Məlumat

9.3: Siqala cavab - Biologiya

9.3: Siqala cavab - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

İnkişaf etmək üçün Bacarıqlar

  • Siqnal yollarının zülal ifadəsini, hüceyrə mübadiləsini və hüceyrə böyüməsini necə istiqamətləndirdiyini təsvir edin
  • Siqnal ötürmə yollarında PKC funksiyasını müəyyən edin
  • Sağlam orqanizmin inkişafı və saxlanmasında apoptozun rolunu dərk edin

Hüceyrənin içərisində liqandlar daxili reseptorlarına bağlanaraq hüceyrənin DNT-sinə və zülal istehsal edən mexanizmlərə birbaşa təsir göstərməyə imkan verir. Siqnal ötürmə yollarından istifadə edərək, plazma membranındakı reseptorlar hüceyrəyə müxtəlif təsirlər yaradır. Siqnal yollarının nəticələri son dərəcə müxtəlifdir və cəlb edilən hüceyrənin növündən, eləcə də xarici və daxili şəraitdən asılıdır. Cavabların kiçik bir nümunəsi aşağıda təsvir edilmişdir.

Gen ifadəsi

Bəzi siqnal ötürmə yolları RNT-nin transkripsiyasını tənzimləyir. Digərləri mRNT-dən zülalların tərcüməsini tənzimləyir. Nüvədə tərcüməni tənzimləyən bir zülal nümunəsi MAP kinaz ERK-dir. Epidermal böyümə faktoru (EGF) EGF reseptorunu bağladıqda ERK fosforilləşmə kaskadında aktivləşir (bax Şəkil 9.2.1). Fosforlaşmadan sonra ERK nüvəyə daxil olur və öz növbəsində protein tərcüməsini tənzimləyən protein kinazını aktivləşdirir (Şəkil (PageIndex{1})).

PKC-nin qarşılıqlı təsir göstərə biləcəyi ikinci növ zülal inhibitor kimi fəaliyyət göstərən zülaldır. Bir inhibitor bir zülala bağlanan və onun işləməsinə mane olan və ya funksiyasını azaldan bir molekuldur. Bu halda, inhibitor tənzimləyici zülal NF-κB ilə bağlanan Iκ-B adlı bir zülaldır. (κ simvolu yunan hərfini təmsil edir kappa.) Iκ-B NF-κB ilə əlaqəli olduqda, kompleks hüceyrənin nüvəsinə daxil ola bilməz, lakin Iκ-B PKC ilə fosforilləşdikdə, daha NF-κB-ni bağlaya bilməz. , və NF-κB (transkripsiya faktoru) nüvəyə daxil ola və RNT transkripsiyasına başlaya bilər. Bu vəziyyətdə fosforlaşmanın təsiri bir inhibitoru təsirsiz hala gətirmək və bununla da transkripsiya prosesini aktivləşdirməkdir.

Hüceyrə metabolizmasının artması

Başqa bir siqnal yolunun nəticəsi əzələ hüceyrələrinə təsir göstərir. Əzələ hüceyrələrində β-adrenergik reseptorların adrenalin tərəfindən aktivləşdirilməsi hüceyrə daxilində siklik AMP-nin (cAMP) artmasına səbəb olur. Epinefrin kimi də tanınan adrenalin, bədəni qısa müddətli fövqəladə hallara hazırlayan bir hormondur (böyrəyə bağlı adrenal vəz tərəfindən istehsal olunur). Tsiklik AMP PKA-nı (protein kinaz A) aktivləşdirir, bu da öz növbəsində iki fermenti fosforlaşdırır. Birinci ferment aralıq glikogen fosforilaza kinazını (GPK) aktivləşdirməklə qlikogenin parçalanmasını təşviq edir ki, bu da öz növbəsində qlikogeni qlükozaya çevirən glikogen fosforilazanı (GP) aktivləşdirir. (Xatırladaq ki, vücudunuz artıq qlükozanı qısamüddətli saxlama üçün qlikogenə çevirir. Enerji lazım olduqda, qlikogen sürətlə qlükozaya çevrilir.) İkinci ferment olan glikogen sintazanın (GS) fosforlaşması onun qlükozadan qlikogen əmələ gətirmə qabiliyyətini maneə törədir. Bu şəkildə, bir əzələ hüceyrəsi glikogenin deqradasiyası yolu ilə əmələ gəlməsini aktivləşdirərək və qlikogenin əmələ gəlməsi üçün qlükoza istifadəsini maneə törətməklə, glikogenin deqradasiyası və sintezinin boş dövrünün qarşısını alaraq hazır qlükoza hovuzunu əldə edir. Qlükoza daha sonra adrenalinin qəfil artmasına cavab olaraq əzələ hüceyrəsi tərəfindən istifadə edilə bilər - "mübarizə və ya uçuş" refleksi.

Hüceyrə artımı

Hüceyrə siqnal yolları da hüceyrə bölünməsində böyük rol oynayır. Hüceyrələr digər hüceyrələrdən gələn siqnallarla stimullaşdırılmasa, normal olaraq bölünmürlər. Hüceyrə böyüməsini təşviq edən ligandlara böyümə faktorları deyilir. Əksər böyümə faktorları tirozin kinazları ilə əlaqəli hüceyrə səthi reseptorlarına bağlanır. Bu hüceyrə səthi reseptorlarına reseptor tirozin kinazaları (RTKs) deyilir. RTK-ların aktivləşdirilməsi əvvəllər təsvir edilən MAP kinaz yolunu aktivləşdirən RAS adlı G-proteini ehtiva edən siqnal yolunu işə salır. MAP kinaz fermenti daha sonra hüceyrə bölünməsini başlatmaq üçün digər hüceyrə komponentləri ilə qarşılıqlı əlaqədə olan zülalların ifadəsini stimullaşdırır.

Karyera Əlaqəsi: Xərçəng Bioloqu

Xərçəng bioloqları, bədənin normal hüceyrələrinə zərər vermədən şişlərin böyüməsini maneə törədən yeni profilaktika üsulları və müalicə strategiyaları hazırlamaq məqsədi ilə xərçəngin molekulyar mənşəyini öyrənirlər. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, siqnal yolları hüceyrə böyüməsini idarə edir. Bu siqnal yolları, öz növbəsində, genlərlə ifadə olunan siqnal zülalları tərəfindən idarə olunur. Bu genlərdə baş verən mutasiyalar siqnal zülallarının işləməməsi ilə nəticələnə bilər. Bu, hüceyrənin hüceyrə dövrünü tənzimləməsinin qarşısını alır, məhdudiyyətsiz hüceyrə bölünməsi və xərçəngə səbəb olur. Siqnal zülallarını tənzimləyən genlər xərçəngə səbəb ola biləcək bir gen olan onkogenlərin bir növüdür. RAS-ı kodlayan gen ilk olaraq RAS zülalındakı mutasiyaların xərçənglə əlaqəli olduğu zaman kəşf edilmiş bir onkogendir. Əlavə tədqiqatlar göstərdi ki, xərçəng hüceyrələrinin 30 faizində nəzarətsiz böyüməyə səbəb olan RAS genində mutasiya var. Nəzarət olunmazsa, nəzarətsiz hüceyrə bölgüsü şiş əmələ gəlməsinə və metastaza, xərçəng hüceyrələrinin bədənin yeni yerlərdə böyüməsinə səbəb ola bilər.

Xərçəng bioloqları xərçəngin inkişafına kömək edən bir çox digər onkogenləri müəyyən edə bildilər. Məsələn, HER2 insan döş xərçənginin 20 faizində həddindən artıq miqdarda mövcud olan hüceyrə səthi reseptorudur. Xərçəng bioloqları, döş xərçəngi xəstələrinin 25 faizində genlərin təkrarlanmasının HER2-nin həddindən artıq ekspressiyasına səbəb olduğunu başa düşdülər və Herceptin (trastuzumab) adlı dərman hazırladılar. Herceptin immun sistemi tərəfindən aradan qaldırılması üçün HER2-ni hədəf alan monoklonal antikordur. Herceptin terapiyası HER2 vasitəsilə siqnalın idarə olunmasına kömək edir. Herceptinin kemoterapi ilə birlikdə istifadəsi metastatik döş xərçəngi olan xəstələrin ümumi sağ qalma nisbətini artırmağa kömək etdi.

Xərçəng biologiyasının tədqiqi haqqında daha ətraflı məlumatı Milli Xərçəng İnstitutunun internet saytından əldə etmək olar (www.cancer.gov/cancertopics/u...getedtherapies).

Hüceyrə ölümü

Hüceyrə zədələndikdə, artıq olduqda və ya orqanizm üçün potensial təhlükəli olduqda, hüceyrə proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü və ya apoptozu tetiklemek üçün bir mexanizm işə sala bilər. Apoptoz hüceyrənin hüceyrə daxilindən potensial zədələyici molekulların sərbəst buraxılmasının qarşısını alan nəzarətli şəkildə ölməsinə imkan verir. Hüceyrənin sağlamlığına nəzarət edən çoxlu daxili yoxlama məntəqələri var; anormallıqlar müşahidə olunarsa, hüceyrə kortəbii olaraq apoptoz prosesini başlada bilər. Bununla belə, bəzi hallarda, məsələn, virus infeksiyası və ya xərçəng səbəbiylə nəzarətsiz hüceyrə bölünməsi, hüceyrənin normal yoxlamaları və tarazlıqları uğursuz olur. Xarici siqnal da apoptozu başlada bilər. Məsələn, normal heyvan hüceyrələrinin əksəriyyətində hüceyrədənkənar matrislə qarşılıqlı əlaqədə olan reseptorlar var, orqanizmdəki hüceyrələrə struktur dəstəyi təmin edən qlikoproteinlər şəbəkəsi. Hüceyrə reseptorlarının hüceyrədənkənar matrisə bağlanması hüceyrə daxilində siqnal kaskadını işə salır. Lakin hüceyrə hüceyrədənkənar matrisdən uzaqlaşarsa, siqnalın ötürülməsi dayandırılır və hüceyrə apoptoza məruz qalır. Bu sistem, metastaz verən şiş hüceyrələrində olduğu kimi hüceyrələrin bədəndə hərəkət etməsindən və nəzarətdən kənarda çoxalmasından qoruyur.

Apoptoza səbəb olan xarici siqnalın başqa bir nümunəsi T-hüceyrəsinin inkişafında baş verir. T-hüceyrələri yad makromolekullara və hissəciklərə bağlanan və immun sistemi tərəfindən məhv edilməsini hədəfləyən immun hüceyrələrdir. Normalda, T-hüceyrələri otoimmün xəstəliklərə səbəb ola biləcək bir proses olan "öz" zülallarını (öz orqanizmlərinin zülallarını) hədəf almır. Özünü və mənliyi olmayan arasında ayrı-seçkilik etmək qabiliyyətini inkişaf etdirmək üçün, yetişməmiş T-hüceyrələri sözdə öz zülallarına bağlanıb-bağlanmadıqlarını müəyyən etmək üçün skrininqdən keçirlər. T-hüceyrə reseptoru öz zülallarına bağlanarsa, hüceyrə potensial təhlükəli hüceyrəni çıxarmaq üçün apoptoza başlayır.

Apoptoz normal embrioloji inkişaf üçün də vacibdir. Məsələn, onurğalılarda inkişafın erkən mərhələlərinə ayrı-ayrı barmaqlar və ayaq barmaqları arasında şəbəkəyə bənzər toxumaların əmələ gəlməsi daxildir (Şəkil (PageIndex{2})). Normal inkişaf zamanı bu lazımsız hüceyrələr aradan qaldırılmalıdır ki, tam ayrılmış barmaq və ayaq barmaqları əmələ gəlsin. Hüceyrə siqnal mexanizmi inkişaf edən rəqəmlər arasındakı hüceyrələri məhv edən apoptozu tetikler.

Siqnal Kaskadının dayandırılması

Şiş hüceyrələrində tez-tez görülən aberrant siqnal, siqnalın uyğun zamanda dayandırılmasının siqnalın başlaması qədər vacib ola biləcəyinin sübutudur. Müəyyən bir siqnalın dayandırılması üsullarından biri liqandın parçalanması və ya onun reseptoruna daxil ola bilməməsi üçün onu çıxarmaqdır. Estrogen və testosteron kimi hidrofobik hormonların uzunmüddətli hadisələrə səbəb olmasının səbəblərindən biri onların daşıyıcı zülalları bağlamasıdır. Bu zülallar həll olunmayan molekulların qanda həll olmasına imkan verir, eyni zamanda hormonları dövran edən fermentlər vasitəsilə deqradasiyadan qoruyur.

Hüceyrə daxilində bir çox müxtəlif fermentlər siqnal kaskadları nəticəsində yaranan hüceyrə dəyişikliklərini tərsinə çevirir. Məsələn, fosfatazlar zülallara bağlanmış fosfat qrupunu kinazlar tərəfindən defosforilasiya adlanan prosesdə çıxaran fermentlərdir. Tsiklik AMP (cAMP) fosfodiesteraza tərəfindən AMP-yə parçalanır və kalsium ehtiyatlarının sərbəst buraxılması Ca2 ilə tərsinə çevrilir.2+ hüceyrənin xarici və daxili membranlarında yerləşən nasoslar.

Xülasə

Bir siqnal yolunun başlaması xarici stimullara cavabdır. Bu reaksiya zülal sintezi, hüceyrə metabolizmasında dəyişiklik, hüceyrə böyüməsi və hətta hüceyrə ölümü də daxil olmaqla bir çox fərqli formada ola bilər. Bir çox yol gen ifadəsini başlatmaqla hüceyrəyə təsir edir və istifadə olunan üsullar olduqca çoxdur. Bəzi yollar DNT transkripsiya faktorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olan fermentləri aktivləşdirir. Digərləri zülalları dəyişdirir və onları hüceyrədəki yerlərini dəyişdirməyə vadar edir. Orqanizmin vəziyyətindən asılı olaraq hüceyrələr enerjini qlikogen və ya yağ kimi saxlayaraq və ya onu qlükoza şəklində mövcud vəziyyətə gətirərək cavab verə bilər. Siqnal ötürülməsi yolu əzələ hüceyrələrinə qlükoza şəklində enerji üçün təcili tələblərə cavab verməyə imkan verir. Hüceyrə böyüməsi demək olar ki, həmişə böyümə faktorları adlanan xarici siqnallarla stimullaşdırılır. Nəzarətsiz hüceyrə artımı xərçəngə gətirib çıxarır və siqnal yollarının zülal komponentlərini kodlayan genlərdə mutasiyalar çox vaxt şiş hüceyrələrində olur. Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü və ya apoptoz, zədələnmiş və ya lazımsız hüceyrələrin çıxarılması üçün vacibdir. Hüceyrənin sökülməsini təşkil etmək üçün hüceyrə siqnalının istifadəsi sitoplazmadan gələn zərərli molekulların nəzarətsiz ölüm, nekroz vəziyyətində olduqları üçün hüceyrələr arasındakı boşluqlara buraxılmamasını təmin edir. Apoptoz həm də ölü hüceyrənin komponentlərinin səmərəli təkrar emalını təmin edir. Hüceyrə siqnal kaskadının dayandırılması çox vacibdir ki, siqnala cavab həm vaxt, həm də intensivlik baxımından uyğun olsun. Siqnal molekullarının deqradasiyası və fosfatazlar tərəfindən yolun fosforlaşdırılmış aralıq maddələrinin defosforilasiyası hüceyrə daxilində siqnalları dayandırmağın iki yoludur.

apoptoz
proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü
böyümə faktoru
hüceyrə səthi reseptorlarına bağlanan və hüceyrə böyüməsini stimullaşdıran ligand
inhibitor
zülala (adətən ferment) bağlanan və onun fəaliyyətini dayandıran molekul
fosfataza
fosfat qrupunu əvvəllər fosforlanmış bir molekuldan çıxaran ferment
fosfodiesteraza
siqnalı dayandırmaq üçün AMP istehsal edən cAMP-ni parçalayan ferment

9.3: Siqala cavab - Biologiya

Siqnal kaskadları molekulların kinazlar tərəfindən fosforlaşması vasitəsilə hüceyrəyə siqnal ötürür.

Öyrənmə Məqsədləri

Hüceyrə rabitəsində siqnal kaskadının dayandırılması prosesini təsvir edin

Əsas Çıxarışlar

Əsas Nöqtələr

  • Hüceyrə vasitəsilə siqnal ötürən hadisələr zənciri siqnal yolu və ya kaskad adlanır.
  • Siqnal kaskadlarının əsas komponenti olan fosforlaşma zülallara bir fosfat qrupu əlavə edir və bununla da onların formalarını dəyişir və zülalı aktivləşdirir və ya təsirsizləşdirir.
  • Artıq reseptoruna daxil ola bilməməsi üçün liqandın deqradasiyası və ya çıxarılması siqnalı dayandırır.
  • Fosfotaza kimi fermentlər defosforilasiya zamanı zülalların üzərindəki fosfat qruplarını çıxara və siqnal kaskadlarının yaratdığı hüceyrə dəyişikliklərini geri qaytara bilər.

Əsas Şərtlər

  • siqnal kaskadı: hüceyrə vasitəsilə siqnal ötürən hadisələr zənciri
  • fosforlaşma: tez-tez fermentlər tərəfindən kataliz olunan birləşməyə fosfat qrupunun əlavə edilməsi
  • defosforilasiya: tez-tez fermentlər tərəfindən kataliz olunan birləşmədən fosfat qruplarının çıxarılması

Siqnal Kaskadının dayandırılması

Reseptora liqand bağlanması hüceyrə vasitəsilə siqnal ötürülməsinə imkan verir. Hüceyrə vasitəsilə siqnal ötürən hadisələr zəncirinə siqnal yolu və ya kaskad deyilir. Müxtəlif zülallar arasındakı qarşılıqlı əlaqə səbəbindən siqnal yolları çox vaxt çox mürəkkəb olur. Hüceyrə siqnal kaskadlarının əsas komponenti kinazlar kimi tanınan fermentlər tərəfindən molekulların fosforlaşmasıdır. Fosforlaşma zülaldakı serin, treonin və tirozin qalıqlarına fosfat qrupu əlavə edir, onların formalarını dəyişir və zülalı aktivləşdirir və ya təsirsizləşdirir.

Fosforlaşma: Zülalın fosforilləşməsində serin, treonin və tirozin amin turşularının qalıqlarına bir fosfat qrupu əlavə edilir.

Şiş hüceyrələrində tez-tez görülən aberrant siqnal, siqnalın uyğun vaxtda dayandırılmasının siqnalın başlaması qədər vacib ola biləcəyinin sübutudur. Müəyyən bir siqnalın dayandırılması və ya dayandırılması üsullarından biri liqandın daha öz reseptoruna daxil ola bilməməsi üçün onu pisləşdirmək və ya çıxarmaqdır. Estrogen və testosteron kimi hidrofobik hormonların uzunmüddətli hadisələrə səbəb olmasının səbəblərindən biri onların daşıyıcı zülalları bağlamasıdır. Bu zülallar həll olunmayan molekulların qanda həll olmasına imkan verir, eyni zamanda hormonları dövran edən fermentlər vasitəsilə deqradasiyadan qoruyur.

Hüceyrə daxilində bir çox müxtəlif fermentlər siqnal kaskadları nəticəsində yaranan hüceyrə dəyişikliklərini tərsinə çevirir. Məsələn, fosfatazlar zülallara bağlanmış fosfat qrupunu kinazlar tərəfindən defosforilasiya adlanan prosesdə çıxaran fermentlərdir. Tsiklik AMP (cAMP) fosfodiesteraz tərəfindən AMP-yə parçalanır və kalsium anbarlarının sərbəst buraxılması hüceyrənin xarici və daxili membranlarında yerləşən Ca 2+ nasosları tərəfindən geri qaytarılır.


Transkripsiya: DNT-dən mRNT-yə

Həm prokaryotlar, həm də eukaryotlar eukariotlarda membrana bağlı nüvənin əhəmiyyətli fərqi ilə eyni transkripsiya prosesini həyata keçirirlər. Nüvədə bağlanan genlərlə hüceyrənin nüvəsində transkripsiya baş verir və mRNT transkripti sitoplazmaya daşınmalıdır. Bakteriyaları və arxeyləri ehtiva edən prokariotlarda membrana bağlı nüvələr və digər orqanoidlər yoxdur və transkripsiya hüceyrənin sitoplazmasında baş verir. Həm prokaryotlarda, həm də eukariotlarda transkripsiya üç əsas mərhələdə baş verir: başlanğıc, uzanma və sonlanma.


Biologiya Fəsil 9: Öyrənmə Əyrisi və Viktorina

Kaskad siqnalın bağlanmasını və ya dayandırılmasını asanlaşdırır.

Kaskadın olması hüceyrənin müxtəlif siqnallara cavab verməsini təmin edir.

Kaskad siqnalın gücləndirilməsinə xidmət edir, buna görə aktivləşdirilmiş bir reseptor əhəmiyyətli cavab verə bilər.

Siçanlar normal həmkarları ilə müqayisədə daha az neyron və daha çox glia olacaq.

Bu siçanların adi həmkarları ilə müqayisədə daha çox neyronları olacaq.

Bu siçanların adi həmkarları ilə müqayisədə daha az neyronları olacaq.

Siçanlarda adi həmkarları ilə müqayisədə daha az glia olacaq.

zülallar siqnal ötürülməsi yolunun bir hissəsi kimi aktivləşir

reseptor zülalının hüceyrədənkənar sahəsi

sitozolda fosfatazların fəaliyyəti.

reseptorun bağlanma yaxınlığı.

hüceyrəni əhatə edən ligandın konsentrasiyası.

bir-birinə mane ola bilərlər.

Bu seçimlərin hamısı düzgündür.

bir-birini gücləndirə bilərlər.

hədəf toxuma və ya orqanın hüceyrələrində müvafiq reseptorların olması.

heç bir şey bədənin bütün hormonları bütün hüceyrə növlərini stimullaşdıra bilməz, çünki hormonlar güclü və qeyri-spesifikdir.

qan dövranı yolu ilə əlaqədar toxuma və ya orqanın yeri.

Artım faktorunun təsiri konsentrasiyadan asılı ola bilər.

Böyümə faktorunun təsiri yerdən asılı ola bilər.

Böyümə faktoru hüceyrə tipindən asılı olaraq müxtəlif genlərin transkripsiyasına səbəb ola bilər.

Böyümə faktoru müxtəlif transduksiya yolları vasitəsilə siqnal verə bilər.

G proteinlə əlaqəli reseptor.

siklik AMP-ni fosforilləşdirmək

protein kinaz A-nı fosforilləşdirir

Liqand liqand bağlayan yerdən uzaqlaşır.

Ras GTP-ni ÜDM-ə hidroliz edir.

Fosfatazlar fosfat qruplarını çıxarır.

DNT-nin tutulma sürətində normaldan daha kiçik bir artım olacaq.

DNT-nin tutulma sürətində heç bir dəyişiklik olmazdı.

DNT-nin tutulma sürətində normaldan daha böyük artım olacaq.

plazma membranına bağlı qalır.

Steroid hormonları reseptorlara ehtiyac duymur, çünki onlar birbaşa DNT-yə bağlanır.

Steroid hormonları siqnal molekulları deyil.

Steroid hormonları qeyri-polyardır və buna görə də reseptorlara bağlana bilməz.

GTP həm beta, həm də qamma alt bölmələrini bağlayır.

Zəhmət olmasa aşağıdakı seçimlərdən düzgün cavabı seçin və sonra cavabı göndər düyməsini seçin.

G zülalı ilə əlaqəli reseptor bir mutasiya daşıya bilər ki, liqandının bağlanması zamanı konformasiya dəyişikliyinə məruz qalmasın.

G zülalı ilə əlaqəli reseptor, reseptorun transmembran hissəsinə təsir edən bir mutasiya daşıya bilər.

Bu hüceyrələr bu G zülalı ilə əlaqəli reseptorla əlaqəli aşağı axın siqnal yolunda mutasiyalar daşıya bilər.



Bu hərtərəfli kurs yekun qiymətləndirmələr də daxil olmaqla, 205 özünü qiymətləndirmə dərsi olan 38 bölmədən ibarətdir. Birinci bölmə pulsuz olaraq sınaqdan keçirilə bilər.

Bu Sınaq Saytı qiymətləndirmə məqsədləri üçün və yalnız LMS-də sınaqdan keçirmək üçündür. İstifadəçi adları ondan istifadə edən hər kəsə görünəcək, ona görə də bu sınaq saytından real tələbələrlə və ya faktiki tapşırıqlar üçün istifadə etməyin! Hər dərsə baxmaq üçün brauzerinizdə POP-UP-lar AKTİV OLMALIDIR.


  • Təbiət elmlərinin paylaşdığı xüsusiyyətlər hansılardır?
  • Elmi metodun mərhələləri hansılardır?
  • Bilik Yoxlanışı

AP ® Kursları üçün bağlantılar


  • Həyatın xüsusiyyətlərini müəyyənləşdirin və təsvir edin
  • Canlılar arasında təşkilatlanma səviyyələrini təsvir edin
  • Filogenetik ağacı tanıyın və şərh edin
  • Bilik Yoxlanışı

Həyatın Tədqiqi AP® - Yekun Qiymətləndirmə


Bu, üçün son qiymətləndirmədir Həyatın Tədqiqi AP®. (Abunə olduğunuz zaman mövcuddur.)

MÜƏLLİMLƏR: Bu gün TAM KURSA abunə olun!

Tam kursa Təlimatçı Cavab Açarları ilə 38 Yekun Qiymətləndirmə daxil olmaqla, bütün 205 dərs daxildir.

Qarışıq Məkanında bu kursun qalan hissəsini açmaq üçün abunə olun: Qarışdırma Məkanı sizin bütün resurslarınızı istifadəyə hazır hərtərəfli kursla birləşdirə biləcəyiniz öz eksklüziv tədris məkanınızdır. Dərhal kursunuzu istifadə edin və ya ehtiyaclarınıza uyğunlaşdırın.

Blending Space xüsusiyyətləri:

  • LMS qiymət kitabçanıza avtomatik qiymət verən və hesabat verən dərslər və qiymətləndirmələr
  • Hər dərsə nəzarət: İstənilən qaydada dərsləri planlaşdırın, cəhdlər təyin edin, yenidən təşkil edin, gizlədin/göstərin və istifadə edin
  • Yeni fəaliyyətlər və resurslar yaradın
  • Öz resurslarınızı əlavə edin
  • Bir baxışda hesabat qrafikləri, qiymətlər, kurs analitikası, tələbə irəliləyişləri, viktorina cəhdləri və rəyi olan Analitika İdarə Paneli
  • Pulsuz yeniləmələr və dəstək


Hormon siqnalının yolları və addımları

Aşağıdakı məlumat OpenStax Biology 9.2 və Khan Academy Ligands və reseptorlarından uyğunlaşdırılmışdır. Bütün Khan Academy məzmunu www.khanacademy.org saytında pulsuzdur

Addım 1: siqnal qəbulu. Hormon siqnalında ilk addım hormonun reseptorla bağlanmasıdır. Bu hormon sinfindən asılı olaraq hüceyrənin içərisində və ya hüceyrə səthində baş verə bilər.

Plazma membranından keçə bilən qeyri-qütblü, hidrofobik ligandlar (məsələn, steroid və qaz hormonları) daxili reseptorlar, hüceyrədaxili və ya sitoplazmik reseptorlar kimi də tanınır, hüceyrənin sitoplazmasında tapılır. Hormon bağlandıqdan sonra reseptor formasını dəyişir, reseptor-hormon kompleksinin nüvəyə daxil olmasına imkan verir (əgər o artıq orada deyildisə) və hüceyrədaxili dəyişikliklərə səbəb olur. gen ifadəsi. Hormonların bağlanması reseptorun DNT-ni bağlamaq fəaliyyəti olan bölgələrini ifşa edir, yəni onlar DNT-nin xüsusi ardıcıllığına qoşula bilirlər. Bu ardıcıllıqlar hüceyrənin DNT-sində müəyyən genlərin yanında olur və reseptor bu genlərin yanında bağlandıqda onların transkripsiya səviyyəsini dəyişir.

Hidrofobik siqnal molekulları adətən plazma membranı boyunca yayılır və sitoplazmada hüceyrədaxili reseptorlarla qarşılıqlı əlaqədə olur. Bir çox hüceyrədaxili reseptor nüvədə DNT ilə qarşılıqlı əlaqədə olan və gen ifadəsini tənzimləyən transkripsiya faktorlarıdır. Şəkil krediti: OpenStax Biology

Həm hüceyrədaxili, həm də hüceyrə səthi reseptorlarını əhatə edən bir çox siqnal yolları genlərin transkripsiyasında dəyişikliklərə səbəb olur. Bununla belə, hüceyrədaxili reseptorlar unikaldır, çünki onlar bu dəyişikliklərə birbaşa səbəb olur, DNT-yə bağlanır və transkripsiyanı özləri dəyişdirirlər.

Bunun əksinə olaraq, hidrofilik liqandlar (məsələn peptidamin turşularından əldə edilir Hüceyrə plazma membranından keçə bilməyən hormonlar) bağlanmalıdır hüceyrə səthi reseptorları Hüceyrə səthində transmembran reseptorları kimi də tanınır. Hüceyrədəki davranışı və ya gen ifadəsini birbaşa dəyişdirmək əvəzinə, hüceyrə səthi reseptorları siqnal ötürülməsi, və ya hüceyrədənkənar siqnalın hüceyrələrarası siqnala çevrilməsi prosesi. Beləliklə, reseptor gen ifadəsini birbaşa dəyişdirmir, lakin siqnalı ötürmək üçün kimyəvi və ya zülal “messengers” aktivləşdirməlidir. kənarda üçün içəri hüceyrə.

Hüceyrə daxilində siqnalları ötürən molekulların zəncirləri hüceyrədaxili siqnal ötürmə yolları kimi tanınır. Şəkil krediti: Khan Academy.

Addım 2: siqnal ötürülməsi. Siqnalın ötürülməsi və ya hüceyrədənkənar siqnalın hüceyrədaxili siqnala çevrilməsi yalnız plazma membranından keçə bilməyən hidrofilik liqandlar üçün lazımdır.

Hormon hüceyrə səthi reseptorunun hüceyrədənkənar hissəsinə bağlandıqdan sonra reseptorun hüceyrədaxili hissəsi formasını dəyişir və nəticədə adlanan hadisələr zəncirinin aktivləşməsi baş verir. siqnal yolu və ya siqnal kaskadı. Kaskaddakı hadisələr müəyyən edilmiş hadisələr silsiləsində baş verir. Bir çox fərqli fermentlər müxtəlif spesifik reseptorlar tərəfindən aktivləşdirilir, lakin ümumiyyətlə bu aktivləşdirilmiş ferment cavab vermək üçün siqnalı hüceyrəyə daşıyan digər zülalları aktivləşdirir. Hüceyrə səthi reseptorları tərəfindən aktivləşdirilən yollara sintezi daxildir ikinci elçilər (qeyri-zülal siqnal molekulları), məsələn, kalsium və ya siklik AMP, siqnalı yaymaq üçün hüceyrə boyu yayılır və ya fosforlaşma kaskadı burada bir sıra zülallara fosfat qrupu əlavə edilərək aktivləşdirilir və bu da onların fəaliyyətini dəyişir. Nəhayət, yolun aktivləşdirilməsi gen ifadəsində dəyişiklikləri əhatə edə biləcək bir növ hüceyrə reaksiyası ilə nəticələnir.

Addım 3: siqnal gücləndirilməsi: hormonların bir xüsusiyyəti hormonun çox az miqdarının çox güclü fizioloji reaksiyaya səbəb ola bilməsidir. Bu fenomen adlanan bir proses vasitəsilə vasitəçilik edilir siqnalın gücləndirilməsi, burada hormondan gələn siqnal bir neçə mexanizmdən biri vasitəsilə “gücləndirilir” və ya böyüdülür:

  • Hüceyrə səthi reseptorlarına bağlanan hidrofilik hormonlar üçün gücləndirmə hormon siqnalına cavab olaraq minlərlə molekulun istehsal olunduğu və ya buraxıldığı ikinci xəbərçilər vasitəsilə baş verə bilər.
  • Hüceyrədaxili reseptorlara bağlanan qeyri-qütblü hormonlar üçün gücləndirmə həm transkripsiya prosesində baş verə bilər, burada yüzlərlə mRNT nüsxəsi tək bir gendən sintez olunur, həm də hər bir zülalın yüzlərlə nüsxəsinin tək bir mRNT-dən sintez olunduğu tərcümə zamanı.

Aşağıdakı video reseptor-ligand bağlanması, siqnal ötürülməsi və hüceyrə reaksiyalarının önizləməsini təqdim edir (növbəti bölmədə əhatə olunur):


Siqnalın ötürülməsi yolu

Siqnalın ötürülməsi zamanı bir çox komponent ola bilər. var əsas messencer, kimyəvi siqnal, elektrik impulsu və ya hətta fiziki stimullaşdırma ola bilər. Daha sonra hüceyrə membranına yerləşdirilən reseptor zülalı siqnalı qəbul etməlidir. Siqnal alındıqdan sonra bu zülal a-dan keçir konformasiya dəyişikliyi. Bu, onun formasını dəyişir və beləliklə, ətrafındakı molekullarla necə qarşılıqlı əlaqədə olur.

Çox fərqli reseptor zülalları fərqli şəkildə fəaliyyət göstərir. Yuxarıda məməlilərdə çoxlu müxtəlif siqnal ötürmə yollarının sadə təsviri verilmişdir. Rəsmin mürəkkəbliyindən əsəbiləşməyin. Əhəmiyyətli olan bu siqnal ötürmə yollarının hamısının eyni elementləri ehtiva etməsidir. Siqnal reseptor zülalı tərəfindən qəbul edilir və zülal siqnalı hüceyrə membranı vasitəsilə hüceyrəyə ötürür. Reseptorların növləri və onların yaratdığı ikinci xəbərçilər çox fərqli ola bilər. Bu, siqnalın stimullaşdırmalı olduğu hərəkətə əsaslanır. Növbəti hissədə yollar arasındakı çoxlu fərqlərə və oxşarlıqlara işıq salmağa kömək edəcək bəzi nümunələr var.


İçindəkilər

2011-ci ildə G-proteinlə əlaqəli reseptor (GPCR) və G-protein trimeri (Gαβγ) arasında kompleksin ilk strukturunun müəyyən edilməsi ilə birdən çox zülalı olan qlobal açarların struktur tədqiqatları üçün GPCR tədqiqatının yeni fəsli açıldı. araşdırılır. Əvvəlki nailiyyətlər 2000-ci ildə ilk GPCR-nin, rhodopsinin kristal quruluşunun və yayıla bilən liqandla (β) ilk GPCR-nin kristal quruluşunun müəyyən edilməsini əhatə edirdi.2AR) 2007-ci ildə. GPCR-nin yeddi transmembran spiralının bir dəstə halında necə düzüldüyü, iki ölçülü kristalların krio-elektron mikroskopiya tədqiqatlarından qurbağa rhodopsinin aşağı ayırdetmə modelinə əsaslanaraq şübhələndi. Üç il sonra ortaya çıxan rodopsinin kristal quruluşu, əlavə bir sitoplazmik H8 spiralının olması və retinanın bağlanma yerini əhatə edən bir döngənin dəqiq yeri istisna olmaqla, təəccüblü deyildi. Bununla birlikdə, digər GPCR-lər üçün homoloji modelləşdirmə və dərman dizaynı üçün universal bir şablon olacağına ümid edilən bir iskele təmin etdi - bu, çox optimist olduğu sübut edilmiş bir anlayışdır.

Yeddi il sonra β-nın kristallaşması2-adrenergik reseptor (β2AR) diffuziyalı liqandla təəccüblü nəticələr verdi, çünki o, reseptorun hüceyrədənkənar tərəfinin rodopsininkindən tamamilə fərqli bir formasını aşkar etdi. Bu sahə vacibdir, çünki ligand bağlanmasından məsuldur və bir çox dərman vasitəsi ilə hədəflənir. Üstəlik, ligand bağlanma yeri rhodopsin strukturuna nisbətən daha geniş idi və xarici görünüşə açıq idi. Qısa müddət sonra kristallaşan digər reseptorlarda bağlanma tərəfi liqand üçün daha asan əlçatan oldu. Biyokimyəvi tədqiqatlarla tamamlanan yeni strukturlar reseptorun strukturunu modulyasiya edən molekulyar açarların təsir mexanizmlərini aşkar etdi ki, bu da agonistlərin aktivləşmə vəziyyətlərinə və ya tərs agonistlərin tam və ya qismən inaktivasiya vəziyyətlərinə gətirib çıxarır. [2]

2012-ci il Kimya üzrə Nobel Mükafatı Brian Kobilka və Robert Lefkowitz-ə "G zülalı ilə əlaqəli reseptorların necə işlədiyini anlamaq üçün çox vacib olan" işlərinə görə verildi. [7] G zülalının vasitəçiliyi ilə siqnalın bəzi aspektlərinə görə ən azı yeddi başqa Nobel mükafatı verilmişdir. 2012-ci ildən etibarən, dünyada ən çox satılan ilk on dərmandan ikisi (Advair Diskus və Abilify) G proteini ilə əlaqəli reseptorları hədəf alaraq fəaliyyət göstərir. [8]

GPCR super ailəsinin dəqiq ölçüsü məlum deyil, lakin ən azı 831 fərqli insan geni (və ya

Bütün zülal kodlayan genomun 4%-nin) genom ardıcıllığı analizindən onları kodlaşdıracağı proqnozlaşdırılıb. [9] [10] Çoxsaylı təsnifat sxemləri təklif olunsa da, super ailə klassik olaraq siniflər arasında aşkar edilə bilən ortaq ardıcıllıq homologiyası olmayan üç əsas sinfə (A, B və C) bölündü.

Bu günə qədər ən böyük sinif GPCR genlərinin təxminən 85% -ni təşkil edən A sinfidir. A sinifli GPCR-lərin yarısından çoxunun qoxu reseptorlarını kodlayacağı proqnozlaşdırılır, qalan reseptorlar isə məlum endogen birləşmələrlə bağlanır və ya yetim reseptorlar kimi təsnif edilir. Siniflər arasında ardıcıllıq homologiyasının olmamasına baxmayaraq, bütün GPCR-lərin ümumi quruluşu və siqnal ötürülməsi mexanizmi var. Çox böyük rodopsin A qrupu daha 19 alt qrupa (A1-A19) bölünmüşdür. [11]

Klassik A-F sisteminə görə, GPCR-ləri ardıcıllıq homologiyasına və funksional oxşarlığına görə 6 sinfə qruplaşdırmaq olar: [12] [13] [14] [15]

  • A sinfi (və ya 1) (Rodopsin kimi)
  • B sinfi (və ya 2) (Sekretin reseptorları ailəsi) (və ya 3) (Metabotropik glutamat/feromon)
  • Sinif D (və ya 4) (Göbələk cütləşən feromon reseptorları)
  • Sinif E (və ya 5) (Tsiklik AMP reseptorları)
  • Sinif F (və ya 6) (Qıvrılmış/Hamlanmış)

Bu yaxınlarda GRAFS adlı alternativ təsnifat sistemi (Glutamat, Rodopsin, Yapışma, Frizzled/Taste2, Secretin) onurğalı GPCR-lər üçün təklif edilmişdir. [9] Onlar klassik C, A, B2, F və B siniflərinə uyğundur. [16]

Mövcud DNT ardıcıllığına əsaslanan erkən tədqiqat insan genomunun təxminən 750 G proteinlə əlaqəli reseptorları kodladığını, [17] təxminən 350-nin hormonları, böyümə faktorlarını və digər endogen ligandları aşkar etdiyini irəli sürdü. İnsan genomunda tapılan GPCR-lərin təxminən 150-nin naməlum funksiyaları var.

Bəzi veb-serverlər [18] və bioinformatika proqnozlaşdırma üsulları [19] [20] yalançı amin turşusu tərkibi yanaşması vasitəsilə GPCR-lərin yalnız amin turşusu ardıcıllığına görə təsnifatını proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilmişdir.

GPCR-lər müxtəlif fizioloji proseslərdə iştirak edirlər. Onların fizioloji rollarının bəzi nümunələri bunlardır:

  1. Vizual hiss: Opsinlər elektromaqnit şüalanmanı hüceyrə siqnallarına çevirmək üçün fotoizomerləşmə reaksiyasından istifadə edirlər. Rhodopsin, məsələn, çevrilməsini istifadə edir 11-cis-torlu qişaya bütün trans- bu məqsədlə retina.
  2. Dad hissi (dad): dad hüceyrələrindəki GPCR-lər acı, umami və şirin dad verən maddələrə cavab olaraq gustdusinin sərbəst buraxılmasına vasitəçilik edir.
  3. Qoxu hissi: Qoxu epitelinin reseptorları odorantları (iybilmə reseptorları) və feromonları (vomeronazal reseptorlar) bağlayır.
  4. Davranış və əhval-ruhiyyənin tənzimlənməsi: Məməli beynindəki reseptorlar serotonin, dopamin, histamin, GABA və glutamat da daxil olmaqla bir neçə müxtəlif neyrotransmitterləri bağlayır.
  5. İmmunitet sisteminin fəaliyyətinin və iltihabın tənzimlənməsi: kemokin reseptorları, histamin reseptorları kimi immun sisteminin hüceyrələri arasında hüceyrələrarası əlaqəyə vasitəçilik edən ligandları birləşdirir və iltihab vasitəçilərini birləşdirir və iltihab reaksiyasında hədəf hüceyrə növlərini cəlb edir. GPCR-lər immun modulyasiyada da iştirak edir, e. g. interleykin induksiyasını tənzimləyən [21] və ya T hüceyrələrindən TLR-induksiya etdiyi immun cavabları boğur. [22]
  6. Avtonom sinir sisteminin ötürülməsi: Həm simpatik, həm də parasimpatik sinir sistemləri qan təzyiqi, ürək dərəcəsi və həzm prosesləri kimi bədənin bir çox avtomatik funksiyalarına nəzarətdən məsul olan GPCR yolları ilə tənzimlənir.
  7. Hüceyrə sıxlığının algılanması: Hüceyrə sıxlığının algılanmasının tənzimlənməsində yeni GPCR rolu.
  8. Homeostaz modulyasiyası (məsələn, su balansı). [23]
  9. Bəzi növ şişlərin böyüməsində və metastazında iştirak edir. [24]
  10. Used in the endocrine system for peptide and amino-acid derivative hormones that bind to GCPRs on the cell membrane of a target cell. This activates cAMP, which in turn activates several kinases, allowing for a cellular response, such as transcription.

GPCRs are integral membrane proteins that possess seven membrane-spanning domains or transmembrane helices. [25] [26] The extracellular parts of the receptor can be glycosylated. These extracellular loops also contain two highly conserved cysteine residues that form disulfide bonds to stabilize the receptor structure. Some seven-transmembrane helix proteins (channelrhodopsin) that resemble GPCRs may contain ion channels, within their protein.

In 2000, the first crystal structure of a mammalian GPCR, that of bovine rhodopsin ( 1F88 ​), was solved. [27] In 2007, the first structure of a human GPCR was solved [28] [1] [29] This human β2-adrenergic receptor GPCR structure proved highly similar to the bovine rhodopsin. The structures of activated or agonist-bound GPCRs have also been determined. [30] [31] [32] [33] These structures indicate how ligand binding at the extracellular side of a receptor leads to conformational changes in the cytoplasmic side of the receptor. The biggest change is an outward movement of the cytoplasmic part of the 5th and 6th transmembrane helix (TM5 and TM6). The structure of activated beta-2 adrenergic receptor in complex with Gs confirmed that the Gα binds to a cavity created by this movement. [34]

GPCRs exhibit a similar structure to some other proteins with seven transmembrane domains, such as microbial rhodopsins and adiponectin receptors 1 and 2 (ADIPOR1 and ADIPOR2). However, these 7TMH (7-transmembrane helices) receptors and channels do not associate with G proteins. In addition, ADIPOR1 and ADIPOR2 are oriented oppositely to GPCRs in the membrane (i.e. GPCRs usually have an extracellular N-terminus, cytoplasmic C-terminus, whereas ADIPORs are inverted). [35]

In terms of structure, GPCRs are characterized by an extracellular N-terminus, followed by seven transmembrane (7-TM) α-helices (TM-1 to TM-7) connected by three intracellular (IL-1 to IL-3) and three extracellular loops (EL-1 to EL-3), and finally an intracellular C-terminus. The GPCR arranges itself into a tertiary structure resembling a barrel, with the seven transmembrane helices forming a cavity within the plasma membrane that serves a ligand-binding domain that is often covered by EL-2. Ligands may also bind elsewhere, however, as is the case for bulkier ligands (e.g., proteins or large peptides), which instead interact with the extracellular loops, or, as illustrated by the class C metabotropic glutamate receptors (mGluRs), the N-terminal tail. The class C GPCRs are distinguished by their large N-terminal tail, which also contains a ligand-binding domain. Upon glutamate-binding to an mGluR, the N-terminal tail undergoes a conformational change that leads to its interaction with the residues of the extracellular loops and TM domains. The eventual effect of all three types of agonist-induced activation is a change in the relative orientations of the TM helices (likened to a twisting motion) leading to a wider intracellular surface and "revelation" of residues of the intracellular helices and TM domains crucial to signal transduction function (i.e., G-protein coupling). Inverse agonists and antagonists may also bind to a number of different sites, but the eventual effect must be prevention of this TM helix reorientation. [2]

The structure of the N- and C-terminal tails of GPCRs may also serve important functions beyond ligand-binding. For example, The C-terminus of M3 muscarinic receptors is sufficient, and the six-amino-acid polybasic (KKKRRK) domain in the C-terminus is necessary for its preassembly with Gq proteins. [36] In particular, the C-terminus often contains serine (Ser) or threonine (Thr) residues that, when phosphorylated, increase the affinity of the intracellular surface for the binding of scaffolding proteins called β-arrestins (β-arr). [37] Once bound, β-arrestins both sterically prevent G-protein coupling and may recruit other proteins, leading to the creation of signaling complexes involved in extracellular-signal regulated kinase (ERK) pathway activation or receptor endocytosis (internalization). As the phosphorylation of these Ser and Thr residues often occurs as a result of GPCR activation, the β-arr-mediated G-protein-decoupling and internalization of GPCRs are important mechanisms of desensitization. [38] In addition, internalized "mega-complexes" consisting of a single GPCR, β-arr(in the tail conformation), [39] [40] and heterotrimeric G protein exist and may account for protein signaling from endosomes. [41] [42]

A final common structural theme among GPCRs is palmitoylation of one or more sites of the C-terminal tail or the intracellular loops. Palmitoylation is the covalent modification of cysteine (Cys) residues via addition of hydrophobic acyl groups, and has the effect of targeting the receptor to cholesterol- and sphingolipid-rich microdomains of the plasma membrane called lipid rafts. As many of the downstream transducer and effector molecules of GPCRs (including those involved in negative feedback pathways) are also targeted to lipid rafts, this has the effect of facilitating rapid receptor signaling.

GPCRs respond to extracellular signals mediated by a huge diversity of agonists, ranging from proteins to biogenic amines to protons, but all transduce this signal via a mechanism of G-protein coupling. This is made possible by a guanine-nucleotide exchange factor (GEF) domain primarily formed by a combination of IL-2 and IL-3 along with adjacent residues of the associated TM helices.

The G protein-coupled receptor is activated by an external signal in the form of a ligand or other signal mediator. This creates a conformational change in the receptor, causing activation of a G protein. Further effect depends on the type of G protein. G proteins are subsequently inactivated by GTPase activating proteins, known as RGS proteins.

Ligand binding Edit

GPCRs that act as receptors for stimuli that have not yet been identified are known as orphan receptors.

However, in other types of receptors that have been studied, wherein ligands bind externally to the membrane, the ligands of GPCRs typically bind within the transmembrane domain. However, protease-activated receptors are activated by cleavage of part of their extracellular domain. [44]

Conformational change Edit

The transduction of the signal through the membrane by the receptor is not completely understood. It is known that in the inactive state, the GPCR is bound to a heterotrimeric G protein complex. Binding of an agonist to the GPCR results in a conformational change in the receptor that is transmitted to the bound Gα subunit of the heterotrimeric G protein via protein domain dynamics. The activated Gα subunit exchanges GTP in place of GDP which in turn triggers the dissociation of Gα subunit from the Gβγ dimer and from the receptor. The dissociated Gα and Gβγ subunits interact with other intracellular proteins to continue the signal transduction cascade while the freed GPCR is able to rebind to another heterotrimeric G protein to form a new complex that is ready to initiate another round of signal transduction. [45]

It is believed that a receptor molecule exists in a conformational equilibrium between active and inactive biophysical states. [46] The binding of ligands to the receptor may shift the equilibrium toward the active receptor states. Three types of ligands exist: Agonists are ligands that shift the equilibrium in favour of active states inverse agonists are ligands that shift the equilibrium in favour of inactive states and neutral antagonists are ligands that do not affect the equilibrium. It is not yet known how exactly the active and inactive states differ from each other.

G-protein activation/deactivation cycle Edit

When the receptor is inactive, the GEF domain may be bound to an also inactive α-subunit of a heterotrimeric G-protein. These "G-proteins" are a trimer of α, β, and γ subunits (known as Gα, Gβ, and Gγ, respectively) that is rendered inactive when reversibly bound to Guanosine diphosphate (GDP) (or, alternatively, no guanine nucleotide) but active when bound to guanosine triphosphate (GTP). Upon receptor activation, the GEF domain, in turn, allosterically activates the G-protein by facilitating the exchange of a molecule of GDP for GTP at the G-protein's α-subunit. The cell maintains a 10:1 ratio of cytosolic GTP:GDP so exchange for GTP is ensured. At this point, the subunits of the G-protein dissociate from the receptor, as well as each other, to yield a Gα-GTP monomer and a tightly interacting Gβγ dimer, which are now free to modulate the activity of other intracellular proteins. The extent to which they may diffuse, however, is limited due to the palmitoylation of Gα and the presence of an isoprenoid moiety that has been covalently added to the C-termini of Gγ.

Because Gα also has slow GTP→GDP hydrolysis capability, the inactive form of the α-subunit (Gα-GDP) is eventually regenerated, thus allowing reassociation with a Gβγ dimer to form the "resting" G-protein, which can again bind to a GPCR and await activation. The rate of GTP hydrolysis is often accelerated due to the actions of another family of allosteric modulating proteins called Regulators of G-protein Signaling, or RGS proteins, which are a type of GTPase-Activating Protein, or GAP. In fact, many of the primary effector proteins (e.g., adenylate cyclases) that become activated/inactivated upon interaction with Gα-GTP also have GAP activity. Thus, even at this early stage in the process, GPCR-initiated signaling has the capacity for self-termination.

Crosstalk Edit

GPCRs downstream signals have been shown to possibly interact with integrin signals, such as FAK. [47] Integrin signaling will phosphorylate FAK, which can then decrease GPCR Gαs activity.

If a receptor in an active state encounters a G protein, it may activate it. Some evidence suggests that receptors and G proteins are actually pre-coupled. [36] For example, binding of G proteins to receptors affects the receptor's affinity for ligands. Activated G proteins are bound to GTP.

Further signal transduction depends on the type of G protein. The enzyme adenylate cyclase is an example of a cellular protein that can be regulated by a G protein, in this case the G protein Gs. Adenylate cyclase activity is activated when it binds to a subunit of the activated G protein. Activation of adenylate cyclase ends when the G protein returns to the GDP-bound state.

Adenylate cyclases (of which 9 membrane-bound and one cytosolic forms are known in humans) may also be activated or inhibited in other ways (e.g., Ca2+/Calmodulin binding), which can modify the activity of these enzymes in an additive or synergistic fashion along with the G proteins.

The signaling pathways activated through a GPCR are limited by the primary sequence and tertiary structure of the GPCR itself but ultimately determined by the particular conformation stabilized by a particular ligand, as well as the availability of transducer molecules. Currently, GPCRs are considered to utilize two primary types of transducers: G-proteins and β-arrestins. Because β-arr's have high affinity only to the phosphorylated form of most GPCRs (see above or below), the majority of signaling is ultimately dependent upon G-protein activation. However, the possibility for interaction does allow for G-protein-independent signaling to occur.

G-protein-dependent signaling Edit

There are three main G-protein-mediated signaling pathways, mediated by four sub-classes of G-proteins distinguished from each other by sequence homology (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, and Gα12/13). Each sub-class of G-protein consists of multiple proteins, each the product of multiple genes or splice variations that may imbue them with differences ranging from subtle to distinct with regard to signaling properties, but in general they appear reasonably grouped into four classes. Because the signal transducing properties of the various possible βγ combinations do not appear to radically differ from one another, these classes are defined according to the isoform of their α-subunit. [5] : 1163

While most GPCRs are capable of activating more than one Gα-subtype, they also show a preference for one subtype over another. When the subtype activated depends on the ligand that is bound to the GPCR, this is called functional selectivity (also known as agonist-directed trafficking, or conformation-specific agonism). However, the binding of any single particular agonist may also initiate activation of multiple different G-proteins, as it may be capable of stabilizing more than one conformation of the GPCR's GEF domain, even over the course of a single interaction. In addition, a conformation that preferably activates one isoform of Gα may activate another if the preferred is less available. Furthermore, feedback pathways may result in receptor modifications (e.g., phosphorylation) that alter the G-protein preference. Regardless of these various nuances, the GPCR's preferred coupling partner is usually defined according to the G-protein most obviously activated by the endogenous ligand under most physiological or experimental conditions.

Gα signaling Edit

  1. The effector of both the Gαs and Gαi/o pathways is the cyclic-adenosine monophosphate (cAMP)-generating enzyme adenylate cyclase, or AC. While there are ten different AC gene products in mammals, each with subtle differences in tissue distribution or function, all catalyze the conversion of cytosolicadenosine triphosphate (ATP) to cAMP, and all are directly stimulated by G-proteins of the Gαs class. In contrast, however, interaction with Gα subunits of the Gαi/o type inhibits AC from generating cAMP. Thus, a GPCR coupled to Gαs counteracts the actions of a GPCR coupled to Gαi/o, and vice versa. The level of cytosolic cAMP may then determine the activity of various ion channels as well as members of the ser/thr-specificprotein kinase A (PKA) family. Thus cAMP is considered a second messenger and PKA a secondary effector.
  2. The effector of the Gαq/11 pathway is phospholipase C-β (PLCβ), which catalyzes the cleavage of membrane-bound phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) into the second messengers inositol (1,4,5) trisphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). IP3 acts on IP3 receptors found in the membrane of the endoplasmic reticulum (ER) to elicit Ca 2+ release from the ER, while DAG diffuses along the plasma membrane where it may activate any membrane localized forms of a second ser/thr kinase called protein kinase C (PKC). Since many isoforms of PKC are also activated by increases in intracellular Ca 2+ , both these pathways can also converge on each other to signal through the same secondary effector. Elevated intracellular Ca 2+ also binds and allosterically activates proteins called calmodulins, which in turn tosolic small GTPase, Rho. Once bound to GTP, Rho can then go on to activate various proteins responsible for cytoskeleton regulation such as Rho-kinase (ROCK). Most GPCRs that couple to Gα12/13 also couple to other sub-classes, often Gαq/11.

Gβγ signaling Edit

The above descriptions ignore the effects of Gβγ–signalling, which can also be important, in particular in the case of activated Gαi/o-coupled GPCRs. The primary effectors of Gβγ are various ion channels, such as G-protein-regulated inwardly rectifying K + channels (GIRKs), P/Q- and N-type voltage-gated Ca 2+ channels, as well as some isoforms of AC and PLC, along with some phosphoinositide-3-kinase (PI3K) isoforms.

G-protein-independent signaling Edit

Although they are classically thought of working only together, GPCRs may signal through G-protein-independent mechanisms, and heterotrimeric G-proteins may play functional roles independent of GPCRs. GPCRs may signal independently through many proteins already mentioned for their roles in G-protein-dependent signaling such as β-arrs, GRKs, and Srcs. Such signaling has been shown to be physiologically relevant, for example, β-arrestin signaling mediated by the chemokine receptor CXCR3 was necessary for full efficacy chemotaxis of activated T cells. [48] In addition, further scaffolding proteins involved in subcellular localization of GPCRs (e.g., PDZ-domain-containing proteins) may also act as signal transducers. Most often the effector is a member of the MAPK family.

Examples Edit

In the late 1990s, evidence began accumulating to suggest that some GPCRs are able to signal without G proteins. The ERK2 mitogen-activated protein kinase, a key signal transduction mediator downstream of receptor activation in many pathways, has been shown to be activated in response to cAMP-mediated receptor activation in the slime mold D. discoideum despite the absence of the associated G protein α- and β-subunits. [49]

In mammalian cells, the much-studied β2-adrenoceptor has been demonstrated to activate the ERK2 pathway after arrestin-mediated uncoupling of G-protein-mediated signaling. Therefore, it seems likely that some mechanisms previously believed related purely to receptor desensitisation are actually examples of receptors switching their signaling pathway, rather than simply being switched off.

In kidney cells, the bradykinin receptor B2 has been shown to interact directly with a protein tyrosine phosphatase. The presence of a tyrosine-phosphorylated ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) sequence in the B2 receptor is necessary to mediate this interaction and subsequently the antiproliferative effect of bradykinin. [50]

GPCR-independent signaling by heterotrimeric G-proteins Edit

Although it is a relatively immature area of research, it appears that heterotrimeric G-proteins may also take part in non-GPCR signaling. There is evidence for roles as signal transducers in nearly all other types of receptor-mediated signaling, including integrins, receptor tyrosine kinases (RTKs), cytokine receptors (JAK/STATs), as well as modulation of various other "accessory" proteins such as GEFs, guanine-nucleotide dissociation inhibitors (GDIs) and protein phosphatases. There may even be specific proteins of these classes whose primary function is as part of GPCR-independent pathways, termed activators of G-protein signalling (AGS). Both the ubiquity of these interactions and the importance of Gα vs. Gβγ subunits to these processes are still unclear.

There are two principal signal transduction pathways involving the G protein-linked receptors: the cAMP signal pathway and the phosphatidylinositol signal pathway. [4]

CAMP signal pathway Edit

The cAMP signal transduction contains 5 main characters: stimulative hormone receptor (Rs) or inhibitory hormone receptor (Ri) stimulative regulative G-protein (Gs) or inhibitory regulative G-protein (Gi) adenylyl cyclase protein kinase A (PKA) and cAMP phosphodiesterase.

Stimulative hormone receptor (Rs) is a receptor that can bind with stimulative signal molecules, while inhibitory hormone receptor (Ri) is a receptor that can bind with inhibitory signal molecules.

Stimulative regulative G-protein is a G-protein linked to stimulative hormone receptor (Rs), and its α subunit upon activation could stimulate the activity of an enzyme or other intracellular metabolism. On the contrary, inhibitory regulative G-protein is linked to an inhibitory hormone receptor, and its α subunit upon activation could inhibit the activity of an enzyme or other intracellular metabolism.

Adenylyl cyclase is a 12-transmembrane glycoprotein that catalyzes ATP to form cAMP with the help of cofactor Mg 2+ or Mn 2+ . The cAMP produced is a second messenger in cellular metabolism and is an allosteric activator of protein kinase A.

Protein kinase A is an important enzyme in cell metabolism due to its ability to regulate cell metabolism by phosphorylating specific committed enzymes in the metabolic pathway. It can also regulate specific gene expression, cellular secretion, and membrane permeability. The protein enzyme contains two catalytic subunits and two regulatory subunits. When there is no cAMP,the complex is inactive. When cAMP binds to the regulatory subunits, their conformation is altered, causing the dissociation of the regulatory subunits, which activates protein kinase A and allows further biological effects.

These signals then can be terminated by cAMP phosphodiesterase, which is an enzyme that degrades cAMP to 5'-AMP and inactivates protein kinase A.

Phosphatidylinositol signal pathway Edit

In the phosphatidylinositol signal pathway, the extracellular signal molecule binds with the G-protein receptor (Gq) on the cell surface and activates phospholipase C, which is located on the plasma membrane. The lipase hydrolyzes phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) into two second messengers: inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). IP3 binds with the IP3 receptor in the membrane of the smooth endoplasmic reticulum and mitochondria to open Ca 2+ channels. DAG helps activate protein kinase C (PKC), which phosphorylates many other proteins, changing their catalytic activities, leading to cellular responses.

The effects of Ca 2+ are also remarkable: it cooperates with DAG in activating PKC and can activate the CaM kinase pathway, in which calcium-modulated protein calmodulin (CaM) binds Ca 2+ , undergoes a change in conformation, and activates CaM kinase II, which has unique ability to increase its binding affinity to CaM by autophosphorylation, making CaM unavailable for the activation of other enzymes. The kinase then phosphorylates target enzymes, regulating their activities. The two signal pathways are connected together by Ca 2+ -CaM, which is also a regulatory subunit of adenylyl cyclase and phosphodiesterase in the cAMP signal pathway.

GPCRs become desensitized when exposed to their ligand for a long period of time. There are two recognized forms of desensitization: 1) homologous desensitization, in which the activated GPCR is downregulated and 2) heterologous desensitization, wherein the activated GPCR causes downregulation of a different GPCR. The key reaction of this downregulation is the phosphorylation of the intracellular (or cytoplasmic) receptor domain by protein kinases.

Phosphorylation by cAMP-dependent protein kinases Edit

Cyclic AMP-dependent protein kinases (protein kinase A) are activated by the signal chain coming from the G protein (that was activated by the receptor) via adenylate cyclase and cyclic AMP (cAMP). Bir feedback mechanism, these activated kinases phosphorylate the receptor. The longer the receptor remains active the more kinases are activated and the more receptors are phosphorylated. In β2-adrenoceptors, this phosphorylation results in the switching of the coupling from the Gs class of G-protein to the Gi class. [51] cAMP-dependent PKA mediated phosphorylation can cause heterologous desensitisation in receptors other than those activated. [52]

Phosphorylation by GRKs Edit

The G protein-coupled receptor kinases (GRKs) are protein kinases that phosphorylate only active GPCRs. [53] G-protein-coupled receptor kinases (GRKs) are key modulators of G-protein-coupled receptor (GPCR) signaling. They constitute a family of seven mammalian serine-threonine protein kinases that phosphorylate agonist-bound receptor. GRKs-mediated receptor phosphorylation rapidly initiates profound impairment of receptor signaling and desensitization. Activity of GRKs and subcellular targeting is tightly regulated by interaction with receptor domains, G protein subunits, lipids, anchoring proteins and calcium-sensitive proteins. [54]

Phosphorylation of the receptor can have two consequences:

  1. Translocation: The receptor is, along with the part of the membrane it is embedded in, brought to the inside of the cell, where it is dephosphorylated within the acidic vesicular environment [55] and then brought back. This mechanism is used to regulate long-term exposure, for example, to a hormone, by allowing resensitisation to follow desensitisation. Alternatively, the receptor may undergo lysozomal degradation, or remain internalised, where it is thought to participate in the initiation of signalling events, the nature of which depending on the internalised vesicle's subcellular localisation. [52]
  2. Arrestin linking: The phosphorylated receptor can be linked to arrestin molecules that prevent it from binding (and activating) G proteins, in effect switching it off for a short period of time. This mechanism is used, for example, with rhodopsin in retina cells to compensate for exposure to bright light. In many cases, arrestin's binding to the receptor is a prerequisite for translocation. For example, beta-arrestin bound to β2-adrenoreceptors acts as an adaptor for binding with clathrin, and with the beta-subunit of AP2 (clathrin adaptor molecules) thus, the arrestin here acts as a scaffold assembling the components needed for clathrin-mediated endocytosis of β2-adrenoreceptors. [56][57]

Mechanisms of GPCR signal termination Edit

As mentioned above, G-proteins may terminate their own activation due to their intrinsic GTP→GDP hydrolysis capability. However, this reaction proceeds at a slow rate (≈.02 times/sec) and, thus, it would take around 50 seconds for any single G-protein to deactivate if other factors did not come into play. Indeed, there are around 30 isoforms of RGS proteins that, when bound to Gα through their GAP domain, accelerate the hydrolysis rate to ≈30 times/sec. This 1500-fold increase in rate allows for the cell to respond to external signals with high speed, as well as spatial resolution due to limited amount of second messenger that can be generated and limited distance a G-protein can diffuse in 0.03 seconds. For the most part, the RGS proteins are promiscuous in their ability to activate G-proteins, while which RGS is involved in a given signaling pathway seems more determined by the tissue and GPCR involved than anything else. In addition, RGS proteins have the additional function of increasing the rate of GTP-GDP exchange at GPCRs, (i.e., as a sort of co-GEF) further contributing to the time resolution of GPCR signaling.

In addition, the GPCR may be desensitized itself. This can occur as:

  1. a direct result of ligand occupation, wherein the change in conformation allows recruitment of GPCR-Regulating Kinases (GRKs), which go on to phosphorylate various serine/threonine residues of IL-3 and the C-terminal tail. Upon GRK phosphorylation, the GPCR's affinity for β-arrestin (β-arrestin-1/2 in most tissues) is increased, at which point β-arrestin may bind and act to both sterically hinder G-protein coupling as well as initiate the process of receptor internalization through clathrin-mediated endocytosis. Because only the liganded receptor is desensitized by this mechanism, it is called homologous desensitization
  2. the affinity for β-arrestin may be increased in a ligand occupation and GRK-independent manner through phosphorylation of different ser/thr sites (but also of IL-3 and the C-terminal tail) by PKC and PKA. These phosphorylations are often sufficient to impair G-protein coupling on their own as well. [58]
  3. PKC/PKA may, instead, phosphorylate GRKs, which can also lead to GPCR phosphorylation and β-arrestin binding in an occupation-independent manner. These latter two mechanisms allow for desensitization of one GPCR due to the activities of others, or heterologous desensitization. GRKs may also have GAP domains and so may contribute to inactivation through non-kinase mechanisms as well. A combination of these mechanisms may also occur.

Once β-arrestin is bound to a GPCR, it undergoes a conformational change allowing it to serve as a scaffolding protein for an adaptor complex termed AP-2, which in turn recruits another protein called clathrin. If enough receptors in the local area recruit clathrin in this manner, they aggregate and the membrane buds inwardly as a result of interactions between the molecules of clathrin, in a process called opsonization. Once the pit has been pinched off the plasma membrane due to the actions of two other proteins called amphiphysin and dynamin, it is now an endocytic vesicle. At this point, the adapter molecules and clathrin have dissociated, and the receptor is either trafficked back to the plasma membrane or targeted to lysosomes for degradation.

At any point in this process, the β-arrestins may also recruit other proteins—such as the non-receptor tyrosine kinase (nRTK), c-SRC—which may activate ERK1/2, or other mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling through, for example, phosphorylation of the small GTPase, Ras, or recruit the proteins of the ERK cascade directly (i.e., Raf-1, MEK, ERK-1/2) at which point signaling is initiated due to their close proximity to one another. Another target of c-SRC are the dynamin molecules involved in endocytosis. Dynamins polymerize around the neck of an incoming vesicle, and their phosphorylation by c-SRC provides the energy necessary for the conformational change allowing the final "pinching off" from the membrane.

GPCR cellular regulation Edit

Receptor desensitization is mediated through a combination phosphorylation, β-arr binding, and endocytosis as described above. Downregulation occurs when endocytosed receptor is embedded in an endosome that is trafficked to merge with an organelle called a lysosome. Because lysosomal membranes are rich in proton pumps, their interiors have low pH (≈4.8 vs. the pH≈7.2 cytosol), which acts to denature the GPCRs. In addition, lysosomes contain many degradative enzymes, including proteases, which can function only at such low pH, and so the peptide bonds joining the residues of the GPCR together may be cleaved. Whether or not a given receptor is trafficked to a lysosome, detained in endosomes, or trafficked back to the plasma membrane depends on a variety of factors, including receptor type and magnitude of the signal. GPCR regulation is additionally mediated by gene transcription factors. These factors can increase or decrease gene transcription and thus increase or decrease the generation of new receptors (up- or down-regulation) that travel to the cell membrane.

G-protein-coupled receptor oligomerisation is a widespread phenomenon. One of the best-studied examples is the metabotropic GABAB receptor. This so-called constitutive receptor is formed by heterodimerization of GABABR1 and GABABR2 subunits. Expression of the GABABR1 without the GABABR2 in heterologous systems leads to retention of the subunit in the endoplasmic reticulum. Expression of the GABABR2 subunit alone, meanwhile, leads to surface expression of the subunit, although with no functional activity (i.e., the receptor does not bind agonist and cannot initiate a response following exposure to agonist). Expression of the two subunits together leads to plasma membrane expression of functional receptor. It has been shown that GABABR2 binding to GABABR1 causes masking of a retention signal [59] of functional receptors. [60]

Signal transduction mediated by the superfamily of GPCRs dates back to the origin of multicellularity. Mammalian-like GPCRs are found in fungi, and have been classified according to the GRAFS classification system based on GPCR fingerprints. [16] Identification of the superfamily members across the eukaryotic domain, and comparison of the family-specific motifs, have shown that the superfamily of GPCRs have a common origin. [61] Characteristic motifs indicate that three of the five GRAFS families, Rhodopsin, Adhesion, və Frizzled, evolved from the Dictyostelium discoideum cAMP receptors before the split of Opisthokonts. Later, the Secretin family evolved from the Adhesion GPCR receptor family before the split of nematodes. [16] Insect GPCRs appear to be in their own group and Taste2 is identified as descending from Rhodopsin. [61] Note that the Secretin/Adhesion split is based on presumed function rather than signature, as the classical Class B (7tm_2, Pfam PF00002) is used to identify both in the studies.


Videoya baxın: Biologiya DİM test toplusu bakteriya məsələsi 67,68 həlli (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Bradwell

    Qarışdığım üçün üzr istəyirəm... Mən bu vəziyyətlə tanışam. Buraya və ya PM-ə yazın.

  2. Inness

    I think you will allow the mistake. I offer to discuss it. PM-də mənə yaz.

  3. Mikaktilar

    It goes without saying.

  4. Zulkishicage

    Foofol ilə doludur !!!



Mesaj yazmaq