Məlumat

Xərçəng hüceyrələri təkamüllə eyni prosesdən əmələ gəlirmi?

Xərçəng hüceyrələri təkamüllə eyni prosesdən əmələ gəlirmi?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mən bunu necə başa düşürəm:

DNT replikasiyası 100% mükəmməl deyil və səhv baş verə bilər, bu səhv yaxşı (təkamül) və ya pis (xərçəng xüsusiyyətləri) ola bilər. Lakin o, xərçəng hüceyrələrinin yeganə mənbəyi deyil - DNT ətraf mühit tərəfindən zədələnə bilər və nadir hallarda xərçəng xüsusiyyətlərini ala bilər.

Mən düz deyirəm?


Xərçəng hüceyrələri təkamüllə eyni prosesdən əmələ gəlirmi? - Biologiya

Xərçənglə bağlı başqa bir perspektiv: İçindəki təkamül
Oktyabr 2007

Təkamül haradadır?
İkonik təkamül nümunələri (dinozavrlardan təkamül edən quşlar, dik duruş inkişaf etdirən hominidlər və ya dörd ayağı təkamül edərək quruya doğru hərəkət edən loblu balıqların nəsli) xərçəngli bir şişin böyüməsi ilə əlaqəli görünə bilər, lakin hər ikisinin əsasını təşkil edən proses & #151 təbii seçmə — eynidir. Biz adətən fərdlər arasında hərəkət edən təbii seleksiyanı, üstünlüklü xüsusiyyətlərə sahib olanlara üstünlük verməsini və bu xüsusiyyətlərin gələcək nəsildə daha çox olmasını düşünürük. Bununla belə, bu prosesin əsas elementləri — variasiya, irsiyyət və seçmə üstünlüyü — — — —, yalnız müəyyən bir mühitdəki orqanizmlərin populyasiyalarını deyil, həm də öz bədənimizdəki hüceyrələrin populyasiyalarını xarakterizə edir. Bağırsaqlarınızı əhatə edən hüceyrələr, məsələn, genetik cəhətdən vahid deyil, onların arasında müxtəliflik var. Bu hüceyrələrdən bəziləri bölündükləri zaman təsadüfi mutasiyalara məruz qalmışlar. Əgər bu mutasiyalardan biri (yaxud bir sıra mutasiyalar) daşıyıcısına hüceyrə ölümündən yayınmağa və digərlərinə nisbətən daha məhsuldar çoxalmağa imkan verirsə, o, həmin mutasiyanı öz qız hüceyrələrinə keçirəcək və bu mutasiyanı daşıyan hüceyrələr zamanla tezliyi artıracaq. Ekosistemdəki orqanizmlər kimi, öz bədənindəki hüceyrə nəsilləri də resurslar üçün rəqabət aparır. Bu rəqabətdə üstünlük qazanan hüceyrə nəsli, əlavə resursları ələ keçirməyə və bədənin nəzarət mexanizmlərindən qaçmağa imkan verən mutasiyalar toplayır, çoxalacaq və xərçəngli bir şişə çevrilə bilər.


Bir ekosistemdə populyasiyanın təkamülü və bədəndəki hüceyrə nəsilləri eyni əsas prosesə əsaslansa da, bu müxtəlif səviyyələrdə seçim arasında bir neçə əsas fərq var. Birincisi, bütün orqanizmlər ayrı-ayrı hüceyrələrə nisbətən daha yavaş çoxalırlar. Bu o deməkdir ki, yeni növün təkamülü və ya böyük keçid (məsələn, dinozavrlardan quşların təkamülü) milyonlarla il çəkə bilsə də, hüceyrə nəslinin xərçəng formasına çevrilməsi aylar və ya illər miqyasında baş verə bilər. . İkincisi, təbii seleksiya ümumiyyətlə fərdlərin təkamül qabiliyyətini artırır, xüsusiyyətləri onlara sağ qalmağa və daha sağlam nəsillər yetişdirməyə imkan verənlərə üstünlük verir, lakin daha aşağı səviyyələrdə seçim fərdin bahasına hüceyrə nəsillərinin uyğunluğunu artıra bilər. Xərçəng vəziyyətində bu xüsusilə açıqdır: xərçəng hüceyrələri bədənin digər hüceyrələri ilə müqayisədə üstünlüyə malikdir, lakin orqanizm üçün əlverişsizdir. Hüceyrə səviyyəsində seleksiya orqanizmin sağ qalmasına və çoxalmasına mane ola bilər, fərdi səviyyədə seçimə tam zidd hərəkət edir.

Nə üçün fərdi səviyyədə bu mənfi təsirlərə qarşı çıxmaq (yəni, müalicə tapmaq) bu qədər çətin olub? Təkamül perspektivi cavabı ortaya qoyur: xərçəng —, hətta bir insanın içində — tək bir varlıq deyil. Bu hüceyrə nəsillərinin müxtəlif və inkişaf edən populyasiyasıdır. Məsələn, tək bir şiş, hüceyrələr çoxaldıqca və müxtəlif mutasiyalara məruz qaldıqda əmələ gələn müxtəlif hüceyrə növlərindən ibarətdir. Bütün bu müxtəliflik o deməkdir ki, hüceyrə populyasiyasına bizim tətbiq edə biləcəyimiz hər hansı fərdi kimyaterapiya dərmanına davamlı olan mutant çeşidi asanlıqla daxil edə bilər. Vəziyyəti daha da çətinləşdirmək üçün xəstəni həmin dərmanla müalicə etmək bir neçə davamlı xərçəng hüceyrələrinin digər hüceyrələrlə müqayisədə güclü seçici üstünlüyə malik olduğu bir mühit yaradır. Zaman keçdikcə bu davamlı hüceyrələr tezliyi artacaq və təkamül etməyə davam edəcək. Xərçəng üçün sadə bir müalicənin hələ hazırlanmaması təəccüblü deyil: hətta tək bir xərçəng növünü müalicə etmək, bir anda bütün hərəkətli hədəfləri hədəf almağa çalışmaq kimi bir şeydir.

    Erkən aşkarlanmasına diqqət yetirin. Xərçəngli hüceyrə nəslinin təkamül etməsi üçün nə qədər az vaxt lazımdırsa, hüceyrə populyasiyası bir o qədər az müxtəlif olacaq və nəticədə qrup olaraq yaramaz hüceyrələri hədəf almaq bir o qədər asan olacaq.

Xərçəngin müalicəsi sürətlə inkişaf edən hüceyrə nəsillərinin müxtəlif populyasiyasına nəzarət etmək deməkdir. Bu problem tədqiqatın nə üçün hələ də bizə müalicə vermədiyini izah etməyə kömək edir, həm də bu təkamülü nəzərə alan yeni həll yollarına yol göstərir. Milli Döş Xərçəngi Maarifləndirilməsi Ayı kimi tədbirlər vasitəsilə əldə edilən vəsaitlərin köməyi ilə bu müalicələrin hazırlanması və optimallaşdırılması üzrə tədqiqatlar davam edir. Çəhrayı idman ayaqqabılarının satışı və pul toplama gəzintiləri təkamüllə əlaqəsiz görünə bilər, lakin onların təmsil etdiyi səbəb mahiyyətcə təkamül problemidir.

  • Merlo, L. M. F., Pepper, J. W., Reid, B. J. və Maley, C. C. (2006). Xərçəng təkamül və ekoloji proses kimi. Təbiət Xərçəng haqqında rəylər 6:924-935.

    Howard Hughes Tibb İnstitutundan

Təkamül mənbələrini başa düşmək:

Müzakirə və genişləndirmə sualları

    Təbii seçmə yolu ilə təkamülün baş verməsi üçün zəruri olan əsas xüsusiyyətləri təsvir edin.

. Yuxarıdakı məqalə təbii seçmənin bu iyerarxiyanın iki səviyyəsində necə hərəkət etdiyini təsvir edir: orqanizmlərin populyasiyaları və hüceyrə nəsilləri. Təbii seçmənin hərəkət edə biləcəyi iyerarxiyanın üçüncü səviyyəsini təsvir edin. Bu vəziyyətin təbii seçmənin baş verməsi üçün lazım olan meyarlara necə cavab verdiyini izah edin.

Əlaqədar dərslər və tədris resursları

    : 9-12-ci siniflər üçün keçirilən bu sinif fəaliyyətində şagirdlər vərəm kimi təhlükəli xəstəliklərdə artan antibiotik müqaviməti problemini araşdıraraq təkamülün niyə dünya sağlamlıq təhlükəsinin mərkəzində olduğunu öyrənirlər.

: 9-12-ci siniflər üçün nəzərdə tutulmuş bu məqalə alim Endi Ellinqtonun öz laboratoriyasında yeni, faydalı molekullar yaratmaq üçün süni seçimin gücünü necə birləşdirdiyini araşdırır. Onun işinin nəticələri bizi terror hücumlarından qorumağa və HİV və xərçənglə mübarizə aparmağa kömək edə bilər.

    Greaves, M. (2000). Xərçəng: təkamül mirası. Oksford: Oxford University Press.


Tək hüceyrədən çoxhüceyrəli həyata: Tədqiqatçılar real vaxt təcrübələrində çoxhüceyrəli həyatın ortaya çıxmasını çəkirlər

Bütün çoxhüceyrəli canlılar təkhüceyrəli orqanizmlərin törəmələridir. Birhüceyrəlilikdən çoxhüceyrəliliyə sıçrayış yalnız ilkin müstəqil hüceyrələr əməkdaşlıq etdikdə mümkündür. Başqalarının əməkdaşlığından sui-istifadə edən fırıldaqçı hüceyrələr əsas maneə hesab olunur. Almaniyanın Plön şəhərində yerləşən Maks Plank Təkamül Biologiya İnstitutunun alimləri Yeni Zelandiya və ABŞ-dan olan tədqiqatçılarla birlikdə real vaxt rejimində əvvəllər ayrı-ayrı hüceyrələrdən sadə özünü çoxaldan hüceyrə qruplarının təkamülünü müşahidə ediblər. Yeni yaranan orqanizmlər oksigen əldə etməyə həsr olunmuş vahid toxumadan ibarətdir, lakin bu toxuma həm də gələcək nəsillərin toxumu olan hüceyrələr yaradır: reproduktiv əmək bölgüsü. Maraqlıdır ki, mikrob xətti rolunu oynayan hüceyrələr, qrupların çoxalmasına imkan verən bir həyat dövrünə inteqrasiya olunaraq dağıdıcı təsirləri ram edilən aldadıcı hüceyrələrdən əldə edilmişdir. Həyat dövrü təkamül üçün möhtəşəm bir hədiyyə oldu. Təkamül birbaşa hüceyrələr üzərində işləməkdənsə, nəticədə hüceyrələri tək bir orqanizmə birləşdirən inkişaf proqramı üzərində işləyə bildi. Bu baş verdikdə qruplar bir vaxtlar azad yaşayan hüceyrələr bütövün yaxşılığı üçün işləməyə gələrək çiçəklənməyə başladılar.

Tək bakteriya hüceyrələri Pseudomonas fluorescens adətən bir-birindən müstəqil yaşayırlar. Bununla belə, bəzi mutasiyalar hüceyrələrə hüceyrə bölünməsindən sonra hüceyrələrin bir-birinə yapışmasına səbəb olan yapışqan yapışqanlar istehsal etməyə imkan verir. Müvafiq ekoloji şəraitdə, yapışqanları istehsal edən ayrı-ayrı hüceyrələr üçün baha başa gəlsə də, hüceyrə birləşmələri təbii seçim yolu ilə üstünlük təşkil edə bilər. Nə vaxt Pseudomonas floresan sarsılmamış sınaq borularında yetişdirilirsə, hüceyrə kollektivləri inkişaf edir, çünki onlar mayelərin səthində həsirlər əmələ gətirirlər, burada hüceyrələr oksigen əldə edir, əks halda -- mayedə -- əlçatmazdır.

Həm yapışan maddələrin istehsalı ilə bağlı xərcləri, həm də kollektivə verilən faydaları nəzərə alsaq, təbii seçmənin artıq bahalı yapışqanlar istehsal etməyən növlərə üstünlük verməsi gözlənilir, lakin onların sürətli böyüməsini dəstəkləmək üçün matdan istifadə edir. Bu cür növlərə tez-tez fırıldaqçılar deyilir, çünki onlar heç bir xərcləri ödəmədən icma səylərindən faydalanırlar. Fırıldaqlar müəlliflərin eksperimental populyasiyalarında yaranır və həsirlərin dağılmasına səbəb olur. Fırıldaqçılar uğur qazandıqda paspaslar uğursuz olur: fırıldaqçılar bol oksigen əldə edirlər, lakin döşəyi parçalanmamaq üçün heç bir yapışqan qatmırlar -- paspaslar sonda qırılır və oksigen ac qaldıqları yerdə dibə düşür.

Yeni Zelandiya Qabaqcıl Tədqiqatlar İnstitutunda və Maks Plank Təkamül Biologiya İnstitutunda tədqiqata rəhbərlik edən Paul Rainey izah edir: "Sadə əməkdaşlıq edən qruplar - bizi maraqlandıran həsirlər kimi - çoxhüceyrəli həyatın mümkün mənşəyi kimi dayanır, lakin döşəklər meydana çıxan kimi uğursuzluğa düçar olurlar: onların müvəffəqiyyətini təmin edən eyni proses - təbii seleksiya onların məhv olmasını təmin edir." Lakin daha da problemli olan odur ki, qruplar bir dəfə mövcud olduqdan sonra özlərini çoxaltmaq üçün bəzi vasitələrə malik olmalıdırlar, əks halda onların təkamül nəticəsi azdır.

Bu problemi düşünmək Rainey'i dahiyanə bir həll yoluna apardı. Əgər fırıldaqçılar növbəti döşəklər dəsti üçün toxum – mikrob xətti kimi çıxış edə bilsəydilər: fırıldaqçılar döşəkləri məhv edərkən, onların xilaskarı kimi də durma ehtimalı haqqında nə demək olar? "Bu, sadəcə perspektiv məsələsidir" dedi Rainey. İdeya gözəl sadədir, lakin əks-intuitivdir. Buna baxmayaraq, o, çoxalmanın mənşəyi, soma / mikrob fərqi, hətta inkişafın özünün mənşəyi kimi dərin problemlərə potensial həllər təklif edir.

Təcrübələrində tədqiqatçılar iki fərqli həyat dövrünün qrup (mat) təkamülünə necə təsir etdiyini müqayisə etdilər. Birincidə, həsirlərin iki fazalı həyat dövrü ilə çoxalmasına icazə verildi, bu zaman paspaslar bir növ mikrob xətti kimi fəaliyyət göstərən fırıldaqçı hüceyrələr vasitəsilə həsir nəslinə səbəb oldu. İkincidə, fırıldaqçılar təmizləndi və həsirlər parçalanma yolu ilə çoxaldıldı. Yeni Zelandiya Qabaqcıl Tədqiqatlar İnstitutundan Katrin Hammerşmidt izah edir: “Nəticədə bakterial həsirlərin həyat qabiliyyəti, yəni onların bioloji uyğunluğu hər iki ssenari üzrə yaxşılaşdı, o şərtlə ki, biz döşəklərin bir-biri ilə rəqabət aparmasına icazə verək”.

Təəccüblüdür ki, tədqiqatçılar fırıldaqçıların həyat dövrünün bir hissəsi olduqda, hüceyrə kollektivlərinin uyğunluğunun ayrı-ayrı hüceyrələrinkindən ayrıldığını aşkar etdilər: yəni, ən uyğun ayaqaltılar nisbətən aşağı fərdi uyğunluğa malik hüceyrələrdən ibarət idi. "Bu kollektivlərdəki ayrı-ayrı hüceyrələrin eqoist maraqları həsirlər səviyyəsində işləyən təbii seçmə yolu ilə fəth edilmiş görünür: ayrı-ayrı hüceyrələr ümumi rifah üçün işləməyi başa vurdu. Beləliklə, əldə edilən həsirlər çoxsaylı hüceyrələrin təsadüfi birləşməsindən daha çox idi. Bunun əvəzinə. , onlar yeni bir növ bioloji varlığa -- çoxhüceyrəli orqanizmə çevrildilər ki, onların uyğunluğu artıq kollektivi təşkil edən ayrı-ayrı hüceyrələrin uyğunluğu ilə izah edilə bilməz" Reyni deyir.


Xərçəngdə Köklük: Kök Hüceyrələr, Xərçəng Kök Hüceyrələri və Onların Mikro Mühiti

Köklük hüceyrənin öz nəslini davam etdirmək, fərqli hüceyrələr yaratmaq və sakitlik, çoxalma və regenerasiya arasında tarazlığı saxlamaq üçün ətraf mühitlə qarşılıqlı əlaqədə olmaq qabiliyyətini birləşdirir. Yetkin Kök Hüceyrələr toxuma homeostazında iştirak edərkən bu xüsusiyyətləri nümayiş etdirsələr də, Xərçəng Kök Hüceyrələri (CSC) bədxassəli ekvivalentləri kimi davranırlar. CSC-lər müxtəlif şəraitlərdə, o cümlədən xərçəngin inkişafının davam etdirilməsi və əsas sağ qalma amillərinin axtarışında onların ətraf mühiti ilə qarşılıqlı əlaqədə köklük nümayiş etdirir. Nəticədə, CSCs terapiyadan sonra təkrarlana bilər. Köklük anlayışının xərçəngə necə aid olduğunu başa düşmək üçün bu araşdırma normal və bədxassəli Kök Hüceyrələr arasında paylaşılan xüsusiyyətləri araşdıracaq. Birincisi, biz normal yetkin Kök Hüceyrələrin xüsusiyyətləri haqqında ümumi məlumat veririk. Bundan sonra biz bu xüsusiyyətlərin CSC-lərdə necə işlədiyini ətraflı izah edəcəyik. Daha sonra biz CSC-lərin yerləşdirilməsinə imkan verən mikromühit komponentlərinin təşkilini nəzərdən keçiririk. Biz sonradan Mezenximal Kök/Stromal Hüceyrələri (MSC) müzakirə edirik, onların kök xüsusiyyətləri məhdud olsa da, Kök Hüceyrə yuvasının və şiş mikromühitinin əsas komponentlərini təmsil edir. Biz daha sonra şişlərdə Kök Hüceyrə xüsusiyyətlərini hədəfləyən terapevtik strategiyalar və gələcək tədqiqatlarda ən müasir üsullardan istifadə haqqında məlumat təqdim edirik. CSC-lərin mikromühiti haqqında biliklərimizin artırılması yeni terapevtik həllərin müəyyən edilməsi üçün açardır.

1. Giriş

Xərçəng bütün dünyada əsas ölüm səbəbidir [1, 2]. Son bir neçə onillikdə yoluxucu xəstəliklərin tezliyi əhəmiyyətli dərəcədə azalsa da, bərk şişlərin və leykemiyanın ümumi hallarının artdığını göstərdi [3]. Daha uzun orta ömür, genetik mutasiyaların toplanması və icazə verilən mikromühit xərçəngin inkişafını təşviq edən əsas amillərdir [4, 5]. Əksər müalicələrə, nəticədə hüceyrə proliferasiyasına və şişin sağ qalmasına təsir göstərmək üçün xüsusi tənzimlənməmiş amilləri hədəfləmək üçün güclü sitotoksik molekulların istifadə edilməsi daxildir [6]. Sürətli təkrarlanma qabiliyyəti və daimi mutasiyalar sayəsində xərçəng aqressiv mühitlərə uyğunlaşır və terapevtik müalicədən sonra da davam edə bilir. Xərçəng hüceyrələrinin kökü xərçəngin inkişafı üçün əsas xüsusiyyətdir və bir çox hallarda onun sağ qalma mənbəyidir [7-12]. Xərçəng hüceyrələrində müqavimətin inkişafı və əldə edilməsini başa düşmək buna görə də daha effektiv müalicələr üçün imkanlar təmin edə bilər.

Kök Hüceyrələr (KH) özünü yeniləmək qabiliyyətinə malikdir və müxtəlif hüceyrə tiplərinə diferensiallaşa bilən nəsillər meydana gətirir [13]. SC-lər nə ətraf mühitdən kənarda, nə də xüsusi amillər və sitokinlər olmadıqda yaşaya bilməzlər [14, 15]. Maraqlıdır ki, ətraf mühit və/və ya spesifik stimullar yeni SC-lərin yaranmasına kömək edə bilər, çünki hüceyrələr ümumilikdə deferensasiya etmək və ibtidai inkişaf vəziyyətinə qayıtmaq qabiliyyətini saxlayırlar [16-18]. Bu cür tutumlar kök terminindən ibarətdir və diferensiasiya işarələrindən məhrum olan hüceyrələrə uyğun gəlir [19, 20].

Bədxassəli hüceyrələr kökün bütün aspektlərini inkişaf etdirir, toxuma homeostazını təmin edə bilmir və yetkin SC-lərin fizioloji rolunun əksinə olaraq, xərçəng xəstəliyinin inkişafını saxlayır [8]. SC-lərin və xərçəng hüceyrələrinin ümumi kök xüsusiyyətləri özünü yeniləmə və diferensiallaşma potensialından tutmuş gövdələri dəstəkləyən mikromühitlərin təşkilinə qədər xərçəngin saxlanması və sağ qalması üçün tikinti materiallarını təmin edir [5, 9, 21]. Beləliklə, Xərçəng Kök Hüceyrələri (CSCs) xərçəngin inkişafını davam etdirən, özünü yeniləmək, böyümək, metastaz vermək, homing və reproliferasiya üçün inkişaf etmiş qabiliyyətlər kimi, kök xüsusiyyətlərini saxlayan şişlər içərisində kiçik bir hüceyrə populyasiyasıdır. CSC-lər diqqətəlayiq təşkilati qabiliyyətlər nümayiş etdirirlər, çünki onlar qonşu hüceyrələri qida maddələri ilə təmin etmək və immun sistemindən qaçmaqda əməkdaşlıq etmək, şiş böyüməsi üçün əlverişli bir mühit yaratmaq üçün öyrədə bilirlər. CSC-lər çox vaxt yüksək plastisiya potensialına [10, 22], şiş mikromühitindəki stres faktorlarına (aşağı oksigen və ya qida səviyyəsi kimi) və ya kimyaterapevtik agentlər tərəfindən hüceyrə ölümünün induksiyasına yüksək müqavimət göstərən heterojen hüceyrə populyasiyalarına səbəb olur [11]. , 23] və sakitlik ümumi cavab kimi [12, 24].

Onkologiya sahəsində tətbiqləri inkişaf etdirmək üçün köklükdən necə istifadə edə biləcəyimizi başa düşmək üçün bu icmalda normal toxumalarda və şişlərdə yetkin SC və CSC-lər tərəfindən paylaşılan ən uyğun kök xüsusiyyətləri müzakirə ediləcək, mənşədən və irəliləmədən nəticəyə qədər. . Köklük normal SC-ləri (Kök Hüceyrələr) yuvasını və ya CSC-ləri (Şiş Mikromühiti, TME) qoruyan mikromühitin təşkilini nəzərdə tutduğundan, biz xərçəng hüceyrələrinin ən ümumi yoldaşlarını və onların TME daxilində qarşılıqlı təsirlərini təqdim edəcəyik. SC və CSC-lərin belə qonşuları arasında Mezenximal Kök/Stromal Hüceyrələr (MSC) gövdənin saxlanmasına əsas töhfə verənlərdir, çünki onlar stress zamanı niş və TME-yə dəstək verir və immun imtiyazlı tənzimləyici mikromühit yaradır [25, 26] ]. Buna görə də, biz MSC-lərin xərçəngə xüsusi töhfəsi haqqında məlumat verəcəyik. Xərçəng hüceyrələri davamlı olaraq ənənəvi müalicələrə uyğunlaşdıqca, onların irəliləməsini effektiv şəkildə hədəfləmək üçün yeni yanaşmalar yaratmaq üçün mövcud tədqiqatlar daim təkmilləşir. Bu terapevtik prosedurların bir çoxu fərdiləşdirmə istiqamətində artan tendensiya göstərir. Onlar xərçəng inkişafının əlamətlərinə və xüsusən də xüsusi xəstələrə təsir edən kök elementlərinə təsir etməyi hədəfləyirlər. Buna görə də, şişlərdə köklənmənin altında yatan mexanizmlərin mövcud anlayışı bu icmalda, potensial olaraq təşkil edilmiş TME-ni hədəfləyən yeni müalicələr kontekstində əhatə olunacaq.

2. Yetkin Kök Hüceyrə Xüsusiyyətləri

Bədəndəki bütün toxumalar öz funksiyalarını əsasən mikromühitlərə uyğun gələn hüceyrə icmaları ətrafında təşkil edir, burada SC-lər ümumi homeostazda əsas rol oynayır. Yaxşı tənzimlənən asimmetrik hüceyrə bölmələri vasitəsilə SC-lər öz növbəsində orqan funksiyalarını qorumaq və köhnəlmiş hüceyrə itkilərini əvəz etmək üçün məsul olan xüsusi qız hüceyrələri yaradacaq ataları təmin edir [27]. Eyni zamanda, SC-lər həm fizioloji, həm də anormal şəraitdə onların sayını tənzimləmək məqsədi ilə özünü yeniləyə bilirlər [28]. Yetkin (nonembrionik) SC-lərin hamısı müəyyən dərəcədə fərqlilik potensialına malikdir. Buna görə də, yetkin SC-lər bir neçə differensiallaşdırılmış nəsillər yaratmaq qabiliyyətinə malikdirlər, bu, çoxpotentlik ilə məhdudlaşır. Yetkin SC-lər xüsusi toxumalarda yerli hüceyrə dinamikasının tələb etdiyi kimi, onlara özlərini saxlamağa və özünü yeniləməyə göstəriş verən dəstək və işarələr verən xüsusi mikromühitlərdə yerləşir [29-32]. Bədənin bir neçə toxumasında çoxlu müxtəlif nişlərdə yerləşməsinə baxmayaraq, SC-lər özünü yeniləmə qabiliyyəti, fərqlənmə potensialı ilə birləşən differensiallaşdırılmamış vəziyyət, uzun hüceyrə dövranı, genom təmiri qabiliyyətləri və mikromühitin mühafizəsi kimi ümumi xüsusiyyətlərə malikdir. geniş çeşidli təhqirlər [27]. Köklük termini, yaşadıqları toxuma kontekstində gen ifadəsinin və ya epigenetik statusun xüsusi nümunələri ilə müəyyən edilən SC-lərin bütün əsas xüsusiyyətlərini sıxlaşdırır. Dəridə SC aktivliyi baxımından yaxşı xarakterizə olunan toxuma, epidermal SC-lər (interfollikulyar keratinosit progenitor hüceyrələr) ifadə edir. β1-inteqrin, onların əcdadları isə yox [33]. Nazik bağırsaqda SC-lər spesifik kök təyin edən gen dəstlərini ifadə edirlər [34]. SC-nin spesifik gen məhsul profillərinin xarakteristikası onları xüsusi bədən sistemlərində hüceyrə dinamikası boyunca izləmək üçün rahat şəkildə istifadə edilə bilər [35]. Əksər toxumalarda SC-lər birlikdə Kök Hüceyrə Sistemləri (SCS) adlanan iyerarxik təşkilatların yuxarı hissəsində yerləşir. Beləliklə, bədənin demək olar ki, hər bir əsas orqanında ən azı bir SCS var. Hətta uzun müddət regenerasiyaya meylli olmayan orqanlar da müəyyən şərtlər altında SC fəaliyyətini göstərir. Məsələn, böyüklər neyronlarında qlobal terminal diferensiasiyasının uzun müddət davam edən dogması güclü şəkildə etiraz edilmişdir [36].

SCS-lər (1) bazal, (2) tranzit gücləndirici və (3) fərqləndirmə bölmələrindən ibarətdir [27]. Şəkil 1 SCS-lərin strukturunu və Şiş Kök Hüceyrə Sisteminə çevrilmənin bəzi mümkün yollarını ümumiləşdirir.Bazal bölmə SC-lərin yaşadığı yerdir. Bu bölmə, onun yaxın ətrafı da daxil olmaqla, digər hüceyrələrin, Hüceyrədənkənar Matrisin (ECM) və oksigen səviyyələri və fiziki qüvvələr kimi amillərin SC-lərin saxlanmasına və sağ qalmasına kömək etdiyi SC yuvasına uyğundur [29]. Bu yuvanın hüceyrə komponentlərinə yerli elementlər (çox tez-tez mezenximal mənşəli hüceyrələr) və ya sahəyə cəlb edilmiş immun hüceyrələr daxildir [25, 37, 38].

) şiş mühitində qalır. SCs = Kök Hüceyrə TA = tranzit gücləndirici progenitör TD = terminal diferensiallaşmış hüceyrə CSC = Xərçəng Kök Hüceyrə CTA = xərçəng tranzitini gücləndirən progenitör CTD = xərçəng terminal diferensiallaşmış hüceyrə.

Birbaşa SC-lərin nəsli və ya tranzit gücləndirici hüceyrələr tranzit gücləndirici bölməni tutur. Bu keçici təbiətdəki hüceyrələr ana SC-lərə nisbətən daha qısa hüceyrə dövrünə malikdirlər və buna görə də onlar sürətlə bölünərək, normal toxuma/orqan funksiyalarını yerinə yetirən terminal diferensiallaşmış hüceyrələrin məskunlaşdığı növbəti bölməni (fərqləndirmə bölməsini) “gücləndirən” qız hüceyrələri əmələ gətirirlər. 27]. Tranzit gücləndirici hüceyrələr, həmçinin progenitor hüceyrələr (və ya sələflər) adlanırlar, morfoloji cəhətdən SC-lərin əcdadlarına bənzəyirlər, lakin onların diferensiasiya öhdəliyini müəyyən edən müxtəlif markerlər dəstini göstərirlər. Bununla belə, müəyyən şərtlər altında onlar fərqlənir və SC-lərin hovuzuna töhfə verirlər. Belə bir dedifferensasiya prosesinin nümunəsi, spermatogenezin, Spermatoqonial Kök Hüceyrələrdən (SSCs-) asılı sistemin sperma əmələ gətirdiyi testisin seminifer epitelində baş verir [39]. Bu yaxşı səciyyələndirilmiş SC sistemində SSC-lər mitoz (tranzit gücləndirici fəaliyyət) vasitəsilə hüceyrələrarası körpülər vasitəsilə bağlı qalan klonlar yaradan diferensiallaşdırılmış qız hüceyrələri istehsal etmək üçün asimmetrik şəkildə bölünür [40]. Hüceyrələrarası körpünün bütövlüyünə mane olan hər hansı ekzogen proses (yəni şüalanma) ayrı-ayrı tək diferensiallaşmamış SC-lər yaradacaq və diferensiasiya prosesini SC səviyyəsinə qaytaracaq [41, 42]. Bu ilkin müşahidələr daha yaxınlarda in vivo təcrübələr və SC qabiliyyəti üçün funksional testlər vasitəsilə təsdiq edilmişdir [43]. Beləliklə, SCS-lər möhkəm tənzimlənən hüceyrə iyerarxiyasıdır, burada niş tərəfindən modulyasiya edilən SC-lərin fəaliyyəti normal orqan fəaliyyətini saxlamaq üçün özünü yeniləmə və differensiasiya arasında düzgün balansı izləyir.

3. CSC-lərin və Yetkin SC-lərin Analoji Xüsusiyyətləri

Xərçəng xəstəliyinin xərçəng hüceyrələrinin və ya CSC-lərin şişlər içərisində müqayisə edilə bilən iyerarxik quruluş yaratdığı SCS təşkilatını izlədiyinə dair artan sübutlar var (Cədvəl 1). CSCs nəzəriyyəsi xərçəngin Embrion İstirahət Nəzəriyyəsinin müasir törəməsidir. Bu Nəzəriyyə bildirir ki, embrion toxumasının qalıqları ətrafdakı toxumaları patoloji olaraq balanslaşdırmaq qabiliyyətinə malik olmaqla, yetkin postnatal orqanlarda qalacaq (Sahə nəzəriyyəsi), buna görə də, qalıq embrion toxumalarının hüceyrələri oxşar olan bir şiş kütləsinə çevrilməyə başladığı vəziyyətə gətirib çıxarır. mənşəli embrion hüceyrələrinə [44]. Teratoma şişlərinin mövcudluğu Embrion İstirahət Nəzəriyyəsini dəstəkləyir, çünki embrion Primordial Germ Hüceyrələri (PGCs) yetkin yaşda olan yerlərdə bu növ şişlərə səbəb olur və bu şişlər onların cinsiyyət orqanına prenatal miqrasiya yolu ilə məkan baxımından bağlıdır, burada testislər və ya yumurtalıqlar yerləşir. nəticədə inkişaf edir [45].

Xərçəng hüceyrələrinin mənşəyini (kimyəvi kanserogenez, infeksiyalar, mutasiyalar və epigenetik dəyişikliklər) izah etmək üçün təklif olunan bir sıra digər modellər, çox güman ki, SC xüsusiyyətlərinə malik deferensiallaşmış hüceyrələri əhatə edir. Nəticə etibarilə, bir çox xərçəng müxtəlif toxumalarda yetkin SC-lərin yetişməsinin dayandırılması nəticəsində yarana bilər [44, 46]. Normal fizioloji şəraitdə unipotent və ya multipotent SCS-ləri aşkar etmək üçün əvvəllər istifadə edilmiş üsullarla CSC-lərin mənşəyi izlənilə bilər [47]. Blanpain (2013) [33] rekombinant Cre-Loxp texnologiyalarının istifadəsi ilə bir neçə tanınmış SCS-də şişin başlanğıcını SC-lərə qədər izlədi. İndi bərk şişlərdə onların hüceyrə mənşəyini bir dəqiq hüceyrəyə qədər izləmək üçün Cre rekombinaz ifadəsinin məqsədyönlü şəkildə aktivləşdirilməsi yolu ilə onkogenləri şərti olaraq ifadə etmək və ya şiş bastırıcı genləri silmək mümkündür [33]. Əcdadlarının başlanğıc şiş hüceyrələri kimi göründüyü bəzi şişlərdə hüceyrə iyerarxiyasını qidalandıran primitiv CSC yaradan dediferensasiya prosesi aşkar edilmişdir [22, 46].

Hal-hazırda, xərçəng biologiyasında əsas sual xərçəng kütlələrinin içərisində xaos içərisində nizamın olub-olmamasıdır. Şişlər özlüyündə çox mürəkkəb bioloji varlıqlardır, onlar xaosa qədər qeyri-mütəşəkkil olmuş hüceyrələrin heterojen birləşmələridir. Hökm edən bir pozğunluq içərisində normal toxumaların nizamlı düzülüşünün qalıqları diqqətlə təhlil edildikdən sonra aydın olur. Beləliklə, xərçəng hüceyrələrinin mənşəyi haqqında biliklər xərçəngdə hüceyrə heterojenliyini anlamaq üçün çox vacibdir. Xərçəng Hüceyrəsinin Dinamikası Stokastik Modelində məhdudiyyətsiz bölünmə qabiliyyətinə malik hüceyrələrə səbəb olan mutasiyalar təsadüfi olaraq baş verir. Transformasiya edilmiş klonlar budaqlanan nümunələrdə nəsil xətti boyunca ardıcıl mutasiyalara məruz qalırlar [10]. Şişlərdə aşkar edilən yüksək mutasiya nisbətləri şiş yerində mövcud olan böyük seçim təzyiqlərinə (yəni, yerli kimyaterapevtik agentlər, radiasiya, ROS və immun hücum) uyğunlaşdırılmış klonların inkişaf ehtimalını artırır.

Xərçəngin daha yeni modeli olan CSCs Modeli, müalicədən sonra şişin təkrarlanması kimi Stokastik Nəzəriyyə ilə tam izah olunmayan məsələləri əhatə edir. CSCs Modeli bildirir ki, şişlərin bir hissəsini təşkil edən sağ qalan, transformasiya olunmuş subklonlar şişin inkişafını sürətləndirməyə imkan verən SC xüsusiyyətlərinə malikdir. CSCs Modeli biristiqamətlidir ki, SC-lərə bənzər hüceyrələr öz növbəsində differensiallaşmış (qeyri-şişmə) hüceyrələr yaratmaq üçün bölünən progenitor qız hüceyrələri (tranzit gücləndirici hüceyrələr) yarada bilər. Şişlər daxilində hüceyrə heterojenliyi artıq qeyd olunan budaqlanan mutasiya nümunələri və TME-dən gələn siqnallar daxil olmaqla amillərdən asılıdır. Beləliklə, TME hüceyrə transformasiyasına kömək edə bilər (Şəkil 1).

Eynilə, normal SCS-lərdə olduğu kimi, epitelial mezenximal keçid (EMT) [70, 94] kimi bir neçə vasitə ilə şişlər içərisindəki progenitor hüceyrə hovuzlarının CSC-lərə qayıtdığını göstərən artan sübutlar var. EMT və plastiklik xərçəngin inkişafı ilə əlaqəli proseslərdir. Progenitors və CSCs hovuzu arasında çoxlu potensial hüceyrə taleyi yolları xərçəng modelinin hüceyrə dinamikasına yüksək dərəcədə mürəkkəblik əlavə edir. Bu kontekstdə plastiklik “dinamik kök” adlandırılmışdır [10]. Beləliklə, adətən mikromühit siqnalları ilə vasitəçilik edilən plastisiya şiş mühitində həddindən artıq SC-lərin özünü yeniləmə xüsusiyyətlərini əldə etmək üçün çox vacib bir vasitədir. Şişlərdə aşkar edilən mutasiyaların çoxu bu və ya digər şəkildə özünü yeniləmə yollarının aktivləşməsində iştirak edir [70, 94]. Xərçəngdə hüceyrələrin çoxsaylı özünü yeniləmə yolları nəinki gücləndirilə bilər, həm də normal toxumaların özünü yeniləmə yollarından yalnız incə şəkildə fərqlənən şəkildə davamlı olaraq aktivləşə bilər [72]. Bu özünü yeniləmə proqramının aktivləşdirilməsi yüksək hüceyrə dövriyyəsi və törəmələrin istehsalını yaratmaqla şişin irəliləməsini və metastazını aktiv şəkildə təşviq edərək, CSC-lərin köklüyünün tərkib hissəsini təşkil edir. Beləliklə, şişlərdə diferensiasiya balansı üzərində patogen özünü yeniləmə mutasiyaların yığılması prosesini daha da ağırlaşdırır (Şəkil 2).

Son zamanlarda tədqiq edilən şişlərdə hüceyrə heterojenliyinin başqa bir səbəbi epigenetikdir. Şişin mürəkkəbliyi və plastikliyi mutasiya fenotiplərini qəbul edə bilən epigenetik profillərin dəyişdirilməsi səbəbindən qismən TME daxilində iyerarxik təşkilatı gizlədə bilər. Bir çox xərçəng növlərində deoksiribonuklein turşusu (DNT) metilasiya dəyişiklikləri və xromatinin yenidən qurulması aşkar edilmişdir [46, 95]. Ümumiyyətlə, DNT metilasiyası gücləndirilir, bu da bir çox diferensiallaşma genlərinin bağlanmasına səbəb olur [96]. Polycomb zülal qrupu xərçəng və SC-lərdə epigenetik tənzimləyicilərdən biridir. Embrion SC-lərdə inkişaf və differensiasiyaya nəzarət edən genlərin CpG ilə zəngin promotorlarına bağlanmada aktiv olan Polycomb Repressiv Komplekslər (PRC) transkripsiya repressiyasında iştirak edir [96]. Belə komplekslərdən birinin, PRC2-nin inhibe edilməsi yeni xərçəng müalicəsi terapiyası kimi araşdırılır, çünki onun silinməsinin şişin irəliləməsini maneə törətdiyi göstərilmişdir [97]. Bununla belə, müxtəlif xərçəng növləri fərqli genetik və epigenetik profillərə malik olduğundan, PRC2-nin ablasiyası da fenotipini gücləndirərək xərçəng hüceyrələrinin daha aqressiv olmasına səbəb ola bilər [98]. Şiş supressoru və ya differensiasiya genləri epigenetik mexanizmlərin anormal aktivləşdirilməsi yolu ilə dəyişdirildikdə, TME daxilində şişin sağ qalmasına və təkamülünə imkan verən alətlər dəstinə daha çox resurs əlavə edilir [46].

4. TME-də MKM-lərin inkişafı

Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, xərçəng digər hüceyrələrə nisbətən sağ qalma üstünlükləri ilə onkogen mutasiyaların toplanması səbəbindən normal toxuma tənzimləmə mexanizmlərindən kənara çıxan hüceyrələrin məhsuludur [99]. Kanserogenez zamanı istənilən hüceyrə növü qeyri-kogen və ya onkogen mutasiyaların yığılma dərəcəsindən asılı olaraq bədxassəli transformasiyaya meyllidir [21, 100]. Normal SC-lər, əcdad hüceyrələr və ya differensiallaşmış hüceyrələr tənzimləmədən qaçaraq CSC-lərə, xərçəng progenitor hüceyrəsinə və ya zəif tənzimlənmiş diferensial hüceyrəyə çevrilə bilər [101] (Şəkil 1). Şiş Başlayan Hüceyrələri (TIC) CSC-lərə qədər izləmək olar, lakin CSC-lər həmişə xərçəngdə ən uyğun klonların mənşəli hüceyrəsi deyildir [31]. Şiş daxilindəki çoxlu mutasiya müxtəlif fenotiplərə və plastisiya xüsusiyyətlərində dəyişikliklərə səbəb olur [102]. Zəif tənzimlənən hüceyrə xərçəngin törəmə hüceyrəsinə çevrilə bilər ki, bu da SC-lərinkinə bənzər bir ifadə profilinə səbəb olur, lakin zəif tənzimlənən hüceyrənin sonda CSC-yə çevrilə biləcəyinə dair birbaşa sübut yoxdur (hətta bütün transformasiya mərhələlərindən keçsə belə) [23] , 103, 104]. Hematopoetik sümük iliyi yüksək toxuma dövriyyəsi [105] səbəbiylə mutasiyaların yığılması nəticəsində xərçəngin necə yarana biləcəyinə yaxşı bir nümunədir. Hematopoietik Kök Hüceyrələr (HSC) infeksiyalar və ya davamlı qan itkisi nəticəsində yaranan fizioloji stress səbəbindən daim DNT zədəsi toplayır, yaşa bağlı toxuma degenerasiyasına və bədxassəli transformasiyaya kömək edir [100, 104]. SC-lərin yuxusuzluqdan daimi keçidi və onların nəslinin sonrakı davamlı çoxalması CSC-lərin inkişafına səbəb ola bilər [106]. İnsan leykemiyasının bir neçə növündə mutant HSC-lər normal HSC-lərdən üstündür [106]. Bu balanssızlıq Ras siqnalının aktivliyini artıran mutasiyalarla əlaqələndirilmişdir ki, bu da öz növbəsində nişdə xərçəngli HSC klonlarının mövcudluğuna üstünlük verir [106].

Şişin təşkili, TME-ni təşkil edən hüceyrələrdə dəyişikliklərə səbəb olan və beləliklə, xərçəng yuvası yaradan CSC sitokinləri ilə vasitəçilik edilə bilər [107]. CSC və ya TIC-lərin mövcudluğu və yayılması TME-nin təşkilini stimullaşdırır, şişi daha çox heterojenliklə təmin edir və onun aqressivliyini artırır [108]. Kolon xərçəngində inkişafın ilk mərhələlərindən çox aktiv şəkildə özünü yeniləyən və Uzunmüddətli TİK-lər (LT-TICs) müşahidə edilmişdir. Bundan əlavə, onların siçan ksenotransplantlarında şiş inkişafını qoruya bildikləri müşahidə edilmişdir [109]. Özünü yeniləmə qabiliyyəti/metastatik potensialı az olan Şiş Keçici Gücləndirici Hüceyrələr (T-TAC) və Gecikmiş Töhfəli TIC-lər (DC-TICs) ilkin şişlərdə aktivləşmir, ancaq transplantasiyadan sonra xəstəliyin irəliləməsinə kömək edir [110]. Fərqli özünü yeniləmə qabiliyyətinə və qeyri-tümorigen nəslinə malik olan bu hüceyrələr şişlər daxilində lazımi genetik heterojenliyi yaradır ki, bu da kimyaterapiyaya tab gətirən klonların mövcud olmasına imkan verir [81]. MSC və makrofaqlar kimi digər hüceyrələr şiş sahəsinə cəlb oluna və xərçəngin inkişafını təşviq edən sağ qalma faktorları ilə şişi gücləndirə bilər [26]. Bu proses vasitəsilə multipotent MSC hüceyrələri normal SCS homeostazı zamanı işləyəcəkləri kimi şiş toxumalarının köklərini dəstəkləyirlər. MSC-lər, məsələn, xərçəng hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan İnterleykin-1 (IL-1) ilə reaksiya verə və Prostaglandin E istehsal edə bilir.2 (PGE2) [111]. Normal SC-lərdə nişlər, PGE2 multipotent progenitorların gücləndirilməsini tənzimləyir və buna görə də stress zamanı HSC-lərin homeostazında əsas amildir [112, 113]. HSC-lərin yuvasında MSC-lər normal HSC-lərin saxlanmasına, eləcə də CSC-lərin mikromühitinin təşkilinə töhfə verir [114]. Beləliklə, MSC-lər həm yetkin SC-lərdə, həm də CSC-lərin mikromühitlərində kökün saxlanmasında əsas oyunçulardır, onlara fizioloji stress və müalicələrdən sağ çıxmağa kömək edirlər [83, 115, 116].

TME daxilində fərqli xərçəng klonları ətraf mühitin təzyiqlərinə (məsələn, qida, oksigen çatışmazlığı və immun nəzarət) dözmək üçün mübarizə aparır. Selektiv proseslərlə yaradılan hüceyrələrin iyerarxik təşkili CSC-lərin yaradılmasına və sağ qalmasına fayda verir [23, 117]. CSC yuvasını əhatə edən hüceyrələr normal SC yuvaları ilə bir neçə ümumi xüsusiyyətləri paylaşan mikromühit yaratmaq üçün əməkdaşlıq edirlər (Cədvəl 2). Hər iki növ SC yuvaları, normal və şiş, immun imtiyazlı bir mühit yaratmaq üçün hematopoetik hüceyrələr, endotel hüceyrələr, fibroblastlar, MSC-lər, həll olunan siqnal elementləri və ECM ilə kompleks qarşılıqlı əlaqə üçün zəmin yaradır [118]. Xərçəng hüceyrələri bir SC fenotipinə yaxınlaşdıqca, onlar kemoterapiyaya daha davamlı olurlar və TME iyerarxiyasının ən yüksək mövqeyini tuturlar. Yüksək yük (qabaqcıl mərhələdə metastatik xəstəlik) və aşağı yük (erkən mərhələ metastatik xəstəlik) ilə xəstədən qaynaqlanan üçlü mənfi (Estrogen Reseptor Mənfi, ER - , Progesteron Reseptor Mənfi, PR - və İnsan Epidermal Böyümə Faktoru Reseptoru-) təhlili. 2 Mənfi, HER2 - ) Döş Xərçəngi Hüceyrələri (BCC) göstərdi ki, aşağı yüklü metastatik hüceyrələr SC-lərə daha çox bənzəyir və genləri ifadə edir. Siklindən asılı kinaz inhibitoru 1B (CDKN1B), serin/treonin-protein kinaz Chk1 (CHEK1), Transformasiya edən böyümə faktoru beta reseptor 3 (TGFβR3),Transformasiya edən böyümə faktoru beta reseptor 2 (TGFβR2) və siçanlarda ksenoqrafikasiya edildikdə şişləri başlatma qabiliyyətinə malik sakit fenotip [119].

5. Şiş Mikromühiti və Kök Hüceyrə Nişinin müqayisəsi

Həm SC nişləri, həm də TME kökləri saxlamaq üçün hüceyrə və qeyri-hüceyrə komponentlərini birləşdirən zəngin və mürəkkəb mühitlərdir [120]. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi və normal SC yuvalarına bənzər, TME hamısı birlikdə təmin edən hüceyrə olmayan komponentlər (yəni qida maddələri, böyümə faktorları) ilə birlikdə hüceyrələrin (yəni, hematopoietik hüceyrələr, endotel hüceyrələri, fibroblastlar və MSC-lər) qarışığından ibarətdir. CSC-lərin sağ qalması və xərçəngin inkişafı [23, 84, 121, 122]. ECM həm SC yuvalarının, həm də TME-nin mühüm qeyri-hüceyrə komponentidir və onların hər birində müxtəlif rol oynayır. TME əsasən kollagenlər, qlikoproteinlər və proteoqlikanlar, elastin, fibronektin, lamininlər və digər struktur molekullardan ibarət üçölçülü şəbəkədir [123]. SC-lər böyümək və differensasiya etmək üçün bir çərçivə kimi ECM arxitekturasından asılıdır, lakin TME-də ECM-nin qeyri-sabitliyi və sərtliyi xərçəngin inkişafına kömək edir [124, 125]. Normal və xərçəng hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan matrisi parçalayan fermentlər ECM-ni yenidən formalaşdıra bilər. Birinci halda, normal ECM-nin deqradasiyası toxuma böyüməsi və inkişafı üçün açardır, xərçəngdə isə ilk metastatik mərhələlərdən birini təşkil edir [125-127]. Xərçəng hüceyrələri böyük miqdarda metalloproteinazalar, ECM-ni parçalayan fermentlər istehsal edir, bununla da toxuma arxitekturasının qeyri-sabitliyinə töhfə verir və invazyon və şiş angiogenezini təşviq edir [88, 128].

Hematopoetik mənşəli TME hüceyrələri iki qrupa aiddir: (a) limfoid nəsildən gələnlər və (b) miyeloid nəsillərdən olanlar. T-hüceyrələri, B-hüceyrələri və NK-hüceyrələri (Təbii Killer Hüceyrələri) şişin inkişafını əhəmiyyətli dərəcədə maneə törədə bilirlər, lakin zaman keçdikcə xərçəng hüceyrələrinin sağ qalmasına və immun nəzarətdən qaçmasına kömək etmək üçün TME tərəfindən öyrədilə bilər [84]. CD4+ T köməkçisi və CD8+ Sitotoksik T-limfositləri (CTL) şiş mikromühitinin əsas elementlərinin bir hissəsidir. Th1 limfositlər İnterferon Qamma (IFN-) istehsal edir.γ), Şiş Nekroz Faktoru Alfa (TNF-α), və İnterleykin-2 (IL-2), şişin rədd edilməsi üçün vacibdir. Th1 IFN istehsal etmək üçün Th17 ilə əməkdaşlıq edə bilərγ və İnterleykin-17 (IL-17), bu da öz növbəsində antitümör CTL-ləri cəlb edir [86]. Normal SCS-lərdə və TME-lərdə MSC-lər normal yetkin SC-lər və CSC-lərlə qarşılıqlı əlaqədə olur və onları İnterleykin-10 (IL-10) və TGF- kimi immunorequlyasiya edən sitokinlər ifraz etməyə vadar edir.βCD4+ T-hüceyrələrini antiinflamatuar olmağa məcbur edən [129-131]. Bundan əlavə, Th2 hüceyrələrinin TME ilə və xüsusən də MSC-lərlə qarşılıqlı əlaqəsi şişin immun rədd edilməsini maneə törədir (İnterleykin-4, IL-4, İnterleykin-5, IL-5 və İnterleykin-13, IL-13 istehsalı vasitəsilə) və immunosupressiv tip 2 makrofaqların mövcudluğunu təşviq edir [132-135]. Ümumilikdə, SC yuvasında və TME-də mövcud olan MSC-lər hər iki mikromühitdə ümumi olan bir xüsusiyyət olan immun tənzimləyici profilini nümayiş etdirir [136-138].

Yalnız TME-dən yaranan, xərçəng hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqə yolu ilə dəyişdirilmiş fibroblastlar böyümə faktorları, kemokinlər və ECM-ni dəyişdirən metalloproteazları təmin edən və yerli şiş işğalını təşviq edən Xərçənglə əlaqəli Fibroblastlara (CAF) çevrilir [121]. CAF-lər bir mil formasına malikdir, ekspress αhamar əzələ aktin (α-SMA) və normal sitokin ifadə profilini itirir və bununla da üstün miqrasiya, proliferativ və faqositik qabiliyyətlərə nail olurlar [139]. Bundan əlavə, xərçəng hüceyrələri stromanın antitümöral nəzarətini boğan faktorları ifraz edir. Məsələn, melanoma xərçəngi hüceyrələrinin Trombositdən Gələn Böyümə Faktoru-BB (PDGF-BB) və TGF- ifraz etdiyi müşahidə edilmişdir.β. Bu amillər fibroblastların transformasiyasını təşviq edərək, onları aşağı səviyyələrdə Piqment Epiteldən törəmə faktoru (PEDF) ifadə etməyə vadar edir, bu da öz növbəsində xərçəng əleyhinə xüsusiyyətlərə malik olduğu nümayiş etdirilmişdir [140]. Bundan əlavə, göstərilmişdir ki, prostat xərçəngi hüceyrələri ilə becərilmiş bir CAF-nin kondisioner mühiti onların güclü kimyaterapevtik agenti olan gemsitabinin iştirakı ilə və ya radioterapiyadan sonra sağ qalmasına kömək edir [139, 141].

Miofibroblastlar və adipositlər, həmçinin hüceyrə stromal/endotel hüceyrəsi populyasiyasının bir hissəsidir, şişə icazə verən niş yaratmaq üçün məsuliyyət daşıyırlar [83, 86]. Prostat xərçəngində mövcud ola bilən miofibroblastlar da xərçəng hüceyrələrindən olan sitokinlər tərəfindən CAF-lərə bənzər protümorigen olmaq üçün öyrədilə bilər [142]. Perisitlər, MSC-lərə bənzər xüsusiyyətlərə malik hüceyrələr, xərçəng hüceyrələri ilə təmasdan sonra şişin inkişafını və kemoterapinin sağ qalmasını dəstəkləyə bilirlər [83, 143, 144].

Əvvəllər qeyd edildiyi kimi, həm SC-nin nişinin, həm də TME-nin ümumi xüsusiyyəti xərçəngin sağ qalmasında və TME-nin təşkilində əsas oyunçular olan MSC-lərin [26, 136] olmasıdır [145]. Buna görə də, MSC-lər və xərçəng hüceyrələri arasındakı dialoq şişlərdə köklənmənin digər aspektlərini başa düşmək üçün vacibdir. Bu, CSC-lərin biologiyası baxımından doğrudur, həm də mikromühitdə yaşayan və ya şişin inkişafını təşviq etmək üçün ona cəlb olunan MSC kimi multipotent hüceyrələrin iştirakı baxımından doğrudur [146-148].

6. MSC və Xərçəng Hüceyrələri

MSC ilk dəfə təxminən yarım əsr əvvəl sümük iliyindən təcrid olunduqda və onların (1) plastik səthlərə yapışma qabiliyyəti, (2) yüksək yayılma potensialı, (3) osteogen, adipogen və ya xondrogen differensiasiya qabiliyyəti ilə müəyyən edildi. , (4) CD105, CD73 və CD90 kimi hüceyrə səthi markerləri və (5) CD45, CD34 və CD14-ün olmaması və başqaları [149-151]. MSC-lər kök/stromal hüceyrələr adlandırılsalar da, onların mənşəyindən, donor yaşından, yayılma məhdudiyyətlərindən və təcrid olunma müddətindən asılı olaraq çox dəyişkən olan məhdud kök xüsusiyyətləri nümayiş etdirirlər, hətta in vitro saxlanarkən spesifik böyümə faktorlarının mövcudluğunda belə [152] –154].Köklük xüsusiyyətləri və MSC-lərin hərtərəfli təsnifatının olmaması böyük mübahisələrə səbəb olur, çünki onlar tərifinə görə SC deyillər, lakin çox potensiallı xüsusiyyətlər nümayiş etdirirlər [155, 156]. MSC-lərin kök xüsusiyyətlərini başa düşmək üçün daha çox tədqiqat tələb olunsa da, onların təkcə normal nişlərdə olan SC-lərə deyil, həm də patoloji CSC-lərə dəstəyin təmin edilməsində rolu yaxşı sənədləşdirilmişdir [122, 136]. MSC-lər və CSC-lərin TME-si arasındakı əlaqə Xərçəng Kökünü qorumaq üçün vacibdir. Mövcud sübutlar göstərir ki, MSC-lər və xərçəng hüceyrələri şişin inkişafı və müalicəyə müqavimət üçün güclü təsirləri olan kompleks tərəfdaşlıq qururlar. Normalda, MSC-lər fizioloji olaraq iltihab ocaqlarına cəlb olunur, burada toxumaların sağalmasına kömək edərkən immunomodulyator imkanlar nümayiş etdirirlər. TME, MSC-lərin evə girə bildiyi unikal iltihab yerini təşkil edir. Beləliklə, TME şiş böyüməsini stimullaşdırmaq və angiogenezi, immunitetdən yayınma və kimyaterapiyaya müqaviməti stimullaşdırmaq üçün MSC-ləri oğurlayır və onları xərçəng stromasının fəaliyyətinə inteqrasiya edir [145]. Xərçəng hüceyrələri MSC-lərlə qarşılıqlı əlaqədə olur, beləliklə, MSC-lərin fenotipində dəyişikliklərə səbəb olur və onları CAF-ların ifadəsi kimi xüsusiyyətlərini qəbul etməyə sövq edir.α-SMA, FSP1 (Fibroblast-Spesifik Zülal), və ya FAP (Fibroblastla Aktivləşdirilmiş Zülal) [157] və ya xərçəng növündən asılı olaraq, MSC-lər daha da fərqlənə bilər [114]. Nümunə olaraq, MSC-lər sümük metastatik prostat xərçəngi 3 (PC-3) karsinoma hüceyrələri tərəfindən Fibroblast Growth Factor 9 (FGF9) sekresiyası səbəbindən osteoblastogenezdən keçir, bu da prostat xərçəngində MSC-lərin osteopetrotik fenotipinə səbəb olur [158, 159].

MSC-lər xərçəng hüceyrələrinin proliferasiyasını / sağ qalmasını artıra və şiş metastazına səbəb ola bilər [160-164]. Onlar həmçinin hüceyrədən hüceyrəyə qarşılıqlı əlaqə və TGF- kimi parakrin faktorların ifrazı vasitəsilə Michigan Cancer Foundation-7 (MCF-7) döş karsinoma hüceyrələri üçün EMT-ni və toxuma disorqanizasiyasını təşviq edə bilərlər.β [165]. Xərçəng hüceyrələrinin sürətli yayılma sürəti onların sağ qalmasına mənfi təsir göstərən Reaktiv Oksigen Növləri (ROS) kimi endogen DNT zədələnmə mənbələrinə qarşı həssaslığın artmasına səbəb olur. Belə hallarda, MSC-lər oksidləşdirici fosforlaşmanı ayıran və stanniokalsin-1 (STC1) kimi maddələr mübadiləsini qlikolizə yönəldən maddələrin ifrazı vasitəsilə ağciyər kimi orqanlardakı xərçəng hüceyrələrində hüceyrədaxili ROS-u azaldır [166]. Bundan əlavə, MSC-lər xərçəng hüceyrələrinin terapevtik müalicələrə müqavimətinə kömək edir [167]. Bu tapıntı mühüm klinik nəticələri olan böyük bir irəliləyiş idi, çünki xərçəngin terapiyaya qarşı müqaviməti cari xərçəng müalicəsinin əsas qüsurlarından biridir. Xroniki miyeloid lösemi (KML) hüceyrələrində xərçəngin müalicəsinə qarşı müqavimətə töhfə verməkdə MSC-lərin rolu nümayiş etdirilmişdir [168]. Bu prosesin mühüm mexanizmi fizioloji şəraitdə və xərçəng xəstəliyində ikili rolu olan interleykinlərin ifraz olunmasıdır. Məsələn, İnterleykin-7 (IL-7) normal prekursor T hüceyrələrinin və B hüceyrələrinin inkişafının tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. Bununla belə, son sübutlar göstərir ki, IL-7 lösemi hüceyrələrində DNT sintezini təşviq edir. Zhang və həmkarları [169] İmatinib və ya güclü tirozin kinaz inhibitoru olan Gleevec tərəfindən törədilən leykemiya hüceyrələrini apoptoza qarşı qorumaq üçün bu sitokinin yüksək səviyyələrini ifraz edən MSC-lərdə IL-7 mənbəyini müəyyən etdilər. MSC-lərin istehsal etdiyi yağ turşularının platin əsaslı kimyaterapiyadan (Cisplatin) sonra xərçəng hüceyrələrinin sağ qalmasına kömək etdiyini göstərən başqa bir hesabat xüsusi maraq doğurdu [170]. Aktivləşdirilmiş MSC-lər tərəfindən ifraz olunan iki unikal yağ turşusu, 12-Oxo-5,8,10-Heptadecatrienoic Acid (KHT) və Hexadeca-4,7,10,13-Tetraenoic Acid, xərçəng hüceyrələrinin qazanılmış müqavimətindən məsul olduğu göstərildi. Cisplatin müalicəsi üçün. Həqiqətən, tromboksan sintaza və ya siklooksigenaza-1-i hədəf alaraq bu PIFA-ların (Platinlə İnduksiya Edilən Çox Doymamış Yağ Turşuları) MSC sərbəst buraxılmasını bloklamaq, Lewis ağciyər karsinoma hüceyrələrinin in vivo kemoterapiya həssaslığını bərpa etdi [170].

MSC-lərin immunosupressiv xassələri və onların immun hüceyrələrini cəlb etmək qabiliyyəti şiş inkişafının təşviqində mühüm tərəfdaşlardır. MSC-lər TGF- kimi molekulların istehsalı və ifrazı səbəbindən T-hüceyrələrinin, B-hüceyrələrinin, NK və dendritik hüceyrələrin yayılmasını effektiv şəkildə maneə törədə bilirlər.β, PGE2 və indoleamin-pirrol 2,3-dioksigenaz (İDO) [171, 172]. Bundan əlavə, şiş nekrozu faktoru Alfa (TNF-α) kemokin (C-C motivi) ligand 5 (CCL5), C-C kemokin reseptoru tip 2 (CCR2) və interleykin 8 reseptoru, beta ifraz etmək üçün MSC-ləri aktivləşdirir. (CXCR2) ligandları, öz növbəsində CXCR2+ neytrofillərini şişə cəlb edir. CXCR2+ neytrofilləri və xərçəng hüceyrələri arasındakı qarşılıqlı əlaqə onların metastatik genlərinin ifadəsini gücləndirir və beləliklə, xərçəngin yayılması mexanizmini aktivləşdirir [167]. MSC-lərin xərçəngin sağ qalmasına töhfəsi onların toxuma bərpasında və normal SC yuvalarının saxlanmasında roluna çox oxşardır [136, 173]. Xərçəngdən sağ qalma strategiyaları arasında TME, öz növbəsində, özünü yeniləmə vəziyyətlərini təmin etmək və aqressiv hüceyrələrin sonrakı istehsalına səbəb olmaq üçün digər SC-lərlə (MSC-lər kimi) qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə öz ətraflarını fəal şəkildə öyrədə bilən CSC-lərin nəslini təşviq edir [169, 174]. Beləliklə, MSC-lərin gövdə ilə əlaqəli xüsusiyyətləri, plastikliyi və toxuma təmirini davam etdirmək qabiliyyəti TME-də xərçəngi dəstəkləyən yollarını effektiv şəkildə hədəfləmək üçün daha da öyrənilməlidir.

7. Mikromühitin və Xərçəng Kök Hüceyrələrinin Farmakoloji Hədəflənməsi

Biz çoxdan xərçəngin bədən homeostazı ilə əlaqəsi pozulmuş hüceyrələrin homojen populyasiyası kimi təsəvvürünü dayandırdıq. Bu araşdırma vasitəsilə xərçəngin xaotik sistem olmaqdan uzaq olduğunu və daha çox mütəşəkkil bir quruluş, müstəqil inkişaf dinamikası və ətraf mühitin təzyiqinə böyük uyğunlaşma qabiliyyətini, tam klinik remissiyaya nail olmağı çətinləşdirən bütün amilləri nümayiş etdirdiyini gördük. Xərçəngin inkişafı zamanı CSC-lərin göstərdiyi bir çox şişi təşviq edən xüsusiyyətlər onları onkologiyada terapevtik hədəflər kimi əsas yer tutur. CSC-lər DNT təmir mexanizmlərini normal qonşularına nisbətən daha sürətli inkişaf etdirir və kemoterapevtik agentlərin səbəb olduğu apoptotik hüceyrə ölümünü maneə törədən sağ qalma faktorlarını nümayiş etdirirlər [93]. Bundan əlavə, CSC-lər onları ekoloji stresdən sağ çıxmaq qabiliyyəti və plastikliyi ilə silahlandıran fərqlənməmiş bir vəziyyət saxlayır [93]. Buna nail olmağın bir yolu, CSC-lərin Taxanes və Antracyclines [175] kimi amfifilik kimyaterapevtik birləşmələri çıxarmaq üçün istifadə etdiyi Çox Dərman Müqaviməti (MDR) nasoslarıdır. Quiescence, xərçəngin sağ qalması üçün başqa bir SC mülkiyyət açarı, şişin sürətlə bölünən hüceyrələri hədəf almaq üçün nəzərdə tutulmuş kemoterapiyadan sağ qalmasına imkan verir [24].

Şişlər böyümə fazası zamanı ümumi həcmlərini artırmağa meyllidirlər, bu da düzgün vaskulyarizasiyanı məhdudlaşdırır və mərkəzlərində aşağı oksigen konsentrasiyasına səbəb olur. TME-də hipoksiya CSC-lərin yaranmasına və sağ qalmasına kömək edir [176]. Hipoksiya hipoksiyaya səbəb olan amillərin (HIF-) ifrazını aktivləşdirir.α və HIF-2α m 6 A demetilaz fermenti olan AlkB Homolog 5 (ALKBH5) ifadəsini aktivləşdirə bilən NANOG demetilasiya, bununla da NANOG istehsalını asanlaşdırır. NANOG, CSC-lərin yaranmasına kömək edən güclü pluripotensiyanın induktorudur [176]. Karbonik anhidraz IX (CAIX), başqa bir xərçəng ifadə zülalının istehsalı hipoksiya ilə induksiya olunur. CAIX hüceyrə pH-nı tənzimləyir, eyni zamanda xərçəng hüceyrələrinin sağ qalmasını və işğalını təşviq edir [177]. Hipoksiyanın səbəb olduğu zülalların (ALKBH5, CAIX və NANOG kimi) aşağı axının aktivləşdirilməsinin bloklanmasının şiş yerində CSC genişlənməsini maneə törətdiyi, müalicədən sonra şişin residiv ehtimalını azaltdığı göstərilmişdir [169, 174, 177].

Bu mexanizmlərin başa düşülməsi və CSC-lərdə SC xüsusiyyətlərinin müalicəyə cavab olaraq şişlərdə inkişaf etməsi klassik yanaşmalarla birlikdə yeni effektiv strategiyalara ilham verir. Maraqlı son işdə Bartoş və həmkarları [178] BCC-lərin MSC-ləri daxililəşdirdiyini və deqradasiya etdiyini müşahidə etdilər. 3D kokultura sistemlərində MSC-lər BCC-ləri əhatə edir, xərçəng sferoidlərinin əmələ gəlməsini təşviq edir və sonra Rho kinazların vasitəçiliyi ilə BCC-lər tərəfindən faqositozlanır. MSC-lərin BCC-lər tərəfindən udulması şişdə dormansiyanı və sağ qalma faktorlarının aktivləşməsini təşviq edir ki, bu da həqiqətən CSCs üçün xarakterikdir [178]. MSC-lərin və ya onun ekzosomlarının (40 nm ilə 100 nm arasında olan veziküllərin) daxililəşdirilməsi BBC-lərdə sükunətə kömək edir, sürətlə hərəkət edən hüceyrələri hədəfləyən terapiyaların tətbiqindən sonra yuxu rejiminə və residişə üstünlük verir [179].

MSC-lərin xərçəng hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqəsini və TME siqnalı ilə necə kəsiləcəyini öyrənmək cari kemoterapevtik seçimlərin səmərəliliyini kəskin şəkildə artıracaq. Məsələn, Regorafenib və ya Stivarga, onkogen multikinaz inhibitoru olmaqla yanaşı, həm də MSC-lərin ifadəsinin güclü repressorudur. damar endotelinin böyümə faktoru reseptorları 1-3 (VEGFR1-3), reseptor tirozin kinaz (TIE2), PDGFR-β, və Fibroblast böyümə faktoru reseptor 1 (FGFR1). Beləliklə, Regorafenib-in istifadəsi xərçəngin inkişafını maneə törətməklə, MSC-lərin TME üzərində təsirini azaldır [180]. Platin əsaslı kemoterapi dərmanları proliferativ hüceyrələrdə DNT təmiri və sintezini maneə törədir, bu da onları yumurtalıq xərçəngində görünənlər kimi aqressiv şişləri müalicə etmək üçün ən çox istifadə edilən terapevtik variantlardan birinə çevirir [181]. Platin əsaslı dərmanların xərçəng xəstəliyinin əlamətləri və ya simptomlarının olmaması ilə klinik remissiyaya nail olmasına baxmayaraq, müalicə olunan xəstələrin yarıdan çoxu residiv keçirmiş və terapiyaya müqavimət göstərmişdir [57]. Kemorezistent CSC-lərin olması terapevtik uğursuzluğun əsas səbəbidir. Notch, Wnt/ kimi bir neçə siqnal yolları (Şəkil 2)β-Katenin və Kirpi somatik SC-lərin saxlanmasında mühüm rol oynayır və həmçinin DNT-ni zədələyən agentlər qarşısında CSC-lərin özünü yeniləməsində, yayılmasında və sağ qalmasında iştirak etmişlər [182]. Siçan modellərində Notch3 yolunun müvəffəqiyyətlə hədəflənməsi yumurtalıq və döş xərçənglərində CSC-lərin varlığına və sağ qalmasına təsir edir, Cisplatin kimi platin əsaslı müalicələrə xərçəng həssaslığını artırır, xəstəliyin residivinin qarşısını almaq üçün yeni strategiyalar açır [57, 93, 182].

Adenozin trifosfat- (ATP-) Bağlayıcı Kaset daşıyıcıları (ABC) hüceyrə membranı boyunca zəhərli birləşmələri pompalaya bildikləri üçün hüceyrənin sağ qalmasında mühüm rol oynayırlar [175]. CDy1 boyasının istifadəsi canlı SC-ləri ləkələmək üçün sürətli və sadə üsuldur. Hawley və həmkarları [183] ​​bildirdilər ki, CDy1 boyası üçün müsbət olan Çox Miyelom (MM) hüceyrələri, SC-yə bənzər gen ifadə imzası ilə ABC super ailəsinin üzvü olan P-qlikoproteinin artan ifadəsinə malikdir. MM CDy1+ hüceyrələri lenalidomid və deksametazon (KRd müalicəsi) kimi digər dərmanlarla birlikdə istifadə edilən proteazom inhibitoru karfilzomibə qarşı davamlı idi [183, 184]. KRd müalicəsinin irəliləməsiz sağ qalmağı təşviq etdiyi göstərilmişdir, lakin residiv MM olan xəstələrdə pis proqnozu dəyişməmişdir [184]. P-qlikoproteinin ifadəsi Kirpi yolu ilə bağlıdır və vismodegib kimi yeni terapevtik dərmanların MM hüceyrələrini digər terapevtik dərmanlara həssaslaşdırmaqda vəd verdiyi müşahidə edilmişdir [183, 185].

Metastaz, şiş yerindən miqrasiya edən və fərqli xərçəng hüceyrələrinə səbəb olan yeni bir yuvada qurulan CSC-lərlə əlaqələndirildi. Tək hüceyrə analizi ilə göstərilmişdir ki, erkən mərhələdə metastatik hüceyrələrin SC-yə bənzər bir ifadə nümunəsi vardır [119, 186]. Bu metastatik CSC-lər sakitlik və yaşamaq üçün SC proqramı vasitəsilə kemoterapiyaya müqavimət göstərə bilirlər, bunun bir nümunəsi Kəskin Miyeloid Leykemiyada (AML) Leykemiya Kök Hüceyrələridir (LSC), HSC ilə birlikdə özünü yeniləmək üçün qarşılıqlı imkanlara malikdir. və sükunət [187]. miR-126 P13K/AKT/MTOR-un fəaliyyəti ilə həm HSC-lərdə, həm də LSC-lərdə özünü yeniləməyə və sükunətə nəzarət edə bilir, lakin miR-126 əks nəticələr göstərir. Lösemik hüceyrələrdə miR-126-nın həddindən artıq ifadəsi özünü yeniləməyi və sakitliyi artırır, eyni zamanda normal HSC-lərdə yıxılması eyni prosesi başlatır. Bu xüsusiyyətlər və miR-126-nın yıxılması onu terapiya üçün perspektivli bir namizəd edir [187]. Hüceyrə diferensiasiyası, yenilənməsi və sükunətlə əlaqədar olaraq CSC yollarının necə tənzimləndiyi barədə biliyə malik olmaq, normal hüceyrələrə təsir etmədən CSC-lərin xüsusi yollarını hədəfləmək imkanını açır [188], (Şəkil 2).

Tək bir spesifik hüceyrə mexanizmini hədəf alan kemoterapevtik agentlərlə xərçəngin davamlı müalicəsi müqavimətin yaranmasına və ya ən yaxşı halda irəliləməsiz sağ qalmanın artmasına kömək edir, lakin xəstəliyin müalicəsi deyil. Özünü yeniləmək, plastisiya yaratmaq, toksiklikdən xilas olmaq və/və ya xərçəng və onun mikromühiti arasında əlaqəni pozmaq üçün XKS-lərin istifadə etdiyi SC xüsusiyyətlərinin hədəflənməsi daha aydın olur [189]. Xərçəngdən başqa xəstəlikləri hədəf almaq üçün bazarda artıq mövcud olan birləşmələrin yeni farmakoloji birləşmələri şişin inkişafının qarşısını almağa əhəmiyyətli təsir göstərə bilər. Məsələn, II tip diabetin müalicəsində adətən istifadə edilən metforminin 5-fluorourasil, epirubisin və siklofosfamid (FEC) ilə birlikdə istifadəsi CSC-lərin ATP istehsalına böyük təsir göstərir və bununla da FEC tərəfindən törədilən DNT zədələnməsinin hüceyrə təmir mexanizmlərini pozur. [190].

8. Tədqiqatda Gələcək Perspektivlər

CSC sahəsi son 20 ildə sürətlə böyüyərək, 2000-ci illərin əvvəllərində təxminən 2500 nəşr/ildən təkcə 2015-ci ildə 5000-dən çox nəşr yaradıb. Bu sürətli inkişaf SC biologiyasının daha yaxşı başa düşülməsini təmin etdi [191]. Yetkin toxumalarda SC-lərin davranışı və onların aktivləşmə mexanizmləri, uzunmüddətli özünü yeniləmə qabiliyyəti və diferensiallaşma kimi xüsusi mövzular TME-nin hüceyrə heterojenliyini, CSC-lərin mövcudluğunu və xərçəngin terapiyaya davamlılığını başa düşmək üçün əsas idi. [100, 192]. Bundan sonra, tək və ya birləşdirilmiş nəsil izləmə, tək hüceyrə analizi və orqanoid mədəniyyət kimi üsulların istifadəsi CSC-lərin biologiyasının mürəkkəbliyi haqqında yeni anlayışlar əldə etmək və nəticədə Xərçəng Kökünü hədəfləmək üçün yeni farmakoloji birləşmələri sınaqdan keçirmək üçün vacib alətlər təqdim edəcəkdir.

Xərçəng hüceyrələri şişlər içərisində qəribə davranır və hətta xərçəng hüceyrə xətlərinin mədəniyyətdə proliferativ potensialında heterojen olduğunu göstərmişdir [192, 193] bu fakt xərçəngin dəqiq hüceyrə mənşəyini bilmək baxımından bir problemdir. Məsələn, Cre-dən asılı marker sistemlərindən istifadə edərək nəsil izləmə hüceyrənin taleyini və ya hüceyrələrin nəslini izləmək üçün reportyor genindən istifadə edir. SC-lər, CSC-lər və yuvanı tutan digər hüceyrə nəsli, onların yayılmasını, differensiasiyasını və ya sükunətini aktivləşdirən amilləri daha yaxşı başa düşməyə imkan verən üsullarla izlənilə bilər. Nəsil izləmə, sitokin reaksiyasının modifikasiyalarının və onların aşağı axın siqnal kaskadlarının hüceyrələrə fərdi olaraq necə təsir etdiyini müşahidə etmək üçün əsas vasitədir, onlara sağ qalma qabiliyyətini artırır və ya yox. TGF- kimi amillərβ və onun reseptorunun mutasiyaları bağırsaq SC-lərində kanserogenezə səbəb ola biləcək dəyişikliklərə səbəb olur. Liskay və onun komandası [194] nəsil təqibindən istifadə edərək TGF-nin çevrildiyini müşahidə etdilərβR2 və ya onun itkisi bağırsaq SC-nin sağ qalmasını artırdı, lakin onların proliferasiyasını dəyişdirdi, beləliklə TGF-ninβ reaksiya və həssaslıq toxuma transformasiyasına və xərçəngə səbəb olan hadisələrin ardıcıllığında müəyyənedici amillərdir [194]. Eyni yanaşma ilə Corey və həmkarları [195] şişin endotel hüceyrələrinin yox olmağa meylli olan ümumi bir prekursordan əldə edilən qan damarlarının təşkilinə kömək etməklə yanaşı, şiş inkişaf etdikcə müxtəlif subklonların yaranmasına səbəb olduğunu nümayiş etdirdilər [195]. Şişlərdə CSC davranışının dinamikasını nəsil izləmə yolu ilə açmaq, oxşar yolların müxtəlif şişlər tərəfindən paylaşılması və bu mexanizmlərin terapevtik olaraq hədəf alına bilməsi şərti ilə, adətən aqressiv xərçəng növlərinə gətirib çıxaran hüceyrə transformasiyasının daha yaxşı başa düşülməsi üçün yollar açacaqdır. .

RNT-seq ilə tək hüceyrə analizi SC və ya CSC-lərdə dəqiq bir gen imzasının onların stresə, sükunətə, yayılma və diferensiallaşmaya qarşı durma potensialını necə müəyyənləşdirdiyi haqqında məlumat verir [196, 197]. Metastazın unikal SC xüsusiyyətləri olan şiş hüceyrələri tərəfindən istehsal edildiyi fərz edilmişdir. Tək hüceyrə analizindən istifadə edən Lawson və həmkarları [119] müşahidə etdilər ki, SC-yə bənzər gen ifadə profilinə (həddindən artıq ekspressiya) malik nadir xərçəng hüceyrələri CDKN1B, CHEK1, TGFBR3,TGFβ-2) metastaz verməkdə və digər uzaq toxumalara yerləşmədə daha effektivdir [119]. Hüceyrənin genetik imzası ilə yanaşı, epigenetik profillərin kanserogenezə səbəb olan somatik mutasiyaların yaranmasına təsiri xərçəngin inkişafının başa düşülməsində mütləq daha çox araşdırma tələb edən vacib bir sualdır. Sunyaev və onun komandası 2015-ci ildə [198] hüceyrə tipli epigenomik xüsusiyyətləri və müxtəlif şiş hüceyrələri arasında mutasiyaları müqayisə edərək göstərdilər ki, xromatinin əlçatanlığı və replikasiya vaxtı onların mutasiya imzasının özündən daha çox mutasiya yaratmaq qabiliyyətinin daha yaxşı proqnozlaşdırıcılarıdır. Maraqlıdır ki, Sunyaev qrupu orijinal xərçəng hüceyrəsinin epigenetik profilini və genomunda mutasiyaların paylanması ilə müəyyən edilə biləcəyini müəyyən etdi [198]. Tək hüceyrə analizi və nəsil izləmə kimi üsullarla mənşəli xərçəng hüceyrəsinin müəyyən edilməsi bizə TME heterojenliyinin dinamikasını, xərçəng hüceyrələrinin törəmələrinin mövcudluğunu və şiş hüceyrələrinin müalicələrə reaksiyasının proqnozlarını daha aydın şəkildə aydınlaşdırmağa imkan verəcəkdir [196] ].

3D hüceyrədən hüceyrəyə qarşılıqlı əlaqəni və matrislə əlaqəni təqlid edən üsullar xərçəngin inkişafının bir çox aspektləri və CSC yuvasının yaradılması haqqında məlumat əldə etmək üçün çox vacibdir. 3D matrislərdə yetişdirilən hüceyrələr fərqli gen imzalarına malikdir və kemoterapevtik agentlərə qarşı daha yaxşı müqavimət göstərirlər [199, 200]. 3D orqanoid mədəniyyət sistemlərinin inkişafı hüceyrə iyerarxiyalarının orijinal CSC-lərdən necə yarandığını anlamağa kömək edəcəkdir. Əksər 2D kokultura sistemləri hipoksiya əmələ gəlməsi (CSCs fenotipi üçün mühüm əhəmiyyət kəsb edən), EMT-nin induksiyası və metastaz kimi proseslər üçün vacib olan hüceyrə-matris qarşılıqlı əlaqələri üçün şərtləri bərpa edə bilmir [91, 201, 202]. 3D-də fibroblastlarla qarşılıqlı əlaqədə olan BCC-lər metalloproteinaz- (MMP-) 2 və sağ qalma sitokinlərinin gücləndirilmiş işğalını və ifrazını göstərir [203]. Bundan əlavə, 3D mədəniyyət modelləri qlioblastoma hüceyrələri kimi 2D-də öləcək hüceyrələrin uğurlu saxlanması üçün mühüm rol oynamışdır. Maraqlıdır ki, Hubert və həmkarları [91] glioblastoma xəstələrinin şişlərinin müxtəlif bölgələrindən yaradılmış orqanoidlərin sürətli proliferativ bölgəni, qeyri-kök qocalmış hüceyrələrdən və sakit CSC-lərdən ibarət hipoksik nüvəni inkişaf etdirdiyini göstərdilər. Bundan əlavə, kök olmayan xərçəng hüceyrələri radioterapiyaya həssas idi, nüvədəki CSC-lər isə radioaktiv idi [91].

Xülasə, 2D xərçəng modelləri və in vitro monokultura CSC nişinin necə təşkil olunduğunu və CSC-lərin terapiyadan sonra necə davam etdiyini həll etmək üçün kifayət deyil. 3D mədəniyyət sistemlərinin inkişafı şişlərin xas heterojenliyini, xərçəng mənşəyinin təfərrüatlarını və nəsil izləmə və tək hüceyrə analizindən istifadə edərək nişin necə inkişaf etdiyini öyrənmək üçün əsasdır.3D modellərdə CSC-lərin davamlılığını və bölünməsini, onların gen ifadə imzasını və mutasiya və epigenetik profillərini stimullaşdıran amillərin başa düşülməsi, şübhəsiz ki, bu hüceyrə populyasiyası üçün daha yaxşı terapevtik hədəf spesifik birləşmələrin inkişafı üçün möhkəm zəmin yaradacaqdır. Fərdi tibbin inkişafında təməl olaraq, Xəstədən Alınan Hüceyrələrdən (PDC) təcrid olunmuş orqanoidlərin yüksək məhsuldarlıqlı skrininqi xərçəngin müalicəsi üçün ən uyğun dərman strategiyaları haqqında mühüm məlumat verir [204-206]. Orqanoid mədəniyyəti, nəsil izləmə, tək hüceyrə analizi və bioinformatika vasitəsilə CSC-lərin davranışının və yuvalarının təhsilinin sistematik şəkildə öyrənilməsi xərçəngin inkişafını və terapiyadan sonra davamlılığını başa düşmək və hədəfləmək üçün vacib olacaqdır.

9. Nəticələr

Köklük hər bir hüceyrənin genetik proqramının normal repertuarının bir hissəsidir və yetkinlik yaşına çatan hər hansı bir orqanizmin inkişafının ilk mərhələlərində çox aktivdir. CSC-lər öz nəsillərini davam etdirmək və stress və kemoterapiyadan sağ çıxmaq üçün kök xüsusiyyətlərindən istifadə edirlər. Bu mexanizmlərin, ilk növbədə normal yetkin SC-lərdə, sonra isə öz yuvası kontekstində CSC-lərdə başa düşülməsi daha yaxşı terapevtik yanaşmaların inkişafı üçün açardır. Xərçəngdə kök öz-özünə davam edə bilməz. Normal nişlərdə olduğu kimi, şiş inkişafını saxlamaq üçün TME-nin ehtiyac duyduğu heterojenliyi yaradan kompleks hüceyrədən hüceyrəyə və matris qarşılıqlı əlaqələrin konfiqurasiyasını tələb edir. Xərçəng hüceyrələrində bir CSC olmaq üçün ardıcıl genetik və epigenetik dəyişiklikləri və ya CSC-lərin necə inkişaf etdiyini başa düşmək hazırda Xərçəng Kökünün xüsusiyyətlərini hədəfə almağa əsaslanan tətbiqi biliklərin inkişafına imkan verir və yeni profilaktik və müalicə strategiyaları hazırlamaq üçün mövcud problemi gücləndirir.

Xərçəngin irəliləməsinə töhfə verən hüceyrələrin və qeyri-hüceyrə komponentlərinin heterojen qarışığı kimi TME yeni xərçəng müalicələri nəzərdə tutularkən mühüm element hesab edilməlidir. TME-də yaşayan və ya ona cəlb olunan və normal SC yuvasında müşahidə edilənlərə oxşar mexanizmlərdən istifadə edərək xərçəngin böyüməsini təşviq etmək və immunorequlyasiya yaratmaq potensialına malik olan MSC-lər xüsusi aktuallıq kəsb edir [25]. MSC və fibroblastlar müxtəlif növ xərçəng hüceyrələri və ya kondisioner mühitlərlə qarşılaşdıqda dəyişə bilər və CAFs yarada bilər [145]. Xərçəng hüceyrələri, MSC-lər və fibroblastlar arasında qarşılıqlı əlaqəni hədəfləmək üçün yeni terapevtik yanaşmalar hazırlanmalıdır, çünki bu proses metastazla əlaqələndirilir [167]. Bütün TME kökləri ilə əlaqəli xüsusiyyətlər və CSC-lərdəki genetik və epigenetik modifikasiyalar terapevtik hədəflər kimi istifadə edilə bilər, lakin onlara müstəqil yanaşmaq mümkün deyil, çünki xərçəngin sağ qalmasını təşviq edən kompensasiya mexanizmləri aktivləşdirilir [207, 208].

Nəhayət, yetkin SC-lər və CSC-lər və onların nişləri tərəfindən paylaşılan kök xüsusiyyətlərinin anlaşılması TME-nin xərçəngin inkişafını və sağ qalmasını necə təşkil etməsi və təşviq etməsi ilə bağlı əsas suala işıq salır. Yeni problemlərə CSC-lərin və onların əcdadlarının mənşəyinin izlənilməsi, eləcə də onların müxtəlif xərçəng növlərində və geniş xəstələrdə böyüməsinə və inkişaf etmələrinə kömək etmək üçün TME-də digər hüceyrələri öyrətmək yollarını başa düşmək üçün axtarış daxildir. Bu məqsədlər üçün nəsil izləmə, tək hüceyrə analizi və orqanoid mədəniyyət üçün yüksək məhsuldarlıq analizlərinin istifadəsi yeni tədqiqat strategiyalarında yer tapacaqdır. Bu üsulların birləşməsi ümid edirəm ki, Xərçəng kökünün saxlanması üçün əsas mexanizmləri aydınlaşdıracaq və daha effektiv və fərdiləşdirilmiş terapevtik yanaşmaların dizaynında mühüm rol oynayacaqdır.

Maraqların toqquşması

Müəlliflər maraqların toqquşması olmadığını bəyan edirlər.

Təşəkkürlər

Müəlliflər Tibb Məktəbinə, Biologiya Elmləri Kollecinə və Universidad San Francisco de Quito-nun Kansler və Tibb Qrantı dəstəyi qrupuna bu tədqiqat işində göstərdikləri dəstəyə görə təşəkkür etmək istəyirlər. Onlar həmçinin Conatan Guillemot və Caley Mikesell-ə ​​dəstəyə görə təşəkkür etmək istərdilər.

İstinadlar

  1. R. L. Siegel, K. D. Miller və A. Jemal, "Xərçəng statistikası, 2016," Klinisyenler üçün CA Xərçəng Jurnalı, cild. 66, yox. 1, səh. 7–30, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  2. L. A. Torre, R. L. Siegel, E. M. Ward və A. Cemal, “Qlobal xərçəng insidansı və ölüm nisbətləri və meylləri yenilənir” Xərçəng Epidemiologiyası, Biomarkerlər və Qarşısının Alınması, cild. 25, yox. 1, səh. 16–27, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  3. C. D. Mathers və D. Loncar, "2002-ci ildən 2030-cu ilə qədər qlobal ölüm və xəstəlik yükünün proqnozları", PLoS Tibb, cild. 3, yox. 11, məqalə e442, 2006. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  4. W. Timp və A. P. Feinberg, "Xərçəng, ev sahibi hesabına hüceyrə böyüməsinə imkan verən nizamsız bir epigenom kimi" Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 13, yox. 7, səh. 497–510, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  5. J. E. Visvader, "Xərçəngdə mənşəli hüceyrələr", Təbiət, cild. 469, yox. 7330, səh. 314–322, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  6. A. S. Coates, E. P. Winer, A. Goldhirsch et al., “Dərzilik terapiyaları𠅎rkən döş xərçənginin idarə edilməsinin təkmilləşdirilməsi: Erkən Döş Xərçənginin İlkin Müalicəsi üzrə St Gallen Beynəlxalq Ekspert Konsensus 2015,” Onkologiya Salnamələri, cild. 26, yox. 8, səh. 1533–1546, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  7. S. Colak və J. P. Medema, "Xərçəng kök hüceyrələrinin şiş müalicəsi müqavimətində mühüm oyunçular", FEBS jurnalı, cild. 281, yox. 21, səh. 4779–4791, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  8. H. O. Kaseb, H. Fohrer-Ting, D. W. Lewis, E. Lagasse və S. M. Gollin, "Baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinomalardan kök hüceyrə xüsusiyyətləri olan xərçəng hüceyrələrinin identifikasiyası, genişlənməsi və səciyyələndirilməsi," Eksperimental Hüceyrə Tədqiqatı, cild. 348, yox. 1, səh. 75–86, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  9. C. Gedye, D. Sirskyj, N. C. Lobo et al., "Xərçəng kök hüceyrələri şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinomada standart eksperimental üsullarla qiymətləndirilmir," Elmi Hesabatlar, cild. 6, Məqalə ID 25220, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  10. M. C. Cabrera, R. E. Hollingsworth və E. M. Hurt, "Xərçəng kök hüceyrə plastikliyi və şiş iyerarxiyası", Dünya Kök Hüceyrə Jurnalı, cild. 7, yox. 1, səh. 27–36, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  11. T. Borovski, F. De Sousa E Melo, L. Vermeulen və J. P. Medema, “Cancer stem cell niche: the place to be,” Xərçəng Araşdırması, cild. 71, yox. 3, səh. 634–639, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  12. N. Moore və S. Lyle, "Xərçəngdə sakit, yavaş dövr edən kök hüceyrə populyasiyaları: sübutların nəzərdən keçirilməsi və əhəmiyyətin müzakirəsi," Onkologiya jurnalı, cild. 2011, Məqalə nömrəsi 396076, 11 səhifə, 2011. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  13. J. Wu və J. C. Izpisua Belmonte, "Kök hüceyrələr: insan biologiyası tədqiqatında renessans", Hüceyrə, cild. 165, yox. 7, səh. 1572–1585, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  14. T. Ouspenskaia, I. Matos, A. F. Mertz, V. F. Fiore və E. Fuchs, "WNT-SHH antaqonizmi niş formalaşmasından əvvəl kök hüceyrələri müəyyənləşdirir və genişləndirir," Hüceyrə, cild. 164, yox. 1-2, səh. 156–169, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  15. G. Guo, F. Von Meyenn, F. Santos et al., "İnsanın daxili hüceyrə kütləsinin təcrid olunmuş hüceyrələrindən birbaşa əldə edilən sadəlövh pluripotent kök hüceyrələr," Kök Hüceyrə Hesabatları, cild. 6, yox. 4, səh. 437–446, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  16. M. G. Daniel, C.-F. Pereira, I. R. Lemischka və K. A. Moore, "Hematopoetik kök hüceyrənin yaradılması", Hüceyrə Biologiyasında Trendlər, cild. 26, yox. 3, səh. 202–214, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  17. L. Wahlster və G. Q. Daley, "İnsan hematopoetik kök hüceyrələrinin nəslinə doğru irəliləyiş", Təbiət Hüceyrə Biologiyası, cild. 18, yox. 11, səh. 1111–1117, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  18. K. Takahashi, K. Tanabe və M. Ohnuki, "Yetkin insan fibroblastlarından pluripotent kök hüceyrələrin müəyyən edilmiş amillərlə induksiyası" Hüceyrə, cild. 131, yox. 5, səh. 861–872, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  19. J. Chen, H. Liu, J. Liu et al., "H3K9 metilasiyası somatik hüceyrənin iPSC-lərə yenidən proqramlaşdırılması zamanı maneədir," Təbiət Genetikası, cild. 45, yox. 1, səh. 34–42, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  20. D. C. Miles, N. A. de Vries, S. Gisler və başqaları, "TRIM28 induksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələrin yenidən proqramlaşdırılması üçün epigenetik maneədir," KÖK HÜCEYRƏLƏRİ, cild. 35, yox. 1, səh. 147–157, 2017. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  21. J. E. Visvader və H. Klevers, "kök hüceyrə iyerarxiyalarının toxumaya xüsusi dizaynları," Təbiət Hüceyrə Biologiyası, cild. 18, yox. 4, səh. 349–355, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  22. C. L. Chaffer, I. Brueckmann, C. Scheel et al., "Normal və neoplastik kök olmayan hüceyrələr kortəbii olaraq gövdəyə bənzər bir vəziyyətə çevrilə bilər," Amerika Birləşmiş Ştatları Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 108, yox. 19, səh. 7950–7955, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  23. V. Plaks, N. Kong və Z. Werb, "Xərçəng kök hüceyrə yuvası: şiş hüceyrələrinin kök quruluşunu tənzimləmək üçün niş nə qədər vacibdir?" Hüceyrə Kök Hüceyrə, cild. 16, yox. 3, səh. 225–238, 2015. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  24. W. Chen, J. Dong, J. Haiech, M.-C. Kilhoffer və M. Zeniou, "Xərçəng kök hüceyrə sükunəti və plastiklik xərçəng müalicəsində əsas problemlər kimi" Stem Cells International, cild. 2016, Məqalə nömrəsi 1740936, 16 səhifə, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  25. Y. Kfoury və D. T. Scadden, "Mezenximal hüceyrənin kök hüceyrə yuvasına töhfələri", Hüceyrə Kök Hüceyrə, cild. 16, yox. 3, səh. 239–253, 2015. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  26. E. Cortez, P. Roswall və K. Pietras, "Şiş mikromühitində mezenximal hüceyrə növlərinin funksional alt qrupları", Xərçəng biologiyası üzrə seminarlar, cild. 25, səh. 3–9, 2014. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  27. M. R. Alison, R. Poulsom, S. Forbes və N. A. Wright, "Kök hüceyrələrə giriş," Patologiya jurnalı, cild. 197, yox. 4, səh. 419–423, 2002. Baxın: Google Scholar
  28. H. Shenghui, D. Nakada və S. J. Morrison, "Kök hüceyrələrin özünü yeniləmə mexanizmləri", Hüceyrə və İnkişaf Biologiyasının İllik İcmalı, cild. 25, səh. 377–406, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  29. S. W. Lane, D. A. Williams və F. M. Watt, "Toxuma bərpası üçün kök hüceyrə yuvasının modullaşdırılması", Təbiət Biotexnologiyası, cild. 32, yox. 8, səh. 795–803, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  30. L.-A. Turner və M. J. Dalby, “Kök hüceyrə yuvasında nanotopoqrafiyanın potensial aktuallığı,” Biomateriallar Elmi, cild. 2, yox. 11, səh. 1574–1594, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  31. D. T. Skadden, "Gözəl məhəllə: kök hüceyrə yuvası haqqında ortaya çıxan konsepsiyalar," Hüceyrə, cild. 157, yox. 1, səh. 41–50, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  32. S. J. Morrison və A. C. Spradlinq, “Kök hüceyrələr və nişlər: həyat boyu kök hüceyrələrin saxlanmasını təşviq edən mexanizmlər,” Hüceyrə, cild. 132, yox. 4, səh. 598–611, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  33. C. Blanpain, “Xərçəngin hüceyrə mənşəyinin izlənməsi”, Təbiət Hüceyrə Biologiyası, cild. 15, yox. 2, səh. 126–134, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  34. N. Barker, "Yetkin bağırsaq kök hüceyrələri: epitelial homeostazın və regenerasiyanın kritik sürücüləri", Təbiət Molekulyar Hüceyrə Biologiyasını nəzərdən keçirir, cild. 15, yox. 1, səh. 19–33, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  35. K. Kretzschmar və F. M. Watt, "Nəslin axtarışı", Hüceyrə, cild. 148, yox. 1-2, səh. 33–45, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  36. F. H. Gage və S. Temple, "Neural kök hüceyrələr: beynin yaradılması və bərpası", Neyron, cild. 80, yox. 3, səh. 588–601, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  37. O. K. Ma və K. H. Çan, "Mezenximal kök hüceyrələri ilə immunomodulyasiya: mezenximal kök hüceyrələr və tənzimləyici limfositlər arasında qarşılıqlı əlaqə", Dünya Kök Hüceyrə Jurnalı, cild. 8, yox. 9, səh. 268–278, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  38. A. Rezza, Z. Wang, R. Sennett et al., "Kök hüceyrə prekursorları, tranzit gücləndirici atalar və onların saç follikullarının inkişafındakı yuvaları arasında siqnalizasiya şəbəkələri," Hüceyrə hesabatları, cild. 14, yox. 12, səh. 3001–3018, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  39. B. T. Phillips, K. Gassei və K. E. Orwig, "Spermatoqonial kök hüceyrələrin tənzimlənməsi və spermatogenez", Kral Cəmiyyətinin Fəlsəfi Əməliyyatları B: Biologiya Elmləri, cild. 365, yox. 1546, səh. 1663–1678, May 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  40. J. E. Weber və L. D. Russell, "Sıçanlarda spermatogenez zamanı hüceyrələrarası körpülərin tədqiqi" American Journal of Anatomy, cild. 180, yox. 1, səh. 1–24, 1987. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  41. D. G. De Rooij və J. A. Grootegoed, "Spermatoqonial kök hüceyrələr," Hüceyrə Biologiyasında Mövcud Rəy, cild. 10, yox. 6, səh. 694–701, 1998. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  42. D. G. de Rooij, "Spermatoqonial kök hüceyrələrin yayılması və diferensiasiyası", Reproduksiya, cild. 121, yox. 3, səh. 347–354, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  43. V. Barroca, B. Lassalle, M. Coureuil et al., "Sıçan diferensiallaşdıran spermatoqoniya in vivo germinal kök hüceyrələri yarada bilər" Təbiət Hüceyrə Biologiyası, cild. 11, yox. 2, səh. 190–196, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  44. S. Sell, "Xərçəngin kök hüceyrə mənşəyi haqqında", American Journal of Patology, cild. 176, yox. 6, səh. 2584–2594, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  45. C. M. Peterson, C. Buckley, S. Holley və C. O. Menias, "Teratomas: a multimodality review," Diaqnostik Radiologiyanın Mövcud Problemləri, cild. 41, yox. 6, səh. 210–219, 2012. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  46. H. Easwaran, H.-C. Tsai və S. B. Baylin, "Xərçəng epigenetikası: şiş heterojenliyi, gövdəyə bənzər vəziyyətlərin plastikliyi və dərmanlara qarşı müqavimət", Molekulyar hüceyrə, cild. 54, yox. 5, səh. 716–727, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  47. Y.-C. Hsu, "Nəcər izləmə nəzəriyyəsi və təcrübəsi", Kök hüceyrələri, cild. 33, yox. 11, səh. 3197–3204, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  48. W. H. Matsui, "Xərçəng kök hüceyrə siqnal yolları," Dərman, cild. 95, yox. 1, əlavə 1, səh. S8–S19, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  49. A. Bonni, Y. Sun, M. Nadal-Vicens et al., “JAK-STAT siqnal yolu ilə mərkəzi sinir sistemində qliogenezin tənzimlənməsi”, Elm, cild. 278, yox. 5337, səh. 477–483, 1997. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  50. O. Dreesen və A. H. Brivanlou, "Xərçəng və embrion kök hüceyrələrində siqnal yolları", Kök Hüceyrə Baxışları, cild. 3, yox. 1, səh. 7–17, 2007. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  51. J. A. McCubrey, L. S. Steelman, S. L. Abrams və başqaları, “Effektiv leykemiya müalicəsi üçün Ras/Raf/MEK/ERK, PI3K/PTEN/Akt/mTOR və Jak/STAT yollarının aktivləşdirilməsi nəticəsində yaranan sağ qalma kaskadlarının hədəflənməsi,” Lösemi, cild. 22, yox. 4, səh. 708–722, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  52. J. Zhou, J. Wulfkuhle, H. Zhang et al., "Döş xərçəngi kök hüceyrələrində PTEN/mTOR/STAT3 yolunun aktivləşdirilməsi canlılıq və baxım üçün tələb olunur," Amerika Birləşmiş Ştatları Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 104, yox. 41, səh. 16158–16163, 2007. Baxın: Google Scholar
  53. C. Zhao, A. Chen, C. H. Jamieson et al., "Kirpi siqnalı miyeloid leykemiyada xərçəng kök hüceyrələrinin saxlanması üçün vacibdir," Təbiət, cild. 458, yox. 7239, səh. 776–779, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  54. T. Reya və H. Clevers, "Kök hüceyrələrdə və xərçəngdə siqnalın olmaması," Təbiət, cild. 434, yox. 7035, səh. 843–850, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  55. N. Takebe, P. J. Harris, R. Q. Warren və S. P. Ivy, "Wnt, Notch və Hedgehog yollarını inhibə edərək xərçəng kök hüceyrələrini hədəfləmək" Təbiət Klinik Onkologiyaya Baxır, cild. 8, yox. 2, səh. 97–106, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  56. L. Vermeulen, F. S. Melo, M. Van Der Heijden və başqaları, "Wnt fəaliyyəti kolon xərçəngi kök hüceyrələrini müəyyənləşdirir və mikromühit tərəfindən tənzimlənir," Təbiət Hüceyrə Biologiyası, cild. 12, yox. 5, səh. 468–476, 2010. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  57. S. M. McAuliffe, S. L. Morgan, G. A. Wyant və başqaları, "Yumurtalıq xərçəngi kök hüceyrələri üçün əsas yol olan Targeting Notch, şişləri platin terapiyasına həssaslaşdırır," Amerika Birləşmiş Ştatları Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 109, yox. 43, səh. E2939–E2948, 2012. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  58. A. Pannuti, K. Foreman, P. Rizzo et al., “Targeting Notch to target xərçəng kök hüceyrələri,” Klinik Xərçəng Araşdırması, cild. 16, yox. 12, səh. 3141–3152, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  59. G. Farnie və R. B. Clarke, "Mammary kök hüceyrələri və döş xərçəngi çentik siqnalının rolu", Kök Hüceyrə Baxışları, cild. 3, yox. 2, səh. 169–175, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  60. A. Dubrovska, S. Kim, R. J. Salamone və başqaları, "Prostat xərçəngi kök kimi hüceyrə populyasiyalarının saxlanmasında və canlılığında PTEN/Akt/PI3K siqnalının rolu," Amerika Birləşmiş Ştatları Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 106, yox. 1, səh. 268–273, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  61. J. Zhou, H. Zhang, P. Gu, J. Bai, J. B. Margolick və Y. Zhang, “NF-κB yolunun inhibitorları döş xərçəngi kök hüceyrələrinə üstünlük verirlər. Döş Xərçənginin Tədqiqi və Müalicəsi, cild. 111, yox. 3, səh. 419–427, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  62. D. Widera, I. Mikenberg, M. Elvers, C. Kaltschmidt və B. Kaltschmidt, “Şiş nekrozu faktoru α IKK/NF- vasitəsilə yetkin sinir kök hüceyrələrinin yayılmasını tetikler.κB siqnalı” BMC Neuroscience, cild. 7, maddə 64, 2006. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  63. M. Liu, T. Sakamaki, M. C. Casimiro və başqaları, “The canonical NF-κB yolu transgenik siçanlarda məmə şişlərinin əmələ gəlməsini və şiş kök hüceyrələrinin genişlənməsini idarə edir. Xərçəng Araşdırması, cild. 70, yox. 24, səh. 10464–10473, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  64. A.-P. Morel, M. Lièvre, C. Thomas, G. Hinkal, S. Ansieau və A. Puisieux, “Epitelial-mezenximal keçid yolu ilə döş xərçəngi kök hüceyrələrinin yaranması,” PLoS BİR, cild. 3, yox. 8, Maddə ID-si e2888, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  65. O. K. Mirzoeva, D. Das, L. M. Heiser və başqaları, “Bazal alt tip və MAPK/ERK kinaz (MEK)-fosfoinositid 3-kinaz əks əlaqə siqnalı döş xərçəngi hüceyrələrinin MEK inhibəsinə həssaslığını müəyyən edir,” Xərçəng Araşdırması, cild. 69, yox. 2, səh. 565–572, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  66. N. C. Yip, I. S. Fombon, P. Liu və başqaları, “Disulfiram modulated ROS-MAPK və NFκB yolları və xərçəng kök hüceyrəsinə bənzər xüsusiyyətlərə malik döş xərçəngi hüceyrələrini hədəfləyir. Britaniya Xərçəng Jurnalı, cild. 104, yox. 10, səh. 1564–1574, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  67. L. Mişra, K. Şetti, Y. Tanq, A. Stüart və S. V. Bayers, “TGF-nin rolu-β və mədə-bağırsaq kök hüceyrələrində və xərçəngdə Wnt siqnalı. Onkogen, cild. 24, yox. 37, səh. 5775–5789, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  68. H. İkuşima və K. Miyazono, “TGFβ siqnal: xərçəng inkişafında mürəkkəb bir şəbəkə, Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 10, yox. 6, səh. 415–424, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  69. Z. Yao və L. Mişra, “Xərçəng kök hüceyrələri və hepatosellüler karsinoma,” Xərçəng Biologiyası & Terapiya, cild. 8, yox. 18, səh. 1691–1698, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  70. S. A. Mani, V. Quo, M.-J. Liao və başqaları, "Epitelial-mezenximal keçid kök hüceyrələrin xüsusiyyətlərinə malik hüceyrələr yaradır," Hüceyrə, cild. 133, yox. 4, səh. 704–715, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  71. X. Liu və D. Fan, "Epitelial-mezenximal keçid və xərçəng kök hüceyrələri: funksional və mexaniki əlaqələr", Cari Əczaçılıq Dizaynı, cild. 21, yox. 10, səh. 1279–1291, 2015. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  72. C. A. O'Brien, A. Kreso və C. H. M. Jamieson, "Xərçəng kök hüceyrələri və özünü yeniləmə", Klinik Xərçəng Araşdırması, cild. 16, yox. 12, səh. 3113–3120, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  73. S. L. Gerson, J. Reese və J. Kenyon, "kök hüceyrənin saxlanmasında DNT təmiri və xərçəng kök hüceyrələrinə çevrilmə", Ernst Schering Foundation Simpoziumunun materialları, yox. 5, səh. 231–244, 2006. Baxın: Google Scholar
  74. V. Solozobova və C. Blattner, “kök hüceyrələrdə p53,” Dünya Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 2, yox. 9, səh. 202–214, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  75. S. Bao, Q. Wu, R. E. McLendon və başqaları, "Glioma kök hüceyrələri DNT zədələnməsi reaksiyasının üstünlüklü aktivləşdirilməsi ilə radiorezistentliyi təşviq edir," Təbiət, cild. 444, yox. 7120, s. 756–760, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  76. M. Olcina, P. S. Lecane və E. M. Hammond, "DNT zədələnməsi reaksiyası vasitəsilə hipoksik hüceyrələrin hədəflənməsi" Klinik Xərçəng Araşdırması, cild. 16, yox. 23, səh. 5624–5629, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  77. D. L. Jones və A. J. Wagers, "Ev kimi yer yoxdur: kök hüceyrə yuvasının anatomiyası və funksiyası," Təbiət Molekulyar Hüceyrə Biologiyasını nəzərdən keçirir, cild. 9, yox. 1, səh. 11–21, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  78. S. Ömər, “Bağırsağın kök hüceyrələri,” Cari Qastroenterologiya Hesabatları, cild. 12, yox. 5, səh. 340–348, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  79. P. W. Tetteh, H. F. Farin və H. Clevers, "Məməlilərin epiteliyasında kök hüceyrə iyerarxiyalarında plastiklik", Hüceyrə Biologiyasında Trendlər, cild. 25, yox. 2, səh. 100–108, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  80. D. Gao, L. T. Vahdat, S. Wong, J. C. Chang və V. Mittal, "Xərçəngdə epiteliya-mezenximal keçidlərin mikromühit tənzimlənməsi", Xərçəng Araşdırması, cild. 72, yox. 19, səh. 4883–4889, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  81. C. E. Meacham və S. J. Morrison, "Şiş heterojenliyi və xərçəng hüceyrələrinin plastikliyi", Təbiət, cild. 501, yox. 7467, səh. 328–337, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  82. M. Oh və J. E. Nör, “Perivascular niş və kök hüceyrələrin özünü yeniləməsi”, Fiziologiyada sərhədlər, cild. 6, maddə 367, 2015. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  83. K. Pietras və A. Östman, “Xərçəngin əlamətləri: şiş stroması ilə qarşılıqlı əlaqə,” Eksperimental Hüceyrə Tədqiqatı, cild. 316, yox. 8, səh. 1324–1331, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  84. D. R. Pattabiraman və R. A. Weinberg, "Xərçəng kök hüceyrələri ilə mübarizə onlar hansı çətinliklər yaradır?" Təbiət Nəzərdən Drug Discovery, cild. 13, yox. 7, səh. 497–512, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  85. N. Ichiryu və P. J. Fairchild, "Kök hüceyrələrin immun imtiyazı", Molekulyar Biologiyada Metodlar, cild. 1029, səh. 1–16, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  86. J. M. Pitt, A. Marabelle, A. Eggermont, J. Soria, G. Kroemer və L. Zitvogel, "Şiş mikromühitinin hədəflənməsi: antikanser immun reaksiyalarına və immunoterapiyaya maneələrin aradan qaldırılması," Onkologiya Salnamələri, cild. 27, yox. 8, səh. 1482–1492, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  87. F. M. Watt və W. T. S. Huck, "Kök hüceyrənin taleyini tənzimləməkdə hüceyrədənkənar matrisin rolu", Təbiət Molekulyar Hüceyrə Biologiyasını nəzərdən keçirir, cild. 14, yox. 8, səh. 467–473, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  88. K. Kessenbrock, V. Plaks və Z. Werb, "Matrix metalloproteinases: şiş mikromühitinin tənzimləyiciləri", Hüceyrə, cild. 141, yox. 1, səh. 52–67, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  89. A. Mohyeldin, T. Garzón-Muvdi və A. Quiñones-Hinojosa, “Oxygen in kök hüceyrə biologiyası: kök hüceyrə yuvasının kritik komponenti,” Hüceyrə Kök Hüceyrə, cild. 7, yox. 2, səh. 150–161, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  90. A. J. Putnam, "Gök hüceyrə yuvalarında damarların öyrədici rolu", Biomateriallar Elmi, cild. 2, yox. 11, səh. 1562–1573, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  91. C. G. Hubert, M. Rivera, L. C. Spangler və başqaları, "İnsan glioblastomalarından əldə edilən üç ölçülü orqanoid mədəniyyət sistemi in vivo aşkar edilən şişlərin hipoksik gradientlərini və xərçəng kök hüceyrə heterojenliyini təkrarlayır" Xərçəng Araşdırması, cild. 76, yox. 8, səh. 2465–2477, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  92. M. A. Goodell, K. Brose, G. Paradis, A. S. Conner və R. C. Mulligan, "İn vivo təkrarlanan siçanın hematopoetik kök hüceyrələrinin izolyasiyası və funksional xüsusiyyətləri", Eksperimental Tibb Jurnalı, cild. 183, yox. 4, s. 1797–1806, 1996. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  93. L. N. Abdullah və E. K.-H. Chow, "Xərçəng kök hüceyrələrində kimyəvi müqavimət mexanizmləri", Klinik və Tərcümə Tibb, cild. 2, məqalə 3, 2013. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  94. A.-P. Morel, M. Lièvre, C. Thomas, G. Hinkal, S. Ansieau və A. Puisieux, “Epitelial-mezenximal keçid yolu ilə döş xərçəngi kök hüceyrələrinin yaranması,” PLoS BİR, cild. 3, yox. 8, 2008. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  95. S. B. Baylin və P. A. Jones, "Xərçəngin epigenetik determinantları", Biologiyada Soyuq Bahar Limanı Perspektivləri, cild. 8, yox. 9, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  96. A. Laugesen və K. Helin, "Kök hüceyrələrdə, inkişafda və xərçəngdə xromatin repressiv komplekslər", Hüceyrə Kök Hüceyrə, cild. 14, yox. 6, səh. 735–751, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  97. I. Comet, E. M. Riising, B. Leblanc və K. Helin, "Hüceyrə şəxsiyyətinin saxlanması: transkripsiya və xərçəngin PRC2 vasitəçiliyi ilə tənzimlənməsi", Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 16, yox. 12, səh. 803–810, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  98. M. Serresi, G. Gargiulo, N. Proost və başqaları, "Polycomb repressiv kompleks 2, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində KRAS-in yaratdığı iltihab və epiteliya-mezenximal keçid üçün maneədir" Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 29, yox. 1, səh. 17–31, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  99. D. S. Chen və I. Mellman, "Xərçəng toxunulmazlığının elementləri və xərçəng-immun təyin nöqtəsi", Təbiət, cild. 541, yox. 7637, səh. 321–330, 2017. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  100. C. Tomasetti və B. Vogelstein, "Toxumalar arasında xərçəng riskinin dəyişməsi kök hüceyrə bölmələrinin sayı ilə izah edilə bilər," Elm, cild. 347, yox. 6217, səh. 78–81, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  101. T. Reya, S. J. Morrison, M. F. Clarke və I. L. Weissman, "Kök hüceyrələr, xərçəng və xərçəng kök hüceyrələri," Təbiət, cild. 414, yox. 6859, səh. 105–111, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  102. X. Vanq, Y.-S. Jung, S. Jun və digərləri, "PAF-Wnt siqnalının səbəb olduğu hüceyrə plastikliyi döş xərçəngi hüceyrə kökünün saxlanması üçün tələb olunur," Təbiət Əlaqələri, cild. 7, Maddə ID 10633, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  103. A. Kreso, C. A. O'Brien, P. Van Galen və başqaları, "Dəyişən klonal repopulyasiya dinamikası kolorektal xərçəngdə kemoterapiya reaksiyasına təsir göstərir," Elm, cild. 339, yox. 6119, səh. 543–548, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  104. D. Walter, A. Lier, A. Geiselhart et al., "Yuxusuzluqdan çıxmaq hematopoetik kök hüceyrələrdə DNT-nin zədələnməsinə səbəb olan aşınmaya səbəb olur," Təbiət, cild. 520, yox. 7548, səh. 549–552, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  105. E. R. Lechman, B. Gentner, S. W. K. Ng və başqaları, “MiR-126 normal və bədxassəli hematopoetik kök hüceyrələrdə fərqli özünü yeniləmə nəticələrini tənzimləyir,” Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 29, yox. 2, səh. 214–228, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  106. Q. Li, N. Bohin, T. Wen və başqaları, "Onkogen Nras rəqabət qabiliyyətini davamlı şəkildə artıran kök hüceyrələrə bimodal təsir göstərir" Təbiət, cild. 504, yox. 7478, səh. 143–147, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  107. K. Yan, Q. Wu, D. H. Yan və başqaları, "Glioma xərçənginin kök hüceyrələri, şiş iyerarxiyası daxilində saxlanmasını təşviq etmək üçün Gremlin1 ifraz edir," Genlər və İnkişaf, cild. 28, yox. 10, səh. 1085–1100, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  108. M. R. Junttila və F. J. De Sauvage, "Şiş mikro-mühit heterojenliyinin terapevtik reaksiyaya təsiri", Təbiət, cild. 501, yox. 7467, səh. 346–354, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  109. Y. Shiozawa, B. Nie, K. J. Pienta, T. M. Morgan və R. S. Taichman, "Xərçəng kök hüceyrələri və onların metastazdakı rolu", Farmakologiya və Terapevtika, cild. 138, yox. 2, səh. 285–293, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  110. S. M. Dieter, C. R. Ball, C. M. Hoffmann və başqaları, "Şişi başlatan hüceyrələrin fərqli növləri insan kolon xərçəngi şişlərini və metastazlarını əmələ gətirir," Hüceyrə Kök Hüceyrə, cild. 9, yox. 4, səh. 357–365, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  111. H.-J. Li, F. Reinhardt, H. R. Herschman və R. A. Weinberg, "Xərçənglə stimullaşdırılan mezenximal kök hüceyrələr prostaglandin E2 siqnalı vasitəsilə karsinoma kök hüceyrə yuvası yaradır," Xərçəng kəşfi, cild. 2, yox. 9, səh. 840–855, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  112. T. E. North, W. Goessling, C. R. Walkley və başqaları, "Prostaglandin E2 onurğalıların hematopoetik kök hüceyrə homeostazını tənzimləyir," Təbiət, cild. 447, yox. 7147, səh. 1007–1011, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  113. J. X. Kanq, J.-B. Wan və C. He, "Qısa icmal: əsas yağ turşuları və onların metabolitləri ilə kök hüceyrə proliferasiyasının və diferensiasiyasının tənzimlənməsi," Kök hüceyrələri, cild. 32, yox. 5, səh. 1092–1098, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  114. R. Chowdhury, J. P. Webber, M. Gurney, M. D. Mason, Z. Tabi və A. Clayton, "Xərçəng ekzosomları mezenximal kök hüceyrələrin pro-angiogen və pro-invaziv miofibroblastlara diferensiasiyasını tetikler," Hədəf, cild. 6, yox. 2, səh. 715–731, 2015. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  115. D. Hanahan və L. M. Coussens, "Cinayət üçün aksesuarlar: şiş mikromühitinə cəlb edilmiş hüceyrələrin funksiyaları", Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 21, yox. 3, səh. 309–322, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  116. D. Hanahan və R. A. Weinberg, "Xərçəng əlamətləri: gələcək nəsil", Hüceyrə, cild. 144, yox. 5, səh. 646–674, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  117. D. J. Burgess, "Kök hüceyrələr: xərçəng mutasiyalarının rəqabətli davranışı", Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 14, yox. 1, səh. 5, 2014. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  118. A. Mendelson və P. S. Frenette, “Homeostaz və regenerasiya zamanı hematopoietik kök hüceyrə yuvasının saxlanması”, Təbiət Təbabəti, cild. 20, yox. 8, səh. 833–846, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  119. D. A. Lawson, N. R. Bhakta, K. Kessenbrock və başqaları, “Tək hüceyrəli analiz insan metastatik döş xərçəngi hüceyrələrində kök hüceyrə proqramını aşkar edir,” Təbiət, cild. 526, yox. 7571, səh. 131–135, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  120. T. Xin, V. Greco və P. Myung, "Toxuma quruluşu vasitəsilə kök hüceyrə rabitəsini gücləndirmək" Hüceyrə, cild. 164, yox. 6, səh. 1212–1225, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  121. S. Neri, S. Guidotti, N. L. Lilli, L. Cattini və E. Mariani, "Osteoartritli xəstələrdən infrapatellar yağ yastığından əldə edilən mezenximal stromal hüceyrələr: in vitro genetik sabitlik və replikativ qocalma," Ortopedik Araşdırmalar Jurnalı, 2016. Baxış: Nəşr Saytı | Google Alim
  122. J. Ye, D. Wu, P. Wu, Z. Chen və J. Huang, "Xərçəng kök hüceyrə yuvası: xərçəng kök hüceyrələri və onların mikro mühiti arasında çarpaz söhbət", Şiş Biologiyası, cild. 35, yox. 5, səh. 3945–3951, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  123. F. Gattazzo, A. Urciuolo və P. Bonaldo, “Extracellular matrix: a dynamic microenvironment for kök hüceyrə yuvası,” Biochimica et Biophysica Acta—General Subjects, cild. 1840, yox. 8, s. 2506–2519, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  124. D. M. Folk, S. A. Conson, L. Zhang və S. F. Badylak, "Bütün orqan mühəndisliyində hüceyrədənkənar matrisin rolu", Hüceyrə Fiziologiyası Jurnalı, cild. 229, yox. 8, səh. 984–989, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  125. C. Bonnans, J. Chou və Z. Werb, "İnkişaf və xəstəlikdə hüceyrədənkənar matrisin yenidən qurulması", Təbiət Molekulyar Hüceyrə Biologiyasını nəzərdən keçirir, cild. 15, yox. 12, səh. 786–801, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  126. L. Seguin, J. S. Desgrosellier, S. M. Weis və D. A. Cheresh, "İnteqrinlər və xərçəng: xərçəng kökünün, metastazın və dərman müqavimətinin tənzimləyiciləri", Hüceyrə Biologiyasında Trendlər, cild. 25, yox. 4, səh. 234–240, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  127. K. Kessenbrock, C.-Y. Vanq və Z.Werb, "kök hüceyrə tənzimlənməsində və xərçəngdə matris metalloproteinazaları", Matris Biologiyası, cild. 44-46, səh. 184–190, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  128. A. D. Theocharis, S. S. Skandalis, C. Gialeli və N. K. Karamanos, “Hüceyrədənkənar matris quruluşu” Qabaqcıl Dərman Çatdırılma Rəyləri, cild. 97, səh. 4–27, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  129. L. Zou, B. Barnett, H. Safah və başqaları, “Sümük iliyi CXCL12/CXCR4 siqnalları vasitəsilə hərəkət edən CD4+C25+ tənzimləyici T hüceyrələri üçün rezervuardır,” Xərçəng Araşdırması, cild. 64, yox. 22, səh. 8451–8455, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  130. M. Ushio-Fukai və J. Rehman, “Gök/əcdad hüceyrələrinin redoks və metabolik tənzimlənməsi və onların yuvası,” Antioksidantlar və Redoks Siqnalları, cild. 21, yox. 11, səh. 1587–1590, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  131. P. E. Boulais və P. S. Frenette, "Hematopoetik kök hüceyrə yuvalarının mənasını vermək", qan, cild. 125, yox. 17, səh. 2621–2629, 2015. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  132. M. E. Castro-Manrreza və J. J. Montesinos, "Mezenximal kök hüceyrələr tərəfindən immunorequlyasiya: bioloji aspektlər və klinik tətbiqlər," İmmunologiya Tədqiqatları Jurnalı, cild. 2015, Məqalə nömrəsi 394917, 20 səhifə, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  133. A. Fierabracci, A. Del Fattore, R. Luciano, M. Muraca, A. Teti və M. Muraca, "Mezenximal kök hüceyrə immunomodulyasiyasında son nailiyyətlər: mikroveziküllərin rolu", Hüceyrə Transplantasiyası, cild. 24, yox. 2, səh. 133–149, 2015. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  134. V. Kaewkangsadan, C. Verma, JM Eremin, G. Cowley, M. İlyas və O. Eremin, “T limfositlərin (effektor, tənzimləyici və nəzarət nöqtəsi inhibitoru) və sitokinlərin (TH1, TH2 və TH17) mühüm töhfələri döş xərçəngi olan qadınlarda neoadjuvant kemoterapiyanın səbəb olduğu patoloji tam cavab. İmmunologiya Tədqiqatları Jurnalı, cild. 2016, Məqalə nömrəsi 4757405, 25 səhifə, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  135. T. Yang, X. Zhang, M. Wang et al., "Makrofaqlar tərəfindən mezenximal kök hüceyrələrin aktivləşdirilməsi NF- vasitəsilə insan mədə xərçənginin böyüməsinə təkan verir.κB yolu" PLoS BİR, cild. 9, yox. 5, Maddə ID-si e97569, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  136. P. S. Frenette, S. Pinho, D. Lucas və C. Scheiermann, "Mezenximal kök hüceyrə: hematopoietik kök hüceyrə yuvasının əsas daşı və bərpaedici tibb üçün bir addım", İmmunologiyanın İllik İcmalı, cild. 31, səh. 285–316, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  137. T. Sugiyama, H. Kohara, M. Noda və T. Naqasawa, "Sümük iliyi stromal hüceyrə yuvalarında CXCL12-CXCR4 kemokin siqnalı ilə hematopoietik kök hüceyrə hovuzunun saxlanılması," İmmunitet, cild. 25, yox. 6, səh. 977–988, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  138. M. E. Bernardo və W. E. Fibbe, "Mezenximal stromal hüceyrələr və hematopoetik kök hüceyrə transplantasiyası," İmmunologiya məktubları, cild. 168, yox. 2, səh. 215–221, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  139. M. F. B. Nielsen, M. B. Mortensen və S. Detlefsen, "mədəaltı vəzi xərçəngi-stroma qarşılıqlı təsirində əsas oyunçular: xərçənglə əlaqəli fibroblastlar, endotelial və iltihablı hüceyrələr," Dünya Qastroenterologiya Jurnalı, cild. 22, yox. 9, səh. 2678–2700, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  140. N. G. Nwani, M. L. Deguiz, B. Jimenez və başqaları, "Melanoma hüceyrələri xərçənglə əlaqəli fibroblastların şişi təşviq edən fenotipini induksiya etmək üçün fibroblastlarda PEDF istehsalını maneə törədir," Xərçəng Araşdırması, cild. 76, yox. 8, səh. 2265–2276, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  141. R. F. Hwang, T. Moore, T. Arumugam et al., "Xərçənglə əlaqəli stromal fibroblastlar pankreas şişinin inkişafını təşviq edir," Xərçəng Araşdırması, cild. 68, yox. 3, səh. 918–926, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  142. J. P. Webber, L. K. Spary, A. J. Sanders və başqaları, "Şişi təşviq edən stromal miofibroblastların xərçəng ekzosomları ilə diferensiallaşdırılması," Onkogen, cild. 34, yox. 3, səh. 290–302, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  143. S. Skolekova, M. Matuskova, M. Bohac et al., "Döş xərçəngi hüceyrələrində antitümör təsirinin azalmasına töhfə verən sisplatin ilə əlaqəli mezenximal stromal hüceyrələrin vasitəçiliyi mexanizmi," Hüceyrə rabitəsi və siqnalizasiya, cild. 14, yox. 1, məqalə 4, 2016. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  144. H H. Wang, Y.-L. Cui, N. G. Zaorsky və başqaları, "Mezenximal kök hüceyrələr, stereotaktik bədən radiasiya terapiyasından sonra vaskulogenez vasitəsilə şişin təkrarlanmasını təşviq etmək üçün perisitlər yaradır," Xərçəng məktubları, cild. 375, yox. 2, səh. 349–359, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  145. P. Barcellos-de-Souza, G. Comito, C. Pons-Segura və başqaları, “Mezenximal kök hüceyrələr prostat xərçəngi mikromühitindən əldə edilən TGF- tərəfindən karsinoma ilə əlaqəli fibroblastlara cəlb edilir və aktivləşdirilir.β1,” Kök hüceyrələri, cild. 34, yox. 10, səh. 2536–2547, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  146. Y. W. Eom, J.-E. Oh, J. I. Lee və başqaları, "Sümük iliyindən qaynaqlanan mezenximal kök hüceyrələrində kökün saxlanmasında böyümə faktorlarının rolu", Biokimyəvi və Biofiziki Tədqiqat Əlaqələri, cild. 445, yox. 1, səh. 16–22, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  147. C. Brodie, E. Buchris, S. Finniss et al., "Abstract 2327: plasentadan əldə edilən mezenximal kök hüceyrələr və onların ifraz olunan ekzosomları in vitro və in vivo qlioma kök hüceyrələrinin özünü yeniləməsini və köklənməsini maneə törədir," Xərçəng Araşdırması, cild. 75, yox. 15, səh. 2327, 2015. Baxın: Google Scholar
  148. C. Fotia, A. Massa, F. Boriani, N. Baldini və D. Granchi, "Hipoksiya insan piyindən əldə edilən mezenximal kök hüceyrələrin yayılmasını və köklüyünü artırır," Sitotexnologiya, cild. 67, yox. 6, səh. 1073–1084, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  149. F.-J. Lv, R. S. Tuan, K. M. C. Cheung və V. Y. L. Leung, "Qısa araşdırma: insan mezenximal kök hüceyrələrinin səthi markerləri və şəxsiyyəti", Kök hüceyrələri, cild. 32, yox. 6, səh. 1408–1419, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  150. A. I. Kaplan, "Mezenximal kök hüceyrələr", Ortopedik Araşdırmalar Jurnalı, cild. 9, yox. 5, səh. 641–650, 1991. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  151. D. G. Phinney, "Mezenximal kök hüceyrələrin funksional heterojenliyi: hüceyrə terapiyası üçün təsirlər," Hüceyrə biokimyası jurnalı, cild. 113, yox. 9, səh. 2806–2812, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  152. P. Bianco, “Mezenximal kök hüceyrələr,” Hüceyrə və İnkişaf Biologiyasının İllik İcmalı, cild. 30, səh. 677–704, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  153. D. J. Prockop, "Stemness mezenximal kök/multipotent stromal hüceyrələr (MSC) tərəfindən bir çox toxumaların təmirini izah etmir" Klinik Farmakologiya və Terapevtika, cild. 82, yox. 3, səh. 241–243, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  154. M. E. Bernardo, N. Zaffaroni, F. Novara və başqaları, “İnsan sümük iliyindən əldə edilən mezenximal kök hüceyrələr uzun müddətli müddətdən sonra transformasiyaya uğramırlar. in vitro mədəniyyət və telomer saxlama mexanizmlərini nümayiş etdirməyin. Xərçəng Araşdırması, cild. 67, yox. 19, səh. 9142–9149, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  155. M. Dominici, K. Le Blanc, I. Mueller et al., “Multipotent mezenchymal stromal hüceyrələrin müəyyən edilməsi üçün minimal meyarlar. Beynəlxalq Hüceyrə Müalicəsi Cəmiyyətinin mövqe bəyanatı. Sitoterapiya, cild. 8, yox. 4, səh. 315–317, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  156. A. I. Kaplan və D. Korrea, "The MSC: an zədə aptek", Hüceyrə Kök Hüceyrə, cild. 9, yox. 1, səh. 11–15, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  157. F. Wendler, G. W. Stamp və G. Giamas, "Tumor's stromal mobil rabitə: kiçik veziküllər böyük dəyişikliklərə işarə edir" Xərçəngdə meyllər, cild. 2, yox. 7, səh. 326–329, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  158. V. Fritz, J. M. Brondello, J. O. Gordeladze və başqaları, "Sümük-metastatik prostat karsinoması osteoblastlara doğru mezenximal kök hüceyrələrin differensasiyasına üstünlük verir və onların osteoklastogen potensialını azaldır" Hüceyrə biokimyası jurnalı, cild. 112, yox. 11, səh. 3234–3245, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  159. J. J. McGuire, L. Cook, J. Frieling və C. Lynch, "Abstract 5072: mezenximal kök hüceyrələr osteogenezi və apoptoza davamlı sümük metastatik prostat xərçənginin təkamülünü təşviq edir" Xərçəng Araşdırması, cild. 75, yox. 15, səh. 5072, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  160. A. Caicedo, V. Fritz, J.-M. Brondello et al., "MitoCeption mezenximal kök/stromal hüceyrə mitoxondrilərinin xərçəng hüceyrələrinin metabolizmi və funksiyasına təsirini qiymətləndirmək üçün yeni bir vasitə kimi" Elmi Hesabatlar, cild. 5, məqalə 9073, 2015. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  161. P. Escobar, C. Bouclier, J. Serret et al., “IL-1β aqressiv məmə xərçəngi hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan mezenximal kök hüceyrələrlə onların kemokin istehsalı vasitəsilə qarşılıqlı əlaqəsini diktə edən amillərdən biridir. Hədəf, cild. 6, yox. 30, səh. 29034–29047, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  162. M. E. Gonzalez, E. E. Martin və C. G. Kleer, "Abstrakt 5078: insan döş xərçəngi ilə əlaqəli mezenximal kök hüceyrələri döş xərçəngi hüceyrələrinin yayılmasını, geri dönməz EMT və Kollagen I vasitəsilə işğalı təşviq edir," Xərçəng Araşdırması, cild. 75, yox. 15, səh. 5078, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  163. G. Takiguchi, M. Nishita, K. Kurita, Y. Kakeji və Y. Minami, "Mezenximal kök hüceyrələrdə Wnt5a-Ror2 siqnalı CXCL16-CXCR6 oxunu aktivləşdirərək mədə xərçəngi hüceyrələrinin yayılmasını təşviq edir," Xərçəng Elmi, cild. 107, yox. 3, səh. 290–297, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  164. X.-B. Vu, Y. Liu, G.-H. Wang və digərləri, “Mezenximal kök hüceyrələr AMPK/mTOR vasitəçiliyi ilə NF- vasitəsilə kolorektal xərçəngin inkişafını təşviq edir.κB aktivləşdirilməsi,” Elmi Hesabatlar, cild. 6, Məqalə ID 21420, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  165. Q. Xu, L. Wang, H. Li və başqaları, “Mezenximal kök hüceyrələri MCF7 insan döş xərçəngi hüceyrələrində parakrin və induksiya edilmiş avtokrin TGF- ilə epitelial-mezenximal keçidin qurulması və saxlanmasında potensial rol oynayır.β,” Beynəlxalq Onkologiya Jurnalı, cild. 41, yox. 3, səh. 959–968, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  166. S. Ohkouchi, G. J. Block, A. M. Katsha et al., "Mezenximal stromal hüceyrələr xərçəng hüceyrələrini ROS-induksiya etdiyi apoptozdan qoruyur və STC1 ifraz edərək warburq effektini artırır," Molekulyar terapiya, cild. 20, yox. 2, səh. 417–423, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  167. P. F. Yu, Y. Huang, Y. Y. Han və başqaları, “TNFα-aktivləşdirilmiş mezenximal stromal hüceyrələr CXCR2+ neytrofilləri cəlb etməklə döş xərçənginin metastazını təşviq edir. Onkogen, 2016. Baxış: Nəşr Saytı | Google Alim
  168. B. Zhang, M. Li, T. McDonald və başqaları, “N-cadherin və Wnt- vasitəsilə tirozin kinaz inhibitorlarından CML kök və progenitor hüceyrələrin mikro-mühit qorunması.β-katenin siqnalı," qan, cild. 121, yox. 10, səh. 1824–1838, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  169. X. Zhang, H. Tu, Y. Yang və başqaları, "Sümük iliyi mikromühitində yüksək IL-7 səviyyələri imatinib müqavimətinə vasitəçilik edir və xroniki miyeloid lösemidə xəstəliyin gedişatını proqnozlaşdırır," Beynəlxalq Hematologiya Jurnalı, cild. 104, yox. 3, səh. 358–367, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  170. J. M. L. Roodhart, L. G. M. Daenen, E. C. A. Stigter və başqaları, “Mezenximal kök hüceyrələr platindən qaynaqlanan yağ turşularının sərbəst buraxılması yolu ilə kimyaterapiyaya müqavimət yaradır,” Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 20, yox. 3, səh. 370–383, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  171. Z. Han, Y. Jing, S. Zhang, Y. Liu, Y. Shi və L. Wei, "Toxuma təmirində və şiş böyüməsində mezenximal kök hüceyrələrin immunosupressiyasının rolu", Hüceyrə və bioscience, cild. 2, yox. 1, məqalə 8, 2012. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  172. D. Trivanović, A. Jauković, J. Krstić və başqaları, “İltihabi sitokinlər böyümə faktorunu dəyişdirərək MCF-7 döş xərçəngi hüceyrələrinin bədxassəliliyini artırmaq üçün yağ toxumasının mezenximal kök hüceyrələrinə üstünlük verirlər.β1,” IUBMB Həyatı, cild. 68, yox. 3, səh. 190–200, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  173. C. Kudo-Saito, "Xərçənglə əlaqəli mezenximal kök hüceyrələr şişin inkişafını ağırlaşdırır," Hüceyrə və İnkişaf Biologiyasında Sərhədlər, cild. 3, məqalə 23, 2015. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  174. K. Chen, Y.-H. Huang və J.-L. Chen, "Xərçəng kök hüceyrələrini anlamaq və hədəfləmək: terapevtik təsirlər və problemlər," Acta Pharmacologica Sinica, cild. 34, yox. 6, səh. 732–740, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  175. R. J. Kathawala, P. Gupta, C. R. Ashby və Z.-S. Chen, "Xərçəngdə ABC daşıyıcı vasitəçiliyi ilə çoxlu dərman müqavimətinin modulyasiyası: son on ilin icmalı," Dərmanlara Müqavimət Yeniləmələri, cild. 18, səh. 1–17, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  176. C. Zhang, D. Samanta, H. Lu və digərləri, "Hipoksiya, NANOG mRNA-nın HIF-dən asılı və ALKBH5 vasitəçiliyi ilə m6A-demetilasiyası ilə döş xərçəngi kök hüceyrə fenotipini induksiya edir," Amerika Birləşmiş Ştatları Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 113, yox. 14, səh. E2047–E2056, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  177. F. E. Lock, P. C. McDonald, Y. Lou və başqaları, "Karbonik anhidraz IX-un hədəflənməsi hipoksik yuva içərisində döş xərçəngi kök hüceyrələrini tükəndirir," Onkogen, cild. 32, yox. 44, səh. 5210–5219, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  178. T. J. Bartosh, M. Ullah, S. Zeitouni, J. Beaver və D. J. Prockop, "Xərçəng hüceyrələri mezenximal kök/stromal hüceyrələri (MSC) cannibalizasiya etdikdən sonra yuxuya girirlər." Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 113, yox. 42, səh. E6447–E6456, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  179. S. A. Bliss, G. Sinha, O. A. Sandiford və başqaları, "Mezenximal kök hüceyrədən əldə edilən ekzosomlar, sümük iliyində velosiped sükunətini və erkən döş xərçəngi yuxusuzluğunu stimullaşdırır," Xərçəng Araşdırması, cild. 76, yox. 19, səh. 5832–5844, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  180. K. Shinagawa, Y. Kitadai, R. Yuge et al., "Abstract 5068: regorafenib ilə müalicə kolon xərçənginin ortotopik çılpaq siçan modelində sümük iliyindən əldə edilən mezenximal kök hüceyrələrin şişi təşviq edən təsirini maneə törədir," Xərçəng Araşdırması, cild. 75, yox. 15, 2015. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  181. A. M. Oza, D. Cibula, A. O. Benzaquen və başqaları, "Olaparib təkrarlanan platinə həssas yumurtalıq xərçəngi üçün kemoterapi ilə birlikdə: randomizə edilmiş faza 2 sınaq," Lancet Onkologiyası, cild. 16, yox. 1, səh. 87–97, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  182. M. Prokopi, C. A. Kousparou və A. A. Epenetos, "Xərçəng kök hüceyrələrinin inkişafında və potensial terapiyada mikroRNT-lərin gizli rolu: Notch yolu yanaşması," Onkologiyada sərhədlər, cild. 4, məqalə 389, 2015. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  183. T. S. Hawley, I. Riz, W. Yang və başqaları, "ABCB1 (P-qlikoprotein) müsbət karfilzomibə davamlı miyeloma subpopulyasiyasının pluripotent kök hüceyrə flüoresan boyası CDy1 tərəfindən müəyyən edilməsi," American Journal of Hematology, cild. 88, yox. 4, səh. 265–272, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  184. H. Avet-Loiseau, R. Fonseca, D. Siegel et al., "Carfilzomib çoxlu miyelomda yüksək riskli xəstələrin irəliləməsiz sağ qalmasını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır," qan, cild. 128, yox. 9, səh. 1174–1180, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  185. K. C. S. Queiroz, R. R. Ruela-De-Sousa, G. M. Fuhler və başqaları, “Kirpi siqnalı miyeloid leykemiya hüceyrələrində kimyəvi müqaviməti saxlayır,” Onkogen, cild. 29, yox. 48, səh. 6314–6322, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  186. M. Cojoc, K. Mrt, M. H. Muders və A. Dubrovska, “Xərçəng kök hüceyrələrinin terapiya müqavimətində rolu: hüceyrə və molekulyar mexanizmlər,” Xərçəng biologiyası üzrə seminarlar, cild. 31, səh. 16–27, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  187. E. R. Lechman, B. Gentner, S. W. K. Ng və başqaları, “miR-126 normal və bədxassəli hematopoetik kök hüceyrələrdə fərqli özünü yeniləmə nəticələrini tənzimləyir,” Xərçəng Hüceyrəsi, cild. 29, yox. 2, səh. 214–228, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  188. P. Csermely, J. H༽sági, T. Korcsmáros et al., “Xərçəng kök hüceyrələri son dərəcə böyük təkamül qabiliyyətini nümayiş etdirir: potensial Mexanizm kimi alternativ plastik və sərt şəbəkələr. Şəbəkə modelləri, yeni terapevtik hədəf strategiyaları və hipoksiya, iltihab və hüceyrə yaşlanmasının töhfələri. Xərçəng biologiyası üzrə seminarlar, cild. 30, səh. 42–51, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  189. G. J. Yoshida və H. Saya, "Xərçəng kök hüceyrələrini hədəf alan terapevtik strategiyalar", Xərçəng Elmi, cild. 107, yox. 1, səh. 5–11, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  190. J. S.-S. Soo, C.-H. Ng, S.H.Tan və digərləri, "Metformin, döş xərçəngi kök hüceyrələrində hüceyrədaxili ATP istehsalını və DNT təmirini pozaraq 5-fluorourasil, epirubisin və siklofosfamid (FEC) kombinasiya terapiyasını sinerjiləşdirir," Apoptoz, cild. 20, yox. 10, səh. 1373–1387, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  191. D. Nassar və C. Blanpain, “Xərçəng kök hüceyrələri: əsas anlayışlar və terapevtik təsirlər,” Patologiyanın İllik Baxışı: Xəstəliyin Mexanizmləri, cild. 11, səh. 47–76, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  192. M. Romano, F. De Francesco, G. Pirozzi et al., "Hepatosellüler karsinoma üçün düzgün terapevtik yanaşma üçün bir vasitə kimi xərçəng kök hüceyrə biomarkerlərinin ifadəsi," Onkoloji elm, cild. 2, yox. 5, səh. 443–456, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  193. S. Sato, A. Rancourt, Y. Sato və M. S. Satoh, "Bir hüceyrəli nəsil izləmə təhlili müəyyən edilmiş hüceyrə xəttinin ehtimal olunan xərçəng kök hüceyrələrindən və onların heterojen nəsillərindən ibarət olduğunu ortaya qoyur." Elmi Hesabatlar, cild. 6, Maddə ID 23328, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  194. J. M. Fischer, P. P. Calabrese, A. J. Miller və başqaları, “Tək hüceyrə nəslinin izlənməsi Tgf üçün rolu ortaya qoyur.βBağırsaq kök hüceyrələrinin dinamikasında və differensasiyasında R2,” Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 113, yox. 43, səh. 12192–12197, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  195. D. M. Corey, Y. Rinkevich və I. L. Weissman, "Şiş damarlarında klonal təkamülün dinamik nümunələri, şişin immun qaçışını gücləndirmək üçün limfositlərin endotelial tanınmasında dəyişikliklərin əsasını təşkil edir," Xərçəng Araşdırması, cild. 76, yox. 6, səh. 1348–1353, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  196. K. Rycaj və D. G. Tang, "Xərçəng kök hüceyrələrinə qarşı xərçəngin mənşəli hüceyrəsi: təhlillər və şərhlər," Xərçəng Araşdırması, cild. 75, yox. 19, səh. 4003–4011, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  197. L. Silberstein, K. Goncalves, P. Kharchenko et al., “Kök/əcdad hüceyrə tənzimləyicilərini müəyyən etmək üçün nişin yaxınlıq əsaslı diferensial tək hüceyrəli analizi,” Hüceyrə Kök Hüceyrə, cild. 19, yox. 4, səh. 530–543, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  198. P. Polak, R. Karlic, A. Koren et al., "Hüceyrə mənşəli xromatin təşkilatı xərçəngin mutasiya mənzərəsini formalaşdırır" Təbiət, cild. 518, yox. 7539, səh. 360–364, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  199. S. Breslin və L. O'Driscoll, "Döş xərçəngi dərmanlarına həssaslıq və müqaviməti qiymətləndirərkən 2D monolayer mədəniyyətlərə əlavə olaraq 3D hüceyrə mədəniyyətlərindən istifadənin aktuallığı," Hədəf, cild. 7, yox. 29, səh. 45745–45756, 2016. Baxın: Google Scholar
  200. G. Gamerith, J. Rainer, A. Amann et al., "Abstract 326: 2D-3D qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi mədəniyyətlərinə qarşı RNT ifadəsi və kimyəvi həssaslıqdakı fərqlər," Xərçəng Araşdırması, cild. 75, yox. 15, əlavə, səh. 326, 2015. Baxın: Google Scholar
  201. A. R. Aref, R. Y.-J. Huang, W. Yu et al., "Üçölçülü mikromühitdə terapevtik EMT bloklayıcı agentlərin skan edilməsi," İnteqrativ Biologiya (Birləşmiş Krallıq), cild. 5, yox. 2, səh. 381–389, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  202. J. Debnath və J. S. Brugge, "Üç ölçülü mədəniyyətlərdə glandular epitelial xərçənglərin modelləşdirilməsi," Təbiət Xərçəng haqqında rəylər, cild. 5, yox. 9, səh. 675–688, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  203. C. J. Olsen, J. Moreira, E. M. Lukanidin və N. S. Ambartsumian, "İnsan süd vəzisi fibroblastları üçölçülü mədəniyyətdə döş xərçəngi hüceyrələrinin işğalını stimullaşdırır və siçan ksenoqraftlarında stromanın inkişafını artırır," BMC Xərçəng, cild. 10, 2010. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  204. K. Boehnke, P. W. Iversen, D. Schumacher et al., "Üçölçülü xəstələrdən əldə edilən kolon xərçəngi orqanoid mədəniyyətləri üçün yüksək məhsuldarlıqlı skrininq platformasının təhlilinin yaradılması və təsdiqi," Biomolekulyar skrininq jurnalı, cild. 21, yox. 9, səh. 931–941, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  205. S. T. Kim, C. Park, S. Kim və başqaları, “Abstrakt 66: fərdiləşdirilmiş dərman aparmaq üçün xəstədən alınan şiş hüceyrəsindən istifadə edərək yüksək məhsuldarlıqlı skrininq,” Xərçəng Araşdırması, cild. 76, yox. 14, 2016. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  206. N. Sachs və H. Clevers, "Xərçəng fenotiplərinin təhlili üçün orqanoid mədəniyyətlər," Genetika və İnkişafda Mövcud Rəy, cild. 24, yox. 1, səh. 68–73, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  207. L. A. Carvajal və U. Steidl, “KML-də xərçəng kök hüceyrələrinin kombinasiyalı transkripsiya müalicəsi ilə aradan qaldırılması,” Hüceyrə Kök Hüceyrə, cild. 19, yox. 1, səh. 6–8, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  208. P. A. Jones, J. J. Issa və S. Baylin, "Xərçəng epigenomunun terapiya üçün hədəflənməsi" Təbiət Baxışları Genetika, cild. 17, yox. 10, səh. 630–641, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim

Müəllif hüququ

Müəllif hüququ © 2017 Pedro M. Aponte və Andrés Caicedo. Bu, Creative Commons Attribution License əsasında paylanmış açıq giriş məqaləsidir və orijinal əsərə düzgün istinad edildiyi təqdirdə istənilən mühitdə qeyri-məhdud istifadəyə, paylanmağa və təkrar istehsalına icazə verir.


Xərçəng inkişafının təbii təkamülündə hüceyrə miqrasiyası seçilə bilən xüsusiyyətdirmi?

Selektiv təkamül təzyiqi şişi bastıran mühitdə xərçəngin sağ qalmasına və genişlənməsinə imkan verən prosesləri və genləri formalaşdırır. Bədxassəli xərçəngin fərqləndirici öldürücü xüsusiyyəti onun yayılması və metastatik ocaqların səpilməsidir. Bu proses üçün əsas tələb miqrasiya/invaziv qabiliyyətin əldə edilməsidir. Bununla belə, xərçəngin təbii təkamülü zamanı miqrasiya fenotipinin necə seçildiyi və əgər varsa, böyüməkdə olan bədxassəli hüceyrələrə hansı üstünlükləri verə biləcəyi açıq məsələlər olaraq qalır. Bu rəydə biz bu suallara üç mümkün cavabı müzakirə edirik. Xərçəng təkamülünün riyazi modelləşdirilməsindən miqrasiyanın böyümə dinamikasına və xərçəng həndəsəsinə birbaşa təsir edən bədxassəli hüceyrələrin daxili seçilə bilən xüsusiyyəti olduğunu göstərən dəlil xətlərini araşdıracağıq. İkincisi, biz miqrasiya fenotiplərinin əlverişsiz böyümə şəraitinə uyğunlaşma reaksiyası kimi ortaya çıxa biləcəyini və hüceyrələrə təkcə hərəkət etmək / işğal etmək qabiliyyəti ilə deyil, həm də dərmanlara qarşı müqavimət, özünü yeniləmə və sağ qalma kimi spesifik metastatik xüsusiyyətlər bəxş edə biləcəyini iddia edəcəyik. Nəhayət, miqrasiya fenotiplərinin xərçəngin təbii təkamülündə təsadüf nəticəsində ortaya çıxan təsadüfi hadisələr olması ehtimalını müzakirə edəcəyik.

Bu məqalə "Xərçəngdə qüvvələr: şiş mexanikabiologiyasında fənlərarası yanaşmalar" adlı müzakirə iclasının bir hissəsidir.

1. Giriş

Bərk bədxassəli şişlərin fərqləndirici xüsusiyyəti onların ilkin yerindən toxumun metastatik ocaqlarına yayılmasıdır. Ənənəvi olaraq bu proses xərçəngin inkişafının təbii tarixində gec bir hadisə hesab edilsə də, çoxsaylı tədqiqatlar göstərmişdir ki, erkən xərçəng yayılması tez-tez baş verir və tez-tez ilkin lezyon kiçik olduqda və yüksək dərəcədə proliferasiya edən boş bir ansamblı meydana gətirdikdə baş verə bilər. hiperhərəkətli hüceyrələr [1-4]. Bu hüceyrələr distal bölgələrə dağılmaq üçün qan və ya limfa damarlarına sıza bilər. Orada, onlar sürətlə yayılan, metastaz yaradan fazaya keçmək üçün yenidən oyanmadan əvvəl illər boyu hərəkətsiz qala bilərlər [5] ki, bu da əsas qarşılanmamış klinik problemi və xərçəngin təkrarlanmasının hələ məğlub edilməmiş səbəbini təmsil edir və, Nəhayət, xərçəngdən ölüm.

Bu səyahət zamanı xərçəngli bədxassəli şişlərin ilkin erkən lezyondan ayrılması və interstisial toxumalar boyunca miqrasiya qabiliyyəti, nəticədə metastatik ocaqların əkilməsi ilə nəticələnən yayılma kaskadını başlatmaq üçün əldə edilmiş bir xüsusiyyəti təmsil edir. Bununla belə, tez-tez aqressiv şişlər artıq diaqnoz zamanı ölümcül, yuxusuz da olsa, yükü yaymışlar [4,6]. Bundan əlavə, bütün metastatik xərçəng hallarının 5-10%-i naməlum ilkin mənşəli xərçənglərdir, burada metastatik lezyon birincil şişdən əvvəl aşkar edilir [7,8]. Beləliklə, xərçəngin bədxassəli miqrasiya fenotipini hədəf almaq cəhdləri çox vaxt "at boltlandıqdan sonra dayanıqlı qapını bağlamağa" cəhd kimi görünür. Bu müşahidələr xərçəngin təbii təkamülü zamanı hərəkət etmək qabiliyyətinin seçilib-seçilməməsi və əgər varsa, bunun bir-biri ilə daim rəqabət aparmalı olan, böyüyən bədxassəli hüceyrələrə hansı üstünlükləri verə biləcəyi məsələsini daha da gündəmə gətirir. təbii olaraq xoşagəlməz, şişi bastıran bir mühitdə ətrafdakı host hüceyrələri. Yaxud fərqli ifadə etsək, niyə ilk növbədə xərçəng hüceyrələrinin köç qabiliyyəti faydalı ola bilər?

Bu qısa rəydə, hərtərəfli və hərtərəfli olmağı hədəfləmədən, həlli yalnız xərçəngin təkamülü və metastazın formalaşması anlayışımız üçün deyil, həm də daha geniş təsirlərə malik ola biləcək üç fərqli mümkün cavabı araşdırırıq. xüsusi anti-şiş terapevtik strategiyaların dizaynı. Bunu bir neçə seçilmiş nümunəni araşdıraraq edəcəyik. Birincisi, biz əsasən xərçəng təkamülünün riyazi modelləşdirilməsindən irəli gələn sübutları nəzərdən keçiririk və hüceyrə miqrasiyasının bədxassəli hüceyrələrin daxili seçilə bilən xüsusiyyəti olduğu konsepsiyasına işarə edirik. Bu xüsusiyyət hüceyrələrin çoxalması və sağ qalması kimi daha aşkar təkamülü aparan xərçəng əlamətləri ilə o qədər sıx bağlıdır ki, o, təkcə bədxassəli hüceyrələrin yayılma potensialına deyil, həm də onların böyümə dinamikasına birbaşa təsir edir və nəticədə seçici üstünlük təmin edir. 9–14]. İkincisi, biz iddia edirik ki, köçəri fenotiplər əlverişsiz böyümə şəraitinə, o cümlədən mexaniki cəhətdən çətinləşən mikromühitlərə adaptiv cavab olaraq ortaya çıxa bilər ki, bu da hüceyrələrə təkcə hərəkət/zəbt etmək qabiliyyəti ilə deyil, həm də dərmanlara qarşı müqavimət, özünü yeniləmək də daxil olmaqla spesifik metastatik xüsusiyyətlər bəxş edir. və sağ qalma. Nəhayət, miqrasiya fenotiplərinin xərçəngin təbii təkamülündə təsadüf nəticəsində ortaya çıxan təsadüfi hadisələr olması ehtimalını müzakirə edəcəyik. Bu, ya hərəkətliliyi təşviq edən sərnişin mutasiyalarının yığılması [15], ya da xərçəngin seçici böyümə şərtlərinə genetik olmayan təsadüfi reaksiyaları nəticəsində baş verə bilər.

(a) Hüceyrə böyüməsi və miqrasiya arasında ayrılmaz əlaqə

Bölünən hüceyrələr tez-tez hərəkət etmirlər, bu da miqrasiya və çoxalmanın ikitərəfli olduğunu göstərir, ən azı tək hüceyrə səviyyələrində davranışlara qarşı çıxır. Bədxassəli hüceyrələr xərçəngli kütlələrin təbii təkamülü zamanı [16,17] istənilən vaxt bu alternativ davranışlar arasında seçim etməli, bu qərarı bu və ya digər şəkildə hərəkətə gətirən işarələrin nə olduğu və hüceyrələrin proliferasiyanı necə tarazlaşdırdığına dair suallar verməlidir. şiş kütləsini saxlamaq üçün miqrasiya.

Molekulyar olaraq, ən azı tək hüceyrəli analizlərdə in vitro, bu yaxınlarda göstərilmişdir ki, epidermal böyümə faktoru (EGF) kimi güclü bir mitogenə cavab olaraq hüceyrənin bölünməsi və ya köçməsi ilə bağlı qərar qəbul etmə prosesində kritik determinant qohum EGF reseptorunun (EGFR) membran ticarətidir. . EGF stimullaşdırılmasından sonra EGFR aktivləşir və hüceyrə proliferasiyası, sağ qalma, apoptoz, diferensiallaşma və miqrasiya daxil olmaqla müxtəlif hüceyrə reaksiyalarını təşviq edir [18]. Bu müxtəlif nəticələr arasından seçmək üçün hüceyrə hüceyrənin daxili vəziyyətini (məsələn, hüceyrə dövrü mərhələsi) və onun xarici siqnallarını (məsələn, hüceyrədənkənar siqnallar, digər hüceyrələr və ya ətrafdakı matrislə qarşılıqlı əlaqə) ehtiva edən əlavə kontekstual məlumat tələb edir. hüceyrənin mikromühiti haqqında məlumat verir və onun uyğunlaşmasını təşviq edir. Bu məlumatın işlənməsi qismən müxtəlif biokimyəvi geribildirim dövrələri [19] vasitəsilə baş verir, baxmayaraq ki, o, həm də membran alverindən güclü şəkildə təsirlənir [20]. Həqiqətən, aktivləşdirilmiş EGFR sürətlə daxililəşir və endositik yollar vasitəsilə ya lizosomal deqradasiyaya, ya da təkrar emal yolu ilə plazma membranına qayıtmağa yönəldilir. EGFR-nin bu öz-özünə vezikulyar təkrar emalı plazma-membran AKT (protein kinaz B) siqnalını uzadan müsbət rəy yaradır ki, bu da öz növbəsində hüceyrə miqrasiyasını təşviq edir [21]. İki əks hüceyrə bir-biri ilə qarşılaşdıqda aktivləşən EPH reseptorunun aktivləşdirilməsi yolu ilə hüceyrə miqrasiyasının pozulması [22], EGFR təkrar emalını maneə törədir. Bu, EGFR-ni endosomlarda tutur, bu da AKT-nin aktivləşdirilməsini azaldır və xüsusilə hüceyrə miqrasiyasını maneə törədir, eyni zamanda proliferasiyanı təsirsiz qoyur. Beləliklə, vezikulyar alver, yayılma/miqrasiya qərarlarının qəbulu prosesinin tənzimlənməsində, xüsusən də ayrı-ayrı hüceyrələr bir-biri ilə təmasda olduqda, əsas rol oynaya bilər, beləliklə, hərəkətin təmasda maneə törətməsi kimi yaxşı qurulmuş fenomeni qismən nəzərə alır. Bununla belə, qeyd etmək lazımdır ki, sıx toxumalarda və ya şiş kütlələrində EGFR siqnalı və daxililəşdirmə ciddi şəkildə pozulur [23-25] və tək hüceyrə səviyyəsində aşkar edilənlər çoxhüceyrəli ansambllarda tətbiq olunmaya bilər.

Ardıcıl olaraq, çoxhüceyrəli neoplazmadan hər gün çoxsaylı bədxassəli hüceyrələr miqrasiya edir və yayılır ki, bu da hüceyrə miqrasiyasının təkamülünün məhdudlaşdırıcı mərhələ olmadığını göstərir [26]. Bundan əlavə, miqrasiya vasitəçiliyi ilə fiziki hazırlığın azalması yalnız şişlər homojen kütlələr hesab edildikdə tətbiq edilir. Bununla belə, intratumoral hüceyrə və ətraf mühitin heterojenliyi istisna deyil, normadır [27]. Köçəri heyvan populyasiyalarının ekoloji prinsiplərindən istifadə edərək, modelləşdirmə tədqiqatları göstərdi ki, xərçəng klonunun ilkin şiş kütləsindəki dəyişkən resurslarla müxtəlif mühitlərdən nümunə götürmə qabiliyyətini artırmaqla, hüceyrə hərəkətliliyi selektiv üstünlük təmin edə bilər, çünki bu, xərçəng hüceyrəsi klonuna daha əlverişli mühitlər yaşayır [9]. Təəccüblü deyil ki, məsələn, oksigen çatışmazlığı tez-tez zəif damarlaşmış daxili şiş kütlələrində baş verir və bu, miqrasiya proqramlarının güclü təhrikçisidir və metastatik yayılmasını təşviq edir [28].

Bərk şiş böyüməsinin daha yeni modelləşdirilməsi heyvan və bakteriya populyasiyalarının ekoloji-təkamül prinsiplərini şişin genetik heterojenliyi və şişlərin üçölçülü (3D) arxitekturasındakı dəyişikliklərlə birləşdirdi [13]. Bu modeldən istifadə edərək, müəlliflər şişlərin həndəsəsinə və hüceyrə tərkibinə xüsusi diqqət yetirməklə, 3D şəraitində şişlərin təkamülünü daha yaxşı təsvir edən amilləri müəyyən etmək üçün bir sıra real parametrləri tədqiq ediblər. Əgər şiş hüceyrələri nisbətən hərəkətsizdirsə, o zaman onlar çoxaldıqca sıx və həddən artıq çox olan homojen kütlələr əmələ gətirirlər. Bu vəziyyətdə, boş yerin olmaması hüceyrələrin replikasiya sürətini yavaşlatmasına səbəb olur və təcrübi olaraq müşahidə ediləndən fərqli olaraq, demək olar ki, mükəmməl bir sferanın yavaş genişlənməsinə səbəb olan periferiyaya yayılmasını məhdudlaşdırır. Hüceyrə miqrasiyası və ya hüceyrələrin yayılmasının bu şəkilə əlavə edilməsi, 3D invaziv sferoidlər üçün müşahidə edilən kimi, heterojen formalı şiş kütlələrinin əmələ gəlməsi ilə daha sonra eksponensial genişlənməyə məruz qalan şiş hüceyrələrinin böyüməsinin kəskin sürətlənməsinə səbəb olmaq üçün kifayət idi. müxtəlif bərk bədxassəli şişlər (şəkil 1a). Hüceyrə hərəkətliliyinin və ya dövriyyəsinin, eyni zamanda, simulyasiya edilmiş dərman müalicələrinə müqavimət göstərən mutasiyaya uğramış genləri olan klonların meydana gəlməsini sürətləndirdiyi göstərildi. Tez-tez bu genetik dəyişikliklər, dərman müalicəsinin tətbiq etdiyi kimi, seçici təzyiq altında sürücüyə çevrilə bilən sərnişin mutasiyalarıdır. Bu, indi uyğunlaşan klonlar, dərmana həssas hüceyrələrin buraxdığı yeri tutmaq üçün hüceyrə dövriyyəsi və dağılma yolu ilə sürətlə genişlənir (şəkil 1).b). Kollektiv olaraq, bu modelləşdirmə yanaşmaları hüceyrə hərəkətliliyində yerli artımların təkcə yayılmasında deyil, həm də şişin böyümə dinamikasına və formasına nəzarətdə və genetik cəhətdən daha uyğun klonların meydana çıxmasında əsas əhəmiyyətini vurğulayır. Bu proqnozların eksperimental təsdiqini təmin etmək qalır, lakin intravital mikroskop vasitəsilə heyvanlarda real vaxtda izlənilə bilən çoxrəngli şiş hüceyrələrini mozaik şəkildə ifadə edən mövcudluğu bu modelin eksperimental dəstəyini təmin edə bilər.

Şəkil 1. Hüceyrə hərəkətliliyinin 3D şiş artım dinamikasına təsiri. (a) Bir şiş kütləsinin forma təkamülündən ibarətdir n = 1 × 10 7 hüceyrə fərdi hüceyrə hərəkəti ehtimalının bir funksiyası olaraq, burada M = 0 hərəkətin az və ya olmama ehtimalını göstərir. Rənglər genetik oxşarlıq dərəcəsini əks etdirir. Üç ölçülü şiş ilə M = 0 sferik və kiçik olur (şişin ölçüsü miqyaslı deyil, şişlərlə M = 1 × 10 5 olanlardan çox böyükdür M = 0). Fərdi hüceyrə hərəkəti ehtimalı artdıqca, şişlər sferik formasını itirir və kiçik klonal toplar ansamblına çevrilirlər. (b) Hərəkət edən hüceyrələrdən ibarət şişlərdə dərmana davamlı klonların yaranması. Hərəkətin daha yüksək ehtimalı olan şişlərin böyümə dinamikasının simulyasiyası M = 10 6 zamanında tipik hədəflənmiş terapiyanın tətbiqindən əvvəl və sonra həyata keçirilir t = 0, at t = 1 ay və t = 6 ay. Dərman müalicəsi şiş hüceyrələrinin əksəriyyətinin itirilməsinə səbəb olur və bir neçə (ehtimal ki, əvvəllər mövcud olan) davamlı klonlar dərmana məruz qaldıqdan bir ay sonra qalır. Daxili hüceyrə hərəkəti müalicədən altı ay sonra lezyonların orijinal ölçüsünə qayıtmasını asanlaşdırır. Hər iki cizgi filmi Elsevier-in icazəsi ilə [13] müəllif hüququndan (2018) uyğunlaşdırılıb.

Proliferasiyaya qarşı miqrasiya dixotomiyası, ilkin xərçəng kütlələrinin invaziv böyümə adlanan kollektiv hərəkətlilik və geniş yayılma kombinasiyası vasitəsilə ətrafdakı stromanı işğal edən çoxhüceyrəli zəncirləri və ya klasterləri genişləndirdiyi zaman metastatik şəlalənin xüsusi mərhələsində tətbiq olunmur [29]. Bu prosesin səpilmə faktoru kimi tanınan hepatosit böyümə faktoru (HGF) kimi müxtəlif həll olunan səpilmə işarələri ilə stimullaşdırmaya cavab olaraq baş verdiyi çoxdan sübut edilmişdir [30]. HGF-nin embriogenez zamanı güclü morfogen işarə kimi çıxış etdiyi məlumdur və o, invaziv böyümə proqramını təşviq edərək fərdi xərçəng yayılması üçün bir tətikçiyə çevrilir [29]. Oxşar, lakin çoxhüceyrəli proqram, həmçinin eksperimental olaraq ksenotransplantasiya olunmuş şişlərin böyümə təkamülünün real vaxt mikroskopiya analizi vasitəsilə ən azı heyvan modellərində birbaşa sənədləşdirilmişdir [31]. Bu hallarda çoxhüceyrəli strukturlar aktiv şəkildə zəbt edir və kollektiv şəkildə miqrasiya edir, eyni zamanda koordinasiyalı əmək bölgüsü vasitəsilə iki prosesin dixotomiyasını həll edən hüceyrə bölünməsinə məruz qalır [31].

Bu fərqli müşahidələr toplusu konseptual olaraq hüceyrə hərəkətliliyi və yayılmasının dixotom, qeyri-mütləq əks fenotiplər olduğunu, xüsusən də böyüyən şiş kütləsində olduğunu irəli sürən birləşdirici çərçivə daxilində şərh edilə bilər. Həqiqətən də, çoxhüceyrəli bədxassəli şişlərdə hüceyrə hərəkətliliyi, xərçəngli kütlənin sürətlə genişlənməsinə, eləcə də uyğun klonların yaranmasına kömək edən müsbət seçilmiş əlamət kimi, daxili əlverişli bir xüsusiyyət kimi görünür.Beləliklə, hüceyrə hərəkətliliyi xərçəng müalicələrini yaxşılaşdırmaq üçün vurmaq üçün dəyərli bir hədəf ola bilər.

(b) Köçəri fenotiplər əlverişsiz böyümə şəraitinə uyğunlaşan cavabdır: epiteliyadan mezenxima keçidindən tıxacdan tıxanmaya keçidə

Bununla belə, mövcud dəlillər göstərir ki, metastatik yayılmasına səbəb olan hüceyrə hərəkətliliyi, şişin meydana gəlməsi zamanı xüsusi olaraq seçilmiş bir genetik xüsusiyyət kimi qəbul edilməməlidir. Xüsusilə, ilkin şişlər və metastazlar arasında heç bir əsas genetik diferensial mutasiyalar müəyyən edilməmişdir [32-34]. Sinxron döş duktal karsinomasının topoqrafik tək hüceyrəli ardıcıllığı yerində (DCIS) və invaziv duktal karsinoma daha sonra aşkar etdilər: (i) genomun təkamülü şiş hüceyrələri bazal membrandan qaçmazdan əvvəl kanallarda baş verir və (ii) bir və ya bir neçə klon bazal membrandan keçərək qonşu toxumalara qaça bilər. multiklonal invaziya modelinə uyğun gələn invaziv şiş kütləsi [35]. Fərqli şəkildə desək, ilkin şişdə fərdi olaraq təkamül etmiş bədxassəli klonlar bazal membranı pozduqdan sonra, onlar müəyyən edilmiş yerli böyümələrə birgə miqrasiya etməyə meyllidirlər. Bundan əlavə, xərçəng hüceyrələrinin yayılması şişin inkişafı zamanı erkən baş verə bilər ki, bu da uzaq yerlərdə şiş əmələ gətirmə potensialının şişin böyümə mexanizmləri ilə sıx bağlı olduğunu göstərir [1-4] (həmçinin §1-ə baxın).a). Yaranan dəlillər göstərir ki, yayılma qabiliyyəti xərçəng hüceyrələrinin əlverişsiz mikro-mühit şəraitinə, o cümlədən hipoksiya və qida çatışmazlığı, şişlə əlaqəli stromadan gələn siqnallara və səbəb olan oksidləşdirici və genotoksik stresə uyğunlaşma reaksiyalarının bir hissəsi ola bilər. xərçəng əleyhinə müalicələr [36]. Struktur/mexaniki xassələrin təsiri də bu cavabda əsas rol oynayır, çünki bunlar əsas sağ qalma, proliferativ və invaziv siqnalları təmin edir [37]. Məsələn, bir karsinoma daxili şişi bastıran şərtlərə uyğunlaşmalıdır. Bunlar, mənşəli toxumanın nisbətən sərt arxitektura quruluşu ilə əhatə olunmuş şişlərin həddindən artıq böyüməsi nəticəsində yaranan mexaniki məhdudiyyətlərdən yaranır. Bu, tez-tez bir şiş ətrafında fibrilyar kollagenin yığılması ilə xarakterizə olunan desmoplastik reaksiya ilə də gücləndirilir. Döş xərçəngi lezyonları ilə bir daha bir nümunə verilir. Mammoqrafik populyasiyaya əsaslanan skrininqin qəbulundan sonra hal-hazırda diaqnoz qoyulan insan döş xərçənginin əhəmiyyətli dərəcədə artan bir hissəsi həqiqətən DCIS-dir [38]. DCIS məmə kanalının məhdud məkanında böyüyür, burada həddindən artıq hüceyrə qablaşdırması və mexaniki stresə səbəb olan sıxlıq ilə əlaqəli yüksək birləşmiş böyümə göstərə bilər və beləliklə, hüceyrə hərəkətliliyini və şiş inkişafını boğur. Bununla belə, bu lezyonların təxminən 30%-i miqrasiya fenotiplərinin əldə edilməsi yolu ilə bu şişi bastırıcı mühitdən qaçaraq invaziv kanal karsinomasına [39] çevrilə bilir. Bunlar, biz iddia edə bilərik ki, təsadüfən metastatik xüsusiyyətlər və şişlərə kimyəvi müqavimət göstərən adaptiv mexaniki reaksiyalardır. Bu reaksiyalardan biri xərçəngin şəxsiyyətində epiteliyadan mezenxima bənzər vəziyyətə qədər kəskin dəyişikliyi nəzərdə tutur. Buna ümumiyyətlə epiteliyadan mezenxima keçidi (EMT) deyilir ki, bu, fərdi xərçəng hüceyrələrini yalnız köç/invaziv qabiliyyətlə deyil, həm də dərman müalicələrinə artan müqavimətlə müvəqqəti təchiz edən bir mexanizmdir. Bundan əlavə, onlar sürətli yayılma hesabına kök potensialı əldə edə bilərlər. Bu proses sonrakı mərhələlərdə, mezenximal vəziyyətdən daha epitelial şəxsiyyətə, mezenximadan epiteliyaya keçid (MET) vasitəsilə geri qaytarıla bilər ki, bu da distal sahədə yenidən böyüməyi asanlaşdırır [40]. Həqiqətən, indi aydındır ki, epitelial davranışdan mezenximal davranışa ikili keçid olmaqdansa, EMT və MET müxtəlif nəticələrə malik olan pilləli proseslərdir. Beləliklə, bu balans epitelial və mezenximal xüsusiyyətlərin müxtəlif kombinasiyalarına malik olan və tez-tez plastik keçid vəziyyətindən keçən hüceyrələrə səbəb ola bilər [41]. Əlavə olaraq, artan dəlillər göstərir ki, EMT və ya MET-dən keçən hüceyrələr daim dəyişən mexaniki siqnallar toplusunu yaşayır və bu hüceyrələrin birlikdə mikromühitdən gələn digər siqnalları necə hiss etdiyini və onlara necə reaksiya verdiyini idarə edir. Həm orqan inkişafı, həm də xərçəngin yayılması [42] zamanı hüceyrə şəxsiyyətinin EMT/MET-plastik şəkildə yenidən qurulmasını başlata və ya gücləndirə bilən mexaniki girişlərin növləri və mexanika ötürülmə yollarının təfərrüatları üçün oxucunu bu yaxınlarda hərtərəfli nəzərdən keçirməyə yönəldirik [42].

Əhəmiyyətli bir xəbərdarlıq ondan ibarətdir ki, EMT tək şiş hüceyrələrinin [43,44] yayılmasına imkan verən ümumi mexanizm kimi tanınsa da, epiteliya mənşəli karsinomanın invaziyası tez-tez hüceyrələrin birləşmiş kohortlarının yayılmasını deyil, qonşu toxumalara kollektiv miqrasiyasını əhatə edir. fərdi karsinoma hüceyrələrinin [45,46]. Həqiqətən, bu, aşağıdakılarla daha da dəstəklənir: (i) məmə karsinomaları sıx hüceyrə-hüceyrə qarşılıqlı əlaqəsini saxlayaraq, tez-tez epiteliya kollektivləri kimi yayılır [40,47] (ii) dövran edən xərçəng hüceyrələri epitelial hüceyrə qrupları kimi yayılır və bunu etməklə , onlar artan metastatik toxum potensialını göstərirlər [48] (iii) histopatoloji tədqiqatlar göstərir ki, insan DCIS-i E-kaderin əsaslı hüceyrə birləşmələri [49,50] və (iv) HER2-i ifadə edən gec mərhələləri olan kollektiv iplər və ya çoxluqlar şəklində işğal edə bilər. siçan məmə xərçəngləri kinetik həbsə məruz qala bilər və artan hüceyrə sıxlığı və qablaşdırma nəticəsində metastatik potensialı azalda bilər [1,2]. Bu tapıntılar daha sonra o deməkdir ki, gec mərhələli aqressiv şişin kinetik cəhətdən səssiz vəziyyətinin öhdəsindən gələ bilən mexanizmlər hüceyrə şəxsiyyətində dəyişikliklərə və ya transkripsiya proqramlarının (məsələn, EMT kimi proqramlar) yenidən qurulmasına ehtiyac olmadan xərçəngin yayılmasının kollektiv miqrasiya mexanizmlərini təşviq edə bilər. .

“Hüceyrə tıxanması” kimi tanınan yeni yaranan fiziki çərçivə kollektiv hərəkəti idarə edən mexaniki və biokimyəvi mexanizmləri, daha dəqiq desək, çoxhüceyrəli ansamblın sərt, sıx və ya “tıxaclı” vəziyyətdən keçidini ələ keçirmək və birləşdirici prinsiplərə çevirmək məqsədi daşıyır. , maye, dinamik, hərəkətli və ya 'tıxacsız' vəziyyətə [51-54]. Məsələn, müxtəlif çoxhüceyrəli kollektivlərin amorf özlü-elastik materialların xüsusiyyətlərinə təəccüblü dərəcədə oxşar olan struktur və dinamik fiziki xassələri əldə etdikləri göstərilmişdir [45,51-54]. Kollektiv hərəkətlilik zamanı hüceyrələr maye kimi axa bilər, lakin çoxalma səbəbindən hüceyrə sıxlığı artdıqca hər bir hüceyrənin hərəkəti qonşularının sıxlığı ilə məhdudlaşdırılır və bu da onları qruplar şəklində hərəkət etməyə məcbur edir [55-57]. Kritik sıxlıqda hərəkətlilik dayanır və kollektivlər sıxışır və ya bərkiyir, beləliklə, mayedən (tıxacsız) bərkə (tıxac) keçid olur [51-54]. Təklif edilmişdir ki, bu keçid epitelial toxumaların elastikliyinin və maneə xassələrinin düzgün inkişafını təmin edir, həmçinin onkogen klonların aberrant böyüməsi üçün güclü supressiv mexanizm rolunu oynayır [51]. Tıxacdan açılan keçid (JUT) kimi tanınan tərs, bunun əvəzinə, yetkin epiteliyanın izdihamlı hüceyrə landşaftının tətbiq etdiyi qəfəsdən toxumalara qaçmağa imkan verən EMT ilə əlaqədar hüceyrə miqrasiyasının tamamlayıcı bir keçidini təmsil edə bilər [51]. Həqiqətən, hüceyrələr metastatik prosesin bütün mərhələlərində epiteliya fenotipini saxlayırsa, hüceyrə miqrasiyasının yeganə və ya əsas qapısı kimi EMT ideyası qüvvədə deyil. Bununla belə, hüceyrələrin tıxanma keçidini idarə etmək üçün istifadə etdiyi molekulyar mexanizmlər və hüceyrə prosesləri zəif müəyyən edilmişdir. JUT-un 3D mühitdə və şişin inkişafı zamanı baş verib-vermədiyi və JUT-un müvafiq metastatik əlamətlərə malik şişləri vermək üçün tələb olunan davamlı genetik və ya epigenetik dəyişiklikləri ortaya çıxara biləcəyi daha da aydın deyil.

Bu problemlərin birincisini həll etməyə çalışaraq, biz və başqaları bu yaxınlarda epitelial monolaylarda sıxılmış vəziyyətdən maye (yəni tıxanmamış) vəziyyətə keçidi təşviq edən endositikdən asılı, mexaniki idarə olunan mexanizmləri xarakterizə etdik [58-63]. Xüsusilə, biz göstərdik ki, endositozun əsas tənzimləyicisi RAB5A aqressiv insan döş xərçəngində yüksək dərəcədə ifadə olunur [64] və bu səviyyələr toxumanın mexaniki xassələrində dəyişikliklər vasitəsilə JUT-u inkişaf etdirmək üçün kifayətdir [61]. Normal və şiş əmələ gətirən məmə epiteliyasında RAB5A səviyyələrindəki pozğunluqlar başqa cür bərkəbənzər və kinetik cəhətdən həbs edilmiş (yəni tıxanmış) monolayların hərəkətliliyini yenidən oyatmaq üçün kifayət idi [61]. RAB5A ifadəsi toplanan mayelər kimi axan çoxhüceyrəli axınların millimetr miqyaslı, ardıcıl və ballistik hərəkətini təşviq etdi. RAB5A həmçinin istiqamətlənmiş və davamlı çıxıntıların genişlənməsi ilə nəticələndi. Bu təsirlərin birləşməsi hüceyrə monolayerlərinin maye kimi xarakter almasına imkan verir və sıxılmış/bərk vəziyyətə hər hansı keçidi gecikdirir (şəkil 2). Molekulyar olaraq, endositozun və ya mikropinositozun pozulması və ya maye axınının artması, RAB5A-dan qaynaqlanan kollektiv hərəkətliliyi ləğv etdi, bu da müxtəlif siqnalizasiya və biomexaniki yollara təsir edən çoxsaylı insan alveri marşrutlarının pozulmasının JUT üçün zəruri olduğu konsepsiyasını dəstəkləyir [61,67]. Mexanik birləşmə gərginliyinə əsaslanan və özüyeriyən hüceyrələrin sürəti üçün aktiv hüceyrə reorientasiyası mexanizmini ehtiva edən sadə hesablama modeli hüceyrə hərəkətinin endositik yenidən oyanmasını geniş miqyaslı birləşmənin birləşməsi baxımından izah edə bilən monolaylı dinamikanın rejimlərini müəyyən etdi. yönəldilmiş miqrasiya və yerli tıxanma [58,60,61]. Bu xüsusiyyətlər kollektiv hüceyrə miqrasiyasının “akın” (və ya axan) maye rejiminə gətirib çıxarır (şəkil 2(3)). Model daha sonra əsas hüceyrə xassələrindəki kiçik dəyişikliklərin (məsələn, hüceyrənin öz-özünə hərəkəti, birləşmə gərginliyi, qablaşdırma sıxlığı) kollektiv strukturların dinamik vəziyyətini bərkdən mayeyə və ya axan mayeyə dəyişmək üçün kifayət olduğu konsepsiyasını dəstəkləyən kəmiyyət çərçivəsini təqdim edir. . Bioloji olaraq, bu, həm anadangəlmə hüceyrə plastisiyasını, həm də kollektiv strukturun ortaya çıxan xüsusiyyətləri kimi uyğunlaşma qabiliyyətini təmin edə bilər. Ardıcıl olaraq, yaranan bu maddi xassələrin nəticəsi olaraq, RAB5A-ifadə edən monolaylar yalnız yaranın bağlanması zamanı yönəldilmiş hərəkətdə və zebra balığının inkişafı zamanı epibol qastrulyasiya hərəkətində effektiv deyil, həm də onların miqrasiyasına imkan verən yüksək dərəcədə plastiklik nümayiş etdirirlər. interstisial toxuma arxitekturasına xas olan fiziki məhdudiyyətlər altında [61]. Digər tərəfdən, şiş hüceyrələri, genetik quruluşunu və ya hüceyrə şəxsiyyətini dəyişdirməyə ehtiyac olmadan metastatik prosesdə əsas addımları aktivləşdirmək üçün bu "mexaniki çeviklikdən" istifadə edə bilər. Beləliklə, onların yayılması üçün EMT (və ya əksinə, MET) ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha az kəskin hadisələr tələb olunur. Ardıcıl olaraq, bu yaxınlarda biz döş xərçəngində müxtəlif bədxassəli epitelial 3D kollektivlərində, məsələn, döş DCIS-nin sferoid modelləri və ex vivo ortotopik implantasiya edilmiş DCIS dilimləri. Biz aşkar etdik ki, RAB5A vasitəçiliyi ilə baş verən endositik pozğunluqlar, qalın kollagen tip I matrisinə yerləşdirilmiş şiş kütlələrinin yüksək davamlı və koordinasiyalı fırlanmaya məruz qalmasına səbəb olan 3D hərəkətliliyin maye-maye rejimini oyatmaq üçün kifayətdir. Bu, hüceyrədənkənar matrisdə hüceyrələr tərəfindən artan mexaniki gərginlik ilə müşayiət olunur ki, bu da onun yenidən qurulmasına gətirib çıxarır və yenidən qurulmuş matrisin yaxınlığında hüceyrələrin eyni vaxtda “mayeləşməsi”. Bu iki təsirin birləşməsi başqa cür tıxanmış karsinomanın kollektiv invaziyası ilə nəticələnir [67].

Şəkil 2. Endositik vasitəçiliyə malik tıxanma keçidinin “qoz-fındıq və boltlar” və onun bioloji nəticələri. (1) Erkən endosomların əsas tənzimləyicisi RAB5A-nın yüksəldilməsi yolu ilə endosom funksiyasının qlobal pozulmaları endosomal nömrələri və makropinositik daxililəşdirməni dəyişdirir [61]. (2ac) Bu dəyişikliklər öz növbəsində aşağıdakılara səbəb ola bilər: qovşaq zülallarının (məsələn, E-kaderin) dövriyyəsinin artmasına və qovşaq gərginliyinə (2)a) mayedən bərkə bənzər keçidin əlaməti kimi daha böyük həcm və sıxlıq dalğalanmaları (2)b) və qonşu hüceyrələrin (həmçinin sirli lamellipodiya adlanır) altında uzana bilən RAC1-dən asılı, qütbləşmiş çıxıntıların əmələ gəlməsinin artması (2)c). (3) Bu hüceyrə və mexaniki dəyişikliklərin birləşməsi riyazi modelləşdirmə ilə başa düşülə bilən epitelial monolayların kinematikasına təsir göstərir. Simulyasiya iki əsas komponentdən ibarət özüyeriyən Voronoi modelinə əsaslanır: hər bir fərdi hüceyrənin hədəf forması (səh0Hüceyrədaxili yapışma və kortikal gərginlik [61] arasındakı rəqabətin nəticəsi olan perimetr və sahənin kvadrat kökü arasındakı nisbət və hər bir fərdi hüceyrənin hərəkətin yerli istiqamətinə uyğunlaşması üçün tələb olunan reorientasiya vaxtının tərsi, τ −1. Bu komponentlər tıxanmış epiteliyada endositik hərəkətin yenidən oyanmasını izah edən faza diaqramını (aşağı solda) yaradır ki, bu da hüceyrənin yerli yenidən qurulmasının mövcudluğunda geniş miqyaslı yönəldilmiş miqrasiyanın kombinasiyası baxımından “sürünə” gətirib çıxarır. (və ya axan) maye miqrasiya rejimi. (4) Hərəkət rejimində bu keçid RAB5A-ifadə edən epitelial monolayların interstisial miqrasiya zamanı rast gəlinən məhdud kanalları təqlid edən mikro-fabrika dar yarıqlardan axmasına imkan verir. (5) Bu, metastatik əlamətlərin əldə edilməsi üçün YAP1/TAZ oxu [65] kimi mexanika həssas proqramları təşviq edə bilər. [66], müəllif hüququ (2018), Elsevier-in icazəsi ilə uyğunlaşdırılmışdır.

Burada qeyd etmək lazımdır ki, EMT-ni xarakterizə edən bir sıra dəyişikliklərin hüceyrə kollektivlərinin mexaniki və kinematik xüsusiyyətlərinə, məsələn, hüceyrə-hüceyrə və hüceyrə-matris qarşılıqlı təsirindəki dəyişikliklər və ya hüceyrənin öz-özünə hərəkəti və hərəkətliliyinə təsir etməsi gözlənilir. Bu, epitelial xüsusiyyətlərini saxlayan hüceyrələrin qismən və ya tam mezenximal keçiddən keçmiş hüceyrələrlə birlikdə mövcud olduğu və ümumi toxuma dinamikası üçün hələ öyrənilməmiş nəticələri olan heterojen şiş ansamblları kontekstində xüsusilə aktualdır. Beləliklə, nəticədə, EMT, JUT və kollektiv hüceyrə hərəkəti əslində daha az kəskin şəkildə müəyyən edilmiş sərhədlərə malik ola bilər və hətta toxumanın xüsusi mexaniki girişlərə uyğunlaşma prosesinin bir qədər fərqli aspektləri ola bilər.

Bu konsepsiyaya uyğun olaraq və EMT-yə bənzətməklə, şişin yayılmasında vasitə olmaq üçün mexaniki idarə olunan, kollektiv invaziv strategiyalar hüceyrələri şişi başlatan böyümə qabiliyyəti, özünü yeniləmə proqramı, dərmanlara qarşı müqavimət və yenidən -yuxudan oyanma [68]. Bununla belə, məsələnin həlli hələ də davam edir, biz qeyd edirik ki, toxuma mexanikasında və toxuma daxilində hüceyrələrin qüvvələri həm substrata, həm də hüceyrə-hüceyrə yapışması vasitəsilə uzun məsafəyə ötürmək qabiliyyətində dəyişikliklər tıxanmaya nəzarətdə əsas rol oynayır. keçid və invazivliyini artırmaq üçün şişi əhatə edən hüceyrədənkənar matrisin yenidən qurulması üçün [65]. Bu mexaniki dəyişikliklər YAP1 və TAZ mexanika ötürücüləri tərəfindən yaradılanlar kimi mexanika həssas transkripsiya proqramlarını aktivləşdirmək üçün kifayət ola bilər [65]. YAP1 və TAZ-ın aktivləşdirilməsi şişin böyüməsi və metastatik kolonizasiya üçün mühüm əhəmiyyət kəsb edir [69-74] və bunun da sonrakı EMT kimi proqramı başlatdığı göstərilmişdir [75-78].

(c) miqrasiya fenotipləri xərçəngin təbii təkamülündə təsadüfi olaraq ortaya çıxır: makropinositoz hadisəsi

Hüceyrə hərəkətliliyini idarə edən molekulyar mexanizmlər haqqında anlayışımız son zamanlarda eksponensial artıma məruz qalmışdır. Hüceyrə miqrasiya dövrünün kritik mərhələlərinin idarə edilməsində rollarına görə bir sıra kritik yollar və genlər təsnif edilə bilər: (i) aparıcı kənarın uzanması (ii) matris kontaktlarına yapışması (iii) sitoplazmanın daralması və (iv) hüceyrə gövdəsinin arxa tərəfə çəkilməsini və irəli sürüşməsini təmin etmək üçün təmas yerlərindən sərbəst buraxılması [79].

Bu əsas fundamental addımlar düz 2D səthlərdə “sürünən” hüceyrələrin tədqiqindən əldə edilmişdir [79] və onlar bəzi dəyişikliklərlə mürəkkəb 3D mühitlərdə bədxassəli hüceyrələrə də tətbiq olunacaq. Bu hüceyrələr pericellular proteolitik proqramın [80] aktivləşdirilməsi yolu ilə fibrilyar kollagenlə zəngin şəbəkələrin mürəkkəbliyini müzakirə etməli və tək liflər üzərində hərəkət etməli [81], əvvəlcədən mövcud olan dar və ya yeni yaranmış yarıqlar və kanallardan sıxışaraq və ya içəriyə doğru hərəkət etməlidirlər. yüksək koordinasiyalı kollektiv moda [45].

Hüceyrə hərəkətliliyinin tanınan mürəkkəbliyinin nəticəsi olaraq, miqrasiyada və xüsusən də üç ölçüdə artan sayda genlər iştirak etmişdir. Bu, müxtəlif və dinamik şəkildə dəyişən mikro-mühit şəraitinə uyğunlaşmaq üçün xərçəng hüceyrələrinin gen proqramlarını yenidən qurmaqda qeyri-adi çevikliyini ortaya qoydu. Maraqlıdır ki, miqrasiya üçün vacib olmasına baxmayaraq, bu genlərin böyük əksəriyyəti nadir hallarda xərçəng inkişafının aparıcı rolu ilə əlaqələndirilir, baxmayaraq ki, onların bir hissəsi müxtəlif bədxassəli xəstəliklərdə mutasiyaya uğramışdır.

Əsas qurucu RHO GTPase ailə üzvlərinin işi CDC42, RAC1 və RHOA bu kontekstdə xüsusilə aktualdır [82]. Bu GTPazalar polaritenin əldə edilməsindən (məsələn, CDC42) hüceyrə çıxıntılarının genişlənməsinə (məsələn, RAC1) və aktomiozinin daralma qabiliyyətinin yaranmasına (məsələn, RHOA) kimi hüceyrə miqrasiyası üçün vacib olan siqnal yollarının təşkilində əsas rol oynayır [82]. Xərçənglərdə bu GTPazların fəaliyyəti tez-tez tənzimlənmir və genetik tədqiqatlar şişin başlaması və irəliləməsinin müxtəlif mərhələlərində onların hərəkətlərinin əhəmiyyətini dəstəkləmişdir [83,84]. Bununla belə, RAS GTPazlarını kodlayan genlərə münasibətdə fərqli olaraq, RHO GTPazlarının mutasiyaya uğramış variantlarının, təqribən müəyyən edilmiş kortəbii olaraq aktivləşən xərçənglə əlaqəli GTPaz olan RAC1-P29S istisna olmaqla, nadir hallarda xərçənglərdə sürücü rolunu oynadığı aşkar edilir. Günəşə məruz qalan melanomaların 5%-i [85]. Beləliklə, müxtəlif xərçəng hüceyrələri bu genlərin daxili hərəkətlilik funksiyaları üçün deyil, çətin mikro-mühit şəraitinə uyğunlaşma reaksiyasının bir hissəsi kimi əsas köç edən genlərinin ifadəsini və ya fəaliyyətini modullaşdıra bilər.

Makropinositoz prosesi [86] bəndində diqqətəlayiq hal kimi qəbul edilə bilər. Makropinositoz, böyük makromolekulların və məhlulların aktin sitoskeletinin yenidən qurulmasından sonra daxililəşdiyi endositik bir yoldur və bu proses üçün zəruri olan membran çıxıntılarını və qıvrımlarını uzatmaq üçün qüvvə yaradır [86]. Makropinositoz aktivliyi KRAS və v-SRC kimi güclü onkogenlərin aktivləşdirilməsindən sonra artır və bu, eyni zamanda sürünən hüceyrə miqrasiyasında dallanmış aktin polimerləşməsinin əsas tənzimləyicisi olan kiçik RHO GTPaz RAC1-dən asılıdır [87-90].Bununla uyğun olaraq, makropinositoz xərçəng hüceyrələrinin hərəkətliliyində, hüceyrədənkənar matrisin deqradasiyasında və metastazın formalaşmasında iştirak etmişdir [86,91].

Bununla belə, makropinositozun hüceyrə miqrasiyasına müsbət və ya mənfi təsiri olub-olmaması hələ də müzakirə mövzusu olaraq qalır və onun müxtəlif bioloji nəticələri hüceyrə tipindən asılı ola bilər. Məsələn, makropinositoz peşəkar faqositik hüceyrələrdə, o cümlədən makrofaqlarda və dendritik hüceyrələrdə [92,93] çox aktivdir və neytrofillər kimi yüksək hərəkətli hüceyrələrdə kemotaksisə vasitəçilik edir [94]. Xüsusilə dendritik hüceyrələr statuslarına görə makropinositozun istifadəsini tənzimləyir. Yetişmə və aktivləşmədən sonra dendritik hüceyrələr makropinositik, antigen seçmə, lakin kinetik cəhətdən qeyri-aktiv vəziyyətdən hiperhərəkətli, kemotaktik fazaya keçir. Bu, onların limfa damarlarına və düyünlərinə doğru hərəkətini istiqamətləndirmək və effektiv adaptiv immun cavabı qurmaq üçün vacibdir [95,96]. Beləliklə, ən azı bəzi ixtisaslaşdırılmış kontekstlərdə makropinositoz effektiv, yönəldilmiş hüceyrə miqrasiyası üçün mübadilədir [97].

Qeyri-peşəkar, köçəri hüceyrələrdə isə makropinositoz (və ya ən azı bu prosesin bəzi forması) daim inkişaf etmiş tarama hüceyrə hərəkəti ilə əlaqələndirilir. Biz bu yaxınlarda göstərdik ki, dairəvi dorsal qıvrımlar ARP2/3-dən asılı olan çıxıntıların xüsusi bir dəstini təmsil edir [98,99]. Bu çıxıntılar makropinositik interyerləşdirmə yerləridir və kimyəvi siqnallar tərəfindən müstəviyə salına bilən salınan həyəcanlı sistem üçün xarakterik olan dinamik xüsusiyyətlərə (yəni, sürətli və təkrarlanan dalğaya bənzər davranış) malikdirlər. Buna görə də onlar effektiv kemotaktik miqrasiyanı idarə etmək üçün idarəedici qurğular kimi çıxış edirlər. Bundan əlavə, stimullaşdırılan fibroblast miqrasiyası zamanı inteqrinlərin dairəvi dorsal qıvrımlar və makropinositoz vasitəsilə sürətli ticarətə məruz qaldığı göstərilmişdir [100].

Məhlul və qida maddələrinin qəbulunda rolunu nəzərə alaraq, makropinositoz mTOR yolunun və hüceyrə metabolizmasının tənzimlənməsində birbaşa iştirak etmişdir [101,102]. Həqiqətən də, xərçəng hüceyrələrinin miqrasiyası və yayılması ilə yanaşı, makropinositozun bədxassəli hüceyrələr tərəfindən tələb olunan metabolik ehtiyaclarını ödəmək üçün də istifadə edildiyi görünür [102]. Xərçəng hüceyrələrinin metabolik dəyişiklikləri, həqiqətən, neoplastik transformasiyanın inkişafı və irəliləməsi üçün əsas rol oynamışdır [103]. Məsələn, mədəaltı vəzinin adenokarsinoması var. Hüceyrəliliyin azalması və pankreas kanalının adenokarsinoma mikromühitinin stromal komponentinin artması yüksək interstisial təzyiqə gətirib çıxarır ki, bu da fiziki və oksidləşdirici stress və şişin hipoperfuziyasına səbəb olur, nəticədə həm oksigen, həm də qida maddələrinin məhdud təchizatı [104,105]. Bu şərtlər altında xərçəngin canlılığını dəstəkləmək üçün onkogen insultlar və xüsusilə KRAS-G12 mutantları (mutKRAS) (bu şişlərdə yayılmış onkogenlər) alternativ qida mənbələrindən istifadə etmək üçün bir neçə yolu aktivləşdirin, bunlar arasında makropinositoz da var. Yığılmış sübutlar göstərir ki, makropinositoz, həqiqətən, mutKRAS mədəaltı vəzinin adenokarsinoma hüceyrələrinin zülal və lipid mənbələrini təmizlədiyi əsas mexanizmlərdən biridir. Bunlar lizosomlarda parçalanır, amin turşusu hovuzlarını doldurur və mitoxondrial metabolizmi və lipid biosintezini gücləndirir [88,106,107]. Nəhayət, bu, qidadan məhrum olan şiş mikromühitlərində hüceyrənin sağ qalmasına imkan verir və mTOR amin turşusu sensorunun inhibitorlarına qarşı müqaviməti artırır [101]. Buna uyğun olaraq, makropinositozun inhibəsinin mutKRAS pankreas kanalının karsinoma hüceyrələrinin böyüməsini pozduğu göstərilmişdir. in vitro və şiş böyüməsi kimi in vivo. Bundan əlavə, amin turşusu aclığı və mTOR inhibisyonundan sonra makropinositoz aktivləşir [101]. Bu iddia edir ki, bu endositik proses müxtəlif xərçənglər, o cümlədən prostat şişləri [108] tərəfindən qida maddələrinin məhdud olması ilə xarakterizə olunan mikromühitlərə uyğunlaşmaq və sağ qalmaq üçün seçilir. Qeyd edək ki, xərçəngdə makropinositozu aktivləşdirmək üçün tələb olunan bir sıra molekullar, o cümlədən KRAS, RAC1 və onların yuxarı axını tənzimləyiciləri (məsələn, guanin nukleotid mübadiləsi faktoru DOCK1 [109]) və aparıcı kənarda aktin dinamikasını tənzimləyən aşağı axın effektorlarıdır. Hüceyrə hərəkətini idarə etmək üçün də vacibdir [86]. Bu müşahidələr göstərir ki, köçəri genlər və hərəkətlilik fenotipləri, təsadüfən, xərçəngin təbii təkamülündə təsadüfən ortaya çıxa bilər. Bunlar sonradan onların pro-miqrasiya və pro-invaziv xassələri üçün bədxassəli hüceyrələrin yayılması ilə istismar olunur.

2. Yekun nitq

Hüceyrə miqrasiyasının, aktiv şəkildə seçilmədiyi təqdirdə, xərçəng inkişafının təbii tarixində ən azı çoxalma və ya sağ qalma kimi faydalı olan bir xüsusiyyət olub-olmadığını sorğulamaqla başladıq. Cavab aydın şəkildə mürəkkəbdir. Şübhə yoxdur ki, metastatizasiya prosesi üçün bədxassəli hüceyrələr son dərəcə müxtəlif mikro-mühit şəraiti vasitəsilə miqrasiya qabiliyyəti əldə etməlidirlər. Bu müxtəliflik çoxlu sayda hərəkətlilik molekulları tərəfindən dəstəklənən çoxlu və çevik hərəkət rejimlərinin yaranmasına səbəb olur. Bu hərəkətliliyin molekulyar xüsusiyyətlərinin üstünlüklü olub-olmaması və böyüyən ilkin şiş kütləsi kontekstində bir növ seçici təzyiq altında olması daha az aydındır. Həqiqətən, əgər xərçəngi qonşuları ilə daimi rəqabətdə olan ayrı-ayrı qurumların ansamblı kimi qəbul etsək, hərəkət etmək qabiliyyətinin hansı faydası ola biləcəyi dərhal aydın deyil. Bununla belə, şişlər zəngin hüceyrədaxili dinamikaya malik və yüksək heterojen klonlardan ibarət ekoloji cəhətdən mürəkkəb çoxhüceyrəli strukturlardır. Bu kontekstdə hüceyrə hərəkətinin şiş kütlələrinin böyümə dinamikasının kritik determinantı olması təklif edilmişdir ki, bu da hüceyrə dövriyyəsi və məkanı tutmaq üçün səpələnmə yolu ilə sürətlə genişlənə bilən heterojen fitter klonların meydana gəlməsinə üstünlük verərək proliferasiyanın kəskin sürətlənməsinə səbəb olur. daha az uyğun hüceyrələr tərəfindən qalır.

Epitel mənşəli karsinomada miqrasiya həm də çətin mikro-ekoloji biomexaniki şərtlərə cavab olaraq birbaşa əlverişli adaptiv proses kimi ortaya çıxa bilər. Bu, fərdi hüceyrə səviyyəsində hüceyrə şəxsiyyətində epitelial, oturaq vəziyyətdən hiperhərəkətli mezenximal vəziyyətə və ya şişlərin hüceyrələrinin yayılmasını sürətləndirmək üçün vacib hesab edilən EMT-yə keçidi tetiklemek üçün kifayət ola bilər [43,44]. Alternativ olaraq, bu uyğunlaşma reaksiyası qablaşdırılmış karsinomanın maddi xassəsinin bərk, kinetik cəhətdən dayandırılmış (yəni tıxanmış) fazadan epitelial, çoxhüceyrəlilərin miqrasiyasına və yayılmasına kömək edən maye (yəni tıxanmamış) fazaya keçidi təşviq edə bilər. iplər və klasterlər. Hər iki hərəkətlilik keçidi dispers hüceyrələrin uyğunluğunu artıran, beləliklə, distal metastatik ocaqların əkilməsi və böyüməsinə kömək edən xüsusiyyətlərin (yəni özünü yeniləmə və ya dərmana qarşı müqavimət) əldə edilməsi ilə əlaqələndirilə bilər.

Nəhayət, biz miqrasiyanın, məsələn, qida komponentlərinin məhdud mövcudluğuna şiş hüceyrələrinin uyğunlaşmasının nəticəsi olaraq, dolayı yolla, demək olar ki, təsadüfən baş verə biləcəyinə dair sübutları nəzərdən keçirdik. Bu şərtlər metabolik cəhətdən tələbkar olan şişləri alternativ qida mənbələrindən istifadə etmək üçün yolları aktivləşdirməyə məcbur edir, bunlar arasında makropinositoz da var. Makropinositoz, zülallı və lipid materialın udulması üçün membran deformasiyasını sürətləndirməkdən əlavə, miqrasiya və kəşfiyyat davranışlarını təşviq etmək və nəticədə xərçəng hüceyrələrinin yayılmasını təşviq etmək üçün istifadə edilə bilən güc yaradan aktin sitoskeletal remodellers-in tənzimlənməsini tələb edir.

Beləliklə, miqrasiya, aktivləşməsindən asılı olmayaraq, şiş hüceyrələrinin uyğunluğunu təşviq edən bir mexanizm kimi nəzərdən keçirilməlidir və beləliklə, aqressiv metastatik bədxassəli şişlərin inkişafının qarşısını almaq üçün döyüşdə vurmaq üçün dəyərli terapevtik hədəf olmalıdır.


Bioloqlar hüceyrə ekstruziyası üçün bir tətik kəşf edirlər

Bütün heyvanlar üçün bəzi hüceyrələrin aradan qaldırılması embrion inkişafın zəruri hissəsidir. Yaşayan hüceyrələr də təbii olaraq yetkin toxumalarda kəsilir, məsələn, bağırsağın selikli qişası bir neçə gündən bir dəyişir.

Orqanizmlərin lazımsız hüceyrələrdən qurtulmasının bir yolu ekstruziya deyilən bir prosesdir ki, bu da hüceyrələrin geridə qalan hüceyrə təbəqəsini pozmadan toxuma qatından sıxışdırılmasına imkan verir. MIT bioloqları indi kəşf etdilər ki, bu proses hüceyrə bölünməsi zamanı hüceyrələr öz DNT-lərini təkrarlaya bilməyəndə işə salınır.

C. elegans embrionu (yaşıl) embrion inkişafı zamanı hüceyrəni (şəklin mərkəzindəki qırmızı hüceyrə) çıxarır. Tədqiqatçılar tərəfindən illüstrasiya / MIT

Tədqiqatçılar bu mexanizmi qurdda aşkar ediblər C. elegans, və onlar eyni prosesin məməli hüceyrələri tərəfindən idarə oluna biləcəyini göstərdilər, onlar ekstruziyanın bədən üçün xərçəng və ya xərçəngdən əvvəlki hüceyrələri aradan qaldırmaq üçün bir yol kimi xidmət edə biləcəyinə inanırlar.

"Hüceyrə ekstruziyası süngərlər, böcəklər və insanlar kimi müxtəlif orqanizmlər tərəfindən istifadə edilən hüceyrə aradan qaldırılması mexanizmidir" dedi H. Robert Horvitz, MIT-də Biologiya üzrə Professor David H. Koch, Beyin Tədqiqatları və McGovern İnstitutunun üzvü. Koch İnteqrativ Xərçəng Araşdırmaları İnstitutu, Howard Hughes Tibb İnstitutunun müstəntiqi və tədqiqatın baş müəllifidir. "Ekstrüzyonun DNT replikasiyasındakı uğursuzluqdan qaynaqlandığı kəşfi gözlənilməz oldu və bəzi xəstəliklər, xüsusən də xərçəng haqqında düşünmək və onlara müdaxilə etmək üçün yeni bir yol təklif edir."

MIT postdoc Vivek Dwivedi məqalənin aparıcı müəllifidir Təbiət. Sənədin digər müəllifləri London Kral Kollecinin tədqiqatçısı Karlos Pardo-Pastor, MİT-in tədqiqat mütəxəssisi Rita Droste, MİT-in aspirantı Ci Na Konq, MIT aspirantı Nolan Taker, Novartis alimi və keçmiş MIT postdoktu Daniel Denninq və King's College London biologiya professorudur. Jody Rosenblatt.

Hüceyrə dövründə sıxışıb

1980-ci illərdə Horvitz, orqanizmlərin artıq ehtiyacı olmayan hüceyrələri yox etmək üçün istifadə etdiyi apoptoz adlı proqramlaşdırılmış hüceyrə intiharını təhlil edən ilk alimlərdən biri idi. O, kəşflərini istifadə edərək etdi C. elegans, tam olaraq 959 hüceyrədən ibarət kiçik bir nematod. Hər bir hüceyrənin inkişaf nəsli məlumdur və embrion inkişafı hər dəfə eyni sxemi izləyir. Bu inkişaf prosesi boyunca 1090 hüceyrə yaranır və 131 hüceyrə apoptozla proqramlaşdırılmış hüceyrə intiharına məruz qalır.

Horvitsin laboratoriyası daha sonra göstərdi ki, qurdlar genetik olaraq mutasiyaya uğrayaraq hüceyrələri apoptozla yox edə bilməyəcəklərsə, bu 131 hüceyrədən bir neçəsi əvəzinə apoptozun ehtiyat mexanizmi kimi xidmət edə biləcək hüceyrə ekstruziyası ilə məhv ediləcək. Bu ekstruziya prosesinin necə tetiklendiği hələ də sirr olaraq qaldı.

Bu sirri açmaq üçün Dwivedi 11.000-dən çox böyük miqyaslı ekran nümayiş etdirdi. C. elegans genlər. O və həmkarları apoptozu həyata keçirə bilməyən qurdlarda hər genin ifadəsini bir-bir sıradan çıxardılar. Bu ekran onlara inkişaf zamanı hüceyrə ekstruziyasını işə salmaq üçün vacib olan genləri müəyyən etməyə imkan verdi.

Tədqiqatçıların təəccübünə görə, ekstruziya üçün lazım olan genlərin çoxu hüceyrə bölünməsi dövründə iştirak edirdi. Bu genlər ilk növbədə hüceyrə bölünməsi dövrünün başlamasını və hüceyrənin DNT-ni kopyalamasını əhatə edən hüceyrə dövrünün ilk addımlarında aktiv idi.

Sonrakı təcrübələr göstərdi ki, ekstrüde edilmiş hüceyrələr əvvəlcə hüceyrə dövrünə daxil olur və DNT-ni təkrarlamağa başlayır. Bununla belə, onlar bu fazada ilişib qalırlar və bu, onların sıxışdırılmasına səbəb olur.

Ekstrüzyonla nəticələnən hüceyrələrin əksəriyyəti qeyri-adi dərəcədə kiçikdir və bir böyük qız hüceyrəsi və daha kiçik bir hüceyrə ilə nəticələnən qeyri-bərabər hüceyrə bölünməsindən istehsal olunur. Tədqiqatçılar göstərdilər ki, əgər onlar bu prosesi idarə edən genlərə müdaxilə etsələr, beləliklə iki qız hüceyrəsi eyni ölçüyə yaxın olarsa, normal olaraq ekstrüde edilmiş hüceyrələr hüceyrə dövrünü uğurla tamamlaya bildilər və ekstrüde olunmadılar.

Tədqiqatçılar həmçinin çox kiçik hüceyrələrin hüceyrə dövrünü tamamlaya bilməməsinin DNT-ni kopyalamaq üçün lazım olan zülalların və DNT tikinti bloklarının çatışmazlığından qaynaqlandığını göstərdilər. Digər əsas zülallar arasında hüceyrələrdə çox güman ki, DNT replikasiyası üçün vacib olan LRR-1 adlı ferment kifayət qədər yoxdur. DNT replikasiyası dayandıqda, replikasiya stresinin aşkarlanmasına cavabdeh olan zülallar CDK1 adlı zülalı təsirsiz hala gətirərək hüceyrə bölünməsini tez dayandırır. CDK1 həmçinin hüceyrə yapışmasına nəzarət edir, ona görə də tədqiqatçılar fərz edirlər ki, CDK1 söndürüldükdə hüceyrələr yapışqanlığını itirir və ayrılır, bu da ekstruziyaya səbəb olur.

Xərçəngdən qorunma

Horvitsin laboratoriyası daha sonra eyni mexanizmin məməlilərin hüceyrələri tərəfindən istifadə oluna biləcəyini araşdırmaq üçün London Kral Kollecində Rosenblattın rəhbərlik etdiyi tədqiqatçılarla birləşdi. Məməlilərdə hüceyrə ekstruziyası bağırsaqların, ağciyərlərin və digər orqanların selikli qişasının dəyişdirilməsində mühüm rol oynayır.

Tədqiqatçılar hüceyrə mədəniyyətində yetişdirilən it böyrək hüceyrələrində DNT replikasiyası stressini yaratmaq üçün hidroksiüre adlı kimyəvi maddədən istifadə ediblər. Müalicə ekstruziya sürətini dörd dəfə artırdı və tədqiqatçılar ekstrüde edilmiş hüceyrələrin ekstrüde edilməzdən əvvəl DNT-nin təkrarlandığı hüceyrə dövrünün fazasına çevrildiyini tapdılar. Onlar həmçinin göstərdilər ki, məməli hüceyrələrində məşhur xərçəng bastırıcı p53 replikasiya stressi yaşayan hüceyrələrin ekstruziyasının başlamasında iştirak edir.

Dwivedi deyir ki, bu, digər xərçəngdən qoruyucu rollarına əlavə olaraq, p53-ün xərçəngli və ya prekanser hüceyrələrini çıxarmağa məcbur edərək aradan qaldırmağa kömək edə biləcəyini göstərir.

“Replikasiya stressi xərçəngdən əvvəlki və ya xərçəngli hüceyrələrin xarakterik xüsusiyyətlərindən biridir. Və bu tapıntı, replikasiya stresi yaşayan hüceyrələrin ekstruziyasının potensial olaraq bir şiş bastırıcı mexanizm olduğunu göstərir "deyir.

Hüceyrə ekstruziyasının süngərlərdən tutmuş məməlilərə qədər bir çox heyvanda müşahidə olunması faktı tədqiqatçıları onun hüceyrə aradan qaldırılmasının çox erkən forması kimi təkamül etmiş ola biləcəyini fərz etməyə vadar etdi ki, sonradan apoptozu əhatə edən proqramlaşdırılmış hüceyrə intiharı ilə əvəz olundu.

Dwivedi deyir: "Bu hüceyrənin aradan qaldırılması mexanizmi yalnız hüceyrə dövründən asılıdır". “Bu hüceyrələrin aradan qaldırılması üçün apoptoz üçün lazım olan hər hansı xüsusi mexanizm tələb olunmur, ona görə də bizim təklif etdiyimiz bu, hüceyrənin məhv edilməsinin ilkin forması ola bilər. Bu o deməkdir ki, bu, hüceyrənin məhv edilməsinin ilk yollarından biri olub, çünki bu, orqanizmin daha çox hüceyrə yaratmaq üçün istifadə etdiyi eyni prosesdən asılıdır.


Təkamülün proqnozlaşdırılması

Təkamül biologiyasının siması dəyişir: keçmişi yenidən qurmaq və təhlil etməkdən gələcək təkamül proseslərini proqnozlaşdırmağa qədər. Son inkişaflara paralel təkamül eksperimentlərində təkrarlana bilən nümunələrin proqnozlaşdırılması, onların keçmişindən məlumatlardan istifadə edərək ayrı-ayrı populyasiyaların gələcəyinin proqnozlaşdırılması və təkamül dinamikasının idarə olunan manipulyasiyası daxildir. Burada mikrob və virus sistemləri, xərçəng hüceyrələrinin populyasiyaları və immun reseptor repertuarları nümunələri əsasında təkamül proqnozları üçün mərkəzi konsepsiyaların sintezini həyata keçiririk. Bu sistemlər populyasiya daxilindəki qrupların rəqabəti ilə idarə olunan heyrətamiz dərəcədə oxşar təkamül dinamikasına malikdir. Bu dinamikalar klad tezliklərinin təkamülünü, həmçinin geniş genetik və fenotipik dəyişiklikləri proqnozlaşdıran modellər üçün əsasdır. Bundan əlavə, peyvənd və ya terapiya dizaynı kimi müdaxilələr üçün vacib olan proqnoz və nəzarət arasında güclü əlaqələr var. Bütün bunlar qabaqcadan təkamül nəzəriyyəsinə çevrilə biləcək əsas elementlərdir.

Təkamülün şansı və zəruriliyi biologiyanın klassik mövzusudur 1-4 . Təkamül çoxalmanın və ətraf mühitin çoxsaylı stoxastik qüvvələri tərəfindən formalaşdığından, bir çoxları onun təkrarlanabilirliyinə, hətta proqnozlaşdırıla bilənliyinə şübhə ilə yanaşırlar. Yalnız seyrək və əsasən makro-təkamül məlumatları ilə bu sualı uzun müddətdir ki, təcrübə və nəzəriyyənin birbaşa müqayisəsi ilə həll etmək çətin olaraq qalır. Vəziyyət indi kütləvi şəkildə dəyişir, paralel təkamül təcrübələri, yüksək məhsuldarlıq ardıcıllığı və fenotipik təhlillər və mürəkkəb dinamik proseslərin modelləşdirilməsində irəliləyiş görünməmiş təkamül məlumatı verir. Yeni məlumatlar və üsullar, daha qısa zaman miqyasında da olsa, təkamüldə proqnozlaşdırıla bilənliyin daha yaxşı mənzərəsini yaradır. Onlar təkamül proseslərinin təkrarlana bilən xüsusiyyətləri göstərdiyini ortaya qoyurlar: müxtəlif patogen populyasiyalar müəyyən bir antibiotikə qarşı oxşar müqavimət inkişaf etdirir, müxtəlif sahiblərin immun sistemləri eyni patogenə qarşı oxşar reseptorlar inkişaf etdirir və xərçənglər xəstələr arasında xüsusi onkogenlərdə mutasiyalarla qeyd olunur 5-11 . Bu qanunauyğunluqlara əsaslanaraq, bir sıra son tədqiqatlar xüsusi sistemlərdə gələcək təkamülün faktiki proqnozları ilə çıxış etmişdir 12-16.


Materiallar və metodlar

Hazırlanmış konsepsiyaya əlavə olaraq, müəlliflər qeyri-bərabər bacı xromatid mübadiləsinin (USCE) çox sadələşdirilmiş mexanizmi əsasında genetik cəhətdən qeyri-sabit hüceyrələrin somatik xərçəng təkamülünün kompüter simulyasiyasını tərtib etmişlər. Xərçəng hüceyrələrinin təkamülündə xərçəng genomunun arxitekturası. Simulyasiya (CSim-2000 6.14) C++ altında proqramlaşdırılıb və Linux altında işlədilə bilər. Simulyasiyanın proqram paketini http://ftp.bioinformatics.org/pub/canevolvability ünvanından GNU Pulsuz Sənədləşdirmə Lisenziyası ilə yükləmək olar.

Qeyri-bərabər bacı xromatid mübadiləsi bacı xromatidlərin qeyri-bərabər cütləşməsi, xromatidin qırılması və xromatidin yenidən birləşməsi yolu ilə baş verir. USCE kanserogenezin mümkün mexanizmi kimi təklif edilmişdir (Killen et al., 2009) və USCE xərçəngə meylli Bloom sindromunda gücləndirilmiş kimi görünür (Pall, 1981 Sengupta et al., 2003). Bu simulyasiyanın məqsədi xromosom qeyri-sabitliyi olan hüceyrələrdə şiş hüceyrələrinin təkamülünə təsir edən əsas məhdudlaşdırıcı amil kimi genlərin fiziki düzülüşünə təsirini nümayiş etdirmək idi. USCE mutasiya mexanizmi olaraq seçildi, çünki o, asanlıqla kodlaşdırıla bilər və ya duplikasiyaya, ya da xromosomal DNT-nin silinməsinə gətirib çıxarır. Təklif olunan sistem konsepsiyasına görə, silinmələr və dublikasiyalar somatik şiş hüceyrələrinin təkamülündə güclü nəsil seçim məhdudiyyətləri yaradır. Aydındır ki, USCE xromosom qeyri-sabitliyi olan xərçəng hüceyrələrində müşahidə edilən çoxlu mutasiya mexanizmlərini əks etdirmir.

Kompüter simulyasiyası hər birində 16 gen, dörd əsas gen (E1-dən E4-ə qədər), dörd neytral gen (N1-dən N4-ə qədər), dörd onkogen (O1-dən O4-ə qədər) və dörd şiş bastırıcı gen (T1-dən T4) olan iki xromosomlu bir hüceyrə ilə başlayır. . Bu genlərin xromosomlardakı sırası, mutasiyaların tezliyi, USCE-də iştirak edən genlərin maksimum uzunluğu və hüceyrə bölmələrinin sayı kimi müxtəlif ola bilər.

Simulyasiya yalnız bir xromatidin itirdiyi və bacı xromatidin bitişik bir genetik material əldə etdiyi qarşılıqlı USCE-nin son nəticəsini nəzərə alır (Şəkil 𠁔).

I  =  başlanğıc hüceyrə, II  =  DNT duplikasiyası, III  =  USCE-nin nəticəsi, IV  =  sitokinezdən sonra qız hüceyrələri.

Sadələşdirilmiş mutasiya prosesi dörd təsadüfi addımdan ibarətdir. Əvvəlcə təsadüfi generator mutasiya etmək üçün bir xana seçir (Şək.𠁔, R1). Bu hüceyrənin xromosomlarının ikiqat artmasından sonra təsadüfi generator dəyişmək üçün bir xromatidi seçir (Şəkil 𠁔, R2). Təsadüfi generator daha sonra birinci kəsilmə nöqtəsi kimi xromatiddə bir geni seçir (Şəkil 𠁔, R3) və nəhayət, təsadüfi generator əvvəlcədən təyin edilmiş gen uzunluğunda ikinci kəsilmə nöqtəsini seçir (Şəkil 𠁔, R4). Bu iki kəsilmə nöqtəsi ilə müəyyən edilmiş xromatid seqmenti bacı xromatidə köçürülür, nəticədə bacı xromatiddə dublikasiya və donor xromatiddə delesiya baş verir.

Kompüter simulyasiyası xətti xromosomu simulyasiya etməyə imkan verir, burada hər bir genin mutasiya ehtimalı onun xromatiddəki nisbi mövqeyindən və ya vahid mutasiya ehtimalı olan halqa xromosomundan asılıdır. Xətti xromosom modelində donor xromatiddən akseptor xromatidə köçürülən genlərin maksimum sayı birinci qırılma nöqtəsinin telomer istiqamətindəki genlərin sayından asılıdır, halqalı xromosom modelində isə köçürülən genlərin maksimum sayı ümumi sayıdır. donor xromatidindəki genlər.

Simulyasiya beş mərhələni fərqləndirir. Simulyasiya birinci mərhələdə olan hüceyrələrdən başlayır. Əgər bir hüceyrə şiş bastırıcı genin birinci (T1) hər iki nüsxəsini və ya iki şiş bastırıcı genin (T2) hər iki nüsxəsini itirərsə, ikinci mərhələyə keçir. Bir hüceyrə əlavə olaraq bir və ya iki onkogenin (O1 və ya O2) əlavə bir nüsxəsini əldə edərsə, üçüncü mərhələyə keçir. Üç və ya dördüncü şiş bastırıcı genlərin hər iki nüsxəsinin əlavə itirilməsi ilə hüceyrə dördüncü mərhələyə daxil olur və onkogenlərin əlavə üç və ya dörd nüsxəsi (O3 və ya O4) son beşinci mərhələyə keçməyə imkan verir. Neytral genlərin təkrarlanması və ya itkisi heç bir təsir göstərmir. Əgər hüceyrə E1-dən E4-ə qədər olan dörd əsas gendən birinin hər iki nüsxəsini itirirsə, hüceyrə məhv edilir. Genlərin ümumi sayı 64-ü keçdikdə hüceyrə də məhv edilir.

Simulyasiya çərçivəsində yayılma sürətləri və mutasiya dərəcələri mərhələlər arasında fərqlənmir. Yeganə mənfi seçim effekti əsas genlərin homozigot itkisi və ya ümumi gen sayı 64-dən çox olan qeyri-yaşayışlı hüceyrələrin aradan qaldırılması ilə baş verir.

Proqram hər mərhələdə hüceyrələrin sayını, mərhələlər arasında keçidlərin sayını, ümumi gen sayının paylanmasını və son mərhələyə ilk çatan hüceyrənin fərdi təkamül tarixini qeyd edir.

Simulyasiya proqramı ilə əldə edilə bilən nəticələrin tipik nümunəsi Şek.𠁕-də göstərilmişdir. Simulyasiyalar 40 hüceyrə bölgüsü, 1:100 mutasiya tezliyi və üzük xromosomları ilə həyata keçirilib. Şəkildə göstərildiyi kimi üç fərqli genom, G1, G2, G3, başlanğıc hüceyrələr üçün istifadə edilmişdir. Hər bir genom üçün simulyasiya 20 dəfə təkrarlandı. Şəkildəki sxem hər bir simulyasiya qaçışı və hər bir başlanğıc genom üçün birdən beşə qədər mərhələlərdə hüceyrələrin sayını göstərir. Hər bir simulyasiya stoxastik prosesi təmsil etdiyinə görə, müxtəlif mərhələlərdə olan hüceyrələrin sayı hər bir fərdi simulyasiya üçün fərqlidir (məlumatlar göstərilmir).

Ordinat oxu simulyasiya bitdikdən sonra S1-S5 mərhələlərində hüceyrələrin sayını göstərir.

Simulyasiya prosesinin stoxastik xarakterini əks etdirən fərdi nəticələrin bəzi üst-üstə düşməsinə baxmayaraq, fərqli başlanğıc genomları beşinci mərhələyə keçmək üçün heyrətamiz dərəcədə fərqli qabiliyyət nümayiş etdirdi. G1 genomunda genlər aşağıdakı kimi düzülmüşdür: N1E1T1O1N2E2T2O2N3E3T3O3N4E4T4O4. Yalnız bir neçə hüceyrə seçilmiş parametrlərlə beşinci mərhələyə çevrildi. Bunun əksinə olaraq, G2 genomu ilə başlayan simulyasiyalar sürətlə son mərhələyə qədər irəlilədi. Beşinci mərhələdəki hüceyrələrin sayı G1 genomu ilə başlayan simulyasiyalarla müqayisədə üç dəfədən çox böyük idi. Bu təəccüblü deyil, çünki onkogenlər əsas genlərlə birlikdə qruplaşdırılıb, şiş supressor genləri isə G2 genomunda neytral genlərlə qruplaşdırılıb: E1O1E2O2N1T1N2T2N3T3N4T4E3O3E4O4. Bu tənzimləmə onkogenlərin təkrarlanmasını asanlaşdırdı və onkogenlərin itkisinə daha az məhdudiyyət qoydu.

G3 genomu G2 genomundan yalnız E1 və N3 genlərinin keçidi ilə fərqlənirdi: N3O1E2O2N1T1N2T2E1T3N4T4E3O3E4O4. Beləliklə, əsas gen E1 iki şiş bastırıcı gen arasında yerləşdirildi. Gen təyinatının belə dəyişməsi terapevtik müdaxiləni əks etdirə bilər. Nəticədə, G3 genomunda beşinci mərhələyə keçmək qabiliyyəti əhəmiyyətli dərəcədə azalır.

Şək.𠁖 hüceyrələrin beşinci mərhələyə qədər irəlilədiyi mərhələləri göstərir. Bütün simulyasiyalarda əksər hüceyrələr birinci və ya ikinci mərhələdən beşinci mərhələyə çatdılar. G2 genomu ilə simulyasiyalar ən yüksək hüceyrə nömrələrini nümayiş etdirdi və daha çox hüceyrə üçüncü və dördüncü mərhələdən beşinci mərhələyə çatdı, bu mərhələlərin heç bir hüceyrəsi genom G1 ilə simulyasiyalarda beşinci mərhələyə çatmadı. Beləliklə, bütün simulyasiyalar təklif olunan sistem konsepsiyası ilə fərz olunduğu kimi çoxnəsilli irəliləyiş nümayiş etdirdi. Bununla belə, nəzərə alınmalıdır ki, seçim somatik xərçəng təkamülünün filogenetik ağacını formalaşdıran əsas amildir. in vivo və müsbət seçimin simulyasiyada bilərəkdən buraxılması.

Ordinat oxu simulyasiya zamanı S1-dən S4-ə qədər birbaşa 5-ci mərhələyə keçən hüceyrələrin sayını göstərir.

Simulyasiya proqramı güman edildiyi kimi davranır, lakin bu, şübhəsiz ki, insanda somatik xərçəng hüceyrələrinin təkamülünün genom arxitekturasının nəsil seçiminə məhdudlaşdırıcı təsirindən güclü şəkildə təsirləndiyini sübut etmir. Molekulyar və klinik məlumatlar təsvir olunan sistem konsepsiyası çərçivəsində hazırlanmış fərziyyələrin lazımi təsdiqini verməlidir.


Tədqiqatçılar insan versiyasının formasını, funksiyasını təqlid edən sintetik T hüceyrələri inkişaf etdirirlər

UCLA alimləri təbii T hüceyrələri kimi bu sxemdə göstərildiyi kimi bədəndəki kiçik boşluqlar arasında sıxışaraq deformasiyaya uğraya bilən süni T hüceyrələri inkişaf etdirdilər. Kredit: Fatemeh Majedi

UCLA tədqiqatçıları insan T hüceyrələrinin mükəmməl faksimilləri olan sintetik T limfositləri və ya T hüceyrələrini inkişaf etdirdilər.

Süni hüceyrələrin yaradılması qabiliyyəti xərçəng və otoimmün xəstəliklərin müalicəsi üçün daha təsirli dərmanlara doğru əsas addım ola bilər və insan immun hüceyrələrinin davranışının daha yaxşı başa düşülməsinə səbəb ola bilər. Bu cür hüceyrələr həmçinin xərçəng və ya immun çatışmazlığı olan insanların immun sistemini gücləndirmək üçün də istifadə oluna bilər.

Tədqiqat qrupu UCLA Stomatologiya Məktəbi, UCLA Samueli Mühəndislik Məktəbi və UCLA Kollecində kimya və biokimya departamentinin alimlərindən ibarət idi və ona stomatologiya məktəbində protezlər üzrə dosent doktor Alireza Moşaverinia rəhbərlik edirdi. Nəticələr jurnalda dərc olunur Qabaqcıl Materiallar.

Moşaverinia, "T hüceyrələrinin mürəkkəb quruluşu və çoxfunksiyalı təbiəti alimlərin onları laboratoriyada təkrarlamasını çətinləşdirib" dedi. "Bu irəliləyişlə biz sintetik T hüceyrələrindən daha səmərəli dərman daşıyıcıları yaratmaq və immun hüceyrələrin davranışını anlamaq üçün istifadə edə bilərik."

Təbii T hüceyrələrini tədqiqatda istifadə etmək çətindir, çünki onlar çox incədirlər və insanlardan və digər heyvanlardan çıxarıldıqdan sonra onlar yalnız bir neçə gün yaşamağa meyllidirlər.

Məhəmməd Mehdi Həsəni-Sədrabadi, köməkçisi deyib: "Biz birbaşa təmas, aktivləşdirmə və ya iltihab və ya tənzimləyici siqnalları buraxmaqla immun hüceyrələri ilə aktiv şəkildə qarşılıqlı əlaqə quraraq ev sahibinin immun sistemini gücləndirməyə qadir olan yeni süni T hüceyrələri sinfini yarada bildik". UCLA Samueli-də layihə alimi. "Biz bu araşdırmanın nəticələrini xərçəng hüceyrələrinə və digər kanserogenlərə hücum etmək üçün başqa bir vasitə kimi görürük."

T hüceyrələri immunitet sistemində əsas rol oynayır. İnfeksiya bədənə daxil olduqda aktivləşdirilir və yoluxmuş bölgələrə çatmaq üçün qan axını ilə axır. Kiçik boşluqlar və məsamələr arasında sıxılmalı olduqları üçün T hüceyrələri normal ölçülərinin dörddə birinə qədər deformasiya etmə qabiliyyətinə malikdirlər. Onlar həmçinin orijinal ölçülərindən demək olar ki, üç dəfə böyüyə bilirlər ki, bu da onlara immunitet sisteminə hücum edən antigenlərlə mübarizə aparmağa və ya onlara qalib gəlməyə kömək edir.

Son vaxtlara qədər biomühəndislər insan T hüceyrələrinin mürəkkəb təbiətini təqlid edə bilmirdilər. Lakin UCLA tədqiqatçıları onların formasını, ölçüsünü və çevikliyini təkrarlaya bildilər ki, bu da ona infeksiyaları hədəfə alma və tapma kimi əsas funksiyalarını yerinə yetirməyə imkan verir.

Komanda mikrofluidik sistemdən istifadə edərək T hüceyrələri hazırladı. (Mikrofluidics adətən submillimetr miqyasında mayelərin davranışına, nəzarətinə və manipulyasiyasına diqqət yetirir.) Onlar iki fərqli həlli birləşdirdilər - mineral yağ və polisaxaridlərdən və sudan hazırlanmış saqqız kimi bir maddə olan alginat biopolimer. İki maye birləşdirildikdə, təbii T hüceyrələrinin forma və quruluşunu təkrarlayan alginat mikrohissəcikləri yaradırlar. Daha sonra alimlər kalsium ion banyosundan mikrohissəcikləri toplayıb və vannada kalsium ionlarının konsentrasiyasını dəyişdirərək onların elastikliyini tənzimləyiblər.

Müvafiq fiziki xüsusiyyətlərə malik T hüceyrələri yaratdıqdan sonra tədqiqatçılar hüceyrələrin bioloji atributlarını tənzimləməli idilər - onlara təbii T hüceyrələrini infeksiya ilə mübarizə aparmaq, insan toxumasına nüfuz etmək və tənzimləmək üçün hüceyrə xəbərçilərini buraxmaq üçün aktivləşdirməyə imkan verən eyni xüsusiyyətləri vermək lazımdır. iltihab. Bunun üçün T hüceyrələrini fosfolipidlərlə örtdülər ki, onların xarici görünüşü insan hüceyrə membranlarını yaxından təqlid etsin. Daha sonra biokonjuqasiya adlanan kimyəvi prosesdən istifadə edərək, elm adamları T hüceyrələrini infeksiya və ya xərçəng hüceyrələrinə hücum etmək üçün təbii T hüceyrələrini aktivləşdirən hissəciklər olan CD4 siqnalları ilə əlaqələndirdilər.

Moshaverinia, digər elm adamlarının müəyyən xəstəliklər üzərində araşdırma aparmaq və ya gələcəkdə müalicə üsullarını inkişaf etdirməyə kömək etmək üçün təbii öldürücü hüceyrələr və ya mikrofaqlar kimi müxtəlif növ süni hüceyrələr yaratmaq üçün eyni prosesdən istifadə edə biləcəyini söylədi. insan hüceyrələrini təqlid edən bir sıra sintetik hüceyrələr.

Tədqiqatın digər müəllifləri, bütün UCLA, aspirant Fatemah Majedi Steven Bensinger, mikrobiologiya, immunologiya və molekulyar genetika professoru Dr. Ben Wu, stomatologiya və biomühəndislik professoru Louis Bouchard, kimya və biokimya üzrə dosenti və Paul Weissdir. , kimya və biokimya üzrə görkəmli professor. Bensinger, Bouchard və Weiss eyni zamanda UCLA Jonsson Kompleks Xərçəng Mərkəzinin üzvləridir.


Elmi metod necə işləyir

Pasteur təcrübəsinin mərhələləri aşağıda verilmişdir:

Əvvəlcə Pasteur şorbada istifadə edəcəyi bulyona bənzər bir qidalı bulyon hazırladı.

Sonra o, bərabər miqdarda bulyondan iki uzun boyunlu kolbaya qoydu. Düz boyunlu bir kolba buraxdı. Digəri isə "S" forması yaratmaq üçün əyildi.

Sonra mayenin içindəki canlı maddələri öldürmək üçün hər kolbada bulyonu qaynatdı. Steril bulyonlar daha sonra otaq temperaturunda oturmağa buraxıldı və ağzı açıq kolbalarda havaya buraxıldı.

Bir neçə həftədən sonra Paster müşahidə etdi ki, düz boyunlu kolbadakı bulyon rəngsizləşib və buludlu olub, əyri boyunlu kolbadakı bulyon isə dəyişməyib.

O, belə nəticəyə gəlib ki, havadakı mikroblar maneəsiz şəkildə düz boyunlu kolbaya düşərək bulyonu çirkləndirə bilirlər. Digər kolba isə mikrobları əyri boynunda tutaraq onların rəngini dəyişməmiş və ya bulanıqlaşan bulyona çatmasına mane olurdu.

Paster iddia edirdi ki, kortəbii nəsil əsl hadisə olsaydı, əyri boyunlu kolbadakı bulyon sonda yenidən yoluxa bilərdi, çünki mikroblar özbaşına əmələ gələrdi. Lakin əyri boyunlu şüşə heç vaxt yoluxmamışdı, bu isə mikrobların yalnız digər mikroblardan gələ biləcəyini göstərir.

Pasterin təcrübəsi müasir elmi araşdırmanın bütün əlamətlərinə malikdir. O, bir fərziyyə ilə başlayır və diqqətlə idarə olunan təcrübədən istifadə edərək bu fərziyyəni yoxlayır. Eyni proses, eyni məntiqi addımlar ardıcıllığına əsaslanaraq, təxminən 150 ildir ki, alimlər tərəfindən tətbiq edilir. Zaman keçdikcə bu addımlar bizim indi elmi metod kimi tanıdığımız ideallaşdırılmış metodologiyaya çevrildi. Bir neçə həftədən sonra Paster müşahidə etdi ki, düz boyunlu kolbadakı bulyon rəngsizləşib və buludlu olub, əyri boyunlu kolbadakı bulyon isə dəyişməyib.


Videoya baxın: Ən aqressiv xərçəng xəstəliyi növləri üçün yeni dərman hazırlanıb (Avqust 2022).