Məlumat

Varfarin niyə rasemik qarışıq şəklində verilir?

Varfarin niyə rasemik qarışıq şəklində verilir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Warfarin S- və R-varfarinin rasemik qarışığı kimi tətbiq edilir. S-varfarin R-varfarindən 3-5 dəfə daha güclüdür.

Yaxşı, bunun qarışığını verməkdə hansı məntiq dayanır? Yalnız bir formanın idarə olunması daha proqnozlaşdırıla bilən nəticələr vermirmi?


Ümumiyyətlə, bir birləşmənin xüsusi stereoizomerini istehsal etmək, rasemat istehsal etməkdən daha çətindir. Müəyyən bir birləşmənin təmiz S- və ya R- nümunəsini istehsal etmək ya enantioselektiv sintez, ya da şiral xromatoqrafiya kimi təmizlənmə mərhələsinin ardından rasemik sintez tələb edir. Bu, baha başa gəlir - xüsusən varfarin kimi köhnə bir dərman üçün, ehtimal ki, ya şiral təmizləmə (məhsulunuzun yarısını atmaq) və ya sintezin şiral olması üçün yenidən işlənməsi deməkdir.

Bəzi dərmanlar üçün bunu etmək mənasızdır - bəzi səbəblər arzuolunmaz stereoizomerin mənfi təsirlərini və ya patentdən çıxmaq üzrə olan dərmanı qəbul etməyi və əlavə patent mühafizəsi üçün enantiopur preparatını yenidən markalamağı əhatə edə bilər. Düşünürəm ki, sonuncusu Citalopram ilə olan şeydir -> Escitalopram (Lexapro) bu fərziyyədir.

Çox güman ki, warfarin vəziyyətində təmiz enantiomerin istehsalı üçün güclü arqument yoxdur. Bir müddətdir ki, patentdən kənardır, ehtimal ki, daha az güclü izomerlə bağlı böyük mənfi təsirlər yoxdur və çox güman ki, iqtisadiyyat diktə edir ki, rasematın istehsalı və satışı enantiopure versiyasını istehsal etmək və satmaq üçün yenidən işləməkdən daha ucuz / daha sərfəlidir. . Bu sonuncu seçim yalnız təmiz S-varfarini inkişaf / təmizləmə xərclərini ödəmək üçün kifayət qədər sata bilsələr məna verə bilər və bu, rasemik formada belə uzun müddət istifadə tarixi olan bir dərman üçün mümkün deyil.


Varfarin

Toksikokinetik

Warfarin oral yolla sürətlə və demək olar ki, tamamilə sorulur. Ən yüksək plazma səviyyələri adətən 2-8 saat ərzində baş verir. Warfarin yüksək zülala bağlanır: 97-99%. Paylanma həcmi təqribən 0,15 l kq −1 təşkil edir. Warfarin qaraciyərin mikrosomal fermentləri tərəfindən geniş şəkildə metabolizə olunur. Əsas metabolitlər oksidləşmə yolu ilə 6- və 7-hidroksi varfarin və reduksiya yolu ilə bir neçə varfarin spirtidir. Warfarin spirtləri zəif antikoaqulyant fəaliyyəti saxlayır. Metabolitlər enterohepatik dövriyyədən keçir. Varfarinin təqribən 85%-i sidikdə metabolitlər şəklində görünür. 1% və ya 2% -dən az sidikdə dəyişməz görünür. Warfarin metabolitləri də nəcislə xaric olunur. Plazma yarı ömrü geniş şəkildə dəyişir, 10 ilə 80 saat arasında, adətən 36-44 saatdır. Klinik təsirlərin müddəti warfarinin yarı ömrünü əhəmiyyətli dərəcədə aşa bilər. (Qeyd: Varfarin ilə bir çox dərman qarşılıqlı əlaqəsi var, oxucu daha ətraflı məlumat üçün standart farmakologiya mətninə istinad edir.)


Xirallıq: Farmakoloji Fəaliyyət və Dərman İnkişafı

MARTHA HYNEKK,. JERRY B. HOOK, Dərman Dizaynı və Sintezində Xirallıq, 1990

4.5 Dərmanların qarşılıqlı təsiri

İnsanlara rasemik qarışıqlar tətbiq edildikdə, dərmanlarla qarşılıqlı təsir potensialı axiral dərmanlarla müqayisədə daha yüksəkdir. Rasematlara xas olan dərman qarşılıqlı təsirlərinə dərman-enantiomer və enantiomer-enantiomer qarşılıqlı təsirləri daxildir. Bu qarşılıqlı təsirlərin potensialı dərmanın inkişafı zamanı araşdırılmalıdır, çünki onlar birləşmənin effektivliyinə və yan təsir profilinə təsir göstərə bilər.

Dərman-enantiomer qarşılıqlı təsirlərinə enantioselektiv zülalların bağlanma yerdəyişməsi, reseptor sahələri üçün rəqabət və maddələr mübadiləsinin inhibəsi/induksiyası daxildir. Varfarin ilə enantioselektiv qarşılıqlı təsirlər bir neçə dərman üçün təsvir edilmişdir. Məsələn, fenilbutazon və varfarin eyni vaxtda qəbul edildikdə, warfarinin ümumi plazma konsentrasiyaları dəyişməsə də, onun antikoaqulyant təsiri artmışdır. Məlumatların enantiospesifik-farmakokinetik təhlili göstərdi ki, daha aktiv olanların klirensinin inhibəsi var. S hipoprotrombinemiya ilə uyğun gələn izomer. İlkin təhlillər klirensin induksiyasının olduğunu göstərdi R izomer. Bununla belə, hesablanması bağlanmayan təmizlənməsi (R)-varfarin klirensini göstərdi (R-varfarin də inhibə edilmişdir (dən az dərəcədə)S)-varfarin) və zülal bağlayan yerdəyişmə R izomer meydana gəlmişdi, bu da inhibisyonu maskalamışdı (O'Reilly və başqaları, 1980 Banfield və başqaları, 1983 ).

maddələr mübadiləsinə enantioselektiv təsirlərS)-varfarinin sulfinpirazon, trimetoprim-sulfametoksazol və enoksasin ilə birlikdə qəbulu zamanı da bildirilmişdir (Toon). və başqaları, 1986 O'Reilly, 1980). Bu qarşılıqlı təsirlər vacibdir, çünki qarşılıqlı təsir aktiv enantiomerlə üstünlük təşkil edir, terapevtik problemlər yarada bilən antikoaqulyasiyanın artması kimi təzahür edir və hər bir enantiomerə təsirini qiymətləndirmədən məlumatların təhlili məlumatların yanlış təfsirinə səbəb olardı.

ilə yuxarıda qarşılıqlı fərqli olaraq S izomer, simetidin və warfarin arasındakı qarşılıqlı təsir daha az güclüdür R izomer (Toon və b., 1987). Biz bu yaxınlarda dozanın qarşılıqlı təsirə təsirini araşdırmaq üçün araşdırma apardıq və müəyyən etdik ki, aşağı dozada (gündə dörd dəfə 100 mq) qarşılıqlı təsir hər iki enantiomer üçün əhəmiyyətsizdir. Daha yüksək dozada (gündə dörd dəfə 200 mq) farmakokinetikada əhəmiyyətli dəyişiklik baş vermədi.S)-varfarinin klirensində 18% azalma olmuşdur (Rantikoaqulyasiyanın cüzi (< 10%) artması ilə )-varfarin (Bernham) və başqaları, 1989 ).

Varfarinlə bu dərman-enantiomer qarşılıqlı təsirləri nümayiş etdirir ki, enantioselektiv, klinik cəhətdən mənalı qarşılıqlı təsirlər baş verir, lakin hər bir qarşılıqlı təsir stereoselektiv və farmakodinamik qiymətləndirmə ilə qiymətləndirilməlidir, çünki bəzi qarşılıqlı təsirlər qeyri-aktiv və ya daha az güclü enantiomeri əhatə edə bilər.

Enantiomer-enantiomer qarşılıqlı təsirləri də gözlənilməlidir, çünki hər bir enantiomer ayrıca dərman hesab edilə bilər. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, l-bupivakainin vazokonstriksiyaya səbəb olduğu və d-bupivakainin udulmasını gecikdirdiyi bildirilir (Aps və Reynolds, 1978). Oxşar, S(–)-propranololun vazokonstriksiyaya səbəb olduğu, qaraciyərin qan axınının azaldılmasına və buna görə də klirensinin azalmasına səbəb olduğu bildirilir. R(+)-propranolol ( Filial və başqaları, 1973). Əksinə, (-)-terbutalin (+)-terbutalinin udulmasını gücləndirə və onun bioavailliyini yaxşılaşdıra bilər (Borgstrom). və başqaları, 1989). Zülal bağlayan yerdəyişmə və enzimatik bağlanma yerləri üçün rəqabətin mövcud olduğuna dair sübutlar da var (Tacker və Lennard, 1990). Bu qarşılıqlı əlaqəni araşdırmaq üçün yalnız məhdud sayda tədqiqatlar aparılmışdır.


B ASIC C ONCEPTLER

Tərifinə görə izomerlər eyni atom tərkiblərinin molekullarıdır, lakin atomların müxtəlif bağlanma quruluşları və ya atomlarının fəzada orientasiyası ilə, yəni izomerlər eyni molekulyar formullu iki və ya daha çox fərqli maddədir.[3𠄵]

Üç növ izomerizm mümkündür – Konstitusiya, Konfiqurasiya və Konformasiya. Konfiqurasiya və uyğunlaşma terminləri tez-tez qarışdırılır. Konfiqurasiya müəyyən bir atom dəsti arasındakı həndəsi əlaqəyə, məsələn, L-ni D-amin turşularından fərqləndirənlərə aiddir. Konfiqurasiya alternativlərinin qarşılıqlı çevrilməsi kovalent bağların qırılmasını tələb edir. Konformasiya bir molekuldakı hər bir atomun məkan əlaqəsinə aiddir. Konformatorlar arasında qarşılıqlı çevrilmə kovalent bağın qırılması olmadan, konfiqurasiyanın saxlanması ilə və adətən tək bağlar ətrafında fırlanma yolu ilə baş verir.[4]

Konstitusiya izomerlərinə struktur və ya mövqe izomerləri də deyilir. Tezislər eyni atom tərkibinə malik, lakin atomlar arasında müxtəlif bağlanma tənzimləmələrinə malik molekullardır. Konstitusiya izomerizminə misal olaraq katexol, rezorsin və hidrokinon eyni atom tərkibinə malik olan bu birləşmələrin hamısını göstərmək olar (C6H6O2), lakin atomların müxtəlif bağlanma təşkili. Bunlar müxtəlif kimyəvi və fiziki xassələri olan fərqli kimyəvi varlıqlardır.[6] Konfiqurasiya izomerləri eyni atom tərkibinə və bağlanma quruluşuna malik olan, lakin kosmosda atomların fərqli oriyentasiyası olan molekullar kimi müəyyən edilir. Bu müxtəlif istiqamətlər istiqrazların fırlanması ilə sərbəst şəkildə bir-birinə çevrilə bilməz. Misal d- və s- amfetamindir. Konformasiya izomerləri, siqma bağları ətrafında fırlanma nəticəsində yaranan atomların nisbi məkan tənzimləmələri ilə fərqlənir. Beləliklə, konfiqurasiya izomerlərindən fərqli olaraq, konformerlər tək birləşmənin stereoizomerlərini bir-birinə çevirirlər.


Warfarin çoxsaylı UDP-qlükuronosiltransferaza fermentlərinin təsirli modifikatorudur: Zidovudinin farmakokinetikasını dəyişdirmək potensialının qiymətləndirilməsi

Bu işdə biz warfarinin (geniş şəkildə istifadə olunan antikoaqulyant preparat) və onun metabolitlərinin UDP-qlükuronosiltransferaza (UGT) fəaliyyətinə modullaşdırıcı təsirini müəyyən etmək və varfarinin zidovudinin (AZT) farmakokinetikasını dəyişmək potensialını qiymətləndirməyi qarşısına məqsəd qoymuşuq. Warfarin və onun metabolitlərinin qlükuronidləşməyə təsiri insan və siçovulların qaraciyər mikrosomları (HLM və RLM), eləcə də ifadə edilmiş UGT-lərdən istifadə etməklə müəyyən edilmişdir. Warfarin-UGT qarşılıqlı təsir mexanizmləri kinetik xarakteristikalar və modelləşdirmə yolu ilə tədqiq edilmişdir. Varfarinin AZT-nin farmakokinetikasını dəyişmək potensialını qiymətləndirmək üçün siçovullarla farmakokinetik tədqiqatlar aparılmışdır. Varfarinin UGT fermentləri panelinin təsirli dəyişdiricisi olduğunu gördük. Warfarinin qlükuronidləşməyə təsiri UGT1A1, 2B7 və 2B17 üçün inhibitor, lakin UGT1A3 üçün aktivləşdirici idi. UGT1A7 və 1A9 üçün qarışıq təsirlər müşahidə edilmişdir. UGT2B7 aktivliyinə inhibitor təsirinə uyğun olaraq, warfarin HLM-də AZT qlükuronidləşməsini inhibə etmişdir (Ki = 74,9–96,3 μM) və RLM (Ki = 190–230 μM). AZT-nin qlükuronidləşməsinin UGT2B7, HLM və RLM tərəfindən inhibə edilməsi warfarinin bir neçə hidroksilləşdirilmiş metabolitləri ilə də müşahidə edilmişdir. Bundan əlavə, siçovullarda AZT-nin sistemli təsiri (AUC) warfarinin eyni vaxtda tətbiqi ilə 1,5-2,1 dəfə artmışdır. Artan AUC, ehtimal ki, warfarin və onun hidroksillənmiş metabolitlərinin birləşmiş təsiri nəticəsində əldə edilmiş qlükuronidləşmənin zəifləməsi ilə əlaqələndirildi. Nəticə olaraq, çoxlu UGT fermentlərinin fəaliyyəti warfarin tərəfindən modulyasiya edilə bilər və modulyasiyanın təbiəti izoformdan asılıdır. Həmçinin, zidovudinin varfarinlə farmakokinetik qarşılıqlı təsiri UGT metabolizminin inhibə edilməsi yolu ilə yüksək dərəcədə mümkün olmuşdur. © 2014 Wiley Periodicals, Inc. və Amerika Əczaçılar Assosiasiyası J Pharm Sci 104:244–256, 2015


Warfarinin aradan qaldırılmasının farmakogenetikası və onun kliniki nəticələri

Warfarin ən çox təyin olunan oral antikoaqulyantlardan biridir. Bununla belə, preparatın optimal istifadəsi onun terapevtik cavabların əldə edilməsi üçün tələb olunan dozalarda 10 dəfədən çox xəstələrarası dəyişkənliyi ilə maneə törədir. Sitokrom P450-nin (CYP) farmakogenetik polimorfizmi müəyyən xəstələrdə varfarinin xaric edilməsinin pozulması və dərmana şişirdilmiş antikoaqulyant reaksiya ilə əlaqələndirilə bilər.

Kliniki cəhətdən mövcud olan varfarin, aşağıdakıların rasemik qarışığıdır (R)- və (S)-varfarin və (S)-enantiomer optik analoqundan 3-5 dəfə daha çox antikoaqulyasiya potensialına malikdir. Hər iki enantiomer qaraciyər qan axını ilə müqayisədə aşağı klirensi ilə qaraciyər metabolizmi ilə geniş şəkildə xaric edilir. CYP2C9 demək olar ki, yalnız farmakoloji cəhətdən daha aktiv olanların metabolizmindən məsuldur (S)-enantiomer.

CYP2C9-un bir neçə insan allel variantı klonlaşdırılıb, müvafiq olaraq CYP2C9*1 (istinad ardıcıllığı və ya vəhşi tip allel), CYP2C9*2, CYP2C9*3 və CYP2C9*4 kimi təyin edilib. Bu variantlar üçün allel tezliklər müxtəlif etnik populyasiyalar arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir. Qafqazlılar CYP 2C9*2 (8-20%) və CYP2C9*3 (6-10%) variantlarını asiyalılara nisbətən daha tez-tez daşıyırlar (müvafiq olaraq 0% və 2-5%).

CYP2C9 variantlarının metabolik fəaliyyəti tədqiq edilmişdir in vitro. cDNA-dan ifadə edilən CYP2C9*3-ün katalitik aktivliyi CYP2C9*1-dən əhəmiyyətli dərəcədə az idi. CYP2C9*3 üçün heterozigot olan fərdlərdən alınan insan qaraciyər mikrosomları əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır (S)-varfarin 7-hidroksilləşmə CYP2C9*1 kimi genotiplənmiş fərdlərdən əldə edilənlərlə müqayisədə.

CYP2C9*3 allelinin təsiri in vivo farmakokinetikası (S)-varfarin yapon xəstələrdə tədqiq edilmişdir. Homoziqot CYP2C9*3 genotipi, həmçinin heterozigot CYP2C9*1/*3 genotipi olan xəstələrdə klirensi əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır (S)-varfarin (müvafiq olaraq 90 və 60%) homozigot CYP2C9*1 olanlarla müqayisədə.

Heterozigot və homozigot CYP2C9*3 mutasiyaları olan yapon xəstələrində tələb olunan varfarinin saxlanma dozaları CYP2C9*1/*1 olan xəstələrdən əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olmuşdur. Bundan əlavə, warfarinin aşağı saxlanma dozaları (<1,5 mq/gün) ilə adekvat terapevtik reaksiyalar göstərən Britaniyalı xəstələrin 86%-də tək və ya kombinasiyada CYP2C9*2 və ya CYP2C9*3 mutasiyası müşahidə edilmişdir, halbuki təsadüfi seçilmiş xəstələrin yalnız 38%-i warfarin qəbulu müvafiq mutasiyaları daşıyırdı. Bundan əlavə, keçmiş qrup warfarin terapiyası ilə əlaqəli daha tez-tez böyük qanaxma epizodlarını göstərdi.

Bu məlumatlar göstərir ki, CYP2C9*3 allelinin aradan qaldırılmasının gecikməsi ilə əlaqəli ola bilər (S)-varfarin və nəticədə klinik təsirlər. Bununla belə, CYP2C9 genotipi, ferment aktivliyi, prob substratlarının metabolizması, dozaya tələblər və qanaxma fəsadları arasındakı əlaqələr ehtiyatla şərh edilməli və əlavə tədqiqatlar tələb olunur.


Warfarin Biologiya Essesinin Təsir Mexanizmi

Warfarin bir çox xəstəliklərdə tromboz (laxtalanma) və emboliyanın qarşısını almaq üçün istifadə edilən bir antikoaqulyant dərmandır. Varfarinin fəaliyyəti Beynəlxalq Normallaşdırılmış Nisbət (INR) üçün tez-tez qan testi ilə izlənilməlidir. Warfarin, bir çox bitkilərdə təbii olaraq tapılan bir kimyəvi olan kumarin sintetik törəməsidir - K vitamini metabolizminə müdaxilə edərək qan laxtalanmasını azaldır.

Warfarin, K vitamini və onun 2,3 epoksidinin (vitamin K epoksid) dövri qarşılıqlı çevrilməsinə müdaxilə edərək antikoaqulyant təsirini yaradan K vitamini antaqonistidir. K vitamini, K vitaminindən asılı zülalların N-terminal bölgələrində qlutamat qalıqlarının γ-karboksiqlutamatlara posttranslational karboksilləşməsi üçün kofaktordur (Whitlon, et al., 1978 Fasco, et al., 1982)

.123456 Bu laxtalanma amilləri (II, VII, IX və X faktorları) bioloji aktivlikləri üçün γ-karboksilləşməni tələb edir. Kumarinlər K vitamininin çevrilmə dövrünü maneə törətməklə antikoaqulyant təsirini yaradır və bununla da prokoaqulyant aktivliyi azalmış qismən karboksillənmiş və dekarboksilləşdirilmiş zülalların qaraciyərdə istehsalına səbəb olur.78 Antikoaqulyant təsirindən əlavə, K vitamini antaqonistləri tənzimləyici antikoaqulyant zülal C və S-nin karboksilləşməsini maneə törədirlər. və buna görə də prokoaqulyant təsir göstərmək potensialına malikdir.

Kalsium ionlarının iştirakı ilə karboksilləşmə fosfolipid səthlərindəki kofaktorlara bağlanmanı təşviq edən laxtalanma zülallarında91011 konformasiya dəyişikliyinə səbəb olur. Karboksilləşmə reaksiyası K vitamininin (vitamin KH2), molekulyar oksigenin və karbon dioksidin azaldılmış formasını tələb edir və KH2 vitamininin K vitamini epoksidə oksidləşməsi ilə əlaqələndirilir. K vitamini epoksid daha sonra iki reduktaza pilləsi vasitəsilə KH2 vitamininə çevrilir. Birincisi, K vitamini antaqonistlərinə həssasdır123, vitamin K epoksidini K1 vitamininə (vitamin K1-in təbii qida forması), ikincisi isə K vitamini antaqonistlərinə nisbətən həssas olmayan K1 vitaminini KH2 vitamininə qədər azaldır. K vitamini antaqonistləri ilə müalicə KH2 vitamininin tükənməsinə gətirib çıxarır və bununla da K vitaminindən asılı olan koaqulyant zülalların γ-karboksilləşməsini məhdudlaşdırır. Kumarinlərin təsiri K1 vitamini ilə qarşısı alına bilər (ya qida ilə qəbul edilir, ya da terapevtik olaraq verilir), çünki ikinci reduktaza mərhələsi vitamin K antaqonistlərinə nisbətən həssasdır (Şəkil 1). K1 vitamininin böyük dozası ilə müalicə olunan xəstələr də bir həftəyə qədər warfarinə davamlı ola bilərlər, çünki K1 vitamini qaraciyərdə toplanır və kumarin həssas reduktaza üçün mövcuddur.

Warfarin iki optik aktiv izomerin, təxminən bərabər nisbətdə R və S formalarının rasemik qarışığıdır. Yüksək bioavailability var, 1920 mədə-bağırsaq traktından sürətlə sorulur və oral qəbuldan sonra 90 dəqiqə ərzində sağlam könüllülərdə maksimal qan konsentrasiyasına çatır.1921 Rasemik varfarinin yarımxaricolma dövrü 36 ilə 42 saat arasındadır, plazma zülallarına (əsasən) bağlanaraq dövr edir. albumin) və qaraciyərdə toplanır və burada iki izomer müxtəlif yollarla metabolik transformasiya olunur.22 Varfarinin doza-cavab əlaqəsi genetik və ətraf mühit faktorlarından, o cümlədən ümumi izomerlərdən birini kodlayan gendə bu yaxınlarda müəyyən edilmiş ümumi mutasiyadan təsirlənir. sitoxrom P450 fermentləri (2C9), warfarin S-izomerinin oksidləşdirici metabolizmindən məsul olan qaraciyər fermenti.2324 Bu mutasiya, çox güman ki, sağlam insanlar arasında varfarinə verilən dozaya reaksiyanın dəyişkənliyinə kömək edir.25 Məlum və naməlum genetik faktorlara əlavə olaraq, müxtəlif xəstəliklər dövlətlər, dərmanlar və pəhriz faktorları warfarinə reaksiyaya mane ola bilər.

Varfarinə antikoaqulyant reaksiya farmakokinetik amillərdən, o cümlədən warfarinin udulmasına və ya metabolik klirensinə təsir edən dərmanlarla qarşılıqlı təsirlərdən və dərmanın müəyyən konsentrasiyalarına hemostatik reaksiyanı dəyişdirən farmakodinamik amillərdən təsirlənir. Antikoaqulyant reaksiyasının dəyişkənliyi həm də laboratoriya testlərindəki qeyri-dəqiqliklər, pasiyentin uyğunsuzluğu və xəstə ilə həkim arasında yanlış ünsiyyət nəticəsində baş verir. Digər dərmanlar mədə-bağırsaq traktından sorulmasını azaldaraq və ya onun metabolik klirensini pozaraq varfarinin farmakokinetikasına təsir göstərə bilər. Məsələn, warfarinin antikoaqulyant təsiri onun udulmasını zəiflədən xolestiramin tərəfindən azaldılır və stereoselektiv və ya qeyri-selektiv yollarla warfarinin klirensini maneə törədən dərmanlar tərəfindən gücləndirilir. warfarin.2627 S-varfarin mübadiləsinin inhibəsi klinik cəhətdən daha vacibdir, çünki bu izomer vitamin K antaqonisti kimi R-izomerindən beş dəfə daha güclüdür.2627 S-izomer varfarinin klirensi fenilbutazon,2829 sulfinpirazon,30 tərəfindən inhibə edilir. 31 və trimetoprim-sulfametoksazol32, bunların hər biri varfarinin protrombin vaxtına (PT) təsirini gücləndirir. Bunun əksinə olaraq, simetidin və omeprazol kimi R-izomerinin klirensini maneə törədən dərmanlar varfarinlə müalicə olunan xəstələrdə PT-yə yalnız orta dərəcədə gücləndirici təsir göstərir.272833 Amiodaron həm S-izomerinin, həm də R-izomerinin metabolik klirensini maneə törədir və warfarinin antikoaqulyant təsiri.34 Antikoaqulyant təsiri barbituratlar,32 rifampisin,34 və karbamazepin32 tərəfindən inhibə edilir, bu da qaraciyərin qarışıq oksidaz fəaliyyətini induksiya etməklə onun metabolik klirensini artırır. Uzunmüddətli spirt istifadəsi oxşar mexanizm vasitəsilə warfarinin klirensini artırmaq potensialına malik olsa da, bir araşdırmada hətta nisbətən böyük miqdarda şərab istehlakının varfarinlə müalicə olunan subyektlərdə PT-yə az təsir göstərdiyi göstərilmişdir. Enzim induksiyasının warfarin terapiyasına təsirinin daha ətraflı müzakirəsi üçün oxucu tənqidi rəyə istinad edilir (Cədvəl 2).35

Warfarinin farmakodinamikası genetik və ətraf mühit dəyişkənliyinə məruz qalır. Varfarinə irsi müqavimət siçovullarda36, eləcə də insanlarda baş verir.3738 Genetik varfarinə qarşı müqaviməti olan xəstələr antikoaqulyant effekt əldə etmək üçün orta dozadan 5-20 dəfə yüksək doza tələb edir. Bu pozğunluq, antikoaqulyant təsirə nail olmaq üçün lazım olan plazma varfarinin səviyyəsinin artması səbəbindən reseptorun warfarinə olan yaxınlığının dəyişməsi ilə əlaqələndirilir.

Faktor IX propeptidində PT-nin həddindən artıq uzanması olmadan qanaxmaya səbəb olan iki yanlış mənalı mutasiya təsvir edilmişdir394041. Təsirə məruz qalan şəxslər kumarin preparatları ilə müalicə olunduqda IX faktorun aktivliyi təxminən 1-3%-ə qədər azalır, digər vitamin K-dan asılı laxtalanma faktorlarının səviyyələri isə normadan 30-40%-ə qədər azalır. Bu mutasiyalar nadirdir və burada meydana gəldiyi təxmin edilir

Uzun müddətli warfarin terapiyası alan subyektlər əsasən bitki materialında olan filloquinon tərəfindən təmin edilən pəhriz vitamin K,4243-ün dəyişkən səviyyələrinə həssasdırlar.43 Geniş çeşiddə qida məhsullarının filokinon tərkibi Sadowski və onun əməkdaşları tərəfindən siyahıya alınmışdır.44 Phylloquinone aktı varfarinə həssas olmayan reduktaza reaksiyası.45 K vitamini qəbulunda mühüm dalğalanmalar həm sağlam görünən, həm də xəstə olan şəxslərdə baş verir.46 Varfarinə antikoaqulyant reaksiyanı azaltmaq üçün kifayət qədər pəhriz K vitamini qəbulunun artması42 çəki azaldan pəhrizlərdə yaşıl tərəvəz və ya tərəvəz istehlak edən xəstələrdə baş verir. K vitamini ehtiva edən əlavələr qəbul edən və tərkibində K vitamini olan IV əlavələrlə müalicə olunan xəstələrdə. Qidada K1 vitamini qəbulunun azaldılması antibiotiklər və IV mayelərlə müalicə alan xəstə xəstələrdə və K vitamini qəbul etmədən və yağ malabsorbsiyası vəziyyətində varfarinin təsirini gücləndirir. Qaraciyər disfunksiyası laxtalanma faktorlarının sintezinin pozulması ilə warfarinə cavabı gücləndirir. Qızdırma və ya hipertiroidizm nəticəsində yaranan hipermetabolik vəziyyətlər, ehtimal ki, K vitaminindən asılı laxtalanma faktorlarının katabolizmini artırmaqla, warfarinin reaksiyasını artırır.4748 Dərmanlar, K vitaminindən asılı laxtalanma faktorlarının sintezini maneə törətməklə və ya klirensini artırmaqla və ya digərləri ilə müdaxilə etməklə, varfarinin farmakodinamikaya təsir göstərə bilər. hemostaz yolları (Cədvəl 3). Varfarinin antikoaqulyant təsiri ikinci nəsil və üçüncü nəsil sefalosporinlər tərəfindən gücləndirilir ki, bu da naməlum mexanizm vasitəsilə laxtalanma amillərinin48 və klofibratın metabolizmasını artıran tiroksin ilə K4950 vitamininin siklik qarşılıqlı çevrilməsini maneə törədir.51 Salisilatların5253 və gt 1,5 q/gün dozaları da warfarinin antikoaqulyant təsirini artırır,54 ola bilsin ki, bu dərmanlar varfarinə bənzər fəaliyyətə malikdir. Asetaminofenin warfarinin antikoaqulyant təsirini gücləndirdiyi də bildirilmişdir52, baxmayaraq ki, bu mübahisəyə etiraz edilmişdir (aşağıya bax). Heparin warfarinin antikoaqulyant təsirini gücləndirsə də, terapevtik dozalarda PT-nin yalnız bir qədər uzanmasına səbəb olur.


Nəticələr

ETV ilə birgə tətbiq edildikdə R-varfarin və S-varfarinin farmakokinetikası

Şəkil 1A, ETV-li və ETV-siz R-varfarinin orta plazma konsentrasiyasına qarşı zaman əyrisini göstərir. ETV-nin birgə istifadəsi R-varfarinin plazma konsentrasiyasını aşağı saldı. Nəzarət qrupunda R-enantiomer 96 saatdan sonra aşkarlama limitindən aşağı idi, halbuki müalicə olunan qrupda 120 saata qədər aşkar edilmişdir. Şəkil 1B S-varfarin üçün vaxt profilinə qarşı orta plazma konsentrasiyasını göstərir. Eynilə, ETV-nin olması S-varfarinin plazma konsentrasiyasını əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. S-varfarin, warfarin qəbulundan sonra 144 saata qədər aşkar edilmişdir. Müqayisə üçün, R-varfarinin S-varfarindən daha tez xaric edildiyi ortaya çıxdı.

(A) Orta ± SD plazma konsentrasiyası – intravenöz qəbuldan sonra R-varfarinin vaxt profilləri. tək başına 1 mq·kq -1 rasemik varfarinin qəbulu (n = 10) və 1 mq·kq -1 rasemik varfarin və 25 mq·kq -1 etravirin i.v. birgə qəbulundan sonra. (n = 13) erkək Sprague-Dawley siçovullarında. (B) Orta ± SD plazma konsentrasiyası – intravenöz qəbuldan sonra S-varfarinin vaxt profilləri. tək başına 1 mq·kq -1 rasemik varfarinin qəbulu (n = 10) və 1 mq·kq -1 rasemik varfarin və 25 mq·kq -1 etravirin i.v. birgə qəbulundan sonra. (n = 13) erkək Sprague-Dawley siçovullarında.

Cədvəl 1-də R-varfarin və S-varfarinin farmakokinetikası ümumiləşdirilmişdir. S-varfarin üçün sistemli Cl (ETV olmadan 4,13 mL·saat -1 ·kq -1, ETV ilə 12,99 mL·saat -1 ·kq -1) və Vd (115,0 mL) üçün üç dəfə artım müşahidə edilmişdir. · ETV olmadan kq −1 və ETV ilə 394,2 mL·kq −1). R-varfarin də Cl və Vd-də artım göstərdi, lakin bu dəyərlər statistik cəhətdən əhəmiyyətli deyildi. ETV orta AUC-u azaldıb həm S-varfarin (ETV olmadan 188,7 μg·h·mL -1, ETV ilə 36,82 μg·h·mL -1) və R-varfarin (ETV olmadan 74,3 μg·h·mL -1) və 24,65 μq·saat ·mL −1 ETV ilə). Yarımxaricolma dövrü, həm R-, həm də S-varfarin tək və ya ETV qrupu ilə kombinasiyada varfarin arasında statistik cəhətdən əhəmiyyətli fərq göstərməmişdir. Nəzarət üçün S-varfarin daha yüksək AUC və yarımxaricolma dövrü, lakin onun R-enantiomeri ilə müqayisədə daha aşağı Vd və Cl nümayiş etdirdi.

Parametr Yalnız Warfarin Varfarin + etravirin
n 10 13
R-varfarin
AUC (μg·h·mL −1 ) 74.34 ± 45.4 24,65 ± 7,86** Göstərilən tarixlər ± SD deməkdir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
t1/2 (h) 9.42 ± 2.0 13.4 ± 6.4
Vd (mL·kq −1 ) 248.5 ± 243 463.8 ± 332
Cl (mL·h −1 ·kq −1 ) 16.8 ± 14 22.69 ± 8.90
MRT (saat) 9.63 ± 3.5 8.89 ± 3.0
S-varfarin
AUC (μg·h·mL −1 ) 188.7 ± 87.5 36,82 ± 13,0*** Göstərilən tarixlər ± SD deməkdir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
t1/2 (h) 21.50 ± 11.2 21.01 ± 6.32
Vd (mL·kq −1 ) 115.0 ± 49.1 394.2 ± 149*** Göstərilən tarixlər ± SD deməkdir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
Cl (mL·h −1 ·kq −1 ) 4.13 ± 1.7 12.99 ± 2.39*** Göstərilən tarixlər ± SD deməkdir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
MRT (saat) 13.5 ± 4.5 18,83 ± 5,58* Göstərilən tarixlər ± SD deməkdir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
  • Göstərilən tarixlər ± SD deməkdir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
  • a Siçovullara eyni vaxtda 1 mq · kq -1 rasemik varfarin və 25 mq · kq -1 etravirin i.v.
  • n, AUC istifadə edilən siçovulların sayı, plazma konsentrasiyasına qarşı zaman əyrisi altındakı ümumi sahə t1/2, terminal yarımxaricolma dövrü Vd, paylanmanın görünən həcmi Cl, sistemli plazma klirensi MRT, orta qalma müddəti.

Cədvəl 2 siçovullarda 7-hidroksivarfarin enantiomerlərinin farmakokinetik parametrlərini göstərir. ETV-nin birgə tətbiqi R-7-hidroksivarfarin və S-7-hidroksivarfarin üçün Cl-nin əhəmiyyətli dərəcədə artması ilə nəticələndi. ETV-nin iştirakı ilə R-7-hidroksivarfarin üçün Vd-də əhəmiyyətli, üç dəfə artım olsa da, S-7-hidroksi metabolitinin Vd-də artması əhəmiyyətli deyildi. ETV-nin iştirakı ilə hər iki enantiomerik metabolitdə yarımxaricolma dövrü və AUC əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır.

Parametr Yalnız Warfarin Varfarin + etravirin
n 6 6
R-7OH varfarin
AUC (μg.h·mL −1 ) 1.90 ± 0.3 0,813 ± 0,34** Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
t1/2 (h) 16.1 ± 3.0 15.25 ± 1.90* Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
Vd (L·kq −1 ) 5.98 ± 1.6 14.49 ± 2.90*** Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
Cl (mL·h −1 ·kq −1 ) 256.1 ± 36.5 675.9 ± 178*** Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
MRT (saat) 28.7 ± 4.4 15.89 ± 3.75*** Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
S-7OH varfarin
AUC (μg.h·mL −1 ) 1.410 ± 0.19 0,466 ± 0,04*** Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
t1/2 (h) 19.45 ± 2.80 13.2 ± 5.8* Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
Vd (L·kq −1 ) 9.34 ± 1.6 19.00 ± 10.0
Cl (mL·h −1 ·kq −1 ) 335.4 ± 44.3 1104.7 ± 208.0*** Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
MRT (saat) 32.81 ± 4.60 15.50 ± 3.66*** Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
  • Göstərilən məlumatlar orta ± SD-dir. *P < 0,05, **P < 0.01, ***P < 0,001.
  • a Siçovullara eyni vaxtda 1 mq · kq -1 rasemik varfarin və 25 mq · kq -1 etravirin i.v.
  • n, AUC istifadə edilən siçovulların sayı, plazma konsentrasiyasına qarşı zaman əyrisi altındakı ümumi sahə t1/2, terminal yarım ömrü Vd, paylanmanın görünən həcmi Cl, sistemli klirens MRT, orta qalma müddəti.

ETV ilə eyni vaxtda istifadə edildikdə varfarinin farmakodinamiği

Şəkil 2 yalnız warfarin qrupu və warfarin plus ETV qrupu arasında INR dəyərlərinin müqayisəsini göstərir. Gözlənildiyi kimi, ETV ilə müalicə olunan qrupun orta INR dəyəri nəzarət qrupu ilə müqayisədə artmışdır. ETV ilə və ya onsuz rasemik varfarinin tətbiqi cihaz tərəfindən ölçülən INR dəyərlərinin geniş diapazonuna gətirib çıxardı. Warfarin qəbulundan əvvəl boş plazma orta INR dəyərini 1,5 ± 0,1 göstərdi. Təcrübələr boyu ölçülən INR dəyərləri 2.43-8 aralığında idi. INR dəyəri hər iki siçovul qrupunda 24 saatda maksimum idi və heç bir SD göstərmədi. Hər bir zaman nöqtəsində INR dəyərləri nəzarət və müalicə olunan qruplar arasında müqayisə edildikdə, INR dəyərləri 3 saatda əhəmiyyətli dərəcədə artdı (P = 0,0301) və 6 saat (P = 0,0047) nəzarət qrupu ilə müqayisədə ETV varlığında. INR dəyəri hətta 6 günlük warfarin tətbiqindən sonra da ilkin dəyərə qayıtmadı (INR 4.9 nəzarət və INR 6.5 müalicə).

Orta beynəlxalq normallaşdırılmış nisbət (INR) dəyərləri – i.v. rasemik varfarinin tətbiqi (1 mq·kq -1) (nəzarət qrupu, n = 6) və 1 mq·kq -1 rasemik varfarinin 25 mq·kq -1 etravirin i.v. ilə birgə tətbiqindən sonra. Məlumatlar ± SD kimi göstərilir.*P 3 saat və 6 saat ərzində nəzarətə qarşı < 0,05.

In vitro ETV-nin warfarin enantiomerlərinin plazma zülallarına bağlanmasına təsiri

ETV varlığında, zülala bağlı müşahidə olunan warfarinin miqdarı əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır (99,34% ± 0,06-ya qarşı 92,38% ± 0,04 (+ETV), P R-varfarin üçün < 0,01 və 99,26% ± 0,08 və 91,79% ± 0,09 (+ETV), P S-varfarin üçün < 0,01).


K/!Kcdh,_?0[0!Ip?-fXeq a*c`,T4e."9J1n_H]?b&(Ln^Scd!S?tfnNiyə varfarin rasemik qarışıq kimi verilir? - Biologiya,[nobr][H1toH2 ]>Vu:VlA^),pjH2g`HBiM .r$s6JsI``A>Gs^pa8-27rh4Ak`5'22P!S9k8?Ji:*Fpm9r]i%r(LJ#+Fp 6gmCpq2i57rM8ZQ,l n33e2bu($ O't GX:e8ms][!n='sg6AU'sR8CD28&ur'SS5'T^[email protected],5mTsGqj8gTYlkTlk/ c[hHAVN]YM!4ae$Ac*rNGNiyə warfarin verilir rasemik qarışıq? - Biologiya,[nobr][H1toH2] Phytonadione istifadə edərək konservativ şəkildə idarə olunan kütləvi varfarin qəbulu ilə intihara cəhd

Varfarinin kütləvi qəbulundan sonra yaranan kəskin toksikliyin müalicə strategiyaları ədəbiyyatda yaxşı təsvir edilməmişdir. Warfarin tromboembolik xəstəliyin müalicəsində istifadə edilən ilkin oral antikoaqulyasiya agentidir və kəskin toksikliyi olan xəstələr həyati təhlükəsi olan qanaxma riski altındadır. Müalicə variantlarına fitonadion (vitamin K1), təzə dondurulmuş plazma (FFP) və protrombin kompleks konsentratları (PCC) tək və ya birlikdə istifadə olunur. FFP və PCC həcmli ağırlaşmalar, arzuolunmaz tromboembolik hadisələr və artan xərclərlə əlaqələndirilə bilər. İntihar cəhdi zamanı varfarinin (420 mq-450 mq) kütləvi qəbulundan sonra kəskin warfarin toksikliyi olan 63 yaşlı qadının vəziyyətini təsvir edirik. Təcili yardım şöbəsinə gəldikdən sonra, dozaj strategiyasını istiqamətləndirməyə kömək etmək üçün ardıcıl INR yoxlamaları başladıldı və daha sonra yalnız fitonadiondan istifadə edərək müalicəyə INR cavabı əsasında düzəliş edildi.

1. Giriş

Yeni oral antikoaqulyasiya vasitələrinin istifadəsi artmaqda olsa da, K vitamini antaqonisti (VKA) varfarin tromboembolik xəstəliyin müalicəsində oral antikoaqulyasiya üçün əsas agent olaraq qalır [1]. Geniş pasiyentlərarası dəyişkənliyə və dar terapevtik diapazona görə, warfarin Beynəlxalq Normallaşdırılmış Nisbət (INR) testi ilə tez-tez laboratoriya monitorinqini və xəstənin yaxın təqibini tələb edir [2]. Bu səylər olmadan xəstələr doza dəyişiklikləri, dərman-dərman qarşılıqlı əlaqəsi və pəhriz dəyişiklikləri də daxil olmaqla bir çox səbəbə görə varfarinin toksikliyini yaşaya bilərlər [2]. Bundan əlavə, nadir olsa da, böyük dozalarda varfarinin qəsdən qəbulu həyati təhlükəsi olan kəskin toksiklik ssenarilərinə səbəb ola bilər.

Kəskin warfarinin toksikliyinin idarə edilməsi onun sürətli və tam sorulması, gecikmiş antikoaqulyant təsirləri və 29-45 saatlıq yarımxaricolma dövrü daxil olmaqla yaxşı təsvir edilmiş farmakokinetik profili ilə mürəkkəbdir [3, 4]. Hal-hazırda supraterapevtik INR idarəsinə kömək etmək üçün müxtəlif təlimatlar mövcuddur, lakin kəskin həddindən artıq dozanın idarə edilməsinə xüsusi toxunmur [5, 6]. Phytonadione (vitamin K) remains the most commonly used first-line reversal agent for VKA therapy in patients presenting with a supratherapeutic INR with or without significant bleeding [7]. Additionally, fresh frozen plasma (FFP) and prothrombin complex concentrates (PCCs) have also been proven effective in the reversal of warfarin [8, 9]. Although they are effective at warfarin reversal, each can be associated with undesirable complications. When compared to PCC, the administration of plasma has been associated with a greater risk of volume overload compared to PCC products [10]. In contrast, while PCC is not associated with volume overload complications it does pose a risk of creating unwanted thromboembolic events [11].

To date, there are only a limited number of cases reports available describing massive warfarin ingestion (>300 mg) [12–15]. Here we describe a case of acute warfarin toxicity following a massive ingestion of warfarin (420 mg–450 mg) in an attempt to commit suicide that was conservatively managed using only phytonadione.

2. Case Presentation

A 63-year-old Caucasian female was brought to our emergency department (ED) after ingesting approximately 84 to 90 tablets of warfarin 5 mg (420 mg–450 mg), 6 tablets of mycophenolate mofetil 500 mg, an estimated 62 tablets of gabapentin 300 mg, and an unknown amount of over-the-counter sleeping pills. Pill counts were reported by the patient or estimated based upon the pharmacy fill date on the patient’s prescription bottles and the day of intentional ingestion. All three pill bottles were found empty next to the patient after the self-reported ingestion in an attempt to commit suicide. The patient had a past medical history significant for hypertension, large vessel cerebral vascular disease, stroke, neurovasculitis, pulmonary embolism (PE), deep vein thrombosis (DVT), inferior vena cava filter placement, and depression. Her home medication regimen included lisinopril 10 mg, pantoprazole 40 mg, topiramate 25 mg, and venlafaxine 75 mg, all taken once daily, and gabapentin 600 mg, mycophenolate mofetil 500 mg, and ranitidine 150 mg, all taken twice daily, as well as clonazepam 1 mg and pramipexole 0.125 mg taken daily at bedtime. Her home warfarin regimen was 5 mg on Sunday, Tuesday, Thursday, and Saturday and 7.5 mg on Monday, Wednesday, and Friday.

Upon her initial presentation to the ED, the patient was extremely drowsy but responded to tactile and painful stimuli. Vital signs at time of admission were as follows: blood pressure (BP) 176/120, heart rate (HR) 86 beats per minute (bpm), respiratory rate (RR) 18 breaths per minute, 100% oxygen saturation, and a temperature of 36.3°C. Other pertinent lab tests at admission included a hemoglobin of 13.8 g/dL, hematocrit of 42.5%, an INR of 2.8, and a prothrombin time (PT) of 29.1 seconds. An arterial blood gas (ABG) test performed in the ED showed the patient was acidotic with a blood pH of 7.3, bicarbonate level of 22, and a base excess of negative 5. Her partial carbon dioxide (pCO2) was within normal limits (WNL). Electrolytes were WNL with the exception of mild hypokalemia (3.4 mEq/L) and mild hyperchloremia (108 mmol/L). An initial computed tomography (CT) scan of the brain was performed to look for any intracranial hemorrhaging which showed no acute findings. The patient was subsequently transferred to the ICU, and, at the recommendation of the Poison Control Center, serial INR checks were initiated at 12-hour intervals.

On day 1 of hospitalization the patient’s mentation began to improve and she reported no thoughts of suicidal ideation. As anticipated, the INR began to trend upward first to 5.6 before peaking at 8.1 on day 1. Figure 1 depicts all INR values and times drawn as well as phytonadione doses and times administered during the course of hospitalization. After the first INR of 5.6 the patient received a one-time 5 mg oral dose of phytonadione. When the INR of 8.1 was reported she was then ordered to receive another one-time 10 mg dose of phytonadione via an IV piggyback. Mycophenolic acid and mycophenolic acid glucuronide levels were also reported on day 1 of hospitalization at 4.6 mcg/mL and 150 mcg/mL, respectively. Other lab tests on day 1 were WNL except for a potassium level of 6.1 mEq/L.

Her INR remained stable at 3.7 until late on day 2 at which time it rose to 6.5. A one-time 2.5 mg oral dose of phytonadione was administered following this increase. The INR peaked at 7 before trending down to 6.7 and 4.9 on day 3. An additional single 5 mg oral dose of phytonadione was given following the reported INR of 7. Following this dose of phytonadione, the INR continued to trend downward until day 6 when the patient was discharged with an INR of 2.

Throughout the course of hospitalization, the patient’s lab tests remained WNL except where otherwise noted and she did not exhibit any signs or symptoms of bleeding. On day 3 of hospitalization the patient complained of headaches in the frontal region for which a CT scan of the brain was performed which ruled out acute bleeding. The patient was examined by behavioral health services and was deemed mentally competent to return home prior to discharge. She was discharged home on her previous medication regimen except that she was instructed to hold her warfarin therapy. A follow-up appointment was arranged with her primary care physician prior to discharge.

3. Discussion

Vitamin K antagonists have been the drug of choice for the treatment of thromboembolic disease since their discovery in the mid-1900s. Intentional consumption of massive doses of warfarin is a rare clinical scenario. When healthcare professionals are presented with such a case, it can be perplexing and complicated to manage. A retrospective chart review conducted by Lousberg et al. demonstrated that less conservative management strategies with phytonadione, FFP, and PCC can lead to episodes of major bleeding however, the authors also showed overly aggressive treatment of anticoagulation reversal with the aforementioned agents can lead to iatrogenic thromboembolic complications [16]. For chronic warfarin users, a fine balance exists between preventing major bleeding from excessive anticoagulation and complete coagulation reversal.

Warfarin is a racemic mixture of R and S enantiomers which are rapidly absorbed from the GI tract and have high bioavailability and half-lives ranging from 29 to 45 hours [3, 4]. Maximal serum concentrations can be seen approximately 90 minutes after ingestion [3, 4]. Warfarin exhibits its anticoagulation effects by inhibiting a vitamin K dependent carboxylation step during synthesis of clotting factors II, IV, IX, and X, as well as inactivating proteins C and S. By administering vitamin K during warfarin toxicity, these anticoagulation effects can be reversed by providing vitamin K needed to carboxylate the clotting factors. This combined with its ease of administration and low cost makes it an ideal treatment of warfarin toxicity.

In 1981, Toolis et al. described a case of massive warfarin ingestion in which a man with a prosthetic heart valve took 300 mg of warfarin in combination with alcohol. He was successfully treated over the course of six days by monitoring his prothrombin time ratio (PTR) and keeping it in a therapeutic range using repeated 300 mL infusions of FFP [12]. One adolescent male was brought to an emergency department in 2002 after intentionally ingesting 350 mg of warfarin [14]. He was treated with 10 mg of intravenous (IV) phytonadione on day one of his hospitalization but was later given two doses of FFP when his INR began to peak at 5 and 4.5 on days 3 and 4 of hospitalization, respectively. One final 10 mg dose of phytonadione was given 12 hours after the last administration of FFP at which time his INR continued to trend downward. Finally, one female presented to an emergency department in 2004 after intentional ingestion of 540 mg of warfarin [15]. At six hours after ingestion, her INR had risen to 5.1 and she was subsequently treated with 10 mg IV vitamin K, recombinant factor VIIa, and 3-factor PCC. Six hours after these interventions her INR had fallen to 0.5. She was then ordered recombinant VIIa and 3-factor concentrates as needed for an INR of greater than 5 and a scheduled regimen of vitamin K 5 mg by mouth every six hours. This was eventually decreased to 5 mg three times daily and was discontinued upon her discharge from the hospital. In all three of these cases, no bleeding or adverse events were reported.

Given the paucity of information available discussing intentional overdoses of warfarin and varying management strategies, we describe a case of acute warfarin toxicity after massive warfarin ingestion in an attempt to commit suicide. While similar to the aforementioned cases, her treatment strategy was more conservative than those previously mentioned. Massive warfarin ingestion can be an alarming scenario for healthcare professionals especially if clinical signs and symptoms of bleeding are present. While the emergence of bleeding should result in more aggressive treatment strategies with phytonadione and FFP or PCC administration, this case demonstrates if no signs or symptoms of bleeding are present, conservative management of acute warfarin toxicity is manageable using serial INRs to individualize and guide dosing strategies with oral and IV phytonadione. By utilizing this conservative management, it is possible to avoid not only unnecessary volume and thromboembolic complications that may be associated with FFP and PCC but additional costs as well.

Rəqabətli Maraqlar

Müəlliflər bu məqalənin dərci ilə bağlı maraqların toqquşmasının olmadığını bildirirlər.

İstinadlar

  1. G. D. Barnes, E. Lucas, G. C. Alexander, and Z. D. Goldberger, “National trends in ambulatory oral anticoagulant use,” The American Journal of Medicine, cild. 128, no. 12, pp. 1300–1305.e2, 2015. View at: Publisher Site | Google Alim
  2. J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., “Managing oral anticoagulant therapy,” Sinə, cild. 119, no. 1, supplement, pp. 22S–38S, 2001. View at: Google Scholar
  3. J. Hirsh, J. E. Dalen, D. R. Anderson et al., “Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range,” Sinə, cild. 119, no. 1, pp. 8S–21S, 2001. View at: Google Scholar
  4. Mephyton (Phytonadione) Vitamin K1, Aton Pharma, Lawrenceville, NJ, USA, 2008.
  5. A. Holbrook, S. Schulman, D. M. Witt et al., “Evidence-based management of anticoagulation therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines,” Sinə, cild. 141, yox. 2, supplement, pp. e152S–e184S, 2012. View at: Publisher Site | Google Alim
  6. R. L. Baker, P. B. Coughlin, H. H. Salem, A. S. Gallus, P. L. Harper, and E. M. Wood, “Warfarin reversal: consensus guidelines, on behalf of the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis,” Medical Journal of Australia, cild. 181, yox. 9, pp. 492–497, 2004. View at: Google Scholar
  7. M. Van Berkel, A. Crannage, and J. Murphy, “Evaluation of education on the appropriate use of vitamin K in warfarin reversal in adult inpatients,” Hospital Pharmacy, cild. 48, yox. 8, pp. 662–667, 2013. View at: Publisher Site | Google Alim
  8. T. J. Milling Jr., M. A. Refaai, R. Sarode et al., “Safety of a four-factor prothrombin complex concentrate versus plasma for vitamin K antagonist reversal: an integrated analysis of two phase iiib clinical trials,” Academic Emergency Medicine, cild. 23, yox. 4, pp. 466–475, Apr 2016. View at: Publisher Site | Google Alim
  9. T. J. Milling Jr., M. A. Refaai, J. N. Goldstein et al., “Thromboembolic events after vitamin K antagonist reversal with 4-factor prothrombin complex concentrate: exploratory analyses of two randomized, plasma-controlled studies,” Annals of Emergency Medicine, cild. 67, yox. 1, pp. 96–105.e5, 2016. View at: Publisher Site | Google Alim
  10. M. A. Refaai, J. N. Goldstein, M. L. Lee et al., “Increased risk of volume overload with plasma compared with four-factor prothrombin complex concentrate for urgent Vitamin K antagonist reversal,” Transfuziya, cild. 55, yox. 11, pp. 2722–2729, 2015. View at: Publisher Site | Google Alim
  11. J. H. Sin, K. Berger, and C. A. Lesch, “Four-factor prothrombin complex concentrate for life-threatening bleeds or emergent surgery: a retrospective evaluation,” Journal of Critical Care, cild. 36, pp. 166–172, 2016. View at: Publisher Site | Google Alim
  12. F. Toolis, R. H. Robson, and J. A. J. H. Critchley, “Warfarin poisoning in patients with prosthetic heart valves,” British Medical Journal, cild. 283, no. 6291, pp. 581–582, 1981. View at: Google Scholar
  13. L. P. Hackett, K. F. Ilett, and A. Chester, “Plasma warfarin concentrations after a massive overdose,” Medical Journal of Australia, cild. 142, yox. 12, pp. 642–643, 1985. View at: Google Scholar
  14. A. V. Ramanan, P. Gissen, and B. Bose-Haider, “Intentional overdose of warfarin in an adolescent: need for follow up,” Emergency Medicine Journal, cild. 19, yox. 1, pp. 90–94, 2002. View at: Publisher Site | Google Alim
  15. S. S. Matthews, A. L. Ringeisen, and B. Wedro, “Intentional overdose of warfarin in an adult: anticoagulant reversal in the ED,” The American Journal of Emergency Medicine, cild. 32, yox. 9, pp. 1150.e1–1150.e2, 2014. View at: Publisher Site | Google Alim
  16. T. R. Lousberg, D. M. Witt, D. G. Beall, B. L. Carter, and D. C. Malone, “Evaluation of excessive anticoagulation in a group model health maintenance organization,” Daxili Xəstəliklərin Arxivi, cild. 158, yox. 5, pp. 528–534, 1998. View at: Publisher Site | Google Alim

Müəllif hüququ

Copyright © 2016 Katherine L. March et al. Bu, Creative Commons Attribution License əsasında paylanmış açıq giriş məqaləsidir və orijinal əsərə lazımi sitat gətirmək şərti ilə istənilən mühitdə məhdudiyyətsiz istifadəyə, paylanmağa və təkrar istehsala icazə verir.


Conclusions

In conclusion, the present study demonstrates that a wide significant variation exists in warfarin dose maintenance, also in established OAT patients. By means the common practical approach, the reaching of target INR in patients starting OAT needs a long time of drug adjustment during which patients might have INR values out of range and might be exposed to potential clinical complications and risks. Approximately, more than 50% of inter-individual variation is due to SNPs in VKORC1CYP2C9 genes, and also considering age, concomitant therapy, diet and patient compliance, the remaining percentage of variations remains in part unexplained. Pharmacogenetics investigations to recognize patients a priori with regard to drug dosage and clinical response was recommended by FDA in 2007 for old and new drugs on based evidence, suggesting and encouraging to include also warfarin treatment [37–39]. For these reasons, only INR monitoring could be limited for dose-adjustment or for target-INR reaching. The assessment of the active serum 3’-hydroxywarfarin together with warfarin concentration may be of extraordinary help in managing patients on OAT on the basis of the finding that warfarin revealed an unexpected lost of correlation in multivariate analysis, whilst 3’-hydroxywarfarin kept very appreciable levels. Moreover, in light of the evidence that sophisticated equipments are not required, with the exception of a regular HPLC apparatus, these measurements should be included in the anticoagulant laboratories as routine practice also aimed at recognizing new active metabolites.



Şərhlər:

  1. Francisco

    All in good time.

  2. Randon

    Hər hansı bir qəribə trafik alınacaq.



Mesaj yazmaq