Məlumat

Şiş sıxlığında dəyişikliklərdən danışarkən proliferasiya və diffuziya arasındakı fərq nədir?

Şiş sıxlığında dəyişikliklərdən danışarkən proliferasiya və diffuziya arasındakı fərq nədir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Hüceyrə proliferasiyası və hüceyrə diffuziyası şiş böyüməsini başa düşməyə və ya ölçməyə çalışarkən qiymətləndirmək üçün vacib kəmiyyətlər kimi görünür, lakin mən a) onların arasındakı fərqi və ya b) onların şiş böyüməsi ilə əlaqəsini başa düşmürəm.

Hüceyrə proliferasiyası hüceyrə bölünməsinə aiddir. Bu, mütləq şiş böyüməsi demək deyil, çünki bir şey bölünə bilər, lakin yenə də eyni xalis kütləyə malikdir, elə deyilmi?

Digər tərəfdən hüceyrə diffuziyası hüceyrə sıxlığında dəyişikliklərə aiddir. Fərz edək ki, hüceyrə proliferasiyası sabitdir və müsbət diffuziyamız var, bu, hüceyrələrin “yayılması” demək olardı (yəni kütlə daha az sıx, lakin daha böyükdür). Bu düzgündür? Müsbət diffuziya şiş böyüməsinə bərabər ola bilərmi?

Bu məqaləni oxuyanda bu sual yarandı. Bu, öz növbəsində, şiş böyüməsini modelləşdirmək üçün istifadə olunan reaksiya-diffuziya tənliyini həll etmək üçün diffuziya və yayılma parametrlərinin qiymətləndirilməsindən bəhs edir.


Bədxassəli və xoşxassəli şiş arasındakı fərqlər

Doru Paul, MD, tibbi onkologiya, hematologiya və daxili xəstəliklərdə üçqat board sertifikatına malikdir. O, Weill Cornell Tibb Kollecində klinik tibb üzrə dosent və Nyu York Presbyterian Weill Cornell Tibb Mərkəzində Hematologiya və Onkologiya Departamentində iştirak edən həkimdir.

Əgər sizə şiş diaqnozu qoyulubsa, həkiminizin atacağı ilk addım onun bədxassəli və ya xoşxassəli olduğunu öyrənməkdir, çünki bu, müalicə planınıza təsir edəcək. Bir sözlə, bədxassəli mənası xərçəngli, xoşxassəli mənası isə xərçəngsizdir. Hər iki diaqnozun sağlamlığınıza necə təsir etdiyini öyrənin.


Stimul

Stimul diffuziyasında bir tendensiya fərqli qruplar tərəfindən qəbul edildikdə, məsələn, müəyyən bir dinin əhali tərəfindən qəbul edildiyi, lakin təcrübələrin mövcud mədəniyyətin adətləri ilə qarışdığı zaman davam edir, lakin dəyişir. Əsarət altına alınmış insanlar Afrika ənənəsindən qaynaqlanan Voodoo-nu Amerikaya gətirəndə, bu dinin bir çox mühüm müqəddəslərini özündə birləşdirərək Xristianlıqla qarışmışdı.

Stimul diffuziyası daha dünyəvilərə də aid edilə bilər. ABŞ-da məşq modası olan "Pişik yoqa" ənənəvi meditativ təcrübədən çox fərqlidir. Başqa bir misal dünyanın hər yerindən McDonald's restoranlarının menyuları ola bilər. Onlar orijinala bənzəsələr də, bir çoxları yerli zövqlərə və regional dini yemək doktrinalarına uyğunlaşdırılıb.


Perkolyasiya qruplarında şişin yayılması və diffuziyası

Biz silisiumda, ətraf toxumaların müxtəlif homojenliyi olan perkolyasiya qruplarında şişin hərəkətliliyini simulyasiya edərək, ev sahibi toxuma qeyri-homogenliyinin şiş hüceyrələrinin yayılması və yayılmasına təsirini öyrənirik. Qeyri-homogen toxumada şişin yayılması və diffuziyasını 4,66 ilə üç növ qəfəsdə şişin yayılması və yayılması üçün oxşar hədləri (müvafiq olaraq 0,54, 0,44 və 0,37) göstərən perkolyasiya nəzəriyyəsi çərçivəsində xarakterizə etmək olar. , və 8 qonşuları birləşdirən. Tədqiqatımız, ev sahibi toxumalarda sıçrayan metastatik diffuziya hərəkəti ilə şiş hüceyrələrinin sağ qalması və yayılması ilə bağlı kritik bir keçidin mövcudluğunu ortaya qoyur. Şiş hüceyrələri diffuziya və infiltrasiya zamanı adətən daha böyük təzyiq dəyişikliyi istiqamətində axır. Bəziləri xüsusi saytlar süzülmə klasterində və bunların ətrafında şiş invaziyasına uyğun olanlar müşahidə edilmişdir xüsusi saytlar bir şiş, şiş işğalını asanlaşdıran bəzi üstünlük tunelləri ilə əlaqəli səpələnmiş şişlərə çevrilə bilər. Biz həmçinin şişi əhatə edən toxuma qeyri-homogenliyinin şişin yayılma və invaziyanın sürətinə təsir edə biləcəyi üsulunu araşdırırıq. Bizim simulyasiyamız bir şişin invaziyasının şiş mikromühitinin homojenliyi ilə idarə olunduğunu irəli sürdü ki, bu da əsasən Riching və digərlərinin eksperimental hesabatına uyğundur. həmçinin tibbi görüntüləmə üzrə klinik müşahidəmiz. Həm simulyasiya, həm də klinik müşahidələr şişin yayılmasının və ətrafdakı ana toxumaya invaziyanın toxumanın homojenliyi ilə müsbət əlaqədə olduğunu sübut etdi.

Bu, abunə məzmununun, qurumunuz vasitəsilə girişin önizləməsidir.


Haşiyələr

Bu iş Fundação Champalimaud, Fundação Calouste Gulbenkian, Ministério da Saúde və Fundação para a Ciência e Tecnologia, Portuqaliyadan birinci müəllifə (ARB) qədər Qabaqcıl Tibb Təhsili Proqramı və İspaniyanın Elm Nazirliyinin qrantları ilə dəstəklənib. İnnovasiya SAF 2008–01327 və Madrid İcması S-BIO-2006–0170, sonuncu müəllifə (SGC).

Açıqlamalar: José Bravo-Marques—ƏLAQƏSİZ: Məsləhətçilik: Roche Framacêutica, Portuqaliya, Siyahıda göstərilən fəaliyyətlərlə əlaqəli olmayan səyahət/yerləşdirmə/toplantı xərcləri: Roche Framacêutica, Portuqaliya. Sebastian Cerdan -ƏLAQƏLİ: QrantNazir: Ciencia e Innovacion, ƏLAQƏSİZ: Məşğulluq: Consejo Superior de Investigaciones Científicas.


Görünən diffuziya əmsalı

Görünən diffuziya əmsalı (ADC) toxuma daxilində diffuziya (su molekullarının) böyüklüyünün ölçüsüdür və adətən klinik olaraq diffuziya ilə çəkilmiş görüntüləmə (DWI) ilə MRT istifadə edərək hesablanır 1 .

Əsaslar

Diffuziya ilə çəkilmiş görüntüləmə (DWI) mərkəzi sinir sisteminin müayinəsində əvəzedilməz bir vasitə kimi geniş qiymətləndirilir. Bu, yalnız kəskin işemik insultun aşkarlanması üçün deyil, həm də beyin şişlərinin və kəllədaxili infeksiyaların səciyyələndirilməsi və differensasiyası üçün faydalı hesab olunur.

DWI su molekullarının təsadüfi hərəkətindən istifadə edir. Doku hüceyrəliliyinin dərəcəsi və bütöv hüceyrə membranının olması su molekulunun diffuziyasının empedansını təyin etməyə kömək edir. Su molekullarının diffuziyasının bu empedansı görünən diffuziya əmsalı (ADC) dəyərindən istifadə etməklə kəmiyyətcə qiymətləndirilə bilər. Bu qiymətləndirmə 2,3,6 gradient amplitudasını dəyişdirməklə müxtəlif b dəyərlərindən istifadə etməklə edilə bilər.

Ölçmə

ADC dəyərləri proqram təminatı tərəfindən avtomatik olaraq hesablanır və sonra su molekullarının müxtəlif toxumalar vasitəsilə yayılma dərəcəsini əks etdirən parametrik xəritə kimi göstərilir. Daha sonra, xüsusi iş stansiyasından istifadə edərək, ADC xəritəsində 6 maraq doğuran bölgələri (ROI) çəkməklə müəyyən bir bölgə üçün ADC ölçmələri qeyd olunur.

Toxumanın ADC-si mm 2 / s vahidləri ilə ifadə edilir. Normal diffuziya diapazonunun sərhədləri ilə bağlı yekdil fikir yoxdur, lakin ADC dəyərləri 1,0 ilə 1,1 x 10 -3 mm 2 / s (və ya 1000-1100 x 10 -6 mm 2 / s) arasında adətən böyüklər tərəfindən qəbul edilir. məhdudiyyəti ifadə edir. Ancaq bu, tamamilə təsvir edilən orqan və patologiyadan asılıdır 7 .

Bəzi kobud faydalı dəyərlər (10 -6 mm 2 / s) 8-10 :

  • ağ maddə: 670-800
  • dərin boz maddə: 700-850
  • kortikal boz maddə: 800-1000
  • CSF: 3000-3400
  • astrositoma
    • II dərəcə: 1273 ± 293
    • III dərəcə: 1067 ± 276
    • IV dərəcə: 745 ± 135

    Diffuziya dəyişiklikləri klinik çatışmazlıqla əlaqələndirilir və xüsusilə farmakoloji sınaqlar kontekstində erkən diaqnoz və uzununa qiymətləndirmə üçün potensial faydalıdır.


    Giriş

    Döş xərçəngi (BC) qadınlarda xərçənglə əlaqəli ölümlərin ikinci əsas səbəbidir [1] və onun irəliləməsi xoşxassəlidən bədxassəliyə [[2], [3], [4]] təsnif edilir. Duktal karsinoma yerində (DCIS) neoplastik epitel hüceyrələrinin məmə kanalını doldurmağa başladığı döş xərçənginin erkən, pre-invaziv mərhələsini təmsil edir [5]. İnvaziv BC kanalın içərisində olan neoplastik hüceyrələr bazal membranı yararaq qonşu stromal toxumalara daxil olduqda və digər orqanlara yayılmağa başladıqda baş verir [5]. BC tədqiqatında, bədxassəli olmayan MCF10A bazal hüceyrə xətti normal epitel hüceyrələrinin üçlü mənfi BC-yə necə çevrildiyini öyrənmək üçün adətən istifadə olunur [6] (estrogen reseptoru, progesteron reseptoru və insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2 mənfi [7]). Əvvəlki araşdırmalar bunu göstərdi in vitro MCF10A hüceyrələri Matrigel™ (bərpa edilmiş zirzəmi membran matrisi [8,9]) mədəniyyətində süd vəzilərindəki normal asinar arxitekturasına bənzəyən içi boş asinar quruluşlara çevrilir [9]. Bundan əlavə, tədqiqatlar göstərmişdir ki, spesifik onkogenlərin bu hüceyrələrə sabit birləşməsi asinar strukturun ciddi şəkildə pozulmasına, nəzarətsiz böyüməyə və polaritenin itirilməsinə səbəb olur [10,11].

    Döşdə məmə kanalları zirzəmi membranı (BM) ilə məhdudlaşan mioepitelial (bazal) hüceyrələrlə əhatə olunmuş nazik bir lüminal hüceyrə təbəqəsindən ibarətdir. BM-dən kənarda kollagen lifləri və digər hüceyrədənkənar matris (ECM) komponentləri digər şeylərlə yanaşı, məmə kanalları üçün struktur dəstəyi təmin etmək üçün fibroblastlar kimi stromal hüceyrələr tərəfindən ifraz olunur [12,13]. Bununla belə, qonşu kollagen matrisi həddindən artıq sıxlaşdıqda, bu matrisin məmə epitel hüceyrələrinə fiziki məhdudiyyəti normal süd vəzi epitel hüceyrələrinin DCIS-ə çevrilməsində rol oynayacağı düşünülür [13] (Şəkil 1a). Toxuma sıxlığı və bədxassəli transformasiya arasındakı əlaqə geniş şəkildə öyrənilsə də, bu iki hadisəni birləşdirən dəqiq mexanizmlər hələ də tam müəyyən edilməmişdir. ECM mexanikası ilə şiş törəməsi arasındakı əlaqəni araşdıran əvvəlki tədqiqatlar ECM sərtliyini tənzimləmək üçün qlikasiya ilə dəyişdirilmiş I tip kollagen matrisində MCF10A hüceyrələrini yetişdirmişdir [14]. Alternativ olaraq, sərtliyini artırmaq üçün Matrigelə birbaşa kollagen əlavə edilmişdir [15]. Bununla belə, I tip kollagen normal olaraq süd vəzisinin bazal membran matrisində tapılmır [16]. Buna görə də, kollagenin əlavə edilməsi həm matrisin tərkibini, həm də bağlanma yerlərinin sıxlığını dəyişir, bədxassəli transformasiyanın səbəbini müəyyən etməyi çətinləşdirir. Bağlayıcı yerlərin sıxlığını dəyişmədən matrisin sərtliyini dəyişdirmək üçün, başqa bir araşdırmada [16], Matrigel sabit tərkibdə yapışqan bağlama yerləri olmayan təbii olaraq alınmış hidrogel olan alginat ilə qarışdırılmış və mexaniki xassələrinə nəzarət etmək üçün müxtəlif kalsium konsentrasiyaları ilə çarpaz bağlanmışdır. [16]. Bu sistemdə mexaniki sərtlik Matrigel konsentrasiyasına təsir etmədən dəyişdirilə bilər, lakin alginat əlavə edilməsi hüceyrələrin normal olaraq qarşılaşdığı mikromühitə yaxından paralel deyil. in vivo.

    Məhdud mikromühitin daha bioloji cəhətdən uyğun bir şəraitdə şiş genliyinə təsirini sənədləşdirmək üçün biz MCF10A hüceyrələrini Matrigeldə yerləşdirdiyimiz və sonra bu hüceyrələri Matrigel ilə alginat qabığı hidrogel mikrokapsulalarına yerləşdirdiyimiz model sistem hazırladıq. Nüvə qabığının inkapsulyasiyası bizə dəyişdirilməmiş Matrigel daxilində MCF10A hüceyrələrinin məhdudlaşdırılmasının bu hüceyrələrin proliferativ və miqrasiya potensialına necə təsir etdiyini araşdırmağa imkan verdi. In vitro mədəniyyət və in vivo graft təcrübələri, məhdud MCF10A hüceyrələrinin, nəzarətsiz böyümə və immun çatışmazlığı olan siçanlarda karsinomaların meydana gəlməsi də daxil olmaqla, şişə bənzər davranış nümayiş etdirdiyini ortaya qoydu. Müxtəlif əlavə nəzarət təcrübələri fiziki həbsin müşahidə edilən bədxassəli şişlərə səbəb olduğunu təsdiqlədi. Buna görə də, bu nüvə qabığının inkapsulyasiyası saf ECM-də hüceyrələrə qapanma və fiziki həbsin məmə epitel hüceyrələrinin bədxassəli çevrilməsinə necə səbəb ola biləcəyini öyrənmək üçün yeni bir platforma təmin edəcəkdir.


    Çoxparametrik görüntüləmə məlumatları ilə məhdudlaşdırılan şiş böyüməsinin və müalicə reaksiyasının mexanizmə əsaslanan modelləşdirilməsi

    Multiparametrik görüntüləmə xərçəngin qeyri-invaziv öyrənilməsi və qiymətləndirilməsində mühüm vasitədir. Görüntüləmə üsulları, məsələn, hüceyrə sayı, qan həcminin fraksiyası, qan axını, hipoksiya və maddələr mübadiləsi ilə bağlı şiş və sağlam toxuma xüsusiyyətlərinin kəmiyyət ölçülərini təmin etmək üçün son bir neçə onillikdə inkişaf etmişdir. Şiş böyüməsinin mexaniki modelləri də elə bir nöqtəyə çatmışdır ki, xəstə üçün xüsusi tədbirlərin birləşdirilməsi şişin böyüməsi və reaksiyasının klinik cəhətdən müvafiq proqnozlarını təmin edə bilər. Bu icmalda biz diffuziya ilə ölçülmüş maqnit rezonans görüntüləmə, dinamik kontrastlı maqnit rezonans görüntüləmə, diffuziya tenzor görüntüləmə, kontrastla gücləndirilmiş kompüter tomoqrafiyası, [18 F]fluorodeoksitoqrafiya, pokolurodeoksitoqrafiya daxil olmaqla, multiparametrik görüntüləmə məlumatlarından istifadə edən yanaşmaları müəyyən edir və müzakirə edirik. və [18 F]fluoromisonidazol pozitron emissiya tomoqrafiyası şiş böyüməsi və reaksiyasının mexaniki modellərini işə salmaq və kalibrləmək üçün. Müzakirəni beyin və döş xərçənglərinə yönəldirik, lakin böyrək, mədəaltı vəzi və ağciyər xərçənglərində üç yeni tətbiq sahəsini müəyyənləşdiririk. Xərçəng xəstələri üçün klinik qərarların qəbuluna çoxparametrik görüntüləmə məlumatlarının və mexaniki modelləşdirmənin daxil edilməsi üçün gələcək istiqamətlərin müzakirəsi ilə yekunlaşdırırıq.

    Tibbi görüntüləmə bərk şişlərin qiymətləndirilməsində və diaqnostikasında mühüm rol oynayır. Diaqnozdan sonra şiş ölçüsünü, bitişik strukturlara müdaxiləni və metastatik yayılmasını qiymətləndirmək üçün bir sıra görüntüləmə məlumatları toplanır. Bu məlumatlar müalicə qərarlarını istiqamətləndirməyə və xəstəliyin gedişi üçün kobud proqnoz verməyə kömək etmək üçün klinik quruluş modeli ilə birlikdə istifadə olunur. Klinik onkologiyada mövcud problem fərdi xəstənin müəyyən bir terapevtik yanaşmaya reaksiyasını proqnozlaşdırmaqdır. Yuxarıda göstərilən tədbirlər xəstəliyin mərhələsinə və tarixi məlumatlara əsaslanan ümumi proqnoz verə bilsə də, xəstə əhalisinin standart müalicələrə spesifik reaksiyası heterojendir. Bu problemə potensial yanaşma, müalicəyə reaksiyanın xəstə üçün xüsusi proqnozlarını təmin etmək üçün terapiyadan əvvəl və müalicə zamanı bir çox zaman nöqtələrində asanlıqla əldə edilə bilən rentgenoqrafik dəyişikliklərdən istifadə etməkdir.

    Müalicədən sonra şiş ölçüsündə dəyişikliklərin rentgenoqrafik qiymətləndirilməsi müalicəyə cavabı obyektiv şəkildə təsnif etmək üçün standartlaşdırılıb. Çox istifadə edilən üsullardan biri Bərk Şişlərdə Cavab Qiymətləndirmə Kriteriyalarıdır (RECIST). 1,2 RECIST xəstənin reaksiyasını müəyyən etmək üçün ilk növbədə morfoloji dəyişikliklərə əsaslanır. Bununla belə, bu tədbirlərin proqnozlaşdırıcı faydası əsaslı şəkildə məhduddur, çünki RECIST-in əsasını təşkil edən morfoloji dəyişikliklər terapiyaya əsas biokimyəvi cavabların müvəqqəti aşağı axınıdır. Görüntüləmə texnologiyalarının inkişafı morfoloji səciyyələndirmədən xeyli kənara çıxdı və şiş mikromühitinin qeyri-invaziv xarakteristikasını təmin edə bilər. 3 Müalicədən sonra maqnit rezonans görüntüləmə (MRT) və ya pozitron emissiya tomoqrafiyasında (PET) hipoksiya, 4 hüceyrəlilik, 5,6 qan həcmi, 7 və perfuziya 8,9 ölçüləri reaksiyanın proqnozlaşdırıcısı ola bilər. Bu qabaqcıl görüntüləmə tədbirlərinin mexanizmə əsaslanan modellərə daxil edilməsi fərdi optimallaşdırılmış müalicələrin inkişafı vasitəsilə xərçəngə qayğını əsaslı şəkildə dəyişdirmək imkanı təqdim edir. 10,11 Qeyd edək ki, xəstəliyin mexanizmə əsaslanan riyazi modelləri yalnız statistik məlumatların təhlilinə (böyük məlumat) etibar etmək üçün əsaslı şəkildə fərqli yanaşmanı təmsil edir. Bu yanaşma özlüyündə statistik nəticənin kritik əhəmiyyət daşımaması ilə mübahisə etmir, əksinə, öz təbiətinə görə, konkret fərdlərdə üstünlük təşkil edən şərtləri aşkar etmək çətin olan xəstələrin böyük populyasiyalarının statistik xüsusiyyətlərinə əsaslanır. Yəni, yalnız böyük məlumat yanaşması ümumi tendensiyaları əhatə edir, lakin uzun müddət ərzində fərdi xəstədə (bizi fərd edən xüsusiyyətlər) incə dəyişiklikləri hesablaya bilməz. Təsvirə əsaslanan mexaniki modellər xəstəliyin başlanğıcı, inkişafı və terapiyaya reaksiya ilə əlaqəli məkan-zaman dəyişikliklərini proqnozlaşdırmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. Belə təsdiqlənmiş riyazi çərçivə silikoda sınaqdan keçirilə bilən, xəstəyə xas fərziyyələr yaratmağa imkan verir və bununla da xəstənin unikal vəziyyətinin spesifik xüsusiyyətlərindən istifadə etməklə fərdi xəstə üçün müdaxilələrin optimallaşdırılmasına imkan verir.

    Mexanizmə əsaslanan modellər mürəkkəb sistemin davranışının ayrı-ayrı sistem komponentlərinin qarşılıqlı təsirinin riyazi təsvirləri ilə proqnozlaşdırıla biləcəyi fərziyyəsinə əsaslanır. Yalnız bu yaxınlarda bu modellər xəstə üçün xüsusi əsasda bu modelləri parametrləşdirmək üçün bir vasitə kimi qeyri-invaziv görüntüləmə ölçmələrini 12,13 daxil etməyə başlamışdır. Qeyri-invaziv görüntüləmə üsulları modelin işə salınması və kalibrlənməsi üçün çox uyğundur, çünki onlar müalicədən əvvəl, müalicə zamanı və sonra şiş xüsusiyyətlərinin təkrarlanan, təkrarlana bilən və bərabər diskretləşdirilmiş ölçülərini təmin edə bilirlər. Fərdi əsasda şiş böyüməsinin başlatma və kalibrləmə mexanizminə əsaslanan modelləri, terapevtik planlaşdırma üçün istifadə edilə bilən kimyaterapiyalara, 14,15 şüa terapiyasına (RT), 11,16,17 və rezeksiyaya 18 cavab proqnozlarının yaradılmasını asanlaşdırır. . Mexanizmə əsaslanan modellərin potensial (klinik) faydalarından biri optimallaşdırılmış və adaptiv RT planlarının tətbiqidir. RT bir çox xərçəng üçün qayğı standartının mərkəzi komponentidir, tibbi görüntüləmə RT-nin yerləşdirilməsi və yönləndirilməsində mühüm rol oynayır. 19 Adaptiv RT müalicə planlarını dəyişdirmək və xəstənin radiohəssaslığında dəyişikliklərə nəzarət etmək üçün çatdırılma strategiyasıdır. 20 Mexanik modelləşdirmə üçün potensial ssenarilərdən biri, xəstənin müalicəyə reaksiyasını müəyyən etmək üçün şiş böyüməsinin və reaksiyanın proqnozlaşdırılan modellərini kalibrləmək üçün terapiyadan əvvəl və müalicə zamanı xəstə məlumatlarından istifadə etməkdir. Model proqnozlarını rəhbər tutaraq, klinisyenler alternativ müalicə planlarını simulyasiya edə və xəstənin nəticəsini yaxşılaşdıran plan seçə bilər. Bu modelləşdirmə ssenarisi hər dəfə fərdi xəstələr üçün terapiyanın davamlı uyğunlaşdırılması üçün vasitə təmin etmək üçün yeni məlumatlar toplananda təkrarlana bilər. MRT ilə idarə olunan xətti sürətləndiricilərdəki son inkişaflar 21 model kalibrləmələrini yeniləmək və xəstə terapiyasını uyğunlaşdırmaq üçün lazımi kəmiyyət çoxparametrik məlumatları təmin etmək üçün istifadə edilə bilər.

    Təsvirə əsaslanan mexaniki modelləşdirmənin həyata keçirilməsi üçün iki maneə düzgün məlumatlara çıxış və şiş böyüməsi və reaksiyasının cari riyazi təsvirlərinin etibarlılığıdır. Bu icmalda biz rəqəmsal metodları, həyata keçirmə və təsdiqləmə üçün tələb olunan mülahizələri təmin edə biləcək məlumatların təsviri tədbirlərinin növünü müəyyən edirik və davam edirik. Daha sonra beyin, döş, mədəaltı vəzi, böyrək və ağciyər xərçəngindən nümunələrlə mövcud modelləşdirmə yanaşmalarını təqdim edirik. Nəhayət, biz tez-tez riyazi onkologiya adlandırılan onkologiyanın bu inkişaf edən alt sahəsində gələcək imkanları müəyyənləşdiririk. 22

    Bu bölmə hal-hazırda şiş böyüməsinin mexaniki modellərində istifadə edilən bəzi görüntüləmə üsullarını müəyyən edir. Şiş hüceyrəliliyi (və ya görüntüləmə vokselindəki hüceyrələrin sayı) diffuziya ilə ölçülmüş MRT 23 (DW-MRI), dinamik kontrastlı MHİ 24,25 (DCE-MRI) və kontrastlı kompüter tomoqrafiyası 26 istifadə edərək təxmin edilə bilər. ,27 (CE-CT). DW-MHİ-nin diffuziya tenzor təsviri 28 (DTI) adlanan variantı da toxumada suyun yayılmasının miqyasını və istiqamətini qiymətləndirmək üçün istifadə oluna bilər və bununla da şiş hüceyrələrinin hərəkətinin üstünlük verilən istiqamətini qiymətləndirmək olar. Qan həcmi və perfuziya kimi şiş damar sisteminin xüsusiyyətləri DCE-MRI 24 və dinamik CE-CT kimi kontrast əsaslı üsullardan istifadə etməklə qiymətləndirilə bilər. 26

    Qlükoza qəbulunu, şiş hipoksiyasını və hüceyrə proliferasiyasını təxmin edə bilən bir neçə PET izləyicisi hazırlanmışdır. [18 F]-fluorodeoksiqlükoza 29 (18 FDG) hüceyrələr tərəfindən qəbul edilən, fosforilləşən və sonra hüceyrə daxilində tutulan qlükoza analoqudur, beləliklə, FDG metabolik aktiv hüceyrələrdə toplanır. [ 18 F]Fluoromisonidazole 30 (18 F-MISO) şişlərdə hipoksiyanın səviyyəsini qiymətləndirmək üçün geniş istifadə olunan PET izləyicisidir. Bu bölmədə müzakirə edilən ölçülə bilən kəmiyyətlərin xülasəsi Cədvəl 1-də verilmişdir, halbuki Şəkil 1 döş xərçəngi olan bir xəstədə terapiya başlamazdan əvvəl və sonra əldə edilmiş kəmiyyət PET və MRT məlumatlarının nümunəsini göstərir.

    CƏDVƏL 1. Ümumi tibbi görüntüləmə üsullarından əldə edilən şiş xüsusiyyətlərinin xülasəsi

    ŞEKİL 1. Neoadjuvant kimyaterapiyanın bir dövründən əvvəl və sonra döş xərçəngi olan xəstədə əldə edilmiş multiparametrik məlumat nümunəsi. Diffuziya ilə ölçülmüş maqnit rezonans görüntüləmə (DW-MRI) mobilliyin təxminlərini təmin etmək üçün istifadə edilə bilən görünən diffuziya əmsalı (ADC) təxminlərini qaytarır. Dinamik kontrastlı MRT (DCE-MRI) toxuma qan axını və keçiriciliyinin təxminlərini təmin edir (K trans ), hüceyrədənkənar-damardankənar həcm fraksiyası (ve) və plazmanın həcm hissəsi (vsəh). [ 18 F]Fluorodeoksiqlükoza pozitron emissiya tomoqrafiyası (18 FDG-PET) qlükoza standartlaşdırılmış qəbul dəyərinin (SUV) təxminlərini təmin edir. Şiş xassələrindəki funksional dəyişiklikləri xarakterizə etmək üçün bu görüntüləmə ölçmələri terapiya başlamazdan əvvəl, zamanı və sonra qeyri-invaziv şəkildə əldə edilə bilər.

    Baxmayaraq ki, multiparametrik görüntüləmə məlumatları bu araşdırmanın diqqət mərkəzindədir, klinisyenlere informativ model proqnozları vermək üçün çoxlu məlumatlara ehtiyac var. Bu bölmə təsvir metadatası, tibbi qeydlər, alət növləri və dəyişkənliyi və məlumat mübadiləsi ilə bağlı problemləri və narahatlıqları vurğulayır. Bu problemlərin daha əhatəli icmalına Yankeelov et al 31 və Shaikh et al. 32

    Təsvir metadataları (məsələn, müşahidələr, toxuma annotasiyaları) və tibbi qeydlər görüntüləmə məlumat dəstlərinin düzgün istifadəsi üçün vacibdir. Bu məlumatlar çox vaxt şəkil məlumatlarının özündən ayrıca saxlanılır və metadata və tibbi qeydləri müvafiq təsvir seriyasına qoşmaq üçün verilənlər bazası idarə edilməsini 33 tələb edir. Müalicə cavabını dəqiq modelləşdirmək üçün modelləşdiricilər tibbi təfərrüatlardan (məsələn, xəstənin fərdi tarixi, xəstəliyin alt növləri, müalicə cədvəlləri, 34 cavab) xəbərdar olmalıdırlar. Məlumatları paylaşarkən, tədqiqatçılar təsvir məlumatlarının şərhini və istifadəsini asanlaşdırmaq üçün ardıcıl fayl növlərindən, adlandırma prosedurlarından və identifikasiya prosedurlarından istifadə etməlidirlər. Təcrübəli repozitoriyalar 35 ardıcıl standartlara cavab vermək və paylaşılan məlumatların faydalılığını yaxşılaşdırmaq üçün arxivləşdirilmiş məlumatların mexanizmini təmin edə bilər.

    Şəklin əldə edilməsi və təhlilində saytdan sayta dəyişiklik də təsvir məlumatlarının şərhinə təsir göstərə bilər. Tədqiqatçılar öz tədqiqatlarında istifadə olunan təsvir üsullarının təkrarlanmasını və təkrar istehsal oluna bilənliyini müəyyən etməlidirlər. 31 Bundan əlavə, görüntüləmə məlumatlarının ardıcıl təhlilini təmin etmək üçün postprocessing (məsələn, toxuma seqmentasiyası, təsvirin təhlili) prosedurları sayt daxilində və xaricində təkrarlanmalıdır. 34 Bu təhlillər, müxtəlif alətlər və müxtəlif postprocessing rutinləri olan bir çox qurumdan əldə edilmiş məlumatlarla işləyərkən xüsusilə vacibdir. 36-40

    Bu bölmədə modellərin kalibrlənməsi, seçilməsi və təsdiqlənməsi, parametrlərin həssaslıq təhlili və məlumatlarda qeyri-müəyyənliklərin necə aradan qaldırılması, model seçimi, parametrlərin qiymətləndirilməsi və proqnozlar nəzərdən keçirilir. Şəkil 2 modelin kalibrlənməsi, seçilməsi və yoxlanılması üçün çərçivənin sxemini göstərir.

    ŞEKİL 2. Modelin kalibrlənməsi, seçilməsi və təsdiqləmə çərçivəsinin sxemi. (A) Modelin kalibrlənməsinə deterministik və ya statistik yanaşma, model və maraq kəsb edən xüsusi kəmiyyətin ölçülməsi (məsələn, şişin həcmi, hüceyrə sıxlığının paylanması) arasındakı xətanı minimuma endirmək üçün istifadə olunur. Bu nümunədə model 1-ci zaman nöqtəsində işə salınıb (t1) və xəta 2 zaman nöqtəsində hesablanır (t2). (B) Model seçim meyarları verilənləri dəqiq təsvir edən ən uyğun modeli seçmək üçün istifadə olunur. (C) Seçilmiş model sonra 3-cü zaman nöqtəsində şiş böyüməsini simulyasiya edərək doğrulama mərhələsində qiymətləndirilir (t3) və ölçülən şiş böyüməsi ilə müqayisə. Əgər model xətası maraq kəmiyyəti üçün müəyyən edilmiş xəta həddindədirsə, etibarlı sayılır.

    Verilmiş problem üçün (məsələn, şişin böyüməsinin proqnozu 41,42) yoxlanılacaq fərziyyələr əsasında müxtəlif riyazi modellər hazırlana bilər. Bu, model daxilində təxmin edilməli olan müxtəlif parametrlər dəstinə gətirib çıxaracaq. Model daxilində sərbəst parametrlərin qiymətlərinin müəyyən edilməsi prosesi kalibrləmə adlanır və o, çox vaxt eksperimental müşahidələrə əsaslanan parametrlər üçün tərs məsələnin həllini nəzərdə tutur. Daha dəqiq desək, müəyyən bir model üçün M(ψ), harada ψ model parametrlərini təmsil edir, kalibrləmə qalığı minimuma endirməkdən ibarətdir R = yM(ψ), harada y ölçülmüş məlumatdır. 43-45 Əgər parametrlər düzgün kalibrlənibsə, onda R = 0, heç bir eksperimental xətanın və ya model qeyri-adekvatlığının olmadığını fərz etsək. 46 Bu minimumlaşdırma prosesi deterministik və ya statistik çərçivədə həyata keçirilə bilər. Deterministik çərçivə qalıq xətanı minimuma endirən parametr dəyərləri dəstini axtarır. Statistik çərçivədə parametrlərin həqiqi parametri ehtiva edən əvvəlki paylanmaya malik olduğu güman edilir. Statistik model, əvvəlki paylanmaya tətbiq edilən mexaniki modelin ehtimal paylama şəklidir. Məlumatlar bu modelin yalnız bir həyata keçirilməsidir. 44 Bayes teoremi vasitəsilə verilənlər parametrlərin paylanması ilə bağlı bilikləri təkmilləşdirmək üçün istifadə olunur. Çox sayda mümkün kalibrlənmiş modellər arasında maraq kəmiyyətlərini proqnozlaşdırmaq üçün ən yaxşı modelin seçilməsi vacibdir. İki ümumi metod məlumat nəzəriyyəsinə əsaslanır, məsələn, modeldən parametrlərin sayını cəzalandıran Akaike məlumat meyarı 47 və Bayes məlumat meyarı 48. Ən yaxşı model seçildikdən sonra modelin maraq kəmiyyətlərini kifayət qədər dəqiqliklə proqnozlaşdırmaq qabiliyyətinə malik olub-olmaması müəyyən edilməlidir. Bu proses validasiya adlanır və kalibrləmə prosesində iştirak edənlərdən və ya kalibrləmə mərhələsində istifadə olunmayan məlumatların müstəqil alt dəstindən daha mürəkkəb ssenarilərdən əldə edilən eksperimental müşahidələri əhatə edir. Model bu yeni ssenaridə kalibrlənmiş parametrlərlə sınaqdan keçirilir və maraq kəmiyyətlərinin dəyərləri arasındakı fərqlər (istifadəçi tərəfindən müəyyən edilmiş) dözümlülükdən azdırsa, model etibarlıdır, lakin texniki cəhətdən yalnız bununla demək olar. metrikdir və bu dözümlülüklə model etibarsız deyil, çünki əlavə məlumat həmişə modeli saxtalaşdıra bilər. Beləliklə, informativ olmayan və ya qeyri-dəqiq model etibarsızdır, çünki o, model proqnozunu eksperimental məlumatlarla müqayisə edən doğrulama metrikasını təmin etmir. 46

    Həssaslıq təhlili modelin parametrlərindəki dəyişkənliyin modelin çıxışına necə təsir etdiyini kəmiyyətcə başa düşməyə aiddir. (Bu, ümumiyyətlə parametr dəyərləri haqqında bilik çatışmazlığına istinad edən qeyri-müəyyənlik təhlili ilə qarışdırılmamalıdır.) Həssaslıq təhlilinin məqsədi parametrləri onların təyin olunmuş variasiyalarının müqayisə edilən çıxış ölçülərinə necə təsir etməsi əsasında onların əhəmiyyətinə görə sıralamaqdır. digər parametrlərdəki dəyişikliklərin nəticələri ilə. Bu, sistemin hərəkətverici qarşılıqlı təsirlərini müəyyən etmək və parametrlərin eksperimental qiymətləndirmə üçün (xüsusilə mürəkkəb sistemlər üçün faydalıdır) hədəflənməli olduğu əhatə dairəsini daraltmaq və ya aradan qaldırıla bilən və ya nominal dəyərə təyin edilə bilən parametrləri müəyyən etmək üçün bir vasitə təmin edir. Həssaslıq ölçülərinin hesablanması üsullarının geniş spektrini iki böyük qrupa bölmək olar: yerli və qlobal. Yerli həssaslıq ölçüləri üçün hər bir parametr fərdi olaraq dəyişdirilir, qlobal həssaslıq ölçüləri üçün isə fərdi parametr həssaslığı bütün parametrlər dəyişkən olaraq müəyyən edilir. Qlobal metodlar hesablama baxımından daha bahalı olsa da, onların mühüm parametri əhəmiyyətsiz kimi səhv təsnifatlandırmaq ehtimalı azdır. Bu iki qrup daxilində analiz növləri yerli asılılığı müəyyən edən törəmələrdən, korrelyasiyadan istifadə edən 49,50 statistik metoddan, 51-53 məşhur dispersiyaya əsaslanan metodlardan, 54-58 və hətta çıxış paylanmalarının formasını nəzərə alan metodlardan ibarətdir. 59,60 Modeldə parametrləri sıralamaq üçün həssaslıq indeksini seçməzdən əvvəl fərdi həssaslıq metodlarının diqqətlə araşdırılması aparılmalıdır, çünki müxtəlif üsullar parametrlərin müxtəlif dərəcələrini verə bilər və ya hətta ümumi olaraq müəyyən parametrlərin əhəmiyyəti ilə razılaşmaya bilər.

    Əksər hadisələri təmsil etmək üçün modellərin qurulması müşahidə məlumatlarının parametrlərində və riyazi və hesablama modellərində (məsələn, model strukturu, modelləşdirmə fərziyyələri, konstitusiya qanunları, sərhəd şərtləri) qeyri-müəyyənliklərə məruz qalır. Parametrlər haqqında məlumatımızın olmaması səbəbindən modellər epistemik qeyri-müəyyənliklərə və ya parametr dəyişkənliyinə görə aleator qeyri-müəyyənliklərə məruz qala bilər. 61 Bu cür qeyri-müəyyənliklərə məhəl qoymamaq maraqların kəmiyyətləri ilə bağlı qərəzli proqnozlara gətirib çıxaracaq. Xüsusilə, şiş böyüməsi modelləri üçün qeyri-müəyyənlik şiş ölçüsünün/vəzifəsinin az və ya çox qiymətləndirilməsinə və ya yanlış müalicə protokollarına səbəb ola bilər və qeyri-adekvat modelin seçilməsinə səbəb ola bilər. 62 Bu qeyri-müəyyənliklərin kəmiyyətini müəyyənləşdirmək və modelin proqnozlaşdırılmasına gətirib çıxaran bir neçə addım vasitəsilə onların yayılması əsas əhəmiyyət kəsb edir. Bunun bir yolu, parametrlərin, verilənlərin və modelin deterministik olduğu qəbul edilmədiyi və bunun əvəzinə ehtimal sıxlığı funksiyaları ilə xarakterizə olunan təsadüfi dəyişənlər kimi qəbul edildiyi Bayes yanaşmalarından keçir. 63 Bu səciyyələndirmələr qeyri-müəyyənliyi modelin girişlərindən çıxışlara yaymağa qadir olan stoxastik modelə gətirib çıxarır.

    Ədəbiyyatda böyümənin və terapiyaya cavabın mövzuya uyğun modellərini işə salmaq və kalibrləmək üçün qabaqcıl təsvir üsullarından istifadə etməklə qlioblastomanın riyazi modelləşdirilməsi yaxşı işlənib. 16-18,64-71 Ümumilikdə şiş böyüməsi və xüsusilə qlioblastoma böyüməsi, 1-ci tənlikdə göstərildiyi kimi şiş hüceyrələrinin yayılmasını (reaksiyasını) və hərəkətini (diffuziyasını) təsvir edən reaksiya-diffuziya tipli modeldən istifadə etməklə modelləşdirilmişdir:

    ∂ N ( x ¯ , t ) ∂ t = ∇ ⋅ [ D ∇ N ( x ¯ , t ) ] ^ Diffuziya + k ⋅ N ( x ¯ , t ) ( 1 − N ( x ¯ , t ) θ ) (1)

    burada N ( x ¯ , t ) verilmiş üçölçülü x ¯ mövqeyində şiş hüceyrələrinin sayı və zamandır t, D şiş hüceyrələrinin diffuziya əmsalı, k yayılma dərəcəsidir və θ daşıma qabiliyyəti və ya maraq həcminə (məsələn, voksel) uyğun ola bilən hüceyrələrin maksimum sayıdır. Baldock və digərləri 65 anatomik metodların istifadəsini təqdim edərək glioblastoma üçün şəkil əsaslı model kalibrlənməsinə öncülük etmişlər. T1- və T2-müvafiq olaraq aşkar edilə bilən şiş və infiltrativ aşkar edilməyən şiş kənarlarının təxminlərini təmin etmək üçün çəkili MRT. Bu yanaşma vasitəsilə fərdi xəstələrdən kalibrlənmiş model parametrləri şiş dərəcəsi, 72 xəstənin ümumi sağ qalma müddəti, 73 və terapiyaya cavab proqnozu ilə əlaqələndirilir. 16,18 Bu yanaşma MRT 17,70,71,74,75 və PET-dən çoxparametrik görüntüləmə tədbirlərini daxil etmək üçün bir çox qruplar tərəfindən genişləndirilmişdir. 66 İnkorporasiya DTI məlumatları şiş hüceyrələrinin anizotropik hərəkətini təqdim etmək üçün bir vasitə kimi tədqiq edilmişdir. 67-70,74-76 Hüceyrə hərəkətinin istiqamətinin diffuziya tenzor istiqaməti ilə üst-üstə düşdüyü irəli sürülüb, 70 bu, potensial olaraq beyin daxilində anizotrop hüceyrə diffuziyasını təqdim edir. DTI data often are incorporated in mechanistic models that use data acquired in the individual patient 68,74,75 or supplied from a common brain atlas. 67,69,70,76 In Swan et al, 74 the incorporation of anisotropic diffusion (by using DTI data) compared with isotropic diffusion showed promising results, where a higher level of overlap between the model and measured tumor volumes was observed for the anisotropic diffusion model for nine of the 10 patients observed. This approach potentially could be used to identify infiltrative regions or define treatment volumes that incorporate areas where tumor cells are likely to migrate. 18 F-MISO-PET data also have been incorporated into a reaction-diffusion–type model of response to RT. 66 The level of hypoxia as assessed from 18 F-MISO uptake was used to assign an oxygen-enhancing ratio to spatially vary the radiosensitivity of tumor cells to the delivered therapy. Rockne et al 66 observed in one patient data set that incorporation of 18 F-MISO data in their mechanistic model relative to the model that did not include 18 F-MISO decreased the error in tumor volume predictions from 14.6% to 1.1%. Several efforts have proposed the incorporation of DW-MRI estimates of cellularity, 17,64,71 fluid-attenuated inversion recovery MRI estimates of edema, 77 DCE-MRI estimates of perfusion, 77 and DCE-MRI estimates of blood volume fraction. 78

    Imaging-based models for breast cancer have been developing quickly over the past decade, beginning first with DW-MRI measures used to approximate tumor cell number and initialize a simple logistic growth model (ie, tumor cell proliferation slows as it reaches a carrying capacity) to predict tumor growth. 79 By using DW-MRI data for individual patients, the tumor cell number within the tumor region of interest was estimated from the apparent diffusion coefficient value. For each patient, one pretreatment scan and one early post-treatment scan were used to calibrate the parameters of the model, which were then used to simulate the tumor forward to be compared with the third imaging time point. By using these patient-specific data, the mathematical model’s prediction for tumor cell numbers in the patient’s third scan was found to be statistically correlated to the corresponding experimental data. Later, DW-MRI data were used to initialize a partial differential equation model that included a mathematical diffusion term to simulate the outward movement of cells as the tumor mass grows (mass effect) on the basis of similar modeling efforts for glioblastomas. 80 The mechanical properties of these different tissues were incorporated by modulating the diffusive effect of the tumor cells. Briefly, this coupled model describes tumor growth changes that can cause deformations in the surrounding healthy tissues and potentially increase stress and therefore reduce the outward expansion of tumor growth. 14,15,81 When compared with RECIST measures of response, the approach by Weis et al 81 had increased specificity and equal sensitivity to RECIST results. The most recent work in this effort used DCE-MRI data to estimate the delivery of chemotherapy to the tumor. By using parameters derived from the extended Tofts-Kety 24 model built to determine the concentration of contrast agent in tissues for DCE-MRI, the concentration of drug in the tissue is approximated for each individual patient per voxel. The system of equations in Equation 2 are thus extended as follows (Equations 3 to 5):

    ∂ N ( x ¯ , t ) ∂ t = ∇ ⋅ [ D ∇ N ( x ¯ , t ) ] ^ Diffusion + k ⋅ N ( x ¯ , t ) ( 1 − N ( x ¯ , t ) θ ) − ^ Proliferation α C t i s s u e d r u g ( x ¯ , t ) N ( x ¯ , t ) ^ Drug delivery (2)

    C t i s s u e d r u g ( x ¯ , t ) = K t r a n s ( x ¯ ) ∫ 0 t ( C p l a s m a d r u g ( u ) ⋅ exp [ − K t r a n s ( x ¯ ) v e ( x ¯ ) ( t − u ) ] ) d u ^ Extracelluar extravascular compartment + v p ( x ¯ ) C p l a s m a d r u g ( t ) ^ Vasculature compartment (3)

    D ( x ¯ , t ) = D 0 ⁡ exp [ − γ σ v m ( x ¯ , t ) ] (4)

    ∇ ⋅ G ∇ u ⇀ + ∇ ( G 1 − 2 ν ∇ u ⇀ ) ^ Linear elastic model for tissue displacement − λ ∇ N ¯ ( x , t ) ^ Local body force from invading tumor = 0 (5)

    where N ( x ¯ , t ) is the number of tumor cells at time t, D is the diffusion coefficient, k ( x ¯ ) is a spatially resolved proliferation rate map for tumor cells, θ is the carrying capacity, and C t i s s u e d r u g ( x ¯ , t ) is the approximate amount of drug therapy in the tissue at time t with effectiveness α. K trans is the volume transfer constant from the plasma space to the tissue space, vsəh is the volume fraction of the plasma space, and ve is the volume fraction of the extravascular extracellular space 24 and C p l a s m a d r u g ( t ) is the concentration of the drug in the plasma. D0 is the tumor cell diffusion constant in the absence of stress γ is an empirical coupling constant for the von Mises stress σvm G is the shear modulus, where G = E / [2(1 − ν)] for the Young’s modulus (E) and Poisson ratio (ν) material properties u ⇀ is the displacement as a result of tumor cell growth and λ is another empirical coupling constant. (σvm reflects the experienced stress and often is used within failure criterion strategies in materials.) Preliminary results in a cohort of five patients showed reductions in the error between the model’s predictions of tumor cellularity and size compared with when drug therapy is not incorporated explicitly. This approach demonstrates the plausibility of using DCE-MRI to characterize drug delivery and represents a step toward the goal of achieving a patient-specific model for predicting tumor response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. 82

    The mathematical modeling frameworks developed for glioblastoma and breast cancer have, in principle, application to any solid tumor type. Recently, image-based models also have been developed for kidney, 83 lung, 84 and pancreatic 85 tumors. For example, Chen et al 83,86 leveraged CE-CT images to develop a reaction-diffusion equation to predict kidney tumor growth on a longitudinal image series, which expanded Equation 1 to include a biomechanical model that related tumor cell density to a force applied on the surrounding tissue. In this effort, Chen et al observed an average error in tumor volume predictions of 5.1% in five patients. Mi et al 84 developed an advection-reaction model of lung tumor growth during RT that leveraged PET/CT imaging. Tumor cell diffusion was assumed to be negligible within the lung, and any motion (the advection term) was assumed to be the result of cells migrating toward increased concentrations of oxygen, nutrients, and space. The group assumed cell density to be proportional to the 18 FDG-PET standardized uptake value, and the model provided a means to estimate the effect of radiotherapy. The approach demonstrated promising results in a cohort of seven patients with non–small-cell lung carcinoma, with an average concordance of 76% between measured and predicted tumor volumes. The group extended this approach to improve tumor segmentation on subsequent imaging data, which provided a method to estimate more accurately tumor changes (and thus model parameters), and thereby, to improve model predictions of tumor volumes. 87 Liu et al 85 developed a reaction-advection-diffusion model to describe the proliferation of tumor cells (reaction), the movement of tumor cells to displacement (advection), and the movement of tumor cells as a result of diffusion to predict the growth of pancreatic tumors. The model was parameterized by using 18 FDG-PET and dual-phase CT to estimate the proliferation rate and cellular volume fraction, respectively. The model of Liu et al was expanded recently by modeling tumor mass effects with elastic growth decomposition, which separates the continuous deformation field of a growing tumor into its elastic and growth components to describe more accurately pancreatic tumor behavior. 27 These examples demonstrate the broad application areas for image-based models of cancer growth and treatment response.

    There are two fundamental barriers to the field of imaging-based mechanistic modeling of tumor growth and response to treatment being able to reach its promise: access to proper data and model validity. Mechanism-based models require a level of quantification that is not typically available in the standard-of-care setting. The majority of imaging data types acquired as standard of care are limited to qualitative descriptions of tissue morphology. Such data types fundamentally limit the calibration and prediction fidelity that can be achieved with mechanism-based models. Thus, specialized clinical studies must be designed and executed to provide the data types needed to initialize and constrain these models. With such data available, systematic testing of the validity of a range of mathematical models that account for a wide range of biologic and physical factors becomes possible, which leads to an entire family of potentially predictive models. Model selection algorithms then can be used to select the optimal model and validate its ability to accurately predict the spatiotemporal development of an individual patient’s tumor. 41,42

    If these two limitations can be overcome, or even partially addressed, then it may be possible to build, calibrate, and apply realistic mathematical models for use in patient care. Figure 3 shows a schematic diagram for how such an approach could be realized. Initially, a mathematical formulation is defined to model the desired quantity of interest. In vitro experiments can be used to acquire knowledge on parameter values 43 ( Fig 3A ). Imaging data are then acquired before, during, and early in the course of therapy ( Fig 3B ). The images are spatially coregistered (or aligned) across time, discretized, and segmented according to the important features to be captured by the model. The values of the parameters are updated on this patient-specific scenario. With the optimized parameter values, the model passes through the validation step ( Fig 3C ). If deemed valid, the model can be used with some confidence to make a prediction. This prediction will provide additional scores or model-based biomarkers to be used to improve current clinical staging models and response assessment criteria or to define new therapy protocols. Success in this program would represent, without question, an enormous improvement in the human condition.

    FIG 3. Modeling framework that describes how a mathematical model can be developed and implemented. (A) In vitro experiments provide data to calibrate a particular tumor model. (B) Triphase computed tomography data are acquired (before and after treatment), segmented, and registered. (C) The domain is discretized so that the model can be calibrated and validated to patient data. If the model meets validation criteria, it can be used to predict tumor evolution.

    In summary, the integration of mechanism-based mathematical modeling with quantitative, multiparametric imaging data that capture the unique characteristics of the individual patient promises to generate accurate and actionable predictions that can optimally guide the care of the patient. This would fundamentally shift existing paradigms of therapy monitoring and selection in cancer and hasten personalized cancer medicine.

    Supported by National Cancer Institute Grant No. U01 CA174706 and U01 CA154602 and Cancer Prevention Research Institute of Texas Grant No. RR160005.

    Konsepsiya və dizayn: David A. Hormuth II, Angela M. Jarrett, Matthew T. McKenna, Thomas E. Yankeelov

    Məlumatların toplanması və yığılması: Matthew T. McKenna, Thomas E. Yankeelov


    Mücərrəd

    Glioblastomas with a specific mutation in the isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) gene have a better prognosis than gliomas with wild-type IDH1.

    Here we compare the IDH1 mutational status in 172 contrast-enhancing glioma patients with the invasion profile generated by a patient-specific mathematical model we developed based on MR imaging.

    We show that IDH1-mutated contrast-enhancing gliomas were relatively more invasive than wild-type IDH1 for all 172 contrast-enhancing gliomas as well as the subset of 158 histologically confirmed glioblastomas. The appearance of this relatively increased, model-predicted invasive profile appears to be determined more by a lower model-predicted net proliferation rate rather than an increased model-predicted dispersal rate of the glioma cells. Receiver operator curve analysis of the model-predicted MRI-based invasion profile revealed an area under the curve of 0.91, indicative of a predictive relationship. The robustness of this relationship was tested by cross-validation analysis of the invasion profile as a predictive metric for IDH1 status.

    The strong correlation between IDH1 mutation status and the MRI-based invasion profile suggests that use of our tumor growth model may lead to noninvasive clinical detection of IDH1 mutation status and thus lead to better treatment planning, particularly prior to surgical resection, for contrast-enhancing gliomas.

    Since the 2008 discovery of a mutation in the isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) gene in a subset of glioma patients, more than 2 dozen manuscripts have been published about the role of this IDH1 mutation in the natural history of glioma. 1–6 This unique mutation in IDH1, which changes arginine at position 132 to histidine, is disproportionately represented in lower-grade gliomas it is present in >75% of grade II and III gliomas but only ∼10% of grade IV glioblastomas (GBMs). 1, 7 Furthermore, this mutation in IDH1 is more prevalent in younger patients. Glioma patients with the mutation show significantly longer survival times than those with the wild-type copy of the gene, having a median survival of 3.8 years versus 1.1 years. 1, 8 Additionally, secondary GBMs are predominantly mutant in IDH1 (83%), while very few primary GBMs (5%) harbor the mutation. 7 Since IDH1mut GBMs (and perhaps more contrast-enhancing gliomas) have a significantly better prognosis than IDH1wt GBMs, it is clinically important to have pretreatment (presurgical) predictors of IDH1mut status.

    Our laboratory has developed a patient-specific mathematical model of glioma growth that is based on diagnostic and pretreatment MRI scans obtained in the course of normal clinical treatment. 9–15 By combining our model formalism with tumor volume measures extracted from these routinely obtained pretreatment MRIs, we are able to estimate patient-specific parameters that quantify the net proliferation rate (ρ) of the glioma cells and their net dispersal or diffusion rate (D). These parameters can be used to characterize the differential role of proliferation versus diffusion in driving the overall tumor growth pattern seen in each patient. The variation in the parameters across patients is consistent with the wide heterogeneity in imaging results and invasive capacity typical of the disease. 12

    These 2 kinetic parameters can be combined to produce a biological aggressiveness ratio (ρ/D) that quantifies the relative proliferative to invasive nature of each tumor. This measure of biological aggressiveness is predictive of worse prognosis 14 and increasing degrees of hypoxia, 15 a known feature of tumor aggressiveness. Also, we have previously shown that a high ρ/D (characteristic of more nodular, less diffuse tumors) is more likely to represent a rapidly developing primary GBM that is relatively less invasive, whereas a low ρ/D (characteristic of a more diffuse, less nodular tumor) is associated with a slower developing but more invasive secondary GBM. 16 This novel discovery suggests the possibility of predicting primary versus secondary GBM natural histories and, by extension, likely IDH1mutation status based on a single measure quantifiable from routinely obtained MR images alone. Further, a recent game theory-based consideration of the evolutionary role of IDH1 mutation in cellular populations suggested that such a mutation would select for a more invasive overall tumor phenotype. 17 Combining these 2 insights suggests the following question: can we predict IDH1 mutation status from image-based analysis of tumor invasion using patient-specific mathematical models of glioma proliferation and invasion kinetics? One of our main hypotheses was that the most diffuse contrast-enhancing gliomas (low ρ/D) would be mutant in IDH1.

    To test this hypothesis, we examined the mutational status of IDH1 by mutation-specific immunohistochemistry in a cohort of 172 newly diagnosed, contrast-enhancing glioma patients, 91% of whom were ultimately found to have grade IV tumors. The concept was to distinguish IDH1 mutant tumors (with their associated favorable prognosis) within a cohort of contrast-enhancing gliomas by mapping a favorable molecular feature to patient-specific disease kinetics (ie, net proliferation and invasion rates).


    Predicting effects of molecular interventions

    Importantly, computational network models have begun to identify novel targets in regulatory networks with the goal of more effectively treating tumors. Schoeberl və b. developed a mass-action kinetic model of ErbB1–3 incorporating ligand binding (betacellulin and heregulin1-β), receptor dimerization, internalization, degradation, recycling and downstream signaling through PI3K to phosphorylated AKT ( 85 ). Sensitivity analysis of the model revealed a dominant role of ErbB3 in the level of phosphorylated AKT, and silisiumda tests of a monoclonal antibody against ErbB3 demonstrated its effectiveness at decreasing phosphorylated AKT over a range of ErbB1/2 levels. Based on the predictions of their systems biology model, the group developed MM-121, a fully human IgG2 monoclonal antibody against ErbB3, and found that, as in the model, blockade of ErbB3 was effective in blocking phosphorylation of AKT ( 85 ). Additionally, when mice implanted with ACHN xenografts were treated with MM-121, tumor growth was slowed even after the end of the treatment period and MM-121 has entered Phase I Trials. This study is particularly provocative as the model suggested targeting the kinase-dead ErbB3 rather than a mutated or overexpressed protein, indicating that excessive growth may be dependent on the multivariate receptor and ligand environment rather than a single oncogenic change.

    However, this work—like most systems modeling efforts aimed at predicting effects of therapeutic perturbations of cell regulatory networks—restricts its attention to predicting molecular-level processes (in this particular case, AKT phosphorylation). What is vital, of course, is to predict effects of these perturbations on cell phenotypic functions at the very least predicting effects of integrated tissue properties would be an even more distant goal. The most difficult problem is connecting molecular-level network activities to cell-level functional behavior, even in absence of therapeutic perturbations. Relational modeling methods, such as partial least squares regression, currently represent one of the most effective approaches for this goal. This approach was tested directly by Kumar və b. ( 86 ), who used partial least -squares regression modeling to predict how modulation of key kinase pathways such as ERK, AKT and p38 by pharmacological inhibitors alters migration behavior of ErbB2-overexpressing mammary epithelial cell migration in response to epidermal growth factor and Heregulin. The most important insight gained from this contribution was that while a quantitative combination of five phosphorylation sites on four key proteins could successfully interpret the effects of kinase inhibitors on cell phenotypic behavior across multiple treatment conditions, no individual signal could predict the phenotypic behavior by itself. This finding emphasizes that signal-to-response relationships will in general require multiple signaling pathways to be included in the model and that attempts to predict how cells will behave on the basis of alterations (whether genetic or therapeutic) to a single component or pathway will most probably be in vain.

    A major issue to emphasize as we conclude this discussion is the challenge posed by the gap between in vitro studies and in vivo . This, of course, is a crucial problem for the entire cancer biology field, not merely the systems biology approach. We submit that a systems perspective, in which multiple variables are considered integratively in explicit manner, is at least as likely or more so to find some significant success in bridging this gap than a focus restricted to intuitive predictions based on individual component effects. A compelling demonstration of this notion has recently been provided by Jiang və b. ( 87 ). These authors showed that assessment of both ATM and p53 together is required in order to move from cell culture experiments to organism studies, with the goal of predicting the efficacy of a DNA-damaging chemotherapeutic agent on destruction of lymphoma tumors in mice and survival of human breast cancer patients. While this particular effort did not incorporate formal mathematical analysis, a schematic logic model (involving DNA-PK and Chk2 along with ATM and p53) was found helpful in explicating the integrative network operation. Extension of this kind of perspective to an increased number of components and wider set of pathways will be facilitated by the kinds of computational approaches we have noted, in order to enable understanding and prediction beyond even skilled intuition. We emphasize the work by Schoeberl və b. ( 85 ) again here as a promising example of employing computational modeling for effective prediction of novel and non-intuitive cancer therapeutic drug targets, in this case ErbB3, demonstrating promising translation from in vitro studies to in vivo validation.


    Videoya baxın: الانتشار والخاصية الأسموزية. الأحياء. الأغشية والنقل (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Ormemund

    Gülmək üçün yaxşı vaxt keçirin

  2. Kazrak

    Müəllif, çox sağ olun. Zəhmət olmasa bloqdakı şrifti bir az böyüdün. Və sonra gözlər artıq ağrıyır.

  3. Kelkree

    bir növ zibil .. = \

  4. Shunnar

    Bu doğru deyil.

  5. Balder

    I beg your pardon, this does not suit me. Are there other variations?



Mesaj yazmaq