Məlumat

15: İmmun çatışmazlığı - Biologiya

15: İmmun çatışmazlığı - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

İmmun çatışmazlığı müəyyən xəstəliklərlə mübarizə apara bilməməsi ilə nəticələnir və iki növ ola bilər: birincili və ya ikincil. İkincili immunçatışmazlıq halında, insan normal immun cavablarla doğulur, lakin bəzi ikincil amil və ya baş verənlər immun cavabların azalmasına səbəb olur.

  • 15.1: İlkin İmmunçatışmazlıq
    İmmun çatışmazlığı müəyyən xəstəliklərlə mübarizə apara bilməməsi ilə nəticələnir. Birincili immunçatışmazlıq adətən insanın doğulduğu immun çatışmazlığıdır. Adi ilkin immunçatışmazlıqlar immun reaksiyalarda B-limfositlərin, T-limfositlərin və ya hər ikisinin inkişafını əhatə edən nadir resessiv genetik qüsurdur və uşaqlıq dövründə çoxsaylı, təkrarlanan infeksiyalarla nəticələnir.
  • 15.2: İkincili İmmunçatışmazlığı
    İkinci dərəcəli immunçatışmazlıq, insanın normal immun reaksiyaları ilə doğulduğu, lakin bəzi ikincil amil və ya hadisənin immun cavabların azalmasına səbəb olduğu bir vəziyyətdir. İkinci dərəcəli immunçatışmazlıqların səbəbləri arasında qida çatışmazlığı, HİV kimi bəzi viruslar, şüalanma, xərçəngin kimyaterapiyasında istifadə edilən sitotoksik dərmanlar, antiinflamatuar steroidlər, leykemiyalar, yaşlanma və dalağın çıxarılması daxildir.
  • 15.E: İmmunçatışmazlığı (Məşqlər)
    Bunlar Kayzerin "Mikrobiologiya" Mətn Xəritəsini müşayiət etmək üçün ev tapşırıqlarıdır. Mikrobiologiya bir hüceyrədən (birhüceyrəli), hüceyrə qruplarından və ya heç bir hüceyrədən (hüceyrəsiz) ibarət hər hansı mikroskopik orqanizm kimi müəyyən edilən mikroorqanizmlərin tədqiqidir. Buraya göbələklər və protistlər kimi eukariotlar və prokaryotlar daxildir. Viruslar və prionlar, ciddi şəkildə canlı orqanizmlər kimi təsnif edilməsələr də, öyrənilirlər.

Miniatür: Kulturalı limfositdən HİV-1 qönçələrinin (yaşıl rəngdə) skan edilən elektron mikroqrafı. Bu şəkil mühüm xüsusiyyətləri vurğulamaq üçün rənglənib; Bu şəklin orijinal qara və ağ görünüşü üçün PHIL 1197-ə baxın. Hüceyrə səthində çoxlu yuvarlaq zərbələr virionların yığılma və qönçələnmə yerlərini təmsil edir. İcazə ilə istifadə edilən şəkillər (İctimai Sahə; Bu media Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısının Alınması Mərkəzlərinin İctimai Sağlamlıq Şəkil Kitabxanasından (PHIL) gəlir, identifikasiya nömrəsi #10000).


Pumaların pişik immun çatışmazlığı viruslarının molekulyar biologiyası və təkamülü

Pişiklərin immunçatışmazlığı virusu (FIV) Felidae ailəsinin bir çox üzvlərində müəyyən edilmiş lentivirusdur, lakin ev pişikləri infeksiyanın xəstəliklə nəticələndiyi yeganə FIV ev sahibidir. Host-virusun birgə mövcudluğu mexanizmlərini başa düşmək üçün asimptomatik lentivirus infeksiyaları üçün bir model olaraq pumaların FIVpco infeksiyasını (Puma concolor) öyrəndik. FIVpco infeksiyasının puma məhsuldarlığı, sağ qalma və ya digər infeksiyalara həssaslıq üzərində hər hansı nəticələrinin olub olmadığını müəyyən etmək üçün bir neçə təbii puma populyasiyası qiymətləndirilmişdir. Biz tam uzunluqlu viral genomları sıraladıq və bu virusun pumalarda yaşadığı təkamül qüvvələrini müəyyən etmək üçün bu ardıcıllıqlar və seriyalı nümunə götürülmüş heyvanların genom fraqmentləri üzərində viral molekulyar təkamülün ətraflı təhlilini apardıq. Bundan əlavə, növlər arası infeksiya ilə əlaqəli ev sahibi tərəfindən uyğunlaşdırılmış virusun təkamül nəticələrini müəyyən etmək üçün yeni ev sahibi, ev pişiklərində FIVpco-nun molekulyar genetikasını qiymətləndirdik. Nəticələrimiz göstərir ki, FIVpco ilə yoluxmuş və yoluxmamış pumalar arasında sağ qalma, məhsuldarlıq və ya digər infeksiyalara həssaslıq baxımından əhəmiyyətli fərqlər yoxdur. FIVpco-nun molekulyar təkamülü daha yavaş təkamül sürəti və müsbət seçimin olmaması, eyni zamanda HIV-1 və ya FIVfca kimi epidemik lentiviruslarla müqayisə edilə bilən proviral və plazma virus yükləri ilə xarakterizə olunur. FIVpco yeni hostda təkrarlandıqda təkamül və rekombinasiya nisbətləri və seçim profilləri əhəmiyyətli dərəcədə dəyişir.

Maraqların toqquşması bəyanatı

Maraqların Toqquşması Bəyanatı

Müəlliflərin heç birinin digər insanlar və ya təşkilatlarla “Pumaların pişik immunçatışmazlığı viruslarının molekulyar biologiyası və təkamülü” başlıqlı məqaləyə yersiz təsir və ya qərəzli təsir göstərə biləcək maliyyə və ya şəxsi əlaqələri yoxdur.


İnsanlarda ilkin immun çatışmazlığı sindromları ilə işıqlandırılan təbii öldürücü hüceyrə biologiyası

Təbii killer (NK) hüceyrələr antiviral toxunulmazlıq və şiş immunnəzarətində rolu ilə yaxşı tanınan fitri immun sitotoksik effektor hüceyrələrdir. Bəzi hissələrdə bu bilik insanlarda nadir irsi immunçatışmazlıq pozğunluqlarından qaynaqlanır ki, bu da NK hüceyrə funksiyasını ləğv edərək, immun pozğunluqlara səbəb olur, xüsusən də viral infeksiyalara yüksək həssaslıqla əlaqələndirilir. Fenotipik olaraq bu pozğunluqlar NK hüceyrələrinə selektiv təsir göstərən çatışmazlıqlardan tutmuş NK hüceyrələrinə, həm də digər immun hüceyrə alt qruplarına təsir edən kompleks ümumi immun qüsurlara qədər dəyişir. Bundan əlavə, çatışmazlıqlar NK hüceyrələrinin sayının azalması ilə əlaqələndirilə bilər və ya daha doğrusu spesifik NK hüceyrə effektor funksiyalarını poza bilər. Son illərdə müxtəlif NK hüceyrə çatışmazlıqlarının altında yatan genetik qüsurlar üzə çıxarıldı və bu pozğunluqların altında yatan molekulyar mexanizmləri deşifrə etmək üçün araşdırma səylərinə səbəb oldu. Burada NK hüceyrələrinin ekzositozunda və sitotoksikliyindəki qüsurlara xüsusi diqqət yetirməklə, irsi insan xəstəlikləri ilə NK hüceyrələrinin inkişafı, həmçinin funksiyası arasındakı əlaqəni nəzərdən keçiririk. Bundan əlavə, müxtəlif genetik qüsurlar haqqında hesabatların NK hüceyrə biologiyası haqqında anlayışımızı necə formalaşdırdığını təsvir edirik.

Açar sözlər: Təbii öldürücü hüceyrə biologiyası Təbii qatil hüceyrə çatışmazlığı Təbii öldürücü hüceyrələr İlkin immun çatışmazlığı.


Giriş

Qazanılmış immunçatışmazlığı sindromu ilə əlaqəli limfomanın (ARL) sağ qalma müddəti yüksək aktiv antiretrovirus terapiya (HAART) dövründən bəri 3 dəfə yaxşılaşsa da, onun proqnozu İİV-mənfi xəstələrdə oxşar lenfomalardan daha pisdir. 1-3 Təəssüf ki, belə xəstələrdə yoxsul ümumi sağ qalma, standart rejimlərlə əlaqəli toksiklik ilə birlikdə, ağırlaşmaları azaltmaq üçün daha az aqressiv terapiyanın istifadəsinə səbəb oldu. 2,4,5 Biz limfoma müalicəsi və QİÇS-in idarə edilməsinin rəqabətli ehtiyaclarını tarazlaşdıran terapevtik yanaşmanın hazırlanmasında maraqlı idik və ARL üçün dozaya uyğunlaşdırılmış EPOCH (DA-EPOCH etoposid, prednizon, vinkristin, siklofosfamid və doksorubisin) rejimini inkişaf etdirdik. . DA-EPOCH in vitro tədqiqatlar nəticəsində hazırlanmış infuziya rejimidir ki, şiş hüceyrələri qısa müddət ərzində yüksək konsentrasiyaya məruz qalma ilə müqayisədə təbii məhsuldan əldə edilən vinkristin, doksorubisin və etoposidin aşağı konsentrasiyalı uzun müddət məruz qalmasına nisbətən daha az davamlıdır. 6,7 Klinik olaraq, DA-EPOCH standart siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin və prednizon (CHOP) kimyaterapiyasına və diffuz böyük B-hüceyrəli lenfomaları olan 50 müalicə olunmamış HİV-mənfi xəstələrdə DA-EPOCH-un son tədqiqatına qarşı müqaviməti aradan qaldıra bilər. ) 5 il ərzində müvafiq olaraq 73% və 70% ümumi və irəliləməsiz sağ qalma göstərdi. 6,8 Doza tənzimləmə strategiyası dərman dozalarını mütləq neytrofil minimumuna normallaşdırmaqla maksimum doza intensivliyini saxlamaqla hematopoetik toksikliyi azaltmaq üçün hazırlanmışdır. 8 Biz DA-EPOCH zamanı antiretrovirus terapiyanın limfomanın müalicəsini azalda biləcək mənfi dərman qarşılıqlı təsirlərinə qarşı immun funksiyasının qorunmasına dair üstünlüklərini ölçdük. 9-11 Antiretrovirus terapiya kemoterapiyanın səbəb olduğu limfosit tükənməsinin qarşısını ala bilməyəcəyinə və antiretrovirus terapiyanın dayandırılmasının 16 həftəlik müddəti ərzində proqnozlaşdırılan HİV-dən asılı CD4+ hüceyrə itkisinin nisbətən kiçik olduğuna görə biz limfoma müalicəsi zamanı antiretrovirus terapiyanı dayandırmağı seçdik. 12,13

Diaqnoz zamanı CD4+ hüceyrə sayı ilə sıx əlaqəli olan ARL nəticəsinin lenfoma patobiologiyasına nə dərəcədə bağlı olduğunu anlamaq da bizi maraqlandırırdı. 1 Bunu qiymətləndirməyə kömək etmək üçün DA ilə müalicə olunan ARL-lərdə kimyaterapiya müqavimətinin (p53, bcl-2 və MIB-1) və histogenezin (CD10, bcl-6 və bcl-2, MUM-1/IRF4) bioloji markerlərini xarakterizə etdik. -EPOCH və nəticələri oxşar şəkildə müalicə olunan HİV-mənfi DLBCL-lərin tarixi qrupu ilə müqayisə etdi. 14-18 Molekulyar profilləşdirmədən istifadə edən bu yaxınlarda aparılan bir araşdırma, DLBCL üçün kemoterapiyadan sonra sağ qalmağı proqnozlaşdırmaq üçün bioloji son nöqtələrin faydalı olduğunu təsdiqlədi və onların əhəmiyyətinə dair əlavə sübutlar təqdim etdi. 18


Gələcək istiqamətlər

PBL olan xəstələr üçün potensial terapevtik yanaşmalar antiviral agentlər şəklində EBV-yə yönəlmiş müalicələri və ya EBV-yə yönəlmiş hüceyrə immunoterapiyasını əhatə edə bilər və bu yanaşmalar PBL olan xəstələrdə hələ qiymətləndirilməmişdir. Qansiklovir kimi antiviral agentlər virusun litik fazadan kənarda sakit təbiətinə görə nisbətən uğursuz olmuşdur. Litik viral aktivlik timidin kinaz səviyyələrinin yüksəlməsinə səbəb olur ki, bu da antiviral dərmanların viral DNT replikasiyasını inhibə edərək təsirini göstərməyə imkan verir. Arginin butiratın timidin kinaz fəaliyyətini tənzimlədiyi və litik fazaya səbəb olduğu göstərilmişdir. EBV-müsbət limfoid bədxassəli törəmələri olan 15 xəstədə qansiklovirlə arginin butiratın I/II fazasının sınaqları transplantasiyadan sonrakı limfoproliferativ pozğunluqlar istisna olmaqla, 83% cavab nisbətinin müşahidə edildiyi məhdud fəaliyyət göstərmişdir. 66 EBV ilə əlaqəli lenfomalar üçün bortezomib və qansiklovirin birləşdirildiyi tədqiqat bu yaxınlarda açıqlanmayan səbəblərə görə dayandırıldı (NCT00093704). EBV-yə qarşı hüceyrə immunoterapiyası EBV-yə xüsusi sitotoksik T limfositlər (CTL) və ya kimerik antigen reseptoru (CAR) T hüceyrələri şəklində cəhd edilmişdir. CTL-lərin geniş istifadəsi üçün bir sıra məhdudiyyətlər var, o cümlədən əzmkarlığın olmaması və uzun hazırlıq müddəti, eləcə də onların istehsalı üçün lazım olan ixtisaslaşdırılmış qurğular. 67 CAR T hüceyrələri adi CTL-lərin bəzi çatışmazlıqlarını aradan qaldıra bilər. Davam edən bir araşdırma hədəf olaraq CD30 olan otoloji EBV-ə xüsusi CAR T hüceyrələrinin terapevtik dəyərini qiymətləndirir (NCT01192464). Potensial olaraq, CAR T hüceyrələri PBL daxil olmaqla EBV ilə əlaqəli limfomaları olan xəstələrdə EBV antigenlərinə qarşı yönəldilə bilər.

Digər potensial maraq hədəfidir MYC gen. The MYC genin bağlayıcı domeninin olmaması nəzərə alınmaqla, hədəf alına bilməyən hesab edilmişdir. 68 MYC transkripsiya faktoru Maks ilə heterodimerləşir, lakin bu kompleksin üçölçülü strukturu kiçik molekulların yerləşdirilməsinə imkan vermir. 69 Transkripsiya funksiyası MYC lakin hədəfə alına bilər. MYC hüceyrə proliferasiyasını, maddələr mübadiləsini və sağ qalmasını tənzimləməyə yönəlmiş siqnal ötürülməsini gücləndirmək üçün BRD2, BRD3 və BRD4 kimi bromodomain zülallarının bromodomain və ekstraterminal (BET) alt ailəsinin üzvlərindən istifadə edir. 70 MYC disregulyasiya çoxlu miyelomda da təsvir edilmişdir və normal sümük iliyi plazma hüceyrələri ilə müqayisədə miyelom hüceyrələrində daha yüksək BRD4 ifadəsi müşahidə edilmişdir. 71 Bu yaxınlarda keçirilmiş təcrübədə onun təsirini qiymətləndirmək üçün selektiv kiçik molekullu bromodomain inhibitoru olan JQ1 istifadə edilmişdir. MYC transkripsiya. 71 JQ1 inhibə edə bildi MYC aşağı tənzimlənməsi ilə xarakterizə edilən transkripsiya MYC- asılı genlər. Bundan əlavə, JQ1 tərəfindən BET inhibisyonu çoxlu miyelom hüceyrə xəttlərində və fare modellərində hüceyrə dövrünün dayanması və hüceyrə yaşlanması ilə əlaqələndirildi.


İçindəkilər

Yoluxucu virionlardan çıxarılan HİV-1 genomunun tam ardıcıllığı tək nukleotid həllinə qədər həll edilmişdir. [6] HİV genomu az sayda viral zülalları kodlayır, həmişə HİV zülalları arasında və HİV və host zülalları arasında kooperativ assosiasiyalar qurur, ev sahibi hüceyrələri işğal etmək və onların daxili mexanizmlərini ələ keçirmək üçün. [7] HİV strukturuna görə digər retroviruslardan fərqlidir. HİV virusudur

100 nm diametrdə. Onun ən daxili bölgəsi (müsbət mənada) ssRNA genomunun iki nüsxəsini, əks transkriptaza, inteqraza və proteaz fermentlərini, bəzi kiçik zülalları və əsas nüvə zülalını ehtiva edən konus formalı nüvədən ibarətdir. [8] İnsan immunçatışmazlığı virusunun (İİV) genomu İİV-in həyat dövrü ərzində mühüm rol oynayan 8 virus zülalını kodlayır. [7]

HİV-1, lentiviruslara xas olan p24 viral zülalından ibarət konusvari kapsidlə əhatə olunmuş, kovalent əlaqəsi olmayan, birləşməmiş, müsbət mənada təkzəncirli RNT-nin iki nüsxəsindən ibarətdir. [9] [10] RNT zəncirlərinin iki nüsxəsi viral replikasiyanın tərs transkripsiyası zamanı baş verən HİV-1 rekombinasiyasına töhfə vermək üçün çox vacibdir. İki nüsxə bir zəncirli RNT-nin bir virion daxilində saxlanılmasına, lakin yalnız bir DNT provirusunun istehsalına psevdodiploidiya deyilir. [11] RNT komponenti 9749 nukleotid uzunluğundadır [12] [13] və 5' qapaq (Gppp), 3' poli(A) quyruğu və çoxlu açıq oxu çərçivələri (ORFs) daşıyır. [14] Viral struktur zülalları uzun ORF-lər tərəfindən kodlanır, daha kiçik ORF-lər isə virusun həyat dövrünün tənzimləyicilərini kodlayır: qoşma, membranın birləşməsi, replikasiya və montaj. [14]

Tək zəncirli RNT p7 nukleokapsid zülalları, gec yığılan zülal p6 və virionun inkişafı üçün vacib olan fermentlərlə, məsələn, əks transkriptaza və inteqraza ilə sıx bağlıdır. Lizin tRNA maqneziumdan asılı əks transkriptazın primeridir. [9] Nukleokapsid genomik RNT ilə birləşir (hər heksamerə bir molekul) və RNT-ni nukleazlar tərəfindən həzm olunmaqdan qoruyur. Vif, Vpr, Nef və viral proteaz da virion hissəciyinə qapalıdır. [ sitat lazımdır ] Virionun zərfi virion hissəciyinin bütövlüyünü təmin edən viral p17 zülalından ibarət matris tərəfindən dəstəklənən ana hüceyrə mənşəli plazma membranı ilə formalaşır. Virion səthində HİV-in məhdud sayda zərf qlikoproteini (Env), gp120 və gp41 heterodimerlərindən əmələ gələn trimer tapıla bilər. Env, əsas host reseptoru olan CD4 və onun ko-reseptoruna (əsasən CCR5 və ya CXCR4) bağlanmaqdan məsuldur və virusun hədəf hüceyrəsinə daxil olmasına səbəb olur. [15]

Virusun səthindəki yeganə zülallar olan zərf qlikoproteinləri (gp120 və gp41) HİV peyvəndi səyləri üçün əsas hədəflərdir. [16] Trimerik zərf sünbülünün kütləsinin yarısından çoxu N ilə əlaqəli qlikanlardır. Sıxlıq yüksəkdir, çünki qlikanlar əsas virus zülalını antikorlar tərəfindən zərərsizləşdirmədən qoruyur. Bu, məlum olan ən sıx qlikosillənmiş molekullardan biridir və sıxlıq endoplazmik və Qolqi aparatında biogenez zamanı qlikanların normal yetişmə prosesinin qarşısını almaq üçün kifayət qədər yüksəkdir. [17] [18] Buna görə də qlikanların əksəriyyəti normal olaraq ifraz olunan və ya hüceyrə səthi insan qlikoproteinlərində olmayan yetişməmiş "yüksək mannozlu" qlikanlar kimi dayanır. [19] Qeyri-adi emal və yüksək sıxlıq o deməkdir ki, indiyə qədər müəyyən edilmiş demək olar ki, bütün geniş neytrallaşdırıcı anticisimlər (bir neçə aydan illər ərzində yoluxmuş xəstələrin alt qrupundan) bu zərfə bağlanır və ya onların öhdəsindən gəlmək üçün uyğunlaşdırılır. qlikanlar. [20]

Viral sünbülün molekulyar quruluşu indi rentgen kristalloqrafiyası [21] və krio-elektron mikroskopiyası ilə müəyyən edilmişdir. [22] Struktur biologiyada bu irəliləyişlər gp41-də subunitlərarası disulfid bağının və izolösinin prolin mutasiyasının tətbiqi ilə viral sünbülün stabil rekombinant formalarının inkişafı sayəsində mümkün olmuşdur. [23] SOSIP adlanan trimerlər təkcə yerli viral sünbülün antigen xassələrini təkrar istehsal etmir, həm də yerli virusda təqdim olunan eyni dərəcədə yetişməmiş qlikanları göstərir. [24] Rekombinant trimerik viral sünbüllər, hədəf epitoplara qarşı immun cavabı boğmaq üçün fəaliyyət göstərən rekombinant monomerik gp120 ilə müqayisədə daha az neytrallaşdırıcı olmayan epitoplar nümayiş etdirdikləri üçün peyvənd namizədləridir. [25]

HİV-də bütün retroviruslarda olan struktur zülalları kodlayan bir neçə əsas gen, həmçinin HİV-ə xas olan bir neçə qeyri-struktur ("aksesuar") gen var. [26] HİV genomunda on beş virus zülalını kodlayan doqquz gen var. [27] Bunlar Gag adlanan virion daxili üçün zülallar istehsal edən poliproteinlər şəklində sintez edilir, spesifik antigeni viral fermentləri (Pol, polimeraza) və ya virionun qlikoproteinlərini qruplaşdırır. env (zərf). [28] Bunlara əlavə olaraq, HİV müəyyən tənzimləyici və köməkçi funksiyaları olan zülalları da kodlayır. [28] HİV-1 iki mühüm tənzimləyici elementə malikdir: Tat və Rev və müəyyən toxumalarda replikasiya üçün vacib olmayan Nef, Vpr, Vif və Vpu kimi bir neçə vacib köməkçi zülal. [28] The tıxac gen virusun əsas fiziki infrastrukturunu təmin edir və pol retrovirusların çoxalmasının əsas mexanizmini təmin edir, digərləri isə HİV-in ana hüceyrəyə daxil olmasına və onun çoxalmasını gücləndirməyə kömək edir. Onlar mutasiya ilə dəyişdirilə bilsələr də, istisna olmaqla, bütün bu genlər tev HİV-in bütün məlum variantlarında mövcuddur, bax HİV-in genetik dəyişkənliyi. [ sitat lazımdır ]

HİV 10 kb-dan az genomdan doqquz fərqli gen məhsulu əldə etmək üçün mürəkkəb diferensial RNT birləşmə sistemindən istifadə edir. [29] HİV-in gag və pol prekursorlarını kodlayan 9,2 kb-lıq birləşməmiş genomik transkriptinə malikdir. [29]

HİV genomu ilə kodlanmış zülallar
Sinif Gen adı İlkin protein məhsulları İşlənmiş protein məhsulları
Viral struktur zülalları tıxac Gag poliproteini MA, CA, SP1, NC, SP2, P6
pol Pol poliprotein RT, RNase H, IN, PR
env gp160 gp120, gp41
Əsas tənzimləyici elementlər tat Tat
rev Rev
Əlavə tənzimləyici zülallar nef Nef
vpr Vpr
vif Vif
vpu Vpu

Viral struktur zülalları Edit

  • tıxac (qrup spesifik antigen) MA (matris zülalı, p17) CA (kapsid zülalı, p24) SP1 (spaser peptid 1, p2) NC (nukleokapsid zülalı, p7) yetişmə zamanı viral proteaza tərəfindən emal edilən prekursor qag poliproteini üçün kodlar. SP2 (spaser peptid 2, p1) və P6 zülalı. [30]
  • pol əks transkriptaza (RT) və RNase H, integraza (IN) və HİV proteazı (PR) üçün viral fermentlərin kodları. [28] Struktur zülalları istehsal etmək üçün qabaqcıl Gag poliproteinini parçalamaq üçün HİV proteazı tələb olunur, RNT şablonundan DNT-ni transkripsiya etmək üçün RT tələb olunur və iki zəncirli viral DNT-ni ev sahibi genomuna inteqrasiya etmək üçün IN lazımdır. [26]
  • env ("zərf" üçün) ev sahibi hüceyrənin endoplazmatik retikulumunda ana proteaz, furin tərəfindən parçalanan gp160 üçün kodlar. Tərcümə sonrası emal limfositlərdə mövcud olan CD4 reseptorlarına bağlanan səth qlikoproteini, gp120 və ya SU və virusun hədəf hüceyrələrə bağlanmasını və onlarla birləşməsini təmin etmək üçün virus zərfinə daxil olan gp41 və ya TM istehsal edir. [26][30]

Əsas tənzimləyici elementlər Redaktə edin

  • tat (HİV trans-aktivatoru) viral genom RNT-nin tərs transkripsiyasının tənzimlənməsində, virus mRNA-larının səmərəli sintezinin təmin edilməsində və yoluxmuş hüceyrələrdən virionların buraxılmasının tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. [28] Tat 72-amin turşusu bir-ekson Tat, eləcə də 86-101-amino-turşu iki ekson Tat kimi ifadə edilir və HİV infeksiyasının erkən mərhələlərində mühüm rol oynayır. Tat (14-15 kDa) trans-aktivləşdirmə cavab elementini (TAR) meydana gətirərək 5' LTR bölgəsinin yaxınlığında qabarıq genomik RNT kök-döşəmə ikincil strukturuna bağlanır. [9][28]
  • rev (virion zülallarının ifadə tənzimləyicisi): Rev zülalı argininlə zəngin RNT bağlayıcı motiv vasitəsilə viral genomla birləşir və bu, eyni zamanda NLS (nüvə lokalizasiyası siqnalları) kimi çıxış edir, rev-in sitozoldan nüvəyə daşınması üçün tələb olunur. viral replikasiya. [28] Rev mRNT-nin mürəkkəb kök-ilk quruluşunu tanıyır env HİV Rev cavab elementi (RRE) kimi tanınan Tat və Rev kodlaşdırma ekzonunu ayıran intronda yerləşir. [9][28] Rev əsas viral zülalların sintezi üçün vacibdir və buna görə də viral replikasiya üçün vacibdir. [sitat lazımdır]

Aksesuar tənzimləyici zülallar Redaktə edin

  • vpr (lentivirus proteini R): Vpr virionla əlaqəli, nukleositoplazmik tənzimləyici zülaldır. [28] Virusun təkrarlanmasında, xüsusən də preinteqrasiya kompleksinin nüvə idxalında mühüm rol oynadığı güman edilir. Vpr həmçinin G2 fazasında ev sahibi hüceyrələrinin hüceyrə dövranını dayandırmasına səbəb olur. Bu həbs viral DNT-nin inteqrasiyasını təmin edə bilən ev sahibi DNT təmir mexanizmlərini aktivləşdirir. [9]HİV-2 və SIV, Vpr ilə əlaqəli fəaliyyət göstərən Vpx adlı əlavə Vpr ilə əlaqəli zülalı kodlayır. [28]
  • vif - Vif yüksək dərəcədə konservləşdirilmiş, hüceyrə tipindən asılı olaraq HİV-1 virionlarının yoluxuculuğu üçün vacib olan 23 kDa fosfoproteindir. [9] HİV-1-in Vif-dən limfositlərdə, makrofaqlarda və müəyyən insan hüceyrə xəttlərində yoluxucu virusları sintez etməsini tələb etdiyi aşkar edilmişdir. Digərləri arasında HeLa hüceyrələrində və ya COS hüceyrələrində eyni proses üçün Vif tələb olunmur. [28]
  • nef- Nef, mənfi faktor, N-terminal miristollaşdırılmış membranla əlaqəli fosfoproteindir. Virusun təkrarlanma dövrü zamanı bir çox funksiyalarda iştirak edir. Hüceyrə apoptozunda mühüm rol oynadığı və virus infeksiyasını artırdığına inanılır. [28]
  • vpu (Virus protein U) - Vpu HİV-1-ə xasdır. Çoxsaylı bioloji funksiyaları olan I sinif oliqomerik inteqral membran fosfoproteinidir. Vpu, ubiquitin proteazom yolunu əhatə edən CD4 deqradasiyasında, həmçinin yoluxmuş hüceyrələrdən virionların uğurla buraxılmasında iştirak edir. [9][28]
  • tev: Bu gen yalnız bir neçə HİV-1 izolatında mövcuddur. hissələrinin birləşməsidir tat, env, və rev genlər və tat-ın bəzi xassələrinə malik zülal üçün kodlar, lakin rev. [31]

HİV RNT genomunda bir neçə konservləşdirilmiş ikinci dərəcəli struktur elementləri müəyyən edilmişdir. 5'UTR strukturu kiçik bağlayıcılarla bağlanmış bir sıra kök-döşək strukturlarından ibarətdir. [10] Bu kök döngələrə (5'-dən 3') trans-aktivləşdirmə bölgəsi (TAR) elementi, 5' poliadenilasiya siqnalı [poli(A)], PBS, DIS, əsas SD və ψ saç sancağı daxildir. genomun 5' sonunda yerləşən struktur və env geni daxilində HİV Rev cavab elementi (RRE). [10] [32] [33] Müəyyən edilmiş başqa bir RNT strukturu, viral qablaşdırmada iştirak etdiyi düşünülən tıxac kök döngəsi 3-dür (GSL3). [34] [35] RNT ikincili strukturlarının HİV proteazının və əks transkriptazın funksiyasını dəyişdirərək HİV həyat dövrünə təsir göstərməsi təklif edilmişdir, baxmayaraq ki, müəyyən edilmiş bütün elementlərə funksiya təyin edilməmişdir. [ sitat lazımdır ]

SHAPE analizi ilə müəyyən edilmiş ikinci dərəcəli RNT strukturunda üç kök döngəsi var və HİV proteazı ilə əks transkriptaza genləri arasında yerləşir. Bu cis tənzimləyici RNT-nin HİV ailəsi boyunca qorunduğu və virusun həyat dövrünə təsir etdiyi güman edilir. [36]

The üçüncü dəyişən dövrə və ya V3 döngəsi İnsan İmmunçatışmazlığı Virusunun bir hissəsi və ya bölgəsidir. The V3 döngəsi viron zərfinin qlikoproteini olan gp120 ona HİV-in ştammından asılı olaraq CCR5 hüceyrəsi və ya CXCR4 hüceyrəsi kimi hədəf insan immun hüceyrəsindəki sitokin reseptoruna bağlanaraq insan immun hüceyrələrini yoluxdurmağa imkan verir. [37] Zərf qlikoproteini (Env)gp 120/41 HİV-1-in hüceyrələrə daxil olması üçün vacibdir. Env HİV-1 infeksiyası olan şəxsləri müalicə edən dərmanın molekulyar hədəfi və QİÇS peyvəndini hazırlamaq üçün immunogen mənbəyi kimi xidmət edir. Bununla belə, funksional Env trimerinin strukturu çətin olaraq qalır. [38]


Həll olunan interleykin-2 reseptoru: biologiya, funksiya və klinik tətbiq

Məqsəd: İmmunitet sisteminin aktivləşdirilməsinin yeni markerinin, həll olunan interleykin-2 reseptorunun (sIL-2R) bioloji mənşəyini, funksional xüsusiyyətlərini və cari və potensial klinik tətbiqlərini nəzərdən keçirmək.

Məlumatın identifikasiyası: 1985-ci ildən bəri məlumat verilmiş tədqiqatlar MEDLINE istifadə edərək kompüter axtarışı, eləcə də nəşr olunmuş işlərin biblioqrafiyaları vasitəsilə müəyyən edilmişdir.

Təhsil seçimi: sIL-2R-nin klinik tətbiqlərinə dair, əsasən, nəzərdən keçirilən jurnallardan altmış iki hesabat müəyyən edilmişdir. Bu hesabatlar müxtəlif şəraitlərdə sIL-2R ölçmələrinin faydalılığına və əhəmiyyətinə toxunur. İnsan interleykin-2 reseptor kompleksinin və sIL-2R zülalının biokimyəvi və molekulyar xüsusiyyətlərini təsvir edən əsas elmi tədqiqatlar nəzərdən keçirilmişdir.

Məlumat çıxarılması: sIL-2R kəmiyyətinin in-vivo immun sisteminin aktivləşməsinin indeksi kimi etibarlılığı və onun xəstəlik fəaliyyəti və nəticəsinin ölçüsü kimi faydalılığı araşdırılmışdır.

Məlumatların təhlilinin nəticələri: İn-vivo immun sisteminin aktivləşdirilməsinin yeni laboratoriya ölçüsü olan sIL-2R-nin kəmiyyəti otoimmün iltihabi pozğunluqlarda, transplantasiyadan imtinada və spesifik yoluxucu xəstəliklərdə xəstəliyin aktivliyi ilə etibarlı şəkildə əlaqələndirilir. Zərdabda nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksəlmiş sIL-2R səviyyələri bəzi hematoloji bədxassəli xəstəliklərin, məsələn, insan T-limfotrop retrovirus tip I ilə əlaqəli yetkin T-hüceyrəli lösemi və tüklü hüceyrə lösemi kimi şiş yükünü və müalicəyə cavabı əks etdirən xüsusilə nəzərə çarpan xüsusiyyətdir. Xəstəliyin başlanğıcında sIL-2R səviyyəsi də qeyri-Hodgkin lenfomada uzunmüddətli proqnozu etibarlı şəkildə proqnozlaşdıra bilər və bu, insanın immunçatışmazlığı virusu infeksiyası və qazanılmış immunçatışmazlıq sindromu olan xəstələrdə klinik inkişafın qiymətləndirilməsində əlavə seroloji ölçü təmin edir.

Nəticələr: Tədqiqatlar göstərir ki, sIL-2R səviyyələri T- və ya B-hüceyrələrinin immun aktivasiyası ilə əlaqəli geniş spektrli şəraitdə xəstəlik aktivliyinin, terapiyaya cavabın və bəzi hallarda proqnozun sürətli, etibarlı və qeyri-invaziv ölçülməsini təklif edir.


İlkin İmmun Çatışmazlığı Bozukluklarının Mexanik Biologiyası

İbtidai immun çatışmazlığı pozğunluqları və ya PİD-lər immunitet sistemini zəiflədən xəstəliklərdir. Bu, bir insanın xəstələnməsini asanlaşdırır. Bəzi PID-lər mülayimdir və həyatın sonrakı dövrlərinə qədər diaqnoz qoyula bilməz. Digər növlər ağırdır və doğuşdan qısa müddət sonra müəyyən edilə bilər. Tədqiqatçılar qohumların və sağlam könüllülərin məlumatlarını PID olan insanlarla müqayisə edərək PİD haqqında daha çox öyrənmək istəyirlər.

PID-lər, o cümlədən onların genetik səbəbləri haqqında daha çox öyrənmək üçün.

0 75 yaşlarında PID olan insanlar və ya eyni yaşda olan sağlam bioloji qohumları

18 75 yaşında sağlam könüllülər

İştirakçılar tibbi tarix, fiziki müayinə və HİV qan testi ilə yoxlanılacaq. Onların hamiləlik testi ola bilər.

İştirakçılar skrininq testlərini təkrarlaya bilərlər.

Skrininq zamanı alınan qan genetik testlər və tədqiqat testləri üçün istifadə olunacaq. İştirakçılara sağlamlıqlarına təsir edən test nəticələri bildiriləcək. Gələcək tədqiqatlar üçün bir az qan saxlanılacaq.

PID olan yetkin iştirakçılarda kiçik bir dəri parçası çıxarıla bilər. Ərazi uyuşdurulacaq. Kiçik bir alət qələm silgisi ölçüsündə bir dəri parçası alacaq.

Tədqiqatçılar müntəzəm tibbi yardım göstərən PID iştirakçılarından maye və ya toxuma nümunələri toplaya bilərlər. Onlardan tədqiqat testləri üçün istifadə edəcəklər.

PID olan iştirakçılar 10 il ərzində (körpələr üçün, 2 il) 3 təqib ziyarəti edəcəklər. Ziyarətlərə fiziki müayinə, tibbi tarix və qan götürülməsi daxildir.

PID olan iştirakçılar və onların yaxınları 10 il ərzində ildə bir dəfə çağırılacaq. Onlar özlərini necə hiss etdikləri və hər hansı yeni simptomlar və ya xəstəliklər inkişaf edib-etmədikləri barədə danışacaqlar.

Tədris məlumatları üçün tərtibat cədvəli
Təhsil növü: Müşahidə xarakterli
Təxmini Qeydiyyat: 1300 iştirakçı
Müşahidə Modeli: Ailə əsaslı
Zaman Perspektivi: Perspektivli
Rəsmi adı: İlkin İmmun Çatışmazlığı Bozukluklarının Mexanik Biologiyası
Faktiki Tədris Başlama Tarixi: 30 may 2018-ci il
Təxmini İlkin Tamamlama Tarixi: 31 dekabr 2029-cu il
Təxmini Tədqiqatın Tamamlanma Tarixi: 31 dekabr 2042-ci il

Resurs bağlantıları Milli Tibb Kitabxanası tərəfindən təmin edilmişdir

Diaqnoz Diaqnoz

  • Səkkiz və ya daha çox qulaq infeksiyası
  • İki və ya daha çox pnevmoniya halı
  • İki və ya daha çox ay ərzində antibiotik müalicəsi ilə keçməyən infeksiyalar
  • Kilo almamaq və ya normal böyüməkdə uğursuzluq
  • İntravenöz (IV) antibiotik müalicəsi tələb edən infeksiyalar
  • Bütün ağciyəri və ya qaraciyərdə absesi təsir edən pnevmoniya kimi dərin yerləşmiş infeksiyalar
  • Ağızda və ya boğazda davamlı qarın ağrısı
  • Ailədə immunitet çatışmazlığı və ya infeksiyalar səbəbindən körpə ölümləri

Diaqnoz qan testləri ilə təsdiqlənə bilər. Qan testləri T hüceyrələrinin və antikorların normadan əhəmiyyətli dərəcədə aşağı səviyyədə olduğunu göstərir. [3]

Müxtəlif növ lenfositlərin sayının normadan aşağı olması ilə nəticələnə biləcək başqa şərtlər olduğundan, ən vacib testlər qan lenfositlərini mədəniyyət borularına yerləşdirmək və müxtəlif stimulyatorlarla müalicə etməklə T-hüceyrə funksiyasını öyrənməkdir. Normal T-limfositlər hüceyrə bölünməsinə məruz qalaraq bu stimulantlara reaksiya verirlər. Əksinə, SCID olan xəstələrin limfositləri adətən bu stimullara reaksiya vermir.

SCID-də immunoqlobulin səviyyələri adətən çox aşağı olur. Ən tez-tez (lakin həmişə deyil) bütün immunoqlobulin sinifləri depressiyaya məruz qalır (IgG, IgA, IgM və IgE).

SCID diaqnozu, əgər ailədə bu pozğunluğu olan başqa bir körpə varsa və gen qüsuru aşkar edilərsə, körpə doğulmazdan əvvəl də qoyula bilər. Əgər SCID-li ailədəki körpənin genetik analizi tamamlanıbsa, sonrakı hamiləliklər zamanı diaqnoz müəyyən edilə bilər. Bu, xorion villöz nümunədən (CVS) və ya amniosentezdən alınan hüceyrələrin molekulyar testi ilə edilə bilər, burada az miqdarda amniotik maye (döl hüceyrələrini ehtiva edir) çıxarılır.


Videoya baxın: Hiv - Aids Nasıl Anlaşılır? - Uzm. Dr. Şafak Göktaş (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Zologul

    A good deal!

  2. Justis

    Təbrik edirəm, parlaq fikir

  3. Wanikiy

    Məncə yanılırsınız. Mənə pm-də yazın.

  4. Averill

    Mənə çox təəssüf edirəm ki, sizə heç bir kömək edə bilmirəm. Amma əmindir ki, düzgün qərar tapacaqsınız. Ümidsiz olmayın.

  5. Arashihn

    Sizinlə razıyam, bu sualda köməyə görə təşəkkür edirəm. Həmişə olduğu kimi, hər şey sadədir.



Mesaj yazmaq