Məlumat

Penisilin bağlayan zülallar üçün niyə ferment-peptid kompleksi ferment-β-laktam kompleksindən daha az dayanıqlıdır?

Penisilin bağlayan zülallar üçün niyə ferment-peptid kompleksi ferment-β-laktam kompleksindən daha az dayanıqlıdır?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mən bunu anlamağa çalışıram. β-laktam antibiotikləri ilə PBP inhibəsinin kimyası haqqında yaxşı təfərrüatlara malik heç bir nəşr tapa bilmirəm.

PBPs peptidoqlikan yaratmaq üçün bitişik pentapeptidləri çarpaz bağlayır. Mənim başa düşdüyüm budur ki, əksər bakteriyalarda bu pentapeptid D-Ala-D-Ala dipeptidinə malikdir. Ferment D-Ala terminalını çıxarır və D-Ala-Ferment kompleksi əmələ gətirir, burada ferment D-Ala ilə ester bağı vasitəsilə peptidin qalan hissəsi ilə əlaqələndirilir.

Bununla belə, PBP-lər β-laktamlara bağlandıqda, onlar da β-laktam-ester-ferment kompleksi əmələ gətirirlər. Bununla belə, bu kompleks daha sabitdir, ona görə də β-laktam aktiv yerdə qalır. Niyə?

İstənilən yaxşı nəşrlər də çox xoşdur.

Mən də soruşmaq istərdim ki, "β-laktamoil-ferment" kompleksinin hidroliz oluna bilməməsinin hər hansı bir səbəbi varmı?


Foyes Dərman Kimyası Prinsipinə görə, əhəmiyyətli fərq, esterə hücumun və dərmanın PBP-dən sərbəst buraxılmasının qarşısını alan laktam halqasının yanında dövrə ilə aktiv sahənin sıxılmasıdır.

Beta-laktam reaksiyasını geri qaytarmaq, meydana gələn halqa gərginliyini nəzərə alaraq əlverişsizdir.

Şəxsən mən esterin hidroliz oluna biləcəyini gözləyərdim (su daha kiçikdir), lakin aktiv sahəni nəzərə alsaq, kompleksi sudan bir qədər qoruyur. Foyes bununla razılaşmır. ("Su həm də kifayət qədər təsirli olmayan nükleofildir və kompleksi hidroliz edə bilməz.")


Triglisin

Glomerular filtrasiya sürətini ölçmək üçün glomerular filtrasiya agentləri:

Texnetium 99 dietilentriamin pentaasetik turşu (99mTc-DTPA)

Texnetium 99 merkaptoasetil triglisin (99mTc-MAG3)

Yod 131 o-iyodohippurat (131I-OIH əsasən tarixi)

99mTc-MAG3 zəif böyrək funksiyası olan xəstələrdə 99mTc-DTPA-dan üstündür

Effektiv böyrək plazma axını qiymətləndirmək üçün boru sekresiya agentləri:

Kortikal görüntüləmə üçün istifadə olunan boru tutma agentləri (xüsusilə pielonefritin qiymətləndirilməsi üçün pediatriyada müəyyən faydası var):

Texnetium 99 dimerkaptosuksinat

Technetium 99 qlükoheptonat (artıq tez-tez istifadə edilmir)

99mTc-DTPA və 99mTc-MAG3 hər ikisi transplantasiya disfunksiyasını qiymətləndirmək üçün istifadə edilə bilər.


Penisilin bağlayan zülallar üçün niyə ferment-peptid kompleksi ferment-β-laktam kompleksindən daha az dayanıqlıdır? - Biologiya

Çarlz Uilyam Stratton

GİRİŞ

Antimikrobiyal Fəaliyyətin Molekulyar Əsasını Anlamağın Önəmi

Antimikrobiyal təsir dərmanın mikroorqanizmlə qarşılıqlı təsiri kimi müəyyən edilə bilər, bu qarşılıqlı əlaqə geniş şəkildə antimikrob farmakodinamikası kimi təsvir olunur (1). Dərmanın mikroorqanizmlə bu qarşılıqlı təsirinin nəticəsi mikrobun inhibisyonu və ya ölümü ola bilər və ya bunun əvəzinə antibiotikin təsirini inkar edə bilən mikroorqanizmlərin davamlı subpopulyasiyasının meydana çıxması ola bilər (2&ndash5). Farmakokinetikası isə dərmanın xəstə ilə qarşılıqlı əlaqəsidir (6). 21-ci əsrin ilk onilliyində farmakodinamikanın farmakokinetikanın inteqrasiyası optimal antimikrobiyal terapiyanı xeyli təkmilləşdirdi.6&ndash13). Antimikrobiyal terapiyaya farmakodinamik və farmakokinetik prinsiplərin tətbiqinin ayrılmaz hissəsi antimikrobiyal təsirin molekulyar əsaslarının anlaşılmasıdır. Belə bir anlayış antimikrobiyal agentlər üçün molekulyar hədəflərin dərk edilməsi ilə başlayır. Bu molekulyar hədəflərə zülalların mikrob RNT və DNT mikrob biosintezi, fol turşusu və hüceyrə divarı (peptidoqlikan) mikrobial membran funksiyası və mikrob enerji mübadiləsi daxildir. Farmakodinamik və farmakokinetik prinsiplərdən optimal istifadə etmək üçün bu molekulyar hədəflərin hər biri ilə antimikrobiyal agentlərin spesifik qarşılıqlı əlaqəsi başa düşülməlidir.14).

Baxmayaraq ki, qlobal müqavimətin yaranması antimikrob agentlərin istifadəsinin qaçınılmaz və qaçılmaz nəticəsi ola bilər (3,15,16), antimikrobiyal təsirin molekulyar əsaslarının başa düşülməsi və tətbiqi baş verən müqavimət dərəcəsini minimuma endirə bilər (15&ndash18). Bundan əlavə, antimikrobiyal təsirin molekulyar əsaslarını başa düşmək müqavimət mexanizmlərini daha yaxşı qiymətləndirməyə imkan verir ki, bu da öz növbəsində bu müqavimət mexanizmlərinin özlərini antimikrobiyal agentlər tərəfindən hədəf almağa imkan verir (19). Bundan əlavə, molekulyar hədəflərin başa düşülməsi kombinasiyalı antimikrobiyal terapiyanın istifadəsi üçün daha rasional yanaşma təmin edir (20&ndash23). Vərəmin (vərəm) müalicəsi belə rasional yanaşmanın nümunəsidir. Burada yeni və/və ya müxtəlif sinif antimikobakterial agentlərlə kombinə edilmiş terapiyanın istifadəsi (24,25Xüsusilə mikobakteriyaların hərəkətsiz fazasını hədəf alan dərmanlar effektivliyin yaxşılaşması ilə nəticələndi, halbuki birbaşa müşahidə edilən terapiya kimi xüsusi terapevtik yanaşmaların istifadəsi (26) müqavimət göstəricilərinin aşağı olması ilə nəticələndi. Buna görə də, bu fəslin məqsədi əvvəlcə antimikrob təsirin molekulyar əsaslarını başa düşmək üçün faydalı olan ümumi prinsipləri nəzərdən keçirmək və sonra hazırda istifadə olunan və ya araşdırılan antimikrob agentlərin seçilmiş sinifləri üçün təsir mexanizmlərini nəzərdən keçirməkdir.

ANTİMİKROB FƏALİYYƏTİN ÜMUMİ PRİNSİPLERİ

Mikrobların Hüceyrə quruluşu və Fiziologiyası ilə Əlaqədar Antimikrob Fəaliyyət Mexanizmləri

Antimikrobiyal Fəaliyyətdə Mikrob Fiziologiyasının Əhəmiyyəti

Antimikrobiyal təsirin in vitro təsiri üçün mikrob böyüməsi mərhələsinin əhəmiyyəti klinik mikrobiologiyada çoxdan qiymətləndirilmişdir (27&ndash31). Bununla belə, bu, mikrob fiziologiyasının yalnız kiçik bir hissəsidir ki, antimikrob agentləri optimal şəkildə istifadə etmək üçün başa düşülməlidir. Mikrob fiziologiyası, antimikrobiyal agentlərin effektivliyinə mühüm təsirləri olan mürəkkəb bir mövzudur, bu fəsadlar yalnız bu yaxınlarda başa düşülür. Xoşbəxtlikdən, bu mikrob fiziologiyasını və onun antimikrobiyal fəaliyyətə təsirini başa düşməkdə böyük irəliləyiş əldə edilmişdir. Mikroorqanizmlərin hüceyrə divarının sintezi də daxil olmaqla replikasiya mexanizmlərinə malik olduğunu təqdir etmək vacibdir (32&ndash35), antimikrobiyal terapiyanın mühüm hədəfi (36,37). Hüceyrə divarının sintezindən əlavə, mikroorqanizm həm də hüceyrə divarını fokusla parçalaya bilməlidir ki, replikasiya baş verə bilsin (33,36,38&ndash40). Hüceyrə divarının parçalanmasına vasitəçilik edən fermentlər ciddi şəkildə idarə olunmalıdır, əks halda hüceyrənin məhvinə səbəb ola bilərlər. Bu fermentlər əvvəlcədən əmələ gəlir və fokusla aktivləşənə qədər hüceyrə divarında diffuz olaraq mövcuddur (39,40). Üstəlik, bu fermentlər proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünün bir hissəsi kimi qlobal olaraq aktivləşdirilə bilər (yəni apoptoz) və ya antimikrobiyal agentlər tərəfindən işə salına bilər (41&ndash45). Bundan əlavə, mikroorqanizmlər aclıq dövrləri ilə mübarizə aparmaq üçün kompensasiya mexanizmlərini inkişaf etdirmişlər, bu mexanizmlər bəzi mikroorqanizmlərin genomunun daha yaxşı dövrlərə qədər sağ qalmasını təmin edir (46&ndash48). Belə mexanizmlərə mikrob populyasiyası artdıqca və qida maddələri seyrəkləşdikcə proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü aktivləşdirə bilən kvorum sensasiyası daxildir (42,49,50). Məsələn, bakteriyalarda proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü biofilmin inkişafında əsas amildir (49,51,52). Mikroorqanizmlər həmçinin DNT zədələnməsinə məruz qaldıqda təmir mexanizmlərinə malikdirlər, bu reaksiya &ldquoSOS&rdquo reaksiyası bərpa olunmur, proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü baş verə bilər (53&ndash55). Nəhayət, mikroorqanizmlər çox vaxt biofilmdəki mikrokoloniyalarda yaşayır və hüceyrənin davranışına mikrokoloniya daxilində hüceyrənin yerləşməsi çox təsir edir (52,56&ndash58). Bu mürəkkəb fizioloji mühitə antimikrobiyal agentlər daxil edilir. Mikrob fiziologiyasını başa düşmədən bu agentlərin təsir mexanizmini anlamağa cəhd etmək əbəsdir. Müvafiq olaraq, mikrob fiziologiyası bir qədər ətraflı müzakirə olunacaq.

Antimikrobiyal Fəaliyyətdə Mikrobun Fizioloji Vəziyyətinin Rolu

Mikroorqanizmin spesifik fizioloji vəziyyəti, xüsusən onun səthi xüsusiyyətləri və hüceyrələrin çoxalma sürəti antimikrobiyal agentlərin fəaliyyətinə nəzərəçarpacaq dərəcədə təsir göstərir və onların bakterisid və ya bakteriostatik olub-olmamasını, eləcə də onların öldürülmə sürətini qismən müəyyən edir.28&ndash31,59&ndash62). Aydın oldu ki, təmiz in vitro bulyon mədəniyyəti, antimikrobiyal həssaslıq testinin əsas dayağı olsa da, təbiətdə (yəni infeksiyalar) deyil, ilk növbədə laboratoriya şəraitində mövcud olan sərbəst üzən mobil (planktonik) hüceyrələri vurğulayan artefaktdır (29,62). Bu, indi əksər infeksiyalar da daxil olmaqla təbii ekosistemlərdə üstünlük təşkil edən böyümə forması kimi qəbul edilən biofilmdə mövcud olan yapışqan (sessil) hüceyrələrə qarşı ayrı-seçkilik yaradır.49,52,56&ndash58,63). Bundan əlavə, biofilmdə mikrob artım formaları davamlı infeksiyalar və mikrob müqaviməti ilə əlaqələndirilmişdir (49,60,63&ndash65). Uzun müddət əvvəl qeyd olunsa da, bu gün də az deyil: bakteriyaların böyüməsi üçün möhkəm dayaq səthi bulyon mühitindən daha yaxşı in vivo vəziyyəti təmin edir (29).

Mikrobların Həyatı və Ölümünün Hüceyrə Fiziologiyası

Təbii mühitdə mikroorqanizmlərin böyüməsi qida aclığı dövrləri ilə xarakterizə olunur və bu, sıfıra yaxın böyümə sürəti ilə nəticələnir (46&ndash48,66). Buna baxmayaraq, bakteriyalar qida maddələrinin nisbi olmamasına baxmayaraq, uzun müddət yaşaya bilirlər. Bu aclıq şəraitində bakteriyaların sağ qalması bəzi hüceyrələrin sağ qalmasına imkan verən fizioloji dəyişikliklərə vasitəçilik edən bir sıra genlərin və ya zülalların induksiyasını əhatə edir.46&ndash48,66,67). Bu fizioloji dəyişikliklər mikroorqanizmin böyümənin loqarifmik fazasından stasionar fazaya keçidi kimi də görünə bilər, bu müddət ərzində bir sıra gen məhsullarının ifadə səviyyələri nəzərəçarpacaq fenotipik dəyişikliklər yaradır (31,66&ndash69). Nəhayət, bu dəyişikliklər mikroorqanizmin antimikrob agentlərə məruz qalmasından sonra müşahidə olunur (70&ndash72). Aşağıdakı nümunələr illüstrativdir. İzolatlarda qida maddələrinin məhdudlaşdırılması Pseudomonas aeruginosa ekzopolisakkaridlərin sintezinin artması ilə nəticələndiyi göstərilmişdir (66,73,74). Bu fenotipik dəyişiklik, öz növbəsində, bir sıra agentlərin antimikrobiyal aktivliyini azaldan görünən biofilmin artması ilə nəticələnir (75,76), o cümlədən & beta-laktam agentləri, məsələn, piperasillin (77). Klinik olaraq ortaya çıxması P. aeruginosa kistik fibrozlu xəstələrdə yüksək səviyyədə davamlı hüceyrələr istehsal edən suşlar qeyd edilmişdir (65). Mikrob stresi penisilin bağlayan zülalların (PBP) və hüceyrə divarlarının dəyişməsi ilə nəticələnə bilər. Məsələn, istilik şoku proteini ClpL Streptococcus pneumoniae Hüceyrə divarının sintezi geni pbp2x tərəfindən sintez edilən messenger RNT (mRNA) səviyyələrində və proteində ClpL-dən asılı artıma səbəb olduğu göstərilmişdir ki, bu da hüceyrə divarının qalınlaşmasına və penisillinə qarşı daha yüksək müqavimətə səbəb olur.78). Geniş ekoloji stresslərə cavab olaraq, vəhşi tipli suşlar Escherichia coliartan müqavimət səviyyəsini göstərən qısa kokobaksilyar formalara çevrilir (79). Bu morfoloji dəyişikliklər E. coli PBP-lərin ifadəsində dəyişikliklər, PBP6-nın miqdarının artması və PBP3-ün azalması ilə əlaqələndirilir (80&ndash82). PBP-lərdə oxşar dəyişikliklər Streptococcus pyogenes (31) və Haemophilus influenzae (68) stasionar faza zamanı bildirilmişdir. Bu, mikroorqanizmlərə stasionar mərhələdə PBP-lərin bəzi ümumi təsirlərini göstərir. Müəyyən qida maddələrinin olmaması da rol oynaya bilər (47,83,84). Məsələn, teixoik turşularda xolinin məhdudlaşdırılması S. pneumoniae etanolaminlə əvəz olunması ilə nəticələnir ki, bu da sonradan böyüyən hüceyrələrin diplokokklara parçalanmasını maneə törədir (85). Bütün bu dəyişikliklər və daha çoxu stress, stasionar faza və/yaxud qida maddələrinin məhdudlaşdırılması ilə baş verir və stasionar fazada uzun müddət ərzində hüceyrələrin davamlı olaraq sağ qalması üçün vacibdir.47,48,66,67,69,81,86).

Aclıq şəraitində baş verən digər mühüm dəyişikliklər arasında sərt reaksiya ilə əlaqəli olanlar var (30,87). Ciddi cavab amin turşusu aclığı şərtlərinə uyğunlaşmadır. Bu cavab ilkin mərhələdə guanozin tetrafosfat (ppGpp) kimi spesifik fermentlərin induksiyasını əhatə edir ki, bu da daha sonra sərt reaksiyada iştirak edən həm induksiya olunan, həm də repressiya olunan ferment operonlarının transkripsiyasını artırır (30,84,87&ndash89). Ciddi reaksiya nümunələrinə dəniz bakteriya hüceyrələrində müşahidə olunan fenotipik dəyişikliklər daxildir (83) həmçinin səbəb olduğu gizli infeksiya Mycobacterium tuberculosis (89). Bəzi mikroorqanizmlərdəki bu dəyişikliklər ac hüceyrələrin sürətlə çoxsaylı bölünməsi ilə xarakterizə olunur və ultramikrobakteriyaların (diametri <0,3&mikrom) əmələ gəlməsinə gətirib çıxarır ki, bunlara cırtdan formalar da deyilir.90). Çoxsaylı nüsxələrin sürətli formalaşması fərdi genomların sağ qalma şansını artırmaq üçün güman edilir. Bu hüceyrələr hərəkətsiz formalardır və bir çox antimikrob agentlərə, eləcə də osmotik stresə kifayət qədər davamlıdırlar.

Aclıq şəraiti sərt reaksiyaya səbəb ola biləcək yeganə şərtlər deyil. Ciddi reaksiyaya səbəb olan digər şərtlər müəyyən antibiotiklərə, o cümlədən beta-laktam agentlərinə məruz qalmadır. Lorian (91&ndash93) stafilokokkların penisilin subinhibitor konsentrasiyalarına məruz qaldıqda, əslində tək ətrafdakı qalınlaşmış hüceyrə divarı daxilində yığılmış kiçik cırtdan stafilokokların çoxluqları olan anormal böyük hüceyrələr əmələ gətirdiyini və çoxlu geniş çarpaz divarların olması ilə ayrılmasının qarşısını aldığını nümayiş etdirdilər. Heyvan modellərində penisilinə məruz qaldıqdan sonra stafilokokların ultrastrukturunun osteomielitdən təcrid olunmuş stafilokokklarla müqayisəsi faktiki olaraq fərqlənməyən morfologiyaları aşkar etdi (94). Dərmansız mühitdə inkubasiya edildikdə, stafilokokların bu qrupları daha kiçik qruplara ayrılır və nəticədə normal ölçülü fərdi hüceyrələrə çevrilir. Bu morfogenez və stafilokok hüceyrə divarının penisilin iştirakı ilə ölümcül dəyişikliklər Giesbrecht və digərləri tərəfindən daha ətraflı nəzərdən keçirilir. (95).

Tək qalınlaşmış ətraf hüceyrə divarında birləşən stafilokokların bu cırtdan formaları, çox güman ki, &beta-laktam agentlərinin subinhibitor konsentrasiyalarının səbəb olduğu hüceyrə divarının məhdud zədələnməsi səbəbindən sərt reaksiya nəticəsində əmələ gələn hərəkətsiz formalardır. Əksinə, beta-laktam agentlərinin yüksək səviyyələri avtolitik mexanizmləri aktivləşdirmək üçün kifayət qədər hüceyrə divarının zədələnməsinə səbəb olur.44,45,96). Beləliklə, bu fərqlər hüceyrə divarının zədələnməsinə fizioloji reaksiyadakı fərqi əks etdirə bilər: məhdud hüceyrə divarının zədələnməsi sərt reaksiyaya səbəb olur, geniş zədələnmə isə apoptozu tetikler.

Stafilokokların çoxhüceyrəli formaları mutant stafilokoklarda da müşahidə olunur. scdA inaktivləşdirilmiş gen (97). Bu anormal hüceyrə morfologiyası stafilokokların daşıyıcılarına bənzəyir qadınAfemB mutasiyalar (98). Bu onu göstərir ki, Lorian və həmkarları tərəfindən təsvir edilən keçici dəyişikliklər (91,92,93) bu hüceyrə morfologiyasında iştirak edən xüsusi genlərin mutasiyasından sonra qalıcı ola bilər. Bir qatılaşmış hüceyrə divarında mikroorqanizmin çoxsaylı cırtdan nüsxələri, ehtimal ki, antimikrob agentlərə və ya digər zərərli maddələrə qarşı daha davamlı olacaq və həmçinin genomun sağ qalma şansını artıracaq.

Bənzər təsirlər digər mikroorqanizmlər üçün də təsvir edilmişdir. Helicobacter pyloriməsələn, aclıq kimi ekoloji stresə aid edilən kokkoid formaları əmələ gətirdiyi göstərilmişdir.69,99). Bu kokoid formaların amoksisillin kimi antibiotiklərə məruz qaldıqdan sonra da meydana çıxdığı aşkar edilmişdir.100). Onlar in vitro şəraitdə yetişdirilə bilmirlər, lakin siçanlarda becərilə bilən formalara qayıdırlar (101). In Bilophila wadsworthia, tarama və ötürülmə elektron mikroskopiyası imipenemin subinhibitor konsentrasiyalarının böyük multilobat hüceyrələrə səbəb olduğunu nümayiş etdirdi və bu, hüceyrə bölünməsi və ya ayrılması maneə törədildikdə hüceyrələrin yeni böyüməsinin başlandığını göstərir (102). İmipenem üçün oxşar təsir bildirilmişdir P. aeruginosa imipenem konsentrasiyalarının müvafiq minimal inhibitor konsentrasiyalardan (MİK) daha yüksək olduğu təcridlər, lizizdən dərhal əvvəl çarpaz divar əmələ gəlməsinin sübutu ilə böyük sferoplastlara səbəb olur (103). Bu təsir, ehtimal ki, meropenem kimi yeni karbapenemlərə şamil edilir. Cırtdan formaları P. aeruginosa kistik fibrozlu xəstələrin ağciyər toxumasında mikrokoloniyalarda müşahidə edilmişdir (90,104,105). Təsvir edilən bu anormal formaların hər biri çox güman ki, mikroorqanizmin sərt reaksiya mərhələsinə daxil olmasını əks etdirir.

Maraqlıdır ki, uzun müddət ac qalan hüceyrələr hüceyrə divarına və DNT sintezini maneə törədən agentlərə qarşı davamlı olsalar da, protein sintezini maneə törədən müəyyən agentlərə bir qədər həssas qalırlar (106) və ya bakterial membranın funksiyasına müdaxilə edir (107). Staphylococcus aureus zülal sintezinə mane olan antimikrob agentlərin subinhibitor konsentrasiyasına məruz qaldıqda qalın hüceyrə divarı əmələ gəlir (94) bir və ya iki qalın çarpaz divarla, tetrasiklin halları istisna olmaqla, çarpaz divar əmələ gəlməsi müşahidə olunmamışdır (108). Bu köhnə müşahidə metisillinə davamlı olan in vivo terapiyanın uğurlu nümayişi ilə daha böyük əhəmiyyət kəsb edir. Staphylococcus aureus Klinik şəraitdə minosiklin ilə (MRSA) endokardit (109) həmçinin eksperimental endokardit modelində (110). Bu eksperimental endokardit modelində minosiklin vankomisin qədər təsirli olmuşdur. Minosiklinin hərəkətsiz fazada mikroorqanizmlərə bakterisid təsirinin tanınması son nəticədə metisillinə davamlı stafilokokkların müalicəsi üçün əlavə antimikrobiyal agentlə nəticələnə bilər.111). İcma tərəfindən əldə edilən MRSA-nın tezliyi artdıqca, bu müşahidə daha da vacib olacaq (112,113).

Mikrob apoptozunun hüceyrə fiziologiyası və təmiri

Mikrobların təbii mühitində hüceyrələrə zərər verə bilən bir sıra fiziki və ya kimyəvi agentlər var (114). Mikrob hüceyrələrinin ən həssas hissələri hüceyrə divarı/membranıdır (36,37,107) və hüceyrə genomu (115&ndash121). Buna görə də, mikrob hüceyrələrinin bu həssas hədəflər üçün təmir sistemləri inkişaf etdirməsi təəccüblü deyil.Əgər mikrob hüceyrəsinin zədələnməsi ağırdırsa və onu bərpa etmək mümkün deyilsə, apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) mexanizmi işə düşür (41,42,53&ndash55,122,123). Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü, məsələn, hüceyrə divarı və penisilinlər kimi təsiredici maddələr tərəfindən zədələnmiş bakterial hüceyrələrin aradan qaldırılmasında rol oynaya bilər (42&ndash45,95&ndash97,124). Təmir və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü arasındakı tarazlıq antimikrobiyal terapiyanın təqdir olunmayan hədəfi ola bilər, çox güman ki, mikrobların sürətlə öldürülməsi belə apoptotik mexanizmlərin aktivləşdirilməsini nəzərdə tutur.44,45). Həqiqətən də, bakterisid antimikrobiyal agentlərin bir sıra əsas siniflərinin oksidləşdirici zədələnmənin hüceyrə ölüm yolunun son məhsulu olan hidroksil radikal əmələ gəlməsinə səbəb olduğu göstərilmişdir ki, bu da öz növbəsində mikrob hüceyrələrinin ölümünə səbəb olur (44,45,125). Məsələn, bir dovşan endokarditi modelində amoksisilin terapiyasının öldürdüyü göstərilmişdir Enterococcus faecalis iki mexanizmlə (126). Birincisi avtolizin müstəqildir və ehtimal ki, reaktiv oksigen növlərinin istehsalına uyğundur (44,45). İkincisi, avtolizindən asılıdır və yüksək hüceyrə sıxlığında peptidoqlikanın osmoprotektiv funksiyasının itirilməsini əhatə edir. Penisilinə qarşı öldürmənin oxşar ikili mexanizmi S. pneumoniae təsvir edilmişdir (127). Apoptotik mexanizmlər növə xas bakterisid fəaliyyəti də izah edə bilər. Bir nümunə kimi müəyyən növləri öldürən xloramfenikol ilə görülür S. pneumoniaeH. influenzae amma yox Escherichia coli. Bu, sadəcə olaraq apoptotik mexanizmlərin aktivləşdirilməsindəki fərqləri əks etdirə bilər.

Mikrob hüceyrəsinin həyati vacib hissələrinin zədələnməsinin qarşısının alınması hüceyrə təmirinin vacib başlanğıcıdır. Buna görə mikrob hüceyrələri öz hüceyrə divarları/membranları üçün təsirli bir qoruyucu maneə inkişaf etdirmişlər biofilm(52,56,57). Biofilm infeksiyalardakı əhəmiyyətinə və antimikrobiyal terapiya üçün gələcək hədəf kimi ətraflı müzakirə olunur (49,52,57,63,64,128). Zərər baş verdikdə bu biofilmin və onun altında yatan hüceyrə divarının/membran strukturunun təmiri mühüm mikrob funksiyasıdır. Biofilmin təmiri sitoplazma daxilində prekursorların sintezini, bu prekursorların hüceyrə divarının/membranının xarici hissələrinə köçürülməsini və biofilm matrisinin yekun yığılmasını əhatə edir. Tədqiqatlar göstərir ki, biofilmin təmiri karbohidrat mənbəyindən, enerji mənbəyindən, müəyyən fermentlərdən və işlək axın nasoslarından asılıdır. Bu komponentlər mövcud olduqda, təmir çox tez baş verir (129). İndi makrolidlərin biofilmin sintezinə və təmirinə mane ola biləcəyinə dair maraqlı sübutlar var ki, bu proses kvorum sensasiyasının inhibəsini, eləcə də induksiya olunan fermentlər üçün mRNT-nin tərcüməsini maneə törədən kodon və ndashantikodon qarşılıqlı təsirləri vasitəsilə ekzotoksinlərin işlənməsini əhatə edir.130&ndash138). Bu mühüm mövzu da ətraflı müzakirə olunur.

Mikrobların hüceyrə divarına/membranına dəyən hər hansı zədənin təmiri, zərərin geniş olmaması şərtilə, replikasiya yolu ilə ən asan şəkildə həyata keçirilir. Bu, xüsusi olaraq yoluxucu mikroblara qarşı iki antimikrob agentin funksional sinerji yaratmağa yönəlmiş kombinə edilmiş antimikrob terapiyasında mühüm amil ola bilər. Belə bir yanaşma, məsələn, hüceyrə divarını pozanların, təkrarlanan mikroorqanizmlərə qarşı aktiv olan agentlərin istifadəsini əhatə edə bilər.

DNT-nin struktur zədələnməsinin təmiri də mikrob üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir, çünki bu zədə (və təmir) ölümcül ola biləcək mutasiyalarla nəticələnə bilər. Müvafiq olaraq, mikroorqanizm tərəfindən DNT zədələnməsinə cavab kompleksdir (53&ndash55). Mikroorqanizmlərdə DNT təmirinin üç mühüm mexanizmi vardır: (a) ilkin strukturu bərpa edən birbaşa təmir (b) replikasiya zamanı bir DNT zəncirinin yan keçdiyi və ya kəsildiyi və sonra bütöv zəncirinin surətini çıxararaq yenidən qurulduğu dolayı təmir və ( c) replikasiyadan sonra zədələnmənin bacı iplər arasında rekombinasiya yolu ilə aradan qaldırıldığı postreplikasiya təmiri.

Replikasiya zamanı zəncirin uzanmasına mane olan zədənin dolayı təmiri üçün əsas mexanizm SOS sistemi tərəfindən təmin edilən mexanizmdir (53&ndash55,139). SOS sistemi təqribən 20 zədələnməyə səbəb ola bilən (din) genlər. SOS reaksiyası iki tənzimləyici zülal tərəfindən idarə olunur, hansılar ki, onların məhsullarıdır lexArecA genlər. Genin ilk protein məhsulu lexA normal olaraq SOS cavabını sıxışdırır. SOS induksiyasından sonra recA gen RecA proteinini istehsal edir. Zədələnmiş DNT, tək zəncirli və bağlayıcı zülalın iştirakı ilə RecA zülalını konfiqurasiyasını dəyişəcək şəkildə bağlayır ki, o, parçalanan proteaz olur. lexA. Bu, digər genlərin derepressiyası ilə nəticələnir. RecA zülalının induksiyası, induksiya olunan fermentlərin sintezi üçün lazım olan mRNT-nin tərcüməsini maneə törədən kodon və ndashantikodon qarşılıqlı təsirinə malik olan xloramfenikol, eritromisin və tetrasiklin kimi antimikrobiyal agentlər tərəfindən inhibə edilə bilər.

Aktivləşdirildikdən sonra SOS cavabı bir neçə təsirə malikdir. Bunlardan biri hüceyrə bölünməsi bərpa edildikdə lazım olacaq DNT polimerazalarının induksiyasıdır (140). Digəri vasitəçilik etdiyi hüceyrə bölünməsinin inhibəsidir sfiAsfiC, hədəf olan ftsZ gen və zülal, hüceyrə ayrılmasında mühüm amillər (141). FtsZ zülalının həddindən artıq istehsalının ultramikrobakteriyalar əmələ gətirdiyi göstərilmişdir. SOS reaksiyası ilk növbədə DNT təmirində iştirak edir (54,55). Aktivləşdirilmiş SOS sisteminin təmirinin əsas mexanizmi bypass təmiridir. DNT təmirinin bu xüsusi mexanizmi səhvlərə meyllidir və tez-tez mutantlarla nəticələnir (54,55,140,142).

Qram-müsbət və qram-mənfi mikroorqanizmlərin hüceyrə divarı/biofilm strukturları

Hər iki qram-müsbət hüceyrə divarları (Şəkil 10.1) və qram-mənfi (Şəkil 10.2) bakteriyalar oxşardır, çünki hər ikisi həm daxili sitoplazmatik membranlara, həm də xarici peptidoqlikan (murein) təbəqələrinə malikdir (33,35,143&ndash145). Qram-mənfi bakteriyalar da peptidoqlikan təbəqəsini əhatə edən əlavə xarici hüceyrə membranına malikdir (82,143,145&ndash147). Nəhayət, həm qram-müsbət, həm də qram-mənfi bakteriyaların hüceyrə divarları matrislə dəstəklənən gel olan biofilm vasitəsilə xarici mühitlə əlaqə qurur.52,56). Bu strukturların hər biri antimikrob agentlərin mikroorqanizmlə qarşılıqlı təsirində mühüm rol oynayır (36,37,107,128).

Hər bir bakteriya qrupunun sitoplazmatik membranı molekulyar axını tənzimləyən, öz növbəsində pH-ı təyin edən yarıkeçirici membrandır.143,148,149), osmotik təzyiqlər (150) və əsas maddələrin mövcudluğu. Hər bir qrupdakı peptidoqlikan təbəqəsi poliion və amfoter şəbəkə əmələ gətirən davamlı çarpaz bağlı şəbəkədir (33,34,143). Peptidoqlikan şəbəkəsi qısa peptidlərlə birləşən xətti qlikan zəncirlərindən ibarətdir (33,34,82,143,144,151). Bu qabıq bütün mikroorqanizmi əhatə edir, sacculus kimi tanınır və yalnız eubakteriyalarda olur. Peptidoqlikan sacculus sərt qabıq deyil, əksinə elastik və çevikdir. Bu nisbətən məsaməli peptidoqlikan sacculus (100.000 Da istisna həddi) mikroorqanizmin formasını, sərtliyini və osmotik sabitliyini saxlamağa kömək edən mexaniki &ldquoexoskeleton&rdquo kimi xidmət edir. Qram-müsbət bakteriyaların ekzoskeleti qram-mənfi bakteriyalardan daha qalındır, beləliklə, daha sərtlik təmin edir. Baxmayaraq ki, bu polianion sacculus bir istisna baryeri kimi görünsə də, 100.000 Da-lıq xaricetmə hədləri bu şəbəkəni çox kobud edir və beləliklə, 300-700 Da ölçüləri olan antimikrobiyal agentlər kimi daha kiçik ölçülü molekulların asanlıqla yayılmasına imkan verir. qat. Nəhayət, peptidoqlikan strukturu hüceyrə bölünməsi prosesində iştirak edir (32,34,152).

Qram-müsbət və qram-mənfi bakteriyaların sitoplazmatik membranlarının molekulyar strukturları əsasən eynidir, tərkibində fosfolipidlər və membran zülalları olan lipid ikiqatlarından ibarətdir (143&ndash145). Bununla belə, bu iki bakteriya qrupu üçün peptidoqlikan divarında və biofilmində mühüm fərqlər var. Qram-müsbət bakteriyaların nisbətən sadə, lakin qalın hüceyrə divarı peptidoqlikan və teixoik turşulardan ibarətdir ki, bunlar fosfodiester bağları olan qliserin və ya ribitol qalıqlarından və uron turşuları kimi müxtəlif əvəzedicilərdən ibarət uzun zəncirli polimerlərdir.85,144,153). Teyxoik turşular ya hüceyrə ilə bağlı, ya da sərbəst həll olunan turşular şəklində olur. Qram-müsbət bakteriyaların hüceyrə divarı hüceyrə ilə əlaqəli teixoik turşunun iki formasını ehtiva edir. Bir formada, lipoteichoic turşusu, zəncirin bir ucu sitoplazmik membranda fosfolipidlərə bağlanır, digər ucu isə peptidoqlikan təbəqəsini hüceyrə səthində çıxacaq şəkildə keçir (153). İkincisində, bir ucu bir hüceyrə divarı teichoic turşusu ilə bağlanır N-peptidoqlikan təbəqəsində asetilmuramil qalıqları və sərbəst ucu hüceyrə səthində çıxır. Nəhayət, sərbəst, həll olunan teyxoik turşu hüceyrə divarının xarici hissəsində böyük miqdarda mövcuddur.

Qram-müsbət hüceyrə divarının səthində çıxan teixoik turşular bir matris yaratmaq üçün budaqlanan polisaxaridlər vasitəsilə bir-biri ilə bağlana bilər. Biofilm matrisinin çarpaz əlaqəsi iki və ya üç şəkərin təkrarlanan vahidləri olan polisaxaridlərdən istifadə etməklə həyata keçirilir. Mümkün olan heksoza stereoizomerlərinin və əlaqələrin müxtəlifliyi, eləcə də qeyri-adi şəkər qalıqlarının potensial birləşməsi matrisdə minlərlə müxtəlif trisaxaridlərlə nəticələnir. Matrisdəki polisaxarid zəncirləri hidrofilik olduğundan su matrisə sorulur və bu xarici təbəqəni gelə çevirir. Bu matrislə dəstəklənən gel (99% su) daxil olmaqla müxtəlif adlarla tanınır biofilm, glikokaliks, lil, alginat, və kapsul (52,56).

Biofilmin əsas komponentlərindən biri, təmin etdikləri kovalent bağa görə fosfolipidlərdir. Bundan əlavə, bu nəmləndirilmiş matris polisaxaridlərin mənfi yüklü uclarını yaxın bir şəkildə saxlamaq üçün kalsium və maqnezium kationlarından asılıdır. Mühitdə fosfolipidlərin və iki valentli kationların mövcudluğu hüceyrə divarının son tərkibinə böyük təsir göstərir. Bunu qram-müsbət hüceyrə divarını nəzərə alaraq qiymətləndirmək olar. Maqneziumun məhdudlaşdırılması şəraitində qram-müsbət bakteriyalar istehsal olunan teixoik turşunun miqdarını artırır, eyni zamanda alanil ester əvəzetmələrinin miqdarını azaldır, bu da matrisdə daha az polisaxarid və buna görə də daha az biofilmlə nəticələnir. Fosfatın məhdudlaşdırılması teyxoik turşuların daha az kovalent əlaqəyə malik olan teyxuron turşuları ilə əvəzlənməsi ilə nəticələnir. Aclıq şəraitinin minimum biofilm ilə hüceyrə divarları ilə nəticələnəcəyi proqnozlaşdırılır.

Qram-mənfi bakteriyaların hüceyrə divarları qram-müsbət bakteriyalardan bir neçə cəhətdən fərqlənir (82,147,154). Birincisi, onlar daha az sərtlik təmin edən nisbətən nazik peptidoqlikan təbəqəsinə malikdirlər. Qram-mənfi hüceyrə divarları da əlavə xarici hüceyrə membranına malikdir (145&ndash147) effektiv keçiricilik maneəsi kimi xidmət edir (155&ndash157). Bu xarici hüceyrə membranı iki təbəqədən ibarətdir. Daxili təbəqə əsasən iki kovalent bağlı yağ turşusu zəncirinə malik qliserofosfolipid molekullarından ibarətdir, molekulyar quruluş ümumiyyətlə membranlarda olduqca yaygındır. Xarici təbəqə membranlar arasında bir qədər unikaldır və əsasən iki sinif zülal, lipoprotein və &beta-barrel zülallarını ehtiva edir. Lipoproteinlər amin-terminal sisteinlə birləşən lipid molekullarını ehtiva edir, beta-barrel zülalları isə silindrlərə bükülmüş və xarici membran zülalları (OMP) adlanan beta təbəqələrdir. Xarici membranda həmçinin qlikopeptidlər, əsasən altı və ya yeddi kovalent bağlı yağ turşusu zəncirinə malik lipopolisakkaridlər var. Lipopolisakkaridlərdə olan yağ turşuları doymuşdur. Bu, lipid ikiqatının daxili hissəsinin daha az maye olması ilə nəticələnir, çünki yağ turşuları doymamış olduqda göründüyü kimi karbonların qablaşdırılması yoxdur (156). Bu, bu maneəni hidrofilik maddələr üçün daha məhdudlaşdırıcı etməyə xidmət edir.

Xarici hüceyrə membranı ilə daxili sitoplazmik membran arasında Bayer qovşaqları adlanan yapışma sahələri bir sıra tədqiqatçılar tərəfindən təsvir edilmişdir. Daxili sitoplazmatik membranın hüceyrə peptidoqlikan/xarici membranına bu yapışmaları xarici membranın və biofilmin sintezinin, həmçinin hüceyrə sitoplazmasından periplazmik boşluğa və ya hüceyrə sitoplazmasından birbaşa hüceyrəyə pompalanacaq digər substratların sintezinin ehtimal olunan yerləridir. biofilm.

Periplazmatik boşluq xarici hüceyrə membranı və daxili sitoplazmik membran tərəfindən təsvir olunan sulu hüceyrə bölməsidir (158). Periplazmik boşluqda sıx şəkildə yığılmış müxtəlif zülallar var və bu sulu mühiti sitoplazmadan daha özlü edir. Bu zülallara RNTaz və ya qələvi fosfataz kimi potensial zərərli zülallar daxildir, beləliklə, periplazmik məkanı eukaryotik hüceyrələrin lizosomlarının təkamül xəbərçisi edir (159).

Qram-mənfi bakteriyalar, qram-müsbət bakteriyalar kimi, polianion polisaxarid matrisi ilə əhatə olunmuşdur ki, bu matrisa əsasən lipoteixoik turşularla deyil, lipoliqosakkaridlər tərəfindən bərkidilməsi ilə fərqlənir. Bəzi hallarda peptidoqlikan təbəqəsinə bağlanır, digərlərində isə lipid A daxili sitoplazmatik membrana bağlanır. Qram-mənfi bakteriyaların bu lipopolisaxarid matrisinin də mənfi ion yükləri və/yaxud sterik maneə vasitəsilə bəzi seçicilik/maneə təmin etdiyi düşünülür.160).

Həm qram-müsbət, həm də qram-mənfi bakteriyaların biofilmləri mahiyyətcə anion polimer diffuziya maneələridir və demək olar ki, sonsuz səth sahəsinə malik ion dəyişdirici qatran kimi düşünülə bilər. Bundan əlavə, biofilm mikroorqanizmi ağır metalların toksikliyindən, əksər bakteriofaqlardan, faqositik ağ qan hüceyrələrindən, antikorlardan və/yaxud komplementlərdən və osmotik, pH və ya fermentativ təhlükələr kimi əlverişsiz mühitdən qoruyur. Biofilmin sulu faza ilə interfeysi yağ turşularının metilasiyası və ya polisaxaridlərin sulfonlaşması ilə dəyişdirilə bilər ki, bu da suda həll olunan maddələrə qarşı maneəni artırır (161). Bakteriyalar öz biofilminə və ətraf mühitə bir neçə müxtəlif sinif molekulları, o cümlədən ekzopolisakkaridləri (biofilmin tikinti blokları), sideroforları, protein fermentlərini və toksinləri ifraz edə bilirlər.146). Biofilmlər həmçinin beta-laktamaza kimi müdafiə maddələri üçün anbar rolunu oynayır.162).

İnsan infeksiyalarında mikrob hüceyrələrinə ən çox biofilm ilə rast gəlinir (52,57,58,63), mikroskopik müayinə bunu asanlıqla aşkar etməsə də. Klinik mikrobiologiya laboratoriyalarında mikrobioloqlar tərəfindən axtarılan optimal böyümə şərtləri, bakteriyaların təbii mühitlərində qarşılaşdıqları aclıq şəraitindən çox uzaqdır. Bu xüsusilə bulyon mediası üçün doğrudur (29). Bununla belə, laboratoriyada agar plitələrində qram-müsbət və qram-mənfi bakteriyaların böyüməsi, qismən, biofilmin mövcudluğunu və ya olmamasını əks etdirə bilər. Hamar koloniyalarda kobud koloniyalardan daha çox biofilm var, selikli və ya selikli koloniyalarda isə ən çox biofilm var. Dərin kobud koloniyalarda isə, əgər varsa, ən az miqdarda biofilm var. Bu dərin kobud mutantlar əsas lipid A-nın çoxunu xaric edir. Belə ştammlar lizozimə daha çox həssasdır və hidrofobik antibiotiklərə daha çox keçir. Nəhayət, klinik mikrobiologiya laboratoriyalarında biofilm mikroskopik olaraq kapsul kimi tanınıb təsvir edilə bilər.

Biofilmin pozulmasının nəticələri

Bakterial hüceyrə divarının pozulması çox vaxt mikroorqanizmin ölümü ilə nəticələnir (114). Bu klinisyenler tərəfindən yaxşı qiymətləndirilir. Daha az qiymətləndirilir ki, fərdi mikrob hüceyrəsini əhatə edən biofilmin pozulması nəticələrsiz deyil (163&ndash165). Bunlar osmotik təzyiq və hüceyrə peptidoqlikanın bu təzyiqlə yerdəyişməsi ilə bağlı ola bilər. Mikrobun sitoplazmik məkanında xarici mühitin hüceyrəyə verdiyi təzyiqdən daha yüksək hidrostatik təzyiq var. Görünür, biofilm matrisinin olması bu daxili təzyiqi nəzarətdə saxlamağa kömək edir (172). Gelin bir hissəsi çıxarıldıqda, daxili təzyiq hüceyrə divarını/membranını elə dəyişir ki, o, bu pozulmuş nahiyədən çıxsın, nəticədə sitoplazmik məzmunu olan barmaq kimi proyeksiya yaranır (164,166&ndash168). Hüceyrə divarının/membranının bu hissəsinin biofilmdəki dəlikdən çıxarılması hüceyrə divarının/membranının pozulmuş biofilm sahəsinə yönəldilmiş fokuslanmış təzyiqə uyğunlaşmaq üçün yerdəyişməsinin nəticəsidir. Bu yerdəyişmə öz növbəsində replikasiya zamanı divar dəyişdikcə hüceyrə divarının peptidoqlikan komponentini həll etmək üçün avtolitik fermentləri aktivləşdirir (169). Bu, bu sahədə hüceyrə divarı peptidoqlikanının əriməsinə səbəb olur ki, bu da yüksək fokuslanmış daxili təzyiqlə birlikdə bu çıxıntılı blebi effektiv şəkildə kəsir (170), keçici bir çuxur buraxır. Kifayət qədər dəlik əmələ gələrsə, sitoplazmik məzmunun sızması hüceyrə ölümü ilə nəticələnir (171). Bu prosesin nəticələri elektron mikroskopiya ilə nümayiş etdirilə bilər ki, bu da bir sıra ultrastruktur dəyişiklikləri, o cümlədən dar barmaqvari proyeksiyaları, qabarcıqları və hüceyrədənkənar sitoplazma ilə dolu vezikülləri görünən edir. Bütün biofilm matrisinin pozulması, əksinə, bütün hüceyrə divarı/membranası üzərində təzyiqi bərabərləşdirməyə meyllidir. Nəticə etibarilə, autolitik fermentlər bütün hüceyrənin peptidoqlikanı həll etdikdə, xarici mühitin osmolyarlığı kifayət qədər yüksək olarsa, nəticə bütün hüceyrənin parçalanması və ya sferoplastın yaranması ola bilər. Lizis göründükdə, penisillinə məruz qaldıqdan sonra müşahidə olunan lizizdən fərqli olaraq sürətlə baş verir, burada hüceyrələr lizizdən təxminən yarım nəsil ərzində böyüməyə davam edir (27,170). Nəhayət, görünür ki, qram-mənfi bakteriyalar, bəlkə də daha az sərt hüceyrə divarlarına görə biofilm pozanların təsirlərinə daha çox həssasdırlar.

Biofilmin pozulması bir sıra fiziki-kimyəvi mexanizmlərlə həyata keçirilə bilər (161). Bu pozulma ən yaxşı elektron mikroskopiya ilə qiymətləndirilə bilər. Qram-mənfi və ya qram-müsbət bakteriyaların normal hüceyrələrinin ultrastrukturunda Ca 2+ və Mg 2+ biofilmdən yerdəyişməsindən sonra qabarcıqlar və boruşəkilli çıxıntılı səthə çevrilən bir qədər dalğalı hamar səth var. Bu kationların etilendiamintetraasetik turşu (EDTA) kimi xelatlaşdırıcı maddələrlə biofilmdən yerdəyişməsi (155,170) və ya polikatyonik agentlərlə (164,172) kimi polimiksin B (166,167) və aminoqlikozidlər (173,174) biofilmanı pozmaq üçün təsirli bir üsul olduğu göstərilmişdir, baxmayaraq ki, bu mexanizm mühitdə həddindən artıq miqdarda kalsium və maqnezium kationlarının olması ilə qarşısı alına bilər (175&ndash177). Ancaq zərər verildikdən sonra bu kationların əlavə edilməsinin heç bir təsiri yoxdur. Elektron mikroskopiya ilə müşahidə edilən ultrastruktur dəyişikliklər funksional dəyişikliklə, yəni antibiotiklər kimi hidrofobik agentlərə keçiriciliyin artması ilə müşayiət olunur.146,163,178).

Əgər biofilmin pozulması nəticəsində yaranan dəyişikliklər sürətlə ölümcül deyilsə və hüceyrələrin böyüməsinə icazə verilirsə, keçiricilik maneəsi bir nəslin təxminən üçdə ikisində bərpa olunur (129). Xloramfenikol və ya tetrasiklin əlavə edilməsi və ya tələb olunan amin turşularının buraxılması təmir sürətinə təsir göstərmir. 2,4-dinitrofenol kimi bir proton pompası inhibitoru isə təmirin qarşısını alır. Omeprazol və lansoprazolun aktivliyi H. pylori (179) onların müəyyən hüceyrə membran nasoslarına inhibitor təsiri ilə bağlı ola bilər. Qlükozanın buraxılması biofilmin bərpasına da mane olur. Maraqlıdır ki, makrolidlərin əlavə edilməsi mRNT translyasiyasını maneə törətdiyinə görə bərpa sürətini azaldır (180) həmçinin induksiya olunan fermentlər üçün mRNT-nin tərcüməsini maneə törədən kodon və ndashantikodon qarşılıqlı təsirləri vasitəsilə ekzotoksinlərin işlənməsi ilə (130&ndash138).

Antimikrobiyal agentlərin biofilmin istehsalına təsiri

Antimikrobiyal agentlər, gözlənilmədən, biofilmin istehsalını artıra və ya azalda bilər. Bu təsir qismən növlərə xas görünür. Məsələn, MİK-in yarısı konsentrasiyasında ftorxinolonlar Staphylococcus epidermidis selik istehsalını azaltmaq (yəni, biofilm) (181). Digər tərəfdən, məruz qalma Klebsiella pneumoniae siprofloksasin kimi ftorxinolonlara (182) biofilmin miqdarını 100 dəfədən çox artırdığı göstərilmişdir. Eynilə, məruz qalma K. pneumoniae eləcə də bir çox digər mikroorqanizmlərin &beta-laktam agentlərinə təsiri biofilmin istehsalının artmasına səbəb olur (182). Biofilmin azalması salisilatlar kimi digər agentlərlə müşahidə edilə bilər.183). Biofilmin azalması porin zülallarının azalması ilə eyni vaxtda baş verir (184&ndash186). Bu porinlər biofilm prekursorlarını son montaj üçün hüceyrə divarının xarici səthinə vurmaq üçün istifadə olunursa, ehtimal ki, iki hadisə səbəb və nəticədir. Biofilmin və porin zülalının azalmasının müqavimətlə nəticələndiyi göstərilmişdir (185,187,188). Bu fenomenin sefalosporinlərin fəaliyyətini maneə törətdiyi göstərilmişdir (188), aminoqlikozidlər (183) və karbapenemlər (186). Əgər biofilm &beta-laktam agentlərinin təsiri ilə artırsa, o zaman biofilmə təsir edən antimikrobiyal agentlər bakteriyaların &beta-laktam agentlərinə əvvəlcədən məruz qalması ilə gücləndirilməlidir. Həqiqətən, bu, hər iki in vitroda qeyd edilmişdir (189) və in vivo (190) təhsil alır.

Biofilmin Antimikrobiyal Fəaliyyətə Təsirləri

Biofilmin yaradılması ayrı-ayrı hüceyrələr üçün hüceyrə divarı fiziologiyasının mühüm aspektidir və mikroorqanizmlər üçün də eyni dərəcədə vacibdir. Bu sıx biofilmlə örtülmüş mikrokoloniyalarda yaşayan və metabolizə edən bakteriyalar çoxhüceyrəli həyat formalarının bir sıra üstünlüklərini əldə edirlər (52,56,57,191). Belə üstünlüklərdən biri qan dövranı sistemidir (ibtidai olsa da) onun köməyi ilə qida maddələrini qəbul etmək və metabolik tullantıları atmaq üçün. Bu qan dövranı sistemi sıx mikrokoloniyalar arasında kəsişmiş biofilmin daha az sıx sahələrindən keçən keçirici kanallardan ibarətdir (56,191). Bu kanallar boyunca mikroorqanizmlərin çay populyasiyaları yaşayır. Bu kanallar böyük (2000 Da) molekulların biofilm matrisinə nüfuz etməyə və paylanmağa imkan verən konvektiv axın modellərinə malikdir. Həll edilmiş oksigen bu kanallar vasitəsilə biofilm daxilində paylanan başqa bir kritik əmtəədir. Mikroelektrodlar diffuziya məhdudiyyətləri və oksigen istifadəsi səbəbindən sıx mikrokoloniyalarda həll olunmuş oksigenin konsentrasiyalarının mərkəzdə sıfıra yaxınlaşdığını müəyyən etdilər (192). Bu cür birbaşa müşahidələr mikroorqanizmlər üçün anaerob yollara ehtiyacı izah edir P. aeruginosa (90) və M. vərəm (193) ciddi aeroblar hesab olunurlar. Oxşar redoks-həssas kimyəvi zondlar və avtoradioqrafiya (194) metabolik aktivliyi aşkar etmək üçün istifadə edilmişdir və mikrokoloniyada hüceyrələrin əksəriyyətinin metabolik aktiv olduğunu nümayiş etdirmişdir. Metabolik cəhətdən aktiv olsa da, biofilm koloniyalarında olan bakteriyalar çox yavaş böyüyür və stasionar fazalı kulturalara bənzəyirlər.19,60). Üstəlik, çayın aşağısında bu mikroorqanizmlər daha az substrat alır və buna görə də kompleks hadisələr toplusunu hərəkətə gətirərək qida çatışmazlığına məruz qala bilərlər (59,61) əvvəllər təsvir edilmişdir.

Mikrobların böyümə sürətindəki dəyişikliklər və qida maddələrinin məhdudlaşdırılması uzun müddətdir ki, hüceyrə zərfinin komponentlərində dəyişikliklərə səbəb olur ki, bu da öz növbəsində mikrobların antimikrob agentlərə həssaslığına təsir göstərir (27,59,61,195). Biofilmin yaranması mikrobların antimikrob agentlərə həssaslığına təsir edən böyümə ilə əlaqəli amildir (196). Məsələn, planktonik hüceyrələrin ifşası P. aeruginosa eyni növün hüceyrələri tərəfindən istehsal edilən biofilm səthinə ən azı iki genin ifadəsini tetikler, algCalgG (74). Bu, bu hüceyrələrin antimikrob agentlərə həssaslığına təsir göstərir, çünki biofilmlə örtülmüş oturaq hüceyrələr eyni növün planktonik hüceyrələrindən fenotipik olaraq fərqlidir (57,58,197).

Fərdi hüceyrə səviyyəsində biofilmin olması xroniki infeksiyalarda iştirak edən mikroorqanizmlərin ümumi həssaslıq nümunələrinin dəyişməsinə kömək edir, çünki biofilmin örtülməsi hüceyrələrin aqreqatlarının mikrokoloniyalarda birlikdə mövcud olmasına imkan verir. Yetkin biofilmlərdə bakterial hüceyrələr biofilm kütləsinin yalnız 5-35%-ni tutur.49,58,63,64,197). Hal-hazırda xroniki biofilmlə əlaqəli infeksiyaların davam etməsi üçün iki aparıcı fərziyyə mövcuddur: (a) biofilmin bəzi bölgələrinə daşınmanın pozulması nəticəsində antibiotiklərin konsentrasiyasının azalması (49,191,198,199) və ya seyreltmə təsiri ilə (49) və (b) oturaq hüceyrələrin fizioloji fərqləri (197). Biofilmin yığılması modeli hər iki mexanizmin 2 günlük filmlərlə müqayisədə 7 günlük biofilmlərin antimikrob həssaslığının azalması ilə nəticələnəcəyini proqnozlaşdırmışdır (49). Oksigenin tükənməsi səbəbindən daha qalın biofilmlərdə böyümə sürətinin və asılı olaraq öldürülməsinin azalacağı və böyümə sürətinin azalmasına səbəb olacağı proqnozlaşdırılırdı. Model həmçinin artan biokütlənin səbəb olduğu tükənmə səbəbindən antibiotikə qarşı müqaviməti proqnozlaşdırdı. İzahat, antibiotikin biofilmdən keçə bilməməsi deyil, bunun əvəzinə dərmanın kütləvi mayedə seyreltilməsi idi. Agentlərin biofilmlə bağlanması iki amillə bağlıdır: dərmanın nisbi mövcudluğu və nisbi yaxınlıq. Nisbi mövcudluq dərmanın miqdarı ilə mütənasibdir, nisbi yaxınlıq isə dərmanın konsentrasiyası ilə mütənasibdir. Polisaxaridin biokütləsi artdıqca dərmanın ümumi miqdarı eyni qala bilər, lakin nisbi yaxınlıq azalır. Nəhayət, antimikrobiyal həssaslığa təsir edən amillərin çoxu biofilm koloniyası yetişdikcə zamanla dəyişə bilər, çünki yetişmə mikrokoloniya daxilində bir çox mikroorqanizmlər üçün mühiti dəyişir. Məsələn, qalın, yetkin biofilmin dərinliklərində olan koloniyalar aclıq mərhələsinə çatmış ola bilər.

Antimikrob qəbulunun mexanizmləri

Bakteriyalara qarşı effektiv antimikrob təsir üçün böyük əhəmiyyət kəsb edən bir amil antimikrob agentin həm insan hüceyrəsinə nüfuz etməsidir (200) və mikrob hüceyrəsi (201). Antimikrobiyal agentlərin insan hüceyrələrinə daxil olması bu agentlərin farmakokinetik xüsusiyyətlərinin bir hissəsi hesab olunur (6). Bu bölmədə antimikrob agentin mikrob hüceyrəsinə daxil olması nəzərdən keçiriləcək. Antimikrobiyal qəbulu başa düşmək üçün mikrob hüceyrə membranlarında yerləşən nəqliyyat mexanizmlərinin fiziologiyasını başa düşmək faydalıdır.

Bütün mikroorqanizmlərdə sitoplazmatik membran çox az sayda maddəni keçirə bilən osmotik maneə təmin edir. Suya və qliserin ölçüsünə qədər yüksüz üzvi molekullara qarşı məsaməli olur. Qram-mənfi bakteriyalarda əlavə hüceyrə membranı, xarici membran var ki, bu da antibiotiklərə qarşı effektiv maneə rolunu oynayır (155&ndash157). Xüsusilə, hidrofobik antibiotiklər sitoplazmatik membran vasitəsilə diffuziya ilə müqayisədə qram-mənfi bakteriyalarda xarici hüceyrə membranı vasitəsilə nisbətən zəif yayılır. Bu, əsasən lipopolisakkaridlərdən ibarət olan hüceyrə ikiqatının xarici hissəsində qliserofosfolipidin olmaması ilə əlaqədardır.

Mikroorqanizmlərdən əldə edilən antimikrobiyal agentlər bakteriya hüceyrəsinə gətirilən təbii substratlara çox az bənzəyir, əksinə hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan metabolitlərə daha çox bənzəyir (202). Buna görə də, bir neçə istisna ilə (məsələn, stereospesifik qida nəqli sistemindən istifadə edən fosfomisin) (203), antibiotiklər substratın bakteriyalara udulması üçün aktiv nəqliyyat mexanizmlərindən istifadə etmir.

Substratın bakteriya hüceyrəsinə daxil olmasının üç ümumi mexanizmi var: sadə diffuziya, asanlaşdırılmış diffuziya və aktiv nəqliyyat (158,204). Müəyyən bakteriyalar tərəfindən polikatyonik antibiotikləri qəbul etmək üçün istifadə edilən, özünü inkişaf etdirən qəbul yolu kimi tanınan dördüncü mexanizm var.205). Hər biri müzakirə olunur.

Sadə və ya passiv diffuziya molekulların hər iki istiqamətdə axının daxil olan tərəfdəki konsentrasiyası ilə mütənasib olduğu və xalis ötürmə sürətinin iki tərəf arasındakı konsentrasiya fərqləri ilə mütənasib olduğu keçirici membran boyunca hərəkəti kimi müəyyən edilir. Bu tip diffuziyada mühüm amil, əsas olaraq substratın membranın içərisinə həll olma qabiliyyətini (yəni keçiricilik) göstərən bölmə əmsalıdır. Sadə diffuziya kinetikası membranın lipidində həll olunaraq nüfuz edən tetrasiklin kimi qeyri-qütblü üzvi molekullarla, həmçinin məlum olan su ilə doldurulmuş membran-zülal kanalı (yəni məsamə) vasitəsilə membran boyunca hərəkət edən antimikrob agentlərlə baş verir. porin kimi (201,205&ndash208). Ftorxinolonlar, məsələn, doymayan kinetik nümayiş etdirən passiv diffuziya prosesində porinlər vasitəsilə passiv diffuziya yolu ilə bakteriyalara qəbul edilir. Ftorxinolonlar amfoter molekullardır və neytral pH-da həm zvitterionik, həm də yüksüz formalara malikdirlər. Ümumiyyətlə, passiv diffuziya prosesində yalnız yüklənməmiş molekullar iştirak edir, yüklənməmiş formaların miqdarı bu agentlərin nüfuz etmə qabiliyyətinə böyük təsir göstərir. Membran boyunca elektrik qradiyenti olması şərti ilə yüklənmiş molekullar da passiv diffuziya nümayiş etdirə bilər (209).

Nəzəriyyədə asanlaşdırılmış diffuziya, maneədə həll olunmayan bir maddənin maneə daxilində bir daşıyıcı (yəni, daşıyıcı) ilə reaksiyaya girərək, membrandan keçə bilən bir kompleks meydana gətirməsini əhatə edir və maddə daha sonra sərbəst buraxılır. Bu tip diffuziya a ilə doymuş Michaelis-Menten kinetikasını nümayiş etdirir Km və a Vmaks, lakin Km membranın hər iki tərəfində eynidir, çünki bu mexanizm enerji mənbəyi ilə əlaqəli deyil. Bu tip qəbul yolunun başqa adı passiv daşıyıcı və vasitəçi sistemdir. Asanlaşdırılmış diffuziya mayalarda müşahidə olunur (210) lakin bakteriyalarda hələ müəyyən edilməmişdir.

Aktiv nəqliyyat bakteriya hüceyrəsinin hüceyrə daxilində molekulları cəmləşdirmək qabiliyyətinə malik olması deməkdir. Bu qabiliyyət yandırıla və ya söndürülə bilər (yəni induksiya olunur) və enerji mənbəyi ilə əlaqələndirilir. Bu enerji mənbəyi olmadan molekullar membrandan keçə bilməz. Aktiv nəqliyyatın kinetikası a Km və a Vmaks, bir fermentin fəaliyyəti kimi və daşıyıcı sistem doymuş ola bilər.

Qram-mənfi bakteriyalar üçün özünü inkişaf etdirən qəbuletmə yolu təsvir edilmişdir və antibiotikin xarici membrandakı lipopolisakkaridlə bağlanmasını əhatə edir (205,211,212). Bunun ardınca biofilmin lipopolisaxarid matrisində maqnezium və bəlkə də kalsium ionlarının antimikrobiyal agent tərəfindən xarici yerdəyişməsi baş verir (213). Bu, əvvəllər təsvir edildiyi kimi, biofilm matrisinin qeyri-sabitliyinə səbəb olur və keçiriciliyin artmasına səbəb olur (214). Əlavə ikivalentli kationların olması kompleksi stabilləşdirərək bunun qarşısını alır. Özünü inkişaf etdirən yol ilk dəfə olaraq alım mexanizmi kimi təsvir edilmişdir P. aeruginosa polimiksin və aminoqlikozidlər kimi polikatyonik antibiotiklər üçün (213). Bu yaxınlarda azitromisin üçün qeyd edilmişdir E. coli (215).

Böyümək üçün lazım olan qidaları cəmləşdirmək üçün mikroorqanizmlərin hüceyrə membranlarına enerji verilməlidir. Elektrokimyəvi qradient və şinlə induksiya edilən proton hərəkətverici qüvvəsi bu enerjili sitoplazmik membranlarda əsas amildir. Mikrob hüceyrə membranları protonları keçirməz, lakin protonları hüceyrənin içərisinə və ya xaricinə köçürməlidir. Məsələn, mikroorqanizmin hüceyrədaxili pH-da hər hansı bir dəyişiklik sitoplazmanın tamponlama qabiliyyəti tərəfindən udulmalıdır (148) protonları qovmaq üçün hansısa üsul olmasaydı. Belə bir pH-homeostatik üsul mövcuddur və membrana bağlı proton nasoslarını əhatə edir (149). Molekulların protonla idarə olunan yerdəyişməsi azalmış pH ilə asanlaşdırılır (216). Bu nasoslar bəzən mənfi yüklü antibiotiklə kompleksləşmiş protonları çıxararaq antibiotiklərin axmasına cavabdeh ola bilər.

Qram-mənfi bakteriyaların xarici membranı, porin diffuziya kanallarında dəyişikliklər vasitəsilə, keçirici maneə rolunu oynaya bilər və beləliklə, antimikrobiyal müqavimətə böyük təsir göstərir (156,157,178,217,218). Bundan əlavə, antimikrobiyal agentlərin bakteriya hüceyrələrinə udulmasına eyni vaxtda agenti çıxarmaq üçün təsir göstərə bilən efluks mexanizmləri də təsir edə bilər (150,156,219&ndash222). Əslində, antimikrobiyal fəaliyyət qəbul və axma arasındakı yarışla müəyyən edilə bilər. Efflux mexanizmlərini qiymətləndirmək faydalıdır, çünki bunlar özləri antimikrobiyal agentlər üçün əla hədəflər olmalıdırlar (222&ndash225).

Membranla bağlanmış proton nasosları birləşmə aktivliyi olan birləşmələr tərəfindən asanlıqla aradan qaldırıla bilər (219). Klassik ayırıcılara karbonil siyanid daxildirm-xlorofenilhidrazin və 2,4-dinitrofenol (226). Bu birləşmələr bakteriyalarda tənəffüs nəzarətinin ləğvi ilə nəticələnir. Bu, öz növbəsində, tənəffüs fəaliyyətinin stimullaşdırılması ilə nəticələnir.

MİKROBLARA QARŞI FUNKSİYONAL SİNERJİYƏYƏ QARŞI İNHİBİTOR VEYA ÖLDÜRÜCÜ ANTİMİKROB FƏALİYYƏTİ

İnhibitor və öldürücü təsirlər

Antimikrobiyal terapiyanın məqsədi, Lister və Ehrlich tərəfindən yüksək qiymətləndirildiyi kimi, ev sahibinə zərər vermədən işğalçı mikroorqanizmi məhv etməkdir. Antimikrobiyal agentin effektivliyi ənənəvi olaraq bakteriyaların qarşısını almaq və öldürmək qabiliyyəti ilə ölçülür. Teorik olaraq, bakteriya hüceyrəsini öldürməyin üç əsas yolu var: onun genomuna, zərfinə və zülallarının müəyyən siniflərinə düzəlməz ziyan vurmaqla (114&ndash121). Bu yolların hər birində bakteriyaları öldürməyə çalışan antimikrob agentlər hazırlanmışdır. Çox vaxt öldürücü təsiri artırmaq üçün bu üç fərqli yoldan ikisini istifadə edən bir neçə antibiotik birləşdirilir. Bununla belə, artıq qeyd edildiyi kimi, bakteriyaları öldürmək o qədər də asan deyil. Bu fakt mikrobioloqların diqqətindən yayınmayıb. Məlumdur ki, əksər antimikrob agentlər böyümə mərhələsində bakteriyalara öldürücü təsir göstərir (2,27,195). Buna görə də, mikrobioloqlar optimal böyümə üçün bütün inqrediyentləri təmin edən mediada loqarifmik böyümə fazası zamanı antimikrobiyal aktivliyi ölçmək üçün gündəlik həssaslıq testləri hazırlamışlar.62). Ancaq bu, yoluxmuş toxumalarda mikroorqanizmlərin adi vəziyyəti deyil. Misal üçün, S. aureus Siçovullarda toxuma qəfəsli infeksiyalardan təcrid olunmuş izolatların yuxusuzluq vəziyyətində olduğu və beləliklə də əksər antimikrob agentlərə nisbətən davamlı olduğu göstərilmişdir (227). Bulyon həssaslığı testinin klinik infeksiyanı təqlid etməsinə ən yaxın olanı kəskin bakterial meningit vəziyyətindədir. Bununla belə, təkmilləşdirmə üçün yer var (228). Klinik infeksiya ilə əlaqəli test nəticələrini təmin etmək üçün həssaslıq testinin yeri dəyişdirilməlidir. Xoşbəxtlikdən, klinik mikrobioloqlar bu məqsədə nail olmaq üçün çalışırlar. Nümunə, qırılma nöqtələrinin müəyyən edilməsi üçün farmakokinetik və farmakodinamik modellərin inteqrasiya olunmuş istifadəsidir (9). Nəticədə, in vitro həssaslıq testinin in vivo klinik effektivliyi ilə əlaqəsi nəzərəçarpacaq dərəcədə yaxşılaşmışdır (14). Bundan əlavə, klinik mikrobiologiya laboratoriyaları yaranan müqavimət mexanizmlərindən xəbərdardır və bu cür müqavimətin aşkar edilməsində xüsusilə diqqətli olurlar (229,230). Nəhayət, antimikroblara qarşı həssaslıq testi tez-tez antimikrobiyal idarəetmə proqramı ilə birləşdirilir (231) müqavimətə nəzarət etmək məqsədi daşıyır.

Funksional Sinerji

Əksər klinik infeksiyalar planktonik vəziyyətdən fərqli olaraq, oturaq vəziyyətdə olan bakteriyaları əhatə edir (63). Bununla belə, bakteriyaları oturaq vəziyyətdə öldürə bilən antimikrob agentlərin sayı azdır (28,232,233). Hal-hazırda kliniki istifadə üçün mövcud olan agentlərdən karbapenemlər və ftorxinolonlar oturaq bakteriyalara qarşı ən böyük öldürücü təsirə malikdir və qram-müsbət olanlara nisbətən qram-mənfi izolatlara qarşı daha asan əldə edilən öldürücü təsirə malikdir.233&ndash235). Stafilokoklar kimi qram-müsbət patogenlərə qarşı daptomisin stasionar fazalı və bölünməyən orqanizmlərə qarşı ən böyük öldürücü təsirə malikdir (236,237). Bu in vitro bakterisid fəaliyyət, tez-tez 3 log-a bərabər və ya daha çox olaraq təyin olunur10 24 saat ərzində koloniya yaradan vahidlərin azalması (62), müəyyən mikroorqanizmlərə qarşı tam mikrob öldürmək üçün kifayət olmaya bilər (48) və ya endokardit kimi müəyyən infeksiyalarla (238). Kəskin bakterial meningitdə, eləcə də immun çatışmazlığı olan xəstələrdə kəskin sepsisdə mikrobların tam və sürətli məhv edilməsi vacibdir (2,7). Hətta ən ciddi in vitro həssaslıq testi üsulları, o cümlədən vaxt öldürən kinetik metodologiya, əgər mikroorqanizmin böyümə fazası və klinik olaraq arzu olunan son nöqtə test üsulu ilə əlaqəli deyilsə, yanlış məlumat verə bilər (14). Bu, digər makrolidlər kimi klaritromisinin də vaxt öldürən kinetik metodologiya ilə pnevmokoklara qarşı in vitro bakterisid fəaliyyəti nümayiş etdirdiyini təsbit edən müstəntiqlərin hesabatında göstərilir.239).Bununla belə, pnevmokok meningiti üçün bir dovşan modelində klaritromisin həssas izolatlara və onurğa-beyin mayesinin in vitro öldürülməsinə nail olmaq üçün istifadə edilənlərlə müqayisə edilə bilən səviyyələrə baxmayaraq, klaritromisin pnevmokok meningiti müalicə edə bilmədi.239). Endokardit və osteomielit kimi xroniki infeksiyalarda, demək olar ki, həmişə biofilmin iştirakı ilə, biofilmpenetriyanın azalması/seyreltmə təsirləri və hərəkətsiz böyümə fazası kimi faktorlar səbəbindən mikrobların sürətli öldürülməsi adətən mümkün olmur.240,241). Digər tərəfdən, mikrobların tamamilə məhv edilməsi, bu xüsusi infeksiyaların müalicəsi zamanı yaxşı tanınan məqsəddir, mikrobların ümumi məhvinə nail olmaq üçün antimikrob terapiya adətən 6-8 həftə ərzində verilir (242,243).

Əksər infeksiyalar üçün mikrobların tam məhvinə nail olmaq üçün bakterisid dərmanların istifadəsi tələb olunmur (244,245). Bununla belə, bakterial eradikasiya zəruri hesab edildikdə, bunun proqnozlaşdırılmasının bir sıra yolları var (246). Farmakokinetik və farmakodinamik parametrlər bakterial reaksiyanın proqnozlaşdırılması üçün faydalı ola bilər (246,247). Bundan əlavə, əksər klinik mikrobiologiya laboratoriyalarında təklif olunan istinad metodları da daxil olmaqla bakterisid testləri mövcuddur (248).

Bakteriyaların müxtəlif inkişaf fazalarına antimikrobiyal təsir mexanizmləri haqqında toplanmış bilik o həddə çatmışdır ki, bu, antimikrobiyal terapiyaya çoxkomponentli dərman yanaşmasını təşviq edə bilər (21,249,250). Bu yanaşma yoluxduran mikroorqanizmə qarşı funksional sinerji əldə edən kombinasiya terapiyasından istifadəni əhatə edə bilər. Mikroorqanizmlərə qarşı yönəldilmiş funksional sinergiya çox vaxt mikroorqanizmlərin mövcud olduğu müxtəlif fizioloji vəziyyətlər haqqında biliklərdən istifadə etməklə və hər bir fizioloji vəziyyətə müdaxilə edən xüsusi antimikrob agentlər haqqında biliklərdən istifadə etməklə əldə edilə bilər. Bu agentlər birləşdirildikdə, onların istifadəsi funksional sinerji kimi düşünülə bilən mikrob öldürmənin gücləndirilməsi ilə nəticələnə bilər. Sinerjinin ciddi tərifi ilə müəyyən edilən gücləndirilmiş öldürmə in vitro metodlardan istifadə etməklə aşkarlana bilməsə də, ümumi öldürmənin gücləndirilməsi başqa yollarla ölçülə bilər. Məsələn, antimikrob agentlərin tək və ya kombinasiyada mikroorqanizmləri məhv etmək qabiliyyətini qiymətləndirmək üçün heyvan modelləri çoxdan istifadə edilmişdir.251).

Terapevtik yanaşma kimi funksional sinerji artıq istifadə olunur, lakin yaxşı qiymətləndirilmir. Vərəmin müalicəsi bu yanaşmanın ən qədim nümunələrindən biridir, çünki bu cür terapiyada çoxsaylı vərəm əleyhinə vasitələr mikobakteriyaların məhv edilməsini gücləndirir və müqavimətin meydana gəlməsini minimuma endirir. Bu terapevtik yanaşmaya misal olaraq metronidazolun yuxuda olan formalara öldürücü təsirinin tanınması ola bilər. M. vərəm (252). Bu ölümcül fəaliyyət hərəkətsiz vəziyyətin daha sonra metronidazolun elektrofilik parçalanma məhsullarına aktivləşdirilməsi üçün lazımi elektronları təmin edən anaerob yollar tələb etməsi ilə əlaqədardır (252). Metronidazol tək başına bakteriya yükünü azaltmır M. vərəm Qvineya donuzu modelində (253). ifşa M. vərəm hərəkətsiz vəziyyətdə metronidazol, yəqin ki, orqanizmi öldürür və ya aerob tənəffüsü tetikler. Aerob yollara qayıdış müstəqil olaraq baş vermir, əksinə mikobakteriyaların təkrarlanmasının bərpası ilə baş verir. Beləliklə, metronidazol və ya oxşar agentlərin replikasiya mərhələsinə mane olan agentlərlə birləşməsi mikobakteriyanın daha güclü şəkildə öldürülməsinə imkan verən funksional sinergiya yaradır (24,254). Fərqli fizioloji vəziyyətləri hədəf alan dərman inkişaf strategiyaları M. vərəm gizli faza da daxil olmaqla vərəmin müalicəsinin təkmilləşdirilməsinə imkan verə bilər (255). Həqiqətən də, makaka modelində izoniazid (INH) və rifampinə metronidazolun əlavə edilməsinin 2 ay ərzində aktiv vərəmli heyvanları effektiv şəkildə müalicə etdiyi göstərilmişdir.256).

Funksional sinergiyanın başqa bir nümunəsi bakterial endokardit kimi infeksiyaların müalicəsi üçün aminoqlikozidin &beta-laktam agenti ilə istifadəsidir. P. aeruginosa. Bu birləşmənin artan effektivliyi aminoqlikozid tərəfindən biofilmin pozulması ilə əlaqədardır (173,257), &beta-laktam agentini iki yolla gücləndirir. Birincisi, pozulma bakterial hüceyrə divarında &beta-laktam agentinin daha çox nüfuz etməsinə imkan verən deşiklərin meydana gəlməsidir. İkincisi, hərəkətsiz formanın zədələnmiş hüceyrə divarını düzəltmək cəhdi ilə təkrarlanmağa məcbur olması və beləliklə, &beta-laktam agenti üçün bir hədəf təmin edilməsidir.

Funksional sinergiyanı təmin edən çoxlu dərman yanaşmasından faydalanan digər xroniki infeksiyalara səbəb ağciyər infeksiyaları daxildir. P. aeruginosa kistik fibrozlu xəstələrdə. Bu infeksiyalar ağciyər toxumasında biofilmlə örtülmüş mikrokoloniyaların əmələ gəlməsini əhatə edir ki, burada bəzi cırtdan formalar aşkar edilir və bu, anaerob yollardan istifadə edən hərəkətsiz formaları təmsil edə bilər.90,104,105). Bunların klinik müalicəsi Pseudomonasağciyər infeksiyaları nadir hallarda əldə edilir (104). Bu, in vitro müşahidə ilə uyğundur ki, oturaq suşlarının ümumi mikrob öldürülməsi P. aeruginosa biofilm 5-7 gün ərzində yetişdikdən sonra əldə etmək olduqca çətindir (196). Tobramisin və piperasilin kimi nə köhnə sinergetik birləşmələr (77) nə də fosfomisin və ofloksasin kimi yeni sinerji birləşmələr (258) tam öldürməyə nail ola bilirlər.

Bununla belə, funksional sinergiyaya imkan verən bəzi yanaşmalar var. Aerozollaşdırılmış tobramisinin istifadəsi (259,260) və ya aerozollaşdırılmış kolistin (261) bunlardan biridir, bu yanaşma biofilm pozucusunun (yəni, həm tobramisin, həm də kolistin), eləcə də bakterial hüceyrə membranını pozan (yəni kolistin) daha çox konsentrasiyanı təmin edir, sonra digər antipsevdomonal agentlərin sistemli istifadəsini gücləndirə bilər. Xroniki aminoqlikozidlərin uzun müddət istifadəsi Pseudomonas infeksiyaların ardından aminoqlikozidlərə davamlıların ortaya çıxdığı bilinir Pseudomonas biofilmin olmaması səbəbindən agar plitələrində dərin kobud koloniya morfologiyası ilə xarakterizə olunan suşlar (257). Aminoqlikozidin əsas təsiri üçün lipopolisakkarid/biofilm hədəfinin olmaması müqavimət mexanizmidir, çünki bu ştammlar dəyişdirilmiş ribosomlar nümayiş etdirmir və ya aminoqlikozidləri inaktivləşdirən fermentlər istehsal etmir. Bu aminoqlikozidlərə davamlı ştammların xarici hüceyrə divarları lipopolisaxaridlərin olmaması və OprH OMP miqdarının nəzərəçarpacaq dərəcədə artması ilə xarakterizə olunur.257). Bu xarici hüceyrə membranı zülalının həddindən artıq istehsalı polimiksin və gentamisinin yığılmasını azaldır.214). Bununla belə, OprH-nin həddindən artıq istehsalı ftorxinolon antibiotiklərinə qarşı həssaslığın artması ilə əlaqələndirilir (262). Görünür ki, OprH-nin həddindən artıq istehsalı polikatyonik agentlər tərəfindən biofilmin pozulmasının təsirlərinə qarşı çıxmaq üçün biofilmi minimuma endirən bir mexanizmdir, lakin bununla da, dəyişdirilmiş hüceyrə divarı lipofilik ftorxinolonların sitoplazmaya artan diffuziyasını təklif edir. Aerozollaşdırılmış aminoqlikozidlə birlikdə ftorxinolon və antipsevdomonal və beta-laktam agentinin istifadəsi (264) beləliklə funksional sinerjiyə imkan verir və əlavə terapevtik seçim təmin edir (265). Bundan əlavə, bu rejimə azitromisin və ya klaritromisin kimi makrolidlərin əlavə edilməsi faydalı ola bilər. Bu makrolidlərin hər iki biofilmin istehsalını azaltdığı göstərilmişdir (135,137,266) və ekzofermentlər (131,132) tərəfindən P. aeruginosaekzofermentlər tərəfindən daha çox ağciyər zədələnməsinin qarşısını almaqla yanaşı, biofilmlə əlaqəli başqa bir münaqişə yaradır (132,266&ndash271). Makrolidlər və ketolidlərin xarici membrana təsir göstərdiyi sübut edilmişdir P. aeruginosa (272,273) antipseudomonal agentlərin fəaliyyətini gücləndirir və funksional sinerjiyə imkan verə bilər (274). Aerozollaşdırılmış tobramisinin istifadəsi ilə bağlı klinik təcrübə (259,260), ftorxinolonlar (264) və makrolidlər (275) ağırlaşmaları üçün Pseudomonas kistik fibrozlu xəstələrdə infeksiyalar göstərmişdir ki, bu üç agentdən birini və ya daha çoxunu ehtiva edən çoxlu dərman rejimləri azalma ilə nəticələnir. P. aeruginosa bəlğəmin sıxlığı və ağciyər funksiyasının yaxşılaşması (265). Maraqlıdır ki, siçovul modelində klaritromisin və seftazidim kombinasiyasından istifadə edən oxşar yanaşma yad cisim və səbəb olduğu osteomielit üçün P. aeruginosa klaritromisinin biofilmi məhv etdiyini və seftazidimin bakterisid təsirini gücləndirdiyini nümayiş etdirdi.276).

Antibiotiklərin seçici istifadəsi ilə məqsədyönlü şəkildə yaradıla bilən mikroblarda funksional sinerjinin başqa nümunələri də var. Gücləndirilmiş mikrob öldürmə yoluxucu endokardit üçün kombinə edilmiş antimikrobiyal terapiyanın tez-tez məqsədidir (20). Buna görə də, eksperimental endokarditdə nümayiş etdirilən bir sıra funksional sinerji nümunələri müzakirə olunur. Temafloksasinin eksperimental streptokok endokarditinin müalicəsində təsirli olduğu göstərilmişdir və tədqiqatlar onun bitkilərə homojen şəkildə nüfuz etdiyini aşkar etmişdir (277). Dekstranaza streptokok qlikokaliksinin (biofilm) 20%-dən 90%-ə qədərini hidroliz etməyə qadir olan fermentdir. Tək istifadə edildikdə, dekstranaza viridans streptokoklara in vitro antimikrobiyal təsir göstərmir və eksperimental streptokokk endokarditinə faydalı təsir göstərmir.278). Dekstranaza temafloksasin ilə birlikdə istifadə edildikdə, yoluxmuş bitkilərdə bakterial biofilmin miqdarını azaltmaqla və mikroorqanizmlərin metabolik vəziyyətini dəyişdirməklə in vivo temafloksasinin təsirini əhəmiyyətli dərəcədə gücləndirir (279). Eyni təsir dekstranaza və penisilin eksperimental streptokok endokarditinin müalicəsində birləşdirildikdə müşahidə edilmişdir.278). Nəhayət, təcrübə üçün heyvan modeli P. aeruginosa endokardit, amikasinlə birlikdə alginazaya eyni təsir göstərmişdir (280). Bitki örtüyünün ölçüsünü yalnız fibrinolitik terapiya ilə azaltdıqda nümayiş etdirilən faydalı təsirin olmaması vacibdir (281,282). Bu tədqiqatların nəticələri biofilmdə yerləşmiş mikrokoloniyalardakı bakteriyaların daha aşağı metabolik sürətə malik olması nəzəriyyəsi ilə uyğun gəlir (283). Biofilmin miqdarının azaldılması həm metabolik sürətin artmasına, həm də çoxalmanın artmasına səbəb olur ki, bu da əksər antibiotiklərin antimikrobiyal fəaliyyətini artırır.

Funksional sinerji yaratmaq üçün bir üsul olaraq biofilmin pozulmasına başqa bir eksperimental yanaşma proteolitik ferment serratiopeptidazdan istifadə etməkdir (284). Serratiopeptidaza bir ştamm tərəfindən istehsal olunan bir metalloproteazdır Serratiain vivo proteaz inhibitorları tərəfindən yalnız qismən inhibə edilən və yoluxmuş ərazilərə antibiotiklərin nüfuzunu artırmaq qabiliyyətinə görə antiinflamatuar dərman kimi istifadə edilmişdir (285). Bu proteazın oturaq mədəniyyətlərdə ofloksasinin fəaliyyətini gücləndirdiyi aşkar edilmişdir P. aeruginosaS. aureus (286). Bundan əlavə, serratiopeptidazın qabiliyyətini azaltdığı göstərilmişdir Listeria monocytogenes biofilm əmələ gətirir və ev sahibi hüceyrələri işğal edir (287).

Mikrob infeksiyalarının müalicəsində biofilmlə əlaqəli funksional sinerji yaratmaq potensialına malik başqa bir çox istifadə edilən dərman aspirindir (288). Aspirinin hüceyrə divarı keçiricisi olduğu qeyd edilmişdir P. aeruginosa (178). Hüceyrə divarının keçiricisi kimi bu rol onun biofilm üzərində təsiri ilə bağlı ola bilər. Aspirinin eksperimental endokarditdə aorta vegetasiyalarının çəkisinin dozadan asılı olaraq azalmasına səbəb olduğu göstərilmişdir.289). Bundan əlavə, vankomisinlə birləşdirildikdə, aspirin ilə yoluxmuş aorta qapağı bitkilərinin sterilizasiya sürətini yaxşılaşdırır. S. aureus. Bu təsirlər dekstranazanın təsirlərinə bənzəyir (279) və proteaz Serratia (286) və funksional sinerjinin nəticəsi ola bilər. Bir sıra digər tədqiqatlarda aspirinin mikrob biofilminin miqdarını azaltdığı aşkar edilmişdir (183,288). Salisilatların da porinlərin sintezini zəiflətdiyi məlumdur E. coli, K. pneumoniae, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, və P. aeruginosa (184&ndash186,188). Əgər bu depressiyaya uğramış porinlər biofilmin saxlanmasının bir hissəsi kimi biofilm prekursorlarının axmasında iştirak edirsə, bu iki fizioloji fenomen əlaqəli ola bilər. Nəhayət, aspirin və amfoterisin B-nin birləşməsi biofilm hüceyrələrinə qarşı funksional sinerji nümayiş etdirdi. Candida albicansCandida parapsilozu Bu mikroorqanizmlərin plankton hüceyrələrinə qarşı laqeyd təsirlərə qarşı (290). Bu antimikrobiyal strategiyaların hər biri yoluxucu bakterial biofilm (291) funksional sinerjidən istifadə nümunəsidir.

Nəhayət, rifampinin kombinasiyalı terapiyası bir sıra qeyri-mikobakterial infeksiyalara qarşı çox mübahisəli çoxlu dərman yanaşmasıdır.292,293) gözlənilməz effektivliyinə baxmayaraq, bir qədər təəccüblü olmasına baxmayaraq, funksional sinergiyaya borcludur. Rifampinin kombinasiyalı terapiyası müxtəlif infeksiya növləri üçün klinik olaraq istifadə edilmişdir (293), lakin üstünlük stafilokok infeksiyaları üçün olduğu görünür (292) osteomielit və/yaxud protez aparatı və əlaqəli infeksiya ilə əlaqəli olan. Mübahisə in vivo klinik tapıntıları dəstəkləyən inandırıcı in vitro məlumatların olmamasından qaynaqlanır. Sümük və ya oynaq infeksiyalarını əhatə edən bir sıra klinik tədqiqatlar bu cür in vivo effektivliyini nümayiş etdirmişdir, baxmayaraq ki, bu tədqiqatlar ümumiyyətlə zəifdir (294&ndash301). Bu klinik tədqiqatların bir sıra nümunələri verilmişdir. bir araşdırmada (296), protez implantları ilə yoluxmuş xəstələr üçün 6 ay ərzində 900 mq/gün rifampin plus 600 mq/gün ofloksasin ilə terapiya istifadə edilmişdir. Stafilokok spp. Ümumi müvəffəqiyyət nisbəti 47 xəstə arasında 74% təşkil etdi, xəstələrin 62% ortopedik cihazı çıxarılmadan sağaldı (296). Müvəffəqiyyət nisbəti omba protezi qrupunda 81%, diz protezi qrupunda 69%, osteosintez aparat qrupunda isə 69% olmuşdur. Cəmi səkkiz müalicə uğursuzluğu davamlı mikroorqanizmin təcrid olunması ilə bağlı idi. başqa bir araşdırmada (297), Stabil ortopedik implantlarla əlaqəli mədəniyyətlə sübut edilmiş stafilokok infeksiyası olan və qısa müddətli infeksiya simptomları olan 33 xəstə müalicə edildi: 18 xəstə siprofloksasin və rifampin, 15 xəstə isə siprofloksasin və plasebo qəbul etdi. Sınaqı 24 xəstə tamamladı, siprofloksasin plus rifampin qəbul edənlər üçün sağalma nisbəti 12-dən 12-si (100%), siprofloksasin və plasebo qəbul edənlər üçün isə 12-dən 7-si (58%) olmuşdur (58%)297). Üçüncü tədqiqatda (295), 10 xəstə Stafilokok spp&ndashinfeksiyalı ortopedik implantlar müxtəlif antibiotik rejimləri ilə müalicə olunurdu, bunların hamısına rifampin daxildir. Bu xəstələrdən 8-i sağalıb. Bu tədqiqatların bir çoxu (296&ndash298,301) rifampinin xinolonla kombinasiyası, həqiqətən də, rifampinin xinolonla birlikdə istifadəsi ilə belə oral terapiyanın ilkin nəticələri ümidverici olmuşdur (302).

Müalicə üçün köməkçi rifampinin heyvan modelləri Stafilokok- yoluxmuş protez cihazlar/xarici cisimlər/osteomielit bəzi əlavə fikirlər təklif edə bilər. Xroniki stafilokokk yad cisim infeksiyasının siçovul modeli (227) fleroxacin plus vancomycin və vancomycin plus fleroxacin və rifampinin antimikrobiyal birləşmələrinin yüksək təsirli olduğunu və tək dərmanlardan üstün olduğunu nümayiş etdirdi. Bundan əlavə, üç dərmanlı terapevtik rejim iki dərmanla müalicə ilə müqayisədə bakteriyaların sayını daha tez azaldır və əksər hallarda müalicəvi təsir göstərir (üç dərman üçün 92%, iki dərman üçün 41% və monoterapiya üçün 6% -dən az). Qarışıq terapiya ilə bu üç agentə davamlı mutantlar aşkar edilməmişdir. MRSA səbəb olduğu kəskin stafilokokk osteomielitinin bir dovşan modeli tək tigesiklinlə 90% klirensə qarşı tigesiklin və rifampinin 100% infeksiya klirensini qeyd etdi, halbuki vankomisin və rifampinin tək başına 81,8% infeksiya klirensinə qarşı 90% infeksiya klirensi göstərdi.303). MRSA-nın səbəb olduğu yad cisim infeksiyasına qarşı linezolidin təkbaşına və ya rifampinlə kombinasiyasını qiymətləndirən qvineya donuz modeli göstərmişdir ki, qəfəslə əlaqəli MRSA infeksiyasının eradikasiyasında effektivlik yalnız rifampin və linezolid kombinasiyası ilə əldə edilmişdir, sağalma nisbətləri 50% arasındadır. və bu qvineya donuzu modelində 60%, levofloksasin və ndaşrifampin birləşməsi xinolonlara həssas MRSA ştammına qarşı 91% sağalma dərəcəsinə nail olmuşdur (304). Dovşanlarda MRSA diz protezi infeksiyası daptomisin və ya vankomisinin təkbaşına və rifampinlə kombinasiyasını qiymətləndirmək üçün istifadə edilmişdir.305). Bu tədqiqat göstərdi ki, daptomisin rifampinlə birləşən 11 sümükdən 11-i və tək daptomisin üçün 12 sümükdən 2-si, vankomisin isə rifampinlə birləşən 8 sümüyün 6-sı və tək vankomisin üçün 12 sümükdən 0-ı sterilizə olunub.305). Bundan əlavə, rifampin daptomisinə davamlı MRSA-nın yaranmasının qarşısını aldı, müəlliflər belə qənaətə gəldilər ki, əlavə rifampinin MRSA səbəbiylə dovşan protez oynaq infeksiyasına qarşı daptomisinin effektivliyini optimallaşdırmaq üçün çox vacibdir.305). Heyvan modellərində aparılan əlavə tədqiqatlar rifampinin birləşmələrinin oxşar effektivliyini nümayiş etdirmişdir.306&ndash308).

Müalicə üçün köməkçi rifampinin müvəffəqiyyəti Stafilokok- yoluxmuş protez cihazlar/xarici cisimlər/osteomielit yenidən biofilmi hədəf alan funksional sinerji ilə bağlı ola bilər (241,291). Ftorxinolonların effektivliyi (302) maraq doğurur, çünki ftorxinolonların selik (biofilm) istehsalını azaltdığı göstərilmişdir. S. epidermidis (181) və çox güman ki, rifampinin zülal sintezini maneə törətməklə biofilmin davamlı saxlanması üçün lazım olan kritik fermentlərin mövcudluğunu azalda və ya qarşısını ala bilər. Protez cihaza yapışdırılmış və ya sümüyə yapışdırılmış biofilm mikrokoloniyaları davamlı texniki xidmətin olmaması səbəbindən yavaş-yavaş pozulmağa başladıqda, stafilokoklar çoxalmağa məcbur olur və bu, hər bir antibiotikin antimikrob təsirini daha da artırır.

Antimikrobiyal agentlərin SEÇİLMİŞ SİNFLƏRİ ÜÇÜN HƏRƏKƏT MEXANİZMİ

Cari Klinik İstifadədə Antimikrobiyal Siniflər

Daha əvvəl təsvir edildiyi kimi, peptidoqlikan sacculusunun əsas struktur xüsusiyyətləri qısa peptid körpüləri ilə bir-birinə bağlanmış xətti qlikan zəncirləridir. Sacculusun biosintezində bir sıra fermentativ fəaliyyətlər iştirak edir: xətti qlikan zəncirlərinin əmələ gəlməsinin qlikosiltransferaza fermentləri ilə katalizasiyası, qlikan zəncirlərinin transqlikosilaz fermentləri ilə çarpaz əlaqəsi və transpeptidaza fermentləri ilə peptid körpüləri vasitəsilə çarpaz əlaqə.32,151). Sonuncu peptid çarpaz əlaqələri osmotik təzyiq qüvvələrinə qarşı mexaniki möhkəmlik təmin edir.Tamamlanmış hüceyrə divarının peptidoqlikan struktur modifikasiyaları replikasiya olunan hüceyrələrdə onlar böyüdükcə tələb olunur və buna görə də hər bir mikroorqanizm bu cür struktur tənzimləmələrdən məsul olan spesifik peptidoqlikan hidrolazalara malikdir (38&ndash40,309). Məhz bu transpeptidazlar/hidrolazlardır (39,40,309), həmçinin yeni tanınmış apoptotik ölüm yollarının aktivləşdirilməsi kimi digər amillər (42&ndash45və beta-laktam agentlərinin mühüm hədəf(lər)i kimi görünən (36,40,96,310&ndash314).

&Beta-laktam agentlərinin təsir mexanizmi ilkin düşünüldüyündən daha mürəkkəbdir və çox güman ki, bir-biri ilə əlaqəli üç hüceyrə prosesini əhatə edir (314). Bu hüceyrə proseslərindən birincisi ilkin olaraq beta-laktam agentlərinin yeganə hədəfi olduğu düşünülən transpeptidasiyadır.310). Penisilinlər, peptid sapının C-terminal D-alanil-D-alanin ucuna struktur oxşarlığına görə, sabit asil-fermentlər yaratmaq üçün PBP kimi tanınan transpeptidazalarla kimyəvi reaksiyaya girərək PBP-ləri təsirsiz hala gətirir və gələcək çarpazlaşmanın qarşısını alır. -bağlama. Glikanın çarpaz bağlanmasının inhibəsi sonra zəifləmiş hüceyrə divarına gətirib çıxarır və nəticədə osmotik təzyiq səbəbiylə parçalanır. Bununla belə, qeyd edilmişdir ki, penisilinlər bakterioliz olmadan müəyyən bakteriyaların böyüməsini maneə törədə bilirlər. Buna görə də, autolitik hüceyrə divarı fermentlərinin tetiklenmesi &beta-laktam agentlərinin ikinci və ayrıca hədəfi hesab olunurdu.43,127,311). Bununla belə, avtolitik sistemə nəzarət mexanizmi və onun &beta-laktam agentləri ilə müalicə zamanı necə aktivləşdiyi bir sıra müşahidələr bir neçə ehtimal irəli sürənə qədər naməlum olaraq qaldı. Hüceyrə membranının elektrofizioloji vəziyyətinin bakterial hüceyrə divarının avtolizinin tənzimlənməsində mühüm amil olduğu düşünülür.107,315,316). &beta-laktam agentlərinin avtolizə səbəb olmaq üçün bir siqnal kimi membran potensialını depolarizasiya edə biləcəyinə dair artan sübutlar var.44,45,317). Bundan əlavə, bakterial avtolizdə iştirak edən bir sıra tənzimləyici genlər var (97,318,319). Bu genlər düzəlməz zərərə səbəb olmaq üçün kifayət qədər &beta-laktam agent konsentrasiyasına məruz qaldıqdan sonra aktivləşə bilər (30,95,319). Məsələn, pnevmokoklarda apoptotik ölümün tənzimlənməsində iştirak edən siqnal ötürülməsi yolu təsvir edilmişdir (96). Ölüm siqnallarından biri, kvorumu hiss edən şəkildə fəaliyyət göstərə bilən peptid kimi görünür. Nəhayət, metabolizmlə bağlı NADH-nin tükənməsi, dəmirin dəmir-kükürd qruplarından yuyulması və Fenton reaksiyasının stimullaşdırılması oksidləşdirici zədələnmiş hüceyrə ölüm yolunu tetikleyen zərərli hidroksil radikallarının meydana gəlməsinə səbəb olduğu göstərilmişdir.44,45). Bu yol hələ təfərrüatlı olmayan şəkildə sərt cavabla modullaşdırıla bilər. Antimikrobiyal seçim altında sərt reaksiyanın modulyasiyası, geniş spektrli antimikrob agentlər tərəfindən öldürülməyən və virulent olan mutantlar yaradır (55). Bu müqavimət fenomeni fizioloji tolerantlıq kimi təsvir edilmişdir (28,320).

Penisilinlər yan zəncirdən ibarət beş üzvlü tiazolidin halqasına birləşmiş dörd üzvlü və beta-laktam halqası ilə xarakterizə olunur.321). Bu yan zəncirin manipulyasiyaları penisilinlərin farmakokinetikası və farmakodinamikası baxımından əhəmiyyətli olmuşdur. Fermentasiya yolu ilə 6-aminopenisilan turşusu (6-APA) istehsal etmək qabiliyyəti kimyaçılara 6-APA-nın amin qrupunu çoxlu sayda dəyişdirilmiş yan zəncirlərlə əvəz etməyə imkan verdi və beləliklə, çoxlu müxtəlif yarı sintetik penisilinlər istehsal etdi.322). 6-APA sahəsinin ortopozunda əvəzediciləri olan karbosiklik və ya heterosiklik halqalar kimi böyük yan zəncirlərin yaratdığı amid bağı ətrafındakı sterik maneə stafilokok və beta-laktamazlara qarşı artan sabitliyə malik ilk yarı sintetik penisilinləri istehsal etdi. Böyük yan zəncirləri olan bir sıra belə antistafilokokal penisilinlər, o cümlədən metisilin nafsillin və izoksazolil penisilinlər, oksasillin, kloksasillin, dikloksasillin və flukloksasillin sintez edilmişdir.

Yarımsintetik penisilinlərə həmçinin benzilpenisillinin 6-cı mövqeyində olan hidrofobik yan zəncirinin alfa-karbonunun amin (məsələn, ampisilin), karboksil (məsələn, karbenisilin), ureido (məs., mezlosillin) ilə sadə əvəzlənməsi nəticəsində yaranan penisilinlər daxildir. bir piperazino (məsələn, piperacillin) qrupu və ya metoksi (məsələn, temosillin). Nəticədə aminopenisilinlər, karboksipenisilinlər, ureidopenisilinlər və metoksipenisillinlər kimi qruplaşdırılan geniş spektrli penisilinlərin inkişafı oldu.322&ndash325). Bu cür əvəzetmələr qram-mənfi mikroorqanizmlərin xarici hüceyrə membranından yaxşı nüfuz etməyi və bu patogenlər tərəfindən istehsal olunan &beta-laktamazalara qarşı artan sabitliyi təmin etdi. Xüsusilə, məhdudlaşdırıcı məsamələri vasitəsilə nüfuz P. aeruginosa karboksipenisilinlər (məsələn, karbenisillin və tikarsillin) və ureidopenisilinlər (məsələn, mezlocillin, azlocillin və piperacillin) üçün antipsevdomonal fəaliyyətlə nəticələndi. Klinik istifadədə yeganə metoksipenisilin temosillindir (324,325), qram-müsbət orqanizmlərə, anaeroblara və Pseudomonas temocillin növü ABŞ-da istifadə üçün təsdiqlənməmişdir. Bununla belə, temosillin bütün klassik və geniş spektrli beta-laktamazlara, eləcə də AmpC və beta-laktamazlara qarşı davamlıdır.324). Bu səbəbdən İngiltərədə karbapenem qoruyucu vasitə kimi istifadə edilmişdir (324,325). Beta-laktamazlara qarşı stabilliyə stafilokokk və beta-laktamaza daxil olmadığı üçün bu geniş spektrli penisillinlərin bir sırası bir &beta-laktamaza inhibitoru (məsələn, klavulanat, sulbaktam və ya tazobaktam) ilə birləşdirilib və &beta-laktam&lactamaza&be kimi tanınır. inhibitor birləşmələri (323,326,327). Bu günə qədər bu birləşmələrə amoksisillin/klavulanat, ampisilin/sulbaktam, tikarsillin/klavulanat və piperasillin/tazobaktam daxildir.

Sefalosporinlər kükürd tərkibli halqa ilə genişlənmiş sistemə birləşmiş dörd üzvlü və beta-laktam halqası ilə xarakterizə olunur.328). İlk sefalosporinlərdən biri olan sefalosporin C, 6-APA-nın analoqu olan 7-aminosefalosporon turşusunu (7-ACA) əmələ gətirmək üçün asanlıqla kimyəvi yolla çıxarıla bilən aminoadipik yan zəncirinə malik idi.329). 7-ACA-dan sefazolin kimi birinci nəsil yarı sintetik sefalosporinlər gəldi. C7 mövqeyində, eləcə də dihidrotiyazin halqasının C3 mövqeyində əvəzləmələr penisilinlərlə əldə ediləndən daha çox yarı sintetik sefalosporinlərin dəyişməsinə imkan verir.322,323). Nəticədə, daha çox sefalosporinlər hazırlanmışdır və bu agentlərin ətraflı nəzərdən keçirilməsi mövcuddur (322,323,328,330). Sefalosporinlərdə yan zəncir dəyişdirilməsi penisilinlərlə təcrübəyə əsaslanır və tiazolil və fenilqlisil yan zəncirlərini əhatə edir. C7 mövqeyində olan əvəzləmələr &beta-laktamazlara qarşı sabitliyin idarə edilməsində xüsusi əhəmiyyət kəsb edir. Məsələn, sefalosporinlərin C7-alfa mövqeyində metoksi qrupu ilə əvəzlənməsi (məsələn, ikinci nəsil sefalosporinlər olan sefoksitin və sefotetan) sefamisinlərin, o cümlədən beta-laktamazlara qarşı dayanıqlığının artması ilə nəticələndi. Bacteroides fragilis qrup. C7-&beta mövqeyində metoksiimino qrupu (məsələn, üçüncü nəsil sefalosporin olan sefotaksim) ilə əvəz edilməsi də bu agentlərin beta-laktamazlara qarşı müqavimətini artırdı. Sefalosporinlərlə birlikdə istifadə edilən asil yan zəncirlərinə qram-mənfi bakteriyanın xarici membranlarından nüfuzu yaxşılaşdıran yüklü karboksilatlar (məsələn, üçüncü nəsil sefalosporin olan seftazidim) ola bilən aminotiazol oksimləri daxildir. Dördüncü nəsil sefalosporin olan Cefepime, həmçinin C3 vəziyyətində müsbət yüklü dördüncü ammoniuma malikdir və bu, qram-mənfi bakteriyanın xarici membranına artan nüfuz etməyə imkan verən zwitterion yaradır. Sefepimdə olan 2-aminotiyazolilasetamido qrupu &beta-laktamazlara qarşı artan stabilliyi təmin edir. Seftarolin MRSA-ya qarşı aktivliyə malik sefalosporinlər olan və beta-laktam agentlərinin yeni alt sinifinin ilk üzvüdür (331). Sefalosporin nüvəsinin 3-mövqesinə və C7 asil hissəsindəki oksim qrupuna birləşdirilmiş 1,3-tiazol halqası MRSA-ya qarşı artan aktivliyə əsas verir və 1,3-tiazol halqası MRSA PBP 2A ilə sıx birləşir. zülalda konformasiya dəyişikliyi, aktiv sahənin bağlanmağa məruz qalmasına imkan verir (332). Seftarolin çoxlu dərmanlara qarşı da aktivdir S. pneumoniae.

Karbapenemlər adi penisilinlərdən beş üzvlü halqasında kükürd atomunun olmaması və 2 və 3 karbonlar arasında ikiqat bağ olması ilə fərqlənir.332,333). Bu, digər &beta-laktam agentləri ilə müqayisədə molekulun cis/trans konfiqurasiyasını sterik şəkildə dəyişir və amid bağını serin əsaslı &beta-laktamazların su tərkibli yivindən uzaqlaşdırır. Bununla belə, karbapenemlər metallo- və beta-laktamazlar tərəfindən hidrolizə həssasdırlar. Dörd karbapenem (imipenem, meropenem, ertapenem və doripenem) ABŞ-da klinik istifadə üçün təsdiq edilmişdir.

Antimikrobiyal aktivliyə malik mikroorqanizmlər tərəfindən istehsal olunan iki monosiklik və beta-laktam var, nokardisinlər və monobaktamlar (334). Bu birləşmələrin monobaktam nüvəsi yalnız zəif antimikrobiyal fəaliyyət göstərir və onlar, penisilinlər və sefalosporinlər kimi, klinik cəhətdən faydalı antimikrobiyal fəaliyyətə nail olmaq üçün mərkəzi nüvə ətrafında əvəzlənməlidirlər. Monobaktamlarda yan zəncir quruluşu və aktivlik əlaqələri penisilinlər və sefalosporinlər ilə paraleldir. Yalnız bir monobaktam antibiotiki var, aztreonam, seftazidimlə eyni olan 3-asil aminotiazol-oksim yan zəncirinə malikdir, laktam halqası isə N-digər tərəfdən sulfonat əvəzedicisi (330,332,334). The N-sulfonat əvəzedicisi &beta-laktamazanın sabitliyi üçün vacibdir. Seftazidim kimi, aztreonam da yalnız qram-mənfi patogenlərə qarşı faydalıdır. P. aeruginosa.

Bütün aminoqlikozid antibiotikləri psevdoqlikozid bağ(lar)la mərkəzi, altı üzvlü aminosiklitol halqası ilə əlaqəli bir və ya daha çox amin şəkər qalıqlarını ehtiva edir. Spektinomisin, ciddi şəkildə desək, eyni zamanda üç əridilmiş halqalı bir aminosiklitoldur, lakin amin şəkərləri və psevdoqlikozid bağları yoxdur. Aminoqlikozidlərin əsas təsir mexanizmi dərman ribosomun kiçik (30S) alt bölməsində yerləşən 16S ribosomal RNT (rRNT) yerində prokaryotik ribosoma bağlandıqdan sonra protein sintezinin azalmasıdır.335&ndash339). Aminoqlikozidlər polikatyon kimi fəaliyyət göstərən çoxlu amin qrupları olan hidrofilik şəkərlərdir. Onların polikatyonik təbiəti aminoasil və ndashtRNA bağlanması üçün A yerində 30S ribosomunda polianion 16S rRNT ilə bağlanmağa imkan verir (338,339). A sahəsi 530 döngəsinin hissələrindən, spiral 34 və spiral 44 ötürücü RNT (tRNA) antikodonlarının əsasından A sahəsinin bu fərdi domenləri arasında əmələ gələn yarıqda bağlanır. Aminoqlikozidin A sahəsinə bağlanması səhv oxunmaya səbəb olmaqla və/və ya translokasiya mərhələsinə mane olmaqla tərcümə prosesini maneə törədir. X-ray kristalloqrafiyası ilə aparılan təhlillər göstərir ki, polikatyon onurğa atomlarına deyil, RNT əsaslarına bağlanır. Üstəlik, A yerində bağlanma onu göstərir ki, aminoqlikozidlər peptid bağı və translokasiya prosesi zamanı tələb olunan transformasiya keçidini bloklayır və ribosomda zülal sintezinin translokasiya mərhələlərini dayandırır. Aminoqlikozidlər həmçinin ribosomun böyük (50S) alt bölməsinin 69-cu spiralına bağlanır.340,341). Bu bağlanmanın nəticəsi rRNT A-saytının 1492-ci mövqeyində adenin qalığının hərəkətliliyinin azalmasıdır, bu hərəkətliliyin azalması aminoqlikozidlərin antibakterial aktivliyində əsas determinant ola bilər.342).

Aminoqlikozidlərin polikatyonik təbiəti onların biofilm və hüceyrə membranlarına tanınan təsirini də izah edir.163,172). Aminoqlikozidlər bakterisid agentlərdir və tez-tez həssas aerob qram-mənfi basillərə sürətli öldürücü təsir göstərirlər. Belə sürətli öldürücü təsirin ribosomal hədəflərə təsir edən agentlərin gözlənilən təsirinə zidd olduğu qeyd edilmişdir (173). Aminoqlikozidlərin aerob qram-mənfi basillərə qarşı bu öldürücü təsiri, üstəlik, konsentrasiyadan asılıdır və artan konsentrasiyalar artan öldürməyə nail olur. Onların qram-müsbət kokklara qarşı təsiri, aminoqlikozidlə kombinasiyada &beta-laktam agenti istifadə edilmədiyi halda, ən yaxşı halda inhibitordur.

Zülal sintezinin ləngiməsi, lakin, adətən, sürətli bir bakterisid təsir göstərmir. Buna görə də, 30S ribosomuna bağlanma aminoqlikozidlər üçün antimikrobiyal təsirin yeganə mexanizmi olmaya bilər, bir çox həssas qram-mənfi basillər dərman 30S ribosomuna çatmazdan çox əvvəl ölmüş ola bilər.173,174,212). İndi məlumdur ki, aminoqlikozidlər hüceyrə biofilmini rəqabətli şəkildə yerdəyişdirən və qonşu lipopolisakkarid molekullarının polisaxaridlərini birləşdirən Mg 2+ və Ca 2+ ilə əlaqəli polikatyonlardır.174,211&ndash213). Nəticə hüceyrə divarında keçici dəliklərin əmələ gəlməsi və hüceyrə divarının normal keçiriciliyinin pozulması ilə hüceyrə membranının qabarcıqlarının tökülməsidir (163,170,173,174). Təkcə bu hərəkət aminoqlikozidin 30S ribosoma çatma şansına malik olmadan çox həssas qram-mənfi bakteriyaları öldürmək üçün kifayət ola bilər (Şəkil 10.3). Gentamisinin səthi təsiri iribuynuzlu serum albumin və ndashgentamisin komplekslərindən istifadə etməklə tədqiq edilmişdir.174) qarşı bakterisid olduğu sübut edilmişdir P. aeruginosa. Bu tapıntılar digər immobilizasiya edilmiş səth agentləri ilə aparılan oxşar tədqiqatlarla uyğun gəlir (146,343&ndash345).

Aminoqlikozidlərin təsir mexanizmlərinin daha çox başa düşülməsi aminoqlikozidlərin konsentrasiyadan asılı bakterisid təsiri olduğunu başa düşdü (346) həmçinin əhəmiyyətli postantibiotik təsir (2). Bu, dozaj cədvəlini gündə bir dəfə dəyişdirməyə imkan verdi (347). Modifikasiya həm farmakokinetik, həm də farmakodinamik xüsusiyyətləri birləşdirdi və daha yüksək effektivlik və daha az toksiklik potensialı təklif etdi (8,347&ndash350). İndi gündə bir dəfə aminoqlikozid rejimləri ilə kifayət qədər təcrübə var (347&ndash350). Bu cür rejimlər, həqiqətən də, nefrotoksiklik hallarını azaltmaqla yanaşı, klinik cəhətdən effektiv görünür. Bundan əlavə, onlar köməkçi xidmət müddətini və serum aminoqlikozidlərinin təyin edilməsinə ehtiyacı azaltmaqla xərcləri azaldırlar.

Aminoqlikozidlərin optimal istifadəsi ilə bağlı başqa bir sual həll edilə bilər. Bu, həm aminoqlikozid, həm də beta-laktam agentinin tətbiqi zamanı dozaların vaxtına aiddir. in vitro (189) və in vivo (190) Tədqiqatlar aminoqlikozidlərin və beta-laktam agentlərinin kombinasiyada istifadə edildiyi zaman onların eyni vaxtda olmayan tətbiqindən əldə edilən əlamətdar üstünlüyü aydın şəkildə nümayiş etdirdi. Əsas fayda, agentlərin verilmə ardıcıllığından asılı olmayaraq, bakteriyaların yenidən böyüməsində nəzərəçarpacaq ləngimədir. Lakin aminoqlikozid ilk dəfə verildikdə ilkin bakterisid təsiri daha çox olur. Yenidən böyümənin maksimum gecikməsi üçün aminoqlikozid və beta-laktam agentinin dozaları arasında minimum vaxt intervalı 2 saatdır.

Bu fenomenin səbəbi, aminoqlikozidin biofilm üzərində əsas antimikrobiyal təsir göstərdiyi müddəasını qəbul etdikdə aydın olur. Bu təsir, bakterial hüceyrə səthlərinə nəzərəçarpacaq dərəcədə təsir göstərdiyi sübut edilmiş hüceyrə divarı və təsiredici maddələrin əvvəllər və ya eyni vaxtda istifadəsi olmadıqda daha böyük olardı (103) və beləliklə, aminoqlikozidin optimal biofilm hədəflərinə malik olması imkanını azaldar.

Aminoqlikozidlərin &beta-laktam agentləri ilə birlikdə in vitro bakterisid təsirinin istifadə edilən &beta-laktam agentlərinin konsentrasiyalarından asılı olduğu göstərilmişdir. Əgər &beta-laktam agentinin konsentrasiyası bakterisid fəaliyyət üçün optimallaşdırılmayıbsa (yəni, MİK-dən 4-8 dəfə yüksək), &beta-laktamın sınaq mikroorqanizminə təsiri biofilmin artan istehsalını stimullaşdırmaqdır (182) və beləliklə, daha yaxşı bir hədəf təmin edərək aminoqlikozidin təsirini gücləndirir. Lorian və Ernst (351) bu anlayışı gözəl nümayiş etdirmişlər. Digər tərəfdən, beta-laktam agentinin konsentrasiyası hüceyrə divarının morfologiyasını pozmaq üçün kifayət qədər yüksəkdirsə (103), sonra biofilmin hədəfi azalır, bu da öz növbəsində aminoqlikozidin öldürücü təsirini azaldır (174,196). Bu iki təsir, aminoqlikozidin hədəfi biofilm deyil, ribosom olsaydı, baş verəcəyi proqnozlaşdırılanların tam əksidir. Aminoqlikozidlərin in vivo ümumi öldürücü təsiri aminoqlikozidin &beta-laktam agentindən əvvəl tətbiqi ilə gücləndirilir.190). Tarixən aminoqlikozidlər mikrobların öldürülməsini artırmaq və effektivliyini artırmaq üçün digər antimikrobiyal agentlərlə (əksər hallarda beta-laktam agenti) birlikdə istifadə edilmişdir.349). Əksər tədqiqatlar təkmilləşdirilmiş nəticələri nümayiş etdirə bilmir (349) bu, qismən ilk növbədə aminoqlikozidin verilməməsi ilə əlaqədar ola bilər.

Makrolidlər, Azolidlər, Linkozamidlər, Ketolidlər və Streptoqraminlər

Makrolidlər, azolidlər, linkosamidlər, ketolidlər və streptoqraminlər oxşar bioloji xüsusiyyətlərə, o cümlədən bakterial ribosomların 50S alt bölməsinə qarşı təsir mexanizminə görə struktur fərqlərinə baxmayaraq birlikdə qruplaşdırılmışdır. Bakterial ribosomlar antimikrobiyal agentlər üçün mühüm hədəfdir və hədəflənmiş iki spesifik alt bölməyə malikdir, 30S ribosomal alt bölmə və 50S ribosomal alt bölmə (118). Bu agentlərin çoxu üçün 50S ribosomal alt bölməsi üçün xüsusi hədəf peptidiltransferaza mərkəzi olan 23S rRNA-nın V domeni kimi görünür (352,353). Makrolidlər peptidləri uzatmaq üçün çıxış tunelinə yaxınlaşmağı maneə törədir və beləliklə, peptidil və ndashtRNA aralıq məhsullarının vaxtından əvvəl buraxılmasına səbəb olan polipeptidin tərcüməsinin qarşısını alır. Linkozamidlər isə peptid zəncirinin əmələ gəlməsinin başlanmasına mane olurlar (134,354), digər makrolidlərin təsiri isə artan peptid zəncirinin uzanmasının qarşısını almaqdır. Makrolidlər həmçinin 23S rRNT ilə qarşılıqlı əlaqədə 50S alt vahidlərinin yığılmasını bloklayır. Ribosom strukturunda makrolidlərin bağlanmasına təsir edən növlərarası dəyişikliklər var (355). Bu növlərarası dəyişikliklər təkcə vəhşi tipli ribosomlara deyil, həm də müqavimət mutasiyaları əldə etmiş ribosomlara təsir göstərir. Beləliklə, müəyyən bir növdə spesifik makrolidlərə yüksək səviyyəli müqavimətlə nəticələnən mutasiya yalnız aşağı səviyyəli müqavimət göstərə bilər və ya fərqli bir növdə heç olmaya bilər (355,356). Nəhayət, qeyd etmək lazımdır ki, bakteriyaların 23S rRNT-si insan mitoxondrial 16S rRNA-nın homoloqudur, bakterial 23S peptidiltransferaza mərkəzini maneə törədən antimikrobiyal agentlər də insan mitoxondrial funksiyasını poza bilər (357).

Ketolidlər makrolid qrupunun ən son üzvləridir və əsas struktur yenilikləri C3 mövqeyində neytral şəkər kladinozunun, eləcə də C11/C12 karbamatının olmamasıdır (358&ndash360). C3 kladinoz şəkər hissəsi çıxarıldıqda, yaranan 3-hidroksi qrupu 3-keto qrupuna oksidləşir, buna görə də adı ketolid. Makrolidlər, azolidlər, linkosamidlər və ketolidlərin hamısı eyni yerə və ya ribosomun bitişik sahələrinə bağlanır və buna görə də birlikdə istifadə edildikdə rəqabətli inhibitorlara çevrilə bilər (359,361,362). Bu təsir mexanizmi, zülal sintezinin inhibəsi, bakterisid aktivliyə malik olan ketolidlər istisna olmaqla, bütün bu agentlərin əksər bakteriyalara qarşı bakteriostatik fəaliyyəti ilə nəticələnir (358&ndash360). Müəyyən mikrob növlərində kritik zülalların inhibə edilməsi makrolidlərin bakterisid fəaliyyəti ilə nəticələnir. Bu növə xas bakterisid fəaliyyət in vitro makrolid klaritromisinə qarşı müşahidə edilir. S. pneumoniae lakin in vivo daha az görünür (239).

Eritromisin, klaritromisin və azitromisin kimi makrolid antibiotiklərin xroniki respirator infeksiyaları olan xəstələrdə bəlğəm istehsalını azaltmaq qabiliyyəti var.270,271,362&ndash364). Bu, bəlğəm istehsalına birbaşa təsirlə əlaqələndirilir (363) lakin bunun əvəzinə tənəffüs yollarının patogenləri tərəfindən biofilm istehsalının inhibə edilməsi ilə bağlı ola bilər (266,270).Makrolidlərin mikroorqanizmlərin biyofilm strukturunu onların oturaq fazasında nəzərəçarpacaq dərəcədə azaldılması göstərilmişdir.135) və virulent ekzotoksinlərin miqdarını azaltmaq üçün (131,132). Bu mikroorqanizmlərə daxildir S. epidermidisP. aeruginosa. Mexanizm, ehtimal ki, mRNT-nin bastırılması nəticəsində monosaxaridlərin sintezində bir addımın və ya addımların boğulmasını əhatə edir (130,138). Eritromisin və ya azitromisin kimi makrolidlərin istifadəsi aşağıdakı səbəblərdən yaranan xroniki tənəffüs yolları infeksiyalarında faydalı olmuşdur. P. aeruginosa (268&ndash271).

Eritromisin.Eritromisin metabolik məhsuldur Streptomyces erythreus və iki deoksi-şəkər, dezosamin və kladinoza birləşən 14 üzvlü lakton halqasından ibarətdir. Makrosiklik lakton halqası sinif adının mənbəyidir, makrolid. Eritromisin, əksər makrolidlər kimi, yaranan peptidin hərəkət etdiyi ribosomal tuneldə bağlanaraq fəaliyyət göstərir və beləliklə, peptidiltransferaza inhibitoru hesab edilə bilər (130). Bəzi sürətlə təkrarlanan bakteriyalara qarşı eritromisin in vitro bakterisid fəaliyyət göstərir, lakin ümumilikdə klinik istifadədə bakteriostatik hesab olunur.

Klaritromisin.Klaritromisin, eritromisin kimi, lakton halqasının C6-da metoksi qrupunun əlavə edilməsi ilə dəyişdirilmiş 14 üzvlü lakton halqa quruluşuna malikdir (133,361,362). Bu əvəzetmə, ilk növbədə, fəaliyyət spektrinə az təsir etməklə, daha yaxşı ağızdan absorbsiya ilə nəticələnir. Əslində, eritromisin, klaritromisin və azitromisin bakterial 50S ribosom alt bölməsində eyni reseptora bağlanır. Klaritromisin, digər makrolidlər kimi, növə xas bakterisid aktivliyə malikdir (239), 3 log-dan çox və ya ona bərabər olduqda in vitro qiymətləndirmə üsulları ilə müəyyən edildiyi kimi10 24 saat ərzində koloniya əmələ gətirən vahidlərin azalması bakterisid kimi müəyyən edilir (62). Adətən makrolidlər tərəfindən öldürüldüyü hesab edilən növlərdir S. pneumoniae, S. pyogenes, və H. influenzae. Bununla birlikdə, klaritromisinin həssas suşlarına qarşı bakterisid fəaliyyəti S. pneumoniaeZaman öldürən kinetik əyrilərlə in vitroda nümayiş etdirildiyi kimi, pnevmokokk meningit üçün dovşan modelinin nəticələri ilə korrelyasiya olmadığı aşkar edilmişdir (239). Ümumi mikrob məhvini ölçmək üçün in vitro metoddan istifadə bakterial meningitdə istifadə edilən antimikrob agentlərin bakterisid fəaliyyətini daha yaxşı qiymətləndirmək üçün təklif edilmişdir (228).

Azitromisin.Azitromisin eritromisindən əldə edilir və 15 üzvlü lakton halqasında metillə əvəz edilmiş azotun olması ilə fərqlənir (362,365). Bu sinif dərmanlar öz adını alır, azolidlər, azot qrupunun varlığından. Azitromisin eritromisinlə eyni təsir mexanizminə malikdir və bu iki dərman ribosomda bir-birinə o qədər yaxın bağlanır ki, onlar rəqabətli inhibitorlar hesab olunurlar. Azitromisin, eritromisin və digər makrolidlər kimi, bakteriostatik agentdir. Bununla belə, Azitromisinin əsas üstünlüyü var, yəni onun sorulması və hüceyrədaxili/interstisial mayenin uzun müddət davam etməsi. Xüsusilə, hüceyrədaxili səviyyələr hüceyrədaxili patogenlərin səbəb olduğu infeksiyaların müalicəsini çox gücləndirməlidir.

Diritromisin.Diritromisin, sorulması və paylanması zamanı aktiv metabolit 9-a çevrilən eritromisinin yarı sintetik törəməsidir.S) - plazma və damardankənar toxumalarda olan əsas agent olan eritromiklamin (366,367). Bu makrolid gündə bir dəfə dozaya icazə verən yüksək və uzun müddətli toxuma konsentrasiyaları nümayiş etdirir. Təsir mexanizmi digər makrolidlərinkinə bənzəyir. Nəticə loqarifmik şəkildə böyüyən mikroorqanizmlərə qarşı bakteriostatik fəaliyyətdir və statik böyümə fazasında bakteriyalara qarşı bakterisid fəaliyyətini əhatə edə bilər. Diritromisin, azitromisin kimi, sitokrom P450 fermentlərini inhibə etmir və buna görə də, mədə-bağırsaq traktından yan təsirləri digər makrolidlərinkinə oxşar olsa da, klinik əhəmiyyətli dərman və dərman qarşılıqlı təsirinə səbəb olmur.362,368). Makrolidlər mRNT sintezinin başlanğıcını boğmağa qadir görünür (180) və bununla da biofilmin əmələ gəlməsini maneə törədir (135,138), ekzofermentlər (131,132) və müxtəlif patogenlər qrupu tərəfindən digər bu kimi virulentlik amilləri, o cümlədən P. aeruginosa (131,269). Bunun xroniki infeksiyalarda klinik cəhətdən effektiv olduğu sübut olunarsa, yüksək və uzun müddətli toxuma konsentrasiyasına nail olan və əhəmiyyətli dərman və dərman qarşılıqlı təsiri olmayan gündə bir dəfə qəbul edilən doza çox faydalı olacaqdır.

Telitromisin.Telitromisin bir ketoliddir (371) burada C11/C12 karbamat qalığına imidazol və piridin halqasını birləşdirən butil zəncir daxildir (358&ndash360). Telitromisinin strukturu və fəaliyyəti baxımından ən mühüm amillər C3 mövqeyində neytral şəkər kladinozunun, eləcə də C11/C12 karbamat qrupunun olmamasıdır ki, bu da birlikdə telitromisinin mikrob hədəfi olan 23S ribosomuna yaxınlığını nəzərəçarpacaq dərəcədə artırır. dərman bağlayıcı cib (352,353,369). Telitromisin peptidil transferaz mərkəzinə yaxın olan peptid çıxış kanalının yuxarı hissəsində 50S alt bölməsinin 23S rRNA hissəsi ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və peptid zəncirinin peptid çıxış kanalından keçməsinin qarşısını alır (352,353,369). Telitromisinin 23S rRNT-yə artan yaxınlığı hətta makrolidlərə davamlı suşlarda da müşahidə olunur (370) və həmçinin konsentrasiyadan asılı bakterisid fəaliyyət və mühüm tənəffüs yollarının patogenlərinə qarşı uzunmüddətli post&ndashantimikrob təsirlə nəticələnir. Telitromisinin mikrobioloji fəaliyyət spektrinə daxildir S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella növ, Mycoplasma pnevmoniyası, və Chlamydia pneumoniaeBu, telitromisinin cəmiyyətdən əldə edilən tənəffüs yolu infeksiyalarının empirik müalicəsində mühüm klinik rol oynayacağını göstərir (371). Telitromisinin farmakokinetik profili göstərir ki, bu preparat yeməkdən asılı olmayaraq gündə bir dəfə tətbiq oluna bilər və yaşlı xəstələrdə və ya qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə dozanın azaldılmasını tələb etmir (372). Telitromisin ağızdan tətbiq edildikdən sonra yaxşı sorulur, tənəffüs toxumalarına və mayelərə sürətlə nüfuz edir və ağ qan hüceyrələrində yüksək konsentrasiyaya malikdir. Farmakokinetik və farmakodinamik xüsusiyyətlərin inteqrasiyası telitromisinin makrolid antimikrob agentləri ilə müqayisədə yüksək AUC:MIC nisbətinə malik olduğunu göstərir ki, bu da effektivliyin artması ilə nəticələnir. Müqavimət, bu günə qədər nadir olsa da, baş verə bilər (356). Nəhayət, telitromisin yaxşı tolere edilir və dərman qarşılıqlı təsirinə meyli azdır.

Klindamisin.Klindamisin makrolidlərlə kimyəvi əlaqəsi olmayan linkozamidlərin üzvüdür.354). Linkozamidlər bir amin şəkəri ilə əlaqəli bir amin turşusundan ibarətdir. Klindamisin linkosamid sinfinin ilk üzvü olan lincomycin-in 7-deoksi-7-xloro törəməsidir. Bu iki agent, makrolidlər kimi, bakterial ribosomların 50S alt bölməsinin peptidiltransferaza mərkəzinə təsir göstərir.134). Klindamisin həssas mikroorqanizmlərə qarşı in vitro bakterisid fəaliyyət göstərə bilər. S. aureusB. fragilis, lakin onun in vivo fəaliyyəti bakteriostatik hesab olunur. Bu növə xas bakterisid fəaliyyətinin səbəbi məlum deyil, lakin bu mikroorqanizmlərin apoptotik mexanizmlərindəki fərqləri əks etdirə bilər.

Streptograminlər.Streptogramin antibiotiklər qrupuna mikamisinlər, pristinamisinlər, estreomisinlər və virginiamisinlər daxildir. Bu birləşmələr iki əsas qrupa bölünür: poli doymamış siklik peptidolidlər və siklik heksadepsipeptidlər. Hər iki qrup çox müxtəlif kimyəvi funksiyalara malikdir. Quinupristin/dalfopristin (Synercid) iki suda həll olunan streptoqramin komponentindən ibarət yarı sintetik antibiotikdir: pristinamisin IA, peptid makrolakton və pristinamisin IIA, poli doymamış makrolakton (373&ndash375). Bu iki makrolakton suda həll olunan kimi modifikasiya olunub və birlikdə qram-müsbət patogenlərə qarşı sinergik və konsentrasiyadan asılı olmayaraq öldürücü fəaliyyət nümayiş etdirir. S. aureus, yalnız inhibitor olan fərdi komponentlərdən fərqli olaraq (376). Bu bakterisid təsir klinik olaraq da özünü göstərir, bunu bakterial endokarditin uğurlu müalicəsi sübut edir. Bu fəaliyyətin ribosomlara geri dönməz bağlanması ilə əlaqəli olduğu düşünülür (377). 70S ribosomal alt bölməsi ekstruziya kanalını bağlayan, bağlayan və ya daraldan hədəf kimi görünür. Bu birləşmə həm də postantibiotik təsir göstərir (378). Üstəlik, hər bir komponent ürək bitkiləri boyunca yayılır və ürək toxumasına nisbətən bu bitkilərdə daha çox cəmləşir. Peptid makrolakton hər bir bitki örtüyü boyunca homojen şəkildə paylanır, çoxlu doymamış makrolakton isə periferiyadan konsentrasiyaların azalması qradiyenti ilə nüvəyə çatır.

Təsiri S. aureus quinupristin/dalfopristin iki əsas hüceyrə dəyişikliyi ilə nəticələnir: hüceyrə ölçüsündə artım və hüceyrə divarının qalınlığında artım. Bəzi hüceyrələr altı təbəqədən ibarət çoxqatlı hüceyrə divarları nümayiş etdirirlər.92) (Şəkil 10.4), məruz qaldıqda görünən iki və ya üç qatlı hüceyrə divarından xeyli qalındır. S. aureus xloramfenikol üçün (94). Bu dəyişiklik çox güman ki, sərt cavab olacaq.

Ftorxinolonlar bakterial topoizomerazları inhibə edən sintetik antimikrobiyal agentlərdir. Bir neçə onilliklər ərzində bu agentlər geniş spektrli agentlərin əsas sinfi kimi faydalı olduqlarını sübut etdilər və hələ həyata keçirilməmiş terapevtik potensiala malikdirlər (379). Bu qrupun ilk üzvü nalidiksik turşu idi. Daha yeni ftorxinolonların hamısı struktur olaraq nalidiksik turşuya bənzəyir və ümumi skeletə malikdir, dördxinolonlu planar heterosikl nüvəsi (380). Əksəriyyət strukturun C6 mövqeyində flüor atomuna malikdir (buna görə də adı ftorxinolonlar). Bu skeletin dəyişdirilməsinə struktur və fəaliyyət əlaqələri ilə bağlı toplanmış geniş bilik çox kömək edir və ölçü, forma və elektrik xüsusiyyətləri baxımından hər mövqe üçün optimal qruplar yaxşı müəyyən edilmişdir (380&ndash384). Ftorxinolonların fəaliyyətini gücləndirən spesifik struktur xüsusiyyətləri sadalanır Cədvəl 10.1.

Bu xüsusiyyətlər müəyyən bir mikroorqanizm üçün ən yaxşı konfiqurasiyanı proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilə bilər. Məsələn, qarşı fəaliyyət göstərən bir sıra yeni antibiotiklər var Mikobakteriya növ (385). Bunlara ftorxinolonlar daxildir (386,387), baxmayaraq ki M. vərəm topoizomeraz IV parC və parE genlərinin homoloqlarına malik deyil (388). Bu ftorxinolonları onların aktiv strukturlarını proqnozlaşdırmaqla qiymətləndirmək olar (389). Bundan əlavə, bu gün xinolonların ən faydalı əvəzedicisi təkcə qram-müsbət və qram-mənfi bakteriyalar üçün deyil, həm də Mycobacterium avium (389) N-əvəzetmə ən böyük təkmilləşdirməni təklif edir (390). Bu, iki amillə əlaqəli ola bilər: amin qrupları yüklənməmiş növlərin daha çox konsentrasiyasının neytral pH-da mövcud olmasına imkan verə bilər və N1-siklopropilamin həm də sitoxrom P450 və metilamin dehidrogenaz kimi redoks fermentlərinin intihar inhibitoru kimi xidmət edə bilər. bakteriyalarda olan. N1-əvəz edilmiş hissənin alkilasiyası bu agentlərin mikobakteriyalara qarşı aktivliyini artırdı (390).

Ftorxinolonlar iki topoizomerazdan biri və ya hər ikisi ilə, II və IV topoizomerazlarla qarşılıqlı təsir göstərir.115,117,325,391,392). Topoisomerase II (DNT girase) qram-mənfi mikroorqanizmlərdə əsas hədəf olmağa meyllidir. DNT girase, dairəvi DNT-də mənfi superhelikal bükülmələrin daxil olmasını kataliz edən həyati vacib bakterial fermentdir. Dairəvi DNT-də mənfi superhelikal bükülmələr aşağıdakı səbəblərə görə lazımdır. DNT replikasiyası və ya transkripsiyasının baş verməsi üçün əvvəlcə ikiqat spiral DNT-nin iki zəncirinin ayrılması lazımdır. Ayrılma isə DNT-nin ayrılma nöqtəsinin qarşısında həddindən artıq müsbət super sarılması ilə nəticələnir. Bakteriya fermenti DNT girazı DNT-yə mənfi super sarmallar daxil etməklə bu müsbət super qıvrımın qarşısını alır. Gyrase iki funksional alt bölmədən, A alt bölməsindən və B alt bölməsindən ibarətdir. Birincisi, DNT seqmentinin ferment tərəfindən açıq saxlanılan ikiqat zəncirli DNT qırılmasından keçməsini əhatə edən addımı katalizləşdirir və sonra qırıqlığı yenidən möhürləyir. İkincisi adenozin trifosfatın (ATP) hidrolizindən məsuldur ki, bu da giraz tərəfindən katalitik superburulma üçün tələb olunur. Topoisomerase IV DNT-ni dekatenasiya edir və müsbət və mənfi supercoilləri çıxarır: topoizomeraz II vəziyyətində olduğu kimi, burada iki alt bölmə iştirak edir. Xinolonlar sürətlə topoizomeraz-DNT komplekslərinə bağlanır və nəticədə meydana gələn xinolon-topoizomeraz-DNT kompleksi parçalanmış kompleks kimi tanınır (235). Parçalanmış kompleks mahiyyətcə topoizomerazanı və tək zəncirli DNT-ni tutur və DNT-nin ikiqat dayanıqlı qırılması ilə nəticələnir, nəticədə xromosom parçalanır. Bu parçalanmış komplekslərin əmələ gəlməsi, həmçinin digər xinolon vasitəçiliyi ilə əlaqəli müxtəlif hadisələrlə nəticələnir. Xinolonların DNT qapısı bölgəsinin yaxınlığında yerləşən DNT girazının GyrA (ParC helix-4 bölgəsi) ilə bağlanması nuklein turşusu biosintezinin sürətlə inhibə edilməsi ilə nəticələnir. Bunun əksinə olaraq, xinolonların IV topoizomerazanın GyrB (ParE) ilə bağlanması nuklein turşusu biosintezinin daha yavaş inhibə edilməsi ilə nəticələnir. Nuklein turşusunun biosintezinin inhibəsi dərmanın bakteriostatik həssaslığı (yəni MİK) ilə əlaqələndirilir, lakin sürətli hüceyrə ölümü ilə əlaqəli deyil (235). Nuklein turşusu biosintezinin ikiqat zəncirli DNT qırılmaları ilə birləşməsi inhibəsi, öz növbəsində, SOS reaksiyasına səbəb olur. SOS reaksiyasının induksiyası oksidləşdirici stresslə nəticələnən protein karbonilləşməsini dəyişdirən xromosomla kodlanmış toksin olan MazF-nin istehsalına gətirib çıxarır.393). Oksidləşdirici stress daha sonra oksidləşdirici zədələnmiş hüceyrə ölüm yoluna gətirib çıxara bilər ki, bu da hüceyrənin sürətli ölümü ilə nəticələnir (44,45,125). Bu oksidləşdirici zədələnmiş hüceyrə ölüm yolu Fenton reaksiyası vasitəsilə yüksək dağıdıcı hidroksil radikallarının əmələ gəlməsini əhatə edir.44,45,394). Nəhayət, SOS reaksiyasının induksiyası həm də bakteriyaların filamentləşməsinə gətirib çıxarır, baxmayaraq ki, hüceyrə ölümündə filamentləşmənin rolu, əgər varsa, hələ aydın deyil.235).

Xülasə olaraq, ftorxinolonlar MİK-ə bərabər olanlardan (MİK-dən 1 dəfə) təxminən 10-20 qat yuxarıya (MİK-dən 10-20 dəfə) qədər dəyişən konsentrasiyalarda kiçik postantibiotik təsiri ilə konsentrasiyadan asılı öldürmə nümayiş etdirən bakterisid agentlərdir. . Daha yüksək konsentrasiyalarda (MİK-dən 10-20 dəfə çox) SOS reaksiyası oyanır (44,45,235,395). Bu, daha uzun postantibiotik təsir və davamlı klonların meydana gəlməsinin azalması ilə müşayiət olunan ikincili bakterisid təsirlə nəticələnə bilər (234,396). Bu ikincil bakterisid təsir həmçinin mikrob hüceyrəsinin apoptotik mexanizminə siqnal daxil edə bilər və nəticədə sürətli apoptoza səbəb ola bilər (44,45,235). Buna görə də hüceyrə ölümü nisbətən yavaş ola bilər və zülal sintezindən asılı proseslə əlaqəli ola bilər və ya sürətli və zülal sintezindən asılı olmayan proseslə əlaqəli ola bilər.

DNT girazı artan sayda antibiotik siniflərinin hədəfidir. Bu siniflərdən biri A alt bölməsini əhatə edən DNT-nin yenidən birləşmə mərhələsinə müdaxilə edərək fəaliyyət göstərən sintetik xinolonlardan, digər sinif isə fermentin B alt bölməsinə bağlanmaq üçün ATP ilə rəqabət aparan təbii aminokumarin tipli birləşmələrdən ibarətdir. . 2-piridondan ibarət əlaqəli sinif daha sonra &ldquoGələcək İstifadə Potensialı olan Antimikrobiyal Siniflərdə müzakirə edilir.&rdquo

Aminokumarin tipli antimikrobiyal agentlər 3-amino-4,7-dihidroksikumarin hissəsi ilə xarakterizə olunur və müxtəlif suşlar tərəfindən istehsal olunur. Streptomyces (397). Aminokumarinlərə struktur olaraq oxşar agentlər, novobiosin, klorobiosin və kumermisin, həmçinin struktur cəhətdən daha mürəkkəb agentlər, simosiklinon və rubradirin daxildir. Novobiocin, clorobiocin və coumermycin ümumi struktur xüsusiyyətlərini bölüşür, bunlara 3-amino-4,7-dihidroksikumarin hissəsi, həmçinin L-noviosil şəkəri və aminokumarin hissəsinin amin qrupuna əlavə edilmiş aromatik asil komponenti daxildir. Novobiocin və klorobiosin struktur olaraq yalnız iki mövqedə əvəzlənmə ilə fərqlənir: CH3 ilə aminokumarin halqasının 8-ci mövqeyində Cl və novoisin 3&Prime-OH-də 5-metil-pirrol-2-karbonilə qarşı karbamoil. Novobiocin, klorobiosin və kumermisin bakterial DNT girazı ilə həm aminokumarin hissəsi, həm də DNT girazanın B alt bölməsinə bağlanan əvəzlənmiş deoksisuqar hissələri ilə qarşılıqlı əlaqədə olur.398). Novobiosinin karbamoil qrupu və klorobiosinin 5-metil-pirrol-2-karbonil qrupu bu agentlərin GryB alt bölməsinə bağlanması üçün vacibdir. Bundan əlavə, aminokumarin tipli antimikrobiyal agentlərin bağlanma yeri ATP-nin bağlanma yeri ilə üst-üstə düşür, buna görə də bu agentlər rəqabətli şəkildə DNT-nin ATP-dən asılı super qıvrılmasını maneə törədirlər. Topoisomerase IV klorobiosin üçün əlavə hədəfdir, lakin novobiosin deyil. Nəhayət, struktur cəhətdən daha mürəkkəb aminokumarinlər olan simosiklinon və rubradirin aminokumarin strukturunun 7-OH qrupunda dezoksisuqar hissələrinə malik deyil və beləliklə, DNT girazanın GryB alt bölməsi ilə bağlanmır. Bununla belə, simosiklinonun GryA alt bölməsinin N-terminal domeninə bağlandığı və bununla da DNT girazını inhibə etdiyi göstərilmişdir.399,400). Rubradirin DNT girazını inhibə etməsə də, struktur olaraq antibiotiklərin ansamisin/rifamisin ailəsinə bənzəyir və RNT polimerazanın güclü inhibitorudur.401).

Novobiocin təbii aminokumarin tipli antibiotikin qlikosilləşdirilmiş dihidroksikumarin törəməsidir. Streptomyces niveus. Novobiocin klinik olaraq istifadə edilən aminokumarin tipli agentlərin yeganə üzvüdür. Novobiocin DNT girazanın B alt bölməsində fəaliyyət göstərir və ATP hidrolizinə mane olur.402). Novobiocin in vitro və in vivo bakterisid fəaliyyət göstərir. Bəlkə də ən böyük fayda bu agenti digər DNT giraz inhibitorları ilə birləşdirməkdir (115) davamlı mutantların seçimini azaltmaq üçün. Bununla belə, aminokumarin ailəsindəki digər agentlər bu baxımdan daha faydalı ola bilər.

Sulfanilamidlər insanlarda bakterial infeksiyaların sistemli müalicəsi üçün istifadə edilən ilk effektiv kemoterapevtik agentlər idi. Domagk (403) aktiv metaboliti kimi sulfanilamid olan Prontosil ilə bu potensialı tanıdı və daha sonra bu kəşfə görə Tibb üzrə Nobel Mükafatını aldı. Sulfonamid törəmələrinin ümumi adıdır səh-aminobenzolsulfanilamid. Sulfonamidlər prokaryotik və ibtidai eukaryotik hüceyrələrdə folat yolunu maneə törədir. Bu agentlər öz fəaliyyətlərini onların struktur analoqları və rəqabətli antaqonistləri olmalarına borcludurlar səh-aminobenzoy turşusu (PABA) bu antaqonizm qismən sulfa molekulunun birbaşa benzol halqasına bağlanması ilə əlaqədardır. Sulfa-preparatlar PABA-bağlayıcı cibinə tam uyğundur, sulfonil qrupunun mənfi yüklü oksigen atomları və onların ümumi fenil qrupları PABA-bağlayıcı cibdə eyni hidrofobik sahəyə daxil olur (404). Nəticə, fol turşusunun bilavasitə xəbərçisi olan dihidropteroik turşuya PABA-nın daxil olmasını kataliz edən bakterial ferment olan dihidropteroat sintazanın rəqabətli inhibəsidir.404&ndash406). Bu inhibenin in vitro və in vivo təsirləri bakteriostatikdir.

Trimetoprim kimyəvi olaraq 2,4-diaminopirimidindir və xüsusi olaraq dihidrofolat reduktazanın rəqabətli inhibitoru kimi sintez edilmişdir.407,408). Trimetoprim bakterial dihidrofolat reduktazasını seçici şəkildə inhibə edir və trimetoprimin məməli fermentinin nukleotid bağlayan yerinə uyğun gəlmədiyinə görə məməlilərin dihidrofolat reduktazasına müdaxilə etmir.409). Bu antibiotik fol turşusu sintezini maneə törədir, sulfanilamidlər tərəfindən bloklanandan dərhal sonra gələn ferment mərhələsinə təsir göstərir. Fol turşusu yolu aromatik biosintetik yol kimi tanınan daha mürəkkəb yolun kiçik bir hissəsidir. Aromatik biosintetik yol məməlilərdə yoxdur. Məməlilərin fenilalanin, triptofan, fol turşusu və K vitamini üçün qida tələbləri bu çatışmazlığı əks etdirir. Bakteriyalar isə bu yola güvənirlər, bu da onu antimikrob agentlər üçün cəlbedici hədəfə çevirir. Trimetoprim, sulfanilamidlər kimi, tək istifadə edildikdə bakteriostatikdir. Fol turşusu sintezinin bu iki inhibitorunun birləşməsi sinergik olaraq fəaliyyət göstərir və bakterisid təsir göstərir (410&ndash413).

Xloramfenikol, həmçinin Xloromisetin adlanır, müxtəlif növlər tərəfindən istehsal olunan geniş spektrli antibiotikdir. Streptomyces növləri, o cümlədən Streptomyces venesuelae (414,415). Bu antimikrob agent təbii birləşmələr arasında unikaldır ki, tərkibində propanola bağlı nitrobenzol hissəsi və həmçinin dikloroasetik turşunun törəməsini bağlayan amin qrupu var (414,416). Bu sonuncu hissələr, propanol və dikloroasetik turşu, antimikrobiyal fəaliyyətin baş verməsi üçün toxunulmaz olmalıdır, baxmayaraq ki, dikloroasetamid yan zəncirinin dəyişdirilməsi mümkündür. Ümumi müqavimət mexanizmi bir və ya hər iki hidroksil qrupunun propandiol hissəsində asetilləşməsidir. Lakin bu hidroksil qrupları bu cür müqavimətin qarşısını almaq üçün əvəz edilə bilməz. Xloramfenikol molekulu ən sadə antibiotik strukturlarından biridir və tez və asanlıqla sintez edilmişdir (414,417), kimyəvi sintezi geniş miqyaslı kommersiya istehsalı üçün mümkün olan ilk antibiotik oldu.

Xloramfenikol kiçik, yüksüz, qeyri-qütblü molekuldur və hüceyrə divarı/membranından asanlıqla yayılır. Baxmayaraq ki, erkən iş xloramfenikolun aktiv şəkildə qəbul edildiyini irəli sürdü E. coli, sonrakı tədqiqatlar göstərdi ki, əslində proton hərəkətverici qüvvəsindən asılı olan endogen aktiv axın var (418).

Xloramfenikol, 70S ribosomunun 50S alt bölməsinin 23S rRNA peptidiltransferaza mərkəzinin V sahəsindəki sahəyə geri dönən şəkildə bağlanaraq bakterial zülal sintezində peptidiltransferaza reaksiyasını inhibə edir.417,419). Bu birləşmə amin turşusunun və tərkibində aminoasil və ndashtRNA kompleksinin ucunun ribosoma bağlanmasının qarşısını alır, bununla da peptid bağının əmələ gəlməsini maneə törədir və tərcümədə qeyri-dəqiqliyə səbəb olur (420). Təsir yeri makrolid antibiotikləri, klindamisin və linezolidlərin yerinə yaxındır. Beləliklə, xloramfenikol bu agentləri rəqabətli şəkildə inhibə edə bilər. Həssas mikroorqanizmlərin əksəriyyətində zülal sintezinin bu şəkildə maneə törədilməsi bakteriostatik təsirə səbəb olur, baxmayaraq ki, bəzi mikrob patogenləri, məsələn, H. influenzae, S. pneumoniae, və Neisseria meningitidis, klinik cəhətdən əldə edilə bilən konsentrasiyalarla in vivo asanlıqla öldürülür (421). Bu bakterisid fəaliyyət bu patogenlərdə apoptotik mexanizmlərin işə salınması ilə əlaqədar ola bilər.

Xloramfenikol bakteriya hüceyrələrində zülal sintezinin inhibəsi ilə əlaqəli olmayan digər inhibitor təsirlərə malikdir. Bəlkə də ən mühüm təsiri müəyyən mikroorqanizmlərdə bakterial translokasiya reaksiyasıdır. Xloramfenikol tərkibində teixoik turşunun sintezini güclü şəkildə maneə törədir Bacillus licheniformis undekaprenol-P funksiyasını inhibə edərək (422).

Xloramfenikol sərt reaksiya mərhələsində bakteriyalara qarşı antimikrobiyal fəaliyyəti saxlayan bir neçə agentdən biridir (233). Buna görə də, o, metronidazol və makrolidlər kimi oxşar təsirə malik digər agentlərlə birləşdirilmək potensialına malikdir. Həssaslıq testi üsulları, lakin bu birləşmələri qiymətləndirərkən təkrarlanmayan böyümə mərhələsini əks etdirməlidir.

Rifamisinlər strukturca oxşar makrosiklik antimikrobiyal agentlər qrupudur. Amycolatopsis mediterranei (423,424). Bu agentlər müxtəlif aktinomisetlər tərəfindən istehsal olunan ansamisin antibiotiklər ailəsinə aiddir.423). Ansamisin adı alifatik zəncirlə bitişik olmayan mövqelərdə körpülənmiş aromatik qrupdan ibarət səbətə bənzər molekulyar arxitekturadan irəli gəlir.423,424). Rifamisinlər üçün aromatik qrup bir naftalin halqa sistemidir, buna görə də rifamisinlərin əsas quruluşu uzun alifatik döngə ilə əhatə olunmuş naftalin halqasıdır. Rifamisinlərin hədəfi bakterial transkripsiyadan məsul olan çoxalt bölməli ferment olan bakterial RNT polimerazadır.119&ndash121,425&ndash428). RNT polimerazları, DNT və ya RNT şablon zəncirinin RNT surətini yarada bilən və beləliklə də transkripsiyanın başlanmasına və dayandırılmasına nəzarət edən nukleotidil transferaza fermentləridir. RNT polimerazaları təbiətdə bütün eukariotlarda, prokaryotlarda və arxeylərdə, eləcə də bir çox viruslarda olur. Prokaryotik RNT polimerazaları eukaryotik fermentlərdən fərqlənir. Bakterial RNT polimeraza dörd polipeptid alt bölməsindən ibarətdir: &alfa fermentin yığılması üçün tələb olunur, &beta zəncirin başlanması və uzanmasında iştirak edir, &beta&prime DNT şablonuna bağlanır və &Omega &beta&prime subunitini məhdudlaşdırır və onun RNT polimerazaya yığılmasına kömək edir. Bakterial RNT polimerazasında böyük &beta və &beta&prime subunitləri cır caynaq molekulunun sancaqlarını əmələ gətirir, penslər arasında böyük bir kanal aşağıdakı komponentləri saxlayır: aktiv sahədə RNT 3&prime-OH, 8-9 əsas cütü. Transkriptin böyüyən sonunda RNT-DNT hibridi, hibridin aşağı axınında ən azı 10 əsas cüt dupleks DNT və hibridin yuxarı axınında təxminən altı nükleotid təkzəncirli RNT (119).

Rifampin təbii rifamisinlərdən biri olan rifamisin B-nin naftalan halqasının 4-cü mövqeyində modifikasiyalara malik yarı sintetik törəmədir. Digər yarı sintetik törəmələr işlənib hazırlanmışdır (429). Rifampin, digər rifamisinlər kimi, RNT polimerazanın &beta alt bölməsinə bağlanaraq hərəkət edir və birinci və ya ikinci kondensasiya mərhələsindən sonra yaranan RNT zəncirinin uzanmasını sterik şəkildə bloklayır (119,425&ndash428). Son nəticə, zəncirin başlanmasının qarşısını alaraq protein sintezinin inhibəsidir. Rifampin həm in vivo, həm də in vitro bakterisid agentdir, lakin davamlı mutantların yüksək nisbətinə görə bu antibiotik həmişə ciddi infeksiyaların müalicəsi zamanı başqa agentlə birlikdə istifadə olunur.

Tetrasiklinlər 1940-cı illərin sonunda xlortetrasiklin təcrid olunduqdan sonra kəşf edilmiş geniş spektrli antibiotiklərdir. Streptomyces aureofaciens (430&ndash433). Bu agentlər insanlarda bakterial infeksiyaların müalicəsində geniş istifadə olunan ilk geniş spektrli antibiotiklər idi və bu gün də kliniki istifadədədir (430,433).

Tetrasiklin antibiotikləri dörd əridilmiş halqalı bir hidronaftasen nüvəsindən ibarətdir. 4, 5 və 6-cı karbonlarda bu əridilmiş halqa quruluşunun dəyişdirilməsi yarı sintetik maddələrlə nəticələndi, bunlardan ikisi doksisiklin və minosiklindir. Bu yarımsintetik birləşmələr sələflərindən daha lipofildir və buna görə də daha aktivdirlər.

Fizioloji pH-da bir çox tetrasiklin iki formada, qeyri-ionlaşmamış lipofilik forma və zwitterion hidrofilik formada mövcud ola bilər.431). Lipofilik forma hüceyrə membranından keçməyə kömək edir, hidrofilik forma isə biofilm və sitoplazma vasitəsilə diffuziyaya kömək edir. Tetrasiklinin özünün qram-mənfi xarici membranlardan keçməsi OmpF-ə üstünlük verməklə porinləri əhatə edir. OmpF porinləri kation-selektivdir və tetrasiklin bu kanallardan maqneziumun kationik xelatı kimi keçə bilər. Hüceyrə membranı vasitəsilə tetrasiklin qəbulunun enerjidən asılı bir prosesi əhatə etdiyi göstərilmişdir ki, bu prosesin indi pH qradiyenti nəticəsində olduğu düşünülür. Tetrasiklinlər hüceyrə divarı/membranı vasitəsilə diffuziya yolu ilə bakteriyalara daxil olduqdan sonra bu agentlər maqnezium xelat kimi qalır və ya sitoplazmada kompleksləşir. Bu tetrasiklin/maqnezium-şelatlı komplekslər sitoplazmaya daxil olduqdan sonra membran keçirməz görünür.

Tetrasiklin törəmələri təsir mexanizminə görə iki kateqoriyaya bölünə bilər. Birinci kateqoriya ənənəvi tetrasiklinlər kimi tanınır və tetrasiklin, xlortetrasiklin, minosiklin və doksisiklin daxildir.430&ndash432). Bu ənənəvi tetrasiklinlər 30S ribosomal alt bölmənin 16S ribosomal hissəciyini hədəf alır (434) və tRNT və mRNT arasında kodon və ndashantikodon qarşılıqlı təsirinin pozulması səbəbindən bu ribosom səviyyəsində protein sintezini maneə törədir, burada aminoasil və ndashtRNA-nın ribosomal qəbuledici bölgəyə bağlanmasının qarşısı alınır (118,431,432). Bu qarşılıqlı təsir geri dönən kimi görünür və bu agentlərin bakteriostatik təbiətini izah etdiyi güman edilir.

Tetrasiklinlərin ikinci kateqoriyası atipik tetrasiklinlər adlanır.435,436). Atipik tetrasiklinlərdə əvəzedicilər klassik tetrasiklinlərin əsas strukturunu dəyişdirmədən karbon 9-a daxil edilir, nəticədə əsas hədəf ribosom deyil, sitoplazmatik membrandır (436). Atipik tetrasiklinlərə misal olaraq chelokardin, anhidrotetrasiklin və anhidroklortetrasiklin daxildir, bu günə qədər atipik tetrasiklinlərin heç biri klinik istifadədə deyil (430,433,436). Bu modifikasiyalar həmçinin molekulun tetrasiklin axını proteini [TetA(B)] tərəfindən tanınmasının qarşısını almağa imkan verir. Atipik lipofil tetrasiklinlər ilk növbədə ionlaşmamış lipofilik formada mövcud ola bilər ki, bu da onların hüceyrə membranlarında qalmasına imkan verir. Bu tetrasiklin analoqlarının hüceyrə membranı ilə qarşılıqlı təsiri öldürücüdür, nəticədə hüceyrə lizisi (435,436). Bu öldürücü təsir membranla əlaqəli proton hərəkətverici qüvvələrin və enerji mübadiləsinin kəsilməsini əhatə edə bilər (44,45,107).

Glisilsiklinlər yeni yarı sintetik tetrasiklinlər sinfidir.437&ndash441) ehtiva edən N, N-minosiklin və 6-demetil-6-deoksitetrasiklinin 9-mövqesində dimetilglisilamido əvəzedicisi (437&ndash444). Bu əvəzedicinin olması müxtəlif bakterial patogenlərdə tetrasiklin müqavimətinə cavabdeh olan iki əsas mexanizmin öhdəsindən gəlir: dərmanın hüceyrədən aktiv şəkildə çıxarılması və sitoplazmik zülalların istehsalı ilə ribosomların qorunması (432,437,439,445). Glisilsiklinlər əvvəlki tetrasiklinlərə nisbətən ribosomlar üçün daha yüksək bağlanma yaxınlığına malikdirlər ki, bu da sitoplazmatik ribosomal qoruyucu zülalların qlisilsiklinlərə müqavimət göstərə bilməməsinin səbəbini izah edir.445). Bu, müvafiq olaraq, bu yeni agentlərin spektrini, o cümlədən çox davamlı suşları əhatə edəcək şəkildə genişləndirir Neisseria gonorrhoeae, və əlavə olaraq minosiklin və tetrasiklin aktivliyi ilə müqayisədə onların fəaliyyətini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır (ən azı dörd dəfə).442,446).

Nitroimidazollar və Nitrofuranlar

Nitroimidazollar və nitrofuranlar sintetik antimikrobiyal agentlərdir, çünki hər ikisi nitro qrupdur (-NO2)&ndashoxşar antimikrobiyal təsirə malik olan halqavari strukturları olan (447). Bu antimikrobiyal təsirlər mikrob hüceyrəsi daxilində agentin parçalanmasını tələb edir ki, elektrofilik radikallar əmələ gəlsin. Bu reaktiv elektrofilik ara maddələr daha sonra ribosomlar, DNT və RNT daxil olmaqla, nukleofilik sahələrə zərər verir. Həssas mikroorqanizmlərə qarşı in vitro və in vivo təsiri bakterisiddir.

Nitroimidazollar.Nitroimidazollar mikroorqanizmlərin sitoplazmasında mikrob əleyhinə təsir göstərmək üçün elektronlar tərəfindən aktivləşdirilən üzvi nitroaromatik törəmələrdir. Bu sinif dərmanların antimikrobiyal fəaliyyətinin açarı üstünlüklü elektron qəbuledicisi kimi çıxış edən nitro qrupudur (447,448). Nitro qrupunu azaltmaq üçün elektronlar lazımdır (-NO2) bir amin və ya amin qrupuna (-NH2). Lakin azalma nitrobenzol və ya onun xloramfenikol kimi törəmələri ilə müşahidə olunan klassik reduksiya yolu ilə getmir. Əvəzində azalma nitrit ionuna və imidazol radikalına sürətlə parçalanaraq nitro radikal anionlarına gətirib çıxarır. Nitroimidazolların bu qısamüddətli elektrofilik reduksiya məhsulları mikrob hüceyrəsində anaerob metabolizmdə istifadə olunan enzimatik yollarla istehsal olunur. Anaeroblar ATP əmələ gəlməsinin əsas yolu kimi ferredoksinlə əlaqəli piruvat oksidoreduktaza sistemindən asılıdır. Bu piruvat oksidoreduktaza yolları ferment-tiamin-pirofosfat kompleksinin oksidləşməsinin elektron qəbulediciləri kimi ferredoksin və ya oxşar elektron ötürmə zülallarından istifadə edir. Azaldılmış ferredoksin normal olaraq elektronları hidrogenazaya köçürür, lakin nitroimidazolların iştirakı ilə həmin elektronlar sonuncuya keçir. Hidrogenazdan olan elektronlar da nitroimidazollara keçə bilər. Bu transfer nitroimidazolların radikal elektrofilik məhsullara parçalanmasına səbəb olur. Bu məhsullar, çox güman ki, nitrit radikalları, daha sonra nukleofilik zülal yerləri ilə reaksiya verir və digər təsirlərlə yanaşı, DNT-ni oksidləşdirir, zəncirlərin qırılmasına və sonradan hüceyrə ölümünə səbəb olur.

Nitrofuranlar.Nitrofuran birləşmələri ilkin nitro qrupundan (-NO2) heterosikl halqasına qoşulmuş bu nitroheterosiklik birləşmələr qrupuna müxtəlif 5- və 2-nitroimidazollar və 5-nitrofuranlar (449). Həssas mikroorqanizmlərin nitrofuranları reaktiv elektrofilik metabolitlərə endirən reduktazalara malik olduğu göstərilmişdir və reduktaza səviyyələri ilə MİK-lər arasında tərs korrelyasiya mövcuddur (450,451). Bu elektrofilik metabolitlər ribosom zülalları və mRNT daxil olmaqla, nukleofilik sahələrə keyfiyyətcə qeyri-spesifik hücum yaradır.

Metronidazol.Metronidazol antimikrobiyal agentlərin nitroimidazol qrupuna aid olan nitroheterosiklik birləşmədir və bu dərmanlar qrupundan ilk olaraq faydalı klinik fəaliyyət göstərmişdir (448). Bu antibiotikin iki metabolik törəməsi var, əhəmiyyətli antimikrobiyal aktivliyə malik hidroksi metabolit və nisbətən az aktivliyə malik turşu metaboliti (452). Metronidazolun fəaliyyəti, nitroimidazol qrupunun digər üzvləri kimi, nitrit radikallarının istehsalı ilə bağlıdır (450&ndash454). Metronidazol sürətlə bakterisiddir və onun yüksək anaerob bakteriyaları öldürmə sürəti qida maddələrindən və ya böyümə sürətindən təsirlənmir.

Nitrofurantoin.Nitrofuran sinfinin üzvlərinə nitrofurantoin və furazolidon daxildir, sonuncular yalnız Avropada mövcuddur. Nitrofurantoin bakterial reduktazlar tərəfindən metabolizə olunur, nəticədə qeyri-spesifik olaraq nukleofilik sahələrə hücum edən və protein sintezini maneə törədən elektrofilik radikallar meydana gəlir. Bundan əlavə, nitrofurantoinin başqa bir mühüm təsir mexanizmi olduğu görünür. Nitrofurantoinin sərt reaksiyanın induksiyasında iştirak edən bir ferment olan Gp4 səviyyəsini artırdığı aşkar edilmişdir.451). Eyni zamanda, nitrofurantoin də daxil olmaqla nitrofuranlar, 30S alt bölməsinin platforma bölgəsində S18 kimi ribosom yerləri ilə spesifik qarşılıqlı təsirə malikdir, bu da kodon və ndashantikodon qarşılıqlı təsirini pozur və bununla da mRNT tərcüməsinin qarşısını alır (361,451). Buna görə də, nitrofurantoinin induksiya olunan fermentlər üçün Gp4 ilə stimullaşdırılan mRNT-lərin tərcüməsinin qarşısını alaraq Gp4-ü induksiya etmək üçün fəaliyyət göstərməsi mümkündür.361,451). Bu, bakteriyanın sərt reaksiyaya daxil olmasını effektiv şəkildə qarşısını alacaq və beləliklə, canlılığı pozacaq. Bu mümkün mexanizmlə razılaşaraq, nitrofurantoinə qarşı müqavimətin bədən tərbiyəsini aşağı saldığı göstərilmişdir. E. coli antimikrobiyal agent olmadıqda (455).

Hazırda qlikopeptid antimikrobiyal agentlərə vankomisin və teikoplanin daxildir (456&ndash458). Vankomisin əvvəlcə fermentasiya bulyonlarından təcrid edilmişdir Amycolatopsis orientalis (459), teikoplanin əldə edildiyi halda Actinoplanes teichomyceticus (460). Hər iki agent heptapeptid onurğasına malikdir, lakin əvəzedicilərdə fərqlənir.

Hər iki qlikopeptid, hüceyrə divarının komponentlərinin lipid daşıyıcısından hüceyrə divarının böyümə nöqtələrinə köçürülməsinin qarşısını alan terminal aminaçil-D-alanil-D-alanin ilə bağlanaraq antimikrobiyal fəaliyyətinə nail olur.456,461). Buna görə də, onlar qram-müsbət bakteriyalarla məhdudlaşan oxşar antimikrobiyal spektrləri və potensialları bölüşürlər (462). Lakin onların fəaliyyətləri eyni deyil. Bu faktın bir neçə izahı var. İki agent əvvəlcədən əmələ gələn peptidoqlikanın digər peptid komponentlərinə diferensial şəkildə bağlanır, bu da birbaşa təsir göstərmir, lakin mövcud dərmanı azaldır. Bundan əlavə, bu iki qlikopeptid agenti (vankomisin və teikoplanin) üçün struktur və aktivlik əlaqələri bu antibiotiklərin dimerizasiyasını onların fəaliyyətində potensial əhəmiyyətli amil kimi təklif edir. Belə dimerləşmənin böyüməkdə olan hüceyrə divarında mövcud olan peptidil-D-alanil-D-alanin ardıcıllığı üçün əksər qlikopeptidlərin bağlanma yaxınlığını gücləndirdiyi göstərilmişdir, diqqətəlayiq istisna teikoplanindir (463). Teikoplanin qlikopeptidlər arasında unikaldır, çünki dimerləşmə üçün ölçülə bilən meyl nümayiş etdirmir (464). Dimerləşdirilmiş agentin aktivliyi artır, çünki ikinci bağlanma hadisəsi mahiyyət etibarilə molekuldaxili olur, halbuki lipid lövbəri olan agentin fəaliyyəti eyni təsir üçün iki addım tələb edir. Bəlkə də incə olsa da, bu fərq bu iki agentin müəyyən enterokok növlərinə qarşı fəaliyyətlərindəki bəzi fərqləri izah edə bilər. Teikoplaninin daşıdığı yağ turşusu zənciri membran lövbəri rolunu oynayaraq bu fərqi azalda bilər, beləliklə antimikrob agentin böyüyən hüceyrə divarına olan yaxınlığını artırır.

Vankomisin.Vankomisin dar spektrli antimikrobiyal agentdir və əsasən qram-müsbət kokklara qarşı aktivdir (465). Bu, molekulyar kütləsi 1449 Da olan böyük, mürəkkəb, trisiklik antibiotikdir. Bu böyük molekulun xlor sifətində hüceyrə divarı peptidoqlikanın D-alanil-D-alanin prekursorunun kompleksləşdiyi, undekaprenil-pirofosforil- polimerləşməsinin qarşısını alan bir cib var.N-asetilmuramil-pentapeptid (UDP-MurNAc-pentapeptid) və N-asetilqlükozamin peptidoqlikana çevrilir (466). Peptidoqlikan sintezinin bu in vitro və in vivo nəticələri, məsələn, beta-laktam agentinin yaratdığı kimi, bakterisiddir. Bununla belə, vankomisinin (və teikoplaninin) bu bakterisid təsirinin beta-laktam agentlərinə nisbətən daha yavaş olduğunu qiymətləndirmək vacibdir.467,468). Buna görə də, vankomisin, penisilin allergiyası və ya metisillinə rezistentlik hallarında olduğu kimi, nafsillin kimi antistafilokokal penisilinlərlə yalnız son dərəcə zəruri hallarda əvəz edilməlidir.465).

Teikoplanin.Teikoplanin kimyəvi cəhətdən vankomisindən bir neçə cəhətdən fərqlənir (469).Birincisi, teikoplanin müxtəlif karbohidrat əvəzedicilərinə malikdir: D-qlikozamin və D-mannoza qarşı D-qlükoza və vankomisində vankosamin. Bundan sonra, teikoplaninin aspartik turşudan daha çox iki dihidroksifenilqlisin var N- metilleysin. Nəhayət, teikoplanin qlikopeptidlər arasında yağ turşusu olan asil əvəzedicisinə malik olması ilə unikaldır. Bu yağ turşusu teikoplanini vankomisinə nisbətən daha çox lipofil edir, bu da onun daha çox toxuma və hüceyrəyə nüfuz etməsini təmin edir. Bu eyni əmlaka qarşı fəaliyyətini hesablayır M. vərəm. Faktiki təsir mexanizmi vankomisininkinə bənzəyir, baxmayaraq ki, bu iki agentin fəaliyyəti həmişə eyni deyil. Vankomisin kimi, teikoplanin də antistafilokokk penisilinlərlə müqayisədə yavaş-yavaş bakterisid təsir göstərir.

Lipoqlikopeptidlər.Lipoqlikopeptidlər bütün qlikopeptidlər üçün ümumi olan heptapeptid nüvəsini ehtiva edən qlikopeptidlərin (vankomisin və teikoplanin) yarı sintetik törəmələridir (470,471). Bu heptapeptid nüvəsi lipoqlikopeptid ailəsinin üzvlərinə qlikopeptidlərlə eyni şəkildə qram-müsbət bakteriyalarda D-alanil-D-alanin kök terminallarına bağlanaraq transqlikozilləşməni maneə törətməyə imkan verir. Lipoqlikopeptidlər həmçinin dərmanı lövbərləməyə kömək edən, həmçinin bakteriya hüceyrə membranını hədəf alan hidrofobik və lipofilik əvəzedicilərə malikdir (107), membranın depolarizasiyası ilə nəticələnir. Məhz lipofilik yan zəncirlər bu agentləri vankomisin kimi qlikopeptidlərdən fərqləndirir və bu agentlərin lipoqlikopeptidlər kimi təsnif edilməsi ilə nəticələnir. Lipofilik yan zəncirlər də bu agentlərin yarı ömrünü uzadır və dərmanların hüceyrə membranına bağlanmasına kömək edir. Bu ikili təsir mexanizmi daha sürətli bakterisid fəaliyyətlə, həmçinin hərəkətsiz bakteriyalara qarşı fəaliyyətlə nəticələnir (472). Lipoqlikopeptidlərin üzvlərinə telavansin (klinik istifadə üçün təsdiqlənmiş), oritavansin və dalbavansin daxildir.

Telavancin və Oritavancin.Telavansin və oritavansin antimikrob agentlərin lipoqlikopeptid sinfinin üzvləridir, telavansin kliniki istifadədədir, oritavansin isə inkişaf mərhələsindədir. Telavansin vankomisinin heptapeptid nüvəsini ehtiva edir, lakin vankozamin şəkərinə əlavə olunan hidrofobik (desilaminoetil) yan zəncirinə və amin turşusunun 4-cü mövqeyində hidrofilik (fosfonometil aminometil) qrupuna malikdir.473). Oritavansin həmçinin vankomisinin heptapeptid nüvəsini ehtiva edir, lakin disakarid şəkərində hidrofobik (Nr-[4-xlorofenil]benzil) qrupuna, 6-cı həlqədəki amin turşusu qalığına 4-epi-vankosamin monosaxaridin əlavə edilməsinə və əvəzedici xüsusiyyətə malikdir. 4-epi-vankosamin tərəfindən vankozamin hissəsinin (474). Bu əvəzetmələr hər iki agentə həm hüceyrə divarının sintezini, həm də hüceyrə membranının funksiyasını hədəf almağa imkan verir. Bununla belə, bu iki lipoqlikopeptidin antimikrobiyal fəaliyyətində bəzi fərqlər var (472). Telavansin konsentrasiyadan asılı bakterisid fəaliyyət göstərir, AUC/MIC onun fəaliyyətini ən yaxşı təsvir edən farmakodinamik parametrdir. Oritavansin in vitro konsentrasiyadan asılı bakterisid fəaliyyət və in vivo həm konsentrasiyadan, həm də zamandan asılı bakterisid fəaliyyət göstərir. Telavansin kimi, AUC/MIC oritavansinin fəaliyyətini ən yaxşı təsvir edən farmakodinamik parametrdir. Oritavansinin pentaqlisil (Asp/Asn) körpü seqmentinə ikincil bağlanması da baş verir və oritavansinin vankomisinə davamlı orqanizmlərə qarşı aktivliyinə kömək edir. Telavansin vankomisinə qarşı aktivdir Staphylococcus aureus (VISA), lakin vankomisinə davamlı qarşı zəif fəaliyyət göstərir Staphylococcus aureus (VRSA). Oritavancin həm VISA, həm də VRSA-ya qarşı aktivdir. Həm telavansin, həm də oritavansin VanB vankomisinə davamlı enterokoklara qarşı aktivdir, VanA fenotipini nümayiş etdirən enterokoklar telavansinə davamlıdır, oritavansin isə fəaliyyətini saxlayır. Qeyd etmək lazımdır ki, bu struktur fərqlər həm də bu iki agentin farmakokinetikasında fərqlərlə nəticələnir. Telavansinin yarımxaricolma dövrü təqribən 8 saatdır və gündəlik doza tələb olunur, oritavansinin isə demək olar ki, 400 saat yarımxaricolma dövrü var ki, bu da hər müalicə kursu üçün bir doza icazə verə bilər.

Fosfomisin fosfoenolpiruvat transferazanı geri dönməz şəkildə inhibə edən fosfoenolpiruvat analoqudur. Bu agent hər hansı digər tanınmış siniflə əlaqəsi olmayan unikal antimikrobiyal agentdir və bu günə qədər fosfonomisin sinfinin yeganə üzvüdür (475). Fosfomisin bəzi suşlar tərəfindən istehsal olunan geniş spektrli antibiotikdir Streptomyces və tərəfindən Pseudomonas syringae. Fosfomisinin quruluşu epoksid halqası və karbon və fosfor bağı ilə xarakterizə olunur. Bu agentin son dərəcə aşağı molekulyar kütləsi 138 Da və onun istehsal etdiyi kimi mənfi yüklü qlikokalikslə reaksiya vermədiyi aşkar edilmişdir. P. aeruginosa. Fosfomisin bakteriya hüceyrələrinə L-gliserofosfat və heksoza-6-fosfat qəbuletmə sistemləri vasitəsilə aktiv nəqliyyat yolu ilə daxil olur. Hüceyrə daxilində fosfomisin bakterial fermenti inhibə edərək peptidoqlikan sintezini bloklayır. N-asetilqlükozamin-3-O-enolpiruvil transferazın meydana gəlməsini maneə törədir N- peptidoqlikan hüceyrə divarının əsas elementi olan asetilmuramik turşu (203). Polipeptid zəncirinin uzanmasının bu in vitro və in vivo nəticələri zamandan asılı olaraq bakterisid təsir göstərir (475).

Fusidanes təbii olaraq meydana gələn tetrasiklik triterpenoid antibiotiklər ailəsidir, bunların arasında fusidin turşusu yeganə terapevtik nümayəndədir. Fusidik turşu göbələkdən alınır Fusidium coccineum. Bu antibiotik steroid kimi bir quruluşa malikdir, lakin molekulun stereokimyasına görə steroid kimi fəaliyyət göstərmir. Bu antimikrobiyal agentin təsir mexanizminin uzadma faktoru G ilə bağlanması, beləliklə də polipeptid zəncirinin uzanmasını maneə törətdiyi görünür (476). Polipeptid zəncirinin uzanmasının bu inhibesinin in vitro və in vivo nəticələri yavaş-yavaş bakterisid təsir göstərir (477). Fusidik turşuya qarşı ən aktivdir S. aureus, o cümlədən metisillinə davamlı izolatlar (477,478). Metisillinə davamlı təcridlər üçün MİK-lər 0,03-1,0 q/ml arasında dəyişir. Fusidin turşusu 1962-ci ildə klinik praktikaya daxil edilmişdir və üç onillikdən çox məhdud istifadəyə baxmayaraq, müqavimət nisbəti hələ də aşağıdır (479). Bununla belə, S. aureus Bu agent tək istifadə edildikdə fusidik turşuya qarşı müqavimət inkişaf etdirə bilir. fusA gen (480). Fusidik turşu ABŞ-da ümumi istifadə üçün mövcud deyil, baxmayaraq ki, bu agentin mövcud olması üçün səylər göstərilir (481,482).

Polimiksinlər molekulyar kütlələri təxminən 1000 Da olan və müxtəlif suşlardan təcrid olunmuş polipeptid antibiotiklər qrupudur. Bacillus (483). Bu antimikrob agentlər heptapeptid halqası, diaminobutirik turşunun yüksək tərkibi və yağ turşusu qalıqları ilə bitən yan zəncir ilə xarakterizə olunur. Hal-hazırda klinik olaraq yalnız polimiksin B və kolistin (polimiksin E) istifadə olunur.261,484). Bütün polimiksinlər biofilmi pozan və bakterial hüceyrə membranının fosfolipidləri ilə qarşılıqlı əlaqədə olan katyonik yuyucu vasitələrdir, nəticədə bakterial hüceyrə membranının keçiriciliyi, hüceyrədaxili məzmunun sızması və bakteriya hüceyrələrinin ölümü ilə nəticələnir. Kolistin (polimiksin E) yağ turşusu quyruğu olmayan polimiksin B nonapeptid törəməsidir. Agarozaya kovalent olaraq bağlanan Polimiksin B qram-mənfi bakteriyaların tənəffüsünü və böyüməsini maneə törədir, lakin qram-müsbət bakteriyalara deyil. Həmçinin, sferoplastlar E. coli immobilizə edilmiş polimiksin B-yə məruz qaldıqdan sonra görünür (167,344,345,483). Bu, fəaliyyətin xarici hüceyrə membranına yönəldiyini göstərən kimi şərh olunur. İmmobilizasiya edilmiş polimiksin B-nin təsiri EDTA-nın təsirləri ilə eynidir (129). Hədəf, EDTA kimi, maqnezium və kalsium ionlarının yerdəyişməsi yolu ilə biofilmi əhatə edə bilər. Bu təsir bu ikivalentli kationların çoxluğu ilə geri qaytarıla bilər (166,175).

Tsiklik lipopeptidlər əlamətdar struktur müxtəlifliyi ilə güclü antimikrob agentlərin yeni sinfidir (485). Bu agentlər müxtəlif torpaq bakteriyaları tərəfindən istehsal olunan təbii məhsullardır. Tsiklik lipopeptidlər ribosomal yolla sintez olunmayan 11-13 amin turşusundan ibarət peptid nüvələrinə malikdir və bu nüvələrlə sərt 10 üzvlü halqa əmələ gətirir. N-terminal yağ turşusu, bu terminal yağ turşusu bakterial membranların lipid iki qatına daxil olmasını asanlaşdırır. Hərəkətsiz bakteriyaların bakterial membranının hədəflənməsi davamlı infeksiyaların müalicəsi üçün nisbətən yeni bir yanaşmadır (107). Struktur müxtəlifliyi çoxlu qeyri-proteinogen amin turşularını və müxtəlif lipid quyruqlarını ehtiva edən bu agentlərin nəticəsidir. Bu yeni antimikrob agentlər sinfinin üzvləri arasında daptomisin, amfomisin, asparosin, friulimisin, qlisinosin, laspartomisin, parvulin və tsuşimisin var. Bunlardan yalnız daptomisin klinik istifadədədir (486).

Daptomisin klinik istifadəyə daxil olan bu sinifdən birinci olan yarı sintetik siklik lipopeptid antibiotikdir (486,487). Daptomisinin aid olduğu A21978C lipopeptid kompleksi ribosomal olmayan peptid sintetazaların təsiri ilə istehsal olunur. Streptomyces roseosporus (488). Daptomisin membran potensialını dağıtır (487,489). Bunun sübutu daptomisinin L formaları üzərində aktivliyidir Staphylococcus aureus, hüceyrədaxili kaliumun sızması ilə nəticələnir. Bundan əlavə, skan edən elektron mikroskopiya sitoplazmik membranda kobud morfoloji dəyişiklikləri göstərmişdir (490) hüceyrə divarının/membranının pozulmasına uyğundur (166,167,174,345). Bir sıra hesabatlarda qeyd edilmişdir ki, daptomisin ikiqatlı membranlarla kalsiumdan asılı qarşılıqlı təsir göstərə bilir (191,192). Xüsusilə, daptomisin kalsium ionlarının iştirakı ilə oliqomerləşərək, hidrofobik dekanoil yan zənciri daxilə baxan misel kimi amfipatik struktur əmələ gətirir ki, bu da mənfi yüklü mikrob hüceyrə membranına artan yaxınlıq ilə psevdo-müsbət yüklü səth yaradır (493). Daptomisinin həmçinin mikrob hüceyrə membranının arxitekturasının yenidən təşkilinə səbəb olduğu və beləliklə əsas hüceyrə bölünməsi zülallarının yanlış lokalizasiyasına səbəb olduğu göstərilmişdir (494). Bu müşahidələr (493,494) daptomisinin birbaşa bakteriya hüceyrə membranına daxil olmasını təklif edir. Daptomisin həm stasionar, həm də bölünməyən fazalara qarşı bakterisid təsir göstərir Staphylococcus aureus hüceyrələr, bunun bakteriya hüceyrə membranına birbaşa təsir göstərdiyini göstərir (236). Beləliklə, daptomisin sürətli bakterisid təsirini göstərə bilər (468) hüceyrə membranının transmembran elektrokimyəvi potensialını dağıtmaqla. Bu sürətli öldürmə bakterial hüceyrə membran potensialının pozulmasından sonra işə salınan apoptotik mexanizmlərin aktivləşməsi ilə bağlı ola bilər (44,45). Membran potensialının dağılmasının oxşar fenomeni gentamisin və üçün təsvir edilmişdir Staphylococcus aureus (209).

Oksazolidinonlar sintetik bakteriya zülal sintezi inhibitorlarının yeni sinfidir.495,496). Bu agentlər çoxsiklik birləşmələrdir, bəziləri əridilmiş halqalara malikdir və kimyəvi quruluşu ilə hazırda mövcud olan hər hansı digər antibiotiklərlə əlaqəsi olmayan antimikrob agentlərin yeni seriyasını təmsil edir. Ftorxinolonlar kimi, əridilmiş halqaları olan multisiklik birləşmələrin başqa bir sinfi, oksazolidinonlar da struktur və təsir əlaqələri ilə diktə olunduğu kimi, kimyəvi modifikasiyalar üçün çoxlu əvəzetmə yerləri təklif edən sintetik agentlərdir. Həmçinin, ftorxinolonlar kimi, bəzi oksazolidinonların D- və L-izomerləri var, yalnız sonuncuları mikroorqanizmlərə qarşı aktivdir (497). Bu sinifdə təmsil olunan agentlərin diqqətəlayiq struktur xüsusiyyətlərinə MRSA və MRSA-ya qarşı güclü aktivlik nümayiş etdirən trisiklik əridilmiş halqalar daxildir. S. epidermidis qarşı güclü in vitro fəaliyyət göstərən əlavə tiomorfolin hissəsi M. vərəm qram-müsbət kokklara qarşı aktivliyi gücləndirən və qram-müsbət kokklara qarşı potensialı artıran piperazin halqasının əlavə edilməsi ilə ümumi aromatik halqada flüor əvəzedicisi (497,498). Oksazolidinonların fəaliyyət spektrinə müxtəlif mikroorqanizmlər qrupu daxildir, məsələn Enterokok spp, M. vərəm, və Bakteroidlər spp (495,498,499).

Təsir mexanizmi zülal sintezinin inhibəsidir, çünki oksazolidinonlar hüceyrəsiz sistemdə ribosomal zülal sintezini maneə törədir (498,500). Zülal sintezini maneə törədən bir çox antimikrobiyal agent kimi, oksazolidinonlar da bakteriostatikdir. Bununla belə, onların zülal sintezini inhibə etməsi bir qədər yenidir ki, oksazolidinonlar peptidlərin uzanma mərhələsini maneə törətmirlər (498). Bunun əvəzinə, zülal sintezinin ilkin mərhələsi inhibə edilir, bu da öz növbəsində induksiya olunan fermentlər üçün mRNT-nin tərcüməsinin maneə törədildiyi kodon və ndashantikodon qarşılıqlı təsirinə səbəb olur. Bu baxımdan, oksazolidinonlar linkosamidlərə oxşardır (134,354). Zamanla bu təsir hüceyrə ölümü ilə nəticələnə bilər, həm oksazolidinonlar, həm də linkozamidlər müəyyən mikroorqanizmlərə qarşı yavaş-yavaş bakterisiddir.

Oksazolidinonlara qarşı müqavimət bir addımlı seçim prosesi ilə baş verə bilər, lakin bu, 10 9-da 1-dən az tezlikdə baş verir. Müqavimət, göründüyü zaman, antimikrob agentlərin digər siniflərinə çarpaz müqavimətlə əlaqəli deyil.

Nəhayət, oksazolidinonlar həm venadaxili, həm də oral yolla tətbiq oluna bilər. İnsanlarda 1 q oral qəbul edilən pik səviyyələr 6-7 mikroq/ml-ə çatır, yarımxaricolma dövrü isə 2,4 ilə 12 saat arasında dəyişir (496). Oksazolidinonlar sərbəst radikallarla metabolizə olunur, həmçinin sidiklə xaric olur, dərmanın 40%-60%-i bütöv qalır.

Linezolid.Linezolid oksazolidinonların klinik istifadədə ilk üzvüdür və seçilmiş qram-müsbət bakteriyaların səbəb olduğu nazokomial pnevmoniya və ağırlaşmamış və mürəkkəb dəri infeksiyalarının müalicəsində göstərilir.495,501,502). Linezolid də qarşı aktivdir M. vərəm (503), çoxlu dərmanlara davamlı suşlar (504) və xroniki, geniş şəkildə dərmana davamlı vərəmin müalicəsində uğurla istifadə edilmişdir (505). Linezolid piperazinil oksazolidinonun morfolinil analoqudur və fenil 3-də flüor əvəzedicisinə malikdir (501). Baxmayaraq ki, erkən tədqiqatlar linezolid zülal sintezini maneə törədir.498), bu fəaliyyət mexanizminin daha ətraflı izahı yalnız bu yaxınlarda təsvir edilmişdir (506,507). Bu tədqiqatların nəticələri göstərir ki, linezolid 50S ribosomal subunitinin peptidiltransferaza mərkəzində A-yeri cibində birləşir. Bu A-sayt cibi 23S rRNA peptidiltransferaza mərkəzinin V domenində, 30S ribosomal alt bölməsi ilə interfeys yaxınlığında yerləşir. Linezolidin bu A-sahə cibinə bağlanması beləliklə, ribosomda aminoasil və ndashtRNT-nin düzgün yerləşməsinə mane olur və zülal sintezinin ilkin mərhələsini bloklayır. Linkozamidlər həmçinin peptid zəncirinin əmələ gəlməsinin başlanmasına mane olurlar (134,354), digər makrolidlərin təsiri isə artan peptid zəncirinin uzanmasının qarşısını almaqdır. Ola bilsin ki, zülal sintezinin ilkin mərhələsinin bloklanması klindamisin və linezolid kimi hər iki linkosamidin yavaş-yavaş bakterisid fəaliyyəti ilə bağlıdır.

Diarilxinolinlər struktur və mexaniki cəhətdən ftorxinolonlardan və digər xinolon siniflərindən fərqlənən yeni antimikrob agentlər sinfidir.508).

Gələcək istifadə üçün potensialı olan antimikrobiyal siniflər

Diarilxinolinlər struktur və mexaniki cəhətdən ftorxinolonlardan və digər xinolon siniflərindən fərqlənən yeni antimikrob agentlər sinfidir.508). Bu sinifdə xinolon nüvəsinə bənzəyən azot tərkibli heterosikl nüvəsi olsa da, o, əsasən yeni funksionallaşdırılmış yanal 3 və əsas zəncirlərin spesifikliyində fərqlənir. Ftorxinolonlar topoizomerazları, diarilxinolinlər isə mikrob ATP sintazasını hədəf alırlar.508&ndash511). Mikrob enerji mübadiləsi yolunun komponenti olan tənəffüs ATP sintazasının hədəflənməsi (107), unikaldır və mikrob patogenlərinin hərəkətsiz fazası ilə yanaşı replikasiya fazasına da müdaxilə edir (511). Diarilxinolinlər əvvəlcə qarşı terapiya üçün hazırlanmışdır M. vərəm hərəkətsiz suşlara qarşı fəaliyyətlərinə görə (193,512). Diarilxinolin sinfinin ilk üzvü bedaquiline klinik sınaqlarda vərəm üçün uğurla istifadə edilmişdir (25,513) və Birləşmiş Ştatlarda istifadə üçün təsdiq edilmişdir. Bedaquiline mikobakteriyalardan başqa bakteriyalara qarşı aktivliyə malik olmasa da, bedaquiline oxşar əsas struktura malik kimyəvi törəmələr hazırlanmış və qram-müsbət patogenlərə qarşı sınaqdan keçirilmişdir. Streptococcus pneumoniaeStaphylococcus aureus ümidverici nəticələrlə (508).

2-piridonlar bakterial DNT girazını inhibə edən geniş spektrli antimikrobiyal agentlərin yeni sinfidir.116,514,515). Bu birləşmələr ftorxinolonlara bənzəyir, lakin azot atomunun halqa qovşağında yerləşməsi ilə fərqlənir. Molekulun əsas halqa quruluşu xinolonların və ya naftiridinlərinkindən fərqli olduğundan, 2-piridonların DNT giraz yerində fərqli şəkildə bağlandığı görünür. Müvafiq olaraq, bu agentlərin ftorxinolonlara davamlı bakteriyalara qarşı aktiv olduğu aşkar edilmişdir (116,516). 2-piridonlar in vitro bakterisid fəaliyyət göstərir. Ftorxinolonlar kimi, bu agentlər suda həll olunur və ağızdan qəbul edildikdə əla bioavailability var. Yüzlərlə 2-piridon in vitro və in vivo olaraq sintez edilmiş və qiymətləndirilmişdir, seçilmiş agentlər indi insan klinik sınaqlarına doğru irəliləyir (116,515). Bundan əlavə, triazollar halqa ilə birləşdirilmiş bisiklik 2-piridonların 8 və 2-ci mövqelərinə daxil edilmişdir (517). Bu triazol funksiyalı halqa ilə birləşdirilmiş 2-piridonların bir neçəsi in vitro antibakterial xüsusiyyətlərə görə qiymətləndirilir.

Lantibiotiklər qram-müsbət bakteriyalar tərəfindən istehsal olunan ribosomal olaraq sintez edilmiş müxtəlif antimikrob peptidlər qrupudur (518). Bu kiçik (19-38 amin turşusu) peptidləri tioeter amin turşuları olan lantionin və/və ya 3-metillantionini ehtiva edən mürəkkəb polisiklik molekullardır.518&ndash521). Bundan əlavə, belə ribosomal sintez edilmiş polisiklik molekullar həm ribosomal, həm də qeyri-ribosom mənşəli təbii peptidlərin konformasiya çevikliyini məhdudlaşdırmaq üçün təbiətdə istifadə olunan ümumi üsul olan makrosiklləşmə yolu ilə istehsal olunur.522,523). Lantionin tərkibli peptidlərə gedən ən azı üç genetik yol var və bunlar təbiətdə geniş yayılmışdır (523). Lantibiotiklər müxtəlif laktik turşu bakteriyaları da daxil olmaqla geniş spektrli qram-müsbət bakteriyalar tərəfindən istehsal olunur.518,524,525). Lantibiotiklər ilk növbədə qram-müsbət bakteriyalara qarşı aktivdir (519,526) bir sıra müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə (518,527,528). Bu peptidlərdən bəziləri və nisin, subtilin və Pep5 kimi 1-ci sinif lantibiotiklər və mdash məsamələr əmələ gətirərək hüceyrə membranında ilkin bakterisid təsirini göstərən müsbət yüklü amfifil molekulları bölüşürlər.518,519,521,527). Nisin unikal məsamə əmələ gətirən fəaliyyətə malikdir, çünki o, hüceyrə divarının prekursoru II lipidini dok molekulu kimi istifadə edir (524). Nisinin həmçinin hüceyrə divarının prekursoru lipid II ilə bağlanması səbəbindən ikili təsir mexanizminə sahib olduğu görünür, çünki bu bağlanma həm də hüceyrə divarının biosintezini maneə törədir (528). Sinnamisin və əlaqəli duramisinlər kimi 2-ci sinif lantibiotiklər qlobulyar formalara malikdir və xalis yükü və ya mənfi yükü yoxdur. Bu qlobulyar lantibiotiklər fosfoetanolamin bağlayaraq fosfolipazları inhibə edir.518,520,521,527). 2-ci sinif lantibiotiklərə həmçinin mersasidin daxildir bu lantibiotik plazma membranlarında məsamələr əmələ gətirmir, əksinə peptidoqlikan sintezini inhibə edir, ehtimal ki, lipid II-ni kompleksləşdirərək transqlikozilləşmə səviyyəsində (518,520,521,527,529,530). Bəzi sinif 2 lantibiotiklər bakteriostatik, digərləri isə bakteriosid kimi görünür, bu, lantibiotikin ikili təsir mexanizminə malik olub-olmaması ilə əlaqədar ola bilər. Üçüncü sinif lantibiotiklər təklif edilmişdir (518) bu lantionin tərkibli peptidlərin əhəmiyyətli antibiotik aktivliyi yoxdur, əksinə istehsal edən hüceyrə üçün başqa funksiyaları var. Bu lantibiotiklərə SapB, ​​AmfS və SapT daxildir (518).

Kationik peptidlər, həmçinin defensinlər adlanır, bitki və heyvanlarda anadangəlmə immunitetin mühüm mexanizmi kimi fəaliyyət göstərən qısa (20-50 amin turşusu) amfifil polikatyonik peptidlərdir.531,532). Bu antimikrob peptidlər faqositik hüceyrələr və limfositlər, həmçinin mədə-bağırsaq və sidik-cinsiyyət yollarının, traxeobronxial ağacın və keratinositlərin epitel hüceyrələrinin astarları tərəfindən istehsal olunur.533). Bitki və heyvanlar aləmindən 800-dən çox antimikrobiyal peptidlər var.534). Bu agentlərə misal olaraq cecropins (535), melittin (536), jurnallar (537) və epidermin (538). İnsan və alfa-defensin kimi müdafiə maddələrinin antimikrobiyal aktivliyi məlumdur (532,539). Birbaşa antimikrobiyal fəaliyyətə əlavə olaraq, bu &ldquhost-müdafiə peptidləri&rdquo immun hüceyrələrin toplanması və aktivləşdirilməsi, lipopolisaxaridlərin zərərsizləşdirilməsi və bakterial klirensin artırılması kimi mühüm immun modulator funksiyalarına malikdir.533,540,541). Bəzi antimikrobiyal peptidlər çoxfunksiyalıdır və həm hüceyrə (Th1-dən asılı), həm də humoral (Th2-dən asılı) sitokin istehsalını və immun cavabları gücləndirə bilər.533). Bu antimikrob katyonik peptidlərin əsas hədəfləri bakterial hüceyrə membranlarıdır, hüceyrə ölümü membrana bağlı proseslərin müdaxiləsi və həmçinin keçiriciliyin artması nəticəsində baş verir. Kationik peptidlərin antimikrobiyal fəaliyyəti onların amfifil təbiəti ilə əlaqəli fiziokimyəvi xassələrlə bağlıdır ki, bu da bu peptidlərə qütblü və müsbət yüklü amin turşularının bir tərəfə, apolyar strukturların isə digər tərəfə yönəldiyi konformasiyaları qəbul etməyə imkan verir. Bu tənzimləmə bu peptidlərin mənfi yüklü membran səthlərinə bağlanmasına və sonra sitoplazmik membrana inteqrasiyasına imkan verir (532). Sitoplazmatik membranın zədələnməsi və/və ya məsamələrin əmələ gəlməsi keçiriciliyin artması ilə nəticələnə bilər (539,542). Bundan əlavə, elektron nəqli kimi membrana bağlı proseslər pozula bilər. Aminoqlikozidlər kimi bu katyonik peptidlərin başqa bir təsiri, Mg 2+ və Ca 2+ -nı sıxışdıran bu agentlərin yaratdığı biofilmin pozulması ola bilər. Bunun sübutu, bu antimikrob peptidlərin bir sıra həll olunmayan komplekslər kimi aktiv olduqlarının qeyd edilməsidir (343). Bu, hədəflənmiş mikroorqanizm üzərində səth fəaliyyətinin öldürücü fəaliyyət üçün kifayət olduğunu göstərir. Üstəlik, antimikrob peptidlərin biofilmlə qarşılıqlı əlaqəsinə bu agentlərin amfifil təbiəti yaxşı xidmət edir, bu da həm amfipatik, həm də hidrofobik hissələrə imkan verir və molekulun sulu fazadan maqnezium və kalsium kationlarını sıxışdırdığı biofilm fazasına keçməsini asanlaşdırır. .

1. Drusano GL. Antimikrobiyal farmakodinamika: &lsquobug və dərmanın kritik qarşılıqlı əlaqəsi.&rsquo Rev Nat Microbiol 20042:289&ndash300.

2. Craig WA, Ebert SC. Bakteriyaların öldürülməsi və yenidən böyüməsi in vitro: icmal. Scand J Infect Dis Suppl 199174:63&ndash70.

3. Davies J, Davies D. Antibiotik müqavimətinin mənşəyi və təkamülü. Microbiol Mol Biol Rev 201074:417&ndash433.

4. Paterson DL. &ldquoGirov zərər&rdquo sefalosporin və ya xinolon antibiotik terapiyasından. Clin Infect Dis 200438(Əlavə 4):S341&ndashS345.

5. Stratton CW. Ölü böcəklər mutasiyaya uğramır: bakterial müqavimətin yaranmasında həssaslıq problemləri. Emerging Infect Dis 20039:10&ndash16.

6. Mouton JW, Dudley MN, Cars O, et al. İnfeksiya əleyhinə dərmanlar üçün farmakokinetik/farmakodinamikanın (PK/PD) terminologiyasının standartlaşdırılması. Int J Antimikrob Agentlər 200219:355&ndash358.

7. Craig WA, Leggett K, Totsuka K, et al. Heyvanların eksperimental infeksiyalarında antibiotik effektivliyinin əsas farmakokinetik parametrləri. J Drug Dev 19881:7&ndash15.

8. Ebert SC, Craig WA. Antibiotiklərin farmakodinamik xüsusiyyətləri: dərmanların monitorinqi və dozaj rejiminin dizaynına tətbiqi. Infect Control Hosp Epidemiol 199011:319&ndash326.

9. Stass H, Dalhoff A. Kəsmə nöqtələrinin müəyyən edilməsi üçün farmakokinetik və farmakodinamik modellərin inteqrasiya olunmuş istifadəsi. İnfeksiya 200533(Əlavə 2):S29&ndashS35.

10. Drusano GL. Antimikrobların farmakokinetikası və farmakodinamikası. Clin Infect Dis 200745(Əlavə 1):S89&ndashS95.

11. MacGowan A. Beta-laktamlara yenidən baxılması və mdashPK/PD köhnə antibiotiklərin dozasını yaxşılaşdırır. Curr Opin Pharmacol 201111:470&ndash476.

12. Mouton JW, Ambrose PG, Canton R, et al. Gələcək üçün antibiotiklərin qorunması: farmakokinetik və farmakodinamik baxımdan köhnə və yeni dərmanlardan istifadənin yeni yolları. Dərmanlara Müqavimət Yeniləməsi 201114:107&ndash117.

13. Drusano GL, Lodise TP. Optimal antimikrobiyal terapiya ilə həyatları xilas edin. Clin Infect Dis 201356:245&ndash247.

14. Stratton CW. In vitro həssaslıq testinə qarşı in vivo effektivlik. Med Clin North Am 200690:1077&ndash1088.

15. Tenover FK. Antimikrobiyal agentlərə bakterial müqavimətin inkişafı və yayılması: ümumi baxış. Clin Infect Dis 200133(Əlavə 3):S108&ndashS115.

16. Kanton R, Morosini MI. Antibiotiklərə məruz qaldıqdan sonra antibiotik müqavimətinin yaranması və yayılması. FEMS Microbiol Rev 201135:977&ndash991.

17. Russell AD, Chopra I. Antimikrobiyal təsir və müqaviməti başa düşmək. 2-ci nəşr. Nyu York: Ellis Horvud, 1996.

18. Drlica K. Antibiotik müqaviməti: böcəkləri məğlub edə bilərikmi? Drug Discov Bu gün 20016:714&ndash715.

19. Poole K. Müqavimət mexanizmlərini hədəf alaraq antimikrob müqavimətinin aradan qaldırılması. J Pharm Pharmacol 200153:283&ndash294.

20. Le T, Bayer AS. Yoluxucu endokardit üçün kombinə edilmiş antibiotik terapiyası. Clin Infect Dis 200336:615&ndash621.

21. Yeh P, Tschumi AI, Kishony R. Dərman vasitələrinin cüt qarşılıqlı təsirlərinin xüsusiyyətlərinə görə funksional təsnifatı. Nat Genet 200638:489&ndash494.

22. Lim TP, Ledesma KR, Chang KT, et al. Çoxlu dərmanlara davamlılığa qarşı kombinə edilmiş antimikrobiyal terapiyanın kəmiyyət qiymətləndirilməsi Acinetobacter baumannii. Antimikrob Agentlər Chemother 200852:2898&ndash2904.

23. Yuan Z, Ledesma KR, Singh R, et al. Sıçan sətəlcəm modelində çoxlu dərmanlara davamlı bakteriyalara qarşı kombinasiyalı antimikrobiyal terapiyanın kəmiyyət qiymətləndirilməsi. J Dis yoluxdur 2010201:889&ndash897.

24. Filippini P, Iona E, Piccaro G və başqaları. Dərman birləşmələrinin hərəkətsizliyə qarşı fəaliyyəti Mycobacterium tuberculosis. Antimikrob Agentlər Chemother 201054:2712&ndash2715.

25. Diacon AH, Dawson R, von Groote-Bidlingmaier, et al. PA-824, bedaquiline, pirazinamid və moxifloxacin birləşmələrinin 14 günlük bakterisid fəaliyyəti: randomizə edilmiş sınaq. Lancet 2012380:986&ndash993.

26. Weis SE, Slocum PC, Blais FX, et al. Dərmanlara qarşı müqavimət və vərəmdə residiv nisbətlərinin birbaşa müşahidə olunan terapiyasının təsiri. N Engl J Med 1994330:1247&ndash1251.

27. Hobby GL, Dawson MH. Bakteriyaların böyümə sürətinin penisilin təsirinə təsiri. Proc Soc Exp Biol 194456:181&ndash184.

28. Tuomanen E. Fenotipik tolerantlıq: inkişaf etməyən bakteriyaları öldürən beta-laktam antibiotiklərinin axtarışı. Rev Infect Dis 19868(Əlavə 3):S279&ndashS291.

29. Lorian V. İn vivo şəraitin in vitro simulyasiyası: mədəniyyət mühitinin fiziki vəziyyəti. J Clin Microbiol 198927:2403&ndash2406.

30. Gilbert P, Collier PJ, Brown MRW. Böyümə sürətinin antimikrob agentlərə qarşı həssaslığa təsiri: biofilmlər, hüceyrə dövrü, dormansiya və sərt reaksiya. Antimikrob Agentlər Chemother 199034:1865&ndash1868.

31. Stevens DL, Sizhuang Y, Bryant AE. Müxtəlif böyümə mərhələlərində penisilin bağlayan zülal ifadəsi in vitro və in vivo penisilin effektivliyini müəyyən edir: inokulum effektinin izahı. J Dis yoluxdur 1993167:1401&ndash1405.

32. Scheffers DJ, Pinho MG. Bakterial hüceyrə divarının sintezi: lokalizasiya tədqiqatlarından yeni anlayışlar. Microbiol Mol Biol Rev 200569:585&ndash607.

33. Vollmer W. Peptidoqlikan quruluşu və memarlığı. FEMS Microbiol Rev 200832:149&ndash167.

34. Mattei P-J, Neves D, Dessen A. Hüceyrə divarının biosintezi və bakterial morfogenezi birləşdirən. Curr Opin Struct Biol 201020:749&ndash755.

35. Silhavy TJ, Kahne D, Walker S. Bakterial hüceyrə zərfi. Soyuq Bahar Harb Perspect Biol 20102: a000414.

36. Vollmer W. Prokaryotik sitoskeleton: inhibitorlar və antibiotiklər üçün ehtimal olunan hədəf? Appl Microbiol Bench Technol 200673:37&ndash47.

37. Schneider T, Sahl HG. Antibiotik hədəf yolu kimi köhnə, lakin yaxşı və mdashcell divar biosintezi. Int J Med Microbiol 2010300:161&ndash169.

38. Shockman GD, Daneo-Moore L, Higgins ML. Hüceyrə divarının və membranın böyüməsi, böyüməsi və bölünməsi problemləri. Ann NY Acad Sci 1974235:161&ndash197.

39. Şokmen GD, Holtje J-V. Mikrob peptidoqlikan (murein) hidrolazlar. In: Ghuysen JM, Hakenbeck R, reds. Bakterial hüceyrə divarı. Amsterdam: Elsevier, 1994:131&ndash166.

40. Vollmer W, Joris B, Charlier P, et al. Bakterial peptidoqlikan (murein) hidrolazlar. FEMS Microbiol Rev 200832:259&ndash286.

41. Hochman A. Prokariotlarda proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü. Crit Rev Microbiol 199723:207&ndash214.

42. Lewis K. Bakteriyalarda proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü. Microbiol Mol Biol Rev 200064:503&ndash514.

43. Kitano K, Tomasz A. Avtolitik hüceyrə divarının deqradasiyasının tetiklenmesi Escherichia coli beta-laktam antibiotikləri ilə. Antimikrob Agentlər Chemother 197916:838&ndash848.

44. Kohanski MA, Dwyer DJ, Hayete B, et al. Bakterisid antibiotiklərin səbəb olduğu hüceyrə ölümünün ümumi mexanizmi. Hüceyrə 2007130:797&ndash810.

45. Kohanski MA, Dwyer DJ, Collins JJ. Antibiotiklər bakteriyaları necə öldürür: hədəflərdən şəbəkələrə qədər. Nat Rev Mikrobiol 20108:423&ndash435.

46. ​​Roszak DB, Colwell RR. Bakteriyaların təbii mühitdə sağ qalma strategiyaları. Mikrob Rev 198751:365&ndash379.

47. Kolter R. Stasionar mərhələdə həyat və ölüm. ASM Xəbərləri 199258:75&ndash79.

48. Lewis K. Persister hüceyrələri. Annu Rev Mikrobiol 201064:357&ndash372.

49. Stewart PS, Costerton JW. Biofilmlərdə bakteriyaların antibiotiklərə qarşı müqaviməti. Lancet 2001358:135&ndash138.

50. Antunes LC, Ferreira RB, Buckner MM, et al. Bakterial virulentlikdə kvorum tədqiqi. Mikrobiologiya 2010156:227&ndash282.

51. Bayles KW. Biofilmin inkişafında ölüm və lizisin bioloji rolu. Nat Rev Mikrobiol 20075:721&ndash726.

52. Lopez D, Vlamakis H, Kolter R. Biofilms. Soyuq Bahar Harb Perspect Biol 20102: a000398.

53. Walker GC. Bir orqanizmin DNT zədələnməsinə reaksiyasının mürəkkəbliyini başa düşmək. Cold Springs Harb Symp Quant Biol 200065:1&ndash10.

54. Foster PL. Stress reaksiyası və bakteriyalarda genetik variasiya. Mutat Res 2005569:3&ndash11.

55. Friedberg EC, Walker GC, Siede W, et al. DNT təmiri və mutagenez. 2-ci nəşr. Vaşinqton, DC: ASM Press, 2005.

56. Costerton JW, Lewandowski Z, Caldwell DE, et al. Mikrob biofilmləri. Annu Rev Mikrobiol 199549:711&ndash745.

57. Donlan RM, Costerton JW. Biofilmlər: kliniki əhəmiyyət kəsb edən mikroorqanizmlərin sağ qalma mexanizmləri. Clin Microbiol Rev 200215:167&ndash193.

58. Dunne WM Jr. Bakterial yapışma: son zamanlarda görülən və yaxşı biofilm? Clin Microbiol Rev 200215:155&ndash166.

59. Brown MRW, Williams P. Substratın məhdudlaşdırılması və böyümə mərhələsinin antimikrobiyal agentlərə həssaslığa təsiri. J Antimikrob Kimya 198515(Əlavə A):S7&ndashS14.

60. Brown MRW, Allison DG, Gilbert P. Bakterial biofilmlərin antibiotikə qarşı müqaviməti: böyümə sürəti ilə əlaqəli təsir? J Antimikrob Kimya 198822:777&ndash783.

61. Brown RW, Collier PJ, Gilbert P. Böyümə sürətinin antimikrob agentlərə qarşı həssaslığa təsiri: hüceyrə zərfinin və partiyanın modifikasiyası və davamlı mədəniyyət tədqiqatları. Antimikrob Agentlər Chemother 199034:1623&ndash1628.

62. Stratton CW. Bakterisid testi. Med Clin North Am 19937:445&ndash459.

63. Lynch AS, Robertson GT. Bakterial və göbələk biofilm infeksiyaları. Ann Rev Med 200859:415&ndash428.

64. Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bakterial biofilmlər: davamlı infeksiyaların ümumi səbəbi. Elm 1999284:1318&ndash1322.

65. Mulcahy LR, Burns JL, Lory S, et al. yaranması Pseudomonas aeruginosa kistik fibrozlu xəstələrdə yüksək səviyyədə davamlı hüceyrələr istehsal edən suşlar. J Bakteriol 2010192:6191&ndash6196.

66. Nystrom T. Stasionar faza fiziologiyası. Annu Rev Mikrobiol 200458:161&ndash181.

67. Colwell RR. Canlı, lakin mədəni olmayan bakteriyalar: sağ qalma strategiyası. J Kimyaya yoluxdurun 20006:121&ndash125.

68. Mendelman PM, Chaffin DO. İki penisilin bağlayan zülal Haemophilus influenzae Hüceyrələr stasionar fazaya girdikdən sonra itirilir. FEMS Microbiol Lett 198530:399&ndash402.

69. Benaissa M, Babin P, Quellard N, et al. Dəyişikliklər Helicobacter pylori bakteriyadan kokkoid formaya çevrilmə zamanı ultrastruktur və antigenlər. İmmun yoluxdur 199664:2331&ndash2335.

70. Singh VK, Jayaswal RK, Wilkinson BJ. Hüceyrə divarı və antibiotikin təsirli zülalları Staphylococcus aureus proteomik yanaşma ilə müəyyən edilmişdir. FEMS Microbiol Lett 2001199:79&ndash84.

71. Shaw KJ, Miller N, Liu X, et al. Qlobal gen ifadəsində dəyişikliklərin müqayisəsi Escherichia coli dörd bakterisid agent tərəfindən törədilir. J Mol Microbiol Biotechnol 20035:105&ndash122.

72. Dorr T, Vulic M, Lewis K. Siprofloksasin TisB toksinini induksiya edərək persister əmələ gəlməsinə səbəb olur. Escherichia coli. PLoS Biol 20108: e1000317.

73. Robertson JA, Trulear MG, Characlis WG. Hüceyrə çoxalması və hüceyrədənkənar polimer əmələ gəlməsi Pseudomonas aeruginosa davamlı mədəniyyətdə. Biotechnol Bioeng 198426:1409&ndash1417.

74. Davies DG, Chakrabarty AM, Geesey GG. Biofilmlərdə ekzopolisakkarid istehsalı: alginat gen ifadəsinin substratın aktivləşdirilməsi Pseudomonas aeruginosa. Appl Environ Microbiol 199359:1181&ndash1186.

75. Stewart PS. Antibiotik müqavimətini proqnozlaşdıran biofilm yığılması modeli Pseudomonas aeruginosa biofilmlər. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:1052&ndash1058.

76. Drenkard E, Ausubel FM. Pseudomonas biofilmin əmələ gəlməsi və antibiotiklərə qarşı müqavimət fenotipik variasiya ilə əlaqələndirilir. Təbiət 2002416:740&ndash743.

77. Ahnwar H, Strap JL, Costerton JW. Mukoidin biofilmlərinin dinamik qarşılıqlı təsiri Pseudomonas aeruginosa tobramisin və piperasilin ilə. Antimikrob Agentlər Chemother 199236:1208&ndash1214.

78. Tran TD, Kwon HY, Kim EH, et al. İstilik şoku proteini ClpL səbəbiylə penisillinə həssaslığın azalması Streptococcus pneumoniae. Antimikrob Agentlər Chemother 201155:2714&ndash2728.

79. Henge-Aronis R. Aclıq və stressin sağ qalması: rolu rpoS erkən stasionar fazada gen tənzimlənməsi E. coli. Hüceyrə 199372:165&ndash168.

80. Dougherty T, Pucci MJ. Penisilin bağlayan zülallar tərəfindən tənzimlənir rpoS artım vəziyyətlərində keçidlər zamanı Escherichia coli. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:205&ndash210.

81. Denome SA, Elf PK, Henderson TA, et al. Escherichia coli səkkiz penisilin bağlayan zülalın bütün mümkün kombinasiyalarından məhrum mutantlar: canlılıq, xüsusiyyətlər və peptidoqlikan sintezi üçün təsirlər. J Bakteriol 1999181:3981&ndash3993.

82. Vollmer W, Bertsche U. Murein (peptidoqlikan) strukturu, memarlığı və biosintezi. Escherichia coli. Biochim Biophys Acta 20081778:1714&ndash1734.

83. Moyer CL, Morita RY. Böyümə sürətinin və aclıq-sağ qalmanın psixofilik dəniz bakteriyasının canlılığına və sabitliyinə təsiri. Appl Environ Microbiol 198955:1122&ndash1127.

84. Mətin A. Karbon aclığının səbəb olduğu ümumi müqavimətin molekulyar əsasları. Escherichia coli. Mol mikrobiol 19915:3&ndash10.

85. Palata JB. Teyxoik və teyxuron turşuları: biosintezi, yığılması və yeri. Microbiol Rev 198145:211&ndash243.

86. Wrangstadh M, Conway PL, Kjelleberg S. Dəniz tərəfindən istehsal olunan hüceyrədənkənar polisaxaridin rolu Pseudomonas sp. Aclıq zamanı hüceyrədə S9. Can J Microbiol 198935:309&ndash312.

87. Chatterji D, Ojha AK. Ciddi cavab, ppGpp və aclıq siqnalını yenidən nəzərdən keçirin. Curr Opin Microbiol 20014:160&ndash165.

88. Magnusson LU, Farewell A, Nystrom T. ppGpp: qlobal tənzimləyici Escherichia coli. Trend Microbiol 200513:236&ndash242.

89. Primm TP, Anderson SJ, Mizrahi V, et al. -nin sərt cavabı Mycobacterium tuberculosis uzunmüddətli yaşamaq üçün tələb olunur. J Bakteriol 2000182:4889&ndash4898.

90. Costerton JW, Lam K, Chan R. patogenezində mikrokoloniyanın rolu. Pseudomonas aeruginosa. Rev Infect Dis 19835 (Əlavə): S867&ndashS873.

91. Lorian V. Penisillinin subinhibitor konsentrasiyalarının stafilokokların strukturuna və bölünməsinə bəzi təsirləri. Antimikrob Agentlər Chemother 19757:864&ndash870.

92. Lorian V, Atkinson B. Antibiotiklərin subinhibitor konsentrasiyalarının kokkların çarpaz divarlarına təsiri. Antimikrob Agentlər Chemother 19769:1043&ndash1055.

93. Lorian V, Atkinson B, Lim Y. Stafilokokların ultrastrukturuna və böyüməsinə rifampinin və oksasillinin təsiri. Rev Infect Dis 19835 (Əlavə): S419&ndashS427.

94. Gemmell CG, Lorian V. Antibiotiklərin aşağı konsentrasiyalarının bakterial ultrastruktur, virulentlik və immunomüdafiələrin həssaslığına təsiri: klinik əhəmiyyəti. In: Lorian V, red. Laboratoriya təbabətində antibiotiklər. 4-cü nəşr. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996:397&ndash452.

95. Giesbrecht P, Kersten T, Maidhof H, et al. Stafilokok hüceyrə divarı: penisilinin iştirakı ilə morfogenez və ölümcül dəyişikliklər. Microbiol Mol Biol Rev 199862:1371&ndash1414.

96. Novak R, Charpentier E, Braun JS, et al.Ölüm siqnalı peptidi ilə siqnal ötürülməsi: bakteriyanın penisilin tərəfindən öldürülməsi mexanizminin açılması. Mol hüceyrəsi 20005:49&ndash57.

97. Brunskill EW, Bayles KW. Avtolizə təsir edən ehtimal olunan tənzimləyici lokusun müəyyən edilməsi və molekulyar xarakteristikası Staphylococcus aureus. J Bakteriol 1996178:611&ndash618.

98. Henze U, Sidow T, Wecke J, et al. -nin təsiri femB metisilin müqaviməti və peptidoqlikan metabolizmi haqqında Staphylococcus aureus. J Bakteriol 1993175:1612&ndash1620.

99. Catrenich C, Makin K. Morfoloji çevrilmənin xarakteristikası. Helicobacter pylori bakteriyadan kokkoid formaya keçir. Scan J Gastroenterol 199126(Əlavə 181):S58&ndashS64.

100. Berry V, Jennings K, Woodnutt G. Amoksisillinin bakterisid və morfoloji təsiri. Helicobacter pylori. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:1859&ndash1861.

101. Cellini L, Allocati N, Angelucci D, et al. Kokoid Helicobacter pylori siçanlarda in vitroda yetişdirilə bilməz. Mikrobiol immunol 199438:843&ndash850.

102. Summanen F, Wexler HM, Lee K, et al. Morfoloji reaksiya Bilofiya wadsworthia imipenem üçün: penisilin bağlayan zülalların xassələri ilə korrelyasiya. Antimikrob Agentlər Chemother 199337:2638&ndash2644.

103. Elliot TS, Greenwood D. Morfoloji reaksiya Pseudomonas aeruginosa aztreonama, sefoperazon, seftazidim və formimidoil tienamisinə. J Med Microbiol 198417:159&ndash169.

104. Koch C, Hiby N. Kistik fibrozun patogenezi. Lancet 1993341:1065&ndash1069.

105. Lam JS, Chan R, Lam K, et al. Mukoid mikrokoloniyaların istehsalı Pseudomonas aeruginosa kistik fibrozda yoluxmuş ağciyərlərdə. İmmun yoluxdur 198028:546&ndash556.

106. Sterstrom T-A, Conway P, Kjelleberg S. Uzun müddətli aclığa bakterial reaksiyanın antibiotiklərlə inhibə edilməsi. Salmonella typhimurium və siçanların kolon mikrobiotası. J Appl Bakteriol 198967:53&ndash59.

107. Hurdle JG, O&rsquoNeill AJ, Chopra I, et al. Bakterial membran funksiyasının hədəflənməsi: davamlı infeksiyaların müalicəsi üçün kifayət qədər istifadə edilməmiş bir mexanizm. Nat Rev Mikrobiol 20119:62&ndash75.

108. Hash JH, Davis MC. Elektron mikroskopiyası Staphylococcus aureus tetrasiklinlə müalicə olunur. Elm 1962138:8&ndash28.

109. Lawlor MT, Sullivan MC, Levitz RE, et al. Metisillinə davamlı protez qapaq endokarditinin müalicəsi Staphylococcus aureus minosiklin ilə. J Dis yoluxdur 1990161:812&ndash814.

110. Nicolau DP, Freeman CD, Nightingale CH, et al. Oksasilinə davamlı səbəb olan eksperimental endokarditin müalicəsi üçün minosiklinlə vankomisinə qarşı Staphylococcus aureus. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:1515&ndash1518.

111. Yuk JH, Dignani MC, Harris RL, et al. Minosiklin alternativ antistafilokokal agent kimi. Rev Infect Dis 199113:1023&ndash1024.

112. David MZ, Daum RS. İcma ilə əlaqəli metisillinə davamlı Staphylococcus aureus: epidemiologiya və yaranan epidemiyanın klinik nəticələri. Clin Microbiol Rev 201023:616&ndash687.

113. Moellering RC. MRSA: birinci yarım əsr. J Antimikrob Kimya 201267:4&ndash11.

114. Hugo WB, red. Bakterial hüceyrənin inhibəsi və məhv edilməsi. Nyu York: Akademik Mətbuat, 1971.

115. Couturier M, el Bahassi M, Van Melderen L. DNT girase zəhərlənməsi ilə bakterial ölüm. Trendlər Microbiol 19986:269&ndash275.

116. Mitscher LA. Bakterial topoizomeraz inhibitorları: xinolonlar və piridon antibakterial maddələr. Chem Rev 2005105:559&ndash592.

117. Kathiravan MK, Khilare MM, Nikoomanesh K, et al. Antibakterial və xərçəng əleyhinə dərmanların kəşfi üçün hədəf olaraq topoizomeraz. J Enzyme Inhib Med Chem 201328:419&ndash435.

118. Poehlsgaard J, Douthwaite S. Bakterial ribosom antibiotiklər üçün hədəf kimi. Nat Rev Mikrobiol 20053:870&ndash881.

119. Artsimoviç I, Vasylyeva DG. RNT polimerazanı dayandırmaq asandır? Hüceyrə dövrü 20065:399&ndash404.

120. Chopra I. Bakterial RNT polimeraza: yeni antimikrob agentlərin kəşfi üçün perspektivli hədəf. Curr Opin Invest Drugs 20078:600&ndash607.

121. Mariani R, Maffioli SI. Bakterial RNT polimeraza inhibitorları: onların strukturu, törəmələri, bioloji aktivliyi və mövcud klinik inkişaf vəziyyətinin mütəşəkkil icmalı. Curr Med Chem 200916:430&ndash454.

122. Bayles KW. Bakteriyalarda apoptozu idarə edən molekulyar strategiyalar qorunub saxlanılırmı? Trendlər Microbiol 200311:306&ndash311.

123. Rays KC, Bayles KW. Ölüm və rsquos alətlər qutusu: bakterial proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünün molekulyar komponentlərinin tədqiqi. Mol mikrobiol 200350:729&ndash738.

124. Bayles KW. Penisillinin bakterial təsiri: həll edilməmiş bir sirr üçün yeni ipuçları. Trendlər Microbiol 20008:274&ndash278.

125. Wang X, Zhao X, Malik M, et al. Reaktiv oksigen növlərinin xinolon vasitəçiliyi ilə bakterial hüceyrə ölümünün yollarına töhfəsi. J Antimikrob Kimya 201065:520&ndash524.

126. Dubee B, Chau F, Arthur M, et al. Amoksisillin tərəfindən törədilən bakteriyanın məhvinə autolizinlərin in vitro töhfəsi inokulum ölçüsü ilə artır. Enterococcus faecalis. Antimikrob Agentlər Chemother 201155:910&ndash912.

127. Moreillon P, Markiewicz Z, Machman S, et al. Pnevmokoklarda penisilin üçün iki bakterisid hədəf: avtolizdən asılı və avtolizdən asılı olmayan öldürmə mexanizmləri. Antimikrob Agentlər Chemother 199034:33&ndash39.

128. Sintim HO, Smith JA, Wang J, et al. Yeni nəsil anti-infeksiya agentlərinin kəşfində paradiqma dəyişikliyi: kiçik molekulları olan bakteriyalarda kvorum sensasiyası, c-di-GMP siqnalı və biofilm formalaşmasının hədəflənməsi. Gələcək Med Chem 20102:1005&ndash1035.

129. Leive L. Etilendiamintetraasetat tərəfindən koliform bakteriyalarda əmələ gələn keçiriciliyin dəyişməsi üzrə tədqiqatlar. J Biol Chem 1968243:2373&ndash2380.

130. Haight TH, Finlandiya M. Eritromisinin təsir rejiminə dair müşahidələr. Proc Soc Exp Biol Med 195281:188&ndash193.

131. Kita E, Sawaki M, Nishikawa F, et al. Virulentlik faktorlarının qarşısının alınması Pseudomonas aeruginosa eritromisin tərəfindən. J Antimikrob Kimya 199127:273&ndash284.

132. Mizukane R, Hirakata Y, Kaku M, et al. Müqayisəli in vitro azitromisinin və digər makrolid antibiotiklərin ekzofermenti inhibə edən fəaliyyətləri Pseudomonas aeruginosa. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:528&ndash533.

133. Neu HC. Makrolidlərin inkişafı: perspektivdə klaritromisin. J Antimikrob Kimya 199127(Əlavə A):S1&ndashS9.

134. Reusser F. Linkomisin və klindamisinin peptid zəncirinin başlamasına təsiri. Antimikrob Agentlər Chemother 19757:32&ndash37.

135. Yasuda H, Ajiki Y, Koga T, et al. tərəfindən əmələ gələn biofilmlər arasında qarşılıqlı təsir Pseudomonas aeruginosa və klaritromisin. Antimikrob Agentlər Chemother 199337:1749&ndash1755.

136. Naica Y, Jansch L, Bredenbruch F, et al. Azitromisinin antaqonist fəaliyyətlərinin kvorum-algıcı Pseudomonas aeruginosa PAO1: qlobal yanaşma. Antimikrob Agentlər Chemother 200650:1680&ndash1688.

137. Hoffmann N, Lee B, Hentzer M, et al. Azitromisin kvorum sensasiyasını və alginat polimer əmələ gəlməsini bloklayır və qan serumuna həssaslığı və stasionar böyümə fazasının məhvini artırır. Pseudomonas aeruginosa və xroniki zəifləyir P. aeruginosa Cftr(-/-) siçanlarda ağciyər infeksiyası. Antimikrob Agentlər Chemother 200751:3677&ndash3687.

138. Perez-Martinez I, Haas D. Azitromisin GacA-dan asılı kiçik RNT RsmY və RsmZ ifadəsini maneə törədir. Pseudomonas aeruginosa. Antimikrob Agentlər Chemother 201155:3399&ndash3405.

139. Little JW, Mount DW. SOS tənzimləmə sistemi Escherichia coli. Hüceyrə 198229:11&ndash22.

140. Yeiser B, Pepper ED, Goodman MF, et al. SOS-induksiya etdiyi DNT polimerazları uzunmüddətli sağ qalmağı və təkamül uyğunluğunu artırır. Proc Natl Acad Sci U S A 200299:8737&ndash8741.

141. Corton JC, Ward JE Jr, Lutherhaus J. Hüceyrə bölünməsi geninin təhlili ftsZ (sulB) qram-mənfi və qram-müsbət bakteriyalardan. J Bakteriol 1987169:1&ndash7.

142. Walthers RN, Piddock LJV, Wise R. SOS cavabında mutasiyaların kinolonların öldürülməsinin kinetikasına təsiri. J Antimikrob Kimya 198924:863&ndash873.

143. Rogers HJ, Perkins HR, Ward JB. Mikrob hüceyrə divarları və membranları. London: Chapman & Hall, 1980.

144. Shockmann GD, Barrett JF. Qram-müsbət bakteriyaların hüceyrə divarlarının quruluşu, funksiyası və yığılması. Ann Rev Microbiol 198337:501&ndash527.

145. Beveridge TJ. Qram-mənfi hüceyrə divarlarının strukturları və onların törəmə membran vezikülləri. J Bakteriol 1999181:4725&ndash4733.

146. Hancock REW. Bakterial xarici membranlar: inkişaf edən anlayışlar. ASM Xəbərləri 199157:175&ndash182.

147. Lugtenberg B, Van Alphen L. Molekulyar arxitektura və xarici membranın işləməsi Escherichia coli və digər qram-mənfi bakteriyalar. Biochim Biophys Acta 1983737:51&ndash115.

148. Booth IR. Bakteriyalarda sitoplazmik pH-nin tənzimlənməsi. Mikrob Rev 198549:359&ndash378.

149. Padan E, Schuldiner S. Bakterial hüceyrələrdə hüceyrədaxili pH tənzimlənməsi. Metodlar Enzimol 198625:337&ndash352.

150. Borges-Walmsley MI, Walmsley AR. Dərman nasoslarının quruluşu və funksiyası. Trendlər Microbiol 20019:71&ndash79.

151. van Heijenoort J. Bakterial peptidoqlikanın sintezində qlikan zəncirlərinin əmələ gəlməsi. Qlikobiologiya 200111:25&ndash36.

152. Nanninga N. Morfogenezi Escherichia coli. Microbiol Mol Biol Rev 199862:110&ndash129.

153. Morath S, Von Aulock S, Hartung T. Lipoteichoic acids strukturu/funksiya əlaqələri. J Endotoksin Res 200511:348&ndash356.

154. Qan L, Çen S, Jensen GJ. Qram-mənfi peptidoqlikanın molekulyar təşkili. Proc Natl Acad Sci U S A 2008105:18953&ndash18957.

155. Leive L. Qram-mənfi zərfin maneə funksiyası. Ann NY Acad Sci 1974235:109&ndash129.

156. Nikaido H. Dərmanların bakterial hədəflərə daxil olmasının qarşısının alınması: keçiricilik maneələrinin və aktiv axının rolu. Elm 1994264:382&ndash388.

157. Delcour AH. Xarici membranın keçiriciliyi və antibiotik müqaviməti. Biochim Biophys Acta 20091794:808&ndash816.

158. Erhmann M. Periplazma. Vaşinqton, DC: ASM Press, 2007.

159. De Duve C, Wattiaux R. Lizosomların funksiyaları. Annu Rev Physiol 196628:435&ndash492.

160. Schearer BG, Legakis NJ. Pseudomonas aeruginosa: karbenisillin və gentamisinə qarşı xarici membran keçiriciliyinin təyinində lipopolisaxaridin iştirakına dair sübut. J Dis yoluxdur 1985152:351&ndash355.

161. Magnusson K-E. Bakterial səthlərin fiziokimyəvi xassələri. Biochem Soc Trans 198917:454&ndash458.

162. Giwercman B, Jensen ET, Hiby N, et al. Beta-laktamaza istehsalının induksiyası Pseudomonas aeruginosa biofilm. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:1008&ndash1010.

163. Vaara M. Polycations bağırsaq bakteriyalarını antibiotiklərə həssaslaşdırır. Antimikrob Agentlər Chemother 198324:107&ndash113.

164. Stratton CW, Warner RR, Coudron PE və s. Glikokaliks-hüceyrə divarının vismut vasitəçiliyi ilə pozulması Helicobacter pylori: vismut duzları üçün fəaliyyət mexanizmi üçün ultrastruktur sübut. J Antimikrob Kimya 199943:659&ndash666.

165. Toney JH. Biofilmlər və mdasha antibakterial hədəfi laqeyd etdi? Curr Opin Araşdırma Dərmanları 20078:598&ndash599.

166. Kaye JJ, Chapman GB. Antimikrobiyal antibiotikin sitoloji aspektləri. III. Kolistin sulfatın antibiotik təsirində sitoloji cəhətdən fərqlənən mərhələlər Escherichia coli. J Bakteriol 196386:536&ndash543.

167. Schindler PRG, Teuber M. Polimiksin B-nin bakterial membranlara təsiri: sitoplazmada və xarici membranda morfoloji dəyişikliklər. Salmonella typhimuriumEscherichia coli B. Antimikrob Agentlər Chemother 19758:95&ndash104.

168. Yoshida T, Hiramatsu K. Metisillinə davamlı olan polimiksin B-nin güclü bakterisid fəaliyyəti Staphylococcus aureus (MRSA). Mikrobiol immunol 199331:853&ndash859.

169. Tetsuaki T, Svarachorn A, Soga H, et al. Lizis və aberrant morfologiyası Bacillus subtilis səthi aktiv maddələrin yaratdığı hüceyrələr və onların avtolizin aktivliyi ilə əlaqəsi. Antimikrob Agentlər Chemother 199034:781&ndash785.

170. Rogers SW, Gilleland HE, Eagon RG. Hüceyrə divarlarından ayrılan protein-lipopolisaxarid kompleksinin xarakteristikası Pseudomonas aeruginosa etilen-diamintetraasetik turşu ilə. Can J Microbiol 196415:743&ndash748.

171. Dixon RA, Chopra I. Periplazmik zülalların sızması Escherichia coli polimiksin B nonapeptidin vasitəçilik edir. Antimikrob Agentlər Chemother 198629:781&ndash788.

172. Vaara M, Vaara T. Xarici membranı pozan maddələr kimi polikatsiyalar. Antimikrob Agentlər Chemother 198324:114&ndash122.

173. Martin NL, Beveridge TJ. Gentamisin ilə qarşılıqlı əlaqə Pseudomonas aeruginosa. Antimikrob Agentlər Chemother 198629:1079&ndash1087.

174. Kadurugamuwa JL, Clarke AJ, Beveridge TJ. Gentamisinin səthi təsiri Pseudomonas aeruginosa. J Bakteriol 1993175:5798&ndash5805.

175. Nyuton BA. Polimiksinin iki valentli kationlarla antimikrobiyal aktivliyinin geri qaytarılması. Təbiət 1953172:160&ndash161.

176. Nicas TI, Hancock REW. EDTA, polimiksin B və gentamisinə qarşı həssaslığın dəyişməsi Pseudomonas aeruginosa xarici membran zülal H1-in ikivalent kation tənzimlənməsi ilə. J Gen Mikrobiol 1983129:509&ndash517.

177. Turaxia MH, Characlis WG. -nin fəaliyyəti Pseudomonas aeruginosa biofilmlərdə: kalsiumun təsiri. Biotechnol Bioeng 198933:406&ndash414.

178. Hancock REW. Xarici membran keçiriciliyində dəyişikliklər. Annu Rev Mikrobiol 198438:237&ndash264.

179. Rubinstein G, Dunkin K, Howard AJ. Həssaslığı Helicobacter pylori 12 antimikrobiyal agentə, omeprazol və vismut duzlarına. J Antimikrob Kimya 199434:409&ndash413.

180. Menninger JR. Makrolidlərin ribosomlara bağlanmasının funksional nəticələri. J Antimikrob Kimya 198516(Əlavə A):S23&ndashS24.

181. Pérez-Giraldo C, Rodriguez-Benito A, Morán FJ, et al. In vitro lil istehsalı Staphylococcus epidermidis siprofloksasinin, ofloksasinin və sparfloksasinin subinhibitor konsentrasiyaları olduqda. J Antimikrob Kimya 199433:845&ndash848.

182. Held TK, Adamczik C, Trautmann M, et al. Antibiotiklərin MİK və sub-MİK-lərinin kapsul polisaxarid istehsalına təsiri Klebsiella pneumoniae. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:1093&ndash1096.

183. Domenico P, Hopkins T, Schoch PE, et al. Aminoqlikozidlərin inhibisyonunun gücləndirilməsi və kapsul polisaxarid istehsalının azalması Klebsiella pneumoniae natrium salisilat tərəfindən. J Antimikrob Kimya 199025:205&ndash214.

184. Sawal T, Hirano S, Yamaguchi A. Porin sintezinin salisilat tərəfindən repressiyası. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniaeSerratia marcesans. FEMS Microbiol Lett 198740:233&ndash237.

185. Burns JL, Clark DK. Salisilatla induksiya olunan antibiotik müqaviməti Pseudomonas cepacia məsamə əmələ gətirən xarici membran zülalının olmaması ilə bağlıdır. Antimikrob Agentlər Chemother 199236:2280&ndash2285.

186. Sumita Y, Fukasawa M. Salisilat tərəfindən induksiya edilən keçici karbapenem müqaviməti Pseudomonas aeruginosa xarici membran protein D2 sintezinin yatırılması ilə bağlıdır. Antimikrob Agentlər Chemother 199337:2743&ndash2746.

187. Rosner JL. Xloramfenikol və digər antibiotiklərə qarşı irsi olmayan müqavimət Escherichia coli K-12. Proc Natl Acad Sci U S A 198582:8771&ndash8774.

188. Foulds J, Murray DM, Chai T, et al. Sefalosporinlərin xarici membran vasitəsilə nüfuzunun azalması Escherichia coli salisilatda yetişdirilir. Antimikrob Agentlər Chemother 198933:412&ndash417.

189. Barclay ML, Begg EJ, Chambers ST, et al. Gentamisin və seftazidimin ilk dozalarının eyni vaxtda olmayan tətbiqi ilə təkmilləşdirilmiş effektivlik in vitro. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:132&ndash136.

190. Guggenbichler JP, Allerberger F, Dierich MP, et al. aradan qaldırmaq üçün antibiotik birləşmələrinin aralıqlı tətbiqi Pseudomonas kistik fibrozda bəlğəmdən. Lancet 19882:749&ndash750.

191. Gilbert P, Maira-Litran T, McBain AJ, et al. Mikrob biofilm icmalarının fiziologiyası və kollektiv inadkarlığı. Adv Microb Physiol 200246:202&ndash256.

192. Rodriguez GG, Phipps D, Ishiguro K, et al. Aktiv tənəffüs edən bakteriyaların birbaşa vizuallaşdırılması üçün flüoresan redoks zondunun istifadəsi. Appl Environ Microbiol 199258:1801&ndash1808.

193. İslam MS, Richards JP, Ojha AK. Mikobakteriyalarda dərman tolerantlığının hədəflənməsi: mikobakteriya biofilmlərindən bir perspektiv. Expert Rev Anti Infect Ther 201010:1056&ndash1066.

194. Stewart PS, Karel SF, Robertson CR. Avtoradioqrafiyadan istifadə edərək immobilizasiya olunmuş hüceyrə artım sürətlərinin səciyyələndirilməsi. Biotechnol Bioeng 199137:824&ndash833.

195. Tuomanen E, Cozens R, Tosch W, et al. Öldürmə dərəcəsi Escherichia coli beta-laktam antibiotikləri ilə artım sürəti ilə ciddi şəkildə mütənasibdir. J Gen Mikrobiol 1986132:1297&ndash1304.

196. Evans DJ, Brown MRW, Allison DG, et al. Bakterial biofilmlərin tobramisinə qarşı həssaslığı: bölünmə dövründə xüsusi böyümə sürətinin və fazanın rolu. J Antimikrob Kimya 199025:585&ndash591.

197. Gristina AG, Hobgood CD, Webb LX, et al. Biomaterialların yapışqan kolonizasiyası və antibiotiklərə qarşı müqavimət. Biomateriallar 19878:423&ndash426.

198. Kumon H, Tomochika K, Matunaga T, et al. Antimikrobiyal maddələrin nüfuzunu yoxlamaq üçün sendviç kuboku üsulu Pseudomonas ekzopolisakkaridlər. Mikrobiol immunol 199438:615&ndash619.

199. Westrin BA, Axelsson A. İmmobilizasiya edilmiş hüceyrələr olan gellərdə diffuziya: tənqidi baxış. Biotechnol Bioeng 199138:439&ndash446.

200. Mandell GL.Antimikrobiyal agentlərin qəbulu, daşınması, çatdırılması və hüceyrədaxili fəaliyyəti. Farmoterapiya 200525(Əlavə):S130&ndashS133.

201. Braun V, Bos C, Braun M, et al. Xarici membran kanalları və antibiotiklərin qəbulu üçün aktiv daşıyıcılar. J Dis yoluxdur 2001183(Əlavə 1):S12&ndashS16.

202. Hancock REW, Bellido F. Antibiotik qəbulu: qeyri-adi molekullar üçün qeyri-adi nəticələr. J Antimikrob Kimya 199229:235&ndash243.

203. Kahan FM, Kahan JS, Cassidy PJ, et al. Fosfomisinin təsir mexanizmi. Ann NY Acad Sci 1974235:364&ndash385.

204. Ames GF. Bakterial periplazmik nəqliyyat sistemləri: quruluş, mexanizm və təkamül. Annu Rev Biochem 198655:397&ndash425.

205. Hancock RE, Bell A. Antibiotiklərin qram-mənfi bakteriyalara qəbulu. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 19887:713&ndash720.

206. Ceccarelli M, Danelon C, Laio A, et al. Porin vasitəsilə antibiotiklərin translokasiyasının mikroskopik mexanizmi. Biofiz J 200487:58&ndash64.

207. Ceccarelli M, Ruggerone P. Bakteriyalarda antibiotiklərin nüfuz etməsinə və müqavimətinə dair fiziki anlayışlar. Curr Dərman Hədəfləri 20089:779&ndash788.

208. James CE, Mahendran KR, Molior A, et al. Beta-laktam antibiotikləri bakteriyalara necə daxil olur: porinlərlə dialoq. PLoS One 20094: e5453.

209. Mates SM, Eisenberg ES, Mandel LJ, et al. Membran potensialı və gentamisinin qəbulu Staphylococcus aureus. Proc Natl Acad Sci U S A 198279:6693&ndash6697.

210. Mansfield BE, Oltean HN, Oliver BG, et al. Azol dərmanları asanlaşdırılmış diffuziya yolu ilə idxal olunur Candida albicans və digər patogen göbələklər. PLoS Pathog 20106: e1001126.

211. Peterson AA, Hancock REW, McGroaty EJ. Polikatyonik antibiotiklərin və poliaminlərin lipopolisakkaridlərə bağlanması Pseudomonas aeruginosa. J Bakteriol 1985164:1256&ndash1261.

212. Kadurugamuwa JL, Lam JS, Beveridge TJ. Gentamisinin A bandı və B zolağı lipopolisakkaridləri ilə qarşılıqlı təsiri Pseudomonas aeruginosa və onun mümkün ölümcül təsiri. Antimikrob Agentlər Chemother 199337:715&ndash721.

213. Hancock REW, Raffle VJ, Nicas TI. Xarici membranın gentamisin və streptomisinin qəbulunda iştirakı və onların öldürülməsi Pseudomonas aeruginosa. Antimikrob Agentlər Chemother 198119:777&ndash785.

214. Iida K, Koike M. Aminoqlikozid antibiotikləri ilə qram-mənfi bakteriyalarda hüceyrə divarının dəyişməsi. Antimikrob Agentlər Chemother 19745:95&ndash97.

215. Fermer S, Li Z, Hancock REW. Xarici membran mutasiyalarının həssaslığa təsiri Escherichia coli iki əsaslı makrolid azitromisinə. J Antimikrob Kimya 199229:27&ndash33.

216. McLaughlin SGA, Dilger JP. Zəif turşular vasitəsilə protonların membranlar vasitəsilə daşınması. Physiol Rev 198060:825&ndash863.

217. Nikaido H. Xarici membran keçiriciliyinin funksiyası kimi antibiotiklərə bakteriya müqaviməti. J Antimikrob Kimya 198822(Əlavə A):S17&ndashS22.

218. Səhifələr JM, James CE, Winterhalter M. Porin və nüfuz edən antibiotik: Qram-mənfi bakteriyalarda seçici diffuziya maneəsi. Nat Rev Mikrobiol 20086:893&ndash903.

219. Paulsen IT, Brown MH, Skurray RA. Protondan asılı çoxlu dərman axını sistemləri. Microbiol Rev 199660:575&ndash608.

220. Nikaido H. Qram-mənfi çoxlu dərman axını pompalarının yaratdığı antibiotik müqaviməti. Clin Infect Dis 199827(Əlavə 1):S32&ndashS41.

221. Putman MY, van Veen HW, Konings WN. Bakterial çoxlu dərman daşıyıcılarının molekulyar xüsusiyyətləri. Microbiol Mol Biol Rev 200064:672&ndash693.

222. Li XZ, Nikaido H. Bakteriyalarda efflux vasitəçiliyi ilə dərman müqaviməti: yeniləmə. Narkotik 200969:1555&ndash1623.

223. Lomovskaya O, Warren MS, Lee A, et al. Çoxlu dərman müqavimətinin efluks nasoslarının inhibitorlarının müəyyən edilməsi və xarakteristikası Pseudomonas aeruginosa: kombinasiya müalicəsi üçün yeni agentlər. Antimikrob Agentlər Chemother 200145:105&ndash116.

224. Lomovskaya O, Watkins W. Efflux nasoslarının inhibe edilməsi bakteriyalarda dərman müqaviməti ilə mübarizə üçün yeni bir yanaşma kimi. J Mol Microbiol Biotechnol 20013:225&ndash236.

225. Bhardwaj AK, Mohanty P. Çoxlu dərman müqavimətində iştirak edən bakterial axıntı nasosları və onların inhibitorları: antimikrobiyal terapiyanın cavanlaşdırılması. Son Pat Antiinfect Drug Discov 20127:73&ndash89.

226. Russell JB. Aşağı pH-da fermentasiya turşularının toksikliyi üçün başqa bir izahat: anion yığılması və ayrılma. J Appl Bakteriol 199273:363&ndash370.

227. Chuard C, Herrmann M, Vaudaux P, et al. Metisillinə davamlı olan yad cismin eksperimental xroniki infeksiyasının uğurlu müalicəsi Staphylococcus aureus antimikrobiyal birləşmələrlə. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:2611&ndash2616.

228. Stratton CW, Aldridge KE, Gelfand MS. In vitro penisillinə həssas, aralıq və davamlı suşların öldürülməsi Streptokok pnevmoniyası sefotaksim, seftriakson və seftizoksim tərəfindən: CSF səviyyələri ilə bakterisid və inhibitor fəaliyyətin müqayisəsi. Diaqnoz Microbiol Infect Dis 199522:35&ndash42.

229. Jorgensen JH, Ferraro MJ. Antimikrobiyal həssaslıq testi: prinsiplərin və müasir təcrübələrin nəzərdən keçirilməsi. Clin Infect Dis 200949:1749&ndash1755.

230. Holland TL, Woods CW, Joyce M. Klinik laboratoriyada antimikrobiyal həssaslıq testi. Dis Clin N Am yoluxdurun 200923:757&ndash790.

231. McGowan JE. Antimikrobiyal idarəetmə və 2011-ci ildə ən müasir vəziyyət: nəticə və üsullara diqqət. Infect Control Hosp Epidemiol 201233:331&ndash337.

232. Tuomanen E. Artmayan bakteriyaları öldürən antibiotiklər. Trendlər Pharmacol Sci 19878:121&ndash122.

233. Eng RHK, Padberg FT, Smith SM, et al. Antibiotiklərin yavaş böyüyən və böyüməyən bakteriyalara bakterisid təsiri. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:1824&ndash1828.

234. Carrer G, Flandrois JP, Lobry JR. Xinolonlarla bakteriyanın öldürülməsinin iki fazalı kinetikası. J Antimikrob Kimya 199127:319&ndash327.

235. Drlica K, Malik M, Kerns RJ, et al. Xinolon vasitəçiliyi ilə bakteriya ölümü. Antimikrob Agentlər Chemother 200852:385&ndash392.

236. Mascio CT, Alder JD, Silverman JA. Daptomisinin stasionar faza və bölünməyənlərə qarşı bakterisid təsiri Staphylococcus aureus hüceyrələr. Antimikrob Agentlər Chemother 200751:4255&ndash4260.

237. Dominguez-Herrera J, Docobo-Perez F, Lopez-Rojas R və başqaları. Biofilm istehsalçıları və metisillinə davamlı olan yad cisim və sistem infeksiyasının eksperimental modelində daptomisinin vankomisinə qarşı effektivliyi Staphylococcus epidermidis. Antimikrob Agentlər Chemother 201256:613&ndash617.

238. Upton A, Drinkovic D, Pottumarthy S, et al. Streptokok endokarditi səbəbiylə rezeke edilmiş ürək qapaqlarının mədəniyyət nəticələri: qapaq sterilizasiyasına nail olmaq üçün müalicə müddətinə dair fikirlər. J Antimikrob Kimya 200555:234&ndash239.

239. Schmidt T, Froula J, Tauber MG. Eksperimental pnevmokok meningitində klaritromisinin onurğa beyni mayesində bakterisid aktivliyi yoxdur. J Antimikrob Kimya 199332:627&ndash632.

240. Jung CJ, Yeh CY, Shun CT, et al. Trombositlər zədələnmiş ürək qapağında biofilmin əmələ gəlməsini və endokarditə səbəb olan streptokokların müqavimətini artırır. J Dis yoluxdur 2012205:1066&ndash1075.

241. Brady RA, Leid JF, Calhoun JH, et al. Osteomielit və xroniki infeksiyada biofilmlərin rolu. FEMS Immunol Med Microbiol 200852:13&ndash22.

242. Que Y-A, Moreillon P. İnfeksion endokardit. Nat Rev Kardiol 20118:322&ndash336.

243. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomielit. N Engl J Med 1997336:999&ndash1007.

244. Pankey GA, Sabath LD. Qram-müsbət bakterial infeksiyaların müalicəsində bakteriostatik və bakterisid təsir mexanizmlərinin klinik əhəmiyyəti. Clin Infect Dis 200438:864&ndash870.

245. Finberg RW, Moellering RC, Tally FP, et al. Bakterisid dərmanların əhəmiyyəti: yoluxucu xəstəliklərdə gələcək istiqamətlər. Clin Infect Dis 200439:1314&ndash1320.

246. Jacobs MR. Bakterial eradikasiyanı necə proqnozlaşdırmaq olar? Int J Dis yoluxdur 20037(Əlavə 1):S13&ndashS20.

247. Nikolau DP. Farmakodinamika və farmakokinetik profillərdən antibakterial reaksiyanın proqnozlaşdırılması. İnfeksiya 200129(Əlavə 2):S11&ndashS15.

248. Peterson LR, Shanholtzer CJ. Antimikrobiyal agentlərin bakterisid təsirləri üçün testlər: texniki göstəricilər və klinik standartlar. Clin Microbiol Rev 19925:420&ndash432.

249. Kalan L, Wright GD. Antibiotik köməkçiləri: çoxkomponentli infeksiya əleyhinə strategiyalar. Ekspert Rev Mol Med 201113: e5.

250. Wood K, Nishida S, Sontag ED, et al. Bakteriyalarda çoxlu dərman birləşmələrinə reaksiyanın proqnozlaşdırılması üçün mexanizmdən müstəqil üsul. Proc Natl Acad Sci U S A 2012109:12254&ndash12259.

251. Belmatoug N, Fantin B. Antimikrobiyal agentlərin fəaliyyətinin qiymətləndirilməsi üçün infeksiyanın heyvan modellərinin töhfəsi. Int J Antimikrob Agentlər 19979:73&ndash82.

252. Wayne LG, Sramek HA. Metronidazol yatmış hüceyrələrə qarşı bakterisiddir Mycobacterium tuberculosis. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:2054&ndash2058.

253. Hoff DR, Caraway ML, Brooks EJ, et al. Metronidazolun yoluxmuş qvineya donuzlarında antibakterial aktivliyi yoxdur Mycobacterium tuberculosis. Antimikrob Agentlər Chemother 200852:4137&ndash4140.

254. Iona E, Giannoni F, Pardini M, et al. Metronidazol plus rifampin uzun müddət hərəkətsiz vəziyyətdə olanları sterilizasiya edir Mycobacterium tuberculosis. Antimikrob Agentlər Chemother 200751:1537&ndash1540.

255. Barry CE 3rd, Boshoff HI, Dartois V, et al. Gizli vərəmin spektri: biologiya və müdaxilə strategiyalarının yenidən nəzərdən keçirilməsi. Nat Rev Mikrobiol 20097:845&ndash855.

256. Lin PL, Dartois V, Johnston PJ, et al. Metronidazol latentin yenidən aktivləşməsinin qarşısını alır Mycobacterium tuberculosis makakalarda infeksiya. Proc Natl Acad Sci U S A 2012109:14188&ndash14193.

257. Nicas TI, Hancock REW. Xarici membran protein H1 Pseudomonas aeruginosa: etilendiamintetraasetat, polimiksin B və gentamisinə qarşı adaptiv və mutasiya müqavimətində iştirak. J Bakteriol 1980143:872&ndash878.

258. Kumon H, Ono N, Iida M, et al. Qarşı fosfomisin və ofloksasinin birgə təsiri Pseudomonas aeruginosa biofilmdə böyüyür. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:1038&ndash1044.

259. Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, et al. Kistik fibrozlu xəstələrdə aerozollaşdırılmış tobramisinin effektivliyi. N Engl J Med 1993328:1740&ndash1746.

260. Parkins MD, Elborn JS. Tobramisin İnhalyasiya Pudrası və ticarəti: xroniki müalicə üçün yeni bir dərman çatdırma sistemi Pseudomonas aeruginosa kistik fibrozda infeksiya. Ekspert Rev Respir Med 20115:609&ndash622.

261. Michalopoulos A, Papadakis E. İnhalyasiya yoluxucu anti-infeksiya agentləri: kolistinə vurğu. İnfeksiya 201038:135&ndash142.

262. Gənc M, Hancock REW. Xarici membran zülalının OprH həddindən artıq ifadəsi ilə vasitə olunan ftorxinolonlara qarşı həssaslıq Pseudomonas aeruginosa: qeyri-porin yolunun iştirakına dair sübut. Antimikrob Agentlər Chemother 199236:2365&ndash2369.

263. Gənc M, Hancock REW. Xarici membran zülalının OprH həddindən artıq ifadəsi ilə vasitə olunan ftorxinolonlara qarşı həssaslıq Pseudomonas aeruginosa: qeyri-porin yolunun iştirakına dair sübut. Antimikrob Agentlər Chemother 199236:2365&ndash2369.

264. Stockmann C, Sherwin CM, Zobell JT, et al. Kistik fibrozun ağciyər alevlenmələri üçün anti-psevdomonal antibiotiklərin optimallaşdırılması: III. Ftorxinolonlar. Pediatr Pulmonol 201348:211&ndash220.

265. Mesaros N, Nordmann P, Plesiat P və b. Pseudomonas aeruginosa: yeni minilliyin başlanğıcında müqavimət və müalicə variantları. Clin Microbiol Infect 200713:560&ndash578.

266. Ichimiya T, Takeoka K, Hiramatsu K, et al. Azitromisinin biofilmin əmələ gəlməsinə təsiri Pseudomonas aeruginosa in vitro. Kimyaterapiya 199642:186&ndash191.

267. Doring G, Goldstein A, Roll A. Role of Pseudomonas aeruginosa kistik fibrozlu xəstələrin ağciyər infeksiyalarında ekzoenzim. İmmun yoluxdur 198549:557&ndash562.

268. Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M, et al. Aşağı dozalı eritromisin ilə müalicə olunan diffuz panbronxioliti olan xəstələrdə sağ qalma müddətinin yaxşılaşdırılması. Am J Respir Crit Care Med 1998157:1829&ndash1832.

269. Molinari G, Guzmán A, Pesce A, et al. inhibe Pseudomonas aeruginosa azitromisinin və digər makrolid antibiotiklərin subinhibitor konsentrasiyaları ilə virulentlik amilləri. J Antimikrob Kimya 199231:681&ndash688.

270. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al. Azitromisin xroniki yoluxmuş kistik fibrozlu xəstələrdə Pseudomonas aeruginosa. JAMA 2003290:1749&ndash1756.

271. Sawaki M, Mikami R, Mikasa K, et al. Aşağı tənəffüs yollarının xroniki infeksiyalarında eritromisinlə uzunmüddətli kimyaterapiya ikinci hesabat: olan hallar da daxil olmaqla Pseudomonas infeksiyalar. J Jpn Assoc Infect Dis 198660:45&ndash50.

272. Imamura Y, Hiqashiyama Y, Tomono K, et al. Azitromisin bakterisid təsir göstərir Pseudomonas aeruginosa xarici membranla qarşılıqlı əlaqə yolu ilə. Antimikrob Agentlər Chemother 200549:1377&ndash1380.

273. Buyck JM, Plesiat P, Traore H, et al. Artan həssaslıq Pseudomonas aeruginosa oprM ifadəsinin azalması və xarici membran keçiriciliyinin artması səbəbindən eukaryotik hüceyrə mədəniyyət mühitində və bioloji mayelərdə makrolidlərə və ketolidlərə. Clin Infect Dis201255:534&ndash542.

274. Lutz L, Pereira DC, Paiva RM, et al. Makrolidlər anti-psevdomonal agentlərin minimal inhibitor konsentrasiyalarını azaldır Pseudomonas aeruginosa biofilmdəki kistik fibroz xəstələrindən. BMC Microbiol 201212:196.

275. Cai Y, Chai D, Wang R və s. Kistik fibrozlu xəstələrdə makrolidlərin effektivliyi və təhlükəsizliyi: meta-analiz və sistematik baxış. J Antimikrob Kimya 201166:968&ndash978.

276. Kandemir O, Oztuna V, Milcan A, et al. Klaritromisin biofilmi məhv edir və müalicəsində bakterisid agentləri gücləndirir Pseudomonas aeruginosa osteomielit. Clin Ortho Relat Res 2005430:171&ndash175.

277. Cremieux AC, Saleh-Mghir A, Vallois JM, et al. Təcrübədə temofloksasinin effektivliyi Streptococcus adjacens endokardit və ürək bitkilərində [14 C] temofloksasinin avtoradioqrafik diffuziya nümunəsi. Antimikrob Agentlər Chemother 199236:2216&ndash2221.

278. Dall L, Barnes WG, Lane JW, et al. Viridans streptokoklar səbəbiylə eksperimental streptokok endokarditinin müalicəsində qlikokaliksin fermentativ modifikasiyası. J Dis yoluxdur 1987156:736&ndash740.

279. Mghir AS, Cremieux AC, Jambou R, et al. Dekstranaza eksperimental viridans streptokok endokarditində antibiotikin effektivliyini artırır. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:953&ndash958.

280. Bayer A, Susan P, Ramos MC, et al. Alginazanın selikli qişanın səbəb olduğu eksperimental endokarditin təbii tarixinə və antibiotik terapiyasına təsiri Pseudomonas aeruginosa. İmmun yoluxdur 199260:3979&ndash3985.

281. Dewar HA, Jones MR, Barnes WS, et al. Köpəklərdə bakterial eksperimental tədqiqatlarda fibrinolitik terapiya. Eur Heart J 19867:520&ndash527.

282. Buiting AGM, Thompson J, Emeis JJ, et al. Eksperimental müalicəyə toxuma tipli plazminogen aktivatorun (t-PA) təsiri Streptococcus sanguis endokardit. J Dis yoluxdur 1989159:780&ndash784.

283. Sande MA, Kortni KB. Eksperimental stafilokokal endokarditdə nafsillin-gentamisin sinergizmi. J Lab Clin Med 197688:118&ndash124.

284. Miyata K, Maejima K, Tomada K, et al. Serratia proteaz. I. Fermentin təmizlənməsi və ümumi xassələri. Agric Biol Chem 197034:310&ndash318.

285. Yamazaki H, Tsjuji H. TSP-nin antiinflamatuar fəaliyyəti, bir ştamm tərəfindən istehsal olunan bir proteaz. Serratia. Folia Pharmacol Jpn 196763:302&ndash314.

286. Selan L, Berlutti F, Passariello C və b. Proteolitik fermentlər: protez infeksiyaları üçün yeni müalicə strategiyası? Antimikrob Agentlər Chemother 199337:2618&ndash2621.

287. Longhi C, Scoarughi GL, Poggiali F, et al. Proteaz müalicəsi həm invaziya qabiliyyətinə, həm də biofilmin formalaşmasına təsir göstərir Listeria monocytogenes. Mikrob Patog 200845:45&ndash52.

288. Al-Bakri AG, Othman G, Bustanji Y. Aspirin, EDTA və aspirin-EDTA birləşməsinin antibakterial və antifungal fəaliyyətinin qiymətləndirilməsi və onların antibiofilm agentləri kimi effektivliyi. J Appl Microbiol 2009107:280&ndash286.

289. Nicolau DP, Marangos MN, Nightingale CH, et al. Aspirinin eksperimental inkişafı və müalicəsinə təsiri Staphylococcus aureus endokardit. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:1748&ndash1751.

290. Zhou Y, Wang G, Li Y, et al. Aspirin və amfoterisin B arasında planktonik hüceyrələrə və biofilm hüceyrələrinə qarşı in vitro qarşılıqlı əlaqə Candida albicansC. parapsiloz. Antimikrob Agentlər Chemother 201256:3250&ndash3260.

291. Simoes M. Yoluxucu bakterial biofilmlərə qarşı effektiv antimikrob strategiyaları. Curr Med Chem 201118:2129&ndash2145.

292. Perlroth J, Kuo M, Tan J, et al. Müalicə üçün rifampinin əlavə istifadəsi Stapylococcus aureus infeksiyalar. Ədəbiyyata sistemli baxış. Arch Intern Med 2008168:805&ndash819.

293. Forrest GN, Tamura K. Qeyri-mikobakterial infeksiyalar üçün Rifampinin kombinasiya müalicəsi. Clin Microbiol Rev 201023:14&ndash34.

294. Norden CW, Fierer J, Bryant RE. Xroniki stafilokokk osteomielit: tərkibində rifampin olan rejimlərlə müalicə. Rev Infect Dis 19835(Əlavə 3):S495&ndashS501.

295. Widmer AF, Gaechter A, Ochsner PE, et al. Ortopedik implant və əlaqəli infeksiyaların rifampinin birləşmələri ilə antimikrobiyal müalicəsi. Clin Infect Dis 199214:1251&ndash1253.

296. Drancourt M, Stein A, Argenson JN, et al. Müalicə üçün oral rifampin plus ofloksasin Stafilokok- yoluxmuş ortopedik implantlar. Antimikrob Agentlər Chemother 199337:1214&ndash1218.

297. Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, et al.Ortopedik implantla əlaqəli stafilokok infeksiyalarının müalicəsi üçün rifampinin rolu: randomizə edilmiş nəzarətli sınaq. Xarici Bədən İnfeksiyası (FTB) Tədqiqat Qrupu. JAMA 1998279:1537&ndash1541.

298. Senneville E, Yazdanpanah Y, Cazaubiel M, et al. Yüngül və orta dərəcəli diabetik ayaq osteomielitinin müalicəsi üçün rifampisin-ofloksasin oral rejim. J Antimikrob Kimya 200148:927&ndash930.

299. Antoni SJ. Metisillinə davamlı olan təkrarlanan, ağır sümük və protez oynaq infeksiyaları üçün daptomisin, vankomisin və rifampisin ilə kombinasiya müalicəsi Staphylococcus aureus. Scan J Dis. Infect 200638:293&ndash295.

300. Barberan J, Aguilar L, Carroquino G, et al. Yaşlı xəstələrdə stafilokokk protez oynaq infeksiyalarının konservativ müalicəsi. J Med 2006119:993.e7&ndash993.e10.

301. Barberan J, Aguilar L, Gimenez MJ, et al. Sərt daxili fiksasiya üçün osteosintetik cihazların 25 erkən stafilokok infeksiyasının levofloksasin plus rifampinin konservativ müalicəsi. Int J Antimikrob Agentlər 200832:154&ndash157.

302. Yüksələn JP. Yetkinlərdə xroniki osteomielit üçün antimikrobiyal terapiya: xinolonların rolu. Clin Infect Dis 199725:1327&ndash1333.

303. Yin LY, Lazzarini L, Li F və s. Metisillinə davamlı xəstələrin müalicəsində rifampisinli və rifampisinsiz tigesiklin və vankomisinin müqayisəli qiymətləndirilməsi Staphylococcus aureus bir dovşan modelində eksperimental osteomielit. J Antimikrob Kimya 200555:995&ndash1002.

304. Baldoni D, Haschke M, Rajacic Z, et al. Linezolid tək başına və ya metisillinə davamlılığa qarşı rifampinlə birlikdə Staphylococcus aureus eksperimental yad cisim infeksiyasında. Antimikrob Agentlər Chemother 200953:1142&ndash1148.

305. Saleh-Mghir A, Muller-Serieys C, Dinh A, et al. Əlavə rifampisin metisillinə davamlı olması səbəbindən dovşan protez oynaq infeksiyasına qarşı daptomisinin effektivliyini optimallaşdırmaq üçün çox vacibdir. Staphylococcus aureus. Antimikrob Agentlər Chemother 201155:4589&ndash4593.

306. Garrigos C, Murillo O, Euba G, et al. Metisillinə davamlı olan yad cismin eksperimental infeksiyasında rifampinlə kombinasiyada adi və yüksək dozada daptomisinin alternativ müalicələrə qarşı effektivliyi Staphylococcus aureus. Antimikrob Agentlər Chemother201054:5251&ndash5256.

307. Lefebvre M, Jacqueline C, Amador G, et al. Eksperimental metisillinə davamlı xəstələrin müalicəsində daptomisinin rifampisinlə birgə effektivliyi Staphylococcus aureus (MRSA) kəskin osteomielit. Int J Antimikrob Agentlər 201036:542&ndash544.

308. Vergidis P, Rouse MS, Euba G, et al. Rifampin ilə birlikdə linezolid və ya vankomisin ilə müalicə metisillinə davamlı heyvan modelində effektivdir. Staphylococcus aureus xarici cisim osteomieliti. Antimikrob Agentlər Chemother 201155:1182&ndash1186.

309. Sauvage E, Kerff F, Terrak M, et al. Penisilin bağlayan zülallar: quruluşu və peptidoqlikan biosintezində rolu. FEMS Microbiol Rev 200832:234&ndash258.

310. Damper DJ, Strominger JL. Penisilinlərin təsir mexanizmi: onların asil-D-alanil-D-alanin ilə struktur oxşarlığına əsaslanan bir təklif. Proc Natl Acad Sci U S A 196554:1133&ndash1141.

311. Tomasz A. Penisilinlərin geri dönməz antimikrobiyal təsirinin mexanizmi: beta-laktam antibiotiklərinin bakteriyaları necə öldürməsi və lize etməsi. Annu Rev Mikrobiol 197933:113&ndash137.

312. Demain AL, Elander RP. Beta-laktam antibiotikləri: keçmiş, indi və gələcək. Antonie Van Leeuwenhoek 199975:5&ndash19.

313. Koch AL. Penisilin bağlayan zülallar, beta-laktamlar və laktamazlar: hücumlar, hücumlar və müdafiə əleyhinə tədbirlər. Crit Rev Microbiol 200026:205&ndash220.

314. Goo KS, Sim TS. Yeni və beta-laktamların layihələndirilməsi: onların hədəflərindən təsirlər, müqavimət faktorları və sintez edən fermentlər. Curr Comput Drug Des 20117:53&ndash80.

315. Harold FM. Mikroorqanizmlərdə ion cərəyanları və fizioloji funksiyaları. Ann Rev Microbiol 197731:181&ndash203.

316. Jolliffe LK, Doyle RJ, Steips UN. Enerjili membran və hüceyrə avtolizi Bacillus subtillis. Hüceyrə 198125:753&ndash763.

317. Penyige A, Matko J, Deak E, et al. Membran potensialının beta-laktamlar tərəfindən depolarizasiyası avtoliz üçün bir siqnal kimi. Biochem Biophys Res Comm 2001290:1169&ndash1175.

318. Brunskill EW, de Jonge BLM, Bayles KW. The Staphylococcus aureus scdA gen: hüceyrə bölünməsinə və morfogenezə təsir edən yeni lokus. Mikrobiol 1997143:2877&ndash2882.

319. Groicher KH, Friek BA, Fujimoto DF, et al. The Staphylococcus aureus irgAB operonu murein hidrolaza aktivliyini və penisilin tolerantlığını modullaşdırır. J Bakteriol 2000182:1794&ndash1801.

320. Normark BH, Normark S. Pnevmokoklarda antibiotik tolerantlığı. Clin Microbiol Infect 20028:613&ndash622.

321. Wright AJ. Penisilinlər. Mayo Clin Proc 199974:290&ndash307.

322. Hamilton-Miller JM. Yarımsintetik penisilinlərin və sefalosporinlərin inkişafı. Int J Antimikrob Agentlər 200831:189&ndash192.

323. Martin SI, Kaye KM. Beta-laktam antibiotikləri: daha yeni formulalar və daha yeni agentlər. Dis Clin North Am-ı yoluxdurun 200418:603&ndash619.

324. Livermore DM, Tulkens PM. Temocillin canlandı. J Antimikrob Kimya 200963:243&ndash245.

325. Balakrishnan I, Awad-El-Kariem FM, Aali A, et al. İngiltərədə temosilinin istifadəsi: geniş spektrli və/və ya depresiyalı AmpC və beta-laktamaza istehsal edən infeksiyalarda klinik və mikrobioloji effektivlik Enterobacteriaceae. J Antimikrob Kimya 201166:2628&ndash2631.

326. Li N, Yuen KY, Kumana CR. Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitor birləşmələrinin klinik rolu. Narkotik 200363:1511&ndash1524.

327. Drawz SM, Bonomo RA. Üç onillik beta-laktamaz inhibitorları. Clin Microbiol Rev 201023:160&ndash201.

328. Marshall WF, Blair JE. Sefalosporinlər. Mayo Clin Proc 199974:187&ndash195.

329. Abraham EP, Newton GG. Sefalosporin C-nin quruluşu. Biokimya J 196179:377&ndash393.

330. Asbel LE, Levison ME. Sefalosporinlər, karbapenemlər və monobaktamlar. Dis Clin North Am-ı yoluxdurun 200014:435&ndash447.

331. Laudana JB. Seftarolin fosamil: yeni geniş spektrli sefalosporin. J Antimikrob Kimya 201166(Əlavə 3):S11&ndashS18.

332. Hellinger WC, Brewer NS. Karbapenemlər və monobaktamlar: imipenem, meropenem və aztreonam. Mayo Clin Proc 199974:420&ndash434.

333. Nikolau DP. Karbapenemlər: güclü antibiotiklər sinfi. Ekspert Opin Pharmacother 20089:32&ndash37.

334. Bonner DP, Sykes RB. Monobaktamlar arasında struktur fəaliyyət əlaqəsi. J Antimikrob Kimya 198414:313&ndash327.

335. Carter AP, Clemons WM, Brodersen DE, et al. 30S ribosomal alt bölməsinin strukturundan və onun antibiotiklərlə qarşılıqlı təsirindən funksional anlayışlar. Təbiət 2000407:340&ndash348.

336. Kotra LP, Haddad J, Mobashery S. Aminoqlikozidlər: fəaliyyət mexanizmləri və müqavimətə dair perspektivlər və müqavimətə qarşı mübarizə strategiyaları. Antimikrob Agentlər Chemother 200044:3249&ndash3256.

337. Vicens Q, Westhof E. RNT dərman hədəfi kimi: aminoqlikozidlərin işi. Kimbiokimya 20034:1018&ndash1023.

338. Magnet S, Blanchard JS. Aminoqlikozidlərin hərəkətinə və müqavimətinə dair molekulyar anlayışlar. Chem Rev 2005105:477&ndash497.

339. Silva JG, Carvalho I. Aminoqlikozid antibiotikləri və törəmələri haqqında yeni anlayışlar. Curr Med Chem 200714:1101&ndash1119.

340. Kaul M, Barbieri CM, Pilch DS. Aminoqlikozid-rRNT-nin tanınmasının spesifikliyinin əsasının müəyyən edilməsi: dərmanın A yerləri ilə bağlanmasının müqayisəli tədqiqi. Escherichia coli və insan rRNT. J Mol Biol 2005346:119&ndash134.

341. Scheunemann AE, Graham WD, Vendeix FA, et al. Aminoqlikozid antibiotiklərinin 23S rRNA-nın 69-cu spiralına bağlanması. Nuklein turşuları Res 201038:3094&ndash3105.

342. Kaul M, Barbieri CM, Pilch DS. Antibakterial fəaliyyətin potensial əsas determinantı kimi ribosomal RNT A-yerində nukleotidlərin hərəkətliliyinin aminoqlikozidlə induksiya etdiyi azalma. J Am Chem Soc 2006128:1261&ndash1271.

343. Haynie SL, Crum GE, Doele BA. Suda həll olunmayan qatranla kovalent bağlanmış amfifilik peptidlərin antimikrobiyal fəaliyyəti. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:301&ndash307.

344. LaPorte DC, Rosenthal KD, Storm DR. pozulması Escherichia coli agaroz muncuqlara kovalent olaraq bağlanmış polimiksin B ilə böyümə və tənəffüs. Biokimya 197716:1642&ndash1648.

345. Rosenthal KS, Storm DR. İşin pozulması Escherichia coli immobilizə edilmiş polimiksin B ilə xarici membranın keçiricilik maneəsi. J Antibiot (Tokio) 197730:1087&ndash1092.

346. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Aminoqlikozid terapiyasına klinik cavab: pik konsentrasiyanın minimal inhibitor konsentrasiyasına nisbətinin əhəmiyyəti. J Dis yoluxdur 1987155:93&ndash99.

347. Gilbert DN. Gündə bir dəfə aminoqlikozid terapiyası. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:399&ndash405.

348. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al. 2184 böyük xəstəyə gündə bir dəfə aminoqlikozid proqramı ilə təcrübə. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:650&ndash655.

349. Craig WA. Aminoqlikozidlərin istifadəsinin optimallaşdırılması. Crit Care Clin 201127:107&ndash121.

350. Pagkalis S, Mantadakis E, Mavros MN, et al. Aminoqlikozidlərin düzgün klinik istifadəsi üçün farmakoloji mülahizələr. Narkotik 201171:2277&ndash2294.

351. Lorian V, Ernst J. Amikasin və ampisillinin ardıcıl və kombinasiyada fəaliyyəti. Diaqnoz Microbiol Infect Dis 198811:163&ndash169.

352. Douthwaite S, Champney WS. Ketolidlərin və makrolidlərin strukturları onların ribosomal hədəf sahəsi ilə qarşılıqlı təsir rejimini müəyyən edir. J Antimikrob Kimya 200148(T1 Əlavəsi):1&ndash8.

353. Wilson DN. Böyük ribosomal alt bölməni hədəf alan antibiotiklərin spesifikliyi haqqında. Ann NY Acad Sci 20111241:1&ndash16.

354. Spizek J, Novotna J, Rezanka T. Linkozamidlər: kimyəvi quruluş, biosintez, təsir mexanizmləri, müqavimət və tətbiqlər. Adv Appl Microbiol 200456:121&ndash154.

355. Kannan K, Mankin AS. Ribosom çıxış tunelində makrolid antibiotikləri: növə xas bağlama və hərəkət. Ann NY Acad Sci 20111241:33&ndash47.

356. Vester B, Douthwaite S. Makrolid müqaviməti 23S rRNA-da əsas əvəzetmələrlə təmin edilir. Antimikrob Agentlər Chemother 200145:1&ndash12.

357. Cohen BH, Saneto RP. Farmakopiyada mitoxondrial translyasiya inhibitorları. Biochim Biophys Acta 20121819:1067&ndash1074.

358. Bryskier A. Ketolides-telitromisin, antibakterial maddələrin yeni sinfinə nümunə. Clin Microbiol Infect 20006:661&ndash669.

359. Zhanel GG, Walters M, Noreddin A, et al. Ketolidlər: tənqidi bir baxış. Narkotik 200262:1771&ndash1804.

360. Ackermann G, Rodloff AC. 21-ci əsrin dərmanları: telitromisin (HNR 3647) və ilk ketoliddir. J Antimikrob Kimya 200351:497&ndash511.

361. Contreras A, Vasquez D. Peptidil-tRNT və antibiotiklərin bakteriya ribosomları ilə kooperativ və antaqonist qarşılıqlı təsiri. Eur J Biochem 197774:539&ndash547.

362. Zukerman JM, Kaye KM. Daha yeni makrolidlər, azitromisin və klaritromisin. Dis Clin North Am-ı yoluxdurun 19959:731&ndash745.

363. Goswami SK, Kivity S, Marom Z. Eritromisin insan tənəffüs yollarından tənəffüs qlikokonjuqat ifrazını maneə törədir. in vitro. Am Rev Respir Dis 1990141:72&ndash78.

364. Tamaoki J, Takeyama K, Tagaya E və b. Klaritromisinin xroniki tənəffüs yollarının infeksiyalarında bəlğəm istehsalına və onun reoloji xüsusiyyətlərinə təsiri. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:1688&ndash1690.

365. Ballow CH, Amsden GW. Azitromisin: ilk azalid antibiotik. Ann Pharmacother 199226:1253&ndash1261.

366. Kirst HA, Creemer LC, Paschal JW, et al. Diritromisin və epidiritromisinin antimikrobiyal xarakteristikası və qarşılıqlı əlaqəsi. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:1436&ndash1441.

367. Wintermeyer SM, Abdel-Rahman SM, Nahata MC. Diritromisin: yeni bir makrolid. Ann Pharmacother 199630:1141&ndash1149.

368. Watkins VS, Polk RE, Stotka JL. Makrolidlərin dərman qarşılıqlı təsiri: diritromisinə vurğu. Ann Pharmacother 199731:349&ndash356.

369. Hansen LH, Mauvais P, Douthwaite S. Makrolid-ketolid antibiotiklərinin bağlanma yeri 23S ribosomal RNT-nin II və V sahələrində strukturlar tərəfindən formalaşır. Mol mikrobiol 199931:623&ndash631.

370. Douthwaite S, Hansen LH, Mauvais P. MLS-ə davamlı ribosomların makrolid-ketolid inhibisyonu 23S rRNA-nın II sahəsi ilə alternativ dərman qarşılıqlı təsiri ilə yaxşılaşdırılır. Mol mikrobiol 200036:183&ndash193.

371. Nguyen M, Chung EP. Telitromisin: ilk ketolid antimikrobiyal. Clin Ther 200527:1144&ndash1163.

372. Zeitlinger M, Wagner CC, Heinisch B. Ketolides və makrolidlərin müasir qohumları: farmakokinetik perspektiv. Clin Farmakokineti 200948:23&ndash38.

373. Allington DR, Rivey MP. Quinupristin/dalfopristin: terapevtik baxış. Clin Ther 200123:24&ndash44.

374. Delgado G Jr, Neuhauser MM, Bearden DT, et al. Quinpristin-dalfopristin: ümumi baxış. Farmakoterapiya 200020:1469&ndash1485.

375. Manfredi R. Yenidən yaranan antimikrob agentlər sinfi: xəstəxana şəraitində multirezistent qram-müsbət nozokomial kokkların idarə edilməsində streptoqraminlər (quinupristin/dalfopristin). Mini Rev Med Chem 20055:1075&ndash1081.

376. Kang L, Rybak MJ. Tək başına və vankomisinə qarşı RP 595000-in farmakodinamikası Staphylococcus aureus bir in vitro&ndashinfedilmiş fibrin laxtalanması modeli. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:1505&ndash1511.

377. Aumercier M, Bouhallab S, Capmau ML, et al. RP 59500: onun bakterisid fəaliyyəti üçün təklif olunan mexanizm. J Antimikrob Kimya 199230(Əlavə A):S9&ndashS14.

378. Nougayrede A, Berthaud N, Bouanchaud DH. RP 59500-in antibiotik sonrası təsiri Staphylococcus aureus. J Antimikrob Kimya 199230(Əlavə A):S101&ndashS106.

379. Appelbaum PC, Hunter PA. Ftorxinolon antibakterialları: keçmiş, indiki və gələcək perspektivlər. Int J Antimikrob Agentlər 200016:5&ndash15.

380. Chu DTW, Fernandes PB. Ftorxinolonların struktur-fəaliyyət əlaqələri. Antimikrob Agentlər Chemother 198933:131&ndash135.

381. Maksvell A. Xinolon təsirinin molekulyar əsasları. J Antimikrob Kimya 199230:409&ndash416.

382. Domaqala JM. Xinolon antibakterialları üçün struktur-fəaliyyət və struktur-yan təsir əlaqələri. J Antimikrob Kimya 199433:685&ndash706.

383. Fabreqa A, Madurqa S, Giralt E və b. Xinolonlara təsir və müqavimət mexanizmləri. Microb Biotechnol 20092:40&ndash61.

384. Hawkey PM. Xinolonların təsir mexanizmləri və mikrob reaksiyaları. J Antimikrob Kimya 200351(Əlavə 1):29&ndash35.

385. Xardoli N, Nguyen H, Rosenbaum B və b. In vitro sürətlə böyüyən mikobakteriyaların yeni antimikrob agentlərə qarşı həssaslığı. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:134&ndash137.

386. Pranger AD, Alffenaar JW, Aarnoutse RE. Ftorxinolonlar, dərmana davamlı vərəmin müalicəsinin təməl daşı: farmakokinetik və farmakodinamik yanaşma. Curr Pharm Des 201117:2900&ndash2930.

387. Takiff H, Guerrero E. Birinci dərəcəli vərəm müalicəsi kimi ftorxinolonların cari perspektivləri. Antimikrob Agentlər Chemother 201155:5421&ndash5429.

388. Mdluli K, Ma Z. Mycobacterium tuberculosis Dərman kəşfi üçün hədəf kimi DNT giraz. Discord Dərman Hədəflərini yoluxdurun 20077:159&ndash168.

389. Klopman G, Li J-Y, Wang S, et al. In vitro anti&ndashMycobacterium avium Xinolonların fəaliyyəti: proqnozlaşdırılan aktiv strukturlar və mexaniki mülahizələr. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:1794&ndash1802.

390. Haemers A, Leysen DC, Bollaert W, et al. N əvəzedicisinin siprofloksasinin antimikobakterial fəaliyyətinə təsiri. Antimikrob Agentlər Chemother 199034:496&ndash497.

391. Berger JM, Gamblin SJ, Haarrison SC, et al. DNT topoizomerazanın quruluşu və mexanizmi II. Təbiət 1996379:225&ndash232.

392. Shen LL, Mitscher LA, Sharma PN, et al. Xinolon antibakterialları ilə DNT girazını inhibə etmə mexanizmi: kooperativ dərman-DNT bağlama modeli. Biokimya 198928:3886&ndash3894.

393. Kolodkin-Qal L, Engelverq-Kulka. Göstəriş Escherichia coli xromosom mazEF stresli şərtlər səbəb və həyat qabiliyyətinin geri dönməz itkisi ilə. J Bakterol 2006188:3420&ndash3423.

394. İmlay JA. Oksidləşdirici zərərin yolları. Annu Rev Mikrobiol 200352:395&ndash418.

395. Lewin CS, Howard BMA, Ratcliffe NT, et al. 4-Xinolonlar və SOS reaksiyası. J Med Microbiol 198929:139&ndash144.

396. Piddok LJV, Walters RN. Üçün beş xinolonun bakterisid fəaliyyəti Escherichia coli SOS reaksiyasını və ya hüceyrə bölünməsini kodlayan genlərdə mutasiyaları olan suşlar. Antimikrob Agentlər Chemother 199236:819&ndash825.

397. Heide L. Aminokumarinlər: biosintez və biologiya. Nat Prod Rep 200928:1241&ndash1250.

398. Flatman RH, Eustaquio A, Li SM, et al. Kombinatorial biosintez yolu ilə əldə edilən anminokumarin tipli giraza və topoizomeraz IV inhibitorlarının struktur-fəaliyyət əlaqələri. Antimikrob Agentlər Chemother 200650:1136&ndash1142.

399. Flatman RH, Howells AJ, Heide L, et al. Simocyclinone D8, yeni fəaliyyət rejimi ilə dNT girase inhibitoru. Antimikrob Agentlər Chemother 200549:1093&ndash1100.

400. Edwards MJ, Flatman RH, Mitchenall LA, et al. DNT girazına bağlanmış iki funksiyalı antibiotik simosiklinon D8-in kristal quruluşu. Elm 2009326:1415&ndash1418.

401. Reusser F. Ribosomal və RNT polimeraza funksiyalarının rubradirin və onun aqlikonunun inhibəsi. J Antibiot 197932:1186&ndash1192.

402. Contreras A, Maxwell A. GyrB müqavimət göstərən mutasiyalar həmçinin DNT-nin super sarılmasına və ATP hidrolizinə təsir göstərir Escherichia coli DNT giraz. Mol mikrobiol 19926:1617&ndash1624.

403. Domagk G.Bakteriellen Infektionen Chemotherapie-dən istifadə edin. Dtsch Med Wochenschr 19357:250&ndash253.

404. Yun MK, Wu Y, Li Z və b. Dihidropteroat sintazasında kataliz və sulfa dərmanına qarşı müqavimət. Elm 2012335:1110&ndash1114.

405. Woods DD. Əlaqəsi səh-aminobenzoy turşusu sulfanilamidin təsir mexanizminə. Br J Exp Pathol 194021:74&ndash90.

406. Achari A, Somers DO, Champness JN, et al. Antibakterial sulfanilamid preparatının kristal quruluşu dihidropteroat sintazı hədəf alır. Nat Struct Biol 19974:490&ndash497.

407. Bushby SRM, Hitchings GH. Trimetoprim, sulfanilamid gücləndiricisi. Br J Pharmacol 196833:72&ndash90.

408. Quinlivan EP, McPartin J, Weir DG, et al. Antimikrobiyal dərman trimetoprimin mexanizminə yenidən baxıldı. FASEB J 200014:19&ndash24.

409. Matthews DA, Bolin JT, Burridge JM, et al. Dihidrofolat reduktaza. İnhibitor seçiciliyinin stereokimyası. J Biol Chem 1985260:392&ndash399.

410. Hitchings GH. Trimetoprim-sulfametoksazolun təsir mexanizmi&mdashI. J Dis yoluxdur 1973128(Əlavə 3)S433&ndashS436.

411. Masters PA, O&rsquoBryan TA, Zurlo J, et al. Trimetoprim-sulfametoksazol yenidən nəzərdən keçirildi. Arch Intern Med 2003163:402&ndash410.

412. Richards RM, Taylor RB, Zhu ZY. Sulfonamidlər və trimetoprim arasında sinergizm mexanizmi aydınlaşdırıldı. J Pharm Pharmacol 199648:981&ndash984.

413. Sköld O. Sulfonamidlər və trimetoprim. Mütəxəssis Rev Anti-infeksiya Ther 2010: 1&ndash6.

414. Bartz QR. Xloromisetinin ayrılması və xarakteristikası. J Biol Chem 1948172:445&ndash450.

415. Powell DA, Nahata MC. Xloramfenikol: köhnə bir dərmana yeni perspektivlər. Dərman Intell Clin Pharm 198216:295&ndash300.

416. Vining LC, Stuttard C. Chloramphenicol. Biotexnologiya 199528:505&ndash530.

417. Johansson D, Jessen CH, Pohlsgaard J, et al. Xloramfenikol nukleotidinin və interkalator konjugatlarının dizaynı, sintezi və ribosom bağlanması. Bioorg Med Chem Lett 200515:2079&ndash2083.

418. Levy SB. Antimikrobiyal müqavimət üçün aktiv axıdma mexanizmləri. Antimikrob Agentlər Chemother 199236:695&ndash703.

419. Pongs O, Bald R, Erdmann VA. Xloramfenikol bağlayan zülalın müəyyən edilməsi Escherichia coli yaxınlıq etiketi ilə ribosomlar. Proc Natl Acad Sci U S A 197370:2229&ndash2233.

420. Thompson J, O&rsquoConnor M, Mills JA, et al. Zülal sintezi inhibitorları, oksazolidinonlar və xloramfenikol, geniş tərcümə qeyri-dəqiqliyinə səbəb olur. in vivo. J Mol Biol 2002322:273&ndash279.

421. Rahal JJ, Simberkoff MS. Xloramfenikolun meningeal patogenlərə qarşı bakterisid və bakteristatik təsiri. Antimikrob Agentlər Chemother 197916:13&ndash18.

422. Stow M, Starkey BJ, Hancock IC, et al. Teyxoik turşunun biosintezində qlükoza transferinin xloramfenikol tərəfindən maneə törədilməsi. Təbiət 1971229:56&ndash57.

423. Rinehart KL Jr, Shield LS. Ansamisin antibiotiklərinin kimyası. Fortschr Chem Org Naturst 197633:231&ndash307.

424. Sensi P. Rifampinin inkişaf tarixi. Rev Infect Dis 19835 (Əlavə): S402&ndashS406.

425. McClure WR, Çex CL. Rifampisinin RNT sintezini inhibə etmə mexanizmi haqqında. J Biol Chem 1978253:8949&ndash8956.

426. Wehrli W. Rifampin: fəaliyyət və müqavimət mexanizmləri. Rev Infect Dis 19835(Əlavə 3):S407&ndashS411.

427. Campbell EA, Korazheva N, Mustaev A, et al. Bakterial RNT polimerazanın rifampinin inhibə edilməsinin struktur mexanizmi. Hüceyrə 2001104:901&ndash912.

428. Floss HG, Yu TW. Rifamisin və mdash hərəkət, müqavimət və biosintez rejimi. Chem Rev 2005105:621&ndash632.

429. Aristoff PA, Garcia GA, Kirchhoff PD, et al. Rifamisinlər və maneələr və imkanlar. Vərəm (Edinb) 201090:94&ndash118.

430. Nelson ML, Levy SB. Tetrasiklinlərin tarixi. Ann NY Acad Sci 20111241:17&ndash32.

431. Chopra I, Roberts M. Tetrasiklin antibiotikləri: fəaliyyət rejimi, tətbiqləri, molekulyar biologiyası və bakteriya müqavimətinin epidemiologiyası. Microbiol Mol Biol Rev 200165:232&ndash260.

432. Agwuh KN, MacGowan A. Glikosiklinlər də daxil olmaqla tetrasiklinlərin farmakokinetikası və farmakodinamikası. Kimya 200658:256&ndash265.

433. Roberts MC. Tetrasiklin terapiyası: yeniləmə. Clin Infect Dis 200336:462&ndash467.

434. Moazed D, Noller HF. Antibiotiklərin 16S ribosomal RNT-də funksional yerlərlə qarşılıqlı əlaqəsi. Təbiət 1987327:389&ndash394.

435. Rasmussen B, Noller HF, Doubresse G, et al. Tetrasiklin təsirinin molekulyar əsasları: əsas hədəfi bakterial ribosom olmayan analoqların müəyyən edilməsi. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:2306&ndash2311.

436. Oliva B, Gordon G, McNicholas P, et al. Əsas hədəfi bakterial ribosom olmayan tetrasiklin analoqlarının lizisə səbəb olduğuna dair sübutlar Escherichia coli. Antimikrob Agentlər Chemother 199236:913&ndash919.

437. Sum PE, Lee VJ, Testa RT. Glisiklinlər. I. 9-aminotetrasiklinlərin modifikasiyası yolu ilə güclü antimikrob agentlərin yeni nəsli. J Med Chem 199437:184&ndash188.

438. Tally FP, Ellestad GA, Testa RT. Glisilsiklinlər: yeni nəsil tetrasiklinlər. J Antimikrob Kimya 199535:449&ndash452.

439. Sum PE, Sum FW, Projan SJ. Tetrasiklin antibiotiklərində son inkişaflar. Curr Pharm Des 19984:119&ndash132.

440. Chopra I. Glycylcyclines: üçüncü nəsil tetrasiklin antibiotikləri. Curr Opin Microbiol 20011:464&ndash469.

441. Chopra I. Tetrasiklin antibiotiklərində yeni inkişaflar: qlisilsiklinlər və tetrasiklin axını pompası inhibitorları. Dərmanlara Müqavimət Yeniləməsi 20025:119&ndash125.

442. Testa RT, Petersen PJ, Jacobus NV, et al. In vitroin vivo Yarımsintetik tetrasiklinlərin yeni sinfi olan glisilsiklinlərin antibakterial fəaliyyəti. Antimikrob Agentlər Chemother 199337:2270&ndash2277.

443. da Silva LM, Nunes Salgado HR. Tigesiklin: xassələrin, tətbiqlərin və analitik metodların nəzərdən keçirilməsi. Ther Drug Monit 201032:282&ndash288.

444. Yahav D, Lador A, Paul M, et al. Tigesiklinin effektivliyi və təhlükəsizliyi: sistematik bir baxış və meta-analiz. J Antimikrob Kimya 201166:1963&ndash1971.

445. Bergeron J, Ammirati M, Danley D, et al. Glisilsiklinlər yüksək yaxınlıqlı tetrasiklin ribosomal bağlanma yerinə bağlanır və Tet(M) və Tet(O) vasitəçiliyi ilə ribosomal müdafiədən yayınır. Antimikrob Agentlər Chemother 199640:2226&ndash2228.

446. Noskin GA. Tigesiklin: ciddi infeksiyaların müalicəsi üçün yeni qlisilsiklin. Clin Infect Dis 200541(Əlavə 5):S303&ndashS314.

447. Chung MC, Bosquesi PL, dos Santos JL. Nitro birləşmələrinin fiziki-kimyəvi xassələrini yaxşılaşdırmaq və genotoksikliyini azaltmaq üçün bir ön dərman yanaşması. Curr Pharm Des 201117:3515&ndash3526.

448. Ingham HR, Selkon JB, Hale JH. Metronidazolun antibakterial fəaliyyəti. J Antimikrob Kimya 19751:355&ndash361.

449. Raether W, Hanel H. Geniş spektrli fəaliyyət göstərən nitroheterosiklik preparatlar. Parazit Res 200390(Əlavə 1):S19&ndashS39.

450. Edvards Dİ. Nitroimidazol preparatları və mdashaction və müqavimət mexanizmləri. I. Fəaliyyət mexanizmləri. J Antimikrob Kimya 199331:9&ndash20.

451. McOster CC, Fitzpatrick PM. Nitrofurantoin: fəaliyyət mexanizmi və ümumi uropatojenlərdə müqavimətin inkişafı üçün təsirlər. J Antimikrob Kimya 199433:23&ndash33.

452. Pendland SL, Piscitelli SC, Schreckenberger PC, et al. In vitro metronidazol və onun hidroksi metabolitinə qarşı fəaliyyəti Bakteroidlər spp. Antimikrob Agentlər Chemother 199438:2106&ndash2110.

453. Samuelson J. Nə üçün metronidazol həm bakteriyalara, həm də parazitlərə qarşı aktivdir. Antimikrob Agentlər Chemother 199943:1533&ndash1541.

454. Lofmark S, Edlund C, Nord CE. Metronidazol hələ də anaerob infeksiyaların müalicəsi üçün seçilən dərmandır. Clin Infect Dis 201050(Əlavə):S16&ndashS23.

455. Sandegren L, Lindqvist A, Kahimeter G, et al. Nitrofurantoin müqavimət mexanizmi və fitness dəyəri Escherichia coli. J Antimikrob Kimya 200862:495&ndash503.

456. Van Bambeke F, Van Laethem Y, Courvalin P, et al. Qlikopeptid antibiotikləri: adi molekullardan yeni törəmələrə qədər. Narkotik 200464:913&ndash936.

457. Finch RG, Eliopoulos GM. Qlikopeptid antibiotiklərinin təhlükəsizliyi və effektivliyi. J Antimikrob Chermother 200555(Əlavə 2):S5&ndashS13.

458. Jeya M, Moon HJ, Lee KM, et al. Qlikopeptid antibiotikləri və yeni yarı sintetik törəmələr. Curr Pharm Biotechnol 201112:1194&ndash1204.

459. Griffith RS, Peek FB. Vankomisin, yeni bir antibiotik: ilkin klinik və laboratoriya tədqiqatları. In: Welch H, Martini-Ibanez F, red. İllik antibiotiklər 1955&ndash1956. Nyu York: Tibb Ensiklopediyası, 1956:619&ndash622.

460. Williams AH, Gruneberg RN. Teikoplanin. J Antimikrob Kimya 198422:397&ndash401.

461. Nagarajan R. Vankomisin tipli qlikopeptid antibiotiklərin struktur-fəaliyyət əlaqələri. J Antibiot (Tokio) 199346:1181&ndash1195.

462. Svetitsky S, Leibovici L, Paul M. Vankomisinin teikoplaninə qarşı müqayisəli effektivliyi və təhlükəsizliyi: sistematik baxış və meta-analiz. Antimikrob Agentlər Chemother 200953:4069&ndash4079.

463. Beauregard DA, Williams DH, Gwynn MN, et al. Vankomisin qrupu antibiotiklərinin hüceyrədənkənar hədəflənməsində dimerizasiya və membran lövbərləri. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:781&ndash785.

464. Gerhard U, Mackay JP, Maplestone RA, et al. Vankomisin antibiotiklərinin dimerləşməsində şəkər və xlor əvəzedicilərinin rolu. J Am Chem Soc 1993115:232&ndash237.

465. Rıbak MJ. Vankomisinin farmakokinetik və farmakodinamik xüsusiyyətləri. Clin Infect Dis 200642(Əlavə):S35&ndashS39.

466. Nagarajan R. Vankomisin və əlaqəli qlikopeptidlərin antibakterial fəaliyyətləri və təsir üsulları. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:605&ndash609.

467. Nagarajan R. Vankomisin və əlaqəli qlikopeptidlərin antibakterial fəaliyyətləri və təsir üsulları. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:605&ndash609.

468. Stratton CW, Liu C, Weeks LS. Öldürmə-kinetik tədqiqatlarla müəyyən edildiyi kimi, daptomisinin stafilokoklara qarşı metisilin, sefazolin, sefamandol, sefuroksim, siprofloksasin və vankomisinlə müqayisədə bakterisid aktivliyi. Antimikrob Agentlər Chemother 198731:1210&ndash1215.

469. Jung HM, Jeya M, Kim SY, et al. Teikoplanin biosintezi, biotexniki istehsalı və tətbiqi: mövcud vəziyyət və perspektivlər. Microbiol Biotechnol tətbiq edin 200984:417&ndash428.

470. Guskey MT, Tsuji BT. Lipoqlikopeptidlərin müqayisəli nəzərdən keçirilməsi: oritavancin, dalbavancin və telavancin. Farmakoterapiya 201030:80&ndash94.

471. Zhanel GG, Calic D, Schweizer F, et al. Yeni lipoqlikopeptidlər: dalbavansin, oritavansin və telavansinin müqayisəli icmalı. Narkotik 201070:859&ndash886.

472. Arhin FF, Belley A, McKay GA, et al. xarakteristikası in vitro yeni lipoqlikopeptid antibiotiklərinin fəaliyyəti. Curr Protoc Microbiol 2010-cu fəsil 17: Vahid 17.1.

473. Saravolatz LD, Stein GE, Johnson LB. Telavancin: yeni bir lipoqlikopeptid. Clin Infect Dis 200949:1908&ndash1914.

474. Janel GG, Schweizer F, Karlowsky JA. Oritavancin: təsir mexanizmi. Clin Infect Dis 201254(Əlavə 3):S214&ndashS219.

475. Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V. Fosfomisinin canlanması. Int J Dis yoluxdur 201115:e732&ndashe739.

476. Von Daehne W, Godtfredsen WO, Rasmussen RR. Fusidik turşu və ndashtype antibiotiklərdə struktur-fəaliyyət əlaqələri. Adv Appl Microbiol 197925:95&ndash146.

477. Turnidge J. Fusidin turşusu farmakologiyası, farmakokinetikası və farmakodinamikası. Int J Antimikrob Agentlər 199912(Əlavə 2):S23&ndashS34.

478. Verbist L. Fusidin turşusunun antimikrob fəaliyyəti. J Antimikrob Kimya 199025(Əlavə B):S1&ndashS15.

479. Shanson DC. Fusidik turşuya qarşı müqavimətin klinik əhəmiyyəti. J Antimikrob Kimya 199025(Əlavə B):S15&ndashS21.

480. Farrell DJ, Castanheira M, Chopra I. Qlobal nümunələrin xarakteristikası və fusidik turşuya qarşı müqavimətin genetikası. Clin Infect Dis 201152(Əlavə 7):S487&ndashS492.

481. Tsuji BT, Okusanya OO, Bulitta JB, et al. Farmakokinetik-farmakodinamik modelləşdirmənin tətbiqi və yeni fusidik turşunun dozaj rejiminin əsaslandırılması: Lazarı ölülərdən diriltmək. Clin Infect Dis 201152(Əlavə 7):S513&ndashS519.

482. Fernandes P, Pereira D. ABŞ-da fusidik turşunun inkişafını dəstəkləmək üçün səylər. Clin Infect Dis 201152(Əlavə 7):S542&ndashS546.

483. Landman D, Georgescu C, Martin A, et al. Polimiksinlərə yenidən baxıldı. Clin Microbiol Rev 200821:449&ndash465.

484. Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: çox dərmana davamlı qram-mənfi bakterial infeksiyaların idarə edilməsi üçün polimiksinlərin canlandırılması. Clin Infect Dis 200540:1333&ndash1341.

485. Strieker M, Marahiel MA. Turşu lipopeptid antibiotiklərinin struktur müxtəlifliyi. Kimbiokimya 200910:607&ndash616.

486. Eisenstein BI, Olesson FB Jr, Baltz RH. Daptomisin: dağdan klinikaya, Francis Tally, MD-nin əsas köməyi ilə. Clin Infect Dis 201050(Əlavə 1):S10&ndashS15.

487. Tally FP, DeBruin MF. Qram-müsbət infeksiyalar üçün daptomisinin inkişafı. J Antimikrob Kimya 200046:523&ndash526.

488. Debono M, Barnhart M, Carrell CB, et al. A21978C, yeni turşu peptid antibiotiklər kompleksi: izolyasiya, kimya və kütləvi spektral strukturun aydınlaşdırılması. J Antibiot (Tokio) 198740:761&ndash777.

489. Alborn WE Jr, Allen NE, Preston DA. Daptomisin böyümə zamanı membran potensialını pozur Staphylococcus aureus. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:2282&ndash2287.

490. Wale LJ, Shelton AP, Greenwood D. Scanning elektron mikroskopiyası Staphyococcus aureusEnterococcus faecalis daptomisinə məruz qalır. J Med Microbiol 198930:45&ndash49.

491. Lakey JH, Ptak M. Floresans lipopeptid antibiotik LY146032 və fosfolipid membranlar arasında kalsiumdan asılı qarşılıqlı əlaqəni göstərir. Biokimya 198827:4639&ndash4645.

492. Allen NE, Alborn WE Jr, Hobbs JN Jr. Daptomisin vasitəsilə membran potensialının və ndashasılı amin turşularının nəqlinin başlanması. Antimikrob Agentlər Chemother 199135:2639&ndash2642.

493. Straus SK, Hancock RE. Qram-müsbət patogenlər üçün yeni antibiotikin təsir mexanizmi daptomisin: katyonik antimikrob peptidlər və lipopeptidlərlə müqayisə. Biochim Biophys Acta 20061758:1215&ndash1223.

494. Pogliano J, Pogliano N, Silverman JA. Membran arxitekturasının daptomisin vasitəçiliyi ilə yenidən təşkili əsas hüceyrə bölünməsi zülallarının yanlış lokalizasiyasına səbəb olur. J Bakteriol 2012194:4494&ndash4504.

495. Livermor DM. Linezolid in vitro: mexanizm və antibakterial spektr. J Antimikrob Kimya 200351(Əlavə 2):S9&ndashS16.

496. Shaw KJ, Barbachyn MR. Oksazolidinonlar: keçmiş, indi və gələcək. Ann NY Acad Sci 20111241:48&ndash70.

497. Eustice DC, Brittelli DR, Feldman PA, et al. Antibakterial oksazolidinonlar ilə struktur-fəaliyyət əlaqəsini öyrənmək üçün avtomatlaşdırılmış nəbz etiketləmə üsulu. Drugs Exp Clin Res 199016:149&ndash155.

498. Daley JS, Eliopoulos GP, Reiszner E, et al. DuP 105 və DuP 721, yeni oksazolidon birləşmələrinin fəaliyyəti və təsir mexanizmi. J Antimikrob Kimya 198821:721&ndash730.

499. Slee AM, Wuonola MA, McRipley RJ, et al. Oksazolidinlər, sintetik antibiotiklərin yeni sinfi: in vitroin vivo DuP 105 və DuP 721-in fəaliyyəti. Antimikrob Agentlər Chemother 198731:1791&ndash1797.

500. Patel U, Yan YP, Hobbs FW, et al. Oksazolidinonların təsir mexanizmi: ilk peptid bağının əmələ gəlməsinin qarşısının alınması. J Biol Chem 2001276:37199&ndash37205.

501. Fung HB, Kirschenbaum HL, Ojofeitimi BO. Linezolid: oksazolidinon antimikrobiyal agent. Clin Ther 200123:356&ndash391.

502. Leach KL, Brickner SJ, Noe MC, et al. Linezolid, ilk oksazolidinon antibakterial agenti. Ann NY Acad Sci 20111222:49&ndash54.

503. Cremades R, Rodriguez JC, Garcia-Pachon E, et al. Linezolid ilə qarşılıqlı təsir Mycobacterium tuberculosis eksperimentalda in vitro model. APMIS 2011119:304&ndash308.

504. Schecter GF, Scott C, True L, et al. Çox dərmana davamlı vərəmin müalicəsində Linezolid. Clin Infect Dis 201150:49&ndash55.

505. Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Xroniki geniş dərmana davamlı vərəmin müalicəsi üçün Linezolid. N Eng J Med 2012367:1508&ndash1518.

506. Ippolito JA, Kanyo ZF, Wang D, et al. Oksazolidinon antibiotik linezolidinin kristal quruluşu 50S ribosomal alt bölməsinə bağlıdır. J Med Chem 200851:3353&ndash3356.

507. Wilson DN, Schluenzen F, Harms JM, et al. Oksazolidinon antibiotikləri ribosomal peptidil-transferaza mərkəzini pozur və tRNT-nin yerləşdirilməsinə təsir göstərir. Proc Nat Acad Sci U S A 2008105:13339&ndash13344.

508. Balemans W, Vranckx L, Lounis N, et al. Qram-müsbət patogen bakteriyalarda tənəffüs ATP sintezini hədəfləyən yeni antibiotiklər. Antimikrob Agentlər Chemother 201256:4131&ndash4139.

509. Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. ATP sintazasında aktiv olan diarilkinolin preparatı Mycobacterium tuberculosis. Elm 2005307:223&ndash227.

510. Koul A, Dendouga N, Vergauwen K, et al. Diarilkinolinlər mikobakteriya ATP sintazasının c alt vahidini hədəf alır. Nat Chem Biol 20073:323&ndash324.

511. Haagsma AC, Podasca I, Koul A, et al. Diarilkinolin TMC207-nin hədəf mikobakteriya ATP sintazı ilə qarşılıqlı təsirinin araşdırılması. PLoS One 20116: e23575.

512. Koul A, Vranckx L, Dendouga N, et al. Darilkinolinlər pozulmuş ATP homeostazı nəticəsində hərəkətsiz mikobakteriyalar üçün bakterisiddir. J Biol Chem 2008283:25273&ndash25280.

513. Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. Çox dərmana davamlı vərəm üçün diarylquinoline TMC207. N Engl J Med 2009360:2397&ndash2405.

514. Eliopoulos GM, Wennersten CB, Cole G, et al. Yeni 2-piridon antimikrob agenti olan A-86719.1-in in vitro fəaliyyəti. Antimikrob Agentlər Chemother 199535:850&ndash853.

515. Li Q, Mitscher LA, Shen LL. 2-piridon antibakterial maddələr: bakterial topoizomeraz inhibitorları. Med Res Rev 200020:231&ndash293.

516. Alder J, Clement J, Meulbroek J, et al. Eksperimental bakterial infeksiyalara qarşı yeni antibakterial agentlər sinfinin üzvləri olan ABT-719 və əlaqəli 2-piridonların effektivliyi. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:971&ndash975.

517. Bengtsson C, Lindgren AE, Uvell H, et al. Antibakterial agentlər kimi triazol funksiyalı halqa ilə birləşdirilmiş 2-piridonların dizaynı, sintezi və qiymətləndirilməsi. Eur J Med Chem 201254:637&ndash646.

518. Willey JM, van der Donk WA. Lantibiotiklər: müxtəlif struktur və funksiyalı peptidlər. Annu Rev Mikrobiol 200761:477&ndash501.

519. McAuliffe O, Ross RP, Hill C. Lantibiotics: struktur, biosintez və fəaliyyət üsulu. FEMS Microbiol Rev 200125:285&ndash308.

520. Pag U, Sahl HG. Lantibiotiklərdə çoxsaylı fəaliyyətlər: yeni antibiotiklərin dizaynı üçün modellər? Curr Pharm Des 20028:815&ndash833.

521. Cotter PD, Hill C, Ross RP. Bakterial lantibiotiklər: terapevtik potensialı yaxşılaşdırmaq üçün strategiyalar. Curr Protein Pept Sci 20056:61&ndash75.

522. Walsh C. Antibiotiklər: hərəkətləri, mənşəyi, müqaviməti. Vaşinqton, DC: ASM Press, 2003.

523. Goto Y, Li B, Claesen J, et al. Unikal lantionin sintetazalarının kəşfi yeni mexaniki və təkamül anlayışlarını ortaya qoyur. PLoS Biol 20108: e1000339.

524. Bierbaum G, Sahl HG. Lantibiotiklər: qram-müsbət bakteriyalardan qeyri-adi şəkildə dəyişdirilmiş bakteriosinə bənzər peptidlər. Zentralbl Bakteriol Paraitenkd Infektionskr Hyg Abt I Orig 1993278:1&ndash22.

525. Twomey D, Ross RP, Ryan M, et al. Laktik turşu bakteriyaları tərəfindən istehsal olunan lantibiotiklər: quruluşu, funksiyası və tətbiqi. Antonie Van Leeuwenhoek 200282:165&ndash185.

526. Moll GN, Roberts GC, Konings WN, et al. Lantibiotiklərin yaratdığı məsamələrin əmələ gəlməsi mexanizmi. Antonie Van Leeuwenhoek 199669:185&ndash191.

527. Chatterjee C, Paul M, Xie L, et al. Lantibiotiklərin biosintezi və təsir üsulu. Chem Rev 2005105:633&ndash684.

528. Bierbaum G, Sahl HG. Lantibiotiklər: fəaliyyət üsulu, biosintez və biomühəndislik. Curr Pharm Biotechnol 200910:2&ndash18.

529. Brotz H, Bierbaum G, Markus A, et al. Lantibiotik mersacidinin təsir mexanizmi: yeni mexanizm vasitəsilə peptidoqlikan biosintezinin inhibəsi. Antimikrob Agentlər Chemother 199539:714&ndash719.

530. Hasper HE, Kramer NE, Smith JL, et al. Lipid II-ni hədəf alan lantibiotik peptidlər üçün alternativ bakteriosid təsir mexanizmi. Elm 2006313:1636&ndash1637.

531. Ganz T. Defensins: anadangəlmə immunitetin antimikrob peptidləri. Nat Rev İmmunol 20033:710&ndash720.

532. Findlay B, Zhanel GG, Schweizer F. Cationic amphiphiles, təbii antimikrobiyal peptid iskelesindən ilhamlanan yeni nəsil antimikroblar. Antimikrob Agentlər Chemother 201054:4049&ndash4058.

533. Oppenheim JJ, Biragyn A, Kwak LW, et al. Anadangəlmə və adaptiv immunitetdə defensinlər kimi antimikrob peptidlərin rolları. Ann Rheum Dis 200362(Əlavə 2):S17&ndashS21.

534. Boman HG. Antibakterial peptidlər: əsas faktlar və ortaya çıxan anlayışlar. J Intern Med 2003254:197&ndash215.

535. Boman HG, Faye I, Gudmundsson GH, et al. Hüceyrəsiz immunitet Cecropia: antibakterial zülallar üçün model sistem. Eur J Biochem 1991201:23&ndash31.

536. Dempsey CE. Melittinin membranlara təsiri. Biochim Biophys Acta 19901031:143&ndash161.

537. Zasloff M. Magainins, antimikrob peptidlər sinfi. Ksenop dəri: təcrid, iki aktiv formanın xarakteristikası və prekursorun qismən cDNA ardıcıllığı. Proc Natl Acad Sci U S A 198784:5449&ndash5453.

538. Schnell N, Entian K-D, Schneider U, et al. Dörd sulfid halqası olan ribosomal sintez edilmiş antibiotik olan epiderminin prepeptid ardıcıllığı. Təbiət 1988333:276&ndash278.

539. Zhang Y, Lu W, Hong M. İnsan ?-defensinin membrana bağlı strukturu və topologiyası membranın pozulması üçün dimer məsamə mexanizmini göstərir. Biokimya 201049:9770&ndash9782.

540. Yeaman MR, Yount NY. Ev sahibi müdafiə effektor polipeptidlərində birləşdirici mövzular. Təbiət Rev Mikrobiol 20075:727&ndash740.

541. Scott MG, Dullaghan E, Mookherjee N, et al. Anadangəlmə immun cavabı seçici şəkildə modullaşdıran bir anti-infeksiya peptid. Təbiət Biotechnol 200725:465&ndash472.

542. Tang M, Waring AJ, Hong M. Fosfat vasitəçiliyi ilə argininin lipid membranına daxil edilməsi və bərk-dövlət NMR-dən kationik membran peptidi ilə məsamələrin əmələ gəlməsi. J Am Chem Soc 2007129:11438&ndash11446.


LABORATORİYANIN İZOLASYONU VƏ XİDMƏT

Laboratoriyada anaerobların bərpası üçün nümunələrin düzgün toplanması və daşınması çox vacibdir. Finegold (90)

Cinsin əksər növləri Peptostreptokokk insan klinik materialından təcrid edilmişdir və oksigenə çox həssas deyillər, onlar ciddi anaeroblardır, çünki çoxalmaq üçün anaerob atmosferə ehtiyac duyurlar, lakin mövcud çox məhdud məlumatlar bir çox klinik ştamların orta dərəcədə aerotolerant olduğunu göstərir. Tally et al tərəfindən tədqiq edilən on dörd klinik suş. (258) 8 saat ərzində atmosfer oksigeninə məruz qalanların hamısı doqquz (63%) 72 saatdan çox sağ qaldı. Dörd təzə klinik təcridin tədqiqi (187). P. magnusP. micros 48 saat havaya məruz qaldıqdan sonra hüceyrələrdən 1-nin hələ də canlı olduğunu ortaya qoydu.

Aspiratlar və ya toxumalar ümumiyyətlə məcburi anaerobların kulturası üçün ən yaxşı nümunələr hesab olunurlar. Nümunələr mümkün qədər tez laboratoriyaya çatdırılmalı və qurumasına icazə verilməməlidir, çünki nəmlik canlılığın qorunmasında vacibdir (20). Anaerob nəqliyyat sistemləri bərpa dərəcələrini optimallaşdırmaq üçün lazımdır (6, 20, 84, 243) və tamponlar üçün vacibdir Mangels (172) mövzunun əla icmalını təqdim edir. Watt və Smith-ə (273) görə, böyümə 35 ilə 37 ° C arasında olan temperatur intervalında ən yaxşısıdır və 10 ° C CO-nun olması ilə gücləndirilir.2 atmosferdə oksigen izlərini aradan qaldırmaq üçün palladium katalizatoru olmalıdır.

Qidalanma tələbləri Peptostreptokokk spp. çox az tədqiq edilmişdir və cinsin heterojenliyini nəzərə alaraq araşdırmanın əvəzini verə bilər, ümumiləşdirmələr etmək çətindir. Kommersiya üçün seçilməyən bərk media bir araşdırmada (119) təzə klinik təcridlərin böyüməsini dəstəkləmək qabiliyyətinə görə dəyişir, Fastidious Anaerobe Agar (Lab M, Bury, Birləşmiş Krallıq) ardıcıl olaraq ən yaxşı artımı verdi. Natrium oleat (Tween 80 son konsentrasiyası, 0,02º) bəzi növlərin böyüməsini artırır (114), lakin nə K vitamini, nə də hemin əlavələri (136) vacib deyil. βGAL qrupunun bəzi təzə klinik izolatlarının koloniyaları ətrafında satellitizmi qeyd edilmişdir. P. magnus zənginləşdirilməmiş qan tərkibli mühitlərdə (187). Gifu anaerob mühiti (Nissui, Tokio, Yaponiya) kimi qanı olmayan bərk mühitlər böyüməni yaxşı dəstəkləyə bilər (84). Ezaki və başqaları. (84) qeyd etdi ki, böyümə üçün əvvəlcədən azaldılmış media lazımdır, lakin bu mənim təcrübəm deyil (187). Doğranmış ət bulyonundakı canlılıq kommersiya mənbəyindən asılıdır, görünür, bəzi preparatlar böyüməyi dəstəkləmir, lakin əksər ştamlar yüksək keyfiyyətli məhsullarda açıq skamyada otaq temperaturunda bir neçə ay, hətta illərlə yaşayacaqlar. qısamüddətli saxlama üçün əlverişli üsul (187). Uzunmüddətli saxlama üçün Holdeman Moore et al. (136) 0,2-dən az fermentləşdirilmiş karbohidrat olan mühitdə böyümənin erkən stasionar fazasında kulturaların liofilizasiyasını tövsiyə edir. GPAC �ଌ və ya maye azotda canlılığı yaxşı saxlayır (136).

Ruminokoklar, koprokoklar və sarsinalar oksigenə daha həssasdırlar və yalnız yaxşı saxlanılan anaerob şəraitdə inkişaf edəcəklər (84). Karbohidratlar ruminokokların və sarsinaların böyüməsi üçün vacibdir və koprokokların böyüməsini stimullaşdırır (84). Bryant (53) və Ezaki et al. (84) onların izolyasiyası və mədəniyyəti üçün əla təlimatlar verir.

Təəssüf ki, GPAC üçün selektiv media hazırlamaq cəhdləri azdır. Bu araşdırmaya layiq olan mövzudur, çünki GPAC-ın əksər klinik təcridləri standart mühitlərdə nisbətən yavaş böyüyür və adətən qarışıq mədəniyyətdə olur, onları tez-tez digər orqanizmlər böyüdür və buna görə də bir çox klinik tədqiqatlar onların tezliyi haqqında yalandan aşağı qiymət verəcəkdir. Bununla belə, GPAC heterojen olduğundan, tək bir mühitin bütün nümayəndələrin böyüməsini dəstəkləmək ehtimalı azdır, lakin kifayət qədər seçicidir. GPAC əksər antibiotiklərə, o cümlədən neomisin və polimiksinə qarşı çox həssasdır (187), adətən bikozamisinə davamlıdırlar (241, 270), lakin bu geniş spektrli agent artıq mövcud olmaya bilər. Wren (292) göstərdi ki, nalidiksik turşu-Tween qan agarı (litrdə 10 mq nalidiksik turşu, 0,1 Tween 80) neomisin qanlı agardan (litrdə 75 mq neomisin) daha yaxşı izolyasiya verir, lakin fərqli birləşmələrin birləşməsini tövsiyə edir. bərpa sürətlərini artırmaq üçün mediadan istifadə edilməlidir. Petts və başqaları. (213) oksolin turşusunun stafilokokları basdırmaq üçün nalidiksik turşudan üstün olduğunu, lakin GPAC daxil olmaqla, sporsuz anaerobların böyüməsinə icazə verdiyini bildirdi. Ezaki və başqaları. (84) tövsiyə olunan feniletilalkol agar (Difco, Detroit, Mich.), lakin Turng et al. (265) ştammlarının 79% olduğunu bildirdi P. micros PEA-da böyümədi. Bu yaxınlarda Turng et al. (265) təsvir etmişlər P. micros mühit (PMM), üçün seçici və diferensial mühit P. micros, tərkibində qram-müsbət kokklar üçün selektiv əsas olan kolistin-nalidiksik turşusu agar (Difco), glutatyon və qurğuşun asetat ilə tamamlanır. Suşlarının P. micros koloniyanın altında qara çöküntü əmələ gətirmək üçün qurğuşun asetatla reaksiyaya girən hidrogen sulfid əmələ gətirmək üçün qlutatyonun azaldılmış formasından istifadə edə bilər.


Baş direktor

DG-dən
FAO-nun Baş direktoru Q.U.Donqyu ilə Ümumdünya Fermerlər Təşkilatının prezidenti Teo De Jager arasında keçirilən görüşün oxunuşu

FAO-nun Baş Direktoru QU Dongyu və Ümumdünya Fermerlər Təşkilatının (ÜƏT) prezidenti Teo De Jager bu gün iki təşkilat arasında əməkdaşlığı müzakirə etmək üçün virtual olaraq görüşdülər.

FAOSTAT

Qida və kənd təsərrüfatı məlumatları

SDG Göstəriciləri

FAO-nun Dayanıqlı İnkişaf Məqsədləri Göstəriciləri Portalı

Kənd Təsərrüfatı Bazarı İnformasiya Sistemi

Qida və Kənd Təsərrüfatı Mikroməlumat Kataloqu

FishStat

Balıqçılıq və Akvakultura Statistikaları

AQUASTAT

FAO-nun Su və Kənd Təsərrüfatı üzrə Qlobal İnformasiya Sistemi

Ərzaq Qiymətinin Monitorinqi və Təhlili

ATA-DIR

Ev Heyvanlarının Müxtəlifliyi Məlumat Sistemi

MÜRACİƏT

Ərzaq və Kənd Təsərrüfatı üçün Bitki Genetik Resursları üzrə Dünya Məlumat və Erkən Xəbərdarlıq Sistemi

FAO/ÜST HƏDİYYƏSİ

FAO/ÜST Qlobal Fərdi Qida İstehlak Məlumat Aləti

AIDmonitor

Rəsmi İnkişaf Yardımı

MƏLUMATLAR

Qida Məlumat Sistemlərinin Beynəlxalq Şəbəkəsi

Qida itkisi və tullantıları bazası

Hansı qidaların itirildiyini və israf edildiyini və harada olduğunu ətraflı nəzərdən keçirin

Gender və Torpaq Hüquqları Məlumat Bazası

RULIS

Kənd Dolanışığı İnformasiya Sistemi

Qlobal Meşə Resurslarının Qiymətləndirilməsi


Videoya baxın: Biz Qarabağ həqiqətlərini, işğalla bağlı erməni vəhşiliyini dünya ictimaiyyətinə çatdıra bildik (Iyul 2022).


Şərhlər:

  1. Winefield

    Məncə, səhv edirsən. Mən mövqeyimizi müdafiə edə bilərəm. PM-də mənə e-poçt göndərin.

  2. Mikagul

    Yoldaşlar, niyə bu qədər duyğu var?



Mesaj yazmaq