Məlumat

1-ci tip şəkərli diabetin səbəbinin ətraflı mexanizmi?

1-ci tip şəkərli diabetin səbəbinin ətraflı mexanizmi?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Bəzi mətnlərdə oxumuşam ki, 1-ci tip şəkərli diabet orqanizmimizin öz immun reaksiyası nəticəsində beta hüceyrələrinin degenerasiyası nəticəsində yaranır. Doğrudurmu? Bu cür immun reaksiyalarının necə yarandığını daha ətraflı izah edə bilərsinizmi? Və məlum olan başqa səbəb amillər varmı?


Diabetes mellitus dörd tip 1, tip 2, gestational diabet və spesifik diabet növünə bölünür. Tip 1 diabet adətən Juvenil diabet və ya Brittle diabet adlanır. Buna "İnsulindən asılı diabetes mellitus (IDDM)" də deyilir. Uğursuzluğumuz üçün 1-ci tip diabetin səbəbləri qaranlıq olaraq qalır və elm adamları bunun əsasən genetika və mutasiyalar və ya virus hücumları kimi digər ətraf mühit faktorları ilə əlaqəli olduğuna inanırlar. Mən kömək edə biləcək bəzi məqalələr tapdım.

Ancaq genetik və ətraf mühit amillərinin (ehtimal ki, viruslar) iştirak edə biləcəyinə inanılır. 1-ci tip diabetin etiologiyası ("səbəbi") məlum deyil, lakin onun patogenezi (inkişaf yolu) haqqında çox şey məlumdur. Digər mürəkkəb xəstəliklərdə olduğu kimi, nəticə də təsadüf elementi ilə birlikdə çoxsaylı genlərin və (çox güman ki) çoxlu ətraf mühit determinantlarının qarşılıqlı təsiri ilə müəyyən edilir. Diabetin inkişaf riski immun funksiyasına, xüsusən də HLA sisteminə təsir edən genlərdən güclü şəkildə təsirlənir, lakin digər amillər də iştirak edir. Bunun ən yaxşı sübutu eyni əkizlərin tədqiqindən gəlir: əgər əkizlərdən biri uşaqlıqda şəkərli diabet inkişaf etdirirsə, digərində (eyni genlərə sahib olan) xəstəliyin inkişaf şansı hər üçdə birdən çox deyil. İnsan populyasiyalarında aparılan perspektiv tədqiqatlar göstərir ki, adacıklara qarşı yönəldilmiş dövran edən avtomatik antikorlar adətən həyatın ilk 5 ilində görünür və xəstəlik inkişaf etməzdən əvvəl uzun illər (bəzən 20 il və ya daha çox) mövcud ola bilər. Bənzər bir gizli dövr çölyak xəstəliyində müşahidə olunur və immunitet sistemində bir növ tənzimləyici tarazlığın əldə edildiyini və sonradan itirildiyini göstərir. Bu, immun müdaxilənin müxtəlif formaları ilə immunitet sisteminin “yenidən təhsili” imkanlarına qapı açır. İstinad

Diabetes mellitus tip 1-in patogenezi genetik əlaqəli amillərə güclü meyl göstərir, İstinad


1-ci tip diabetin patofiziologiyası

Əvvəllər yetkinlik yaşına çatmayan şəkərli diabet və ya insulindən asılı diabetes mellitus adlanan I tip diabetes mellitus. Bu vəziyyətin hər yaş qrupunda baş verdiyi bilinir, lakin təsirlənmiş şəxslərin əksəriyyətinə orta yeniyetmə yaşlarında diaqnoz qoyulur.

Bu vəziyyət insulin adlanan pankreas hormonunun çatışmazlığı ilə xarakterizə olunur. İnsülin xüsusilə mədəaltı vəzinin beta hüceyrələri adlanan müəyyən bir hüceyrə qrupu tərəfindən istehsal olunur. I tip diabet xəstələri arasında eksperimental patoloji sübutlar göstərir ki, bu beta hüceyrələri selektiv şəkildə təsirlənir və nəticədə məhv olur. Bu proses orqanizmin immun sistemi vasitəsilə həyata keçirilir. Bu, əvvəlcə insulin istehsalında pozğunluqlara səbəb olur. Bu, mədəaltı vəzinin beta hüceyrələrinin tamamilə məhv edilməsinə və insulin ifrazının və istehsalının son çatışmazlığına səbəb olana qədər diqqətdən kənarda qala bilər. İnsülin adətən yeməkdən sonra qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salır. İnsulin çatışmazlığı qanda artıq qlükozaya səbəb olur və müalicə olunmazsa, ciddi potensial ağırlaşmalara səbəb olur. Buna görə I tip diabet xəstələri insulin əlavəsi, nasos və ya inyeksiya yolu ilə müalicə olunur. Bu xəstəliyin qarşısının alınması hələ də qaranlıqdır, çünki onun dəqiq patogenezini müəyyən etmək üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var.

Qlobal miqyasda I tip diabet mellitusun tezliyi çox dəyişkəndir. Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının apardığı araşdırma, tədqiq edilən 100 populyasiya arasında 350 dəfə fərq olduğunu göstərdi. Bildirilib ki, ən yüksək insident Skandinaviya ölkələrində, xüsusilə Finlandiyada müşahidə olunub, burada hər 100.000 əhaliyə 40 fərd təsir edir. Ən aşağı insident Çində müşahidə edilir ki, burada 100.000 əhaliyə <1 diaqnoz qoyulur. Bu tapıntılara görə ətraf mühit faktorlarının bu xəstəliyin inkişafında rol oynadığı ehtimal edilir.

2014-cü ildə Milli Diabet Statistikası Hesabatına əsasən, hər il 20 yaşdan kiçik 18,436 nəfərə I tip diabet yeni diaqnoz qoyulur. Digər etnik qruplarla müqayisədə, İspan olmayan ağdərili uşaqlar və yeniyetmələr bu xəstəliyə yeni yoluxma hallarının ən yüksək nisbətinə malikdirlər. Narahatlıq doğuran odur ki, dünya miqyasında aparılan böyük epidemioloji tədqiqatlardan əldə edilən məlumatlar göstərir ki, I tip diabet hallarının dünya üzrə 2-5% artmaqdadır.

Patofizyoloji mexanizmlər

Tip I diabetin pankreasın beta hüceyrələrini məhv edən immunoloji, genetik və ətraf mühit faktorlarının sinergik təsiri nəticəsində inkişaf etdiyi ümumiyyətlə qəbul edilir. Baxmayaraq ki, bu xəstəliyə səbəb olan tək bir ekoloji faktor müəyyən edilməmişdir. Biz bu xəstəliyin patofiziologiyasını aydınlaşdırmaq üçün bütün bu mexanizmlərin arxasında duran dəlilləri nəzərdən keçiririk.

Otoimmün mexanizm

Fərdlərin əksəriyyətində müəyyən immunoloji markerlərin bu xəstəlik klinik olaraq diaqnoz qoyulmazdan əvvəl ortaya çıxması müşahidəsi bu xəstəliyin yaranmasında mümkün otoimmün mexanizmə işarə edir. Tədqiqat məlumatları göstərdi ki, mədəaltı vəzinin beta hüceyrə kütləsində azalma və nəticədə insulin ifrazında mütərəqqi pozulma baş verir. Baxmayaraq ki, xəstəliyin ilkin mərhələlərində normal qlükoza tolerantlığı saxlanıla bilər. Hər bir xəstə üçün azalma dərəcəsi fərqlidir. Diabetin açıq klinik xüsusiyyətləri beta hüceyrələrinin təxminən 80% -i məhv edilməyincə aydınlaşmır.

Patoloji tədqiqatlar göstərir ki, mədəaltı vəzinin adacıq hüceyrələri lenfositlər tərəfindən infiltrasiya olunur və insulitə səbəb olur. Hər hansı bərk orqan çatışmazlığında olduğu kimi, iltihab prosesi azaldıqdan sonra beta hüceyrələri atrofik olur və immunoloji markerlər yox olur. I tip diabetin insan və heyvan modellərində otoimmün proseslərə dair tədqiqat məlumatları adacık hüceyrəsi otoantikorlarının, beta hüceyrələrində aktivləşdirilmiş limfositlərin, mədəaltı vəzi əhatə edən limfa düyünlərinin və sistemli dövranın sübutunu göstərir. Beta hüceyrələrinin zülal stimullaşdırılması beta hüceyrələrinin iltihabı bölgəsində t-limfositlərin yayılmasına və sitokinlərin sərbəst buraxılmasına səbəb olur. Beta hüceyrələrinin məhv edilməsinin dəqiq mexanizmi məlum deyil, lakin bu hadisə apoptoz, t-hüceyrə sitotoksikliyi və iltihab reaksiyasından sonra zəhərli metabolitlərin əmələ gəlməsi ilə bağlı ola bilər.

Son zamanlarda terapevtik strategiyalar araşdırılır. İnsan beta hüceyrələrini təkrarlamaq üçün bərpaedici tədqiqatlar aparılmışdır. Bundan əlavə, bu yazı zamanı pankreas hüceyrələrinin transplantasiyası üzərində araşdırma aparılır.

Genetik Mülahizələr

Birləşmiş Ştatlarda I tip diabetli birinci dərəcəli qohumunuz varsa, bu sizi I tip şəkərli diabetə tutulma riskini artırır. Dəqiq desək, 300-də 1 olan ümumi risklə müqayisədə sizin riskiniz 20-də 1-dir. Monozigotik əkizlər arasında uyğunluq nisbəti də 30-50% yüksəkdir, dizigotik əkizlərdə isə 6-10% uyğunluq nisbəti var.

I tip diabet mellitus üçün genetik həssaslıq testi də çoxlu genləri əhatə edir. İnsan Leykosit Antigeni (HLA) genlərinin üç sinfi arasında HLA II Tip I diabetes mellitus ilə ən güclü əlaqəyə malikdir və ən azı 17 lokus bu vəziyyətə xas olan həssaslığa kömək edir. Məsələn, insulin geninin promotor bölgəsindəki polimorfizmlər I tip diabetə tutulma ehtimalının ən azı 10%-ni təşkil edə bilər. Tip I diabetli şəxslərin əksəriyyətində HLA DR3 və/və ya HLA DR4 haplotipi var. Beləliklə, I tip diabetin inkişaf riski bu xəstəliyə tutulan şəxslərin qohumlarında on dəfə artır. Maraqlıdır ki, risk fərqləri həm də hansı valideynin xəstə olmasından asılıdır. I tip diabetli anaların uşaqlarında bu vəziyyətin inkişaf riski yalnız 2%, xəstə ataların uşaqlarında isə 7% daha yüksəkdir. Digər tərəfdən, bütün bu genetik assosiasiyalara baxmayaraq, yeni diaqnoz qoyulan I tip diabet xəstələrinin 85%-nin ailədə bu xəstəliyin anamnezi yoxdur.

Ətraf Mühit faktorları

Genetik cəhətdən həssas fərdlərdə immun hadisəni tetikleyen çoxsaylı ətraf mühit faktorları təklif edilmişdir. Bununla belə, bu amillərin öyrənilməsi çətin olmuşdur, çünki ətraf mühitin tətikləyicisi klinik olaraq aşkar bir xəstəliyin inkişaf etməsindən illər əvvəl baş vermiş ola bilər. Tədqiq olunan ətraf mühit faktorları viruslardır, yəni Rubella, Coxsackie virusları, Sitomeqalovirus və Rotavirus. Ana südü, inək südü və iribuynuzlu süd qəbulunun təsiri kimi qidalanma təsirləri də öyrənilmişdir. Bu tədqiqatları təkrarlamaq çətin olub və nəticəsizdir. Nitrosamin birləşmələrinə məruz qalma sərbəst radikalların əmələ gəlməsi ilə nəzəri olaraq diabetə səbəb ola bilər. Bununla belə, məruz qalma və pəhriz qəbulu ilə bağlı eksperimental tədqiqatlar çətin olaraq qalır.

I tip diabet xəstələrinin qayğısında əhəmiyyətli irəliləyişlər əldə olunsa da, klinik nəticələr və həyat keyfiyyətinin yaxşılaşması ilə nəticələnsə də, onun hüceyrə və molekulyar patofiziologiyasını deşifrə etmək üçün əlavə araşdırmalar aparılmalıdır ki, nəticədə bu xəstəliyin müalicəsi tapılsın.


Tip 1 diabetin simptomları ciddidir və adətən bir neçə gündən həftəyə qədər tez baş verir. Simptomlar daxil ola bilər

  • artan susuzluq və sidik ifrazı
  • aclığın artması
  • bulanıq görmə
  • yorğunluq
  • səbəbsiz kilo itkisi

Bəzən tip 1 diabetin ilk simptomları diabetik ketoasidoz (DKA) adlanan həyati təhlükəsi olan bir vəziyyətin əlamətləridir. DKA-nın bəzi simptomları daxildir

  • meyvə qoxuyan nəfəs
  • quru və ya qızarmış dəri və ya qusma
  • mədə ağrısı
  • nəfəs almaqda çətinlik
  • diqqət çəkmək və ya çaşqınlıq hissi

DKA ciddi və təhlükəlidir. Əgər sizdə və ya uşağınızda DKA simptomları varsa, dərhal həkiminizlə əlaqə saxlayın və ya ən yaxın xəstəxananın təcili yardım otağına gedin.


Səbəblər

Tip 1 diabetin səbəbləri məlum deyil, baxmayaraq ki, bir sıra risk faktorları müəyyən edilmişdir. Tip 1 diabetin inkişaf riski müəyyən variantları ilə artır HLA-DQA1, HLA-DQB1, və HLA-DRB1 genlər. Bu genlər immunitet sistemində mühüm rol oynayan zülalların istehsalı üçün göstərişlər verir. The HLA-DQA1, HLA-DQB1, və HLA-DRB1 genlər insan leykosit antigeni (HLA) kompleksi adlanan genlər ailəsinə aiddir. HLA kompleksi immunitet sisteminə bədənin öz zülallarını viruslar və bakteriyalar kimi xarici işğalçılar tərəfindən hazırlanmış zülallardan ayırmağa kömək edir.

Tip 1 diabet ümumiyyətlə otoimmün xəstəlik hesab olunur. İmmunitet sistemi bədənin öz toxuma və orqanlarına hücum etdikdə otoimmün pozğunluqlar baş verir. Naməlum səbəblərdən 1-ci tip diabetli insanlarda immun sistemi mədəaltı vəzində insulin istehsal edən beta hüceyrələrini zədələyir. Bu hüceyrələrin zədələnməsi insulin istehsalını pozur və 1-ci tip diabetin əlamət və simptomlarına səbəb olur.

HLA genləri, o cümlədən HLA-DQA1, HLA-DQB1, və HLA-DRB1, bir çox variasiyaya malikdir və fərdlər haplotip adlanan bu variasiyaların müəyyən birləşməsinə malikdirlər. Bəzi HLA haplotipləri 1-ci tip diabetin inkişaf riski ilə əlaqələndirilir. HLA-DQA1, HLA-DQB1, və HLA-DRB1 ən yüksək risklə nəticələnən gen varyasyonları. Bu haplotiplər beta hüceyrələrinə uyğun olmayan immun reaksiya riskini artırır. Bununla belə, bu variantlar ümumi populyasiyada da rast gəlinir və gen variantları olan şəxslərin yalnız 5 faizində tip 1 diabet inkişaf edir. HLA varyasyonları vəziyyət üçün genetik riskin təxminən 40 faizini təşkil edir. Digər HLA varyasyonları xəstəliyə qarşı qoruyucu görünür. Ətraf mühit faktorları və digər genlərdəki dəyişikliklər kimi əlavə töhfə verənlərin də bu mürəkkəb pozğunluğun inkişafına təsir etdiyi düşünülür.

Tip 1 diabetlə əlaqəli genlər haqqında daha çox məlumat əldə edin

NCBI Gene-dən əlavə məlumat:


Gözlənilən Müddət

Tip 1 diabet hazırda ömür boyu davam edən bir xəstəlikdir.

1-ci tip diabetli insanlar mütəmadi olaraq müayinədən keçməlidirlər. Hər gün qan şəkərinin səviyyəsini diqqətlə izləməlidirlər. Onlar ömür boyu insulin müalicəsi almalıdırlar.

Az sayda insan bu qaydanın istisnası ola bilər. Bəzi şəkərli diabet xəstələri nəhayət böyrək transplantasiyasına ehtiyac duyurlar. Mədəaltı vəzinin və ya mədəaltı vəzindən insulin istehsal edən hüceyrələrin ("adacıklar" adlanır) transplantasiyası bəzən eyni vaxtda həyata keçirilir. Yeni mədəaltı vəzi insulin istehsal edə bildiyi üçün bu, diabeti müalicə edə bilər.

Qeyri-adi hallarda, kiminsə 1-ci tip şəkərli diabetini mövcud müalicə üsulları ilə idarə etmək çox çətin olduqda, hətta böyrək transplantasiyası lazım olmadıqda belə, mədəaltı vəzi və ya adacık transplantasiyası həyata keçirilə bilər. Bununla belə, bu yanaşma hələ də eksperimentaldır və ümumiyyətlə tövsiyə edilmir.

Elm adamları bu yaxınlarda mədəaltı vəzi yenidən öz insulin istehsal edən beta hüceyrələrini istehsal etməyə təşviq etmək üçün maraqlı, lakin hələ də eksperimental yeni yollar haqqında məlumat verdilər.


Patofiziologiya və klinik təqdimat

Tip 1 Diabetes Mellitus, pankreas adacıklarında beta hüceyrələrinin itirilməsi nəticəsində yaranan hiperqlikemiya və insulin çatışmazlığı ilə xarakterizə olunan bir sindromdur (Mapes və Faulds, 2014). Qeyri-immun (tip 1B diabet), digər xəstəliklərə ikincil olaraq baş verir və otoimmündən (tip 1A) çox daha az rast gəlinir. Tip 1A diabetdə beta hüceyrələrinin məhv edilməsi həm genetik, həm də ətraf mühit faktorlarının qarşılıqlı təsiri nəticəsində baş verir. Genetik həssaslıq yaxşı başa düşülməsə də, tip 1 diabet ən çox əsas histouyğunluq kompleksi (MHC), xüsusilə histouyğunluq leykosit antigeni (HLA) II sinif allelləri (HLA-DQ və HLA-DR) ilə güclü şəkildə əlaqələndirilir (McCance & Heuther, 2014) . 1-ci tip diabet 2-ci tipdən daha az irsi xarakter daşıyır, lakin xəstələrin 7-13%-nin 1-ci tip diabetli birinci dərəcəli qohumu da var (Mapes və Faulds, 2014). Ətraf mühit amillərinə viral infeksiyalar (xüsusilə enteroviruslar), yoluxucu mikroorqanizmlərə məruz qalma (məsələn, Helicobacter pylori), inək südü zülallarına məruz qalma və D vitamini çatışmazlığı (McCance & Heuther, 2014).

Pankreasda insulin istehsal edən beta hüceyrələrinin məhv edilməsi otoantigenlərin əmələ gəlməsi ilə başlayır. Bu autoantigenlər, T köməkçi 1 (Th1) və T köməkçi 2 (Th2) lfositlərini aktivləşdirən antigen təqdim edən hüceyrələr tərəfindən qəbul edilir. Aktivləşdirilmiş Th1 limfositləri interluekin-2 (IL-2) və interferon ifraz edir. IL-2 toksik perforinlərin və qranzimlərin ifrazı ilə adacık hüceyrələrini məhv edən otoantigen-spesifik T sitotoksik limfositləri aktivləşdirir. İnterferon makrofaqları aktivləşdirir və beta hüceyrələrini daha da məhv edən iltihablı sitokinlərin (IL-1 və şiş nekrozu faktoru [TNF] daxil olmaqla) sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır (McCance & amp Heuther, 2014). Aktivləşdirilmiş Th2 limfositləri B limfositlərinin çoxalmasını və adacık hüceyrəsi otoantikorlarını (ICAs) və anti-qlutamik turşu dekarboksilaza (antiGAD65) antikorlarını istehsalını stimullaşdıran IL-4 istehsal edir. AntiGAD65, beta hüceyrələrindən insulinin salınmasına nəzarət etməyə kömək edən bir fermentdir və diabetin səbəbini müəyyən etmək üçün istifadə edilə bilər (McCance & Heuther, 2014). İnsulin otoantikorları [IAAs]) və sink daşıyıcı 8 (Znt8) zülalı da tip 1 diabet mellitus ilə əlaqələndirilir. Mürəkkəb patofiziologiyasına baxmayaraq, 1-ci tip diabetdə beta hüceyrələrinin məhvini başa düşmək vacibdir, çünki bu, insulin və amilinin çatışmazlığına səbəb olur. İnsulin və ya amilin olmadan bədən qlükozanın yox olmasını təşviq edə və ya müvafiq olaraq qan dövranından qlükoza görünüşünü məhdudlaşdıra bilməz, bu da hiperglisemiya ilə nəticələnir (Mapes & amp Faulds, 2014).

Klinik Təqdimat:

Tip 1 diabet, beta hüceyrələrinin 80-90%-i məhv edilənə qədər klinik olaraq özünü göstərmir (McCance & Heuther, 2014). İnsulin toxumalara qlükoza qəbulunu stimullaşdırdığına, qlikozanı glikogen kimi saxladığına, qlükaqon ifrazını maneə törətdiyinə və qaraciyərdən qlükoza istehsalını maneə törətdiyinə görə insulin istehsal edən beta hüceyrələrinin məhv edilməsi hiperqlikemiyaya səbəb olur (Mapes və Faulds, 2014). Tip 1 diabet xəstələri diabetik ketoasidozun qəfil başlanğıcı, poliuriya, polifagiya, polidipsiya və ya kəskin hiperqlikemiya ilə sürətli kilo itkisi ilə özünü göstərə bilər (Mapes & amp Faulds, 2014). Diabetin diaqnozu üçün xəstələr iki ayrı testdə 6,5% -dən çox A1C səviyyəsinə sahib olmalıdırlar, sidikdə ketonların və/və ya qanda otoantikorların olması 1-ci tip diabeti 2-ci tip diabetdən ayıra bilər (Mayo Clinic, 2014).

Əlavə klinik təzahürlər: (Mapes & amp Faulds, 2014).


PUZZLE PARÇALARI

Hiperqlikemiyanın səbəb olduğu toxuma zədələnməsinin ümumi xüsusiyyətləri Şəkil 1-də sxematik şəkildə göstərilmişdir. DCCT (Diabetə Nəzarət və Fəsadlar üzrə Sınaq) və UKPDS (UK Prospektiv Diabet Araşdırması) rəqəmin ən solunda göstərilən hiperqlikemiyanın Klinik olaraq gördüyümüz diabetik toxuma zədələnməsinin başlanğıc səbəbi, ən sağda göstərilmişdir (1,2). Bu proses həm yuxarı qutuda göstərilən fərdi həssaslığın genetik determinantları, həm də aşağı qutuda göstərilən hipertoniya kimi müstəqil sürətləndirici amillər tərəfindən dəyişdirilsə də, bu gün mən daxili qutulara, toxumalara vasitəçilik edən mexanizmlərə diqqət yetirəcəyəm. hiperqlikemiyanın zərərli təsiri.

Hiperqlikemiyanın toxuma zədələyici təsirlərinə istinad edərkən, əlbəttə ki, mən hüceyrə tiplərinin müəyyən bir hissəsinin zədələnməsini nəzərdə tuturam: retinada kapilyar endotel hüceyrələri, böyrək glomerulusunda mezangial hüceyrələr və periferik sinirlərdə neyronlar və Schwann hüceyrələri. Bu hüceyrələri hiperqlikemiyaya qarşı həssas edən nə ilə fərqlənir? Bilirik ki, diabetdə hiperglisemiya hər toxumanın bütün hüceyrələrini yuyur. Bəs niyə zədələnmə yalnız diabetik ağırlaşmalarda iştirak edən bir neçə hüceyrə tipində baş verir? Cavab budur ki, əksər hüceyrələr hiperqlikemiyaya məruz qaldıqda hüceyrə daxilində qlükoza nəqlini azalda bilirlər ki, onların daxili qlükoza konsentrasiyası sabit qalır. Əksinə, hiperqlikemiya ilə zədələnmiş hüceyrələr bunu effektiv şəkildə edə bilməyən hüceyrələrdir (3,4). Beləliklə, şəkərli diabet, hiperqlikemiya nəticəsində qlükoza daşıma sürəti sürətlə azalmayan endotel hüceyrələri və mezangial hüceyrələr kimi hüceyrələrə selektiv şəkildə zərər verir və hüceyrə daxilində yüksək qlükozaya səbəb olur. Bu, vacibdir, çünki o, bizə deyir ki, fəsadların səbəbinin izahı xaricdən deyil, bu hüceyrələrin daxilində gedən mexanizmləri əhatə etməlidir.

Kəşf edilən ilk belə mexanizm 1966-cı ildə periferik sinirdə təsvir edilən poliol yolu və artan poliol yolu axını idi. Elm yuxarıda istinad etdiyim kağız (5). Bu tapmacanın ilk parçası idi. Sonra, təxminən 10 il sonra, 1970-ci illərin sonunda, tapmacanın ikinci hissəsi ortaya çıxdı: inkişaf etmiş qlikasiya son məhsullarının (AGEs) formalaşmasının artması. 1980-ci illərin sonu və 1990-cı illərin əvvəllərində tapmacanın üçüncü hissəsi aşkar edildi: protein kinaz C (PKC) izoformlarının hiperqlikemiya ilə induksiya edilməsi. Və 1990-cı illərin sonlarında tapmacanın dördüncü parçası kəşf edildi: artan heksosamin yolu axını və nəticədə zülalların həddindən artıq modifikasiyası. N- asetilqlükozamin. Bunların hər birini qısaca nəzərdən keçirəcəyəm, çünki hər birinin tapmacanın vacib bir parçası olduğunu düşünürəm.

Poliol yolu ilə artan axını.

Şəkil 2-də sxematik şəkildə göstərilən poliol yolu aldoz reduktaza fermentinə fokuslanır. Aldoz reduktaza normal olaraq hüceyrədəki zəhərli aldehidləri qeyri-aktiv spirtlərə endirmək funksiyasına malikdir, lakin hüceyrədə qlükoza konsentrasiyası çox yüksək olduqda, aldoza reduktaza da həmin qlükozanı sorbitola qədər azaldır və sonra fruktoza oksidləşir. Yüksək hüceyrədaxili qlükozanın sorbitola qədər azaldılması prosesində aldoz reduktaza NADPH kofaktorunu istehlak edir (6). Lakin Şəkil 2-də göstərildiyi kimi, NADPH həm də kritik hüceyrədaxili antioksidant, azalmış qlutatyonun bərpası üçün əsas kofaktordur. Azaldılmış glutatyonun miqdarını azaltmaqla, poliol yolu hüceyrədaxili oksidləşdirici stresə həssaslığı artırır.

Bu tapmaca parçasının həqiqətən vacib olduğunu necə bilirik? Ron Engerman və Tim Kern (7) tərəfindən aparılan, diabetli itlərin 5 il müddətində aldoz redüktaz inhibitoru ilə müalicə olunduğu tədqiqatlardan. Diabetik itlərdə sinir keçirmə sürəti xəstələrdə olduğu kimi zamanla azalmışdır. Bunun əksinə olaraq, aldoz reduktaz inhibitoru ilə müalicə olunan diabetli itlərdə sinir keçirmə sürətində diabetin yaratdığı qüsurun qarşısı alınıb.

AGE prekursorlarının hüceyrədaxili istehsalı.

Tapmacalar siyahısında sadalanan ikinci kəşf AGE prekursorlarının hüceyrədaxili istehsalıdır. Şəkil 3-də sxematik şəkildə göstərildiyi kimi, bunlar üç mexanizmlə hüceyrələrə zərər verir. Endotel hüceyrəsinin yuxarı hissəsində göstərilən ilk mexanizm hüceyrədaxili zülalların modifikasiyasıdır, o cümlədən, ən əsası, gen transkripsiyasının tənzimlənməsində iştirak edən zülallar (8,9 və M.B., nəşr olunmamış müşahidələr). Solda göstərilən ikinci mexanizm budur ki, bu AGE prekursorları hüceyrədən kənara yayıla və yaxınlıqdakı hüceyrədənkənar matris molekullarını dəyişdirə bilər (10), bu da matris və hüceyrə arasında siqnalı dəyişdirir və hüceyrə disfunksiyasına səbəb olur (11). Şəklin 3-ün sağında göstərilən üçüncü mexanizm ondan ibarətdir ki, bu AGE prekursorları hüceyrədən kənara yayılır və qanda albumin kimi dövran edən zülalları dəyişdirirlər. Bu dəyişdirilmiş dövran edən zülallar daha sonra AGE reseptorlarına bağlana və onları aktivləşdirə bilər, bununla da iltihablı sitokinlərin və böyümə faktorlarının istehsalına səbəb olur və bu da öz növbəsində damar patologiyasına səbəb olur (12-21). Yenə də bu tapmacanın həqiqətən vacib olduğunu necə bilirik? Hans-Peter Hammes (22) tərəfindən edilən bir çox heyvan araşdırmasından, AGE-lərin farmakoloji inhibəsinin eksperimental diabetik retinopatiyanın gec struktur dəyişikliklərinin qarşısını aldığını göstərir.

PKC aktivləşdirilməsi.

Mənim “tamaşanın parçaları” siyahısımdakı üçüncü mexanizm PKC yolu idi. Şəkil 4-də sxematik şəkildə göstərilən bu yolda hüceyrə daxilində hiperqlikemiya diasilqliserol adlı molekulun sintezini artırır ki, bu da protein kinaz-C, -β, -δ və -α-nın klassik izoformaları üçün kritik aktivləşdirici kofaktordur. 23-26). PKC hüceyrədaxili hiperqlikemiya ilə aktivləşdirildikdə, gen ifadəsinə müxtəlif təsirlər göstərir, bunun nümunələri Şəkil 4-də açıq qutular cərgəsində göstərilmişdir. Hər bir halda, normal fəaliyyət üçün yaxşı olan şeylər azalır və pis şeylər artır. Məsələn, Şəkil 4-ün ən sol hissəsindən başlayaraq, endotelial azot oksidi (NO) sintaza (eNOS) istehsal edən vazodilatator azalır, vazokonstriktor endotelin-1 isə artır. Transformasiya edən böyümə faktoru-β və plazminogen aktivator inhibitoru-1 də artır. Şəklin aşağı hissəsində qara qutular cərgəsində açıq qutulardakı anormallıqlar nəticəsində yarana biləcək patoloji təsirlər sadalanır (26-30). Yenə də bu tapmacanın həqiqətən vacib olduğunu necə bilirik? Biz bilirik ki, bu, Corc Kinq tərəfindən nəşr olunan bir çox heyvan araşdırmalarından vacibdir ki, PKC-nin inhibe edilməsi diabetik retinada və böyrəkdə erkən dəyişikliklərin qarşısını alır (27,31,32).

Artan heksosamin yol fəaliyyəti.

“Tapmacanın parçaları” siyahısındakı son mexanizm, heksosamin yolu ilə artan axını idi. Şəkil 5-də sxematik şəkildə göstərildiyi kimi, hüceyrə daxilində qlükoza yüksək olduqda, bu qlükozanın çox hissəsi qlikoliz yolu ilə metabolizə olunur, əvvəlcə qlükoza-6 fosfata, sonra fruktoza-6 fosfata, sonra isə glikolitik yolun qalan hissəsinə keçir. Bununla birlikdə, bu fruktoza-6-fosfatın bir hissəsi GFAT (qlutamin: fruktoza-6 fosfat amidotransferaza) adlı bir fermentin fruktoza-6 fosfatı qlükozamin-6 fosfata və nəhayət UDP-fosfata (UDP-fosfata) çevirdiyi bir siqnal yoluna yönəldilir. N- asetil qlükozamin.

Bundan sonra nə baş verir N-asetil qlükozamin daha çox tanış olan fosforlaşma prosesi kimi transkripsiya faktorlarının serin və treonin qalıqlarına daxil olur və bu qlükozamin tərəfindən həddindən artıq modifikasiya çox vaxt gen ifadəsində patoloji dəyişikliklərlə nəticələnir (33-35). Məsələn, Şəkil 5-də Sp1 transkripsiya faktorunun artan modifikasiyası transformasiya edən böyümə faktoru-β1 və plazminogen aktivator inhibitoru-1 ifadəsinin artması ilə nəticələnir, hər ikisi diabetik qan damarları üçün pisdir (36). Yenə də bu tapmacanın həqiqətən vacib olduğunu necə bilək? Bu tapmaca parçası diabetik ağırlaşmaların patogenezində amil kimi tanınan ən yeni olsa da, həm glomerular hüceyrə geninin ifadəsinin (33) hiperglisemiya səbəb olduğu anormalliklərdə, həm də hiperglisemiya ilə bağlı anormallıqlarda rol oynadığı göstərilmişdir. hüceyrə mədəniyyətində kardiyomiyosit disfunksiyası (37). Tip 2 diabet xəstələrinin karotid arteriya lövhələrində heksosamin yolu ilə endotel hüceyrə zülallarının modifikasiyası da əhəmiyyətli dərəcədə artır (38).


EPİDEMİOLOGİYA: HADİSƏLƏR VƏ PREVENANS

Yuxarıda göstərilən mübahisələrdən asılı olmayaraq, T1D, şübhəsiz ki, uşaqlığın ən çox yayılmış xroniki xəstəliklərindən biridir (Karvonen et al. 2000 Gale 2005). Burada da müxtəlif epidemioloji anlayışlar (yəni dogmalar) ən azı səthində öz təkliflərində möhkəm görünür, digər anlayışlar isə daha az əmindir.

Birincisi, belə görünür ki, T1D təqdimatının iki zirvəsi uşaqlıq və yeniyetməlik dövründə baş verir - biri 5 ilə 7 yaş arasında, digəri isə yetkinlik dövründə və ya ona yaxındır (Harjutsalo et al. 2008). Bundan əlavə, bir çox otoimmün pozğunluqlar qadınlara qeyri-mütənasib şəkildə təsir etsə də, T1D kişilərə və qadınlara bərabər təsir göstərir, lakin T1D hallarının təvazökar çoxluğunun erkən yaşda kişilərdə baş verməsi və ya kişi cinsi ilə otoimmünizm əlamətlərinin artması ilə bağlı mübahisələr mövcuddur (Weets et al. 2001 Krischer et al. 2004). Bundan əlavə, T1D tezliyi mövsümi dəyişikliklərin bir funksiyası olaraq dəyişir, payız və qışda daha yüksək, yay aylarında isə daha azdır (Moltchanova et al. 2009). Bu əmin görünən müşahidələrin əsasında duran patogen mexanizmlər aydın deyil, lakin maraqlısı odur ki, T1D ilə əlaqəli otoimmünitetin inkişafını (yəni, aşağıda müzakirə olunan xəstəlik üçün xarakterik olan otoantikorların əmələ gəlməsi) xəstəliyin başlanmasından aylar və illər əvvəl qiymətləndirən son tədqiqatlar. simptomatik T1D də yuxarıda qeyd olunan mövsümiliyə bənzər bir dərəcədə sinxronizasiya göstərir (Kukko et al. 2005), pozğunluğun patogenezini idarə edən ətraf mühit agenti üçün nəzəri rolu dəstəkləyir.

Bu tədqiqat sahəsi üçün daha az aydın olan şey, həm coğrafi populyasiyalar, həm də müxtəlif irqi/etnik qruplar daxilində T1D-nin tezliyi və yayılması ilə bağlı baş verən bir neçə variasiya ilə bağlı bilikdir. Başlamaq üçün, illərdir ki, T1D-nin tezliyi və yayılması ilə bağlı məlumatlar ABŞ-da deyil, Avropada aparılan tədqiqatlardan daha çox üstünlük təşkil edirdi, burada belə məlumat (sonuncu halda) böyük ölçüdə kiçik diaqnostikadan əldə edilən məlumatların ekstrapolyasiyasına əsaslanırdı. və bütün ölkə məlumatlarından daha çox məhdud sayda bir qədər lokallaşdırılmış tədqiqatlar (məsələn, Alleghany County Pennsylvania, Colorado Diabet Registry) (Kostraba et al. 1992a Libman et al. 1998). Bununla belə, bu vəziyyət Amerika Birləşmiş Ştatları daxilində Gənclik Konsorsiumunun (Dabelea et al. 2007, 2011) yaradılması ilə, məqsədləri yaşına çatmamış uşaqların sayının müəyyən edilməsini əhatə edən çoxmərkəzli tədqiqatın yaradılması ilə son vaxtlar təkmilləşməyə məruz qalmışdır. 20 diabetli (T1D və ya T2D), irqin/etnik mənsubiyyətin xəstəliyə təsirini anlamaq və bu ABŞ əhalisində T1D və T2D-nin necə fərqləndiyini öyrənmək üçün (www.searchfordiabetes.org). Birləşmiş Ştatlara əsaslanan bu səyə əlavə olaraq, illər əvvəl qlobal səviyyədə ÜST çox uğurlu və tez-tez istinad edilən EURODIAB səyinin (EURODIAB ACE Tədqiqat Qrupu) ardınca DIAMOND Layihəsi kimi tanınan Uşaq Diabeti üçün Çoxmillətli Layihəni yaratdı. 2000 DIAMOND Layihə Qrupu 2006).

SEARCH səyinin indiyə qədər qeyd etdiyi ən əhəmiyyətli tapıntılar arasında yaşı 20-dən az olan təxminən 215.000 gəncin şəkərli diabeti (həm T1D, həm də T2D) var ki, bu da bu yaş qrupundakı bütün insanların təxminən 0,26%-ni təşkil edir (Dabelea et al. 2007). 2002-2005-ci illər ərzində ABŞ-da hər il 15600 gəncə T1D diaqnozu qoyuldu. Maraqlıdır ki, 10 yaşdan yuxarı gənclər arasında yeni T1D hallarının nisbəti hər il 100.000 nəfərə 19.7, 10 yaşdan yuxarı olanlar üçün isə bu nisbət 100.000 nəfərə 18.6 hadisə idi. Etnik mənsubiyyət baxımından SEARCH göstərdi ki, İspan olmayan ağlar yeni başlayan T1D-nin ən yüksək nisbətini göstəriblər (10 yaşdan yuxarı olanlar arasında ildə 100,000 nəfərə 24,8) (Dabelea et al. 2007, 2011). Beləliklə, indi həmişəkindən daha çox və bəlkə də ilk dəfə olaraq, Birləşmiş Ştatlarda digər coğrafi populyasiyalara qarşı xəstələnmə nisbətləri ilə bağlı dəqiq təxminlər verilə bilər.

Qlobal səviyyədə T1D-nin rastgəlmə tezliyi və yayılma dərəcələri olduqca maraqlıdır, çünki onlar hesabat verən ölkələr arasında 350 dəfədən çox insident dəyişikliyi ilə olduqca dramatik şəkildə dəyişir (Vandewalle et al. 1997 Patterson et al. 2009). Bu qayda üçün aydın istisnalar mövcud olsa da, T1D hallarının ekvatorun şimalındakı məsafə ilə (yəni, Şimal-Cənub Qradienti adlanan) müsbət əlaqəli olması diqqətəlayiqdir (Karvonen et al. 2000). İfrat baxımından, T1D Çin, Hindistan və Venesuelada nadirdir, burada insidansı ildə 100.000 nəfərə cəmi 0,1 təşkil edir (bax. Maahs et al. 2010). Bunun əksinə olaraq, Finlandiyada bu pozğunluq daha çox yayılmışdır, son vaxtlar ildə 100.000-ə 60-dan çox xəstələnmə nisbəti qeyd olunur və bir qədər az dərəcədə Sardiniyada, hər 100.000-ə 40-a yaxındır. İsveç, Norveç, Portuqaliya, Böyük Britaniya, Kanada və Yeni Zelandiyada ildə 100.000-ə 20-dən çox hadisənin nisbəti müşahidə olunur (Vandewalle et al. 1997 Patterson et al. 2009 Maahs et al. 2010).

Maraqlıdır ki, həm Avropada, həm də Şimali Amerikada qonşu ərazilər arasında insidentlərin geniş dəyişkənliyi qeyd edilmişdir. Məsələn, Finlandiyadan <75 mil ayrılmış Estoniyada T1D halları Finlandiyanın üçdə birindən azdır. Puerto Rikoda materik Birləşmiş Ştatlara bənzər bir insident (yəni ildə 100.000 nəfərə 17), qonşu Kubada isə ildə 100.000 nəfərə üç hadisədən az rast gəlinir. Bu fərqlərin altında yatan mexanizmlər məlum deyil, lakin bu məqalədə aşağıda müzakirə olunduğu kimi, əsasən hər şeyi əhatə edən “ətraf mühit” qutusuna aid edilmişdir.

T1D tezliyinin cari dərəcələri xaricində, bilinməyən səbəblərə görə, T1D hallarının artması görünür bütün dünyada, onilliklər ərzində (Gale 2002b). Məsələn, İsveç və Norveç T1D dərəcələrində illik 3,3% artım, Finlandiya isə 2,4% illik artım müşahidə etdiyi halda (Thunandera et al. 2008 Patterson et al. 2009) və aydın olmaq üçün misallar bütün dünyada mövcuddur. Qlobus. These increases have largely been ascribed to some unknown change in environmental constituents because notions of genetic alterations or improvements in delivery rates of offspring from T1D mothers could not in and of themselves explain these rates of increase (Hermann et al. 2003 Soltesz et al. 2007). That said, after years of reports suggesting increases, at least one country, Sweden, has recently and quite unexpectedly noted that its incidence rates may have reached a “plateau” (Berhan et al. 2011). If confirmed in other populations, this would be cause for optimism because current incidence rates, if they were to continue on their existing path, would suggest a near doubling of T1D cases over the next decade (Patterson et al. 2009).

It is also important to note that these increases in incidence rates have not occurred equally across all age groups that is, the most profound elevations in incidence rates have been observed in the youngest individuals (i.e., those <5 yr of age) (EURODIAB ACE Study Group 2000 DIAMOND Project Group 2006), as well as in young children from countries with historically high incidence rates (e.g., children <5–7 yr of age in Norway). Finally, T1D appears to have seen an increase in populations whose genetic susceptibility for the disease, in previous generations, would have been considered “lower.” Put another way, less genetic predisposition to T1D (i.e., class II alleles of the major histocompatibility complex, or MHC) appears to be required in order to develop the disease now, versus decades ago. This notion finds support with at least two studies, one in Europe, the other in the United States (Gillespie et al. 2004 Steck et al. 2011).


İçindəkilər

The classic symptoms of type 1 diabetes include: polyuria (increased urination), polydipsia (increased thirst), dry mouth, polyphagia (increased hunger), fatigue, and weight loss. [4]

Type 1 diabetes is often diagnosed when diabetic ketoacidosis occurs. The signs and symptoms of diabetic ketoacidosis include dry skin, rapid deep breathing, drowsiness, increased thirst, frequent urination, abdominal pain, and vomiting. [15]

Some people with type 1 diabetes experience dramatic and recurrent swings in glucose levels, often occurring for no apparent reason this is called "unstable diabetes", "labile diabetes" or "brittle diabetes". [16] The results of such swings can be irregular and unpredictable hyperglycemias, sometimes involving ketoacidosis, and sometimes serious hypoglycemias. Brittle diabetes occurs no more frequently than in 1% to 2% of diabetics. [16]

Type 1 diabetes is associated with alopecia areata (AA). [17] : 39–54 Type 1 diabetes is also more common in the family members of people with AA. [17] : 103–133

The cause of type 1 diabetes is not yet known. [4] A number of explanatory theories have been put forward, and the cause may be one or more of the following: genetic susceptibility, a diabetogenic trigger, and exposure to an antigen. [18]

Genetika redaktəsi

Type 1 diabetes is a disease that involves many genes. The risk of a child developing type 1 diabetes is about 5% if the father has it, about 8% if a sibling has it, and about 3% if the mother has it. [19] If one identical twin is affected there is about a 40% to 50% chance the other will be too. [20] [21] [22] Some studies of heritability have estimated it at 80 to 86%. [23] [24]

More than 50 genes are associated with type 1 diabetes. Depending on locus or combination of loci, they can be dominant, recessive, or somewhere in between. The strongest gene, IDDM1, is located in the MHC Class II region on chromosome 6, at staining region 6p21. Certain variants of this gene increase the risk for decreased histocompatibility characteristic of type 1. Such variants include DRB1 0401, DRB1 0402, DRB1 0405, DQA 0301, DQB1 0302 and DQB1 0201, which are common in North Americans of European ancestry and in Europeans. [25] Some variants also appear to be protective. [25]

Environmental Edit

There is on the order of a 10-fold difference in occurrence among Caucasians living in different areas of Europe. [18] Environmental triggers and protective factors under research include dietary agents such as proteins in gluten, [26] time of weaning, gut microbiota, [27] viral infections, [28] [29] and bacterial infections like paratuberculosis. [30]

Chemicals and drugs Edit

Some chemicals and drugs selectively destroy pancreatic cells. Pyrinuron (Vacor), a rodenticide introduced in the United States in 1976, selectively destroys pancreatic beta cells, resulting in type 1 diabetes after accidental poisoning. [31] Pyrinuron was withdrawn from the U.S. market in 1979 and it is not approved by the Environmental Protection Agency for use in the U.S. [32] Streptozotocin (Zanosar), an antineoplastic agent, is selectively toxic to the beta cells of the pancreatic islets. It is used in research for inducing type 1 diabetes on rodents [33] and for treating metastatic cancer of the pancreatic islet cells in patients whose cancer cannot be removed by surgery. [34] Other pancreatic problems, including trauma, pancreatitis, or tumors (either malignant or benign) can also lead to loss of insulin production.

Monoclonal antibodies used for the treatment of cancer (checkpoint inhibitors inhibiting PD-1 and PD-L1), especially nivolumab and pembrolizumab have been reported to occasionally induce autoimmune diabetes. [35]

The pathophysiology in diabetes type 1 is a destruction of beta cells in the pancreas, regardless of which risk factors or causative entities have been present.

Individual risk factors can have separate pathophysiological processes to, in turn, cause this beta cell destruction. Still, a process that appears to be common to most risk factors is a type IV hypersensitivity autoimmune response towards beta cells, involving an expansion of autoreactive CD4+ T helper cells and CD8+ T cells, autoantibody-producing B cells and activation of the innate immune system. [25] [36]

After starting treatment with insulin a person's own insulin levels may temporarily improve. [37] This is believed to be due to altered immunity and is known as the "honeymoon phase". [37]

Alpha cell dysfunction Edit

Onset of autoimmune diabetes is accompanied by impaired ability to regulate the hormone glucagon, [38] which acts in antagonism with insulin to regulate blood sugar and metabolism. While the causes and mechanisms are still being studied and hypotheses abound, what is clear and agreed upon is that progressive beta cell destruction leads to dysfunction in the neighboring alpha cells which secrete glucagon, exacerbating excursions away from euglycemia in both directions overproduction of glucagon after meals causes sharper hyperglycemia, and failure to stimulate glucagon upon incipient hypoglycemia prevents a glucagon-mediated rescue of glucose levels. [39]

Hyperglucagonemia Edit

Onset of type 1 diabetes is followed by an increase in glucagon secretion after meals. Increases have been measured up to 37% during the first year of diagnosis, while c-peptide levels (indicative of islet-derived insulin), decline by up to 45%. [40] Insulin production will continue to fall as the immune system follows its course of progressive beta cell destruction, and islet-derived insulin will continue to be replaced by therapeutic exogenous insulin. Simultaneously, there is measurable alpha cell hypertrophy and hyperplasia in the early overt stage of the disease, leading to expanded alpha cell mass. This, together with failing beta cell insulin secretion, begins to account for rising glucagon levels that contribute to hyperglycemia. [39] Some researchers believe glucagon dysregulation to be the primary cause of early stage hyperglycemia. [41] Leading hypotheses for the cause of postprandial hyperglucagonemia suggest that exogenous insulin therapy is inadequate to replace the lost intraislet signalling to alpha cells previously mediated by beta cell-derived pulsatile insulin secretion. [42] [43] Under this working hypothesis intensive insulin therapy has attempted to mimic natural insulin secretion profiles in exogenous insulin infusion therapies. [44]

Hypoglycemic glucagon impairment Edit

Hypoglycemia in type 1 diabetics is often a result of over-administered insulin therapy, though being in a fasting state, exercising without proper adjustment of insulin, sleep, and alcohol can also contribute. [45] The normal counter regulatory responses to hypoglycemia are impaired in type 1 diabetics. Glucagon secretion is normally increased upon falling glucose levels, but normal glucagon response to hypoglycemia is blunted when measured in type 1 diabetics and compared to healthy individuals experiencing an equal insulin-induced hypoglycemic trigger. [46] [47] Beta cell glucose sensing and subsequent suppression of administered insulin secretion is absent, leading to islet hyperinsulinemia which inhibits glucagon release. [46] [48]

Autonomic inputs to alpha cells are much more important for glucagon stimulation in the moderate to severe ranges of hypoglycemia, yet the autonomic response is blunted in a number of ways. Recurrent hypoglycemia leads to metabolic adjustments in the glucose sensing areas of the brain, shifting the threshold for counter regulatory activation of the sympathetic nervous system to lower glucose concentration. [48] This is known as hypoglycemic unawareness. Subsequent hypoglycemia is met with impairment in sending of counter regulatory signals to the islets and adrenal cortex. This accounts for the lack of glucagon stimulation and epinephrine release that would normally stimulate and enhance glucose release and production from the liver, rescuing the diabetic from severe hypoglycemia, coma, and death. Numerous hypotheses have been produced in the search for a cellular mechanism of hypoglycemic unawareness, and a consensus has yet to be reached. [49] The major hypotheses are summarized in the following table: [50] [48] [49]

Mechanisms of hypoglycemic unawareness
Glycogen supercompensation Increased glycogen stores in astrocytes might contribute supplementary glycosyl units for metabolism, counteracting the central nervous system perception of hypoglycemia.
Enhanced glucose metabolism Altered glucose transport and enhanced metabolic efficiency upon recurring hypoglycemia relieves oxidative stress that would activate sympathetic response.
Alternative fuel hypothesis Decreased reliance on glucose, supplementation of lactate from astrocytes, or ketones meet metabolic demands and reduce stress to brain.
Brain neuronal communication Hypothalamic inhibitory GABA normally decreases during hypoglycemia, disinhibiting signals for sympathetic tone. Recurrent episodes of hypoglycemia result in increased basal GABA which fails to decrease normally during subsequent hypoglycemia. Inhibitory tone remains and sympathetic tone is not increased.

In addition, autoimmune diabetes is characterized by a loss of islet specific sympathetic innervation. [51] This loss constitutes an 80-90% reduction of islet sympathetic nerve endings, happens early in the progression of the disease, and is persistent though the life of the patient. [52] It is linked to the autoimmune aspect of type 1 diabetics and fails to occur in type 2 diabetics. Early in the autoimmune event, the axon pruning is activated in islet sympathetic nerves. Increased BDNF and ROS that result from insulitis and beta cell death stimulate the p75 neurotrophin receptor (p75 NTR ), which acts to prune off axons. Axons are normally protected from pruning by activation of tropomyosin receptor kinase A (Trk A) receptors by NGF, which in islets is primarily produced by beta cells. Progressive autoimmune beta cell destruction, therefore, causes both the activation of pruning factors and the loss of protective factors to the islet sympathetic nerves. This unique form of neuropathy is a hallmark of type 1 diabetes, and plays a part in the loss of glucagon rescue of severe hypoglycemia. [51]

WHO diabetes diagnostic criteria [53] [54] edit
Condition 2-hour glucose Fasting glucose HbA1c
Vahid mmol/L mg/dL mmol/L mg/dL mmol/mol DCCT %
Normal < 7.8 < 140 < 6.1 < 110 < 42 < 6.0
Impaired fasting glycaemia < 7.8 < 140 6.1–7.0 110–125 42–46 6.0–6.4
Impaired glucose tolerance ≥ 7.8 ≥ 140 < 7.0 < 126 42–46 6.0–6.4
Diabetes mellitus ≥ 11.1 ≥ 200 ≥ 7.0 ≥ 126 ≥ 48 ≥ 6.5

Diabetes is characterized by recurrent or persistent hyperglycemia, and is diagnosed by demonstrating any one of the following: [55]

  • Fasting plasma glucose level at or above 7.0 mmol/L (126 mg/dL). at or above 11.1 mmol/L (200 mg/dL) two hours after a 75 g oral glucose load as in a glucose tolerance test.
  • Symptoms of hyperglycemia and casual plasma glucose at or above 11.1 mmol/L (200 mg/dL). (hemoglobin A1C) at or above 48 mmol/mol (≥ 6.5 DCCT %). (This criterion was recommended by the American Diabetes Association in 2010, although it has yet to be adopted by the WHO.) [56]

About a quarter of people with new type 1 diabetes have developed some degree of diabetic ketoacidosis (a type of metabolic acidosis which is caused by high concentrations of ketone bodies, formed by the breakdown of fatty acids and the deamination of amino acids) by the time the diabetes is recognized. The diagnosis of other types of diabetes is usually made in other ways. These include ordinary health screening, detection of hyperglycemia during other medical investigations, and secondary symptoms such as vision changes or unexplained fatigue. Diabetes is often detected when a person suffers a problem that may be caused by diabetes, such as a heart attack, stroke, neuropathy, poor wound healing or a foot ulcer, certain eye problems, certain fungal infections, or delivering a baby with macrosomia or hypoglycemia (low blood sugar). [ sitat lazımdır ]

A positive result, in the absence of unequivocal hyperglycemia, should be confirmed by a repeat of any of the above-listed methods on a different day. Most physicians prefer to measure a fasting glucose level because of the ease of measurement and the considerable time commitment of formal glucose tolerance testing, which takes two hours to complete and offers no prognostic advantage over the fasting test. [57] According to the current definition, two fasting glucose measurements above 126 mg/dL (7.0 mmol/L) is considered diagnostic for diabetes. [ sitat lazımdır ]

In type 1, pancreatic beta cells in the islets of Langerhans are destroyed, decreasing endogenous insulin production. This distinguishes type 1's origin from type 2. Type 2 diabetes is characterized by insulin resistance, while type 1 diabetes is characterized by insulin deficiency, generally without insulin resistance. Another hallmark of type 1 diabetes is islet autoreactivity, which is generally measured by the presence of autoantibodies directed towards the beta cells. [ sitat lazımdır ]

Autoantibodies Edit

The appearance of diabetes-related autoantibodies has been shown to be able to predict the appearance of diabetes type 1 before any hyperglycemia arises, the main ones being islet cell autoantibodies, insulin autoantibodies, autoantibodies targeting the 65-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase (GAD), autoantibodies targeting the phosphatase-related IA-2 molecule, and zinc transporter autoantibodies (ZnT8). [18] By definition, the diagnosis of diabetes type 1 can be made first at the appearance of clinical symptoms and/or signs, but the emergence of autoantibodies may itself be termed "latent autoimmune diabetes". Not everyone with autoantibodies progresses to diabetes type 1, but the risk increases with the number of antibody types, with three to four antibody types giving a risk of progressing to diabetes type 1 of 60–100%. [18] The time interval from emergence of autoantibodies to clinically diagnosable diabetes can be a few months in infants and young children, but in some people, it may take years – in some cases more than 10 years. [18] Islet cell autoantibodies are detected by conventional immunofluorescence, while the rest are measured with specific radiobinding assays. [18]

Type 1 diabetes is not currently preventable. [58] Some researchers believe it might be prevented at the latent autoimmune stage, before it starts destroying beta cells. [25]

Immunosuppressive drugs Edit

Cyclosporine A, an immunosuppressive agent, has apparently halted destruction of beta cells (on the basis of reduced insulin usage), but its kidney toxicity and other side effects make it highly inappropriate for long-term use. [25]

Anti-CD3 antibodies, including teplizumab and otelixizumab, had suggested evidence of preserving insulin production (as evidenced by sustained C-peptide production) in newly diagnosed type 1 diabetes patients. [25] A probable mechanism of this effect was believed to be preservation of regulatory T cells that suppress activation of the immune system and thereby maintain immune system homeostasis and tolerance to self-antigens. [25] The duration of the effect is still unknown, however. [25] In 2011, Phase III studies with otelixizumab and teplizumab both failed to show clinical efficacy, potentially due to an insufficient dosing schedule. [59] [60]

An anti-CD20 antibody, rituximab, inhibits B cells and has been shown to provoke C-peptide responses three months after diagnosis of type 1 diabetes, but long-term effects of this have not been reported. [25]

Pəhriz Redaktəsi

Some research has suggested breastfeeding decreases the risk in later life [61] [62] and early introduction of gluten-containing cereals in the diet increases the risk of developing islet cell autoantibodies [63] various other nutritional risk factors are being studied, but no firm evidence has been found. [64] Giving children 2000 IU of vitamin D daily during their first year of life is associated with reduced risk of type 1 diabetes, though the causal relationship is obscure. [65]

Children with antibodies to beta cell proteins (i.e. at early stages of an immune reaction to them) but no overt diabetes, and treated with niacinamide (vitamin B3), had less than half the diabetes onset incidence in a seven-year time span than did the general population, and an even lower incidence relative to those with antibodies as above, but who received no niacinamide. [66]

People with type 1 diabetes and undiagnosed celiac disease have worse glycaemic control and a higher prevalence of nephropathy and retinopathy. Gluten-free diet, when performed strictly, improves diabetes symptoms and appears to have a protective effect against developing long-term complications. Nevertheless, dietary management of both these diseases is challenging and these patients have poor compliance of the diet. [67]

Diabetes is often managed by a number of health care providers including a dietitian, nurse educator, eye doctor, endocrinologist, and podiatrist. [68]

Lifestyle Edit

There is limited evidence for the usefulness of routine use of low-carbohydrate dieting for people with type 1 diabetes. [69] Although for certain individuals it may be feasible to follow a low-carbohydrate regime combined with carefully managed insulin dosing, this is hard to maintain and there are concerns about possible adverse health effects caused by the diet. [69] In general, people with type 1 diabetes are advised to follow an individualized eating plan rather than a pre-decided one. [69]

There are camps for children to teach them how and when to use or monitor their insulin without parental help. [70] As psychological stress may have a negative effect on diabetes, a number of measures have been recommended including: exercising, taking up a new hobby, or joining a charity, among others. [71]

Insulin Edit

Injections of insulin – via subcutaneous injection using either a syringe or using an insulin pump – are necessary for those living with type 1 diabetes because it cannot be treated by diet and exercise alone. [72] Insulin dosage is adjusted taking into account food intake, blood glucose levels and physical activity.

Untreated type 1 diabetes can commonly lead to diabetic ketoacidosis which can result in death. [73] Diabetic ketoacidosis can cause cerebral edema (accumulation of liquid in the brain). This is a life-threatening issue and children are at a higher risk for cerebral edema than adults, causing ketoacidosis to be the most common cause of death in pediatric diabetes. [74]

Treatment of diabetes focuses on lowering blood sugar or glucose (BG) to the near normal range, approximately 80–140 mg/dL (4.4–7.8 mmol/L). [75] The ultimate goal of normalizing BG is to avoid long-term complications that affect the nervous system (e.g. peripheral neuropathy leading to pain and/or loss of feeling in the extremities), and the cardiovascular system (e.g. heart attacks, vision loss). This level of control over a prolonged period of time can be varied by a target HbA1c level of less than 7.5%. [5]

There are four main types of insulin: rapid acting insulin, short-acting insulin, intermediate-acting insulin, and long-acting insulin. The rapid acting insulin is used as a bolus dosage. The action onsets in 15 minutes with peak actions in 30 to 90 minutes. Short acting insulin action onsets within 30 minutes with the peak action around 2 to 4 hours. Intermediate acting insulin action onsets within one to two hours with peak action of four to 10 hours. Long-acting insulin is usually given at the same time once per day. [76] The action onset is roughly 1 to 2 hours with a sustained action of up to 24 hours. Some insulins are biosynthetic products produced using genetic recombination techniques formerly, cattle or pig insulins were used, and even sometimes insulin from fish. [77]

People with type 1 diabetes always need to use insulin, but treatment can lead to low BG (hypoglycemia), i.e. BG less than 70 mg/dL (3.9 mmol/L). Hypoglycemia is a very common occurrence in people with diabetes, usually the result of a mismatch in the balance among insulin, food and physical activity. Symptoms include excess sweating, excessive hunger, fainting, fatigue, lightheadedness and shakiness. [78] Mild cases are self-treated by eating or drinking something high in sugar. Severe cases can lead to unconsciousness and are treated with intravenous glucose or injections with glucagon. Continuous glucose monitors can alert patients to the presence of dangerously high or low blood sugar levels, but continuous glucose monitors still have a margin of error. [79]

As of 2016 an artificial pancreas continues to look promising with safety issues still being studied. [80] In 2018 they were deemed to be relatively safe. [81]

Pancreas transplantation Edit

In some cases, a pancreas transplant can restore proper glucose regulation. However, the surgery and accompanying immunosuppression required may be more dangerous than continued insulin replacement therapy, so is generally only used with or some time after a kidney transplant. One reason for this is that introducing a new kidney requires taking immunosuppressive drugs such as cyclosporine, which allows the introduction of a new pancreas to a person with diabetes without any additional immunosuppressive therapy. However, pancreas transplants alone may be beneficial in people with extremely labile type 1 diabetes. [82]

Islet cell transplantation Edit

Islet cell transplantation may be an option for some people with type 1 diabetes that is not well controlled with insulin. [83] Difficulties include finding donors that are compatible, getting the new islets to survive, and the side effects from the medications used to prevent rejection. [83] [84] Success rates, defined as not needing insulin at 3 years following the procedure, occurred in 44% of people on registry from 2010. [83] In the United States, as of 2016, it is considered an experimental treatment. [84]

Complications of poorly managed type 1 diabetes may include cardiovascular disease, diabetic neuropathy, and diabetic retinopathy, among others. However, cardiovascular disease [85] as well as neuropathy [86] may have an autoimmune basis, as well. Women with type 1 DM have a 40% higher risk of death as compared to men with type 1 DM. [87] The life expectancy of an individual with type 1 diabetes is 11 years less for men and 13 years less for women. [88] People with type 1 diabetes are higher risk for other autoimmune diseases, such as autoimmune thyroid disease, celiac disease, rheumatoid arthritis, and lupus. [89]

About 12 percent of people with type 1 diabetes have clinical depression. [90] About 6 percent of people with type 1 diabetes also have celiac disease, but in most cases there are no digestive symptoms [6] [91] or are mistakenly attributed to poor control of diabetes, gastroparesis or diabetic neuropathy. [91] In most cases, celiac disease is diagnosed after onset of type 1 diabetes. The association of celiac disease with type 1 diabetes increases the risk of complications, such as retinopathy and mortality. This association can be explained by shared genetic factors, and inflammation or nutritional deficiencies caused by untreated celiac disease, even if type 1 diabetes is diagnosed first. [6]

Urinary tract infection Edit

People with diabetes show an increased rate of urinary tract infection. [92] The reason is bladder dysfunction is more common in people with diabetes than people without diabetes due to diabetes nephropathy. When present, nephropathy can cause a decrease in bladder sensation, which in turn, can cause increased residual urine, a risk factor for urinary tract infections. [93]

Sexual dysfunction Edit

Sexual dysfunction in people with diabetes is often a result of physical factors such as nerve damage and poor circulation, and psychological factors such as stress and/or depression caused by the demands of the disease. [94]

Males Edit

The most common sexual issues in males with diabetes are problems with erections and ejaculation: "With diabetes, blood vessels supplying the penis’s erectile tissue can get hard and narrow, preventing the adequate blood supply needed for a firm erection. The nerve damage caused by poor blood glucose control can also cause ejaculate to go into the bladder instead of through the penis during ejaculation, called retrograde ejaculation. When this happens, semen leaves the body in the urine." Another cause of erectile dysfunction is reactive oxygen species created as a result of the disease. Antioxidants can be used to help combat this. [95]

Females Edit

Sexual problems are common in women who have diabetes, [94] including reduced sensation in the genitals, dryness, difficulty/inability to orgasm, pain during sex, and decreased libido. Diabetes sometimes decreases estrogen levels in females, which can affect vaginal lubrication. Less is known about the correlation between diabetes and sexual dysfunction in females than in males. [94]

Oral contraceptive pills can cause blood sugar imbalances in women who have diabetes. Dosage changes can help address that, at the risk of side effects and complications. [94]

Women with type 1 diabetes show a higher than normal rate of polycystic ovarian syndrome (PCOS). [96] The reason may be that the ovaries are exposed to high insulin concentrations since women with type 1 diabetes can have frequent hyperglycemia. [97]

Type 1 diabetes makes up an estimated 5–10% of all diabetes cases [8] or 11–22 million worldwide. [58] In 2006 it affected 440,000 children under 14 years of age and was the primary cause of diabetes in those less than 10 years of age. [98] The incidence of type 1 diabetes has been increasing by about 3% per year. [98]

Rates vary widely by country. In Finland, the incidence is a high of 57 per 100,000 per year, in Japan and China a low of 1 to 3 per 100,000 per year, and in Northern Europe and the U.S., an intermediate of 8 to 17 per 100,000 per year. [99] [100]

In the United States, type 1 and 2 diabetes affected about 208,000 youths under the age of 20 in 2015. Over 18,000 youths are diagnosed with Type 1 diabetes every year. Every year about 234,051 Americans die due to diabetes (type I or II) or diabetes-related complications, with 69,071 having it as the primary cause of death. [101]

In Australia, about one million people have been diagnosed with diabetes and of this figure 130,000 people have been diagnosed with type 1 diabetes. Australia ranks 6th-highest in the world with children under 14 years of age. Between 2000 and 2013, 31,895 new cases were established, with 2,323 in 2013, a rate of 10–13 cases per 100,00 people each year. Aboriginals and Torres Strait Islander people are less affected. [102] [103]

Type 1 diabetes was described as an autoimmune disease in the 1970s, based on observations that autoantibodies against islets were discovered in diabetics with other autoimmune deficiencies. [104] It was also shown in the 1980s that immunosuppressive therapies could slow disease progression, further supporting the idea that type 1 diabetes is an autoimmune disorder. [105] The name juvenile diabetes was used earlier as it often first is diagnosed in childhood.

Type 1 and 2 diabetes was estimated to cause $10.5 billion in annual medical costs ($875 per month per diabetic) and an additional $4.4 billion in indirect costs ($366 per month per person with diabetes) in the U.S. [106] In the United States $245 billion every year is attributed to diabetes. Individuals diagnosed with diabetes have 2.3 times the health care costs as individuals who do not have diabetes. One in ten health care dollars are spent on individuals with type 1 and 2 diabetes. [101]

Funding for research into type 1 diabetes originates from government, industry (e.g., pharmaceutical companies), and charitable organizations. Government funding in the United States is distributed via the National Institutes of Health, and in the UK via the National Institute for Health Research or the Medical Research Council. The Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), founded by parents of children with type 1 diabetes, is the world's largest provider of charity-based funding for type 1 diabetes research. [ sitat lazımdır ] Other charities include the American Diabetes Association, Diabetes UK, Diabetes Research and Wellness Foundation, [107] Diabetes Australia, the Canadian Diabetes Association.

A number of approaches have been explored to understand causes and provide treatments for type 1.

Pəhriz Redaktəsi

Data suggest that gliadin (a protein present in gluten) might play a role in the development of type 1 diabetes, but the mechanism is not fully understood. [26] [63] Increased intestinal permeability caused by gluten and the subsequent loss of intestinal barrier function, which allows the passage of pro-inflammatory substances into the blood, may induce the autoimmune response in genetically predisposed individuals to type 1 diabetes. [6] [63] There is evidence from experiments conducted in animal models that removal of gluten from the diet may prevent the onset of type 1 diabetes [26] [108] but there has been conflicting research in humans. [108]

Virus Edit

One theory proposes that type 1 diabetes is a virus-triggered autoimmune response in which the immune system attacks virus-infected cells along with the beta cells in the pancreas. [28] [109] Several viruses have been implicated, including enteroviruses (especially coxsackievirus B), cytomegalovirus, Epstein–Barr virus, mumps virus, rubella virus and rotavirus, but to date there is no stringent evidence to support this hypothesis in humans. [110] A 2011 systematic review and meta-analysis showed an association between enterovirus infections and type 1 diabetes, but other studies have shown that, rather than triggering an autoimmune process, enterovirus infections, as coxsackievirus B, could protect against onset and development of type 1 diabetes. [111] Some studies have found a decreased risk with oral rotavirus vaccine while others found no effect. [112] [113]

Gene therapy Edit

Gene therapy has also been proposed as a possible cure for type 1 diabetes. [114]

Stem cells Edit

Pluripotent stem cells can be used to generate beta cells but previously these cells did not function as well as normal beta cells. [115] In 2014 more mature beta cells were produced which released insulin in response to blood sugar when transplanted into mice. [116] [117] Before these techniques can be used in humans more evidence of safety and effectiveness is needed. [115]

Vaccine Edit

Vaccines are being looked at to treat or prevent type 1 diabetes by inducing immune tolerance to insulin or pancreatic beta cells. [118] While Phase II clinical trials of a vaccine containing alum and recombinant GAD65, an autoantigen involved in type 1 diabetes, were promising, as of 2014 Phase III had failed. [118] As of 2014, other approaches, such as a DNA vaccine encoding proinsulin and a peptide fragment of insulin, were in early clinical development. [118] The rotavirus vaccine and BCG vaccine are associated with a lower risk of type 1 diabetes. [119] [120] [121] Research continues to look at the BCG vaccine in type 1 diabetes as of 2019 [update] . [121]


Molecular Mechanisms in Autoimmune Type 1 Diabetes: a Critical Review

Autoimmune type 1 diabetes is characterized by selective destruction of insulin-secreting beta cells in the pancreas of genetically susceptible individuals. The mechanisms underlying the development of type 1 diabetes are not fully understood. However, a widely accepted point is that type 1 diabetes is caused by a combination of genetic and environmental factors. Although most type 1 diabetes patients do not have a family history, genetic susceptibility does play a vital role in beta cell autoimmunity and destruction. Human leukocyte antigen (HLA) regions are the strongest genetic determinants, which can contribute 40–50 % of the genetic risk to type 1 diabetes. Other genes, including INS also contribute to disease risk. The mechanisms of the susceptible genes in type 1 diabetes may relate to their respective roles in antigen presentation, beta cell autoimmunity, immune tolerance, and autoreactive T cell response. Environmental susceptibility factors also contribute to the risk of developing type 1 diabetes. From an epigenetic standpoint, the pathologic mechanisms involved in the development of type 1 diabetes may include DNA methylation, histone modification, microRNA, and molecular mimicry. These mechanisms may act through regulating of gene expression, thereby affecting the immune system response toward islet beta cells. One of the characteristics of type 1 diabetes is the recognition of islet autoantigens by autoreactive CD4 + and CD8 + T cells and autoantibodies. Autoantibodies against islet autoantigens are involved in autoantigen processing and presentation by HLA molecules. This review will mainly focus on the molecular mechanism by which genetic, epigenetic, and environmental factors contribute to the risk of type 1 diabetes.

Bu, abunə məzmununun, qurumunuz vasitəsilə girişin önizləməsidir.


Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus

There is no absolute cure for Type 1 Diabetes mellitus. However, if you are diagnosed with Type 1 Diabetes then it can be managed and treated. Some management and treatment practices for type 1diabetes mellitus include

  • Taking insulin
  • Checking your diet by having carbohydrates
  • Fat and protein count as well as frequent blood monitoring
  • Regular exercises and maintaining a healthy body weight are recommended

Professionally, a trained Microbiologist and Plant operator, Eustace is an experienced health content writer who is passionate about helping people lead a healthy life.


Videoya baxın: 04 - Diabet məktəbi. Şəkərli diabet və İnsulinterapiya (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Caesar

    I suppose to be guided when choosing only to your taste. There will be no other criteria for the music posted on the blog. Mənim fikrimcə bir şey səhər dinləmək üçün daha uyğundur. Chot something - for the evening.

  2. Adolf

    Dəqiq! Bu mənim üçün yaxşı bir fikir kimi görünür. Mən səninlə razıyam.

  3. Migis

    İnanıram ki, haqlı deyilsən.

  4. JoJosida

    Məncə, səhv edirsən. Mən mövqeyimizi müdafiə edə bilərəm. PM-də mənə e-poçt göndərin, danışacağıq.

  5. Swayn

    Nə başa düşmək üçün necə sifariş veriləcək?



Mesaj yazmaq