Məlumat

Viral RNT-dən DNT-yə

Viral RNT-dən DNT-yə


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mənim tərs transkriptaza ilə bağlı sualım var. Nə üçün viral rNT viral DNT-yə çevrildikdə (HİV-də olduğu kimi) virus dərmana qarşı müqavimət göstərir? Hansı hallarda əks transkriptaza virus mutasiyasına səbəb olur?


Vasitəsilə: https://en.wikipedia.org/wiki/Reverse_transcriptase#Replication_fidelity

Retrovirusun həyat dövrü ərzində üç fərqli təkrarlama sistemi mövcuddur. Hər şeydən əvvəl tərs transkriptaza viral DNT-ni viral RNT-dən, sonra isə yeni hazırlanmış tamamlayıcı DNT zəncirindən sintez edir. İkinci replikasiya prosesi ev sahibi hüceyrə DNT polimerazı inteqrasiya olunmuş viral DNT-ni təkrarladıqda baş verir. Nəhayət, RNT polimeraza II proviral DNT-ni virionlara yığılacaq RNT-yə köçürür. Buna görə də mutasiya bu replikasiya mərhələlərinin birində və ya hamısında baş verə bilər.[17]

Əks transkriptaza RNT-ni DNT-yə köçürərkən yüksək səhv nisbətinə malikdir, çünki əksər digər DNT polimerazlarından fərqli olaraq, onun korrektə qabiliyyəti yoxdur. Bu yüksək xəta dərəcəsi mutasiyaların replikasiyanın yoxlanılmış formalarına nisbətən sürətlənmiş sürətdə toplanmasına imkan verir. Promega tərəfindən istehsal olunan kommersiya baxımından mövcud olan əks transkriptazalar onların təlimatlarında AMV üçün 17,000 bazada 1 və M-MLV üçün 30,000 bazada 1 diapazonunda xəta dərəcələrinə malik olduğu göstərilmişdir.[18] (Vurğu əlavə edildi.)

Polimerazlar genetik materialın surətlərini yaradan zülallardır (fermentlər): DNT və ya RNT. https://en.m.wikipedia.org/wiki/Polymerase

Bu fermentlər fərqlidir sədaqət və ya səhv dərəcələri. Bu o deməkdir ki, müxtəlif polimerazlar genetik məlumatı kopyalayarkən daha az və ya daha çox səhv edə bilər.

Səhvləri aradan qaldırmaq üçün DNT polimerazları var korrektə geri qayıdan və səhvləri düzəldən mexanizmlər. Çox vaxt bu gözlənildiyi kimi işləyir. https://en.m.wikipedia.org/wiki/Proofreading_(biologiya)

Bununla belə, RNT-ni DNT-yə köçürən tərs transkriptaza heç bir yoxlama aparmır, buna görə də transkriptazın etibarlılıq dərəcəsindən asılı olaraq nüsxələrin bəzi hissəsində müxtəlif mutasiyalar olacaq. https://en.m.wikipedia.org/wiki/Reverse_transcriptase

Viruslar üçün bu, təmiz nömrələr oyunudur. Onların etmələri üçün proqramlaşdırılmış yeganə şey, yoluxucu, qeyri-işsiz vəziyyətdə olduqları zaman özlərinin surətlərini və mümkün qədər çox nüsxəni çıxarmaqdır. https://en.wikipedia.org/wiki/Lysogenic_cycle və https://en.wikipedia.org/wiki/Lytic_cycle

Əksər mutasiyalar zərərli olacaq və virus uğurla yoluxmayacaq, inteqrasiya etməyəcək və çoxalmayacaq. Təsadüfi mutasiya tez-tez viral reproduktiv dövrdə iştirak edən lazımlı proteini pozur.

Bəzi mutasiyalar "neytral" və ya "səssiz" olur və virusun özünü kopyalamasını dəyişmir. Genetik kodun lazımsız olduğunu düşünün - burada və ya orada bir baza əvəz edin və yenə də eyni amin turşusu ardıcıllığını əldə edə bilərsiniz. https://en.wikipedia.org/wiki/Silent_mutation

Ancaq öz-özünü kopyalayan kifayət qədər virus hissəcikləriniz varsa, sizə lazım olan tək şey virus genomunun replikasiyaya davam etməsinə imkan verən və eyni zamanda onun yaratdığı zülalları dəyişməyə imkan verən mutasiyalardır ki, bu da ev sahibinin immun sistemindən yayınmağa kifayətdir.

Əgər mutasiyaya uğramış virus hələ də çoxalıb və həmçinin yoluxmuş hüceyrənin öz adından hazırladığı zülalları dəyişdirə bilirsə, özünü kopyalamaqda daha uğurlu ola bilər. İmmunitet hüceyrələri adi immun reaksiyanı işə salmaq və buna qarşı mübarizə aparmaq üçün edilən dəyişikliklərdən asılı olmayaraq "yenidən öyrənməli" olacaqlar.

HİV vəziyyətində, o, həmçinin immunitet sisteminə birbaşa hücum edir, bu da başqa bir komplikasiyadır.

Dərmanlar HİV-in immun hüceyrələri yoluxdurmaq və özlərinin surətlərini çıxarmaq üçün işlədiyi müxtəlif üsullara müdaxilə etməyə çalışır.

Məsələn, dərmanların bir sinfi HİV-in T hüceyrələrinin səthinə bağlanan hissəsi ilə "rəqabət" etməyə çalışır. Bu, gecə klubuna bənzəyir, burada qapılardakı bouncers HİV-in hücrəyə/klublara girməsinə və əyləncələrə mane olma ehtimalı daha yüksəkdir.

Digər dərman sinifləri adlanan bir proteinə müdaxilə edir inteqrasiya etmək HİV öz viral DNT-ni ev sahibi DNT-yə inteqrasiya edir. HİV DNT-nin ev sahibi hüceyrənin DNT-sinə inteqrasiyası infeksiya üçün kritik bir addımdır, buna görə də virusu hədəf almağın bir yolu budur. https://en.wikipedia.org/wiki/Integrase

Digər dərmanlar HİV RNT-ni DNT-yə çevirən əks transkriptazı inhibə etməyə çalışır. Virus RNT-nin DNT-yə çevrilməsinə mane olarsa, bu, daha çox infeksiyanı nəzarətdə saxlamağa kömək edə bilər. PrEP RT inhibitorları olan iki dərmanın (tenofovir və emtrisitabin) birləşməsidir. https://www.cdc.gov/hiv/basics/prep.html

Bu dərmanlardan bəzilərinin icmalı burada mövcuddur: https://www.webmd.com/hiv-aids/aids-hiv-medication

Bu dərmanların hamısı HİV-in immun hüceyrələrinə necə yoluxması və təkrarlanması ilə bağlı zülalları hədəf almağa çalışır.

Öz növbəsində, əks transkriptaza HİV RNT-ni DNT-yə çevirmək üçün kifayət qədər səliqəsizdir ki, o, şanslı ola bilər və bu və ya digər dərmanı daha az təsirli etmək üçün kifayət qədər mutasiyaya uğraya bilər.

Müalicələr bəzən çoxlu dərmanların sözdə "kokteyllərinə" qoyulur. Virusa müxtəlif vasitələrlə hücum edən çoxlu dərman rejimi HİV-ə HİV+ olanlarda çoxtərəfli hücumdan keçə biləcək şəkildə mutasiya etmək şansı qazanmağa daha çətin vaxt verəcək. Bu cür dərmanların başqa bir yaxşı xülasəsi - çoxu əks transkriptaza fəaliyyətini hədəfləyir - burada mövcuddur: http://www.aidsinfonet.org/fact_sheets/view/403


“DNA” vs. “RNA” vs. “mRNA”: Fərqlər Əhəmiyyətlidir

COVID-19, çox güman ki, dünyanı əbədi olaraq dəyişdirəcək bir çox görünməmiş hadisələrə səbəb oldu. Xoşbəxtlikdən, onların hamısı pis deyildi: virus peyvəndlərin tarixdə heç vaxt görülməmiş sürətlə və miqyasda diqqətəlayiq inkişafına səbəb oldu. Həm Pfizer-BioNTech peyvəndi, həm də Moderna peyvəndi ilk dəfə təsdiqlənmiş nisbətən yeni texnologiyadan istifadə edir: mRNT vaksinlər. (Oksford peyvəndi bunun əvəzinə şimpanzelərdən əldə edilən adenovirus kimi tanınan genetik materialdan istifadə edir.)

Bu inanılmaz inkişaflar, təbii ki, bir çox insanı köhnə biologiya dərsliklərinin tozunu təmizləməyə və öyrəndiklərini xatırlamağa çalışmağa vadar etdi. mRNT Biologiyaya qayıt 101. Bütün bu hərflər nə deməkdir mRNT üçün durmaq? Nə ilə fərqlənir RNT? Bu məsələdə, hətta nədir RNT? Onunla əlaqəsi varmı DNT? Bu yazıda bütün bu suallara cavab verəcəyik.

Ancaq əvvəlcə sizi maraqlandıran ən aktual suala tez cavab verməliyik: COVID-19 peyvəndlərini və ya hər hansı mRNT vaksinini qəbul etmək təhlükəsizdirmi? Cavab “Bəli”dir. Yeni COVID-19 peyvəndləri, gələcəkdə hazırlanacaq hər hansı yeni mRNT vaksinləri kimi, hər bir peyvənd kimi ciddi sınaq prosesindən keçmişdir. COVID-19 peyvəndlərinin təhlükəsizlik baxımından necə sınaqdan keçirildiyi və təsdiqləndiyi haqqında daha çox bilmək istəyirsinizsə, CDC və ÜST tərəfindən təqdim edildiyi kimi onlar haqqında daha ətraflı oxuya bilərsiniz.


Kəşf RNT ardıcıllığını DNT-yə yaza bilən yüksək effektiv insan tərs transkriptazasını müəyyən edir.

Düzəliş 6/18/21: Bu məqalənin orijinal versiyasında deyilirdi ki, polimeraza teta RNT-ni DNT-yə köçürmək qabiliyyətinə malik ilk məməli polimerazdır. Əslində, digər polimerazaların HİV tərs transkriptaza ilə müqayisədə daha aşağı effektivliklə də olsa, bu funksiyanı yerinə yetirdiyi göstərilmişdir. Məqalə düzəldildi və səhvə görə təəssüflənirik.

FİLADELFİYA – Hüceyrələrdə DNT-ni yeni əmələ gələn hüceyrəyə daxil olan yeni dəst halına gətirən mexanizmlər var. Polimeraza adlanan həmin maşınlar sinfi də reseptlərin mərkəzi DNT anbarından kopyalanan qeydlərə bənzəyən RNT mesajları yaradır ki, onlar zülallara daha effektiv oxuna bilsinlər. Lakin polimerazların yalnız bir istiqamətdə DNT-də DNT və ya RNT-də işlədiyi düşünülürdü. Bu, RNT mesajlarının genomik DNT-nin əsas resept kitabına yenidən yazılmasının qarşısını alır. İndi Thomas Jefferson Universitetinin tədqiqatçıları RNT seqmentlərinin biologiyanın bir çox sahələrinə təsir göstərə biləcək teta adlı polimeraza vasitəsilə yenidən DNT-yə yazıla biləcəyinə dair sübutlar təqdim edirlər.

Richard Pomerantz, PhD, Tomas Cefferson Universitetində biokimya və molekulyar biologiya üzrə dosent, “Bu iş DNT-yə RNT mesajları yaza bilən polimerazaların əhəmiyyətini anlamağa kömək edəcək bir çox başqa tədqiqatların qapısını açır” deyir. "Polimeraz teta bunu yüksək effektivliklə edə bilər, bir çox sual doğurur." Məsələn, bu tapıntı RNT mesajlarının genomik DNT-nin təmiri və ya yenidən yazılması üçün şablon kimi istifadə oluna biləcəyini göstərir.

Əsər iyunun 11-də jurnalda dərc olunub Elmdə irəliləyişlər.

İlk müəllif Quruşankar Çandramouli və digər əməkdaşları ilə birlikdə Dr. Pomerantzın komandası polimeraza teta adlanan çox qeyri-adi polimerazanı araşdırmağa başladı. Məməli hüceyrələrindəki 14 DNT polimerazından yalnız üçü hüceyrə bölünməsinə hazırlaşmaq üçün bütün genomun təkrarlanması işinin əsas hissəsini yerinə yetirir. Qalan 11-i əsasən DNT zəncirlərində qırılma və ya xəta olduqda aşkar etmək və təmir etməkdə iştirak edir. Polimeraz teta DNT-ni təmir edir, lakin çox səhvlərə meyllidir və çoxlu səhvlər və ya mutasiyalar yaradır. Tədqiqatçılar buna görə də qeyd etdilər ki, polimeraz tetanın bəzi “pis” keyfiyyətləri viruslarda daha çox yayılmış olsa da, başqa bir hüceyrə maşını ilə paylaşılan xüsusiyyətlərdir – əks transkriptaza. Pol teta kimi, HİV tərs transkriptaza da DNT polimeraza rolunu oynayır, eyni zamanda RNT-ni bağlaya və RNT-ni yenidən DNT zəncirinə yaza bilər.

Bir sıra zərif eksperimentlərdə tədqiqatçılar polimeraza tetanı HİV-dən əks transkriptaza qarşı sınaqdan keçirdilər ki, bu da öz növünün ən yaxşı öyrənilmişlərindən biridir. Onlar göstərdilər ki, polimeraza teta RNT mesajlarını DNT-yə çevirə bilir, bunu HİV-in əks transkriptazı kimi edir və əslində DNT-ni DNT-yə təkrarlamaqdan daha yaxşı iş görür. Polimeraza teta daha səmərəli idi və yeni DNT mesajları yazmaq üçün RNT şablonundan istifadə edərkən, DNT-nin DNT-yə təkrarlanması ilə müqayisədə daha az səhvə yol verdi və bu funksiyanın hüceyrədəki əsas məqsədi ola biləcəyini düşündürdü.

Qrup Dr. Xiaojiang S. Chen-in USC-dəki laboratoriyası ilə əməkdaşlıq etdi və strukturu müəyyən etmək üçün rentgen kristalloqrafiyasından istifadə etdi və aşkar etdi ki, bu molekul daha həcmli RNT molekulunu yerləşdirmək üçün forma dəyişdirə bilir - polimerazalar arasında unikal bir uğurdur.

“Tədqiqatımız göstərir ki, polimeraza tetanın əsas funksiyası əks transkriptaza kimi fəaliyyət göstərməkdir,” Dr. Pomerantz deyir. “Sağlam hüceyrələrdə bu molekulun məqsədi RNT vasitəçiliyi ilə DNT təmiri ola bilər. Xərçəng hüceyrələri kimi qeyri-sağlam hüceyrələrdə polimeraza teta yüksək şəkildə ifadə edilir və xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və dərmanlara qarşı müqaviməti artırır. Polimeraza teta-nın RNT-dəki fəaliyyətinin DNT təmirinə və xərçəng hüceyrələrinin yayılmasına necə kömək etdiyini daha da anlamaq maraqlı olacaq.”

Bu tədqiqat NIH qrantları 1R01GM130889-01 və 1R01GM137124-01 və R01CA197506 və R01CA240392 tərəfindən dəstəklənib. Bu tədqiqat həm də qismən Tower Xərçəng Araşdırma Fondunun qrantı ilə dəstəkləndi. Müəlliflər maraqların toqquşması barədə məlumat vermirlər.


Tədqiqatçılar viral DNT qablaşdırma motorunun daxili işini aşkar edirlər

Burada müxtəlif rənglərdə göstərilən beş zülal viral DNT qablaşdırma motorunu təşkil edir. Kredit: Duke Universiteti

Tədqiqatçılar genetik materialı ikiqat zəncirli DNT viruslarına paketləyən molekulyar motorun daxili işini kəşf ediblər. İrəliləyiş çiçək, herpes və adenoviruslar kimi virusların çoxalma siklinin kritik addımı haqqında məlumat verir. O, həmçinin təbii biomotorlar əsasında mikroskopik maşınlar yaradan tədqiqatçılara ilham verə bilər.

ABŞ Milli Elm Fondu tərəfindən maliyyələşdirilən tədqiqat Duke Universiteti, Minnesota Universiteti, Massaçusets Universiteti və Texas Universitetinin Tibb Bölməsinin alimləri tərəfindən aparılıb. Nəticələr nəşr olunan məqalələrin trilogiyasında görünür Elmdə irəliləyişlər, Milli Elmlər Akademiyasının MateriallarıNuklein turşularının tədqiqi.

"Bu cür DNT qablaşdırma mühərriklərinin necə işlədiyini başa düşməyimizə mane olan bir neçə çatışmayan məlumat var idi ki, bu da bizim terapevtikləri dizayn etmək və ya yeni texnologiyalar inkişaf etdirmək qabiliyyətimizə mane oldu" dedi Duke və Duke-da mexaniki mühəndis, biotibbi mühəndis və kimyaçı Gaurav Arya. məqalələrin həmmüəllifidir. "Ancaq yeni anlayışlar və simulyasiyalarla biz bu fantastik mexanizmin modelini birləşdirə bildik ki, bu da bu cür sistemlər üçün indiyə qədər yaradılmış ən detallıdır."

Viruslar bir çox növdə olur, lakin onların təsnifatı, ümumiyyətlə, onların genetik planlarını RNT və ya tək və ya cüt zəncirli DNT-yə kodlaşdırmasından asılıdır. Fərq genetik materialın yeni viruslara necə qablaşdırıldığına təsir edir. Bəzi viruslar yeni istehsal edilən RNT və ya DNT ətrafında kapsid adlanan zülal qabı qurarkən, digərləri əvvəlcə kapsidi yaradır və sonra onu genetik materialla doldurur.

Əksər ikiqat zəncirli DNT virusları bir çox çətinliklərlə üzləşən sonuncu yolu tutur. DNT mənfi yüklüdür və kiçik bir boşluğa yığılmaq istəmir. O, həmçinin çox sıx, demək olar ki, kristal quruluşda qablaşdırılır və bu, çox güc tələb edir.

"Bunun faydası odur ki, virus yeni hüceyrəyə yoluxmağa hazır olduqda, təzyiq deşildikdən sonra hüceyrəyə DNT yeritməyə kömək edir" dedi Joshua Pajak Duke. "Təzyiqin 800 psi-dən çox olduğu təxmin edilir ki, bu da mantarlı şampan şüşəsindəki təzyiqdən demək olar ki, on dəfə çoxdur."

Bu təzyiqdə DNT-ni kiçik bir kapsidə məcbur etmək olduqca güclü bir motor tələb edir. Son vaxtlara qədər tədqiqatçılar motorun necə işlədiyinə dair qeyri-müəyyən bir təsəvvürə malik idilər. NSF-nin Molekulyar və Hüceyrəvi Elmlər Bölməsində proqram direktoru Wilson Francisco, "Bu iş hətta sadə virusların çox mürəkkəb mexanizmləri necə təkamül etdiyini nümayiş etdirir" dedi.

Michael Woodson və digərləri, dsDNT-ni köçürmək üçün siklik və spiral simmetriya arasında viral genom qablaşdırma motor keçidləri, Elmdə irəliləyişlər (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abc1955

Joshua Pajak və digərləri, Viral qablaşdırma ATPazları cüt ATPase fəaliyyəti və DNT translokasiyası üçün bir glutamat keçidindən istifadə edir, Milli Elmlər Akademiyasının Materialları (2021). DOI: 10.1073/pnas.2024928118


Tədqiqatçılar viral DNT qablaşdırma motorunun daxili işini aşkar edirlər

DNT-nin 3D modeli. Kredit: Michael Ströck/Wikimedia/ GNU Pulsuz Sənədləşdirmə Lisenziyası

Bir qrup tədqiqatçı genetik materialı ikiqat zəncirli DNT viruslarına paketləyən molekulyar motorun təfərrüatlı daxili işini kəşf ediblər. Avans, pox-, herpes- və adeno-viruslar kimi virusların çoxalma dövrünün kritik addımı haqqında fikir verir. O, həmçinin təbii biomotorlar əsasında mikroskopik maşınlar yaradan tədqiqatçılara ilham verə bilər.

Tədqiqat Duke Universiteti, Minnesota Universiteti, Massaçusets Universiteti və Texas Tibb Bölməsinin (UTMB) alimləri tərəfindən aparılıb. Nəticələr onlayn olaraq nəşr olunan məqalələrin trilogiyasında görünür Elmdə irəliləyişlər, Milli Elmlər Akademiyasının MateriallarıNuklein turşularının tədqiqi.

Maşınqayırma və materialşünaslıq, biotibbi mühəndislik professoru Gaurav Arya, "Bu cür DNT qablaşdırma mühərriklərinin necə işlədiyini başa düşməyimizə mane olan bir neçə itkin məlumat parçası var idi ki, bu da bizim terapevtik dizayn və ya yeni texnologiyaların inkişaf etdirilməsi qabiliyyətimizə mane oldu". və Duke-də kimya. "Ancaq yeni anlayışlar və simulyasiyalarla biz bu fantastik mexanizmin modelini birləşdirə bildik ki, bu da bu cür sistemlər üçün indiyə qədər yaradılmış ən detallıdır."

Viruslar bir çox növdə olur, lakin onların təsnifatı, ümumiyyətlə, onların genetik planlarını RNT və ya tək və ya cüt zəncirli DNT-yə kodlaşdırmasından asılıdır. Fərq bir çox cəhətdən əhəmiyyətlidir və genetik materialın yeni viruslara necə qablaşdırıldığına təsir göstərir. Bəzi viruslar yeni istehsal edilən RNT və ya DNT ətrafında kapsid adlanan zülal qabı qurarkən, digərləri əvvəlcə kapsidi yaradır və sonra onu genetik materialla doldurur.

Tədqiqatlar üçlüyü, yeni terapevtiklər və ya sintetik molekulyar maşınlar üçün potensial olaraq məlumat verən viral DNT qablaşdırma motorunun necə işlədiyini ortaya qoydu. Beş zülalın hər biri öz orijinal spiral naxışına qayıtmazdan əvvəl DNT-ni özləri ilə birlikdə yuxarıya doğru sürükləyərək növbə ilə büzülür. Kredit: Joshua Pajak, Duke Universiteti

Əksər ikiqat zəncirli DNT virusları bir çox çətinliklərlə üzləşən sonuncu yolu tutur. DNT mənfi yüklüdür və kiçik bir boşluğa yığılmaq istəmir. Və o, həddindən artıq sıx, demək olar ki, kristal bir quruluşa yığılmışdır və bu da çox güc tələb edir.

Aryanın laboratoriyasında işləyən doktorant Joshua Pajak, "Bunun faydası odur ki, virus yeni hüceyrəyə yoluxmağa hazır olduqda, təzyiq DNT-nin deşildikdən sonra hüceyrəyə yeridilməsinə kömək edir". "Təzyiqin 800 PSI-dən çox olduğu təxmin edilir ki, bu da mantarlı şampan şüşəsindəki təzyiqdən demək olar ki, on dəfə çoxdur."

DNT-ni bu qədər təzyiqdə kiçik bir kapsidə məcbur etmək olduqca güclü motor tələb edir. Son vaxtlara qədər tədqiqatçılar bu motorun necə işlədiyinə dair qeyri-müəyyən bir təsəvvürə malik idilər, çünki onu vizuallaşdırmaq nə qədər çətindir. Mühərrik yalnız virus hissəciyində yığılır, bu motorla müqayisədə çox böyükdür.

"Virusa qoşulmuş motoru görməyə çalışmaq bütün heykəlin fotosunu çəkərək Azadlıq Heykəlinin məşəlindəki detalları görməyə çalışmaq kimidir" dedi Pajak.

Lakin bu yaxınlarda keçirilən konfransda Pajak öyrəndi ki, UTMB-nin biokimya və molekulyar biologiya professoru Marc Morais və Minnesota Universitetinin diaqnostika və biologiya elmləri professoru Paul Jardine illərdir bu motor üzərində işləyirlər və avadanlıq və avadanlıqlara malikdirlər. detalları görmək üçün lazım olan bacarıqlar. Onların ilkin nəticələrinin bəziləri Pajakın hazırladığı modellərə artıq mövcud olan az məlumatla uyğun gəlirdi. Qrup, onların ayrı-ayrı tapıntılarının ümumi bir mexanizmə yaxınlaşdığına görə həyəcanlandı və tez bir zamanda viral motorun sirrini birlikdə həll etməyə başladı.

nəşr olunan məqalədə Elmdə irəliləyişlər, Morais və onun həmkarları bütün motorun detallarını onun konfiqurasiyalarından birində həll etdilər. Mühərrikin bir-birinə halqaya bənzər formada bağlanmış beş zülaldan ibarət olduğunu aşkar etdilər. Bu zülalların hər biri, aralarında bir yayı olan iki vantuz kimidir və bu, alt hissənin DNT-nin spiral onurğasına yapışa bilməsi üçün şaquli formada hərəkət etməsinə imkan verir.

"Çünki bu mühərriklərdən təxminən 100.000-ni bir sancağın başına yerləşdirə bildiniz və hamısı ətrafda fırlandılar, onlara yaxşı baxmaq çətin oldu" dedi Morais. "Ancaq UTMB həmkarlarım Michael Woodson və Mark White bizə onları krioelektron mikroskopla təsvir etməyə kömək etdikdən sonra mexanizmin ümumi çərçivəsi yerinə düşdü."

İkinci bir məqalədə, nəşr olundu Nuklein turşularının tədqiqi, Morais qrupu rentgen kristalloqrafiyasından istifadə edərək motoru ikinci konfiqurasiyada ələ keçirdi. Bu dəfə motorun alt emiş stəkanlarının hamısı müstəvi halqada bir-birinə sıxışdırıldı və tədqiqatçıları motorun iki konfiqurasiya arasında tıxac edərək DNT-ni virusa köçürə biləcəyini təsəvvür etməyə vadar etdi.

Bu fərziyyəni yoxlamaq üçün Pajak və Arya hazırda molekulyar dinamika simulyasiyalarını idarə etmək üçün mövcud olan ən sürətli superkompüter olan Anton 2-də ağır yüklü simulyasiyalar həyata keçirdilər. Onların nəticələri nəinki təklif olunan mexanizmi dəstəklədi, həm də mühərrikin dişlilərinin iki konfiqurasiya arasında necə əyildiyi barədə məlumat verdi.

Zülalların zirvələri virus hissəciyinə statik olaraq bağlı qalsa da, onların alt yarısı ATP adlı enerji daşıyıcı molekul tərəfindən dəstəklənən tsiklik şəkildə yuxarı və aşağı hərəkət edir. Bütün zülallar yuxarıya doğru hərəkət etdikdən sonra - DNT-ni özləri ilə birlikdə sürükləyirlər - zülallar ATP kimyəvi reaksiyasının əlavə məhsulunu buraxır. Bu, aşağı halqanın DNT-ni sərbəst buraxmasına və orijinal spiral vəziyyətinə qayıtmasına səbəb olur, burada onlar prosesi təkrarlamaq üçün bir daha daha çox ATP və DNT tuturlar.

"Joshua bu modeli yaratmaq üçün çoxlu ipucu və məlumatı birləşdirdi" dedi Arya. "Ancaq bir model yalnız bizim hələ bilmədiyimiz yeni fikirləri proqnozlaşdıra bildikdə faydalıdır."

Özündə model hər şeyin düzgün işləməsi üçün bir-birinə uyğunlaşmalı və ardıcıl qaydada baş verməli olan bir sıra mexaniki hərəkətlərdən ibarətdir. Pajakın simulyasiyaları, zülalların diblərinə onların DNT-ni tutması lazım olub-olmadığını bildirən xüsusi bir sıra mexaniki siqnalları proqnozlaşdırdı. Düşən domino xətti kimi, siqnal yollarından birinin ortadan çıxarılması zəncirvari reaksiyanı dayandırmalı və siqnalı bloklamalıdır.

Bu proqnozu təsdiqləmək üçün tədqiqatçılar Jardine və həmkarları Shelley Grimes və Dwight Andersona müraciət edərək, siqnal verən dominolardan birinin çıxarılmasının əslində motorun DNT-ni qablaşdırmasına mane olub-olmadığını görmək istədilər. Üçüncü məqalə, nəşr olundu PNAS, təxribatın işlədiyini göstərir. Siqnal yolunda bir domino mutasiya etdikdən sonra işləyə bilməyəcək qədər motor yenə də həmişə olduğu kimi yanacağı bağlaya və yandıra bilərdi, lakin DNT-ni qablaşdırmada daha pis idi.

"Yüksək ayırdetmə strukturları tərəfindən proqnozlaşdırılan yeni mexanizm və təfərrüatlı proqnozlar əvvəllər əldə etdiyimizdən daha çox təfərrüat səviyyəsini təmin etdi" dedi Jardine. "Bu, bizə motorun kritik komponentlərinin rolunu sınamağa imkan verdi və buna görə də bu yeni mexanizmin etibarlılığını hazırda anladığımız kimi qiymətləndirək."

Nəticə, modelin motorun təbiətdə necə davrandığını təsvir etməyə çox yaxın olduğunun güclü göstəricisidir. Qrup təklif olunan modeli daha da sınaqdan keçirmək və təkmilləşdirmək üçün yüksək inteqrasiya olunmuş struktur, biokimyəvi və simulyasiya yanaşmasını davam etdirməyi planlaşdırır. Onlar ümid edirlər ki, bu fundamental anlayış potensial olaraq nə vaxtsa xəstəliklərlə mübarizə aparmaq və ya sintetik molekulyar motor yaratmaq üçün istifadə edilə bilər.

"Bütün texnologiya bu və ya digər şəkildə təbiətdən ilham alır" dedi Arya. "İndi biz həqiqətən bu molekulyar motorun necə işlədiyini bildiyimiz üçün ümid edirik ki, o, digər tədqiqatçıları eyni mexanizmlərdən istifadə edərək yeni ixtiralar yaratmağa ruhlandıracaq."


Viral Genomlar | Xromosom

Viruslar, yalnız elektron mikroskop altında baxıla bilən çox kiçik olan yoluxucu agentlərin xüsusi bir sinfidir. Tam bir “viral hissəcik” və ya “virion zülal örtüyü və bəzən əlavə membran zərfi ilə əhatə olunmuş genetik material blokundan (DNT və ya RNT) ibarətdir.

Viruslar nə sitoplazma ehtiva edir, nə də böyümə və ya metabolik fəaliyyət göstərmir. Lakin onların genetik materialı uyğun bir ana hüceyrəyə daxil olduqda, viral xromosomun virusa xas zülal sintezi replikasiyası baş verir, bu proseslər həm hüceyrə (ev sahibi), həm də viral fermentlərdən istifadə edir.

Ev sahibi orqanizmlərə görə viruslar üç əsas qrupa bölünür:

Virusların morfoloji xüsusiyyətləri:

Viral xromosom kapsid adlanan zülal qabığının içərisinə daxil edilmişdir. Viral xromosom və onun zülal örtüyü birlikdə nukleokapsid adlanır. Viruslar morfoloji xüsusiyyətlərinə görə xeyli fərqlənir (Cədvəl 5.4).

1. İkosaedral virionlar:

Onların kapsidi ikosahedraldır, yəni virion 20 üçbucaqlı üzü və 12 küncü olan müntəzəm polihedrondur. Nümunələr adenoviruslar və bakteriofaq φX174.

2. Spiral virionlar:

Bu cür virionların nuklein turşusu silindrik, çubuq formalı kapsidlə bağlanır və bu, məsələn, TMV, M13 bakteriofaqı kimi bir spiral quruluş meydana gətirir.

3. Bəzi hallarda nukleokapsid ikozahedral, digərlərində isə bəzi komponentlərdə spiralvari olur. Belə viruslar örtülüdür.

Bu virusların dəqiq müəyyən edilə bilən kapsidi yoxdur. Viral nuklein turşusu zülal molekullarından ibarət olan qabığın mərkəzində yerləşir. Qabıqların bəziləri mürəkkəb, digərləri isə sadədir. Genetik material olaraq DNT-ni ehtiva edən bir heyvan virusu olan Herpesdə kapsidin diametri 1000A, diametri 1500A olan bir zərflə əhatə olunmuşdur. (Şəkil 5.19).

Kapsid bir ikosahedron meydana gətirən zülal alt bölmələrinin (kapsomerlərin) bir rejimidir.

Bakteriofaqlar nisbətən mürəkkəb strukturlara malikdirlər: onların tərkibində baş, quyruq, əsas lövhə və bir neçə quyruq lifi var (şək. 5.20). Baş altıbucaqlıdır (yan tərəf) və viral DNT-ni ehtiva edir. Quyruğun bir qıfılla əhatə olunmuş əsas borusu var. Quyruq ucunda 6 quyruq lifi çıxan 6 sünbüllü bazal boşqab var.

İnfeksiya zamanı quyruq lifləri ana hüceyrənin xüsusi reseptor sahələrinə bağlanır. Baza lövhəsi hüceyrə səthinə çəkilir və əsas lövhənin tıxacının çıxarılması ilə birlikdə boru qabığının büzülməsi baş verir. Quyruğun nüvəsi fajda və virus quyruğunda mövcud olan bəzi hidrolitik fermentlər tərəfindən zəiflədilmiş hüceyrə divarına nüfuz edir. DNT quyruğun əsas borusu vasitəsilə ana hüceyrəyə daxil olur.

Tütün mozaika virusu (tütün bitkisi hüceyrələrində çoxalır TMV) və bəzi kiçik bakterial viruslar (məsələn, F2, R17, QB) vəziyyətində zülal qabığı tək bir növ protein ehtiva edir. Bu zülal molekulları ya spiral simmetriyada, ya da kub simmetriyasında düzülür.

TMV-nin qabığında eyni olan təxminən 2150 protein molekulu var, hər molekulun molekulyar çəkisi -17.000-dir. Bu molekullar 6000 nukleotid ehtiva edən RNT genomunun ətrafında spiral şəklində düzülmüşdür.

İnfeksiyadan sonra ana hüceyrəni parçalayan və ya pozan viruslara litik viruslar deyilir. İnfeksiya zamanı nuklein turşusu ev sahibi hüceyrəyə enjekte edilir. Viral DNT replikasiyası üçün lazım olan fermentlər daha sonra sintez edilir ki, DNT-nin replikasiyası viral xromosomun çoxsaylı nüsxələrini əmələ gətirir.

Kapsidin zülal komponentləri sonrakı mərhələlərdə sintez olunur və baş və quyruqların meydana gəlməsinə səbəb olur, viral DNT daha sonra başlara yığılır. Sonda hüceyrə divarı qırılır və nəsil faj hissəcikləri sərbəst buraxılır (Şəkil 5.21).

Lizogen viruslar (mülayim faqlar):

Lizogenez mülayim faqla onun bakteriya sahibi arasında simbiotik əlaqəni əhatə edir. Viral xromosom bakteriya xromosomuna daxil olur, burada qalır və sonuncu ilə birlikdə təkrarlanır. Bakteriya genomuna inteqrasiya olunmuş viral DNT provirus və ya profaj adlanır (Şəkil 5.22). Tərkibində profaq olan bakteriya eyni virusun infeksiyasına qarşı immunitetlidir.

Viral xromosomlar:

Virusların genetik materialı olaraq ya DNT, ya da RNT var. Bu nuklein turşuları tək və ya iki zəncirli ola bilər (Cədvəl 5.5). Kiçik viruslar 3 kb (kb =, kilo-baza = 1000 baza), böyük viruslar isə təxminən 300 kb tuta bilər. onların genomunda. Beləliklə, viral genomdakı genlərin sayı yalnız 3 ilə yüzlərlə arasında dəyişə bilər. Retroviruslar qövs diploiddir (hər kapsiddə genomun iki nüsxəsi var), digərləri isə haploiddir.

Bəzi viruslar genetik material olaraq ikiqat zəncirli DNT-yə malikdirlər. Müxtəlif virusların əsas tərkibi DNT-nin fiziki xassələrində, məsələn, ərimə temperaturunda, sezium xloriddə (CsCl) üzmə sıxlığı və s. dəyişikliyə səbəb olur.

kimi virusların bəzilərində. T-hətta kolifajlar, sitozin (C) 5-hidroksimetil-sitozinə (HMC) dəyişdirilir. Müəyyən hallarda timin 5-hidroksi-metil urasil və ya 5-di-hidroksimetilurasilə çevrilir, məsələn, B. subtilisbacteriophges. DNT-nin müəyyən fiziki xassələri, məsələn, CsCl-də üzmə sıxlığı və ya ərimə temperaturu bu əvəzləmələr səbəbindən dəyişir.

Virusların bəzilərində xətti DNT, digərlərində isə dairəvi (siklik) DNT var (Cədvəl 5.5). Fag lambda (λ) vəziyyətində DNT həm xətti, həm də siklik formalarda mövcud ola bilər. Viral hissəcikdən təcrid edildikdə, λ DNT xətti olur, lakin ana hüceyrəyə daxil olduqda dairəvi olur. Bununla belə, o, xətti formada ana hüceyrəyə daxil olur.

A. xromosomu 47 000 nukleotiddən ibarət ikizəncirli DNT molekuludur, uzunluğu 17 pmdir. Hər 5 ucda 12 nukleotidin tək zəncirli proyeksiyası var ki, bu proyeksiyalar bir-birini tamamlayır və buna görə də onlar birləşən uclar adlanır.

Bu birləşdirici uclar xromosomun dairəviləşməsindən məsuldur. Xromosomun sirkulyarizasiyası onu ev sahibi eksonükleazlar tərəfindən deqradasiyadan qoruyur. Bundan əlavə, xətti DNT vegetativ olaraq dövrəni təkrarlaya bilməz, buna görə də replikasiyada üstünlük təmin edir.

Tək zəncirli DNT çox kiçik bakteriofaqlarda olur (Cədvəl 5.4). Virionda tapılan tək zəncirli DNT müsbət (+) zəncir adlanır, bir qayda olaraq faj hissəciklərində yalnız artı (+) zəncir tapılır. Bununla belə, adeno ilə əlaqəli viruslarda müxtəlif virionlarda iki tamamlayıcı zəncir mövcuddur. Tək zəncirli DNT saç sancaqlarını meydana gətirən tərs təkrarlanan ardıcıllıqları ehtiva edir. Saç sancağı strukturları xətti tellərin dairəvi formalaşdırılmasında və təkrarlanmasında mühüm rol oynayır.

Cüt zəncirli RNT-lər heyvan və bitkilərin bir neçə ikozahedral viruslarında olur. Belə virusların genomları seqmentlərə bölünür (Cədvəl 5.5). Müxtəlif seqmentlər əsas cütlərin qısa uzantıları ilə birləşdirilə bilər. Hər bir seqmentin transkripsiyası ayrıca baş verir və iştirak edən ferment “Çift zəncirli RNT transkriptazasıdır”. Hər bir mRNT tərcümə zamanı ayrı bir polipeptid zənciri əmələ gətirir.

Tək zəncirli RNT bir sıra virusların genetik materialıdır (Cədvəl 5.5). Bəzi virusların genomunda bir RNT molekulu var, bəzi digər viruslar isə bir neçə seqmentdən ibarətdir, məsələn, qrip virusunun 8 seqmenti var. Virusların kapsidlərində müsbət (+) və ya mənfi (-) RNT zəncirləri var.

Ev sahibi hüceyrədə mRNT kimi fəaliyyət göstərən viral RNT zəncirinə artı (+) zəncir və ya müsbət zəncir deyilir. Heyvan viruslarının RNT genomlarının 5' ucunda qapaq və 3' ucunda poli (A) ardıcıllığı var. Bununla belə, Picornavirus RNT-də kiçik bir zülalın kovalent şəkildə bağlandığı 5′- ucunda xüsusi bir ardıcıllıq var.

Bitki viruslarının RNT genomlarının 5-ucunda qapağı var, lakin onların 3-ucunda poli (A) yoxdur, 3-ucu tRNT-yə bənzəyir. Hər bir retrovirus hissəciyi onun genomunu təmsil edən (+) RNT zəncirinin iki nüsxəsini ehtiva edir, bu nüsxələr 5′-sonuna yaxın bir yerdə saxlanılır.

Bu RNT-lərdə qapaq yoxdur, lakin 5-ucunda bir nukleozid trifosfata çevrilir. Bu iplər birbaşa mRNT kimi fəaliyyət göstərmir. Bunun əvəzinə, mRNT istehsal etmək üçün virionda mövcud olan "tək zəncirli RNT transkriptaza" fermenti tərəfindən transkripsiya edilir.

Viruslarda nuklein turşularının qablaşdırılması:

Viral genom (DNT/RNT) zülal qabığına (kapsid) sıx şəkildə yığılmışdır. Zülal qabığında nuklein turşusunun sıxlığı 500 mq/ml-dən yüksəkdir ki, bu da digər orqanizmlərdəki DNT-nin sıxlığından xeyli çoxdur. Məsələn, bakteriyada DNT sıxlığı təxminən 10 mq/ml, eukaryotik nüvədə isə təxminən 100 mq/ml-dir. Bu, nuklein turşusunun viral hissəciklərdə çox sıx şəkildə qablaşdırıldığını göstərir.

TMV-nin genetik materialı 6400 nukleotiddən ibarət tək zəncirli RNT-dir və uzunluğu 2 pm təşkil edir. Bu RNT 0,3 x 0,008 pm ölçülü çubuq formalı bölməyə qablaşdırılır. Adenoviruslar 35.000 bp-dən ibarət 11 pm uzunluğunda ikiqat zəncirli DNT ehtiva edir: bu, 0,07 pm diametrli ikosahedron tipli kapsiddə qablaşdırılır.

Phage T4, 170.000 bp olan çox uzun ikiqat zəncirli DNT molekuluna (55 pm) malikdir. Bu kifayət qədər uzun DNT-ni ehtiva edən kapsid 1,0 x 0,065 pm ölçülərinə malik bir ikosahedrdir. Eukaryotik nüvədən və bakterial nukleoiddən fərqli olaraq, kapsidin həcmi tam olaraq nuklein turşusu ilə qablaşdırılır.

Bir nukleokapsid yaratmaq üçün nuklein turşusunun qablaşdırılması iki ümumi şəkildə baş verir. Bir mexanizmdə zülal molekulları nuklein turşusu ətrafında toplanır, məsələn, TMV-də. Digər mexanizmdə əvvəlcə zülal qabığı əmələ gəlir və sonra onun içinə nuklein turşusu daxil edilir. TMV-də RNT-də dupleks saç tıxacının quruluşu meydana gəlir.

Zülal monomerlərinin yığılması bu nüvələşmə mərkəzindən başlayır və hər iki istiqamətdə davam edərək uclara çatır. Cəmi 17 zülal vahidi dairəvi təbəqə əmələ gətirir və iki belə təbəqə birlikdə kapsid vahidini təşkil edir. Bu quruluş, qabığın içərisində bir spiral meydana gətirmək üçün qıvrılan RNT ilə qarşılıqlı əlaqə qurur.

Bakteriofaq T4 və λ və s.-də əvvəlcə zülal qabığı əmələ gəlir. Nuklein turşusu paltoya bir ucundan daxil edilir və sonra quyruq başla birləşdirilir. Dairəvi DNT halında, əvvəlcə qablaşdırma üçün xətti molekula çevrilməlidir.

Lambda (λ) genomu dairəvidir və iki “cos” saytı, cosL və cosR ehtiva edir. λ DNT-də sərbəst son cosL yerində enzimatik parçalanma nəticəsində əmələ gəlir. DNT-nin daxil edilməsi bu sondan baş verir və cosR sahəsi kapsidə daxil olana qədər davam edir, sonra λ genomunun digər ucunu yaratmaq üçün cosR yerində bir parçalanma meydana gəlir.

Bəzi viruslar, məsələn, faq T4 və λ. genomlarında son artıqlıq var. Bu viruslarda çoxlu genomlar istehsal etmək üçün başdan-başa birləşirlər “concatemeric strukturu.” T4 vəziyyətində, viral xromosomun daxil edilməsi a-dan başlayır “təsadüfi” nöqtəsinə çatır və lazımi miqdarda DNT baş daxil edilənə qədər davam edir. Başa daxil edilən DNT-nin terminal artıqlığı var.

Bir ehtimal mənşəyi “concatermeric” DNT rekombinasiyadır. İki xromosom arasında rekombinasiya iki genomu başdan-ayağa birləşdirir. Then recombination with a third genome produces a concatemer through successive recombination’s (Fig. 5.23).

Another mechanism suggested for concatemer formation is the rolling circle replication. Specific endonuclease cuts the concatemer at the points that produce the genome of the “required length.” The genomic DNA has homologous ends due to the terminal redundancy. Therefore, some chromosomes may be heterozygous for the terminal genes.

Mechanisms of Lysogenic and Lytic Pathways:

Bacteriophage λ is a temperate phage that maintains a lysogenic relationship with its bacterial host. However, it can undergo lytic cycle also. Infection, as a rule, occurs in the linear form, but the chromosome converts into a circular one once it enters the host cell. A generalized map of the X chromosome showing different functions is presented in Fig. 5.24.

Genes related to similar functions are clustered. On the linear chromosome, genes for head formation are located on left end, while those for lysis are located at the right end. The regulatory region lies between the region for recombination and the region for replication. The genes present in the regulatory region are responsible for determining whether the X will enter into a lysogenic relationship with its host or it will follow the lytic pathway.

Regulatory genes are clustered and flanked by genes for recombination on their left side and those for replication on the right side (Fig. 5.25). Genes N (anti-terminator) and era (anti-repressor) are located within the regulatory region. These genes are called “immediate early genes” they are transcribed by the host RNA polymerase.

In the presence of anti-termination factor (p N ), transcription of both the genes (N and era) continues. These two genes are transcribed from different DNA strands in the opposite direction, the gene N being transcribed towards the left, while era is transcribed towards the right.

The transcription extends to other region of the genome for different functions (Fig. 5.25). In the absence of cl repressor protein, the host RNA polymerase binds to PL/OL sites so that the transcription of the “late genes” is initiated as a result, phage particles are produced and the cell is lysed.

The regulatory region contains the cl gene which is responsible for the lysogenic pathway. A mutation in this region causes the phage to undergo lytic cycle.

The cl gene is transcribed to produce mRNA the enzyme involved in transcription is RNA polymerase that binds to the promoter for repressor maintenance (PRM). The transcription occurs from right to left. This cl mRNA is translated to produce the repressor monomer (Fig. 5.25).

Repressor dimers are formed that bind to the PL/OR və PL/OL sites, thus preventing the RNA polymerase from binding to these promoters. This leads to the inhibition of transcription of N and cro genes. Later, the X chromosome is integrated into the bacterial chromosome its delayed early genes are not expressed and the phage remains as a “provirus”. Delayed early genes are the genes for recombination, replication and Q (anti-terminator). Late genes are tail, head and lysis genes.

When the cl repressor is bound to the 0L and 0R sites, RNA polymerase initiates transcription of the cl gene, and synthesis of repressor protein is continued. But in absence of the repressor, RNA polymerase binds to PL/OL və Pr/Or sites and transcription of N and cro genes begins.

Thus the presence of cl repressor itself is necessary for its synthesis. Continuous production of cl repressor is necessary for lysogeny to be maintained. During this period, the OL və OR sites are always bound by repressor.

When the lysogenized cell is infected by another phage X, the cl repressor protein produced by the “prophage” immediately binds to the OL and 0R sites of the infecting X genome. The function of the infecting X genes is thus inhibited and the cell remains immune to X infection.


Kəşf

The original central dogma of molecular biology held that DNA was transcribed to RNA, which in turn was translated into protein. However, this concept was challenged in the 1970s when two scientific teams, one led by Howard Temin at the University of Wisconsin and the other led by David Baltimore at MIT, independently identified new enzymes associated with replication of RNA viruses called retroviruses [1,2]. These enzymes convert the viral RNA genome into a complementary DNA (cDNA) molecule, which then is capable of integrating into the host’s genome. These are RNA-dependent DNA polymerases and are called reverse transcriptase because, in contrast to the DNA-to-RNA flow of the central dogma, they transcribe RNA templates into cDNA molecules (Şəkil 1). In 1975, Temin and Baltimore received the Nobel Prize in Physiology or Medicine (shared with Renato Dulbecco for related work on tumor-inducing viruses) for their pioneering work in identifying reverse transcriptases [3].


ƏLAQƏLİ HEKAYƏ

&ldquoIt is estimated that there may be tenfold more asymptomatic carriers of the disease, which means that there could be over seven-and-a-half million carriers worldwide,&rdquo said Subramani. &ldquoThis is a disease that is spreading very rapidly across the globe, so these faculty are here to share their knowledge regarding the biology of the virus and why this pandemic has brought the world to its knees.&rdquo

Emily Troemel, a professor who studies host-pathogen interactions in the Section of Cell and Developmental Biology, kicked off the discussion by describing basic biological aspects of coronaviruses, including how health workers test for the presence of SARS-CoV-2 infection and facets scientists have learned about the virus&rsquo genome.

Coronaviruses, as Troemel noted, feature RNA-based genomes, unlike most of life on the planet, which feature DNA genomes. RNA genomes in coronaviruses are positive-sense, which are similar to the cell&rsquos own messenger RNA and allows these viruses to immediately hijack the protein synthesis machinery of host cells. This feature enables these viruses to quickly and effectively take over host cells and rapidly expand.

&ldquoKnowing that it has RNA in its genome helps us understand how we test for the presence of coronavirus,&rdquo said Troemel. &ldquoIn addition, we are able to look at changes in the sequence in the viral genome and that&rsquos enabling us to track the spread of this virus around the globe&hellip. We can learn about how the biology of the virus is changing and how it may be altering the way it interacts with host cells, and also potentially different ways that we could treat it. It&rsquos part of an amazing open science effort with an unprecedented level of information acquisition and information sharing among researchers.&rdquo

Matt Daugherty, an assistant professor in the Section of Molecular Biology, studies the evolutionary arms race that pits the immune systems of hosts on one hand and pathogens on the other. He covered aspects such as how SARS-CoV-2 and other viruses enter the human population and become pandemics how SARS-CoV-2 relates to past and present epidemic viruses in the human population and, based on what scientists have learned from other viruses, what we can expect in terms of long-term immunity and co-existence with SARS-CoV-2.

&ldquoWe as a species are always being exposed to viruses,&rdquo Daugherty noted.

Since SARS-CoV-2 is so new, there are many key unknowns related to human immune defenses against it, Daugherty said. Even with coronaviruses that cause common colds, it&rsquos unclear whether humans develop long-term immunity to these viruses or need to continually develop new immunities.

&ldquoOne thing I take comfort in with all of these other viruses is knowing that we aren&rsquot constantly dealing with influenza pandemics and other pandemic viruses, and that&rsquos because of the largely effective role of our immune system in dealing with these viruses once the immune system has been prepared,&rdquo said Daugherty.

For a virus that originated in an animal species to successfully infect humans, it needs to adapt to a range of genetic differences between the original host species and humans. But effective vaccines can ultimately thwart such pathogens.

&ldquoWe have really good ways of making effective vaccines, and the hope is that this will hold for SARS-CoV-2 as well,&rdquo said Daugherty. &ldquoI take some comfort in knowing that these types of pandemics do pass and we will get through this.&rdquo

Justin Meyer, an assistant professor in the Section of Ecology, Behavior and Evolution, discussed concepts related to science and society&rsquos ability to predict future pandemics. These include variables that contribute to the spread of pathogens the increased likelihood of future pandemics and predictions for where the next pandemic is likely to occur.

Factors that boost the risk of pandemics include human exposure to pathogens through meat consumption and contact with wild animals, increased human encroachment in wild areas and the exotic animal trade. Increased urbanization&mdashmore people living in close proximity means more opportunities for viruses to spread&mdashand the rising consequences of climate change, also increase pandemic risks.

&ldquoWe&rsquore augmenting the temperature of the earth and environments in a way that we&rsquore making ourselves more susceptible to diseases,&rdquo said Meyer. &ldquoWhen we warm the earth, we create more habitats for mosquitoes that carry vectors like malaria by increasing their range. They can spread to new human populations. By increasing temperatures, we&rsquore increasing flooding and there are many pathogens that are waterborne, such as cholera, which we will be exposing more and more people to.&rdquo

During the roundtable discussion, Subramani prompted the scientists with a handful of questions, including: Since many coronaviruses are relatively harmless, what makes SARS-CoV-2 so damaging to the lungs? What is the appropriate vaccine target for SARS-CoV-2 and in what time frame&mdashfrom validation to FDA approval&mdashis a vaccine likely? Can we look to drug targets where vaccines have been developed for related viruses and would that timeline be the same? Is there any evidence that SARS-CoV-2 has a mutation rate that is extraordinarily high?


Müzakirə

Most of the current antiviral therapeutics act for inhibiting specific viral proteins, e.g. essential viral enzymes. Unfortunately, this approach has been ineffective because of drug resistance developed by viruses, especially in the case of RNA viruses which can mutate very rapidly. The next‐generation antiviral therapeutics are emerging which target host proteins required by the pathogens, instead of targeting pathogen proteins. If these host factors are indispensable for pathogens, but not essential for host cells, their silencing may effectively inhibit infections without developing drug resistance rapidly 1, 21, 22. Another alternative approach is to inhibit the interactions between these host factors and pathogen proteins, instead of targeting the proteins 23. The development of these novel strategic therapeutic approaches against infectious diseases raises the need for enlightening the infection mechanisms through PHIs, in order to identify putative host‐oriented anti‐infective therapeutic targets. To understand the complex mechanisms of infections, computational analysis of underlying protein interaction networks may serve crucial insights to develop non𠄌onventional solutions 2, 14, 24. This study of computational analysis of virus–human interactomes aims to provide initial insights on the infection mechanisms of DNA and RNA viruses, comparatively, through the observation of the characteristics of human proteins interacting with viral proteins. The common and special infection strategies of DNA and RNA viruses found here may lead to the development of broad and specific next‐generation antiviral therapeutics.

Highly targeted human proteins

As the main viral infection strategy, all viruses manipulate cellular processes to proliferate within the host. Therefore, viral proteins highly interact with human proteins functioning in cell cycle, human transcription factors to promote viral genetic material transcription, nuclear membrane proteins for transporting viral genetic material across the nuclear membrane, and also regulatory proteins for translation and apoptosis 3, 15, 25, 26. We identified human proteins that are highly interacting with viral proteins, sequentially based on the total number of targeting virus families (Table 4 ). The list includes the top viral targets which interact with multiple viral families, within the most comprehensive PHI data. Some of these human proteins were previously reported as targets for multiple viruses, i.e. P53, NPM, ROA2, GBLP, and HNRPK 3, 15.

Our analyses revealed that there are six heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (HNRPs) in the highly targeted human proteins list (HNRPK, ROA1, HNRPC, HNRH1, HNRPF, ROA2). HNRPs are RNA𠄋inding proteins, which function in processing heterogeneous nuclear RNAs into mature mRNAs and in regulating gene expression. Specifically, they take role in the export of mRNA from the nucleus to the cytoplasm. They also recruit regulatory proteins associated with pathways related to DNA and RNA metabolism 27, 28. Being targeted by multiple viruses, HNRPU was reported as a hotspot of viral infection, and proposed as a potential antiviral human protein 4. In the present study, HNRPU is found to be targeted by five viral families (see Data S3). Our data additionally indicate several other HNRPs, targeted by viral proteins (see Data S1–S3). For all virus‐targeted HNRPs, the number of targeting RNA virus families is found to be higher than that of DNA virus families (see Data S3), revealing that they may play crucial roles in viral RNA processing. The protein family of HNRPs may serve as host‐oriented antiviral drug targets.

Moreover, our analyses also reflected that proteins functioning in transport and localization related processes within the cell are targeted highly by both DNA and RNA viruses, i.e. IMA1, ADT2, TCPG, and TCPE. IMA1 (Karyopherin alpha 2, KPNA2) functions mainly in nuclear import as an adapter protein for nuclear receptor KPNB1 (Karyopherin beta 1). Interacting with IMA1 enables viruses to enter the nucleus and consequently to use the host's transcriptional machinery. Besides, viruses may interact with IMA1 in order to inhibit the host antiviral response, since nuclear import factors regulate the transport of innate immune regulatory proteins to the nucleus of cells to activate the antiviral response 3, 29, 30, 31. The transmembrane transporter activity of ADT2 is responsible for the exchange of cytoplasmic ADP with mitochondrial ATP across the mitochondrial membrane, serving crucial roles in metabolic processes 32. Attacking to human metabolic processes was reported as a common infection strategy of bacteria and viruses 15. The proteins, TCPG and TCPE are responsible for RNA localization activity and our results reveal that they are targeted by larger number of RNA families (Table 4 ). Highly targeted transporter proteins should be investigated further for their potential to be next‐generation antiviral target, because of their crucial roles in viral life cycle within the host organism.

EF1A1 and EF1A3 function as translation elongation factors in protein biosynthesis. EF1A proteins promote the GTP�pendent binding of aminoacyl‐tRNA to the A‐site of ribosomes during protein biosynthesis with a responsibility of achieving accuracy of translation 33. Translation elongation factors were reported as targets for viruses, in early studies 34, 35, 36. Since they are essential components of the cellular translational machinery, viruses interact with them for biosynthesis of viral proteins within the host cell. We found translational elongation as the top biological process, commonly targeted by both DNA and RNA viruses (Table 7 ).

Interacting with human transcription factors was reported as one of the main viral infection strategies 3, 15. Among the highly targeted human proteins, YBOX1 and P53 have transcription factor activity. Both of these proteins are multifunctional. YBOX1 functions in transcription of numerous genes, as a transcription factor. It also contributes to the regulation of translation. On the other hand, P53 is the famous tumor supressor acting as an activator for apoptotic cell death. Apoptosis is a very crucial process during the viral infection progress, and should be strategically controlled by viruses for a successful viral infection. Apoptosis is an innate immune response to viral infection. In the early stage of viral life cycle in the host cell, apoptosis is inhibited by corresponding virus–human protein interactions. After completion of transcription and translation of viral genetic material, viruses try to induce apoptosis to assist virus dissemination 37, 38, 39.

Among the highly targeted human proteins in Table 4 , EF1A1, ADT2, TBA1C, GRP78, TBB5, P53, TCPG, HS90B, and TBA1A were found as drug targets listed in DrugBank 40. However, only ADT2, GRP78, TBB5, P53, and TBA1A are approved for commercial drugs. Nevertheless, no antiviral therapeutic usage is available for these drug targets yet. Above‐mentioned human proteins ribonucleoproteins, proteins functioning in intracellular transport and localization, translation elongation factors and transcription factors require further investigation for their potential for serving as antiviral drug targets.

Targeted human mechanisms

Gene ontology and pathway enrichment analyses of pathogen‐targeted host proteins are widely used in bioinformatic analysis of PHI networks to understand the attack strategies of pathogens 3, 4, 15, 41, 42 as well as in verification of computationally predicted PHIs 43. Additionally, GO and pathway terms are widely used as features in computational PHI prediction studies 44, 45.

Our observation of the enriched GO process terms for human proteins targeted by only DNA viruses (Table 5 ) may lead to the conclusion that DNA viruses have specifically evolved to be able to attack human cellular and metabolic processes simultaneously, during infections. Using this PHI mechanism, DNA viruses can finely exploit the cellular and metabolic mechanisms of infected cells to their own advantage, generally resulting in chronic infections in human. On the other hand, GO process terms enriched in human proteins targeted by only RNA viruses are mostly related to RNA processing, intracellular transport and localization within the cell (Table 5 ). It was reported that RNA viruses extensively target human proteins that are involved in RNA metabolism and also protein and RNA transport to promote viral RNA processing for a successful infection 4.

Further investigation of the enriched processes of human proteins attacked by multiple DNA viruses (Table 6 ) pointed out their high preference to target cellular processes. It was reported that DNA viruses tend to target crosstalking human proteins linking the cell cycle with either transcription or chromosome biology, with a possible aim of promoting viral replication instead of cellular growth 4. For the RNA viruses, we found that the human proteins attacked by multiple RNA virus families are enriched in specific processes within the cellular mechanisms (Table 6 ). All viruses need host's transcriptional machinery for viral genetic material transcription.

In the case of human proteins targeted by both DNA and RNA viruses, the P‐values of the enriched GO process terms are very low, indicating statistically strong results (Table 7 ). The most highly‐targeted human process is translational elongation. Translational control of viral gene expression in eukaryotic hosts was reported repeatedly 46, 47, 48. Here, we presented translational elongation as the top GO process term enriched in human proteins targeted by both DNA and RNA viruses within the current experimental PHI data. The remaining list includes cellular and metabolic processes, which can be considered as targets of both virus types. Based on these observations, we can state that the common viral infection strategy is to target human proteins functioning within the processes of gene expression and protein synthesis, simply because of the lack of their own such machineries. All viruses depend on the cellular mechanisms for these processes and they recruit host ribosomes for translation of viral proteins.

A comparative investigation of the enriched pathway terms for human protein sets targeted by only DNA viruses and by only RNA viruses (Table 8 ) reveals additional support for the different infection strategies of these viral groups. There is no common term in these two lists of enriched human pathways. Cell cycle pathway targeted by only DNA viruses and RNA‐related pathways targeted by only RNA viruses, provide parallel results with GO enrichment analyses. The enriched pathway terms in 4𠄍NA viruses‐targeted human protein set are only Epstein�rr virus (EBV) infection and viral carcinogenesis (Table 9 ). EBV is a species of DNA virus family Herpesviridae, which constitute nearly half of the DNA viruses–human PHI data (Table 1 ). On the other hand, it is estimated that 15% of all human tumors are caused by viruses, mainly DNA viruses, i.e. Herpesviruses and Papillomaviruses 49. The pathway enrichment analysis of 4‐RNA viruses‐targeted set brings the terms of protein processing and immune system related terms forward (Table 9 ). Finally, for the common targets of two virus types, we obtained ribosome term enriched with a very small P‐value (Table 10 ). Both viruses use host ribosome for viral protein synthesis.


Types of Nucleic Acid

Unlike nearly all living organisms that use DNA as their genetic material, viruses may use either DNA or RNA. The virus core contains the genome—the total genetic content of the virus. Viral genomes tend to be small, containing only those genes that encode proteins which the virus cannot get from the host cell. This genetic material may be single- or double-stranded. It may also be linear or circular. While most viruses contain a single nucleic acid, others have genomes divided into several segments. The RNA genome of the influenza virus is segmented, which contributes to its variability and continuous evolution, and explains why it is difficult to develop a vaccine against it.

In DNA viruses, the viral DNA directs the host cell’s replication proteins to synthesize new copies of the viral genome and to transcribe and translate that genome into viral proteins. Human diseases caused by DNA viruses include chickenpox, hepatitis B, and adenoviruses. Sexually transmitted DNA viruses include the herpes virus and the human papilloma virus (HPV), which has been associated with cervical cancer and genital warts.

RNA viruses contain only RNA as their genetic material. To replicate their genomes in the host cell, the RNA viruses must encode their own enzymes that can replicate RNA into RNA or, in the retroviruses, into DNA. Bunlar RNA polymerase enzymes are more likely to make copying errors than DNA polymerases, and therefore often make mistakes during transcription. For this reason, mutations in RNA viruses occur more frequently than in DNA viruses. This causes them to change and adapt more rapidly to their host. Human diseases caused by RNA viruses include influenza, hepatitis C, measles, and rabies. The HIV virus, which is sexually transmitted, is an RNA retrovirus.


Summary – DNA vs RNA Viruses

DNA viruses and RNA viruses are the two main categories of viruses. As their names imply, DNA viruses contain DNA as their genetic material while RNA viruses contain RNA as their genetic material. Thus, this is one of the key differences between DNA and RNA viruses. Generally, DNA genomes are larger than RNA genomes. Furthermore, most DNA viruses contain double-stranded DNA while most RNA viruses contain single-stranded RNA. DNA viruses show accurate replications while RNA viruses show error-prone replication. Apart from that, DNA viruses are stable and show a lower mutation rate while RNA viruses are unstable and show a higher rate of mutation. This is the summary of the differences between DNA and RNA viruses.

İstinad:

1. “DNA Viruses.” NeuroImage, Academic Press, Available here.
2. “RNA Virus.” Wikipedia, Wikimedia Foundation, 20 Feb. 2019, Available here.


Videoya baxın: Replication of DNA viruses (Iyun 2022).


Şərhlər:

  1. Kigalmaran

    Bu inanılmaz cavabı tez tapa bilərsinizmi?

  2. Bekele

    Üzr istəyirəm, amma mənim fikrimcə, səhv edirsən. Mənə baş nazirlə yaz, müzakirə edin.

  3. Joff

    a very good message

  4. Girflet

    Və bu halda bunu necə etmək lazımdır?

  5. Darneil

    Bu barədə nə deyəcək?

  6. Dal

    Hələ də gəlmir.

  7. Marsyas

    Mən, gənc deyil, çox nadir hallarda istifadə olunan bloglar deyil, onları faydasız hesab edir, amma indi bu gözəl blogu ziyarət edərək fikrimi tamamilə dəyişdim. Əvvəlcə əlçatan interfeys və rahat naviqasiyanı bəyəndim və ikincisi, mütləq peşəmdə mənim üçün faydalı olacaq çoxlu faydalı məlumat. İndi blogları daha tez-tez ziyarət edərəm və bunu rahatlıq üçün əlfəcinlərə əlavə edəcəyəm. Əla idarəçiliyə şəhadət verən kifayət qədər rəylər də var idi. Gözlərimi açdığınız üçün çox sağ olun. Mən sizin nizamlı məmnun qonaqam olacaq.



Mesaj yazmaq