Məlumat

T hüceyrələrinin genişlənməsinin mənası nədir?

T hüceyrələrinin genişlənməsinin mənası nədir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

İmmunologiyada T hüceyrələrinin ex-vivo "genişlənməsi" termini nə deməkdir və onu aktivləşdirir (ümumiyyətlə xərçəng immunoterapiyasına istinad edərək)?


İmmunoterapiyada T hüceyrələrinin terapevtik bir doza vurması lazımdır. Doza adətən preklinikada və ya I və ya I/II sınaq mərhələsində müəyyən edilir. Yaxşı bir nümunə YESCARTA etiketinin doza məlumatıdır:

YESCARTA, təxminən 68 mL-də maksimum 2 × 10^8 CAR-müsbət canlı T hüceyrəsi ilə hər kq bədən çəkisi üçün 2 × 10^6 CAR-müsbət canlı T hüceyrələrinin süspansiyonundan ibarətdir (3).

YESCARTA ticarət etiketi

Bu nəşrdə əldə edilən məlumatlara əsaslanan hipotetik situasiyanı nəzərdən keçirək.

Deyək ki, sizin başlanğıc materialı üçün leykoferez aldıqları gün çəkisi 70 kq olan xərçəng xəstəniz var. İstehsal müəssisəsi yaxşı deyəcək, etiket göstəricisinə görə 68 ml-də 70 kq xəstə üçün 2E6 canlı CAR+ hüceyrəsi/kq istehsal etməliyik. Beləliklə, son məhsulunuz 140 milyon canlı CAR+ hüceyrəsinə malik olmalıdır.

Xəstə leykoferezi, cari müalicə və ya xəstəlik kimi amillərə görə xəstəyə xas əsasda çox fərqli ola bilər. Ayrılıq üsulunuz itki ilə nəticələnə bilər. Hüceyrələr ilkin mədəniyyət dövründə transduksiyadan əvvəl ölür və transduksiyadan sonra da ölə bilərlər. Beləliklə, əlaqələndirdiyim kağızdan nümunə nümunəsi:

Onların 029-03 nömrəli xəstəsi leykaferezində 0,494E+09 hüceyrələri ilə nəticələndi. Transduksiya effektivliyi bunların bir çoxu üçün dərc edilmir, lakin lentiviruslar adətən istifadə olunur və effektivlik çoxsaylı amillərdən asılı olaraq 1-90% arasında dəyişə bilər. İstehsalçı hər bir CD3+ hüceyrəsini təcrid edə bilsələr, 140E+06 ümumi hüceyrəni vurmaq üçün ~28% hədəf səmərəliliyinə ehtiyac duyur, lakin məsələn, onlar 85% həyat qabiliyyətinə malikdirlərsə, yenə də hədəf dozanı vura bilməyəcəklər. Beləliklə, hədəf terapevtik dozaya çatmaq üçün hüceyrələri genişləndirməlisiniz, yəni onları bölün.

Siz adətən hüceyrələrinizi güclü T hüceyrə stimulyatoru olan IL-2-də yetişdirirsiniz, lakin aktivləşdirmə transduksiyanı yaxşılaşdıra və hüceyrə bölünməsini, yəni genişlənməsini stimullaşdıra bilər. Məsələn, CD3/CD28 boncukları kimi bir şey istifadə edə bilərsiniz. Bunlar 1 və 2 adlanan siqnalları təmin edir ki, bu da T-hüceyrələrini eyni şəkildə antigen çağırışı kimi stimullaşdırır.

Bir şey aydın deyilsə, mənə bildirin.


Tənzimləyici T Hüceyrələrinə Baxış

Tənzimləyici T hüceyrələri (Treg) özünə dözümlülük və immun hüceyrə homeostazının saxlanması üçün çox vacibdir, bu, itirilmiş və ya qeyri-funksional Treg populyasiyasının ağır nəticələri ilə nümayiş olunur, immun disregulyasiya poliendokrinopatiya enteropatiyası X ilə əlaqəli sindromda (IPEX). Treg həmçinin 1-ci tip diabet, revmatoid artrit, dağınıq skleroz, sistemik lupus eritematoz (SLE) və miyasteniya qravis də daxil olmaqla otoimmün xəstəliklərdən məsul olan immun reaksiyaların tənzimlənməsində mühüm rol oynadığı aşkar edilmişdir.

Bu səhifədə:


Mücərrəd

Normal olaraq hüceyrələr tərəfindən istifadə edilən kanonik 20-dən başqa dizayn amin turşuları indi hüceyrələrdə və orqanizmlərdə zülallara xüsusi olaraq kodlaşdırıla bilər. Bu, maraq doğuran gendə yerləşdirilmiş kəhrəba dayandırıcı kodona (UAG) cavab olaraq amin turşusunun birləşməsini yönləndirən "ortoqonal" aminoasil-tRNA sintetaza-tRNA cütlərindən istifadə etməklə əldə edilir. Bu yanaşmadan istifadə edərək, indi biologiyanı öyrənmək mümkündür in vitroin vivo artan molekulyar dəqiqliklə. Bu, zülal konformasiya dəyişiklikləri, zülalların qarşılıqlı əlaqəsi, siqnal ötürülməsində elementar proseslər və translyasiyadan sonrakı modifikasiyaların rolu haqqında yeni bioloji anlayışlara imkan verdi.


Böyümə rejimi baxımından hüceyrə mədəniyyətləri iki formadan birini alır, ya süspansiyonda (tək hüceyrələr və ya kiçik sərbəst üzən yığınlar kimi) və ya toxuma mədəniyyəti kolbasına yapışdırılmış bir təbəqə şəklində böyüyür. Hüceyrə xəttinin götürdüyü forma onun əldə edildiyi toxumanı əks etdirir. Məsələn, qandan əldə edilən hüceyrə xətləri (leykemiya, limfoma) suspenziya şəklində böyüməyə meyllidir, bərk toxumadan (ağciyərlər, böyrəklər) əldə edilən hüceyrələr isə monolayer kimi böyüməyə meyllidirlər. Birləşdirilmiş hüceyrə xətləri 1) BAE-1 kimi endotel, 2) HeLa kimi epitel, 3) SH-SY5Y kimi neyron və ya 4) MRC-5 kimi fibroblast kimi təsnif edilə bilər.

Şəkil 1. Birləşdirilmiş hüceyrə növlərinin nümunələri. Hüceyrələr ümumi morfologiyaya əsasən 4 fərqli hüceyrə növü kateqoriyasına bölünür: 1) Epitel 2) Endotel 3) Neyron və ya 4) Fibroblast.

Təsdiqlənmiş Hüceyrə Mədəniyyətlərinin Avropa Kolleksiyası (ECACC) müxtəlif çeşidli doğrulanmış hüceyrə xətlərini təmin edən dünyanın ən böyük bioloji hüceyrə banklarından biridir. Bütün 3000+ mobil xətləri bizim vasitəmizlə sifariş etmək olar. ECACC kataloquna baxın.


Klinik istifadə üçün nəzərdə tutulmuş CAR T hüceyrələrinin istehsalı

CAR T hüceyrələrinin kliniki qiymətləndirilməsi yaxşı istehsal təcrübələrinə (GMP) uyğun olaraq təhlükəsiz, səmərəli və təkrarlana bilən CAR T hüceyrələrinin istehsal prosesini tələb edir. Son 10 il ərzində bir neçə akademik GMP obyekti CAR T hüceyrələrinin istehsalı üçün protokollar və sistemlər hazırlamış və təkmilləşdirmişdir [17]. T hüceyrələrini genetik olaraq bir antigenə yönəltmək üçün ən səmərəli və sürətli vasitə qamma-retrovirus və ya lentiviral vektorlardan istifadə edərək viral vektor ötürülməsidir (Şəkil 1). RNT və ya DNT-nin elektroporasiyası da preklinikada və çox məhdud dərəcədə klinik tədqiqatlarda qiymətləndirilmişdir [18, 19]. Sonuncu gen köçürmə sistemləri adekvat CAR ifadə səviyyələrinə nail ola bilsə də, bəzi hallarda tələb olunan mədəniyyət uzunluğu (həftələrdən aylara qədər) qəbul edilmiş T hüceyrələrinin ümumi funksiyasını məhdudlaşdıra bilər. Retroviral vektor ötürülməsi 1 həftə ərzində [17] genetik cəhətdən dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin kifayət qədər dozasını istehsal edə bilər və beləliklə, klinik T hüceyrələrinin genetik modifikasiyası üçün əlverişli sistemə çevrilmişdir.

Ən çox istifadə edilən iki retrovirus transduksiya sistemi qamma-retrovirus və lentiviral vektorlardır [17, 20]. Qamma-retrovirus vektorların bir üstünlüyü onların sabit qablaşdırma hüceyrə xətlərindən istifadə edən və aşağı axın konsentrasiyası və təmizlənmə tələb etməyən sadələşdirilmiş istehsal prosesidir [21]. Lentiviral vektorlar da çox effektivdir, lakin onların istehsalı təkrar genişmiqyaslı transfeksiyalar və hər vektor partiyasının daha da təmizlənməsi və konsentrasiyası tələb edir. Təsadüfi inteqrasiya edən vektorlar (qamma-retroviral vektorlar, lentiviral vektorlar, transpozonlar), insertion onkogenezlə nəticələnə bilən proto-onkogen trans-aktivasiyasının potensial genotoksikliyinə və dəyişkənliyə səbəb olan rəngarəng transgen ifadəsinə görə ümumi narahatlıq doğurur. CAR ifadəsi və nəticədə transgenin susdurulması. İmmun çatışmazlıqlar üçün müalicə olaraq genetik cəhətdən dəyişdirilmiş hematopoetik kök və ya progenitor hüceyrələrlə infuziya edilmiş xəstələrdə insertion onkogenez baş vermişdir [22, 23]. Bununla belə, risk/fayda təhlili CAR T hüceyrə terapiyası şəraitində tamamilə fərqlidir. Birincisi, T hüceyrələrinin onkogen transformasiyası riski hematopoetik sələflərə nisbətən daha azdır. İkincisi, T hüceyrələrinin davamlılığı ümumiyyətlə 1 ildən azdır, bu vektor inteqrasiyası ilə əlaqəli lösemi ilə əlaqəli premalign fazadan azdır. Üçüncüsü, CAR protokollarına yazılan residiv, refrakter və/yaxud metastatik xəstəliyi olan xərçəng xəstələrində riskin qiymətləndirilməsi fərqlidir. Qənaətbəxşdir ki, klonal T hüceyrələrinin genişlənməsi və ya daxilolma onkogenez üçün bu gözlənilən aşağı risk indiyə qədər özünü doğrultmuşdur, çünki CD19 CAR T hüceyrələri ilə müalicə olunan ilk yüzlərlə xəstədə bu günə qədər belə hadisələr qeydə alınmamışdır. CAR cDNA-nın təhlükəsiz bir yerə məqsədyönlü inteqrasiyası bütün təsadüfi inteqrasiya edən vektor sistemləri ilə bağlı narahatlığı azalda bilər [24].

CAR T hüceyrələrinin istehsalı xəstədən T hüceyrələrinin toplanması ilə başlayır və bu, leykaferez ilə həyata keçirilir. T hüceyrələri CD3 və/və ya CD28 [17] üçün spesifik antikorlar tərəfindən təcrid olunur və aktivləşdirilir ki, bu da T hüceyrələrinin aktivləşməsinə və yayılmasına səbəb olur və bununla da hüceyrələri viral transduksiyaya daha həssas edir. Transduksiya edilmiş hüceyrələr tələb olunan CAR T hüceyrə dozasına çatana qədər genişləndirilir. İstehsalın sonu CAR T hüceyrələri məhsul klinik istifadəyə buraxılmazdan əvvəl funksiyanı və sterilliyi təsdiqləmək üçün əvvəlcədən müəyyən edilmiş keyfiyyətə nəzarət və təminat testlərindən keçir. T hüceyrələrinin toplanması, izolyasiyası, genetik modifikasiyası, genişlənməsi və QC/QA prosesi 1-2 həftə ərzində etibarlı şəkildə CAR T hüceyrə məhsulu ilə nəticələnir.


T hüceyrələrinin genişlənməsi nə deməkdir? - Biologiya

Suala cavab verməyə kömək edəcək təlimat:

İmmunitet reaksiyasında əsas histouyğunluq kompleksinin (MHC) əhəmiyyəti:

A. İmmunitet sisteminin autoimmunitetini və ya "öz-özünə reaktivliyini" minimuma endirməyə xidmət edir
B. Antigen fraqmentlərini T-hüceyrələrinə təqdim etməyə xidmət edir.
C. Antikor istehsal edən B hüceyrələrinin genişlənməsini tənzimləmək üçün köməkçi T-hüceyrələri tərəfindən istifadə olunur.
D. Yuxarıdakıların hamısı.

Dərslik

Əsas histouyğunluq kompleksi (MHC) adaptiv immun cavabını idarə edən hüceyrə səthi zülallarını kodlayan bir sıra genlərdir. Sistem siçanlarda H2, insanlarda isə HLA (insan limfosit antigeni) adlanır. I sinif MHC-də HLA-A, B və C adlı üç gen var, bu genlərdən olan zülallar demək olar ki, bütün hüceyrələrdə ifadə olunur. II sinif MHC genləri HLA-DR, DQ və DP adlanır, onların zülalları antigen təqdim edən makrofaqlarda, dendritik hüceyrələrdə və B hüceyrələrində ifadə edilir.

Bu zülalların funksiyası antigen fraqmentlərini T hüceyrələrinə təqdim etməkdir. T hüceyrələrinin reseptoru yalnız MHC zülalları ilə kompleksdə olan antigen fraqmentlərini tanıya bilir.

Patogenin faqositozundan sonra patogenin fraqmentləri MHC zülalları ilə kompleksləşir və anadangəlmə immun sisteminin makrofaq və ya dendritik hüceyrələrinin səthində nümayiş etdirilir. Hüceyrə təhlükəli bir patogenlə qarşılaşarsa, B7 adlı bir koreseptor istehsal olunur. Bu, adaptiv immun cavabı işə salmaq və patogen təhlükələr haqqında yaddaşı inkişaf etdirmək üçün mühüm addımdır. MHC kompleksinin antigen fraqmentini tanıyan reseptoru olan bu köməkçi T hüceyrələri proliferasiya üçün stimullaşdırıla və koreseptor da göstərildiyi təqdirdə aktivləşdirilə bilər.

Adaptiv toxunulmazlığı başlatmaq üçün anadangəlmə sistemin dendritik hüceyrəsi istifadə olunur.

Antigen təqdim edən hüceyrə tərəfindən aktivləşdirildikdən sonra Helper T hüceyrəsi immun cavabı işə salmaq üçün B hüceyrələrinə və sitotoksik T hüceyrələrinə siqnal verir. Köməkçi T hüceyrələrinin bu aktivləşməsi limfa düyünlərində baş verir. Aktivləşdirmədən sonra başqa bir klonal seçim baş verir və düzgün reseptoru olan köməkçi T hüceyrələri aktivləşir və çoxalır.

MHC molekulunun/antigen bağlanmasının əlavə təfərrüatı

Bu sinif I MHC molekulunun (HLA-A2) spiralları arasındakı boşluq hüceyrə daxilində peptidləri bağlaya və onları hüceyrə səthinə daşıya bilər. Bu, sitotoksik T hüceyrələri üzərində T hüceyrə reseptoru tərəfindən tanınan formadır. II sinif oxşar strukturlara malikdir, lakin antigen fraqmentini köməkçi T hüceyrələrinə təqdim etmək üçün xüsusidir.


Mücərrəd

Genişləndirici mikroskopiya (ExM) sürətli difraksiya ilə məhdudlaşan mikroskoplarda nanoölçülü ayırdetmə ilə qorunub saxlanmış 3D bioloji nümunələrin miqyaslana bilən təsvirinə imkan verir. Burada biz nevrologiya və inkişafın öyrənilməsi üçün mühüm model orqanizm olan sürfə və embrion zebra balığında ExM-nin faydasını araşdırırıq. Neyrologiyaya gəldikdə, ExM-in difraksiya ilə məhdud mikroskopiya ilə həll edilə bilməyən radial glia incə proseslərini izləməyə imkan verdiyini gördük. ExM daha sonra ehtimal olunan sinaptik əlaqələri, eləcə də sıx yığılmış sinapslar arasındakı molekulyar fərqləri həll etdi. Nəhayət, ExM, qlisin reseptorlarından ibarət halqaya bənzər strukturlar kimi subsinaptik zülal təşkilatını həll edə bilər. İnkişafa gəldikdə, nüvə invaginasiyalarının və kanallarının formalarını xarakterizə etmək və yaxınlıqdakı sitoskeletal zülalları vizuallaşdırmaq üçün ExM-dən istifadə etdik. Biz nüvə invaginasiya kanallarını gec profilaktika və telofazada aşkar etdik, potensial olaraq hüceyrə bölünməsində bu kanalların rolunu təklif edir. Beləliklə, sürfə və embrion zebra balığının ExM-i, molekulyar komponentlərin nevrologiya və inkişaf biologiyası üçün maraq doğuran çoxsaylı kontekstlərdə necə konfiqurasiya edildiyinə dair sistemli araşdırmalara imkan verə bilər.

Genişləndirici mikroskopiya (ExM) nümunə boyu sıx, nüfuz edən, bir-birinə bağlı polielektrolit polimer şəbəkəsi yaratmaqla və sonra əsas biomolekulları və ya etiketləri bir-birindən ayırmaq üçün geli şişirtməklə genişləndirilmiş bioloji nümunələrin 3D nanoölçülü ayırdetmə təsvirinə imkan verir (1). Bu yaxınlarda işlənib hazırlanmış zülal saxlama ExM (proExM) protokolumuzda belə bir polielektrolit gelə antikorla boyanmış toxuma daxil edilir və zülallar gellə kovalent şəkildə əlaqələndirilir (2). Sonra toxuma antikor ləkəsini qoruyan şəkildə nümunəni mexaniki homojenləşdirmək üçün proteolitik həzm olunur, ardınca gel-nümunə kompozitini izotropik şəkildə genişləndirmək üçün su əlavə edilir. proExM qorunmuş hüceyrələri və toxumaları xətti olaraq ~4,5 dəfə genişləndirir və standart, difraksiya ilə məhdudlaşan mikroskoplarda (məsələn, ~300 nm difraksiya həddi obyektiv üçün, son effektiv ayırdetmə ~300) ayırdetmə qabiliyyətini bu böyüklükdə yaxşılaşdırmağa imkan verir. /4,5 və ya ~60–70 nm alınır). ProExM ilə işlənmiş toxumalar sürətli, difraksiya ilə məhdudlaşan mikroskoplarda təsvir oluna bildiyi üçün o, miqyaslana bilən yüksək ayırdetmə təsvirinə imkan verir və beləliklə, molekulların hüceyrə və toxumalarda nanoölçülü dəqiqliklə necə konfiqurasiya edildiyinin sistematik tədqiqini açmağa kömək edə bilər.

Burada biz erkən həyat boyu şəffaf olan və buna uyğun olaraq nevrologiya (3) və inkişaf biologiyası (4) üçün faydalı model olduğunu sübut edən, genetik cəhətdən hərəkət edə bilən onurğalı olan zebra balığına proExM-in tətbiqini araşdırırıq. Hər iki sahədə mövzuları araşdırdıq. Neyroelmlə əlaqədar olaraq, ExM-nin təktumun radial gliasından (7 ⇓ ⇓ –10) istifadə edərək, difraksiya ilə məhdud olan şəkillərdə izləmək üçün çox incə hüceyrə proseslərini izləməyə imkan verə biləcəyini göstəririk [neyroelmdə ümumi problem (5, 6)] sınaq yatağı. ExM həmçinin vestibulo-okulyar refleks (11 ⇓ –13) və qaçış reaksiyası (14) üçün cavabdeh olan dövrədən istifadə edərək, sınaq meydançaları kimi bütöv beyində sinaptik əlaqələrin aşkarlanmasına və molekulyar analizinə imkan verdi. Nəhayət, ExM zebra balığının Mauthner (M) hüceyrəsindəki qlisin reseptorlarının halqaya bənzər təşkilatını aşkar edərək, neyrotransmitter reseptorlarının subsinaptik quruluşunu vizuallaşdırmağa kömək etdi (15, 16). İnkişafda olan suallara cavab vermək üçün zebra balığı embrionlarının qastrulyasiyasında nüvə arxitekturasını araşdırdıq. Xüsusilə, nüvə zərfinin invaginasiyalarını [əvvəllər digər hüceyrə tipləri və növlərində təsvir edilmişdir (17 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ –27)], həmçinin yaxınlıqdakı mikrotubulların konfiqurasiyasını xarakterizə etdik və belə strukturların asanlıqla həyata keçirilə biləcəyini aşkar etdik. zebrafish embrionu boyunca ExM vasitəsilə görüntülənmişdir. ExM-in miqyaslılığı bizə hüceyrə bölünməsi dövrünün xüsusi və potensial olaraq nadir nöqtələrində nüvədən keçən kanalları aşkarlamağa imkan verdi ki, bu da bu prosesin mexanikasını işıqlandırmağa kömək edə bilər. ExM, hüceyrələrin struktur və molekulyar təşkilinin embriogenez və inkişafda uğurlu mitoza necə gətirib çıxardığını açmağa kömək edə bilən mikrotubullar kimi molekulyar markerlərlə bağlı xromatinin vizuallaşdırılmasına kömək etdi.


A GING VƏ T-C ELL I İmmunitet

T-hüceyrə toxunulmazlığında dəyişikliklər yaşlanma ilə baş verir, T-hüceyrə alt qruplarının funksiyasına və nisbətlərinə təsir göstərir (Cədvəl 1 (12, 60-64)). Yaşlanmanın T-hüceyrə funksiyasına təsirini öyrənərkən, yaşlanmanın sadəlövh və yaddaş T hüceyrələrinin tezliyinə təsir etdiyini nəzərə almaq lazımdır. T hüceyrələrinin inkişaf sahəsi olan timus yaşlanma ilə atrofiyaya məruz qalır (12). Bu, sadəlövh və yaddaş T hüceyrələrinin nisbətinə birbaşa təsir göstərir. Yaşlı heyvanlarda və insanlarda sadəlövh CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi azalır, yaddaş CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi isə artır (12, 60-63). T-Hüceyrə Biologiyası bölməsində müzakirə edildiyi kimi, sadəlövh və yaddaş T hüceyrələri unikal hüceyrə xüsusiyyətləri ilə aydın şəkildə fərqli populyasiyalardır. Beləliklə, proliferasiya və sitokin istehsalı da daxil olmaqla, T-hüceyrə funksiyasında yaşa bağlı hər hansı dəyişiklik sadəlövh və yaddaş T hüceyrələrinin tezliyindəki dəyişikliklə ikinci dərəcəli ola bilər.

Yaşlanma ilə T-Hüceyrə İmmunitetində Dəyişikliklər

Timus və T-hüceyrə alt dəstələri
Timus Atrofiya
Sadə CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi Artırmaq
CD4+ T hüceyrələri
PMA/ionomisin və ya PHA-ya cavab olaraq hüceyrə proliferasiyası Azaltmaq
CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ və IL-4 istehsalı Dəyişən (dəyişiklik, azalma və artım yoxdur)
Yaddaş CD4+ T hüceyrəsində IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
FOXP3+ Treg hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq üçün dəyişiklik yoxdur
CD8+ T hüceyrələri
Yayılma Azaltmaq
Sitotoksiklik Azaltmaq
IL-7Rα aşağı effektli yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
CD28− (təcrübəli antigen) və CD57+ CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
T-hüceyrə reseptorlarının repertuarları Oliqoklonal CD8+ T-hüceyrə genişlənməsi ilə azalma
Timus və T-hüceyrə alt dəstələri
Timus Atrofiya
Sadə CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi Artırmaq
CD4+ T hüceyrələri
PMA/ionomisin və ya PHA-ya cavab olaraq hüceyrə proliferasiyası Azaltmaq
CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ və IL-4 istehsalı Dəyişən (dəyişiklik, azalma və artım yoxdur)
Yaddaş CD4+ T hüceyrəsində IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
FOXP3+ Treg hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq üçün dəyişiklik yoxdur
CD8+ T hüceyrələri
Yayılma Azaltmaq
Sitotoksiklik Azaltmaq
IL-7Rα aşağı effektli yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
CD28− (təcrübəli antigen) və CD57+ CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
T-hüceyrə reseptorlarının repertuarları Oliqoklonal CD8+ T-hüceyrə genişlənməsi ilə azalma

Qeyd: PMA= forbol miristat asetat İFN = interferon IL = interleykin PHA = fitohemaqqlütinin.

Yaşlanma ilə T-Hüceyrə İmmunitetində Dəyişikliklər

Timus və T-hüceyrə alt dəstələri
Timus Atrofiya
Sadə CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi Artırmaq
CD4+ T hüceyrələri
PMA/ionomisin və ya PHA-ya cavab olaraq hüceyrə proliferasiyası Azaltmaq
CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ və IL-4 istehsalı Dəyişən (dəyişiklik, azalma və artım yoxdur)
Yaddaş CD4+ T hüceyrəsində IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
FOXP3+ Treg hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq üçün dəyişiklik yoxdur
CD8+ T hüceyrələri
Yayılma Azaltmaq
Sitotoksiklik Azaltmaq
IL-7Rα aşağı effektli yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
CD28− (təcrübəli antigen) və CD57+ CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
T-hüceyrə reseptorlarının repertuarları Oliqoklonal CD8+ T-hüceyrə genişlənməsi ilə azalma
Timus və T-hüceyrə alt dəstələri
Timus Atrofiya
Sadə CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi Artırmaq
CD4+ T hüceyrələri
PMA/ionomisin və ya PHA-ya cavab olaraq hüceyrə proliferasiyası Azaltmaq
CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ və IL-4 istehsalı Dəyişən (dəyişiklik, azalma və artım yoxdur)
Yaddaş CD4+ T hüceyrəsində IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
FOXP3+ Treg hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq üçün dəyişiklik yoxdur
CD8+ T hüceyrələri
Yayılma Azaltmaq
Sitotoksiklik Azaltmaq
IL-7Rα aşağı effektli yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
CD28− (təcrübəli antigen) və CD57+ CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
T-hüceyrə reseptorlarının repertuarları Oliqoklonal CD8+ T-hüceyrə genişlənməsi ilə azalma

Qeyd: PMA= forbol miristat asetat İFN = interferon IL = interleykin PHA = fitohemaqqlütinin.

CD4+ T hüceyrələrində yaşa bağlı dəyişikliklər

CD4+ T-hüceyrə alt dəstlərinin funksiyası və tezliyində yaşa bağlı dəyişikliklər insanlarda və siçanlarda aşkar edilir (61, 65, 66). Yaşlı insanlarda gənclərlə müqayisədə CD4+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi artır və sadəlövh CD4+ T hüceyrələrinin sayı azalır (66). Yaşla bağlı dəyişikliklər CD4+ T-hüceyrə funksiyalarında, o cümlədən TCR siqnalı, qohum köməkçi funksiya, peyvənd reaksiyası, hüceyrə proliferasiyası və sitokin istehsalında da bildirilmişdir (66, 67). Bununla belə, tədqiqatların nəticələri həmişə eyni olmur. Xüsusilə, bəzi tədqiqatlar fitohemagglutinin, forbol miristat asetat və ionomisin kimi güclü T-hüceyrə stimulyasiyasına cavab olaraq CD4+ T-hüceyrə proliferasiyasında yaşa bağlı azalma olduğunu bildirdi (68-70). Bunun əksinə olaraq, hüceyrələr nisbətən aşağı dozalı anti-CD3 Abs ilə stimullaşdırıldıqda CD4+ T hüceyrələrinin dəyişdirilmiş proliferasiyası bildirilməmişdir (71, 72). Bu tədqiqatlara uyğun olaraq, biz gənc və yaşlı insanların aşağı dozada anti-CD3 antikor stimullaşdırılmasına cavab olaraq CD4+ T-hüceyrələrinin proliferasiyasının oxşar səviyyələrinə malik olduğunu, yaşlı insanlarda isə yüksək dozaya cavab olaraq CD4+ T-hüceyrələrinin proliferasiyasının azaldığını müşahidə etdik. -doza anti-CD3 antikor stimullaşdırılması (73). Beləliklə, ehtimal ki, gənclər və yaşlı insanlardan CD4+ T hüceyrələrinin proliferativ qabiliyyəti müqayisə edilə bilər, çünki bu hüceyrələr nisbətən zəif T-hüceyrə stimullaşdırılması ilə qarşılaşırlar, baxmayaraq ki, yaşlı insanlarda bu qabiliyyət gənclərə nisbətən daha aşağıdır. güclü və uzunmüddətli T-hüceyrə stimullaşdırılması. Bu tapıntıların mümkün izahı yaşlı insanlarda CD4+ T hüceyrələrinin maksimum proliferativ qabiliyyətinin gənclərə nisbətən daha aşağı olmasıdır ki, bu da çox güman ki, yaşlanma ilə telomer uzunluğunun qısalmasından qaynaqlanır (74, 75).

Yaşlanmanın insanlarda və heyvanlarda Th1 və Th2 reaksiyalarına təsirini araşdıran tədqiqatlar əsasən 1990-cı illərdə serum sitokin səviyyələrini ölçməklə, həmçinin ümumi T hüceyrələri və ya CD4 + T hüceyrələri tərəfindən sitokin genini və ya zülal istehsalını təhlil etməklə aparılmışdır. Bu tədqiqatların nəticələri əsasən uyğunsuz idi. Bəzi tədqiqatlarda T hüceyrələrindən IFN-γ istehsalında yaşa bağlı artım bildirilsə də (76-78), digərləri heç bir dəyişiklik (79, 80) və ya hətta yaşlı insanlarda azalma (81-83) bildirməmişdir. Eynilə, gənclər və yaşlı insanlar arasında T hüceyrələrindən IL-4 istehsalını müqayisə edən tədqiqatların nəticələri uyğun deyil. Yaşlı insanlarda IL-4 səviyyəsi gənclərlə müqayisədə daha yüksək (84), aşağı (83) və ya oxşar (82) olmuşdur. Bu yaxınlarda bir neçə tədqiqat yaşlanmada IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrini araşdırdı (85, 86). Yaşlanmanın Th17 hüceyrələrinə təsiri insanlarda sadəlövh və yaddaş CD4+ T hüceyrələri arasında fərqli görünür (86). Təmizlənmiş yaddaş CD4+ T hüceyrələrində yaşlı insanlarda gənclərlə müqayisədə Th17 hüceyrələrinin tezliyi azalmış, hər iki qrupda IFN-γ istehsal edən Th1 hüceyrələrinin oxşar tezlikləri olmuşdur. Bunun əksinə olaraq, yaşlı insanlarda gənclərlə müqayisədə sadəlövh CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ istehsal edən hüceyrələrin deyil, IL-17-istehsal edən effektor hüceyrələrin differensasiyası yaxşılaşmışdır. Sonuncu tapıntı o deməkdir ki, yeni mikroorqanizm(lər)ə cavab olaraq Th17 hüceyrələrinin sadəlövh CD4+ T hüceyrələrindən differensasiyası yaşlı insanlarda ümumi sadəlövh CD4+ T hüceyrələrinin tezliyinin azalmasına baxmayaraq pozula bilməz. IL-1β Th17 hüceyrələrinin diferensiasiyası üçün vacibdir. Bu yaxınlarda aparılan bir araşdırma, IL-1 reseptor 1 (IL-1R1) ifadəsi ilə sadəlövh CD4+ T hüceyrələrinin sadəlövh CD4+ T-dən IL-17 istehsal edən CD4 + T hüceyrələrinin diferensasiyasını artırdığını bildirdi (87). Əslində, sadəlövh CD4+ T hüceyrələrində IL-1R1 ifadəsi gənclərlə müqayisədə yaşlı insanlarda artmışdır ki, bu, sadəlövh CD4+ T hüceyrələrində belə dəyişdirilmiş IL-1R1 ifadəsinin sadəlövh CD4+-dan Th17 hüceyrələrinin diferensiasiyasının artmasına kömək edən amil ola biləcəyini göstərir. Yaşlı insanlarda T hüceyrələri.

Yaşlanmanın Treg hüceyrələrinin sayı və funksiyasına təsiri tədqiq edilmişdir. Bu tədqiqatların nəticələri bir qədər uyğunsuzdur (88). İnsanlarda yaşlanma ilə FOXP3+ CD4+ T hüceyrələrinin və ya CD25+ CD4+ T hüceyrələrinin orta dərəcədə artan tezliyi bildirilmişdir (89-91). Həmçinin, yaşlı insanlarda CD4+ CD25+ T hüceyrələri tərəfindən hədəf hüceyrə proliferasiyasını boğmaq qabiliyyətinin itirilməsi aşkar edilmişdir (92). Bunun əksinə olaraq, FOXP3+ CD4+ T hüceyrələrinin tezliyində və fenotipik xüsusiyyətlərində, eləcə də gənclər və yaşlı insanlar arasında iltihablı sitokin istehsalını və CD4+ CD25− T hüceyrələrinin yayılmasını boğmaq qabiliyyətində heç bir fərq tapmadıq (93). Bununla belə, CD4+ CD25− T hüceyrələrindən antiinflamatuar sitokin IL-10 istehsalı gənclərə nisbətən yaşlı insanlarda daha güclü şəkildə bastırılmışdır (93).

CD8+ T hüceyrələrində yaşa bağlı dəyişikliklər

CD8+ T hüceyrələrində yaşa bağlı dəyişikliklər geniş şəkildə tədqiq edilmişdir (2, 94). Bunlara sitotoksisite kimi pozulmuş hüceyrə funksiyaları, həmçinin sadəlövh və yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin alt qruplarında dəyişikliklər daxildir. Yaşlı ev sahiblərinin viral infeksiyalara qarşı mübarizə qabiliyyəti azalır (95-97), bu, pozulmuş sitotoksiklik (98, 99), həmçinin virusa xüsusi yaddaş CD8+ T hüceyrələri tərəfindən pozulmuş proliferasiya və IL-2 istehsalı ilə əlaqələndirilir (100, 101). Yaşlandıqca sadəlövh CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi azalır, yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi isə artır (102-104). Bundan əlavə, CD8+ T hüceyrələrinin oliqoklonal genişlənmiş populyasiyaları yaşlı insanlarda və siçanlarda görünür (102, 103, 105), yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin genişlənməsinin ömür boyu mikrob antigenlərinə təkrar məruz qalma nəticəsində ikincil ola biləcəyini göstərir. Bu anlayış, genişləndirilmiş yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin adətən CD28− (antigenlə təcrübəyə malik hüceyrələrdə aşağı tənzimlənən molekul), CCR7− və CD57+ (replikasiya qocalma markeri) olduğu və telomerin uzunluğunun azaldığı və hər hüceyrə ilə qısaldığına dair tapıntılarla dəstəklənir. replikasiya ( 106, 107). Bundan əlavə, bir sıra tədqiqatlar ömürlük gizli infeksiyanı təyin edən sitomeqalovirusun yoluxucu vəziyyəti ilə yaşlı insanlarda CD8+ T-hüceyrə oliqoklonal genişlənməsinin artması arasında əlaqə olduğunu bildirdi (62, 108-110). Bu müşahidələr sitomeqalovirus infeksiyası kimi xroniki antigen stimulyasiyaların yaşlanma ilə CD8+ T hüceyrələrinin yaddaşını genişləndirməkdə potensial rolunu təklif edir (105, 111, 112). Ancaq bu, yaşlanma ilə belə bir fenomen üçün yeganə mexanizm olmaya bilər. Mümkündür ki, yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin, o cümlədən oliqoklonal genişlənmiş hüceyrələr, IL-15 və/və ya IL-7 vasitəçiliyi ilə CD8+ T-hüceyrələrinin saxlanmasında dəyişikliklər vasitəsilə xroniki antigen stimullaşdırılmasından asılı olmayaraq baş verə bilər. Bu anlayış, əsas histouyğunluq kompleksi sinif I molekulu olmayan yaşlı siçanlarda, eləcə də bir çox CD8+ T-hüceyrə klonlarını qeyri-spesifik olaraq stimullaşdıran tək adjuvantla təkrar-təkrar yeridilmiş yaşlı siçanlarda CD8+ T-hüceyrəsinin klonal genişlənməsinin inkişafını nümayiş etdirən bir araşdırma ilə dəstəklənir. 113). Maraqlıdır ki, laboratoriyam məlumat verdi ki, insan sadəlövh və mərkəzi yaddaş CD8+ T hüceyrələri yüksək səviyyədə IL-7Ra, insan EM CD8+ T hüceyrələrində (CCR7− CD45RA+/−) IL-7Ra yüksək və IL- ifadə edən iki fərqli hüceyrə alt dəsti var idi. Fərqli xüsusiyyətlərə malik 7Ra aşağı (50). ifadəsi IL7Ra gen iki qrupda diferensial şəkildə tənzimlənirdi ki, bu da DNT metilasiyası ilə müəyyən edilir. IL-7Ra gen promotoru (114). Yaşlı insanlar gənclərlə müqayisədə IL-7Rα aşağı EM CD8+ T hüceyrələrinin genişlənməsinə malik idilər. IL-7Rα aşağı EM CD8+ T hüceyrələri məhdud TCR repertuarına və CD57 replikasiya qocalma markerinin artan ifadəsinə malik yüksək antigen təcrübəsi olan hüceyrələr idi. Bu hüceyrələr müvafiq olaraq IL-7 və TCR tetiklənməsinə cavab olaraq sağ qalma və replikasiyanı pozmuşlar. Bununla belə, IL-15 yaşlanma ilə CD8+ T hüceyrələrinin yaddaşını genişləndirməkdə IL-15 kimi homeostatik sitokinlərin potensial rolunu dəstəkləyən TCR tetiklemesinin mövcudluğu və yoxluğunda IL-7Ra aşağı hüceyrələrin əhəmiyyətli dərəcədə yayılmasına səbəb oldu (115). Yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin yaşa bağlı genişlənməsinin ev sahibinin toxunulmazlığına tam olaraq necə təsir etdiyi hələ müəyyən edilməsə də, belə bir fenomen CD8+ T hüceyrələrinin yeni hüceyrələrə qarşı immun reaksiyalarını düzgün inkişaf etdirmək qabiliyyətini zəiflədə bilər. “immunoloji məkanı” tutaraq qrip virusunun yeni yaranan ştammları kimi mikroorqanizmlərlə rastlaşır (2, 12, 116-118).


A GING VƏ T-C ELL I İmmunitet

T-hüceyrə toxunulmazlığında dəyişikliklər yaşlanma ilə baş verir, T-hüceyrə alt qruplarının funksiyasına və nisbətlərinə təsir göstərir (Cədvəl 1 (12, 60-64)). Yaşlanmanın T-hüceyrə funksiyasına təsirini öyrənərkən, yaşlanmanın sadəlövh və yaddaş T hüceyrələrinin tezliyinə təsir etdiyini nəzərə almaq lazımdır. T hüceyrələrinin inkişaf sahəsi olan timus yaşlanma ilə atrofiyaya məruz qalır (12). Bu, sadəlövh və yaddaş T hüceyrələrinin nisbətinə birbaşa təsir göstərir. Yaşlı heyvanlarda və insanlarda sadəlövh CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi azalır, yaddaş CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi isə artır (12, 60-63). T-Hüceyrə Biologiyası bölməsində müzakirə edildiyi kimi, sadəlövh və yaddaş T hüceyrələri unikal hüceyrə xüsusiyyətləri ilə aydın şəkildə fərqli populyasiyalardır. Beləliklə, proliferasiya və sitokin istehsalı da daxil olmaqla, T-hüceyrə funksiyasında yaşa bağlı hər hansı dəyişiklik sadəlövh və yaddaş T hüceyrələrinin tezliyindəki dəyişikliklə ikinci dərəcəli ola bilər.

Yaşlanma ilə T-Hüceyrə İmmunitetində Dəyişikliklər

Timus və T-hüceyrə alt dəstələri
Timus Atrofiya
Sadə CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi Artırmaq
CD4+ T hüceyrələri
PMA/ionomisin və ya PHA-ya cavab olaraq hüceyrə proliferasiyası Azaltmaq
CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ və IL-4 istehsalı Dəyişən (dəyişiklik, azalma və artım yoxdur)
Yaddaş CD4+ T hüceyrəsində IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
FOXP3+ Treg hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq üçün dəyişiklik yoxdur
CD8+ T hüceyrələri
Yayılma Azaltmaq
Sitotoksiklik Azaltmaq
IL-7Rα aşağı effektli yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
CD28− (təcrübəli antigen) və CD57+ CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
T-hüceyrə reseptorlarının repertuarları Oliqoklonal CD8+ T-hüceyrə genişlənməsi ilə azalma
Timus və T-hüceyrə alt dəstələri
Timus Atrofiya
Sadə CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi Artırmaq
CD4+ T hüceyrələri
PMA/ionomisin və ya PHA-ya cavab olaraq hüceyrə proliferasiyası Azaltmaq
CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ və IL-4 istehsalı Dəyişən (dəyişiklik, azalma və artım yoxdur)
Yaddaş CD4+ T hüceyrəsində IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
FOXP3+ Treg hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq üçün dəyişiklik yoxdur
CD8+ T hüceyrələri
Yayılma Azaltmaq
Sitotoksiklik Azaltmaq
IL-7Rα aşağı effektli yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
CD28− (təcrübəli antigen) və CD57+ CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
T-hüceyrə reseptorlarının repertuarları Oliqoklonal CD8+ T-hüceyrə genişlənməsi ilə azalma

Qeyd: PMA= forbol miristat asetat İFN = interferon IL = interleykin PHA = fitohemaqqlütinin.

Yaşlanma ilə T-Hüceyrə İmmunitetində Dəyişikliklər

Timus və T-hüceyrə alt dəstələri
Timus Atrofiya
Sadə CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi Artırmaq
CD4+ T hüceyrələri
PMA/ionomisin və ya PHA-ya cavab olaraq hüceyrə proliferasiyası Azaltmaq
CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ və IL-4 istehsalı Dəyişən (dəyişiklik, azalma və artım yoxdur)
Yaddaş CD4+ T hüceyrəsində IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
FOXP3+ Treg hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq üçün dəyişiklik yoxdur
CD8+ T hüceyrələri
Yayılma Azaltmaq
Sitotoksiklik Azaltmaq
IL-7Rα aşağı effektli yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
CD28− (təcrübəli antigen) və CD57+ CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
T-hüceyrə reseptorlarının repertuarları Oliqoklonal CD8+ T-hüceyrə genişlənməsi ilə azalma
Timus və T-hüceyrə alt dəstələri
Timus Atrofiya
Sadə CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
CD4+ və CD8+ T hüceyrələrinin yaddaş tezliyi Artırmaq
CD4+ T hüceyrələri
PMA/ionomisin və ya PHA-ya cavab olaraq hüceyrə proliferasiyası Azaltmaq
CD4+ T hüceyrələrindən IFN-γ və IL-4 istehsalı Dəyişən (dəyişiklik, azalma və artım yoxdur)
Yaddaş CD4+ T hüceyrəsində IL-17 istehsal edən Th17 hüceyrələrinin tezliyi Azaltmaq
FOXP3+ Treg hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq üçün dəyişiklik yoxdur
CD8+ T hüceyrələri
Yayılma Azaltmaq
Sitotoksiklik Azaltmaq
IL-7Rα aşağı effektli yaddaş CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
CD28− (təcrübəli antigen) və CD57+ CD8+ T hüceyrələrinin tezliyi Artırmaq
T-hüceyrə reseptorlarının repertuarları Oliqoklonal CD8+ T-hüceyrə genişlənməsi ilə azalma

Qeyd: PMA= forbol miristat asetat İFN = interferon IL = interleykin PHA = fitohemaqqlütinin.

Age-Associated Changes in CD4+ T Cells

Age-associated changes in the function and the frequency of CD4+ T-cell subsets are found in humans and mice ( 61, 65, 66). The elderly people have an increased frequency of memory CD4+ T cells and a decreased frequency of naive CD4+ T cells compared with the young ( 66). Age-associated alterations were also reported in CD4+ T-cell functions including TCR signaling, cognate helper function, vaccine response, cell proliferation, and cytokine production ( 66, 67). However, the results of studies are not always uniform. In particular, some studies reported an age-associated decrease in CD4+ T-cell proliferation in response to strong T-cell stimulations, such as phytohemagglutinin, phorbol myristate acetate, and ionomycin ( 68–70). In contrast, no altered proliferation of CD4+ T cells was reported when cells were stimulated with relatively low-dose anti-CD3 Abs ( 71, 72). In consistence with these studies, we also noticed that young and elderly people had similar levels of CD4+ T-cell proliferation in response to low-dose anti-CD3 antibody stimulation, whereas the elderly people had decreased CD4+ T-cell proliferation in response to high-dose anti-CD3 antibody stimulation ( 73). Thus, it is likely that the proliferative capacity of CD4+ T cells from the young and the elderly people is comparable as these cells encounter relatively weak T-cell stimulation, even though such capacity is lower in the elderly people than in the young in response to strong and prolonged T-cell stimulation. A possible explanation for these findings is that the maximum proliferative capacity of CD4+ T cells in the elderly people is lower than that in the young, which likely stems from the shortening of a telomere length with aging ( 74, 75).

Studies that investigated the effect of aging on Th1 and Th2 responses in humans and animals were largely done in the 1990s by measuring serum cytokine levels as well as analyzing the cytokine gene or protein production by total T cells or CD4 + T cells. The results of these studies were largely inconsistent. Although some studies reported an age-associated increase in IFN-γ production from T cells ( 76–78), others reported no change ( 79, 80) or even a decrease in the elderly people ( 81–83). Similarly, the findings from studies comparing IL-4 production from T cells between the young and the elderly people are not consistent. In the elderly people, IL-4 levels were higher ( 84), lower ( 83), or similar ( 82) compared with the young. Recently, several studies investigated IL-17–producing Th17 cells in aging ( 85, 86). The effect of aging on Th17 cells appears to be different between naive and memory CD4+ T cells in humans ( 86). In purified memory CD4+ T cells, the elderly people had a decreased frequency of Th17 cells compared with the young while both groups had similar frequencies of IFN-γ–producing Th1 cells. In contrast, the differentiation of IL-17–producing effector cells but not IFN-γ-producing cells from naive CD4+ T cells was enhanced in the elderly people compared with the young. The latter finding implies that the differentiation of Th17 cells from naive CD4+ T cells in response to new microorganism(s) may not be impaired in the elderly people despite the declined frequency of total naive CD4+ T cells. IL-1β is essential for the differentiation of Th17 cells. A recent study reported that naive CD4+ T cells with the expression of the IL-1 receptor 1 (IL-1R1) had increased differentiation of IL-17–producing CD4 + T cells from naive CD4+ T ( 87). In fact, IL-1R1 expression on naive CD4+ T cells was increased in the elderly people compared with the young, suggesting that such altered IL-1R1 expression on naive CD4+ T cells could be a contributing factor to the increased Th17 cell differentiation from naive CD4+ T cells in the elderly people.

The effect of aging on the number and function of Treg cells has been studied. The results of these studies are somewhat inconsistent ( 88). A moderately increased frequency of FOXP3+ CD4+ T cells or CD25+ CD4+ T cells with aging was reported in humans ( 89–91). Also, a loss of the capacity to suppress target cell proliferation by CD4+ CD25+ T cells was found in the elderly people ( 92). In contrast, we found no difference in the frequency and phenotypic characteristics of FOXP3+ CD4+ T cells as well as their capacity to suppress inflammatory cytokine production and proliferation of CD4+ CD25− T cells between the young and the elderly people ( 93). However, the production of the antiinflammatory cytokine IL-10 from CD4+ CD25− T cells was more potently suppressed in the elderly people than in the young ( 93).

Age-Associated Changes in CD8+ T Cells

Age-associated alterations in CD8+ T cells have been extensively studied ( 2, 94). These include impaired cellular functions like cytotoxicity as well as changes in the subsets of naive and memory CD8+ T cells. Aged hosts have a reduced ability to combat viral infections ( 95–97), which correlate with impaired cytotoxicity ( 98, 99) as well as impaired proliferation and IL-2 production by virus-specific memory CD8+ T cells ( 100, 101). With aging, the frequency of naive CD8+ T cell decreases, whereas the frequency of memory CD8+ T cells increases ( 102–104). In addition, oligoclonally expanded populations of CD8+ T cells appear in aged humans and mice ( 102, 103, 105), suggesting that the expansion of memory CD8+ T cells could be secondary to repeated exposures to microbial antigens over a lifetime. This notion is supported by the findings that expanded memory CD8+ T cells are typically CD28− (molecule downregulated on antigen-experienced cells), CCR7−, and CD57+ (replication senescence marker) with decreased length of the telomere, which becomes shortened with each cell replication ( 106, 107). Furthermore, several studies reported an association between the infectious status of cytomegalovirus, which establishes life-long latent infection, and the increased prevalence of CD8+ T-cell oligoclonal expansion in elderly humans ( 62, 108–110). These observations suggest the potential role for chronic antigenic stimulations such as cytomegalovirus infection in expanding memory CD8+ T cells with aging ( 105, 111, 112). However, this may not be the only mechanism for such a phenomenon with aging. It is possible that the expansion of memory CD8+ T cells, including oligoclonally expanded cells, may occur independently of chronic antigenic stimulation via the alterations in IL-15- and/or IL-7-mediated CD8+ T-cell maintenance. This notion is supported by a study demonstrating the development of CD8+ T-cell clonal expansion in aged mice lacking a major histocompatibility complex class I molecule as well as in aged mice repeatedly injected with adjuvant alone, which stimulated many CD8+ T-cell clones nonspecifically ( 113). Of interest, my lab reported that human naive and central memory CD8+ T cells expressed high levels of IL-7Rα, whereas human EM CD8+ T cells (CCR7− CD45RA+/−) had two different subsets of cells expressing IL-7Rα high and IL-7Rα low with distinct characteristics ( 50). The expression of the IL7Rα gene was differentially regulated in the two groups as determined by DNA methylation, an important gene regulatory mechanism that is inherited from mother to daughter cells in the IL-7Rα gene promoter ( 114). The elderly people had an expansion of IL-7Rα low EM CD8+ T cells compared with the young. IL-7Rα low EM CD8+ T cells were highly antigen-experienced cells with limited TCR repertoire and increased expression of the replication senescent marker CD57. These cells had impaired survival and replication in response to IL-7 and TCR triggering, respectively. However, IL-15 induced substantial proliferation of IL-7Rα low cells in the presence and absence of TCR triggering, which supports the potential role for homeostatic cytokines such as IL-15 in expanding memory CD8+ T cells with aging ( 115). Although it is yet to be determined how the age-associated expansion of memory CD8+ T cells exactly affects the host immunity, such phenomenon could be harmful to hosts in that it may impair the ability of CD8 + T cells to properly develop immune responses to newly encountered microorganisms such as emerging strains of influenza virus by occupying “immunological space” ( 2, 12, 116–118).


Xülasə

  1. Cell-mediated immunity (CMI) is an immune response that does not involve antibodies but rather involves the activation of macrophages and NK-cells, the production of antigen-specific cytotoxic T-lymphocytes, and the release of various cytokines in response to an antigen.
  2. Cell-mediated immunity is directed primarily microbes that survive in phagocytes and microbes that infect non-phagocytic cells. It is most effective in destroying virus-infected cells, intracellular bacteria, and cancers.
  3. In a manner similar to B-lymphocytes, T-lymphocytes are able to randomly cut out and splice together different combinations of genes along their chromosomes through a process called gene translocation. This is known as combinatorial diversity and results in each T-lymphocyte generating a unique T-cell receptor (TCR).
  4. During gene translocation, specialized enzymes in the T-lymphocyte cause splicing inaccuracies wherein additional nucleotides are added or deleted at the various gene junctions. This change in the nucleotide base sequence generates even greater diversity in the shape of the TCR. This is called junctional diversity.
  5. As a result of combinatorial diversity and junctional diversity, each T-lymphocyte is able to produce a unique shaped T-cell receptor (TCR) capable of reacting with complementary-shaped peptide bound to a MHC molecule.
  6. As a result of T-lymphocytes recognizing epitopes of protein antigens during cell-mediated immunity, numerous circulating T8-memory cells and T4-memory cells) develop which possess anamnestic response or memory.
  7. A subsequent exposure to that same antigen results in a more rapid and longer production of cytotoxic T-lymphocytes (CTLs), and a more rapid and longer production of T4-effector lymphocytes.
  8. When an antigen encounters the immune system, epitopes from protein antigens bound to MHC-I or MHC-II molecules eventually will react with a naive T4- and T8-lymphocyte with TCRs and CD4 or CD8 molecules on its surface that more or less fit and this activates that T-lymphocyte. This process is known as clonal selection.
  9. Cytokines produced by effector T4-helper lymphocytes enable the now activated T4- and T8-lymphocyte to rapidly proliferate to produce large clones of thousands of identical T4- and T8-lymphocytes. This is referred to as clonal expansion.



Şərhlər:

  1. Ramadan

    Yalnız sizin fikrinizdir

  2. Brasho

    And what do we do without your brilliant sentence

  3. Horatiu

    Özünüz, nə yazdığını başa düşürsən?



Mesaj yazmaq