haqqında düşünə bilərik və tez-tez də düşünürük və özümüzə sual verə bilərik: &ldquoBu istəklər fəaliyyət üçün səbəblərdirmi? Bu impulslar mənim uyğun hərəkət etmək istədiyim şeyləri təmsil edirmi?&rdquo Bizim əks etdirmə imkanlarımız bizə imkan verir nə vaxt və nə vaxt hərəkət edəcəyimizi müəyyən etmək üçün sadəcə impulslarımızdan geri çəkilməyimizi tələb edir. Geriyə addım atmaqla biz bu suallara cavab verə və normativlik problemini həll edə biləcəyimiz müəyyən bir məsafə qazanırıq. Biz özümüz haqqında təsəvvürlərimizə, &ldqupraktik kimliklərimizə&rdquo əsaslanaraq, istəklərimizi hərəkət səbəbi kimi qəbul edib-etməməyi qərara alırıq. Müəyyən bir istəyi hərəkət etmək üçün bir səbəb kimi qəbul edib-etməməyimizi müəyyən etdikdə, özümüzün təsdiq edilə bilən təsvirini tələb edən daha bir səviyyəli düşüncə ilə məşğul oluruq. Özümüzün bu bəyənilən təsviri, bu praktik şəxsiyyət zəruri mənəvi şəxsiyyətdir, çünki onsuz biz həyatımıza yaşamağa dəyər və ya hərəkətlərimizi etməyə dəyər kimi baxa bilmərik. Korsgaard, insanların norma problemi ilə qeyri-insanların görünmədiyi şəkildə qarşılaşdığını təklif edir:

Aşağı heyvanların diqqəti dünyaya yönəlib. Onun idrakları inancları, arzuları isə iradəsidir. Şüurlu fəaliyyətlə məşğuldur, lakin şüurlu deyil -nin onlar. Yəni onlar onun diqqət obyekti deyillər. Amma biz insan heyvanlar diqqətimizi öz qavrayış və istəklərimizə, öz zehni fəaliyyətlərimizə yönəldirik və biz şüurluyuq. -nin onlar. Buna görə də düşünə bilərik haqqında onları&hellipVə bu, bizim heç bir heyvanda olmayan bir problem yaradır. Normativ problemdir&hellip. Yansıtıcı ağıl yalnız belə deyil, qavrayış və arzu ilə kifayətlənə bilməz. Buna səbəb lazımdır. (Korsgaard 1996: 93)

Burada Korsqaard &ldquoreason&rdquo&ldquoa bir növ əks etdirən uğur&rdquo kimi başa düşür və qeyri-insanların onlara bu cür uğur qazandıracaq şəkildə əks etdirə bilməyəcəklərinin düşünüldüyünü nəzərə alsaq, görünür ki, onlar səbəblərlə, ən azı səbəblərlə hərəkət etmirlər. bu cür. Qeyri-insanlar səbəblərə görə hərəkət etmədiklərinə görə, onların düşündüyü və hərəkət etdiyi əməli bir şəxsiyyət yoxdur. Beləliklə, insanları qeyri-insanlardan ayırmaq olar, çünki insanlar, deyə bilərik ki, normativ mənbələrdir və qeyri-insanlar deyil.

1.3.1 Rasional Şəxslər

Ancaq mübahisə etmək olar ki, Kantın şəxsiyyətə baxışı bütün və yalnız insanları əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətli insanlar kimi fərqləndirmir. İnsanların mənsub olduğu qrupun ümumi təsviri kimi başa düşüldükdə, şəxsiyyət əslində insanlıqla bərabər deyil. Və bu problemin ciddi tərəfi o deyil ki, rasional qabiliyyətlərə malik olan bəzi yerüstü varlıqlar və ya tanrılar ola bilər. Ciddi problem odur ki, bir çox insan şəxsiyyət deyil. Bəzi insanlar, məsələn, körpələr, uşaqlar, komada olan insanlar və mdashlar şəxsiyyətlə əlaqəli rasional, özünü əks etdirmə qabiliyyətlərinə malik deyillər. Təəssüf ki, ədəbiyyatda &ldquomarginal hallar&rdquo problemi kimi tanınan bu problem, mənəvi nəzərəçarpacaq meyarı kimi &ldquopersonluq&rdquo üçün ciddi çətinliklər yaradır. Müsbət əxlaqi dəyərinə dərindən inandığımız və əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətli hesab etdiyimiz bir çox varlıqlar bu hesabla nəzərə alınmayacaq.

Bu əks-intuitiv nəticəyə cavab verməyin üç yolu var. Kantın bir şərhindən əldə edilə bilən biri, qeyri-şəxslərin dolayı yolla əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətli olduğunu söyləməkdir. Kant heyvanların sadəcə şeylər olduğuna inansa da, görünür, onları istədiyimiz şəkildə məhv edə biləcəyimizə inanmırdı. İçində Etika üzrə mühazirələr o, açıq şəkildə bildirir ki, bizim heyvanlara qarşı dolayı vəzifələrimiz var, onlara qarşı deyil, lakin onlarla münasibətimiz insanlara qarşı vəzifələrimizə təsir edə bildiyi qədər onlarla bağlı öhdəliklərimiz var.

Əgər heyvan artıq xidmət etmək qabiliyyətinə malik olmadığı üçün bir adam itini güllələyirsə, o, it qarşısında borcunu yerinə yetirmir, çünki it mühakimə edə bilməz, lakin onun hərəkəti qeyri-insanidir və onun öz vəzifəsi olduğu insanlığa zərər vurur. bəşəriyyətə göstərmək. Əgər insan hisslərini boğmaq istəmirsə, heyvanlara qarşı xeyirxahlıq etməlidir, çünki heyvanlara qarşı amansız olan insanlarla münasibətdə də sərt olur. ([1784&ndash5] 1997: 212 [Ak 27: 459])

Eyni şeyin şəxsiyyət olmayan insanlara da aid olacağını iddia etmək olar. Növlərindən asılı olmayaraq, qeyri-şəxslərə qarşı qeyri-insani yollarla hərəkət edərkən insanlığımıza hörmətsizlik edirik.

Lakin bu dolayı baxış qane etmir və qeyri-şəxs üçün edilən müstəqil səhvi tuta bilmir. Kimsə komada olan qadına təcavüz edəndə, beyni ağır zədələnmiş uşağı qamçılayanda, yaxud pişiyi yandıranda sadəcə olaraq insanlığa və ya onun nümayəndəsi kimi özünə hörmətsizlik etmir, bu qeyri-şəxslərə zülm edir. Beləliklə, əks-intuitiv nəticədən qaçmağın ikinci yolu belə qeyri-şəxslərin &ldquorational təbiət&rdquo ilə düzgün münasibətlərdə olduqlarını iddia etməkdir ki, onlar mənəvi cəhətdən əhəmiyyətli hesab edilməlidir. Allen Wood (1998) bu şəkildə mübahisə edir və təklif edir ki, potensial olaraq rasional təbiətə malik olan və ya ona faktiki olaraq malik olan və ya ona malik olan və ya onun bir hissəsinə malik olan və ya onun zəruri şərtlərinə malik olan bütün varlıqlar, o &ldquoterasional xarakterli infrastruktur&rdquo adlandırır, bilavasitə mənəvi cəhətdən əhəmiyyətli olmalıdır. Bir varlıq rasional təbiətlə bu əlaqədə durduqca, onlar zülm edilə bilən varlıq növləridir.

Bu cavab, əxlaqi mülahizə üçün vacib olanın insanlar və qeyri-insanlar arasındakı fərqlər deyil, oxşarlıqlar olduğunu iddia edən məşhur heyvan hüquqları müdafiəçisi Tom Reqanın cavabından fərqli deyil. Reqan iddia edir ki, insanlar müəyyən qeyri-şəxslərlə (bura müəyyən səviyyəli mütəşəkkil idrak funksiyasına malik olan insanlar və qeyri-insanlar daxildir) həyatın subyekti olmaq və onlar üçün əhəmiyyət kəsb edən fərdi rifaha sahib olmaq qabiliyyətini bölüşürlər. başqalarının nə düşünə biləcəyinə dair hər ikisi mənəvi cəhətdən nəzərə alınmalıdır. Reqan iddia edir ki, həyatın subyektləri:

şeyləri istəmək və üstünlük vermək, şeylərə inanmaq və hiss etmək, hər şeyi xatırlamaq və gözləmək. Və həyatımızın bütün bu ölçüləri, o cümlədən həzz və ağrı, həzz və əzab, məmnuniyyət və məyusluğumuz, davamlı varlığımız və ya vaxtsız ölümümüz və bizim fərd olaraq yaşadığımız, yaşadıqlarımız kimi həyatımızın keyfiyyətini dəyişəcək. .Eyni şey &hellip heyvanlar və hellip üçün də keçdiyi kimi, onlara da özlərinə xas dəyəri olan həyatın yaşanan subyektləri kimi baxmaq lazımdır. (Regan 1985: 24)

Normativ, rasional qabiliyyətlərə malik olanlarla olmayanlar arasında böyük fərq olduğunu iddia edən Korsgaard bu problemi həll etməyin üçüncü yolunu tutmuşdur, lakin Kantdan fərqli olaraq, həm insanların, həm də qeyri-insanların əxlaqımızın müvafiq obyektləri olduğuna inanır. qayğı. O, iddia edir ki, normativ, rasional qabiliyyətlərə malik olmayanlar insanlarla müəyyən &ldquonatal&rdquo qabiliyyətləri bölüşürlər və bu təbii qabiliyyətlər çox vaxt insanların bir-birinə qarşı qoyduğu mənəvi tələblərin məzmunu olur. O yazır,

Tələb etdiyimiz və tanınmağı tələb etdiyimiz zaman, təbii narahatlıqlarımızın və təbii istəklərimizin və maraqlarımızın və məhəbbətlərimizin obyektlərinin və başqaları tərəfindən mümkün qədər hörmət edilməli olan dəyərlər statusuna sahib olmasıdır. Və bu təbii narahatlıqların çoxu və ağrıdan qaçmaq istəyi bariz nümunədir və rasional təbiətimizdən deyil, heyvani təbiətimizdən qaynaqlanır. (Korsgaard 2007: 7)

Əxlaqi agentlərin dəyərli və normativ olaraq bağlayıcı olaraq qurduğu şey təkcə bizim rasional və ya avtonom imkanlarımız deyil, həm də canlı, təcəssüm olunmuş varlıqlar kimi sahib olduğumuz ehtiyac və istəklərdir. Bu ehtiyaclar və istəklər agentlər üçün dəyərli olduğu üçün xəstələrdə oxşar ehtiyac və istəkləri yaşamaq qabiliyyəti də qiymətləndirilməlidir.

1.3.2 Hüquqi şəxslər

Məhkəmələrdə bütün insanlar və bəzi korporasiyalar hüquqi mənada şəxs sayılır. Ancaq bütün heyvanlar, körpələr və böyüklər hüquqi şəxs deyillər, əksinə, qanuna görə onlar mülkiyyət sayılırlar. Bəzi qeyri-insani heyvanların hüquqi statusunu mülkiyyətdən şəxslərə dəyişdirmək üçün bir neçə cəhdlər olmuşdur. Steven Wise tərəfindən qurulan Qeyri-İnsan Hüquqları Layihəsi (NhRP) Nyu-York məhkəmələrində ştatda saxlanılan bəzi şimpanzelərin bədən toxunulmazlığı və azadlıq hüquqlarını qorumaq məqsədi ilə hüquqi şəxs statusu yaratmaq istəyən bir sıra işlər qaldırmışdır. və bu hüquqlar pozulduqda onların vəkil edilmiş şəxsləri vasitəsilə çarə axtarmağa icazə verin. NhRP-nin təqdim etdiyi sənədlərə görə, şimpanzelər qeyri-insani hüquqi şəxsiyyət yaratmaq üçün yaxşı sınaq nümunəsidir, o cümlədən mürəkkəb idrak qabiliyyəti olan muxtar varlıqlar.

epizodik yaddaş, özünüdərk, özünü tanımaq, özünü idarə etmə, istinad və qəsdən ünsiyyət, zehni zaman səyahəti, çoxluq, ardıcıl öyrənmə, meditasiya öyrənmə, psixi vəziyyəti modelləşdirmə, vizual perspektiv götürmə, başqalarının təcrübələrini anlama, qəsdən hərəkət, planlaşdırma , təxəyyül, empatiya, metakoqnisiya, işləyən yaddaş, qərar vermə, təqlid, təxirə salınmış imitasiya, təqlid, yenilik, maddi, sosial və simvolik mədəniyyət, çarpaz modal qavrayış, alətdən istifadə, alət yaratma, səbəb-nəticə. (NhRP-nin Samuel Stanley-ə qarşı petisiya, səh. 12, bax Digər İnternet Resursları)

Şəxsiyyəti insanlıqdan kənara çıxaran hüquqi arqumentlər, əxlaqi mərkəzi tutanlardan etik mülahizələri kənara doğru genişləndirən daha ümumi etik arqumentlərə paraleldir. Digər heyvanların hüquqi şəxslər hesab edilənlərə həqiqətən bənzədiyini göstərmək üçün nəzərdə tutulmuş empirik işə müraciət edərək, primatoloqlar şimpanzelərlə işləyərkən öyrəndiklərini təsdiq edən ifadələr təqdim etdilər. Meri Li Jensvold təklif edir

şimpanze və insan ünsiyyət bacarıqlarının zamanla inkişaf etməsində çoxsaylı paralellər var ki, bu da iki növ arasında oxşar inkişaf edən idrak prosesini və əsas neyrobioloji davamlılığı təklif edir. (Jensvold ifadəsi, səh. 4, Digər İnternet Resurslarında)

şimpanzelər və insanlar xoşbəxtliyi yaşamaq qabiliyyəti və bunun fərdi şəxsiyyətlə əlaqəsi baxımından bir-birinə bənzəyirlər. (Kral ifadəsi, səh. 8, Digər İnternet Resurslarında)

Mathias Osvat isə şimpanze şəxsiyyəti ilə bağlı diqqətəlayiq iddialar irəli sürür:

Avtonoetik şüur ​​hər hansı bir növün fərdinə gələcəyi və keçmişi ilə özünün avtobioqrafik hissini verir. Şimpanzelər və digər böyük meymunlar açıq şəkildə avtobioqrafik bir şəxsiyyətə sahibdirlər, çünki onlar özlərini gələcək hərəkətlərə hazırlaya bilirlər və insanlar kimi, hələ baş verməmiş gözlənilən gələcək hadisədən əziyyət çəkə bilərlər. Məsələn, kiminsə müəyyən müddətə və ya ömürlük həbsxanada və ya qəfəsdə saxlanması, əgər həmin şəxsin mənlik anlayışı olmasaydı, cəza gücünün çox hissəsini itirərdi. Hər an növbəti ilə şüurlu əlaqəsi olmayan yeni bir an olardı. Ancaq şimpanzelər. və digər böyük meymunlar öz şəxsi keçmişləri və gələcəkləri haqqında anlayışa sahibdirlər və buna görə də öz məqsədlərini yerinə yetirə bilməmək və ya insanlar kimi istədiyi kimi hərəkət edə bilməmək əzabını çəkirlər. (Osvath təsdiqi, səh. 4&ndash7, Digər İnternet Resurslarında)

Bu iddialar, eləcə də digər ekspertlərin iddiaları, şimpanzelərin və digər böyük meymunların insanlarla paylaşdıqları müvafiq oxşar qabiliyyətləri müəyyən edir və hüquqi şəxs statusu axtarılır.

1.4 Həssaslıq

Rasional təbiətdən və ya idrak qabiliyyətlərindən əxlaqi əhəmiyyətin məhək daşı kimi istifadə edilməsi heyvanlar, insan və qeyri-insani haqqında mühüm faktı əldən verir. Həyatımız bizim üçün yaxşı və ya pis gedə bilər. Utilitarlar ənənəvi olaraq iddia edirdilər ki, biz şəxsiyyətə və ya insanların rasional, özünü əks etdirən təbiətinə və ya bir varlığın bu təbiətlə münasibətinə və ya həyatın subyekti olmasına diqqət yetirdikdə varlığın əsl əxlaqi əhəmiyyətli xüsusiyyəti qiymətləndirilmir. hüquqi şəxslər olması. Həqiqətən vacib olan, utilitarların fikrincə, xoşbəxtliyin və ya həzzin və ya maraqların təmin edilməsinin təşviqi və ağrıdan, iztirabdan və ya maraqların pozulmasından qaçınmaqdır. Mənəvi əhəmiyyətə dair bu sentientist baxışın daha güclü müdafiəçilərindən biri olan Bentham məşhur şəkildə yazırdı:

Qədim fəqihlərin laqeydliyi ilə öz maraqlarına görə diqqətdən kənarda qalan digər heyvanlar isə zəlil sinfinə çevrilmişlər. şeylər. [orijinal vurğu] &hellip Gün keçdi, bir çox yerdə təəssüf edirəm ki, hələ keçmiş deyil, burada növlərin böyük bir hissəsi, qul məzhəbi altında, &hellip heyvanları ilə eyni səviyyədə müalicə olunur. hələ də. O gün gələ bilər ki, heyvanların qalan hissəsi tiranlığın əli ilə onlardan heç vaxt məhrum edilə bilməyəcək hüquqlara sahib ola bilər. Fransızlar artıq kəşf etmişlər ki, dərinin qaralığı insanı əzabkeşin şıltaqlığından əl çəkmədən tərk etmək üçün heç bir səbəb deyil. Bir gün tanınacaq ki, ayaqların sayı, dərinin çirkliliyi və ya qanaxma ossakrum, həssas varlığı eyni taleyə buraxmaq üçün eyni dərəcədə qeyri-kafi səbəblərdir. Aşılmaz xətti izləməli olan başqa nədir? Bu ağıl fakültəsidir, yoxsa bəlkə də nitq qabiliyyəti?&hellipsual deyil: Onlar edə bilərlər səbəb? nə də, edə bilərlər danışmaq? lakin, Onlar bilər əziyyət çəkmək? (Bentham 1780/1789: fəsil xvii, paraqraf 6)

Piter Sinqer (1990, 1979 [1993]) kimi müasir utilitarlar təklif edirlər ki, açıq-aşkar əziyyət çəkə bilən qeyri-insani və ya qeyri-şəxsləri əxlaqi mülahizədən kənarlaşdırmağın əxlaqi cəhətdən əsaslandırılmış yolu yoxdur. Əzab çəkməməkdə maraqlı olan hər bir varlıq bu marağın nəzərə alınmasına layiqdir. Ağrıdan qaçmaq üçün hərəkət edən qeyri-insaninin də belə bir marağı olduğu düşünülə bilər. Hətta müasir Kantçılar da ağrı təcrübəsinin mənəvi gücünü etiraf etmişlər. Məsələn, Korsgaard yazır ki, &ldquoit ağrı çəkməkdir. Və bu əhəmiyyətsiz bir fakt deyil&rdquo (1996: 154).

Əzab çəkən bir heyvana yazıq etdiyiniz zaman, bunun səbəbi bir səbəb dərk etməyinizdir. Heyvanın ağlaması ağrını ifadə edir və onun şərtlərini dəyişdirmək üçün bir səbəb, səbəb olduğunu bildirir. Və heyvanın fəryadını bir insanın sözləri kimi eşidə bilməzsən. Başqa bir heyvan, başqa bir insanın edə biləcəyi şəkildə sizi məcbur edə bilər. &hellipBeləliklə, bizim heyvanlar qarşısında öhdəliklərimiz var. (Korsgaard 1996: 153)

Ağrılı bir heyvanla qarşılaşdığımız zaman onların bizim üzərimizdəki iddiasını başa düşürük və buna görə də əziyyət çəkə bilən varlıqlar əxlaqi cəhətdən əhəmiyyətlidir.


İstinadlar

Avruch, J. Protein kinaz kaskadları vasitəsilə insulin siqnalının ötürülməsi. Mol. Hüceyrə biokimyası. 182, 31–48 (1998).

Ullrich, A. & amp Schlessinger, J. Tirozin kinaz aktivliyi olan reseptorlar tərəfindən siqnal ötürülməsi. Hüceyrə 61, 203–212 (1990).

Elchebly, M. et al. Protein tirozin fosfataz-1B geni olmayan siçanlarda insulin həssaslığının və piylənmə müqavimətinin artması. Elm 283, 1544–1548 (1999).

Ueki, K., Kondo, T. & amp Kahn, C. R. Sitokin siqnalizasiya 1 (SOCS-1) və SOCS-3 supressoru, diskret mexanizmlərlə insulin reseptor substrat zülallarının tirozin fosforlaşmasını inhibə edərək insulin müqavimətinə səbəb olur. Mol. Hüceyrə Biol. 24, 5434–5446 (2004).

Emanuelli, B. et al. SOCS-3 insulin siqnalını maneə törədir və şişman siçanların yağ toxumasında şiş nekrozu faktoru-α-ya cavab olaraq yuxarı tənzimlənir. J. Biol. Kimya. 276, 47944–47949 (2001).

Friedman, J. E. et al. Piylənmə spontan hipertansif Koletsky siçovulunda insulin reseptorunun siqnalının azalması. am. J. Fiziol. 273, E1014–E1023 (1997).

Sun, X. J. və başqaları. Insulin reseptor substratının strukturu IRS-1 unikal siqnal ötürülməsi zülalını müəyyən edir. Təbiət 352, 73–77 (1991).

Sun, X. J. və başqaları. Insulin və sitokin siqnalizasiyasında IRS-2-nin rolu. Təbiət 377, 173–177 (1995).

Lavan, B. E., Lane, W. S. və Lienhard, G. E. İnsulinlə müalicə olunan adipositlərdə olan 60 kDa fosfotirozin zülalı insulin reseptor substratı ailəsinin yeni üzvüdür. J. Biol. Kimya. 272, 11439–11443 (1997).

Fantin, V. R. və başqaları. İnsan embrion böyrəyində 293 hüceyrədə 4-cü insulin reseptor substratının xarakteristikası. J. Biol. Kimya. 273, 10726–10732 (1998).

Cai, D., Dhe-Paganon, S., Melendez, P. A., Lee, J. & Shoelson, S. E. İnsulin siqnalizasiyasında iki yeni substrat, IRS5/DOK4 və IRS6/DOK5. J. Biol. Kimya. 278, 25323–25330 (2003).

Lehr, S. et al. İnsulin reseptor kinazı ilə insan insulin reseptor substratı Gab-1-də əsas tirozin fosforilləşmə yerlərinin müəyyən edilməsi in vitro. Biokimya 39, 10898–10907 (2000).

Baumann, C. A. və başqaları. CAP insulinlə stimullaşdırılan qlükoza nəqli üçün tələb olunan ikinci siqnal yolunu müəyyən edir. Təbiət 407, 202–207 (2000).

Gustafson, T. A., He, W., Craparo, A., Schaub, C. D. & amp O'Neill, T. J. SHC və insulin reseptor substratı 1-in yeni SH2 olmayan domen vasitəsilə insulin reseptorunun NPEY motivi ilə fosfotirozindən asılı qarşılıqlı təsiri. Mol. Hüceyrə Biol. 15, 2500–2508 (1995).

Virkamaki, A., Ueki, K. & amp Kahn, C. R. İnsulin siqnalında zülal-zülal qarşılıqlı əlaqəsi və insulin müqavimətinin molekulyar mexanizmləri. J. Clin. İnvestisiya edin. 103, 931–943 (1999).

Myers, M. G. Jr və başqaları. IRS-1-də COOH-terminal tirozin fosforlaşma sahələri SHP-2-ni bağlayır və insulin siqnalını mənfi şəkildə tənzimləyir. J. Biol. Kimya. 273, 26908–26914 (1998).

Algenstaedt, P., Antonetti, D. A., Yaffe, M. B. & Kahn, C. R. İnsulin reseptor substratı zülalları əzələ və ürəkdə tirozin fosforlaşma kaskadı ilə Ca2 + -ATPazaları arasında əlaqə yaradır. J. Biol. Kimya. 272, 23696–23702 (1997).

Fei, Z. L., D'Ambrosio, C., Li, S., Surmacz, E. & Baserga, R. Simian virusu 40 böyük T antigeni ilə insulin reseptor substratı 1 Assosiasiyası. Mol. Hüceyrə Biol. 15, 4232–4239 (1995).

Zick, Y. Ser / IRS zülallarının Thr fosforilasiyası: insulin müqaviməti üçün molekulyar əsas. Sci. STKE 2005, PE4 (2005).

Bouzakri, K. et al. Tip 2 diabetli xəstələrdən skelet əzələ hüceyrələrinin ilkin kulturasında fosfatidilinositol-3 kinazın aktivləşməsinin azalması və insulin reseptor substrat-1-in serin 636 fosforilasiyasının artması. Diabet 52, 1319–1325 (2003).

Harrington, L. S. et al. TSC1-2 şiş bastırıcı IRS zülallarının tənzimlənməsi vasitəsilə insulin-PI3K siqnalını idarə edir. J. Cell Biol. 166, 213–223 (2004).

Miller, B. S. və başqaları. cJun NH2-terminal kinaz/stresslə aktivləşdirilmiş protein kinazın insulin tərəfindən aktivləşdirilməsi. Biokimya 35, 8769–8775 (1996).

Cai, D. et al. IKK-β və NF-κB-nin qaraciyərdə aktivləşməsi nəticəsində yaranan yerli və sistemik insulin müqaviməti. Təbiət Med. 11, 183–190 (2005).

Hirosumi, J. et al. Obezite və insulin müqavimətində JNK üçün mərkəzi rol. Təbiət 420, 333–336 (2002).

Aguirre, V., Uchida, T., Yenush, L., Davis, R. & White, MF. c-Jun NH(2)-terminal kinaz insulin reseptor substratı-1 ilə əlaqə zamanı insulin müqavimətini və Ser(() fosforilləşməsini təşviq edir. 307). J. Biol. Kimya. 275, 9047–9054 (2000). Ser307 fosforilasiyası, JNK və insulin müqaviməti arasında əlaqə quran vacib bir sənəd.

Craparo, A., Freund, R. & amp Gustafson, T. A. 14-3-3 (ε) insulinə bənzər böyümə faktoru I reseptoru və insulin reseptor substratı I ilə fosfoserindən asılı şəkildə qarşılıqlı təsir göstərir. J. Biol. Kimya. 272, 11663–11669 (1997).

Bard-Chapeau, E. A. et al. Qaraciyərdə Gab1-in silinməsi qlükoza tolerantlığının artmasına və qaraciyər insulininin yaxşılaşmasına səbəb olur. Təbiət Med. 11, 567–571 (2005).

Hirashima, Y. et al. İnsulin, fosfatidilinositol 3-kinaz/Akt yolu vasitəsilə insulin reseptor substratı-2 ifadəsini aşağı tənzimləyir. J. Endokrinol. 179, 253–266 (2003).

Rui, L., Yuan, M., Frantz, D., Shoelson, S. & White, M. F. SOCS-1 və SOCS-3, IRS1 və IRS2-nin ubiquitin vasitəçiliyi ilə deqradasiyası ilə insulin siqnalını bloklayır. J. Biol. Kimya. 277, 42394–42398 (2002).

Shimomura, I. et al. IRS-2-nin azalması və SREBP-1c-nin artması lipodistrofik və ob/ob siçanlarının qaraciyərlərində qarışıq insulin müqavimətinə və həssaslığa səbəb olur. Mol. Hüceyrə 6, 77–86 (2000).

Sesti, G. et al. İnsan metabolik pozğunluqlarında insulin reseptor substratı (IRS) sisteminin qüsurları. FASEB J. 15, 2099–2111 (2001).

Araki, E. et al. IRS-1 geninin məqsədyönlü şəkildə pozulmasında insulin siqnalının alternativ yolu. Təbiət 372, 186–190 (1994).

Kubota, N. et al. İnsulin reseptor substratı 2 beta hüceyrələrində və hipotalamusda həlledici rol oynayır. J. Clin. İnvestisiya edin. 114, 917–927 (2004).

Withers, D. J. et al. IRS-2-nin pozulması siçanlarda tip 2 diabetə səbəb olur. Təbiət 391, 900–904 (1998).

Tseng, Y. H. və başqaları. Preadipositlərin gen ifadəsi ilə differensiasiyasının proqnozlaşdırılması insulin reseptor substratlarının və necdin rolunu ortaya qoyur. Təbiət Hüceyrə Biol. 7, 601–611 (2005).

Miki, H. et al. İnsulin reseptor substratı 1 (IRS-1) və IRS-2-nin adipositlərin fərqləndirilməsində əsas rolu. Mol. Hüceyrə Biol. 21, 2521–2532 (2001).

Huang, C., Thirone, A. C., Huang, X. & Klip, A. 1-2-yə qarşı insulin reseptor substratlarının l6 miyotublarda insulin siqnalına və qlükoza qəbuluna diferensial töhfəsi. J. Biol. Kimya. 280, 19426–19435 (2005).

Taniguchi, C. M., Ueki, K. & Kahn, R. Maddələr mübadiləsinin qaraciyər tənzimlənməsində IRS-1 və IRS-2-nin tamamlayıcı rolları. J. Clin. İnvestisiya edin. 115, 718–727 (2005).

Sun, X. J. və başqaları. Sıçan xromosomu 8-də IRS-2 geni insulin və sitokin fəaliyyəti üçün unikal siqnal adapterini kodlayır. Mol. Endokrinol. 11, 251–262 (1997).

Miura, A. et al. İnsulin substratları 1 və 2 ölümsüzləşmiş qəhvəyi adipositlərdə insulinin təsiri zamanı atipik protein kinaz C və Cbl-dan asılı fosfatidilinositol 3-kinazın aktivləşdirilməsi üçün əsas tələb olunur. Biokimya 43, 15503–15509 (2004).

Tsuruzoe, K., Emkey, R., Kriauciunas, K. M., Ueki, K. & Kahn, C. R. İnsulin reseptor substratı 3 (IRS-3) və IRS-4 IRS-1- və IRS-2 vasitəçiliyi ilə siqnalizasiyanı pozur. Mol. Hüceyrə Biol. 21, 26–38 (2001).

Inoue, G., Cheatham, B., Emkey, R. & Kahn, C. R. 3T3-L1 adipositlərində insulin siqnalının dinamikası. İnsulin reseptor substratının (IRS)-1 və IRS-2-nin diferensial bölmələri və ticarəti. J. Biol. Kimya. 273, 11548–11555 (1998).

Ogihara, T. et al. İnsulin reseptor substratı (IRS)-2, skelet əzələ hüceyrələrində fosfatidilinositol 3-kinaz ilə əlaqəsi sayəsində IRS-1-dən daha sürətli fosforilasiya olunur. J. Biol. Kimya. 272, 12868–12873 (1997).

Sawka-Verhelle, D., Tartare-Deckert, S., White, MF & amp Van Obberghen, E. İnsulin reseptor substratı-2 insulin reseptoruna fosfotirozin bağlayan domen vasitəsilə və 591-dən ibarət amin turşularından ibarət yeni müəyyən edilmiş domen vasitəsilə bağlanır. 786. J. Biol. Kimya. 271, 5980–5983 (1996).

Myers, M. G. Jr və başqaları. IRS-1 p85-in src homologiyası 2 domenləri ilə əlaqələndirərək fosfatidilinositol 3′-kinazı aktivləşdirir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 89, 10350–10354 (1992).

Cheatham, B. et al. Fosfatidilinositol 3-kinazın aktivləşdirilməsi pp70 S6 kinazın insulin stimullaşdırılması, DNT sintezi və qlükoza daşıyıcısının translokasiyası üçün tələb olunur. Mol. Hüceyrə Biol. 14, 4902–4911 (1994).

Alessi, D. R. və başqaları. Protein kinazı Bα-nı fosforlaşdıran və aktivləşdirən 3-fosfoinozitidə bağlı zülal kinazın xarakteristikası. Curr. Biol. 7, 261–269 (1997). PDK1-in kəşfini təsvir edir.

Le Good, J. A. et al. Protein kinaz C izotipləri PDK1 protein kinazı vasitəsilə fosfoinositid 3-kinaz tərəfindən idarə olunur. Elm 281, 2042–2045 (1998).

Sarbassov, D. D., Guertin, D. A., Əli, S. M. & Sabatini, D. M. Akt/PKB-nin riktor-mTOR kompleksi ilə fosforlaşması və tənzimlənməsi. Elm 307, 1098–1101 (2005).

Maehama, T. və Dixon, J. E. PTEN: fosfolipid fosfataz kimi fəaliyyət göstərən bir şiş bastırıcı. Trends Cell Biol. 9, 125–128 (1999).

Wijesekara, N. et al. Əzələ spesifik Pten silinməsi insulin müqavimətinə və diabetə qarşı qoruyur. Mol. Hüceyrə Biol. 25, 1135–1145 (2005).

Tang, X., Powelka, A. M., Soriano, N. A., Czech, M. P. & Guilherme, A. PTEN, lakin SHIP2 deyil, 3T3-L1 adipositlərində fosfatidilinositol 3-kinaz/Akt yolu ilə insulin siqnalını boğur. J. Biol. Kimya. 280, 22523–22529 (2005).

Sleeman, M. W. et al. SHIP2 lipid fosfatazasının olmaması pəhriz piylənməyə müqavimət göstərir. Təbiət Med. 11, 199–205 (2005).

Shepherd, P. R., Withers, D. J. & amp Siddle, K. Fosfoinositid 3-kinaz: insulin siqnalizasiyasında əsas keçid mexanizmi. Biokimya. J. 333, 471–490 (1998).

Yu, J. et al. p85/p110 fosfatidilinositol 3′-kinazın tənzimlənməsi: p85 tənzimləyici alt birimi ilə p110α katalitik alt bölməsinin sabitləşməsi və inhibəsi. Mol. Hüceyrə Biol. 18, 1379–1387 (1998). PI3K-nın tənzimləyici və katalitik alt bölmələri arasında molekulyar və funksional əlaqələri müəyyənləşdirməyə kömək etdi.

Asano, T. və başqaları. p110β 3T3-L1 hüceyrələrinin diferensasiyası zamanı yuxarı tənzimlənir və yüksək insulinə cavab verən qlükoza daşıma fəaliyyətinə kömək edir. J. Biol. Kimya. 275, 17671–17676 (2000).

Tanti, J. F., Gremeaux, T., Van Obberghen, E. & amp Le Marchand-Brustel, Y. İnsulin reseptor substratı 1 fosfatidilinositol 3-kinazın serin kinaz aktivliyi ilə fosforlaşdırılır. Biokimya. J. 304, 17–21 (1994).

Tanti, J. F., Gremeaux, T., van Obberghen, E. və Le Marchand-Brustel, Y. İnsulin reseptor substratı 1-in serin/treonin fosforlaşması insulin reseptorunun siqnalını modulyasiya edir. J. Biol. Kimya. 269, 6051–6057 (1994).

Antonetti, D. A., Algenstaedt, P. & amp Kahn, C. R. İnsulin reseptor substratı 1 əzələ və beyində fosfatidilinositol 3-kinazın tənzimləyici alt bölməsinin iki yeni birləşmə variantını birləşdirir. Mol. Hüceyrə Biol. 16, 2195–2203 (1996).

Ueki, K. və b. Fosfoinositid 3-kinazın p85β alt vahidi olmayan siçanlarda insulinə həssaslığın artması. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 99, 419–424 (2002).

Terauchi, Y. et al. Fosfoinositid 3-kinazın p85 α alt vahidi olmayan siçanlarda insulinə həssaslığın və hipoqlikemiyanın artması. Təbiət Genet. 21, 230–235 (1999). Tənzimləyici alt bölmə p85α tərəfindən insulin siqnalının paradoksal mənfi tənzimlənməsinin ilk təsviri.

Chen, D. et al. p50α/p55α fosfoinositid 3-kinaz nokaut siçanları inkişaf etmiş insulin həssaslığı nümayiş etdirir. Mol. Hüceyrə Biol. 24, 320–329 (2004).

Fruman, D. A. və başqaları. Fosfoinositid 3-kinaz p85 α-nın bütün izoformları olmayan siçanlarda hipoqlikemiya, qaraciyər nekrozu və perinatal ölüm. Təbiət Genet. 26, 379–382 (2000).

Mauvais-Jarvis, F. et al.Fosfoinositid 3-kinazın fare p85α alt bölməsinin azaldılmış ifadəsi insulin siqnalını yaxşılaşdırır və diabeti yaxşılaşdırır. J. Clin. İnvestisiya edin. 109, 141–149 (2002).

Barbour, L. A. et al. İnsan plasentasının böyümə hormonu fosfatidilinositol 3-kinazın p85 tənzimləyici vahidinin ifadəsini artırır və skelet əzələsində ciddi insulin müqavimətini tetikler. Endokrinologiya 145, 1144–1150 (2004). P85α-nın fizioloji tənzimləməsini göstərir in vivo insulin müqavimətinə səbəb olur.

Bandyopadhyay, G. K., Yu, J. G., Ofrecio, J. & amp Olefsky, J. M. insulinə davamlı insan skelet əzələsində p85/55/50 ifadəsinin artması və fosfatidilinositol 3-kinaz aktivliyinin azalması. Diabet 54, 2351–2359 (2005).

Ueki, K., Algenstaedt, P., Mauvais-Jarvis, F. & amp Kahn, C. R. P85α tənzimləyici alt bölmənin üç fərqli gen məhsulu ilə fosfoinositid 3-kinazdan asılı siqnal yollarının müsbət və mənfi tənzimlənməsi. Mol. Hüceyrə Biol. 20, 8035–8046 (2000).

Luo, J., Field, S. J., Lee, J. Y., Engelman, J. A. & amp Cantley, L. C. Fosfoinositid 3-kinazın p85 tənzimləyici alt bölməsi sekvestr kompleksinin formalaşması yolu ilə IRS-1 siqnalını aşağı tənzimləyir. J. Cell Biol. 170, 455–464 (2005).

Ueki, K. və b. İnsulin siqnalizasiyasında fosfoinositid 3-kinazın p85 α və p85 β tənzimləyici alt bölmələrinin müsbət və mənfi rolları. J. Biol. Kimya. 278, 48453–48466 (2003). P85α tənzimləyici alt bölməsi ilə JNK aktivasiyası arasında ilk nəşr edilmiş əlaqə.

Carpenter, C. L. & Cantley, L. C. Fosfoinositid kinazlar. Curr. Rəy. Hüceyrə Biol. 8, 153–158 (1996).

Fang, D. & amp Liu, Y. C. T hüceyrələrində Cbl-b-vasitəçiliyi ilə PI3K-nın proteolizdən müstəqil tənzimlənməsi. Təbiət immunol. 2, 870–875 (2001).

Zheng, Y., Bagrodia, S. & amp Cerione, R. A. Cdc42Hs ilə p85-ə bağlanaraq fosfoinositid 3-kinaz aktivliyinin aktivləşdirilməsi. J. Biol. Kimya. 269, 18727–18730 (1994).

Cross, D. A., Alessi, D. R., Cohen, P., Andjelkoviç, M. & Hemmings, B. A. Protein kinaz B vasitəçiliyi ilə insulin tərəfindən glikogen sintaza kinaz-3-ün inhibəsi. Təbiət 378, 785–789 (1995).

Frame, S. & Cohen, P. GSK3 kəşfindən 20 ildən çox vaxt keçdikdən sonra mərkəzi səhnə alır. Biokimya. J. 359, 1–16 (2001).

Sano, H. et al. Rab GTPase aktivləşdirən zülalın insulinlə stimullaşdırılan fosforilasiyası GLUT4 translokasiyasını tənzimləyir. J. Biol. Kimya. 278, 14599–14602 (2003).

Harris, T. E. və Lawrence, J. C. Jr. TOR siqnalı. Sci. STKE 2003, RE15 (2003).

Tran, H., Brunet, A., Griffith, E. C. & Greenberg, M. E. FOXO yolundakı çoxlu çəngəllər. Sci. STKE 2003, RE5 (2003).

Puigserver, P. et al. FOXO1-PGC-1α qarşılıqlı təsiri ilə insulinlə tənzimlənən qaraciyər qlükoneogenezi. Təbiət 423, 550–555 (2003).

Nakae, J. et al. Foxo1 transkripsiya faktoru adipositlərin differensiasiyasını tənzimləyir. Dev. Hüceyrə 4, 119–129 (2003).

Wolfrum, C., Asilmaz, E., Luca, E., Friedman, J. M. & Stoffel, M. Foxa2 oruc zamanı və diabetdə qaraciyərdə lipid mübadiləsini və ketogenezi tənzimləyir. Təbiət 432, 1027–1032 (2004).

Braziliya, D. P., Yang, Z. Z. və Hemmings, B. A. Protein kinaz B siqnalında irəliləyişlər: bir çox cəbhədə AKTion. Trendlər Biochem. Sci. 29, 233–242 (2004).

Gao, T., Furnari, F. & amp Newton, A. C. PHLPP: Akt-ı birbaşa defosforilyasiya edən, apoptozu təşviq edən və şiş böyüməsini maneə törədən bir fosfataza. Mol. Hüceyrə 18, 13–24 (2005).

Du, K., Herzig, S., Kulkarni, R. N. & amp Montminy, M. TRB3: qaraciyərdə insulin tərəfindən Akt/PKB aktivasiyasını maneə törədən tribbles homoloqu. Elm 300, 1574–1577 (2003).

Koo, S. H. və başqaları. PGC-1, TRB-3-ün PPAR-a-a bağlı induksiyası vasitəsilə qaraciyərdə insulin müqavimətini artırır. Təbiət Med. 10, 530–534 (2004).

Chen, W. S. et al. Akt1 geninin homozigot pozulması olan siçanlarda böyümənin geriləməsi və artan apoptoz. Genes Dev. 15, 2203–2208 (2001).

Cho, H., Thorvaldsen, J. L., Chu, Q., Feng, F. və Birnbaum, M. J. Akt1/PKBα normal böyümə üçün tələb olunur, lakin siçanlarda qlükoza homeostazının saxlanması üçün əvəzsizdir. J. Biol. Kimya. 276, 38349–38352 (2001).

Cho, H. et al. Protein kinaz Akt2 (PKBβ) olmayan siçanlarda insulin müqaviməti və şəkərli diabetə bənzər sindrom. Elm 292, 1728–1731 (2001).

George, S. et al. AKT2-də bir mutasiya səbəbiylə şiddətli insulin müqaviməti və diabetli bir ailə. Elm 304, 1325–1328 (2004).

Tschopp, O. və başqaları. Postnatal beyin inkişafında protein kinaz B γ (PKB γ/Akt3) əsas rolu, lakin qlükoza homeostazında deyil. İnkişaf 132, 2943–2954 (2005).

Chan, T. O., Rittenhouse, S. E. & Tsichlis, P. N. AKT/PKB və digər D3 fosfoinositidlə tənzimlənən kinazlar: fosfoinositiddən asılı fosforlaşma ilə kinazın aktivləşdirilməsi. Annu. Rev. Biochem. 68, 965–1014 (1999).

Bae, S. S., Cho, H., Mu, J. & amp Birnbaum, M. J. Akt/protein kinaz B tərəfindən insulindən asılı qlükoza qəbulunun izoforma spesifik tənzimlənməsi. J. Biol. Kimya. 278, 49530–49536 (2003).

Jiang, Z. Y. et al. Akt/protein kinaz B vasitəsilə insulin siqnalı kiçik müdaxilə edən RNT vasitəçiliyi ilə gen susdurulması ilə təhlil edilir. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 100, 7569–7574 (2003).

Calera, M. R. et al. İnsulin Akt-2-nin Glut4 tərkibli veziküllərlə əlaqəsini artırır. J. Biol. Kimya. 273, 7201–7204 (1998).

Yamada, E. et al. Akt2, GLUT4 tərkibli veziküllərin birləşməsini və birləşməsini tənzimləmək üçün Synip'i fosforlaşdırır. J. Cell Biol. 168, 921–928 (2005).

Masure, S. et al. İnsan serin/treonin kinaz Akt-3-ün molekulyar klonlaşdırılması, ifadəsi və xarakteristikası. Avro. J. Biochem. 265, 353–360 (1999).

Standaert, ML, Bandyopadhyay, G., Kanoh, Y., Sajan, MP & Farese, RV İnsulin və PIP3, aktivləşdirmə dövrəsinin (T410) və avtofosforilasiya (T560) yerlərinin fosforlaşmasından asılı və müstəqil olan mexanizmlərlə PKC-ζ-ni aktivləşdirir. . Biokimya 40, 249–255 (2001).

Farese, R. V. İnsulinə həssas və insulinə davamlı vəziyyətlərdə qlükoza nəqli üçün aPKC izoformlarının funksiyası və disfunksiyası. am. J. Fiziol. Endokrinol. Metab. 283, E1–E11 (2002).

Farese, R. V., Sajan, M. P. & amp Standaert, M. L. İnsulin təsirində və insulin müqavimətində atipik protein kinaz C. Biokimya. Soc. Trans. 33, 350–353 (2005).

Pouyssegur, J., Volmat, V. & amp Lenormand, P. MAP kinaz (ERKs) siqnalizasiyasında sədaqət və məkan-zaman nəzarəti. Biokimya. Farmakol. 64, 755–763 (2002).

Pages, G. et al. p44 MAP kinaz (Erk 1) nokaut siçanlarında qüsurlu timosit yetişməsi. Elm 286, 1374–1377 (1999).

Bost, F. et al. Hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinaz izoformu ERK1 xüsusi olaraq tələb olunur in vitroin vivo adipogenez. Diabet 54, 402–411 (2005).

Hancock, J. F. & Parton, R. G. Ras plazma membran siqnal platformaları. Biokimya. J. 389, 1–11 (2005).

Rodriguez-Viciana, P. et al. Rasın birbaşa hədəfi kimi fosfatidilinositol-3-OH kinaz. Təbiət 370, 527–532 (1994).

Wellbrock, C., Karasarides, M. & amp Marais, R. RAF zülalları mərkəzi yer tutur. Təbiət keşişi Mol. Hüceyrə Biol. 5, 875–885 (2004).

Matos, P. et al. Kiçik GTPase Rac1: insan geninin quruluşu, lokalizasiyası və ifadəsi. Biokimya. Biofiz. Res. Kommun. 277, 741–751 (2000).

Marks, P. W. və Kwiatkowski, D. J. Sıçanın genomik təşkilatı və xromosom yeri Cdc42. Genomika 38, 13–18 (1996).

Marcusohn, J., Isakoff, S. J., Rose, E., Symons, M. & Skolnik, E. Y. GTP bağlayan zülal Rac PI 3-kinazı adipositlərdə insulinlə stimullaşdırılan qlükoza nəqlinə birləşdirmir. Curr. Biol. 5, 1296–1302 (1995).

Usui, I., Imamura, T., Huang, J., Satoh, H. & amp Olefsky, J. M. Cdc42, 3T3-L1 adipositlərində qlükoza nəqlinə insulin siqnalına vasitəçilik edə bilən Rho GTPase ailəsinin üzvüdür. J. Biol. Kimya. 278, 13765–13774 (2003).

Ip, Y. T. və Davis, R. J. c-Jun N-terminal kinaz (JNK) tərəfindən siqnal ötürülməsi - iltihabdan inkişafa. Curr. Rəy. Hüceyrə Biol. 10, 205–219 (1998).

Zarubin, T. & amp Han, J. P38 MAP kinaz yolunun aktivləşdirilməsi və siqnalizasiyası. Cell Res. 15, 11–18 (2005).

Furtado, L. M., Somwar, R., Sweeney, G., Niu, W. & Klip, A. Qlükoza daşıyıcısı GLUT4-ün insulin tərəfindən aktivləşdirilməsi. Biokimya. Hüceyrə Biol. 80, 569–578 (2002).

Carlson, C. J., Koterski, S., Sciotti, R. J., Poccard, G. B. & Rondinone, C. M. Tip 2 diabetdən olan adipositlərdə mitogenlə aktivləşdirilmiş protein kinazların gücləndirilmiş bazal aktivasiyası: GLUT4 ifadəsinin aşağı tənzimlənməsində p38-in potensial rolu. Diabet 52, 634–641 (2003).

Chiang, S. H. et al. TCGAP, insulinlə stimullaşdırılan qlükoza nəqlində iştirak edən çoxdomenli Rho GTPase-aktivləşdirici protein. EMBO J. 22, 2679–2691 (2003).

Thien, C. B. və Langdon, W. Y. Cbl: protein tirozin kinazalarını tənzimləmək üçün bir çox uyğunlaşma. Təbiət keşişi Mol. Hüceyrə Biol. 2, 294–307 (2001).

Molero, J. C. və başqaları. c-Cbl çatışmazlığı olan siçanlar piylənməni azaldıb, daha çox enerji sərf edib və periferik insulinin fəaliyyətini yaxşılaşdırıb. J. Clin. İnvestisiya edin. 114, 1326–1333 (2004).

Zhou, Q. L. və başqaları. RNT əsaslı gen susdurulması ilə insulin siqnalının təhlili. Biokimya. Soc. Trans. 32, 817–821 (2004).

Stegmeier, F., Hu, G., Rickles, R. J., Hannon, G. J. & amp Elledge, S. J. Məməli hüceyrələrində tək surətli polimeraza II ilə tənzimlənən RNT müdaxiləsi üçün lentiviral mikroRNT əsaslı sistem. Proc. Natl akad. Sci. ABŞ 102, 13212–13217 (2005).

Shinagawa, T. & amp Ishii, S. RNT polimeraza II promotorundan uzun cüt zəncirli RNT ifadə edərək Ski-nockdown siçanlarının nəsli. Genes Dev. 17, 1340–1345 (2003).

Ding, S. et al. Məməli hüceyrələrində və siçanlarda piggyBac (PB) transpozonunun effektiv transpozisiyası. Hüceyrə 122, 473–483 (2005).

Becker, A. B. & Roth, R. A. Normal və patoloji şəraitdə insulin reseptorlarının quruluşu və funksiyası. Annu. Rev. Med. 41, 99–115 (1990).

Goren, H. J., White, M. F. & Kahn, C. R. İnsulin reseptorunun ayrı sahələrində avtofosforilasiya və tirozin kinaz aktivliyi yerləri var. Biokimya 26, 2374–2382 (1987).

Sesti, G. et al. İnsan insulin reseptor zülalının iki alternativ olaraq birləşdirilmiş izoformasının toxumaya spesifik ifadəsi. Akta Diabetol. 31, 59–65 (1994).

Yamaguchi, Y. et al. Çin hamster yumurtalıq hüceyrələrində insan insulin reseptorunun təbii olaraq meydana gələn iki izoformasının funksional xüsusiyyətləri. Endokrinologiya 129, 2058–2066 (1991).

Leibiger, B. et al. A və B insulin reseptorları vasitəsilə selektiv insulin siqnalı pankreasın β hüceyrələrində insulin və qlükokinaz genlərinin transkripsiyasını tənzimləyir. Mol. Hüceyrə 7, 559–570 (2001).

Bhalla, U. S. & Iyengar, R. Bioloji siqnal yollarının şəbəkələrinin fövqəladə xüsusiyyətləri. Elm 283, 381–387 (1999).


Şəxsi elmi, tədqiqat və təhsil məqsədləriniz üçün bu məqaləni endirin və çap edin.

Tək bir buraxılış alın Elm cəmi 15 ABŞ dolları üçün.

Elm

Cild 324, Buraxılış 5928
08 may 2009-cu il

Məqalə Alətləri

Bu məqalə üçün xəbərdarlıq əlavə etmək üçün daxil olun.

Judith Korb , Tobias Weil , Katharina Hoffmann , Kevin R. Foster , Michael Rehli

yıxmaq Neofem2 kraliça termitlərindəki gen işçilərdə reproduktivdən əvvəlki davranışı qadağan edir.


Yumurtalıq: əsas biologiya və klinik təsirlər

1 Molekulyar və Hüceyrə Biologiyası Departamenti və 2 Patologiya şöbəsi, Baylor Tibb Kolleci, Hyuston, Texas.

Yazışmaları ünvanlayın: JoAnne S. Richards, Molekulyar və Hüceyrəvi Biologiya Departamenti, Baylor Tibb Kolleci, One Baylor Plaza, Hyuston, TX 77030. Telefon: 713.798.6238 Faks: 713.790.1275 E-mail: joannertmc.b. təhsil. Və ya: Stephanie A. Pangas, Patologiya şöbəsi, Baylor Tibb Kolleci, One Baylor Plaza, Hyuston, TX 77030. Telefon: 713.798.5898 Faks: 713.798.1493 E-poçt: [email protected]

Richards, J. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Alim

1 Molekulyar və Hüceyrəvi Biologiya şöbəsi və 2 Patologiya şöbəsi, Baylor Tibb Kolleci, Hyuston, Texas.

Yazışmaları ünvanlayın: JoAnne S. Richards, Molekulyar və Hüceyrəvi Biologiya Departamenti, Baylor Tibb Kolleci, One Baylor Plaza, Hyuston, TX 77030. Telefon: 713.798.6238 Faks: 713.790.1275 E-mail: joannertmc.b. təhsil. Və ya: Stephanie A. Pangas, Patologiya şöbəsi, Baylor Tibb Kolleci, One Baylor Plaza, Hyuston, TX 77030. Telefon: 713.798.5898 Faks: 713.798.1493 E-poçt: [email protected]

Yumurtalıq follikullarının inkişafının klassik görünüşü ondan ibarətdir ki, o, hipotalamus-hipofiz-yumurtalıq oxu ilə tənzimlənir, burada gonadotropin-relizinq hormonu (GnRH) gonadotropik hormonların follikul stimullaşdırıcı hormon (FSH) və luteinləşdirici hormon (LH) ifrazına nəzarət edir. və yumurtalıq steroidləri GnRH ifrazına həm mənfi, həm də müsbət tənzimləyici təsir göstərir. Siçanlar və insanlar üzərində aparılan daha son tədqiqatlar göstərir ki, bir çox digər yumurtadaxili siqnal kaskadları follikulyar inkişafa və gonadotropin fəaliyyətinə mərhələ və kontekstdən asılı olaraq təsir göstərir. Burada müzakirə etdiyimiz kimi mutant siçan modelləri və klinik sübutlar göstərir ki, follikulyar inkişafın ən güclü yumurtalıqdaxili tənzimləyicilərindən bəziləri TGF-β/SMAD, WNT/FZD/β-katenin və RAS/ERK1/2 siqnal yolları və FOXO/FOXL2 transkripsiya faktorları.

Yumurtalıq mikrob hüceyrələrinin (oositlər və ya yumurtalar) və somatik hüceyrələrin (qranuloza hüceyrələri, tekal hüceyrələr və stromal hüceyrələr) yüksək təşkil olunmuş birləşməsidir, onların qarşılıqlı təsiri oosit tərkibli follikulların əmələ gəlməsini, həm oositlərin, həm də somatik hüceyrələrin follikul kimi inkişafını, ovulyasiyanı diktə edir. , və sarı cismin əmələ gəlməsi (ovulyasiyadan sonra yumurtalıq follikulundan əmələ gələn və hamiləliyin qurulması və saxlanılması üçün tələb olunan endokrin quruluş) (Şəkil 1). Yetkin yumurtalıqda baş verən bir çox hadisələr hipotalamusdan gələn gonadotropin azad edən hormonun (GnRH) impulslarının nəzarəti altında ön hipofiz vəzindən ifraz olunan follikul stimullaşdırıcı hormon (FSH) və luteinləşdirici hormon (LH) tərəfindən idarə olunur (Şəkil 1). 1). Aşağı tezlikli GnRH impulsları qadının menstrual dövrünün əvvəlində FSH səviyyələrində cüzi artımı stimullaşdırır, follikulların böyüməsini artırır, yüksək tezlikli GnRH impulsları isə dövrünün ortasından dərhal əvvəl LH səviyyəsinin kəskin artmasına səbəb olur (bu hadisə " LH artımı”), yumurtlamaya və sarı cismin əmələ gəlməsinə səbəb olur (Şəkil 1). Yumurtalıq da bu proseslərdə əsas rola malikdir, əks əlaqə mexanizmlərini hipotalamus və hipofizə istiqamətləndirərək mayalana bilən oositlərin vaxtında buraxılmasını və hamiləlik üçün zəruri olan luteal hüceyrə funksiyasının saxlanmasını təmin edir. Məsələn, inkişaf edən follikulun hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan estrogen həm hipotalamusda GnRH istehsalını maneə törədir, həm də ovulyasiyanı başlatan orta dövrə LH artımını tetikleyen yüksəlmiş GnRH impulslarını yaradır. Beləliklə, məhsuldarlıq çoxlu orqan sistemlərini əhatə edən yüksək səviyyədə təşkil edilmiş endokrin hadisələrdən asılıdır.

Folliküllərin böyüməsi, yumurtlama və luteinləşmə zamanı yumurtalığın hormonal nəzarətinin xülasəsi. (A) Sol: hipofiz gonadotropinləri FSH və LH hipotalamus-hipofiz-gonadal oxunun bir hissəsidir və geniş əks əlaqə dövrələri ilə menstrual (insanlarda) və ya estrus (qeyri-insan məməlilərdə) dövrünü koordinasiyalı şəkildə tənzimləyir. FSH follikulyar qranuloza hüceyrəsinin (GC) böyüməsini və estradiol istehsalını, LH isə ovulyasiyanı və follikulların luteinləşməsini idarə edir. Sağda: Əsas hüceyrə növlərini və follikul mərhələlərini nümayiş etdirən siçan yumurtalığının kəsişməsi göstərilir. Yumurtalıq follikulları somatik hüceyrələr (qranuloza hüceyrələri) və tekal hüceyrələrlə əhatə olunmuş tək oositdən ibarətdir. Folliküllər hipofiz gonadotropinlərindən asılı olmayaraq ilkin (göstərilmir) ibtidai və ikincili mərhələlərə qədər böyüyür. FSH, oositi (cumulus hüceyrələri) və follikulun divarının əsas hissəsini təşkil edən qranuloza hüceyrələri ilə xarakterizə olunan ovulyasiyadan əvvəl follikul mərhələsinə böyüməsini stimullaşdırır. LH artımından sonra follikul yumurtalıq səthindən (OSE) püskürür və follikulun qalan hüceyrələri terminal olaraq sarı cismi meydana gətirmək üçün fərqlənir. Orijinal böyütmə, ×5. (B) Siçanda ovulyasiya. Solda: Preovulyasiya edən follikulda maye ilə dolu boşluqla mural qranuloza hüceyrələrindən ayrılan cumulus hüceyrələri ilə əhatə olunmuş oosit var. Orta: LH artımından sonra, COC cumulus və ya COC genişlənməsi adlanan bir prosesə məruz qalır, bu prosesdə cumulus hüceyrələri hialuronanla zəngin bir matris meydana gətirir və daxil olur. Sağda: Yumurtalıq follikulundan bütöv COC ayrıldıqdan sonra cumulus hüceyrələri oositi yumurta kanalına müşayiət edir. Orijinal böyütmə, ×40.

Bu incə idarə olunan şəbəkənin pozulması, vaxtından əvvəl yumurtalıq çatışmazlığı (POF), polikistik yumurtalıq sindromu (PCOS), yumurtalıqların hiperstimulyasiya sindromu, ovulyasiya qüsurları, zəif oosit keyfiyyəti və xərçəng kimi bir çox klinik sindroma səbəb ola bilər. Bu İcmalın məqsədi sonsuzluğa gətirib çıxaran spesifik yumurtalıq disfunksiyalarına işıq sala bilən məməlilərin yumurtalıqlarının əsas biologiyası haqqında anlayışımızdakı bəzi irəliləyişləri əhatə etməkdir. Biz ilk növbədə follikulların böyüməsinin müəyyən mərhələlərində insan yumurtalıq toxumasının əldə edilməsinin xas çətinliyi səbəbindən follikulların böyüməsini və yumurtalıq funksiyasını öyrənmək üçün siçan genetik modellərindən istifadə edərək son inkişaflara diqqət yetiririk. Sümük morfogenetik zülallarının (BMP), aktivinlərin və SMAD-ların, WNT siqnalının rollarını və FSH və LH siqnal kaskadlarının yaxınlarda aşkar edilmiş aspektlərini vurğulayırıq. Biz bu sahələrə diqqət yetiririk, çünki xüsusi mutant siçan modelləri bu siqnal kaskadlarının follikulyar inkişafı, ovulyasiyanı və luteinləşməni idarə edən kritik hadisələri necə tənzimlədiyini açıqlayıb və biz onların qadınlarda yumurtalıq disfunksiyalarını anlamaq üçün uyğun olduğuna inanırıq.

Gonadal inkişafı. Embriogenez zamanı məməli cinsiyyət orqanı ilk olaraq sidik-cinsiyyət silsilələrinə bitişik inkişaf edir və bu zaman həm kişi, həm də qadın embrionlarında eyni şəkildə inkişaf etdiyi üçün ona "bipotensial" və ya "laqeyd" cinsiyyət adı verilir. Testisə (kişi) və ya yumurtalığa (qadın) diferensiasiya ilkin mikrob hüceyrələri (PGC) sarı kisəsindən köçüb laqeyd cinsiyyət orqanını kolonizasiya etdikdən sonra baş vermir. Siçanlarda kolonizasiya təxminən 9,5-11,5 dpc baş verir. PGC-lər laqeyd cinsiyyət orqanını kolonizasiya etdikdən sonra dişi siçanlarda çoxalma dövrü keçir, ardınca meioza daxil olan oositlərə differensasiya olunur (təxminən E13.5), erkək siçanlarda isə prospermatoqoniyaya differensiasiya olunur və doğuşdan sonra sakitləşir. . Germ hüceyrələrinin kişi və ya qadın vəziyyətində inkişafı onların cinsiyyət vəzinin somatik hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqəsindən asılıdır (aşağıdakı paraqrafa baxın) (Şəkil 2). TGF-β ailəsinin üzvləri də daxil olmaqla, bir çox böyümə faktorları PGC mitozunu modullaşdırır: aktivin, BMPs və TGF-β1 (ref. 1-də nəzərdən keçirilir). Siçanlarda BMP-lərin PGC yayılmasında mühüm rolu var və BMP2 və BMP4 mədəniyyətdə PGC-lərin sayını artırır (2, 3). Bmp7-null siçanlarda 11,5 dpc-dən sonra, ehtimal ki, 10,5 və 11,5 dpc arasında yayılma qüsuru nəticəsində mikrob hüceyrələrinin sayı azalıb (4). İnsanlarda aktivin, mikrob hüceyrələri meioza girməzdən əvvəl qadın germ hüceyrələrinin proliferasiyasını artırır (5), siçanlarda isə aktivin və TGF-β PGC proliferasiyasını maneə törədir (6), növə xas tənzimləmə imkanını göstərir. Siçan yumurtalıqlarında aktivin və ya BMP funksiyasının tənzimlənməsi mikrob hüceyrələrinin sağ qalması üçün kritik görünür, çünki siçanlarda follistatin yoxdur (bu gen tərəfindən kodlanır). FstAktivinin hüceyrədənkənar antaqonisti, E11.5-15.5-də normal sayda PGC və germ hüceyrələrinə malikdir, lakin E16.5-də germ hüceyrələrinin 90%-ni itirir və doğuşla demək olar ki, tam itkisi olur (7).

Siçanda yumurtalıq follikullarının böyüməsinə nəzarət edən siqnal yolları. PGC-lər BMP yolu ilə müəyyən edilir, sonra çoxalır və laqeyd cinsiyyət orqanına köçür. BMP-lər siçanda PGC spesifikasiyası və yayılmasının əsas təyinediciləridir. Postnatal dövrdə mikrob hüceyrələrinin çoxluqları (və ya yuvaları) ilkin follikulları əmələ gətirmək üçün parçalanır və aktivləşdikdən sonra ilkin follikullara çevrilir. Estradiol (E2) germ hüceyrə qruplarının primordial follikullara parçalanmasını maneə törədir.Oosit transkripsiya faktorları (TF) olmayan bir sıra siçanlarda (NOBOX, SOHLH1, SOHLH2 və LHX8) ibtidai follikuldan birincili follikula keçiddə və ya primordial follikul əmələ gəlmədən (FIGLA) əvvəl follikulların itməsi müşahidə olunur. Foxo3 oositlərdə də ifadə edilir və silinməsi Foxo3 (və ya PI3K inhibitoru Pten) oositlərdə primordial follikul hovuzunun vaxtından əvvəl aktivləşməsi və oosit itkisi ilə nəticələnir. Foxl2 somatik qranuloza hüceyrələrində ifadə edilir və silinməsi follikulların əsas follikul mərhələsindən əvvəl tutulması və sonrakı ölümü ilə nəticələnir. FOXL2, ehtimal ki, follikulogenezin gec mərhələlərində də fəaliyyət göstərir. NOBOX digər TF-ləri tənzimləyir (məsələn, Pou5f1) və həmçinin Gdf9qranuloza hüceyrələrinin funksiyasını tənzimləmək üçün oosit tərəfindən ifraz olunan məhsul, o cümlədən Inha. SMAD2/-3 olsa da GDF9 və aktivin siqnalı. Aktivinin onun inhibitorları, məsələn, inhibin və ya follistatin tərəfindən tənzimlənməsi ikincili follikul mərhələsindən sonra vacibdir və bir çox follikul mərhələlərini əhatə edir. In vitro təcrübələr FOXO1 və ESR2-ni böyüyən follikulların qranuloza hüceyrələrində mühüm tənzimləyicilər kimi göstərir. FSH çoxlu siqnal kaskadları vasitəsilə antral və preovulyasiya mərhələsinin əsas tənzimləyicisidir və preovulyasiya mərhələsindəki FSH hədəflərinin çoxu aktivin tərəfindən tənzimlənir (Fshr, Cyp19a1) və/və ya β-katenin (Cyp19a1). Hər bir göstərilən gen yolu üçün müzakirə və istinadlar üçün mətnə ​​baxın.

Bir neçə faktor cinsiyyət bezinin yumurtalıq və ya testis olacağını müəyyən edir, o cümlədən WNT/FDZ/β-katenin (gen tərəfindən kodlanır) üzvləri Ctnnb1) siqnal kaskadı. Yumurtalıqları Wnt4 –/– siçanlar anormaldır və testis borucuqlarına (8) bənzər strukturlar nümayiş etdirirlər, bu da WNT4-ün qadın cinsiyyət orqanının təyinedicisi olduğunu göstərir. İnsan R-spondin homoloqunda mutasiyalar (RSPO1) WNT yolu adapter molekulunu kodlayan gen, bu molekulun həm də qadın cinsini təyin edən əsas faktor olduğunu göstərir (9). Konkret olaraq, mutant olan XX fərd RSPO1 gen xayaya bənzər cinsi bezlər nümayiş etdirir, Müller strukturları (yumurta kanalı və uşaqlıq) yoxdur və testikulyar androgen biosintezinin nəticəsi olaraq kişiləşmiş xarici cinsiyyət orqanlarını təqdim edir. Üstəlik, qadın Rspo1 –/– siçanlar həmçinin cinsiyyət orqanlarının cinsi dəyişməsini və oosit itkisini nümayiş etdirirlər (9-10). Maraqlıdır ki, həm WNT4, həm də transkripsiya faktoru L2 (FOXL2) olmayan siçanlar XX genotipində yumurtalığın testisə tam və funksional cinsi dəyişməsini nümayiş etdirir (11). Bu maraqlı son nəticələr birmənalı şəkildə sübut edir ki, yumurtalıq və xaya inkişafının təşkilatçıları var və Rspo1, Wnt4, və Foxl2 ən azı siçanlarda yumurtalıqların inkişafı üçün vacibdir. Bundan əlavə, WNT siqnalının aşağı axını hədəfi olan stabil β-katenini ifadə etmək üçün hazırlanmış XY erkək siçanları yumurtalıq strukturlarında germ hüceyrələri və ya seminifer borucuqların məhv olması və germ hüceyrə itkisi (12) ilə qismən kişi-qadın cinsinə çevrilmə nümayiş etdirir. Beləliklə, β-katenin həm də ən azı embrion siçan cinsiyyət orqanında normal yumurtalıq inkişafı üçün vacib olan WNT siqnalının əsas vasitəçisi kimi görünür.

PGC-lər yumurtalıqda sakit follikul ehtiyatını təmsil edən primordial follikulları meydana gətirmək üçün parçalanan oositlərin sinsitiyalarını (yuvalar və ya kistlər) yaratmaq üçün bölünür. Hər bir primordial follikulda meiozun erkən mərhələsində həbs edilmiş, nəticədə qranuloza hüceyrələrinə çevriləcək yastı epitel ilə əhatə olunmuş yetişməmiş oosit var. Germ hüceyrə sinsitiyasının parçalanması insanlarda prenatal dövrdə və siçanlarda doğuşdan qısa müddət sonra baş verir (Şəkil 2). Bu, mikrob hüceyrələrinin kütləvi itkisi ilə əlaqələndirilir, belə ki, oositlərin sayı doğuş zamanı dölün insan yumurtalığında təxminən 6 milyondan 1 milyona qədər azalır (13-15). Qeyri-adekvat mikrob hüceyrə sinsitiyasının parçalanması poliovulyar follikulların (yəni, birdən çox oosit ehtiva edən follikulların) yaranmasına səbəb ola bilər. Poliovulyar follikullar bəzi siçan suşlarında (16, 17), müəyyən TGF-β ailə üzvlərinin mutasiyaları olan siçanlarda (məsələn, FSH sekresiyasını maneə törədən TGF-β ailəsinin üzvü olan inhibinin α subunitini həddindən artıq ifadə edən siçanlar) mövcuddur [ref. 18] , granulosa hüceyrələrində aktivin olmayan siçanlar [ref. 19] və oositlə ifadə olunmayan siçanlar Bmp15 [ist. 20 ]) və Notch siqnalı dəyişdirilmiş siçanlarda (21). Polyovulyar follikullar doğuş zamanı insan yumurtalıqlarında da görünür, lakin nadir hallarda yetkinlərdə (22). In vitro gübrələmə (IVF) prosedurlarına məruz qalan qadınlarda birdən çox yumurta olan follikullar müəyyən edilə bilər (23), lakin insanlarda poliovulyar follikulların fertillik üzrə klinik əhəmiyyəti müəyyən edilməmişdir, lakin poliovulyar follikullar sonsuzluğun əsas səbəbi deyildir. siçanlar (24, 25). Bunun səbəbi, fərdi oositlərin eyni follikulda fərqli sürətlə inkişaf etməsi ola bilər (23) və çoxlu oositlər follikulun içərisində inkişaf edə bilsə də, yalnız birinin mayalanma üçün uyğun yetişmə mərhələsində ola bilər. Yenidoğulmuş siçanların estrogenə məruz qalması nəticəsində poliovulyar follikulların əmələ gəlməsi baş verə bilər (26-30). Bu kontekstdə estrogen aktivin ifadəsini azaldır ki, bu da aktivinin normal primordial follikul formalaşmasında birbaşa rolunu göstərir (19, 26). Estrogenin bu təsiri reproduktiv xəstəliklərdə endokrin pozucuların - hormonlar kimi fəaliyyət göstərən ətraf mühit və pəhriz birləşmələrinin təsiri ilə bağlı əlavə tədqiqatlara ehtiyac olduğunu vurğulayır. Bu xətlərlə yanaşı, gəmiricilər üzərində aparılan tədqiqatların artan sübutları göstərir ki, yenidoğulmuşlarda soyada olan fitoestrogen olan genisteinə məruz qalma normal çoxalmanı pozur (30-36). Fitoestrogenlərin və estrogenə bənzər digər birləşmələrin reproduktiv sistemə, məhsuldarlığa və reproduktiv xərçəngə təsiri yaxşı başa düşülmür.

Transkripsiya faktorları və erkən follikul böyüməsi. Erkən follikulogenez üçün ən azı yetkin toxumalarda ifadəsi germ hüceyrələri və ya oositlərlə məhdudlaşan bir sıra transkripsiya faktorları zəruridir (Şəkil 2) (37). Cüt xəttindəki amil α (FIGLA) müəyyən edilən bu transkripsiya faktorlarından birincisi idi (38) və Figla –/– siçanlar sterildir, çünki primordial follikullar əmələ gəlmir (39). Figla zona pellucida genlərinin ifadəsini tənzimləyən əsas spiral-loop-helix (bHLH) transkripsiya faktorunu kodlayır. Zp1, Zp2, və Zp3, yumurta qabığını kodlayan ( 38 ). Spermatogenez və oogenez bHLH transkripsiya faktorları 1 və 2 daxil olmaqla, rüşeym xətti ilə ifadə olunan, bHLH transkripsiya faktorunu kodlayan genlər məlumdur (Sohlh1Sohlh2). Hər iki gen üçün sıfır olan siçanlar oxşar qadın fenotipinə malikdirlər: postnatal oosit itkisi qadın sterilliyinə gətirib çıxarır (40, 41). Hər ikisi Sohlh1 –/– və Sohlh2 –/– siçanlarda digər transkripsiya faktorunu kodlayan genlərin yumurtalıq ifadəsində çatışmazlıqlar var: lim homeobox protein 8 (Lhx8), POU tipli homeodomain tərkibli DNT bağlayıcı zülal (Pou5f1 başqa adla 4 oktyabr), yeni doğulmuş yumurtalıq homeobox (Nobox), və Figla. silinməsi Nobox həmçinin qadının sterilliyinə və postnatal oosit itkisinə səbəb olur və gen məhsulunun böyümənin diferensiasiya faktoru 9 ifadəsini birbaşa tənzimlədiyi göstərilmişdir (Gdf9) və Pou5f1 ( 42 , 43 ). Bu transkripsiya şəbəkələrinin oosit inkişafına nəzarət etmək üçün necə kəsişdiyi bəlli deyil, lakin qadında bu transkripsiya faktorlarından hər hansı birinin ifadəsi pozulsaydı, siçanların sübutları onun POF inkişaf etdirə biləcəyini göstərir. Həqiqətən də, bu transkripsiya faktorları ilk dəfə siçanlarda müəyyən edilmiş və funksional olaraq tədqiq edilsə də, son tədqiqatlar hər ikisində mutasiyalar aşkar etmişdir. NOBOXFIGLA POF olan qadınlarda (44, 45), insanlarda namizəd xəstəliyə səbəb olan genləri müəyyən etmək üçün siçan modellərinin əhəmiyyətini vurğulayır.

FOXL2-ni kodlayan genin pozulması siçanlarda (46) və insanlarda (47) anormal follikul inkişafına və POF-a səbəb olur. Əvvəlki bölmədə müzakirə edildiyi kimi, Foxl2 gonadal inkişafının erkən mərhələlərində ifadə edilir və yumurtalıqları istiqamətləndirdiyi və testisin inkişafına qarşı olduğu göstərilmişdir. Doğuşdan sonrakı erkən dövrdə Foxl2-null yumurtalıqlar, bəzi genlərin ifadəsi artır, məsələn, nüvə reseptor alt ailəsi 0, qrup B, üzv 1 (Nr0b1 başqa adla Dax1) və Wnt4, digərlərinin ifadəsi azalarkən, məsələn, nüvə reseptor alt ailəsi 5, qrup A, üzv 2 (Nr5a2 başqa adla Lrh1), aromataza (Cyp19a1), Fst, və Apoa1. Follikül inkişafının sonrakı mərhələlərində yumurtalıqda FOXL2 tərəfindən tənzimlənən əlavə genlərə inhibin βB alt bölməsi (məhsulu inhibin α alt vahidi ilə kompleksdə olduqda inhibin B və ya homodimerləşdikdə aktivin B əmələ gətirir) daxildir. Nr5a2, sterol tənzimləyici element-məcburi transkripsiya faktoru 1 (Srebf1), PPARγ koaktivator 1α (Ppargc1a), xolesterol yan zəncirinin parçalanması (Cyp11a1) və steroidogen kəskin tənzimləyici protein (Ulduz) ( 48 – 50 ). Bu nəticələr göstərir ki, embrion yumurtalıqların inkişafındakı rolundan əlavə, FOXL2, ehtimal ki, postnatal yumurtalıqda somatik hüceyrələrin yayılması və differensasiyası üçün tələb olunan xüsusi əsas metabolik aspektlərə təsir göstərir. İnsanda yanlış mənalı mutasiya (402C→G). FOXL2 yumurtalıq qranuloza hüceyrəli şişlərinin (GCT) yetkin formaları ilə əlaqələndirilmişdir, bədxassəli yumurtalıq cinsiyyət kordonu-stromal şişin ən çox yayılmış növü (51). Bu mutasiyanın FOXL2 DNT bağlanmasını pozması ehtimalı azdır, əksinə protein-protein qarşılıqlı təsirini dəyişdirir (51). Bu tədqiqat 402C→G mutasiyasının nadir hallarda yetkinlik yaşına çatmayan GCT-lərdə (51) baş verdiyini aşkar etsə də, yetkinlik yaşına çatmayan GCT-lərdə azalmış ekspressivlik göstərir. FOXL2 (52), FOXL2-nin kontekst və mərhələyə xas olan qranuloza hüceyrələrində çoxsaylı təsirləri tənzimləyə biləcəyini göstərir.

Forkhead qutusu transkripsiya faktoru ailəsinin digər üzvləri də yumurtalıqların fəaliyyətinə təsir göstərir. Bunlara FOXO ailəsinin təkamül yolu ilə qorunan və insulin və IGF1, eləcə də hüceyrə sağ qalması, apoptoz və proliferasiyaya yönəldilməsi üçün FSH-dən aşağı hərəkət edən üzvləri daxildir. İşin pozulması Foxo3 siçanlarda gen uyğunsuz oosit aktivasiyasına, ibtidai follikulların böyüyən hovuza vaxtından əvvəl daxil olmasına və POF-a (53) gətirib çıxarır (Şəkil 2). İlkin follikul hovuzu tükəndikdən sonra yumurtalıqlar böyüyən follikullardan məhrum olur və siçanlar sonsuz olur. Əksinə, məcburi həddindən artıq ifadə Foxo3 oositlərdə böyüyən follikulların sayını azaldır (54). PTEN PI3K-nın mənfi tənzimləyicisi olduğundan, onun çıxarılması PI3K aktivliyini artırır, bu da AKT və FOXO3 daxil olmaqla, aşağı axın hədəflərinin fosforlaşmasının artmasına səbəb olur. Nəticədə, oositlərin spesifik pozulması Pten gen ilə eyni olan yumurtalıq fenotipini yaradır Foxo3 –/– siçanlar: oositlərin vaxtından əvvəl aktivləşməsi və ilkin follikulların böyüyən hovuza salınması (55). Oositlərin aktivləşdirilməsini və ətrafdakı somatik hüceyrələrin yayılmasını məhdudlaşdıran FOXO3-ün xüsusi hədəfləri hələ də müəyyən edilməmişdir (56). İnsanlarda hələ müşahidə edilməsə də, mutasiya FOXO3 gen izah olunmayan POF və ya zolaqlı yumurtalıqların (yəni, oositlərdən məhrum olan qalıq gonadal toxuma) əsas səbəbi ola bilər.

Oositlərdə ifadə olunan FOXO3-dən fərqli olaraq, FOXO1 siçanlarda və insanlarda böyüyən follikulların qranuloza hüceyrələrində üstünlüklə və yüksək səviyyədə ifadə edilir (Şəkil 2). Bu günə qədər yumurtalıqda bu transkripsiya amilinin rolunun funksiyasının itirilməsi təhlili istisna edilmişdir, çünki Foxo1-null siçanlar embrion öldürücüdür (57). Baxmayaraq ki, şərti allellər Foxo1, Foxo3, və Foxo4 əmələ gəlmişdir, onlar hələ yumurtalıqda hüceyrəyə xas şəkildə pozulmamışdır (58, 59). Bununla belə, qranuloza hüceyrələrində FOXO1 mutantlarının ifadəsi göstərir ki, FOXO1 qranuloza hüceyrələrinin proliferasiyasına (60), differensasiyaya (60) və ya metabolizmə (61) nəzarət edən xüsusi genlərə təsir göstərə bilər. Qranuloza hüceyrələrində FOXO1-in konstitutiv aktiv nüvə formasının ekspressiyası hər iki siklin D2 ifadəsini boğur (Ccnd2), Cyp19a1, FSH reseptoru (Fshr) və LH/xoriogonadotropin reseptoru (Lhcgr) və xolesterol biosintetik yolunda bütün genlərin güclü mənfi tənzimləyicisi kimi çıxış edir. Srebf1Srebf2 ( 60 , 61 ). Beləliklə, FOXO1 qranuloza hüceyrələrində kritik bir amil kimi görünür. FOXO1 FSH və IGF1-in aşağı axını hədəfi olduğundan və metabolik homeostaz üçün kritik olduğu güman edilir və ehtimal ki, apoptoz, FSH, IGF1 və ya insulin siqnalının modulyasiyası klinik problemlərə səbəb ola bilər və diabetlə əlaqəli bəzi sonsuzluq hallarının əsasını təşkil edə bilər.

FSH siqnal yolları. Follikül artımının bir çox erkən mərhələləri hipofiz gonadotropinlərindən (yəni, FSH və LH) asılı olmayaraq baş versə də, qranuloza hüceyrələrinin differensasiyası üçün FSH tələb olunur və bu hüceyrələr follikulların böyüməsini asanlaşdırmaq üçün FSH-dən istifadə edirlər (Şəkil 2 və Şəkil 3). FSH cAMP istehsalına və PKA-nın aktivləşməsinə səbəb olan adenilil siklaza aktivləşdirsə də, FSH cAMP-dən asılı olmayaraq digər siqnal kaskadlarını da aktivləşdirir: məsələn, PI3K (ehtimal ki, SRC tirozin kinaz vasitəsilə) (62), RAS (62) və ya daxil olan yollar. glikogen sintaza kinaz 3β (GSK3β) (63). PI3K-nın aktivləşdirilməsi AKT-nin fosforlaşmasına və aktivləşməsinə gətirib çıxarır ki, bu da öz növbəsində FOXO1-i fosforilləşdirir və bununla da inaktivləşdirir (63). Baxmayaraq ki, yuxarıda qeyd edildiyi kimi, təsirləri pozur Foxo1 granulosa hüceyrələrində ifadə hələ in vivo analiz edilməmişdir, pozulması Pten PI3K yolunun aktivləşməsinin artmasına və buna görə də FOXO1-in artan fosforlaşmasına və deqradasiyasına səbəb olan qranuloza hüceyrələrində ifadə, qranuloza hüceyrələrinin genişlənməsi, yumurtlama və qeyri-adi uzun müddət davam edən corpora lutea meydana gəlməsi ilə nəticələnir (64). Təəccüblüdür ki, FOXO1 qranuloza hüceyrələrində yüksək səviyyələrdə ifadə edilsə də, PTEN protein səviyyələri olduqca aşağıdır. Buna görə də, PTEN-dən başqa və ya ona əlavə olan amillər qranuloza hüceyrələrində PI3K yolunu idarə edə bilər. Bu nəticələr göstərir ki, granulosa hüceyrələrində PI3K yolu komponentlərinin funksiyaları mürəkkəbdir və ehtimal ki, mərhələ və kontekstə xasdır (64). Buna uyğun olaraq, pozulma Pten siçan yumurtalığının somatik hüceyrələrində yuxarıda göstərildiyi kimi oositlərdə pozulduğu zaman müşahidə olunanlardan fərqli təsirlərə səbəb olur (Transkripsiya amilləri və erkən follikul böyüməsi) ( 53 – 55 ). Bundan başqa təbii mutasiyalar və ya pozulmalara baxmayaraq Pten digər toxumalarda şiş meydana gəlməsinə, pozulmasına səbəb olur Pten yalnız qranuloza hüceyrələrində GCT-lərə səbəb olmur (64), bəlkə də digər amillər bu hüceyrələrdə PI3K yoluna təsir göstərdiyinə görə. İnsan qranuloza hüceyrələrində FOXO1 ifadəsi yüksək olduğundan, bu yol, çox güman ki, siçandakına bənzər şəkildə tənzimlənəcək, lakin biz bunu edənə qədər Foxo1 –/– siçanlar, in vivo dəqiq funksiyalar qeyri-müəyyən qalacaq.

Ovulyasiya və luteinləşmə üçün LH vasitəçiliyi yolları. LH yumurtlamaya, COC genişlənməsinə, oositlərin yetişməsinə və ovulyasiyadan əvvəl follikullarda luteinləşməyə səbəb olur. Bu hadisələr EGF-yə bənzər amillərin (AREG, EREG) ifadəsini induksiya edən PKA yolunun və NRIP1-in LH aktivləşməsi ilə vasitəçilik edir. AREG və/və ya EREG öz növbəsində RAS və ERK1/2 daxil olmaqla EGFR siqnal kaskadını aktivləşdirir. Bu fərziyyə müşahidələrə əsaslanır ki, nə zaman Erk1Erk2 qranuloza hüceyrələrində pozulur, ovulyasiyanı, COC genişlənməsini, meiozun bərpasını və luteinləşməni idarə edən gen ifadə modellərində qlobal dəyişikliklər baş verir. Bundan əlavə, ERK1/2-nin aktivləşdirilməsi, ovulyasiyadan əvvəl follikulların böyüməsi və differensasiyası üçün vacib olan genləri idarə edən FSH ilə tənzimlənən gen ifadə proqramını söndürmək üçün vacibdir. C/EBPα və C/EBPβ, NR5A2 (həmçinin LRH1 kimi tanınır) və bəlkə də PGR, ERK1/2 fosforlaşması ilə aktivləşən və yumurtlama və luteinləşməyə təsir edən əsas transkripsiya faktorları arasında görünür. ERK1/2-nin hədəfi olan digər transkripsiya faktorlarına AP1 ailəsinin üzvləri və ovulyasiya və luteinləşmədə spesifik funksiyaları hələ müəyyən edilməmiş EGR1/3 daxildir. Bundan əlavə, GDF9 və BMP15 kimi oosit mənşəli faktorlar qradientdən asılı olaraq cumulus hüceyrəsi və qranuloza hüceyrələrinin funksiyalarına təsir göstərir. Mətndə konkret genlərin funksiyaları müzakirə olunur. TK, tirozin kinaz.

Follikulyar böyümənin sonrakı mərhələlərində (Şəkil 2), insanlarda üstünlük təşkil edən estrogen olan aktivinlər və estradiol FSH-nin hərəkətlərini gücləndirir (65, 66) (Şəkil 2). Siçanlarda aktivinlər hüceyrə dövrü tənzimləyicisi CCND2 və teka hüceyrəsindən əldə edilən androgenləri estradiola çevirən steroidogen ferment aromatazını (67) kodlayanlar da daxil olmaqla, bir neçə FSH ilə bağlı genləri koordinasiyalı şəkildə tənzimləyən SMAD2/3 və SMAD4 transkripsiya faktorlarını aktivləşdirir. Əsasən estrogen reseptor beta (ERS2) vasitəsilə fəaliyyət göstərən estradiolun son zamanlarda fosfodiesteraza 1C ifadəsini boğduğu göstərilmişdir.Pde1c), bununla da FSH tərəfindən induksiya edilən cAMP-nin hüceyrədaxili səviyyələrini artırır (66). Aktivinlər qranuloza hüceyrələrinin proliferasiyasını asanlaşdırdığından və qismən estradiolun artması ilə FSH təsirlərini gücləndirdiyindən, bu qarşılıqlı təsirlər aktivinin hərəkətlərinin inhibinlər tərəfindən qarşısı alınmamasının səbəbini izah etməyə kömək edə bilər. Inha), aktivinlər GCT artımını təşviq edir. WNT siqnal hədəfi β-katenin də bu yaxınlarda gücləndirilməyə cəlb edilmişdir Cyp19a1 ifadəsi (68), GSK3β-nin FSH-induksiya etdiyi fosforilasiyasının WNT siqnal kaskadının bu qolunun aktivləşdirilməsində fizioloji cəhətdən müvafiq ola biləcəyini göstərir (69). İşin pozulmasına baxmayaraq Ctnnb1 siçanlarda gen follikulların inkişafında açıq dəyişikliklərə səbəb olmur (70), yetkin yumurtalıqda β-katenin düzgün aktivləşdirilməsi toxumaların normal saxlanması üçün zəruri görünür, çünki β-katenin konstitutiv aktiv formasının həddindən artıq ifadəsi follikulların anormal inkişafına gətirib çıxarır. və nəhayət, GCT-lərin inkişafına (71). Üstəlik, β-kateninin konstitutiv aktiv formasının həddindən artıq ifadəsi nəticəsində yaranan şiş fenotipi, şiş bastırıcının təsiri altında artır. Pten qranuloza hüceyrələrində də eyni vaxtda pozulur və bu siçanlar 6 həftəlik yaşda ölürlər (72).

Bu yaxınlarda FSH və LH-nin qismən SRC tirozin kinaz vasitəçiliyi ilə RAS-ı aktivləşdirdiyi göstərilmişdir ki, bu da aşağı axın kinazalarının, xüsusən MEK1 və ERK1/2 (62) fosforlaşmasına və aktivləşməsinə gətirib çıxarır (Şəkil 2 və 3). Maraqlıdır ki, KRAS həm kiçik follikulların, həm də antral follikulların qranuloza hüceyrələrində (follikulyar inkişafın gec mərhələlərində olan follikullar, oositlə bitişik antrum kimi tanınan maye ilə dolu boşluğun olması ilə xarakterizə olunur) Şəkil 1. və 2), lakin onun rolunu müəyyən etmək qalır (73). Yumurtalıq səthi epitelial (OSE) hüceyrə xərçəngi (KRAS G12D) daxil olmaqla, tez-tez müxtəlif xərçənglərlə əlaqəli olan KRAS-ın konstitutiv aktiv formasının qranuloza hüceyrələrində ifadəsi proliferasiya və ya şiş meydana gəlməsini stimullaşdırmır (73).Əksinə, KRAS G12D-ifadə edən qranuloza hüceyrələri bölünməyi dayandırır, apoptoza məruz qalmır və fərqləndirə bilmir, yəni hüceyrə dövranı həbs olunur. Nəticədə, KRAS G12D mutant siçanlarının yumurtalıqlarında oositlərdən məhrum olan kiçik anormal follikulabənzər strukturlar saxlanılır və toplanır. Hətta Pten içində pozulur Kras G12D mutant siçanlarda GCT əmələ gəlmir (74), bu da qranuloza hüceyrələrinin mutantların onkogen təhqirlərinə son dərəcə davamlı olduğunu göstərir. Kras və itirilməsi Pten. Əksinə, əgər KrasPten mutasiyalar OSE hüceyrələrində hazırlanmışdır, aqressiv şişlər 6 həftəlik yaşda görünür (74). Bu nəticələr göstərir ki, POF və ya PCOS olan xəstələrdə müşahidə olunan yüksək FSH və ya LH səviyyələri RAS/ERK1/2 yolunun, eləcə də PKA yolunun aktivləşməsinin artmasına gətirib çıxara bilər ki, bu da qranuloza hüceyrə funksiyalarında disbalansa səbəb olur. Bu yollar klinik nümunələrdə daha ətraflı təhlil edilməlidir.

TGF-β ailə üzvləri. TGF-β böyümə faktorları ailəsi qadınların çoxalmasında geniş rol oynayır (75). Müxtəlif ailə üzvlərinin əsas yumurtalıq hüceyrə tipləri (yəni, oositlər, qranuloza hüceyrələri və tekal hüceyrələr) tərəfindən ifadə olunsa da (Şəkil 1 və 2), onların bir çox təsiri qranuloza hüceyrələrinin böyüməsi və differensasiyasına nəzarət üzərində cəmlənir, hər ikisi də follikulogenez və oosit inkişafı. TGF-β ailəsinin yumurtalıq funksiyasının pozulması POF kimi insan xəstəliklərini təqlid edən siçan modelləri ilə nəticələndi. Məsələn, follistatin TGF-β ailəsinin üzvlərinə bağlanan və ligand antaqonisti kimi fəaliyyət göstərən hüceyrədənkənar bağlayıcı zülaldır. Fst şərti nokautlu dişi siçanlar istifadə edilmişdir Amhr2-cre, əsasən qranuloza hüceyrələrində yetkin qadın yumurtalıqlarında cre rekombinazını ifadə edir (76, 77). Bu siçanlar POF-nun bəzi aspektlərini nümayiş etdirirlər, səkkiz aylıq olanda bir neçə qalan follikul tapılır (76). Əlavə olaraq, Fst şərti nokaut siçanları, POF olan qadınlarda müşahidə olunan hormonal profili təqlid edərək, azalmış serum testosteron ilə gonadotropinlərin artan səviyyələrini göstərir. Bununla belə, insanlarda POF olan hallarda follistatinlə əlaqəli mutasiyalar bildirilməmişdir. Hamiləliyin vaxtından əvvəl itirilməsinin mexanizmi Fst şərti nokaut siçanları məlum deyil, lakin follistatin aktivinin güclü inhibitoru olduğundan, fenotipin bir hissəsi potensial olaraq aktivin aktivliyinin artması nəticəsində yaranır.

İnhibin α-nın çatışmazlığı da aktivinin artmasına səbəb olur, çünki inhibinlər və aktivinlər ümumi β alt bölmələrini paylaşan əlaqəli zülallardır: inhibin A inhibin α və βA alt bölmələrinin heterodimeridir, inhibin B isə inhibin α və βB alt bölmələrinin heterodimeridir. aktivin A və B müvafiq olaraq inhibin βA alt bölməsinin və inhibin βB alt bölməsinin homodimerləridir. İnhibinlər həmçinin aktivinlərin funksional antaqonistləridir (78-80). Inha –/– siçanlar böyüklər kimi cinsiyyət kordonu-stromal şişləri inkişaf etdirir və xərçəng kaxeksiyaya bənzər sindromdan ölürlər (81, 82). Əlavə olaraq, Inha –/– dişi siçanlar yumurtlama qabiliyyətinin olmaması və follikulların gec inkişafının olmaması ilə müəyyən edildiyi kimi, ümumi şiş inkişafından əvvəl sonsuzdur (83). İnhibin embrional oositlərin inkişafı, germ hüceyrə sinsitiyasının parçalanması və ya primordial follikulların formalaşması üçün vacib deyil, çünki yeni doğulmuş körpənin yumurtalıqları Inha –/– siçanlarda normal sayda oosit var və doğuşdan sonra üç gün ərzində vəhşi tip siçanların yumurtalıqları kimi ekvivalent sayda primordial follikullar inkişaf edir (84). Ancaq yumurtalıqlarda qeyd olunan dəyişikliklər Inha –/– və vəhşi tipli siçanlar ikincili follikuldan erkən antral follikulun inkişafı dövründə (Şəkil 2), 6 gündən sonra baş verir. Bu zaman yumurtalıqlar daxil olur Inha –/– siçanlar vəhşi tip siçanlara nisbətən daha böyükdür və daha inkişaf etmiş follikul növlərini ehtiva edir. Bundan əlavə, qranuloza hüceyrələrinin böyüməsi oosit böyüməsindən ayrılır, buna uyğun olmayan kiçik oositləri ehtiva edən həddindən artıq böyük follikullar sübut edir. Oosit artımının olmaması, ehtimal ki, ifadənin azalması ilə əlaqədardır Kitlüçün reseptoru kodlayan gen kimi Kitl gen məhsulu oositlərdə ifadə edilir və oositlərin böyüməsi və inkişafı üçün vacibdir (85). Həm GDF9, həm də aktivinin ifadəsini azaltdığı bilinir Kitl ( 19 , 86 ) və hər ikisi Gdf9 və inhibin βA və βB alt bölmələrini kodlayan genlər həddindən artıq ifadə edilir. Inha –/– yumurtalıqlar ( 84 ). Bundan əlavə, oositlə ifadə olunan itki var Bmp15 və qranuloza hüceyrəsi ilə ifadə olunan anti-Müllerian hormon (Amh), follikulların böyüməsini də modullaşdıran iki böyümə faktoru. Beləliklə, silinməsi Inha yerli hormonal mühitdə çoxsaylı dəyişikliklərlə nəticələnir və sonsuzluğa səbəb olur.

İnhibin βA alt bölməsi olmayan (və beləliklə, aktivin A və inhibin A olmayan) siçanlar doğuşdan qısa müddət sonra ölür (87), inhibin βB alt bölməsi üçün çatışmazlıq olan (və beləliklə, aktivin B və inhibin B yoxdur) siçanlar normal ölçülü zibilliyə malikdirlər, lakin tibb bacısında qüsurlar (88) ). İnhibin βB alt bölməsindən olan yumurtalıqlar - çatışmazlığı olan qadınlar inhibin βA alt bölməsini (88) həddindən artıq istehsal edir, bu da aktivin A aktivliyində mümkün kompensasiya qazancını göstərir. Bununla belə, aktivin A və aktivin B tamamilə lazımsız deyil. Məsələn, inhibin βA alt bölməsinin əvəzinə inhibin βB alt vahidini ifadə edən siçan yaratmaq, inhibin βA alt bölməsinin çatışmazlığının perinatal ölümcülliyini və kraniofasiyal qüsurlarını xilas edir, lakin normal follikulogenez və qadın reproduksiyası üçün kifayət deyil (889). Bundan əlavə, qranuloza hüceyrələrində şərti silinmə yolu ilə aktivin alt bölmələrinin mərhələli şəkildə çıxarılması yalnız bütün aktivin alt bölmələri olmadıqda qadın sterilliyi ilə nəticələnir (19). Aktivin çatışmazlığı olan yumurtalıqda (inhibin βB alt bölməsinin qlobal silinməsi ilə qranuloza hüceyrələrində inhibin βA alt bölməsinin şərti silinməsi) follikulogenezdə çoxsaylı qüsurlar var (19). Ən bariz olanı, serum FSH və progesteronun artması ilə müşayiət olunan corpora lutea-nın mütərəqqi yığılmasıdır. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, qranuloza hüceyrələrində aktivin böyümə stimulatoru kimi üstünlük təşkil edir və bu fərziyyəni dəstəkləmək üçün aktivin çatışmazlığı olan siçanlarda yumurtalıq şişləri inkişaf etmir. GCT-lərdə aktivinin böyüməyi təşviq edən rolu, GCT artımının Inha –/– siçanlar aktivin tip II reseptorunu kodlayan genin silinməsi ilə yavaşlayır. Smad3, aktivinin aşağı axınında hərəkət edən transkripsiya faktorunu kodlayan və ya kimerik aktivin bağlayan reseptor-murin Fc proteininin siçanlara yeridilməsi (81, 82, 90-93).

SMAD transkripsiya faktorları kanonik TGF-β ailəsi siqnal yolunun əsas hüceyrədaxili vasitəçiləridir: SMAD2 və SMAD3 (AR-SMADS) aktivin, GDF9 və TGF-β-nın aşağı axını, SMAD1, SMAD5 və SMAD8 (BR-SMADS) siqnalı isə. BMP və AMH-nin aşağı axını. Əlavə SMAD, SMAD4, TGF-β ailəsinin bütün üzvləri tərəfindən tetiklenen siqnalizasiyada iştirak edir. Bütün SMAD-ların şərti mutasiyaları qranuloza hüceyrələrində tək və ya çoxlu mutasiyalar şəklində yaradılmışdır (94-96). Şərti silinməsi Smad4 yaşdan asılı sonsuzluqla nəticələnir və SMAD4 TGF-β ailəsinin bütün üzvləri tərəfindən tetiklenen siqnalların vasitəçiliyində iştirak etdiyi üçün fenotip follikulogenezin çoxsaylı mərhələlərinə təsir göstərir. Yumurtalıqlar Smad4 şərti nokaut siçanlar steroidogenezdə, yumurtlamada və cumulus hüceyrələrinin funksiyasında qüsurlar göstərir (bu, follikulların inkişafında əsas funksiyaları oosit inkişafını dəstəkləmək olan qranuloza hüceyrələrinin subpopulyasiyası) və siçanlar nəticədə POF inkişaf etdirir (95). Aktivin çatışmazlığı olan siçanlardan fərqli olaraq yumurtalıqlar Smad4 şərti nokautlu siçanlarda preantral follikul ölümünün artması, antral follikulların sayında azalma və corpora lutea yığılması müşahidə olunmur. Aktivin çatışmazlığı olan yumurtalıq kimi, kiçik follikullar vaxtından əvvəl luteinləşir və buna baxmayaraq SMAD4 məlum bir şiş bastırıcı gendir, şiş inkişaf etməmişdir Smad4 şərti nokaut siçanlar.

Bənzər bir fenotip Smad4 şərti nokaut dişi siçanlar qranuloza hüceyrəli şərti nokautlu dişi siçanlarda görülür. Smad2Smad3 ( 94 ). SMAD2 və SMAD3 qranuloza hüceyrələrində lazımsız funksiyalara malikdir, çünki hər ikisinin bir şərti nokautu olan siçanlar Smad2 və ya Smad3 qranuloza hüceyrələrində reproduktiv fenotip yoxdur (94). Bununla belə, hər iki zülalı olmayan siçanlarda zibil ölçüləri azalıb və beş aylıq yaşdan sonra follikul inkişafının pozulması (yəni, preantral follikul atreziyası və daha az antral follikul), lüteinləşmiş follikullar, yumurtlamanın azalması və cumulus hüceyrə funksiyasında ciddi qüsurlar ilə sonsuzluğa çevrilir. BR-SMAD-ların şərti nokautlu siçanların fenotipləri digər SMAD şərti nokautlarının fenotiplərindən kəskin şəkildə fərqlənir. Hər ikisinin tək qranuloza hüceyrəsinin şərti nokautu Smad1 və ya Smad5 və qlobal Smad8 nokaut ikiqat qranuloza hüceyrəli şərti nokaut kimi həyat qabiliyyətli və məhsuldar siçanlar yaradır Smad1/Smad8Smad5/Smad8 siçanlar (96). Lakin, ikiqat granulosa hüceyrə şərti nokaut Smad1/Smad5 siçanlar və üçlü qranuloza hüceyrəsi şərti nokaut Smad1/Smad5/Smad8 dişi siçanlar yaşla sonsuzluq nümayiş etdirir və üç aylıq yaşda tam penetranlıqla GCT inkişaf etdirir. BR-SMAD fenotipi insan GCT-lərinin gənc formasına bənzəyir (97). Bundan əlavə, ikiqat granulosa mobil şərti nakavt əksəriyyəti Smad1/Smad5 və üçlü qranuloza hüceyrəsi şərti nokaut Smad1/Smad5/Smad8 siçanlar zamanla peritoneal implantları və limfa metastazlarını göstərir. Bu siçanlar, BR-SMAD-ların yumurtalıq qranuloza hüceyrələrində kritik bir şiş bastırıcı funksiyaya malik ola biləcəyini ilk in vivo nümayiş etdirdilər (96).

Yumurtalıqda SMAD və aktivin/inhibin nokautlarının müxtəlif fenotipləri BMP və TGF-β/aktivin siqnal yolları arasında potensial qarşılıqlı təsirləri, xüsusən də müşahidə Inha –/– və BR-SMAD şərti qranuloza hüceyrəsi nokaut siçanları GCT-ləri inkişaf etdirir (Şəkil 2). Fenotipinin bir hissəsi Inha –/– siçanlar SMAD3 (94) vasitəsilə aktivinin şişi təşviq edən fəaliyyətinə aid edilə bilər. BR-SMAD şərti qranuloza hüceyrə nokaut siçanlarında, AR-SMAD-ların fosforlaşma vəziyyətinin tədqiqi SMAD2 və SMAD3-ün nüvə və fosforilləşdiyini göstərdi ki, bu da yolun aktivləşməsini göstərir. Beləliklə, BR-SMAD şərti qranuloza hüceyrəsi nokaut siçanlarının fenotipinin bir hissəsinin qranuloza hüceyrələrinin yayılmasını təşviq edən AR-SMAD-ların (yəni, SMAD2 və SMAD3) (96) disregulyasiyası ilə bağlı ola biləcəyi təklif edilmişdir. BR-SMAD şərti qranuloza hüceyrə nokaut siçanlarında şişlərin əmələ gəlməsində əlavə siqnal yollarının rolu hələ də araşdırılır. Bundan əlavə, TGF-β ailəsinin üzvləri kimi, SMAD-dan asılı olmayan yollar - ERK1/2, JNK, PI3K/mTOR və p38 MAPK yolları (98 – 101) daxil olmaqla siqnal verirlər - şiş inkişafının birinin aktivləşdirilməsi nəticəsində olması mümkündür. və ya BR-SMAD-lar mövcud olmadıqda BMP-lər tərəfindən bu qeyri-kanonik yollardan daha çoxu.

LH artımı ovulyasiyadan əvvəl follikulların böyüməsini dayandırır və yumurtlama, oosit meiozu, cumulus hüceyrə oosit kompleksinin (COC) genişlənməsi (bu müddət ərzində cumulus hüceyrələri yumurtlamadan əvvəl oositi əhatə edən hialuronanla zəngin bir matris meydana gətirir) və luteinizasiya proseslərini başlatır ( Şəkil 3) ( 102 , 103 ). Nəticədə, matris formalaşmasına və luteinləşməyə nəzarət edən genlər işə salınarkən, gen ifadəsinin FSH proqramı söndürülür (74). Son tədqiqatlar göstərir ki, LH artımı təkcə PKA deyil, həm də PI3K/AKT və RAS siqnal kaskadlarını stimullaşdırır və bunların hər biri yumurtlama üçün kritikdir (73). LH qranuloza hüceyrələrində EGF-yə bənzər faktorların amphiregulin (AREG), betacellulin (BTC) və epiregulin (EREG) (104) ifadəsini PKA-dan asılı şəkildə sürətlə induksiya edir. Bu amillər qranuloza hüceyrələrində və cumulus hüceyrələrində mövcud olan qohum reseptorları bağlayır, RAS-ı aktivləşdirir və hialuronan sintaza 2 daxil olmaqla, aşağı axın hədəf genlərinin ifadəsini stimullaşdırır.2 var), prostaqlandin-endoperoksid sintaza 2 (Ptgs2) və TNF-α-induksiya etdiyi protein 6 (Tnfaip6), hər biri mədəni hüceyrələrdə ERK1/2 hədəfidir (103). Siçanlarda EGF liqand/reseptor siqnal yolunun pozulması yumurtlamanı pozur, bu yolun aktivləşdirilməsinin LH ilə bağlı ovulyasiyanın baş verməsi üçün vacib olduğunu göstərir (105). Üstəlik, qranuloza hüceyrələrində ERK1 və ERK2-nin pozulduğu siçanlar normal follikul böyüməsi nümayiş etdirir, lakin LH-yə cavab olaraq, COC-lər genişlənə bilmir, oositlər yenidən meioza daxil ola bilmir və follikullar yumurtlama və ya luteinləşə bilmir (106) . Ovulyasiyadan əvvəl follikullarda ifadə olunan genlər basdırılmır və COC genişlənməsini, yumurtlamasını və luteinizasiyasını tənzimləyən genlər induksiya və ya aktivləşdirilmir. Beləliklə, ERK1/2 EGF reseptor yolunun EGF kimi faktor aktivləşdirilməsinin aşağı axınında qranuloza hüceyrələrinin qlobal yenidən proqramlaşdırılmasına vasitəçilik edən əsas keçidi idarə edir. Maraqlıdır ki, ERK1/2 qadın siçan hipofiz bezində LH artımını başlatmaq üçün də vacibdir (107). Beləliklə, həm hipofiz, həm də yumurtalıq bu kritik yumurtlama və luteinləşmə prosesində ERK1/2 asılılığını nümayiş etdirir. Sonsuz qadınlarda ERK1/2 kinazların aktivləşdirilməsinin nə dərəcədə dəyişdiyi hərtərəfli araşdırılmamışdır.

Bir neçə transkripsiya tənzimləyicisinin yumurtlamaya təsir göstərdiyi və ERK1/2 tərəfindən başlayan təsirlərə vasitəçilik etdiyi görünür (Şəkil 3). Nüvə reseptoru ilə qarşılıqlı zülal 1 olmayan siçanlar (Nrip1 RIP140 kimi də tanınır) pozulmuş yumurtlama və azalmış ifadə nümayiş etdirir Areg, Ereg, və digər yumurtlama ilə əlaqəli genlər (108). Buna görə də, NRIP1 transkripsiyasını tənzimləyə bilər Areg gen, yumurtlama prosesində kritik bir erkən hadisədir. Məqsədli pozulması Nr5a2 qranuloza hüceyrələrində yumurtlama və luteinləşməni follikulyar inkişafın erkən mərhələlərinə az təsir etməklə bloklayır (109), bu NR5A2-nin (həmçinin LRH1 kimi tanınır) ovulyasiyadan əvvəl follikullarda ERK1/2 hədəfi ola biləcəyini göstərir. Bunun əksinə olaraq, NR5A1 (həmçinin SF1 kimi tanınır) hipofiz, cinsiyyət bezləri və adrenal bezlərin əmələ gəlməsi üçün vacibdir (110). -nin şərti silinməsi Nr5a1 qranuloza hüceyrələrindəki gen göstərir ki, NR5A1 düzgün erkən follikulların formalaşması və inkişafı üçün vacibdir, lakin yumurtlayan follikulların qranuloza hüceyrələrində NR5A2-ni kompensasiya etmir (111). Bu in vivo kontekstdə bu iki nüvə reseptoru üst-üstə düşməkdən daha çox fərqli funksiyalar nümayiş etdirir (112). NR5A1 və NR5A2 funksiyalarındakı fərqlər NR5A1 tərəfindən selektiv şəkildə tənzimlənən genlərlə əlaqəli görünür (məsələn, AmhInha) ( 111 ) NR5A2 ilə müqayisədə (məsələn, Cyp19, Sult1e1, Cyp11a1, №3, və Ptgs2) ( 109 ). NR5A2 ilə tənzimlənən estrogen-spesifik sulfotransferaza geninin məqsədyönlü pozulması (Sult1e1) pozulmuş yumurtlama və cumulus genişlənməsinə gətirib çıxarır (113), NR5A2-nin LH artımına cavab olaraq bu genin ifadəsini güclü şəkildə induksiya etdiyini göstərir. Çünki endogen estradiol səviyyəsi yüksəkdir Sult1e1 –/– siçanlar, bu anovulyasiya fenotipinə kömək edə bilər, lakin bu zaman yüksək estradiolun təsirinə məruz qalan dəqiq molekulyar mexanizmlər hələ müəyyən edilməmişdir. Həm yumurtlamanın, həm də luteinləşmənin pozulduğu digər mutant siçan CCAAT/gücləndirici zülal β (C/EBPβ) çatışmazlığı olan siçandır (114). Əhəmiyyətli odur ki, C/EBPβ qranuloza hüceyrələrində ERK1/2-nin məlum fosforlaşma hədəfidir (106). ERK1/2, NRIP1, NR5A1 və C/EBPβ ilə tənzimlənən genlərə əsaslanaraq, NRIP1-in yumurtalıqda NR5A1 və/və ya C/EBPβ-nın mühüm tənzimləyicisi və/yaxud aktivatoru ola biləcəyini düşünmək cazibədardır. ERK1/2 xüsusi fosforlaşma hadisələri üçün tələb oluna bilər. Beləliklə, ERK1/2, C/EBPβ, NR5A1 və NRIP1-in luteinizasiyaya qarşı yumurtlamaya nəzarət edən seçilmiş sayda genləri necə əlaqələndirdiyini müəyyən etmək vacib olacaq. Aydındır ki, qadınlarda yumurtlama qüsurları bu amillərin birində və ya hamısında dəyişən funksiyalara aid edilə bilər.

Tez-tez anadangəlmə immun cavablarla əlaqəli genlərin ifadəsi, IL-6 kimi bir çox güclü sitokinlər və runtla əlaqəli transkripsiya faktoru 1 (RUNX1) və RUNX2 də ERK1/2 olmayan siçanlarda pozulur (103, 115-117) ( Şəkil 3). Bu yaxınlarda yalnız IL-6-nın COC genişlənməsini stimullaşdırdığı və bu prosesdə iştirak edən zülalları kodlayan xüsusi genlərin ifadəsini stimullaşdırdığı göstərilmişdir (115). Bu müşahidələr göstərir ki, IL-6 səviyyəsinin yüksəldiyi klinik vəziyyətlərdə, məsələn, xroniki infeksiyalar, endometrioz və ehtimal ki, PCOS, bu və digər sitokinlər normal qranuloza hüceyrəsi və cumulus hüceyrələrinin funksiyalarını poza bilər. Üstəlik, IL-6 və lösemi-inhibitor faktor (LIF) ifadəsini artırır Stat3 və IL-6 siqnal çeviricisi (Il6st) cumulus hüceyrələrində və oositdə ovulyasiyadan əvvəl follikullarda mövcuddur və reproduktiv nəticələri artırır, bu yolun oosit keyfiyyətinə təsir etdiyini göstərir (115). IL-6st olmayan siçanlar zigotik hüceyrə bölünməsində qüsurlar nümayiş etdirir, IL-6 və əlaqəli sitokinlərin oosit funksiyalarına təsir etdiyini göstərir (118). IL-6 və ya LIF-in daxil edilməsi qadınlarda IVF prosedurlarında əldə edilən oositlərin keyfiyyətini yaxşılaşdıra bilsə də, endometrioz və xroniki infeksiyalarda olduğu kimi sitokinlərin anormal yüksəlməsi qadınlarda oosit keyfiyyətini pisləşdirə bilər. IL-6-nın induksiyası təkcə AREG (115) tərəfindən deyil, həm də yumurtlama üçün vacib olan progesteron reseptoru (PGR) (115, 119) və C/EBPβ tərəfindən tənzimləndiyi üçün, IL- 6, qranuloza hüceyrələrində və ya cumulus hüceyrələrində PGR və C/EBPβ-nin aşağı axınında bəzi əsas proseslərə vasitəçilik edə bilər. Bundan əlavə, qranuloza hüceyrələrindən sitokinlərin neyronlara bənzər sekresiyasını idarə edən mühüm komponent olan sinaptosomal ilə əlaqəli protein 25 (SNAP25) ifadəsi də PGR (120) ilə tənzimlənir. Beləliklə, yumurtlama zamanı yerli olaraq istehsal olunan və ifraz olunan yumurtalıq hüceyrəsindən əldə edilən sitokinlərin əhəmiyyəti daha çox təhlil edilməlidir və bu sitokinlər follikulların qırılması, COC daşınması və gübrələmə daxil olmaqla bir neçə yumurtlama ilə əlaqəli proseslərə təsir göstərə bilər (117). Bu baxımdan qeyd etmək vacibdir ki, sitokinlər son zamanlarda sperma hərəkətliliyini və tutumunu artırmaqla mayalanma prosesinə təsir göstərmişdir.

Oositlərin erkən inkişafı, follikulların əmələ gəlməsi, follikulların böyüməsi, yumurtlama və luteinizasiyanın tənzimləyicilərinə dair yeni anlayışlar göstərir ki, çoxlu faktorlar və siqnal ötürülmə yolları məhsuldarlığı tənzimləmək üçün hüceyrə və kontekstdən asılı olaraq fəaliyyət göstərir. Bu genlərin təhlili kontraseptiv tədqiqatlar üçün yeni hədəflər təmin edə, həmçinin endometrioz və PCOS olan qadınlarda məhsuldarlığı yaxşılaşdıra bilər. İlkin follikul hovuzunun ölçüsünü manipulyasiya etmək qabiliyyəti yumurtalıq funksiyasını təkcə reproduktiv məqsədlər üçün deyil, həm də osteoporoz, ürək xəstəliyi və bəzi xərçənglər kimi menopozla əlaqəli xəstəliklərin təsirini azaltmaq imkanını açır. Follikül mədəniyyətindəki son nailiyyətlər (121-123) kimyaterapiyadan keçən qadınlar üçün yumurtalıq ehtiyatını qorumaq üçün bir yol təqdim edə bilər.MikroRNT-lər haqqında biliklərin eksponensial artması kimi digər yeni yanaşmalardan əldə edilən məlumatlar, genləri hüceyrə və kontekstdə spesifik şəkildə tənzimləyən faktorlar və birləşdirilmiş amillər dəstləri haqqında əlavə anlayışlar təmin etməlidir (124-128). Nəhayət, yumurtalıq xərçəngi tədqiqatında irəliləyişlər qadınlarda şişləri təkrarlayan siçan modelləri ilə davam etdiriləcək, həmçinin şişin inkişafı üçün meyarları müəyyənləşdirəcəkdir (129).

Bu iş qismən NIH qrantları NIH-HD-16229, NIH-HD-16272 və NIH-HD-07945 (Reproduksiya və Sonsuzluq Tədqiqatında İxtisaslaşdırılmış Kooperativ Mərkəzləri Proqramı) (JS Richards-a) və Burroughs Wellcome Career Award tərəfindən dəstəklənib. Biotibbi Elmlər, Dan L. Duncan Xərçəng Mərkəzi və Molekulyar Tibb üzrə Caroline Weiss Hüquq Fondu (SA Pangas-a).

Maraqların toqquşması: Müəlliflər heç bir maraq toqquşmasının olmadığını bəyan ediblər.

Bu məqalə üçün sitat: J Clin İnvest. 2010120(4):963–972. doi: 10.1172/JCI41350.


Ətraf Mühit Faktorlarının Təkmilləşdirilməsindən İnsanın Uzunömürlülüyündə Yalnız Məhdud Əlavə Qazancların Ehtimal Edilə bilər

Bugünkü açıq giriş sənədi, gözlənilən ömür uzunluğundakı fərdi fərqlərin, növlərin ömrünün fərqlərinin və zamanla insan ömrünün dəyişməsinin səbəbləri ilə bağlı mövcud konsensusa dair bir sıra fərqli perspektivlərdən birini təklif edir. Müasir dövrdə insanların gözlənilən ömrü xeyli artmışdır, lakin bu, əsasən yoluxucu xəstəliklərə və erkən ölümə və uzunmüddətli sağlamlıq risklərinə səbəb ola biləcək digər ətraf mühit amillərinə nəzarətin təkmilləşdirilməsi ilə bağlıdır. Eynilə, ömür uzunluğundakı fərdi fərq tamamilə həyat tərzi seçimindən və ətraf mühit faktorlarından irəli gəlir. Yaşlanmanın yavaşlamasından irəli gələn bir komponent var, lakin bu, təkmilləşdirilmiş texnologiyaların, tibbi və digər üsulların təsadüfi yan təsiri olmuşdur.

Buradakı məqalənin müəllifləri təklif edirlər ki, gözlənilən ömür və ölüm məlumatları göstərir ki, sağlamlığa təsir edən məlum ətraf mühit faktorlarının gələcək təkmilləşdirmələri çətin ki, insan ömründə əhəmiyyətli qazanclar verəcək. Yoluxucu xəstəliklərə nəzarət və müasir texnologiyaların digər nəticələri sayəsində mümkün qazancların aslan payı artıq iddia edilir. Yaşla bağlı degenerasiyaya yeni yanaşmalar, qocalmanın səbəbkar mexanizmlərini məqsədyönlü şəkildə hədəfləyən inkişaf proqramları və müalicələr lazımdır. Tarixi məlumatlar, hazırda inkişaf mərhələsində olan senolitik müalicələrin və digər cavanlaşdırma müalicələrinin geniş tətbiqi dövründə insan ömrünün necə olacağı haqqında çox az şey deyir.

Maksimum insan ömrü 1800-cü illərin ortalarından bəri artmışdır

ildə 3 ay. Bu qazanclar, ölüm hallarının yaşla artma sürətinin (yəni “qocalma sürəti”) yavaşlamasına dair heç bir dəlil olmadan, ölümlərin əksəriyyətinin erkən yaşdan gec və sonrakı yaşlara köçürülməsi nəticəsində əldə edilmişdir. İnsan ömrünün daha da əhəmiyyətli dərəcədə uzadılması qocalma sürətini yavaşlatmaq və ya gec ömür ölümünü başqa yolla azaltmaq mümkün olub-olmamasından asılı olacaq. Nəticə etibarı ilə, qocalmaya bioloji məhdudiyyətlərin təbiəti səhiyyə elmlərində mərkəzi problemdir və demoqrafik modellərə təsiri səbəbindən ekologiya və təkamül biologiyası da uzun müddətdir maraq doğurur.

Növlər arasında qocalma nisbətləri həyat tarixinin digər aspektləri ilə - yetkinlikdən əvvəlki ölüm, ilk çoxalma yaşı, doğum dərəcəsi, maddələr mübadiləsi sürəti və nəsil vaxtı - həmçinin bədən ölçüsü və böyümə sürəti kimi morfoloji əlamətlərlə güclü şəkildə əlaqələndirilir. Bu korrelyasiyalar qocalmanın növlər daxilində qocalma sürətinə məhdudiyyətlər yarada biləcək bir sıra digər əlamətlərlə uyğunlaşaraq inkişaf etdiyini göstərir. Həqiqətən də, tədqiqatçılar uzun müddət qocalma sürətinin yalnız insanlarda deyil, digər heyvanlarda da nisbətən sabit olduğunu fərz etdilər.

Bu "invariant qocalma dərəcəsi" fərziyyəsi qarışıq dəstək aldı. Yaşlanma sürəti və yaşa bağlı ölüm nümunələrinin digər aspektləri üzrə bioloji məhdudiyyətlərin təbiəti və miqyasını anlamaq insan ömrünü uzatmaq üçün mümkün müdaxilə hədəflərini müəyyən etmək və növlər daxilində və növlər arasında ömrü formalaşdıran təkamül qüvvələrini anlamaq üçün çox vacibdir. Yaşlanma fərziyyəsinin dəyişməz sürəti ilə bağlı konsensus əldə edilməsə də, bioloji məhdudiyyətlərin insanın qocalmasını formalaşdıra biləcəyinə dair əlavə sübutlar, doğum zamanı gözlənilən ömür uzunluğu ilə müxtəlif insan populyasiyalarında ömür bərabərliyi arasında olduqca ardıcıl əlaqədən irəli gəlir. Doğuş zamanı gözlənilən ömür uzunluğu (ölüm sürətinin ölçüsü) populyasiyada orta ömrü təsvir etdiyi halda, ömür bərabərliyi (ölümün “formasının” ölçüsü) populyasiyada ölüm yaşının paylanmasında yayılmasını təsvir edir. .

Yaşlanma ilə bağlı bioloji məhdudiyyətləri daha yaxşı başa düşmək üçün burada iki suala cavab veririk. Birincisi, insanlarda gözlənilən ömür uzunluğu ilə ömür bərabərliyi arasındakı yüksək müntəzəm xətti əlaqə digər primatlarda da aydın görünürmü? İkincisi, əgər belədirsə, bu yüksək nizamlı əlaqənin təməlində qocalmanın bioloji məhdudiyyətləri dayanırmı? Biz ilk növbədə, qeyri-insani primatlarda, insanlarda müşahidə olunan ömür uzunluğu ilə ömür bərabərliyi arasındakı yüksək nizamlı əlaqəni təkrar edirik. Sonra göstəririk ki, nəsillər daxilində qocalma sürətindəki variasiya yetkinlikdən əvvəlki və yaşdan asılı olmayan ölüm nisbətindəki dəyişkənlikdən daha kiçik ölçülərdir. Nəhayət, biz nümayiş etdiririk ki, qocalma sürətindəki dəyişikliklər, lakin digər ölüm parametrlərində deyil, ölüm nümunələrində təəccüblü, növ-atipik dəyişikliklər yaradır. Nəticələrimiz yaşlanma fərziyyəsinin dəyişməz sürətini dəstəkləyir, bu da insanın qocalma sürətinin nə qədər yavaşlatıla biləcəyinə dair bioloji məhdudiyyətləri nəzərdə tutur.

Biz insanlar öz yaşlanma sürətimizi yavaşlata bilərikmi? Bizim tapıntılarımız, gözlənilən ömür uzunluğunun aşağı olduğu tarixi əhalidə, körpələr üçün ölüm hallarının yaxşılaşmasının və yaşdan asılı olmayan ölümlərin, insan ömrünün uzadılmasına və daha çox ömür bərabərliyinə doğru onilliklər boyu davam edən tendensiyanın əsas rol oynadığı fikrini dəstəkləyir. Bu təkmilləşdirmələr əsasən ətraf mühitə təsirlərin, o cümlədən sosial, iqtisadi və ictimai səhiyyə sahəsində irəliləyişlərin nəticəsi idi. Lakin 20-ci əsrin ortalarından başlayaraq, böyüklər arasında ölüm hallarının ilkin səviyyəsinin azalması sənayeləşmiş cəmiyyətlərdə çox güman ki, getdikcə daha mühüm rol oynamışdır. Burada göstərdiyimiz kimi, ətraf mühitdəki təkmilləşdirmələrin qocalma sürətinin əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına və ya belə bir dəyişiklik nəticəsində yaranan ömrün kəskin artmasına çevrilməsi ehtimalı azdır. Tibbdə gələcək irəliləyişlərin burada müəyyən etdiyimiz bioloji məhdudiyyətləri aşa biləcəyini və təkamülün əldə etmədiyinə nail ola biləcəyini görmək qalır.


Proksimal və son cavabların müqayisəsi

Empirik tədqiqatlarda ölçülən demək olar ki, bütün xərclər və faydalar proksimal olmuşdur (yəni eyni genotip qrupu Bronstein 1994b tərəfdaşı ilə və olmadan müqayisə edilmişdir). Beləliklə, son məsrəfləri və faydaları (mümkün olduqda) tədqiq etməklə və tərəfdaşın yoxluğuna və mövcudluğuna diferensial şəkildə uyğunlaşdırılmış genotiplər arasında mübadilələri axtarmaqla yeni və maraqlı tədqiqat istiqamətləri açıla bilər.

Qarşılıqlılıq tədqiqatında çox vacib bir sual, 'fırıldaqçıların' varlığında mutualizmlərin təkamülü və saxlanmasıdır (Bronstein 2001 Qanunu və b. 2001 Yu 2001 Feriere və b. 2002 Johnstone & Bshary 2002 Denison və b. 2003 Freckleton & Cote 2003 Hoeksema & Kummel 2003). Fırıldaqçıların mövcudluğu nəticəsində yaranan xərclərin ölçülməsi və təqribi və son xərclərin ziddiyyət təşkil etməsi bu sualı daha da başa düşmək üçün əsas element ola bilər. Məsələn, nektar quldurları çiçək hissələrinə zərər verir və tozlanmaya təsir etmədən resursları alır (Inouye 1980). Əksər aradan qaldırılması təcrübələri quldurları eksperimental olaraq aradan qaldırmaqla zavodun qadın uyğunluğuna görə quldurların dəyərini qiymətləndirir, beləliklə onların mövcudluğunun təxmini dəyərini qiymətləndirir. Bununla belə, son xərcin daha da yüksək olacağı ehtimal edilir. Rubik və b. (1985) tropik meşə altındakı ağacların çiçəklərinin, Quassia amara, heç bir nektar quldurunun tapılmadığı bir adada daha aşağı corolla uzunluğuna və nektar istehsalına sahib idi, bu da onların yoxluğunun bu xüsusiyyətlərə qarşı seçimə səbəb olduğunu göstərir. Soyğunçulara uyğunlaşdırılmış bitkilərin performansı buna görə də suboptimaldır və inkişaf etmiş asılılıq quldurların mövcudluğunun son dəyərini müvafiq təxmini xərcdən yuxarı qaldıracaq. Fərqli genotiplərin quldurların varlığı və yoxluğu zamanı göstərdiyi performans onların fırıldaqçıların varlığına uyğunlaşmasında variasiya göstərib-göstərmədiyini müəyyən etmək üçün müqayisə edilməlidir.


Müzakirə

Bu araşdırmada biz mükafat gözləməsi, özünə istinad edən düşüncə və idrak nəzarəti ilə əlaqəli sinir mexanizmlərinin fərdi qərarların dürüstlüyünü necə müəyyən etdiyini araşdırdıq. Sınaqdan-sınağa fırıldaqçılıq davranışını öyrənmək üçün “Fərq-müəyyənlik” tapşırığından istifadə edərək, bildik ki, idrak nəzarətinin təsiri iştirakçıların dürüst və ya vicdansız olmağa meylindən, başqa sözlə, onların əxlaqi pozğunluğundan asılıdır.

Biz tapdıq ki, daha vicdanlı iştirakçılar fırıldaq etmək fürsətinə məruz qaldıqda, özünə istinad edən düşüncə ilə əlaqəli beyin bölgələri şəbəkəsi ilə məşğul olurlar. Xüsusilə, ümumiyyətlə dürüst olan iştirakçılar PCC, ikitərəfli TPJ-lər və MPFC-dən ibarət özünə istinad edən düşüncə şəbəkəsində daha yüksək fəallıq nümayiş etdirdilər. Nəticələrimizin həqiqətən də Neurosynth məlumatları ilə əlaqəli təhlili vasitəsilə özünə istinad edən düşüncə proseslərini əks etdirdiyinə dair əlavə sübutlar təqdim etdik. Öz-özünə istinad edən düşüncə şəbəkəsi daxilində funksional əlaqəni araşdıraraq, biz həmçinin aşkar etdik ki, daha dürüst iştirakçılar bu şəbəkədəki bütün qovşaqlar arasında dürüst qərarlar zamanı daha güclü əlaqə nümayiş etdirdilər, halbuki, özünə istinad edən şəbəkə daxilində bu əlaqə saxtakarlıq qərarları zamanı pozuldu. Kollektiv olaraq, bu tapıntılar dürüstlüyün təşviqində mənəvi mənlik konsepsiyamızın və əlaqəli özünə istinad edən düşüncə proseslərinin əhəmiyyətini vurğulayır.

Əvvəlki araşdırmaya uyğun olaraq (4, 5), biz fırıldaqçıların qərar qəbul edərkən mükafata daha güclü həssaslıq nümayiş etdirdiyini aşkar etdik. Nəticələrimiz göstərdi ki, bütün iştirakçılar mükafat gözləyirdilər və heç bir mənəvi ziddiyyət olmadan iki görüntü arasındakı fərqləri tapmaq üçün potensial mükafatın təqdim olunduğu sınaqın ilkin mərhələsində mükafatın böyüklüyündəki fərqlərə həssasdılar. Bununla belə, fırıldaqçılar, daha vicdanlı iştirakçılarla müqayisədə, aldatmaq və ya etməmək barədə qərar qəbul edərkən mükafata daha çox meyl edirdilər. Xüsusilə, fırıldaqçılar qərar vermə mərhələsində mükafat gözləməsi (34 ⇓ –36) ilə ardıcıl olaraq əlaqəli olan bir sahə olan Nacc-da daha yüksək sinir aktivliyi nümayiş etdirdilər. Beləliklə, bütün iştirakçılar əxlaqi qarşıdurma olmadıqda mükafatın miqyasındakı fərqlərə həssas olduğu halda, xüsusən də fırıldaqçılar aldatmaq qərarı verərkən mükafat gözləməsi ilə idarə olunurlar.

Əhəmiyyətli odur ki, araşdırmamız göstərir ki, idrak nəzarət funksiyası insanın əxlaqi pozğunluğundan asılıdır. Xüsusilə, biz tapdıq ki, vicdanlı iştirakçılar üçün sol IFG-də daha yüksək fəaliyyətlə təmsil olunan daha çox idrak nəzarəti aldatmaq üçün lazım idi, halbuki tez-tez aldadan iştirakçılar üçün dürüst olmaq üçün nəzarət lazımdır. Vicdanlı iştirakçılara fırıldaq etmək üçün dürüst olmaq meylini aradan qaldırmaq üçün koqnitiv nəzarətə ehtiyacı olsa da, fırıldaqçılar dürüst olmaq üçün öz acgöz meyllərini aradan qaldırmaq üçün nəzarət etməli idilər. Beləliklə, təhlillərimiz göstərdi ki, idrak nəzarətinin rolu insanın əxlaqi pozğunluğundan asılıdır.

Ədəbiyyatda İradə fərziyyəsi ilə Qreys fərziyyəsinin tərəfdarları arasında mübahisələr gedir. İradə fərziyyəsini dəstəkləyən tədqiqatlar (17, 20, 43) dürüst olmaq üçün koqnitiv nəzarətin lazım olduğunu göstərir. Buna birbaşa müxalif olaraq, başqa bir tədqiqat axını Qreys fərziyyəsinin (meta-analizlər üçün istinad 18, 24 ⇓ ⇓ –27-yə baxın) lehinə sübutlar topladı və vicdansızlıq üçün koqnitiv nəzarətin tələb olunduğunu müdafiə etdi.

Nəticələrimiz bu konfliktin uzlaşmasına kömək edir, çünki onlar insanların ümumiyyətlə dürüst şəxslərdən tutmuş fırıldaqçı sayıla biləcək iştirakçılara qədər davamlı olaraq bölüşdürüldüyünü göstərir. Spektrin bir tərəfində olan iştirakçılar fırıldaq etmək imkanı verildikdə daha çox özlərinə istinad edən düşüncə ilə əlaqəli olan dürüst olmaq meylinə sahibdirlər. Bunun əksinə olaraq, spektrin digər tərəfindəki fərdlərin qeyri-səmimiliyə meyli var və onların qərarları mükafatlarla daha güclü şəkildə idarə olunur. Bəzən aldatmaqdan qazanc əldə edə bildiyi, lakin yenə də müsbət mənlik imicini qoruyub saxlaya biləcəyi subyektiv cəhətdən əsaslandırılmış tarazlığa nail olmaq və saxlamaq üçün spektrin hər iki tərəfindəki insanlar bəzən ilkin impulslarını və standart davranışlarını dəf etməlidirlər. Ümumiyyətlə vicdanlı insan zaman-zaman fırıldaqçılıqdan qazanc əldə etmək üçün dürüstlük defoltunu aradan qaldırmalıdır, halbuki fırıldaqçı bəzən dürüst olmaq və mənlik anlayışını qorumaq üçün üstünlük təşkil edən eqoist cavabı əngəlləməlidir.

Beləliklə, belə görünür ki, idrak nəzarətinin təsiri bizim mənəvi defoltumuzdan asılıdır. Vicdanlı insanlar üçün Grace fərziyyəsi tətbiq olunur: dürüstlük şirnikləndirmənin olmamasından irəli gəlir və aldatmaq üçün cavabın qarşısını almaq lazımdır. Bunun əksinə olaraq, fırıldaqçılar üçün İradə fərziyyəsinin proqnozları tətbiq edilir və vicdanlı olmaq üçün inhibe şəklində şirnikdirmənin aktiv müqaviməti lazımdır. Koqnitiv psixologiyadan əldə edilən nəticələri sosial/mənəvi sahəyə qədər genişləndirən nəticələr göstərir ki, idrak nəzarəti bizim standart davranışımızı üstələmək məqsədinə xidmət edir. Biz göstəririk ki, cavabın qarşısının alınması (44 ⇓ –46) ilə bağlı əvvəlki tədqiqatlar vasitəsilə yaxşı qurulmuş idrak nəzarəti prosesləri (səhv) vicdanlı qərarların qəbulu kontekstində müxtəlif insanlar üçün müxtəlif məqsədlərə xidmət edə bilər. Beləliklə, araşdırmamız əxlaqi qərarların qəbulunda idrak nəzarətinin rolu ilə bağlı mübahisələrin uzlaşmasına kömək edir.

Bundan əlavə, tapıntılarımız həm də özünə istinad edən düşüncə proseslərinin və müsbət mənlik konsepsiyasının saxlanmasının vacibliyinə işarə edir. Əvvəlki neyroimaging tədqiqatı əsasən fırıldaqçılıq davranışında idrak nəzarəti və mükafat həssaslığının roluna diqqət yetirdiyi halda, araşdırmamız özünü konsepsiyanın saxlanması nəzəriyyəsinin lehinə sinir sübutları tapır (13). Nəticələrimiz göstərir ki, mükafatlandırma və nəzarət proseslərindən başqa, PCC, MPFC və ikitərəfli TPJ-lərdə aktivləşdirmə ilə təmsil olunan özünə istinad düşüncəsi, xüsusən də vicdanlı iştirakçılar, fırıldaq etməyə meylli olduqları zaman və dürüst qərarlar qəbul edərkən daha güclü şəkildə əlaqəli olduqlarını göstərir. . Beləliklə, neyron sübutlarımız göstərir ki, aldatma fürsətinə məruz qaldıqda, xüsusilə dürüst insanlar öz mənəvi mənlik anlayışını və potensial maliyyə qazanclarından imtina etmək üçün kifayət qədər saxlanmasını qiymətləndirirlər.

PCC, MPFC və ikitərəfli TPJ-lərdə aktivləşdirmənin öz-özünə istinad düşüncəsi baxımından şərhimiz metaanalitik olaraq əldə edilmiş aktivləşdirmə xəritəsi ilə müşahidə olunan üst-üstə düşmə ilə dəstəkləndi. Bundan əlavə, istirahət zamanı bu sahələr arasında funksional əlaqənin (14, 15) özünü əks etdirmə və introspeksiya (47) kimi daha yüksək səviyyəli metakoqnitiv əməliyyatlarla əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir. Üstəlik, bu sahələr arasında istirahət vəziyyətinin funksional əlaqəsi daxili məlumatlılığın reytinqləri ilə müsbət əlaqələndirilir (48). Bu tapıntılara əsaslanaraq, biz kifayət qədər əmin ola bilərik ki, müşahidə olunan beyin sahələri şəbəkəsi həqiqətən özünü və özünə istinad edən düşüncənin neyrokorrelasiyası kimi nəzərdən keçirilə bilər (49).

Buna baxmayaraq, qeyd etmək lazımdır ki, eyni bölgələr şəbəkəsi də tez-tez digər psixoloji proseslərlə, xüsusilə də ağıl nəzəriyyəsi (50 ⇓ –52) və zehni zaman səyahəti (53, 54) ilə əlaqələndirilir. Bu iki proses özünə istinad edən təfəkkürdən fərqli olsa da, buna baxmayaraq, onlar perspektiv götürmənin ümumi əsas mexanizmini paylaşa bilər, çünki onların hamısı insanın özünün alternativ zaman və ya şəxs perspektivinə proyeksiyasını tələb edir (55). Tədqiqatımızda bu regionlar şəbəkəsindəki fəaliyyətin ağıl nəzəriyyəsi proseslərini əks etdirməsi ehtimalı az görünür, çünki vəzifəmiz empatiya edilə bilən vicdansız qərarların müəyyən edilə bilən qurbanı olmaması üçün nəzərdə tutulmuşdur. Eynilə, (xüsusilə də dürüst) iştirakçıların dürüst qərarlar qəbul edərkən keçmiş təcrübələri xatırlamaları və ya gələcək üçün planlar qurmaları daha az inandırıcı görünür. Buna görə də, təxmin edirik ki, təcrübəmizdə müşahidə olunan sahələr öz-özünə istinad düşüncəsi üçün tələb olunan perspektivi əks etdirir.

Nəticələrimizin ümumiləşdirilməsini yoxlamaq üçün biz həmçinin çarpaz doğrulamadan istifadə edərək sınaqdan-sınaq əsasında aldadıcılığın proqnozlaşdırılmasında idrak nəzarət bölgələrinin proqnozlaşdırıcı gücünü sınaqdan keçirdik. Müəyyən bir sınaqda iştirakçıların vicdanlı olub-olmadığını və ya fırıldaqçı olub-olmadığını görünməyən məlumatlar üzrə yüksək dəqiqliklə əhəmiyyətli dərəcədə proqnozlaşdıra bildiyimizi gördük. Bundan əlavə, müxtəlif şəbəkələr arasında əlaqə modellərinin dürüstlükdə fərdi fərqlər haqqında müvafiq məlumatı ehtiva edib-etmədiyini qiymətləndirmək üçün biz fırıldaqçıları vicdanlı iştirakçılardan ayırmaq üçün iştirakçıların əlaqə nümunələri üzrə öyrədilmiş dəstək vektor təsnifatlarından istifadə etdik və aşkar etdik ki, biz həqiqətən də iştirakçının bir şəbəkə olub-olmadığını dəqiq təsnif edə bilərik. fırıldaqçı ya yox. İki modeli birləşdirmək fırıldaqçılığın sınaqdan-sınaq proqnozunu əhəmiyyətli dərəcədə artırmadı (SI Əlavəsi, 9). Elmi ciddilik nöqteyi-nəzərindən çarpaz doğrulama korrelyasiya və ya reqressiya ilə müqayisədə beyin-davranış əlaqəsinin mövcudluğunu təxmin etmək üçün daha mühafizəkar bir üsuldur, çünki o, assosiasiyanın gücünü yeni sistemdə sınamaqla həddən artıq uyğunlaşmadan qorunmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. nümunə. Bu, gələcək tədqiqatlarda uğurlu replikasiya ehtimalını artırır.

Buna baxmayaraq, tapşırığımızı aldadan və ya dürüst olan iştirakçılar fərqli kontekstdə oxşar hərəkət edə bilməzlər. Tapşırığımızla ölçülən onların dürüstlüyü sabit əxlaqi xüsusiyyəti əks etdirməyə bilər. İstirahət vəziyyətində fMRI-dən istifadə edən son bir araşdırma, dürüstlükdə müşahidə olunan fərdi fərqlərin ümumiləşdirilə biləcəyi fikrini dəstəkləyir (56). Bu araşdırma göstərir ki, (dis)dürüstlük, vəzifəmizdə müşahidə edildiyi kimi, istirahətdə, özünə istinad edən düşüncə şəbəkəsi daxilində və özünə istinad edən düşüncə ilə mükafat və koqnitiv nəzarət şəbəkəsi arasında sabit funksional əlaqələrdə təmsil olunur. İstirahət vəziyyətində funksional əlaqənin zamanla və tapşırıqlar arasında möhkəm və etibarlı olduğu göstərilmişdir ki, bu da aldatma davranışı ilə müşahidə edilən korrelyasiyanın da ümumiləşdirilə biləcəyini göstərə bilər. Bundan əlavə, aldatmada bu fərdi fərqlərin dürtüselliklə bağlı sabit şəxsiyyət xüsusiyyətləri ilə də güclü əlaqədə olduğu aşkar edilmişdir.

Nəticələrimiz üçün alternativ izahatları istisna etmək üçün biz bir neçə nəzarət təhlili apardıq. Birincisi, qərar vermə mərhələsindəki sinir fərqlərinin tapşırığın yerinə yetirilməsi səviyyələrindəki fərqlər tərəfindən idarə olunmadığını yoxlamaq üçün hər bir sınaqın vizual axtarış mərhələsində sinir proseslərini araşdırdıq. Vizual axtarış tapşırığı üçün gözlənildiyi kimi, fərqləri axtararkən iştirakçıların vizual və bilişsel emal, iş yaddaşı və naviqasiya ilə bağlı artan aktivlik nümayiş etdirdiyini gördük (SI Əlavəsi, 7). Əhəmiyyətli odur ki, vicdanlı iştirakçılar və fırıldaqçılar arasında vizual axtarış zamanı neyron aktivləşdirmələrdə heç bir əhəmiyyətli fərq tapılmadı. Bu, neyron tapıntılarımızın vizual axtarış zamanı məşğulluq və ya səydəki fərqlərlə bağlı proseslərlə qarışdırılması ehtimalını aradan qaldırır. İkincisi, biz həm də sınaqdan-sınaq və funksional əlaqə analizlərimizdə istifadə olunan maraq bölgələrinin nəzarət, mükafat və özünə istinad edən düşüncə kimi aydın şəkildə müəyyən edilə bilən üç ayrı şəbəkəyə aid olduğunu aşkar edən kəşfiyyat faktoru təhlili apardıq. şəbəkə (SI Əlavəsi, 8).

Əxlaqi qərarların qəbulu ilə bağlı əvvəlki neyroimaging tədqiqatlarına istinad edərək, tapıntılarımız hipotetik əxlaqi dilemmalardan (57), təlimatlandırılmış yalançı paradiqmalardan (58, 59) istifadə edərək ilkin işlərlə üst-üstə düşür. əxlaqi qərarların qəbulunda ACC və IFG kimi sahələr də daxil olmaqla idrak nəzarət şəbəkəsinin əhəmiyyəti. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, bizim tapıntılarımız da Abe və Greene (5) ilə üst-üstə düşür və daha həssas və həssas bir mükafat şəbəkəsinin daha yüksək səviyyəli aldatma ilə əlaqəli olduğu qənaətinə gəlir.

Bununla belə qeyd etmək lazımdır ki, mükafat həmişə aldadıcılığı artırmır. Daha yüksək gəlirlərin göndərici-qəbuledici oyunlarında və müəyyən dərəcədə sikkə çevirmə tapşırığında fırıldaqçılığı artırdığı aşkar edilsə də, onlar matris və ya matris tapşırığına təsir göstərməmişdir (nəzərdən keçmək üçün istinad 60-a baxın). Bu uyğunsuzluğun izahı ola bilər ki, mükafat ölçüsü müxtəlif fərdlər üçün fərqli, bəlkə də əks təsir göstərə bilər (61). Bu, bizim tapıntılarımızla üst-üstə düşür, belə deməyə əsas verir ki, fırıldaqçılar üçün daha yüksək mükafatlar əsasən fırıldaqçılıq həvəsini artırsa da, vicdanlı iştirakçılar üçün cinayətin miqyasının artması səbəbindən mənəvi dəyəri və fırıldaqla əlaqəli günahı artıra bilər (13, 60) .

Öz-özünə istinad düşüncəsi ilə əlaqəli sinir prosesləri ilə əlaqədar olaraq, Greene et al tərəfindən fMRI araşdırması. (62) MPFC, PCC və ikitərəfli TPJ daxil olmaqla, bölgələr şəbəkəsinin ümumi emosional proseslərə aid etdikləri mücərrəd hipotetik əxlaqi dilemmalardan fərqli olaraq daha şəxsi mühakimələrdə iştirak etdiyini aşkar etdi. Bu yaxınlarda, Lisofsky et al tərəfindən aparılan əxlaqi qərarların qəbulu ilə bağlı neyroimaging tədqiqatı üzrə metaanaliz. (63) müəyyən edilə bilən qurbanı və nəticədə perspektiv götürməyi əhatə edən eksperimental aldatma paradiqmalarının sağ temporal parietal birləşmədə və ikitərəfli temporal qütbdə aktivləşmənin artması ilə əlaqəli olduğunu bildirdi, bu da zehni proseslərin nəzəriyyəsi (64) ilə müqayisədə ardıcıl olaraq əlaqələndirilir (64). daha az interaktiv aldatma və aldatma araşdırmaları. Bu tapıntılara əsaslanaraq, Lisofsky et al. (63) iddia edir ki, xüsusilə sosial qarşılıqlı əlaqə və müəyyən edilə bilən qurbanı əhatə edən tədqiqatlarda təkcə nəzarət prosesləri deyil, həm də perspektivlərin qəbulu və əxlaqi əsaslandırma prosesləri vacibdir. Əldə etdiyimiz nəticələr, eyni zamanda müəyyən edilə bilən qurbanın olmadığı kontekstlərdə TPJ-nin, eyni zamanda MPFC və PCC-nin də daxil olduğu oxşar regionlar şəbəkəsinin mənəvi qərarların nəticəsinin müəyyən edilməsində mühüm əhəmiyyət kəsb etdiyini nümayiş etdirməklə öz qənaətini əlavə edir. Bu, oxşar sinir mexanizmlərinin əxlaqi qərarların qəbulu kontekstində özünə istinad edən düşüncə və perspektiv qəbul etmə proseslərinin əsasını təşkil edə biləcəyini göstərir.

Yekun olaraq, fMRI mühitində sınaq səviyyəsində saxtakarlığı ölçməyə imkan verən bir tapşırıqdan istifadə etdik. Bu tapşırığı istifadə edərək, biz tapdıq ki, təkcə mükafat həssaslığı deyil, həm də kiminsə öz-özünə istinad edən düşünmə prosesləri ilə məşğul olma dərəcəsi kiminsə fırıldaqçı olub-olmadığını və ya çox vaxt dürüst olmağa meylli olduğunu müəyyən edir. Əhəmiyyətli olan odur ki, biz dürüstlükdə koqnitiv nəzarətin rolunun insanın əxlaqi pozğunluğundan asılı olduğunu da tapdıq. Bu tapıntılar fırıldaqçılıq və vicdansızlığı azaltmağa yönəlmiş müdaxilələrin inkişafı üçün faydalı ola bilər. Vergidən yayınma, musiqi piratçılığı və ya Volkswagen emissiyaları kimi biznes qalmaqalları kimi vicdansız davranışın yaratdığı böyük iqtisadi xərcləri nəzərə alsaq, vicdansız davranışın effektiv şəkildə azaldılması siyasətçilər və ümumilikdə iqtisadiyyatımız üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir.

Birlikdə götürdükdə göstərdik ki, mükafatda neyron aktivləşdirmə, özünə istinad edən düşüncə və idarəetmə şəbəkələrindən tutmuş funksional əlaqə modellərinə qədər (qeyri-dürüst) qərarlarla məşğul olan neyron mexanizmlər dürüst və vicdansız iştirakçılar arasında əsaslı şəkildə fərqlənir. Konkret olaraq, bildik ki, idrak nəzarəti insanın mənəvi defoltunu üstələyir. Bilişsel nəzarət vicdanlı insanlara bəzən aldatmağa imkan verir, halbuki fırıldaqçılara bəzən dürüst olmaq imkanı verir. Bu anlayışlar əxlaqi qərarların qəbul edilməsində fərdi fərqlərin sinir korrelyasiyasını daha dərindən başa düşməyə kömək edir. Gələcək tədqiqatlar, vicdansızlıqla əlaqəli sinir markerlərinin istirahət vəziyyətinin funksional əlaqəsi və ya struktur beyin fərqləri kimi daha sabit sinir ölçülərində də müşahidə oluna biləcəyini araşdıra bilər.


8. Sosial və Siyasi Düşüncə&mdashTarixçilik və Holizmin Tənqidi

Popperin şəxsi tarixini və keçmişini nəzərə alsaq, onun sosial və siyasi fəlsəfəyə dərin və davamlı maraq göstərməsi təəccüblü deyil. O, holizmi insanların sosial qruplaşmalarının üzvlərinin cəmindən böyük olması, onların insan üzvləri üzərində hərəkət etməsi və öz müqəddəratlarını formalaşdırması və öz müstəqil inkişaf qanunlarına tabe olması fikri kimi başa düşürdü. Tarixçiliyi o, tarixin müəyyən bir məqsədə doğru müəyyən prinsiplərə və ya qaydalara uyğun olaraq sarsılmaz və mütləq şəkildə inkişaf etdiyinə inam kimi müəyyən etdi (məsələn, Marksın dialektik materializmində olduğu kimi). Onların arasındakı əlaqə ondan ibarətdir ki, holizm fərdlərin mahiyyətcə mənsub olduqları sosial qruplar tərəfindən formalaşdığını düşünür, tarixçilik isə belə bir sosial qruplaşmanı yalnız onun inkişafını müəyyən edən daxili prinsiplər baxımından başa düşə biləcəyimizi təklif edir.

Bunlar Popperin &ldquoİctimai Elmlərin Tarixçi Doktrinası&rdquo adlandırdığı fikirlərə gətirib çıxarır ki, (a) sosial elmlərin başlıca vəzifəsi insanın sosial və siyasi inkişafı haqqında proqnozlar verməkdir və (b) siyasətin vəzifəsi, Əsas proqnozlar verildikdən sonra, Marksın təbirincə desək, gələcək ictimai və siyasi inkişafların &ldquodoğum sancılarını&rdquo azaltmaqdır. Popper hesab edir ki, sosial elmlərə bu baxış həm nəzəri cəhətdən yanlış anlaşılır, həm də sosial cəhətdən təhlükəlidir, çünki totalitarizm və avtoritarizmə və şəxsiyyət üzərində mərkəzləşdirilmiş dövlət nəzarətinə və genişmiqyaslı sosial planlaşdırmanın tətbiqinə cəhdə səbəb ola bilər. Buna qarşı, o, hər hansı bir insan sosial qruplaşmasının onun ayrı-ayrı üzvlərinin cəmindən çox (və ya az) olmadığı, tarixdə baş verənlərin bu cür şəxslərin hərəkətlərinin (əsasən gözlənilməz) nəticəsi olduğu və geniş miqyasda olduğu fikrini irəli sürür. Əvvəllər düşünülmüş plana sosial planlaşdırma mahiyyət etibarilə yanlış təsəvvür edilir və qaçılmaz olaraq fəlakətlidir və dəqiq ona görə ki, insan hərəkətlərinin proqnozlaşdırıla bilməyən nəticələri var. Deməli, Popper tarixidir qeyri-müəyyən, o, tarixin daxili qanunlara və ya prinsiplərə uyğun olaraq təkamül etmədiyini, belə qanunlar və prinsiplərin olmadığı halda ictimai elmlərdə qeyd-şərtsiz proqnozlaşdırmanın qeyri-mümkün olduğunu və tarixi zərurət kimi bir şeyin olmadığını hesab edir.

Popperin bilik nəzəriyyəsi ilə onun sosial fəlsəfəsi arasında əlaqə onun səhvçilikdir. Nəzəriyyələrimizi tənqidi yoxlamaya məruz qoyaraq və saxtalaşdırılanlardan imtina edərək elmdə nəzəri irəliləyiş əldə edirik. Belə ki, açıq cəmiyyətdə fərdin inzibati siyasəti tənqid etmək hüquqları qorunacaq və qorunacaq, saxtalaşdırılmış elmi nəzəriyyələrin aradan qaldırılmasına bənzər şəkildə arzuolunmaz siyasətlər aradan qaldırılacaq və siyasi fikir ayrılıqları daha çox tənqidi müzakirə və arqumentlərlə həll ediləcək. məcburiyyətdən daha çox. Popperin belə təsəvvür etdiyi açıq cəmiyyət kimi müəyyən edilə bilər

dövlət tərəfindən təmin edilən qarşılıqlı müdafiə çərçivəsində bir-birinin hüquqlarına hörmət edən və məsuliyyətli, rasional qərarlar qəbul etməklə, artan humanist və işıqlı həyat ölçüsünə nail olan azad insanların birliyi. (R. B. Levinson 1953: 17)

Popperin fikrincə, cəmiyyət utopik ideal deyil, hər cəhətdən özünün (real və ya potensial) totalitar rəqiblərindən üstün olan sosial təşkilatın empirik şəkildə reallaşdırılmış formasıdır. Bununla belə, onun strategiyası sadəcə olaraq liberalizm ideologiyasının mənəvi müdafiəsi ilə məşğul olmaq deyil, totalitarizmin adətən tarixçi və holist fərziyyələrə əsaslandığını göstərmək və bu fərziyyələrin kökündən uyğunsuz olduğunu nümayiş etdirməkdir.


Təşəkkürlər

L. S. Schleifer, P. R. Vagelos və G. D. Yancopoulosa həvəsli dəstək və tənqidi rəhbərlik üçün və Regeneron icmasına dəstək üçün təşəkkür edirik. Dəstəklərinə və həvəsli elmi əməkdaşlığa görə Procter & Gamble Pharmaceuticals-dakı həmkarlarına, xüsusən də R. Isfort-a təşəkkür edirik. Bu əlyazmanı redaktə etdiyi üçün Q. Thurstona xüsusi təşəkkürlər. T. Stitt, M. Gonzalez, E. Latres, S. Stevens, M. Sleeman və K-L Lai də faydalı redaktələri təmin etdilər. Məkan məhdudluğu nəticəsində işi bu nöqteyi-nəzərdən çıxarılan elmi həmkarlarından səmimi üzr istəyirik.


Videoya baxın: Top secret! Aliens from Sirius! They are among us! (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Mureithi

    Məlumat üçün çox sağ olun, indi biləcəyəm.

  2. Dayson

    Düşünürəm ki, səhv edirsiniz. Gəlin müzakirə edək.

  3. Saunderson

    Məncə, ciddi bir şey yoxdur.

  4. Byford

    Bravo, what necessary words..., a magnificent idea

  5. Dole

    Demək istəyirəm ki, haqlı deyilsən. Mən bunu sübut edə bilərəm. Mənə pm-də yazın, həll edəcəyik.

  6. Vanderpool

    Yaxşı, yazma

  7. Unai

    Mən bu mesajı sildim



Mesaj yazmaq