Məlumat

C13. Metabotrop sinir reseptorları - Biologiya

C13. Metabotrop sinir reseptorları - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Təsirləri kinazlarla tənzimlənən bəzi siqnal molekullarının (məsələn, PKA tərəfindən β-adrenergik və bəzi qoxu siqnalları və PKC tərəfindən asetilkolin) neyrotransmitterlər olduğunu yuxarıda qeyd etmiş ola bilərsiniz. İon axınının birbaşa qapısı olan reseptorlar sürətlidir, fəaliyyətləri milisaniyədə davam edir və davranış reaksiyalarının ortaya çıxmasında istifadə olunur.

Bununla belə, nörotransmitter öz reseptoruna bağlandıqda və reseptordan fərqli bir ion kanalı açan hadisələrə səbəb olduqda ion kanalları dolayı yolla da bağlana bilər. Bu vəziyyətdə, işğal edilmiş reseptor bir G proteini vasitəsilə dolayı yolla bir ion kanalı ilə əlaqə qurur. İon kanallarının bu dolayı keçidinə misal olaraq beyindəki serotonin, adrenergik və dopamin reseptorları daxildir. Bu reseptorlar 7 transmembran sarmallı klassik tək zülallı serpantin reseptorları və neyronda ikinci xəbərçi səviyyələrini (cAMP, DAG) artırmaq üçün yuxarıda təsvir olunduğu kimi G zülalları ilə qarşılıqlı əlaqədə ola bilən hüceyrədaxili domenlərdir. Bunlar ya ion kanallarını açmaq və ya bağlamaq üçün hüceyrədə kinazları aktivləşdirə, ya da birbaşa kanala bağlana və allosterik konformasiya dəyişikliyi vasitəsilə onun fəaliyyətini modullaşdıra bilər. Bəzi hallarda G proteini birbaşa ion kanalına təsir göstərir. Bu müxtəlif yollar aşağıda təsvir edilmişdir. Birbaşa keçiddən fərqli olaraq, ion kanallarını dolayı yolla bağlayan reseptorlar yavaş və son saniyələrdən dəqiqələrə qədər fəaliyyət göstərirlər. Bu reseptorlar adətən neyronların həyəcanlılığını və sinir əlaqələrinin gücünü dəyişdirərək, öyrənmə və yaddaşı modulyasiya etməklə davranışın modulyasiyasında iştirak edirlər. Bu dəyişikliklər bir çox yollarla baş verə bilər, aşağıda və aşağıdakı linkdə ümumiləşdirilmişdir:

Şəkil: Neyrotransmissiya: G ilə əlaqəli reseptorlar vasitəsilə keçid

Animasiyalar: Birbaşa və Dolayı Neyrotransmitter Fəaliyyəti

Fosforlaşdıran ion kanalları: İkinci bir mesaj sistemi vasitəsilə fəaliyyət göstərən reseptorlar, kanalları fosforlaşdıran kinazaları aktivləşdirərək ion kanalının fəaliyyətini dəyişə bilər. Bu ola bilər:

  • İstirahət potensialında normal olaraq bağlanan kanalı açın və qapaq kimi bir təsir yaradın.
  • adətən istirahət potensialında açıq olan kanalı bağlayın (məsələn, bağlandıqda hüceyrəni depolarizasiya edən və onu daha həyəcanlı edən qapısız K kanalları).

Gα-nın ion kanalları ilə qarşılıqlı əlaqəsi:

  • G zülalının Ga alt bölməsi CNS Asetilkolin reseptorunun stimullaşdırılmasından sonra K kanalları ilə qarşılıqlı əlaqədə olur, kanalı açır və hüceyrəni hiperpolyarlaşdırır.

İkinci messencerin ion kanalları ilə qarşılıqlı əlaqəsi:

  • cGMP fotoreseptorun fotonlar tərəfindən aktivləşdirilməsindən sonra retina hüceyrələrində kation kanallarını açır
  • cAMP odorantlar tərəfindən qoxu reseptorunun aktivləşdirilməsindən sonra qoxu hüceyrələrində kation kanallarını açır.

İon kanallarından başqa zülallara ikinci xəbərçi təsiri (adətən fərqli reseptorlar):

  • β-adrenergik reseptorlar PKA və PKC tərəfindən fosforlaşdırılır (ikinci xəbərçi cAMP və diasilqliserolun artan səviyyələrini istehsal etmək üçün bir G zülalı ilə əlaqəli fərqli bir neyrotransmitter reseptorunun stimullaşdırılması ilə aktivləşdirilir). Fosforilləşdikdə, G proteini vasitəsilə aktivləşən β-adrenergik reseptor) G-ləri bağlaya bilməz. Bu təsir β-adrenergik reseptorun öz nörotransmitterinə reaksiyasını zəiflədir ki, bu da həmin siqnala desensitizasiyaya gətirib çıxarır.

İkinci messencer gen ifadəsini tənzimləyir:

  • cAMP-lə aktivləşdirilmiş PKA hüceyrədə qeyri-aktiv transkripsiya faktorunu fosforlaşdıra bilər, sonra o, müəyyən genlərin yuxarı axınında olan cAMP Cavab Elementi (CRE) adlanan DNT hissəsinə bağlana bilər və bu da genlərin transkripsiyasına səbəb olur. Transkripsiya faktoru cAMP Response Element Binding protein üçün CREB adlanır. Misal: tirozin hidroksilaz (monoksigenaza) epinefrin və norepinefrin sintezində iştirak edir. Bu zülalın fəaliyyəti PKA ilə fosforlaşdıqda artır. Beləliklə, artıq mövcud olan zülalın bu modifikasiyası ilə onun fəaliyyəti sürətlə artırıla bilər. Heyvan şiddətli və ya uzunmüddətli stressə (soyuq və ya immobilizasiya) məruz qalırsa, norepinefrin olan presinaptik hüceyrələr nörotransmitterin sərbəst buraxılması üçün stimullaşdırılacaq. Bu, neyrotransmitterin presinaptik hüceyrə tərəfindən davamlı sintezini tələb edir. Bu neyrotransmitterin sintezinin artması presinaptik hüceyrənin başqa bir neyron tərəfindən stimullaşdırılması nəticəsində cAMP səviyyəsinin artmasına və nəticədə hidroksilaz geninin transkripsiyasını artıran CREB-nin aktivləşməsinə səbəb olur.

Kofein

Kofein açıq şəkildə mərkəzi sinir sistemində oyanma vəziyyəti yaradır. Yüksək səviyyələr, inhibitor nörotransmitter olan adenozinin A2A adenozin reseptoruna bağlanmasını maneə törədir. Kofein olmadıqda, adenozin səviyyəsi gün ərzində yüksəlir, bu da onun reseptoru ilə qarşılıqlı əlaqəni təşviq edir, yuxululuğun artmasına və konsentrasiyanın olmamasına səbəb olur. Adenozin öz reseptorları ilə normal şəkildə bağlandıqda, PKA-nı aktivləşdirən adenilat siklaz kaskadını aktivləşdirir, bu da hüceyrə daxilində bir çox zülalın, o cümlədən protein fosfatazanın (2A) fosforlaşma vəziyyətinin dəyişməsinə səbəb olur. Bu dəyişikliklər sinir atışını maneə törədir. Kofein bu dəyişikliklərin qarşısını alır.


Nörotransmitter reseptorları

Mücərrəd

Nörotransmitter reseptorları əlaqəli nörotransmitterlərin hərəkətlərini ötürür, beləliklə sinir sistemində hüceyrələrarası əlaqəni təmin edir. Əksər reseptorlar ligand-qapılı ion kanalları və ya G zülalı ilə əlaqəli reseptorlar (GPCR) kimi təsnif edilən ayrılmaz membran zülallarıdır. Bu reseptorlar həm struktur, həm də funksional cəhətdən fərqlənirlər. Liqanda qapılı ion kanalları məsamə əmələ gətirən 3-5 protein alt bölməsindən ibarətdir. Nörotransmitterin reseptorla bağlanması məsamələri açır və birbaşa ion axınına səbəb olur. Bunun əksinə olaraq, GPCR-lər tək bir zülaldan ibarətdir. Neyrotransmitterin bağlanması reseptor zülalının konformasiyasını dəyişdirir və onun G zülalları ilə əlaqəsini dəyişdirir, beləliklə, müxtəlif birləşmiş yollar vasitəsilə siqnalı dolayı yolla aktivləşdirir.


Beyindən kənarda həyəcanverici dövrlər: periferik və qeyri-neyron toxumalarda metabotropik qlutamat reseptorları

Metabotropik qlutamat (mGlu) reseptorları əsasən sinaptik yarığın yaxınlığında yerləşdiyi neyronlarda və glial hüceyrələrdə ifadə olunan G-proteinlə birləşmiş reseptorlardır. Mərkəzi sinir sistemində (CNS) mGlu reseptorları bir sıra digər neyrotransmitterlərə əlavə olaraq l-qlutamat neyrotransmissiyasının təsirlərini modullaşdırır. Bununla belə, mGlu reseptorları da bu günə qədər bir qədər diqqətdən kənarda qalmış MSS-dən kənarda geniş yayılmış paylanmaya malikdir. Bu ifadəyə əsaslanaraq, adrenal vəzi və mədəaltı vəzidə hormon istehsalına nəzarət, inkişaf etməkdə olan qığırdaqda minerallaşmanın tənzimlənməsi, limfosit sitokin istehsalının modulyasiyası, differensiasiya vəziyyətinin idarə edilməsi daxil olmaqla, sağlamlıq və xəstəlikdə müxtəlif proseslərdə mGlu reseptorlarının müxtəlif rolları təklif edilmişdir. embrion kök hüceyrələrində və mədə-bağırsaq sekretor funksiyasını modulyasiya edir. Periferiyadakı mGlu reseptorlarının rolunu başa düşmək, hazırda nevroloji və psixiatrik vəziyyətlər üçün hazırlanmış dərmanların potensial yan təsirləri haqqında daha yaxşı məlumat verəcəkdir. Bu icmal mGlu reseptorlarının yeni potensial rollarını ümumiləşdirir və müxtəlif xəstəliklər üçün yeni farmakoloji hədəflərin mümkünlüyünü artırır.


Glutamat subventrikulyar zonadan əldə edilən sinir progenitörlərinin sağ qalmasını və yayılmasını artırır.

Hüceyrədənkənar qlutamat səviyyələri perinatal hipoksiya/işemiya nəticəsində artır, neyronların və oliqodendrositlərin ölümünə səbəb olur. Subventrikulyar zonada (SVZ) prekursorlar da perinatal hipoksiya/işemiyadan sonra ölür, buna görə də biz glutamatın sinir prekursorlarının ölümünü stimullaşdıracağını fərz etdik. Burada biz kalsium görüntüləməsindən istifadə edərək SVZ-dən əldə edilən sinir kökü/əcdad hüceyrələrinin həm ionotrop, həm də metabotrop həyəcanverici amin turşularına cavab verdiyini nümayiş etdiririk. Buna görə də, biz yüksək səviyyəli glutamat reseptor agonistlərinin in vitro şəraitində SVZ-dən əldə edilən sinir kökü/progenitor hüceyrələrinin yayılması, sağ qalması və differensasiyasına təsirini sınaqdan keçirdik. Biz göstəririk ki, 1 mM-ə qədər yüksək səviyyəli glutamatın sinir prekursorları üçün toksiki deyil. Əslində, ya kainat reseptorunun və ya qrup 2 metabotropik glutamat reseptorlarının (qrup 2 mGluR) stimullaşdırılması apoptozun bazal səviyyələrini azaldır və sinir prekursorlarının yayılmasını artırır. Bundan əlavə, qrup 2 mGluR aktivləşdirilməsi ekvivalent yetkin hüceyrə istehsalını qoruyarkən, bu mədəniyyətlərdə mövcud olan multipotent progenitor hüceyrələrin sayını genişləndirir. Belə nəticəyə gəldik ki, perinatal hipoksiya/işemiyadan sonra sərbəst buraxılan qlutamat subventrikulyar zonada multipotent prekursorların yayılmasını kəskin şəkildə təşviq edə bilər.


Shank3/PROSAP2 gen mutasiyaları zehni gerilikdən autizmə qədər dəyişən koqnitiv pozğunluqlarla əlaqələndirilir. Shank3 dendritik onurğalarda və sinaps formalaşmasında iştirak edən böyük bir postsinaptik sıxlıq proteinidir, lakin onun spesifik funksiyaları aydın şəkildə nümayiş etdirilməmişdir. Biz neyron mədəniyyətlərində Shank3 ifadəsini yıxmaq üçün RNAi-dən istifadə etdik və bu müalicənin metabotropik glutamat reseptoru 5-in (mGluR5) sinaptik ifadəsini xüsusi olaraq azaltdığını, lakin digər əsas sinaptik zülalların ifadəsinə təsir etmədiyini göstərdik. Shank3 RNAi-nin yıxılmasının funksional nəticəsi, mGluR5-R5 reseptorlarının aqonisti kimi (S)-3,5-dihidroksifenilqlisin (DHPG) ilə stimullaşdırma nəticəsində ERK1/2 və CREB fosforlaşmasında azalma ilə göstərildiyi kimi, mGluR5 vasitəsilə siqnalın pozulması idi. asılı sinaptik plastisiya (DHPG səbəb olduğu uzunmüddətli depressiya) və neyron şəbəkə fəaliyyətinin pozulmuş mGluR5-dən asılı modulyasiyası. Miniatür həyəcanlandırıcı postsinaptik cərəyanların (mEPSC) tezliyində azalma ilə göstərildiyi kimi, sinapsların strukturunda (onurğa sayı, eni və uzunluğu) və pozulmuş glutamaterjik sinaptik ötürülmədə morfoloji anormallıqlar da tapdıq. Xüsusilə, bu reseptorların müsbət allosterik modulyatoru kimi 3-siyano-N-(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)-benzamiddən istifadə edərək mGluR5 aktivliyinin farmakoloji artırılması mGluR5-dən asılı siqnalizasiyanı (DHPG ilə induksiya olunan fosforlaşmanı) bərpa etdi. ERK1/2) və Shank3 yıxılan neyronlarda mEPSC-lərin tezliyini normallaşdırdı. Bu məlumatlar göstərir ki, Shank3 yıxılan neyronlarda mGluR5 vasitəçiliyi ilə hüceyrədaxili siqnalın çatışmazlığı 3-siyano-N-(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)-benzamid ilə kompensasiya edilə bilər, bu, farmakoloji gücləndirmə ehtimalını artırır. mGluR5 aktivliyi Shank3 mutasiyaları olan xəstələr üçün mümkün yeni terapevtik yanaşmanı təmsil edir.

  • APA
  • Standart
  • Harvard
  • Vankuver
  • Müəllif
  • BIBTEX
  • RIS

Metabotropik glutamat reseptoru 5 (mGluR5) ifadəsinin və sinapslarda siqnalın tənzimlənməsində Shank3 zülalının əhəmiyyəti. / Verpelli, Chiara Dvoretskova, Elena Vicidomini, Cinzia Rossi, Francesca Chiappalone, Michela Schoen, Michael Di Stefano, Bruno Mantegazza, Renato Broccoli, Vania Böckers, Tobias M. Dityatev, Alexander Sala, Carlo.

In: Biological Chemistry Journal, Vol. 286, No 40, 10.07.2011, s. 34839-34850.

Tədqiqatın nəticəsi : Jurnalın töhfəsi › Məqalə › ekspert rəyi

T1 - Metabotropik glutamat reseptor 5 (mGluR5) ifadəsinin və sinapslarda siqnalın tənzimlənməsində Shank3 zülalının əhəmiyyəti

N2 - Shank3/PROSAP2 gen mutasiyaları zehni gerilikdən autizmə qədər dəyişən koqnitiv pozğunluqlarla əlaqələndirilir. Shank3 dendritik onurğalarda və sinaps formalaşmasında iştirak edən böyük bir postsinaptik sıxlıq proteinidir, lakin onun spesifik funksiyaları aydın şəkildə nümayiş etdirilməmişdir. Biz neyron mədəniyyətlərində Shank3 ifadəsini yıxmaq üçün RNAi-dən istifadə etdik və bu müalicənin metabotropik glutamat reseptoru 5-in (mGluR5) sinaptik ifadəsini xüsusi olaraq azaltdığını, lakin digər əsas sinaptik zülalların ifadəsinə təsir etmədiyini göstərdik. Shank3 RNAi-nin yıxılmasının funksional nəticəsi, mGluR5-R5 reseptorlarının aqonisti kimi (S)-3,5-dihidroksifenilqlisin (DHPG) ilə stimullaşdırma nəticəsində ERK1/2 və CREB fosforlaşmasında azalma ilə göstərildiyi kimi, mGluR5 vasitəsilə siqnalın pozulması idi. asılı sinaptik plastisiya (DHPG səbəb olduğu uzunmüddətli depressiya) və neyron şəbəkə fəaliyyətinin pozulmuş mGluR5-dən asılı modulyasiyası. Miniatür həyəcanlandırıcı postsinaptik cərəyanların (mEPSC) tezliyində azalma ilə göstərildiyi kimi, sinapsların strukturunda (onurğa sayı, eni və uzunluğu) və pozulmuş glutamaterjik sinaptik ötürülmədə morfoloji anormallıqlar da tapdıq. Xüsusilə, bu reseptorların müsbət allosterik modulyatoru kimi 3-siyano-N-(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)-benzamiddən istifadə edərək mGluR5 aktivliyinin farmakoloji artırılması mGluR5-dən asılı siqnalizasiyanı (DHPG ilə induksiya olunan fosforlaşmanı) bərpa etdi. ERK1/2) və Shank3 yıxılan neyronlarda mEPSC-lərin tezliyini normallaşdırdı. Bu məlumatlar göstərir ki, Shank3 yıxılan neyronlarda mGluR5 vasitəçiliyi ilə hüceyrədaxili siqnalın çatışmazlığı 3-siyano-N-(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)-benzamid ilə kompensasiya edilə bilər, bu, farmakoloji gücləndirmə ehtimalını artırır. mGluR5 aktivliyi Shank3 mutasiyaları olan xəstələr üçün mümkün yeni terapevtik yanaşmanı təmsil edir.

AB - Shank3/PROSAP2 gen mutasiyaları zehni gerilikdən autizmə qədər idrak pozğunluğu ilə əlaqələndirilir. Shank3 dendritik onurğalarda və sinaps formalaşmasında iştirak edən böyük bir postsinaptik sıxlıq proteinidir, lakin onun spesifik funksiyaları aydın şəkildə nümayiş etdirilməmişdir. Biz neyron mədəniyyətlərində Shank3 ifadəsini yıxmaq üçün RNAi-dən istifadə etdik və bu müalicənin metabotropik glutamat reseptoru 5-in (mGluR5) sinaptik ifadəsini xüsusi olaraq azaltdığını, lakin digər əsas sinaptik zülalların ifadəsinə təsir etmədiyini göstərdik. Shank3 RNAi-nin yıxılmasının funksional nəticəsi, mGluR5-R5 reseptorlarının aqonisti kimi (S)-3,5-dihidroksifenilqlisin (DHPG) ilə stimullaşdırma nəticəsində ERK1/2 və CREB fosforlaşmasında azalma ilə göstərildiyi kimi, mGluR5 vasitəsilə siqnalın pozulması idi. asılı sinaptik plastisiya (DHPG səbəb olduğu uzunmüddətli depressiya) və neyron şəbəkə fəaliyyətinin pozulmuş mGluR5-dən asılı modulyasiyası. Miniatür həyəcanlandırıcı postsinaptik cərəyanların (mEPSC) tezliyində azalma ilə göstərildiyi kimi, sinapsların strukturunda (onurğa sayı, eni və uzunluğu) və pozulmuş glutamaterjik sinaptik ötürülmədə morfoloji anormallıqlar da tapdıq. Xüsusilə, bu reseptorların müsbət allosterik modulyatoru kimi 3-siyano-N-(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)-benzamiddən istifadə edərək mGluR5 aktivliyinin farmakoloji artırılması mGluR5-dən asılı siqnalizasiyanı (DHPG ilə induksiya olunan fosforlaşmanı) bərpa etdi. ERK1/2) və Shank3 yıxılan neyronlarda mEPSC-lərin tezliyini normallaşdırdı. Bu məlumatlar göstərir ki, Shank3 yıxılan neyronlarda mGluR5 vasitəçiliyi ilə hüceyrədaxili siqnalın çatışmazlığı 3-siyano-N-(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)-benzamid ilə kompensasiya edilə bilər, bu, farmakoloji gücləndirmə ehtimalını artırır. mGluR5 aktivliyi Shank3 mutasiyaları olan xəstələr üçün mümkün yeni terapevtik yanaşmanı təmsil edir.


Mücərrəd

Bu işdə endogen G-nin aktivləşdirilməsindən sonra metabotropik glutamat reseptoru 1 (mGluR1) mGluR1a və mGluR1b birləşmə variantlarının heteroloji desensitizasiyasını və daxililəşdirilməsini xarakterizə etdik.q/11-HEK293 hüceyrələrində birləşmiş reseptorlar. M1 muskarinik asetilkolin və ya P2Y1 punerjik reseptorlarının agonist aktivasiyası mGluR1a-nın PKC- və CaMKII-dən asılı daxililəşməsinə səbəb oldu. Ko-immunopresipitasiya tədqiqatlarında həm glutamat, həm də karbakol GRK2-nin mGluR1a ilə əlaqəsini artırdı. Protein kinaz C (PKC) inhibitoru GF109203X və Ca 2+ kalmodulindən asılı kinaz II (CaMKII) inhibitoru KN-93-ün birgə əlavə edilməsi qlutamat və karbakolun GRK2-nin mGluR1a ilə birləşməsini artırmaq qabiliyyətini blokladı. Glutamat həmçinin GRK2-nin mGluR1b ilə əlaqəsini artırdı, karbakol isə artırmadı. Bununla belə, mGluR1a-dan fərqli olaraq, GRK2-nin mGluR1b ilə glutamatla stimullaşdırılan əlaqəsi PKC/CaMKII inhibisyonu ilə azalmamışdır. mGluR1a və ya mGluR1b-ni ifadə edən hüceyrələrin karbakol ilə əvvəlcədən müalicəsi, sonrakı qlutamatla stimullaşdırılan inositol fosfat yığılmasını sürətlə desensibilizasiya etdi. mGluR1a-nın karbakolun yaratdığı heteroloji desensitizasiyası və daxililəşməsi tərs agonist aktivliyə malik mGluR1a antaqonisti olan LY367385 tərəfindən bloklandı. Bundan əlavə, LY367385, karbakolun GRK2-nin mGluR1a ilə əlaqəsini artırmaq qabiliyyətini blokladı. Digər tərəfdən, LY367385, qeyri-konstruktiv aktiv mGluR1b birləşmə variantının karbakolun yaratdığı desensitizasiyaya və daxililəşməsinə heç bir təsir göstərməmişdir. Bu nəticələr göstərir ki, homoloji olaraq glutamat və ya heteroloji olaraq karbakol tərəfindən tetiklenen mGluR1a-nın daxililəşdirilməsi PKC/CaMKII-, GRK2-, arrestindən və klatrindən asılıdır və PKC/CaMKII aktivləşməsi GRK2-nin mG1Ra ilə əlaqəsi üçün zəruri görünür. . Bundan əlavə, mGluR1a-nın heteroloji desensitizasiyası birləşmə variantının aktiv uyğunlaşmada olmasından asılıdır.

Tibbi Araşdırmalar Şurasının layihə qrantı ilə dəstəklənir.

Tibbi Tədqiqat Şurasının Anatomik Neyrofarmakologiya Bölməsi.

Yazışmalar kimə ünvanlanmalıdır. Telefon: +44 117 95 46 406. Faks: +44 117 92 50 168. E-mail: [email qorumalı]


Postnatal siçanda trigeminal nüvələrdən barrel korteksinə metabotropik glutamat reseptorlarının inkişafı

I qrup (mGluR1α və mGluR5) və qrup II (mGluR2/3) metabotropik qlutamat reseptor alt tiplərinin ifadə nümunələri, somatotopik bığ təsvirləri ardıcıl olaraq beyindən müəyyən edildikdə, postnatal inkişafın ilk 3 həftəsi ərzində siçanların trigeminal sistemində immunositokimyəvi şəkildə tədqiq edilmişdir. talamusdan beyin qabığına qədər. Hər üç epitop üçün immuno-boyanma postnatal gündən (P) 0-dan trigeminal nüvələrdə, P2-dən ventral posterior talamik nüvədə və P4-dən somatosensor korteksin (SI) posteromedial barrel alt sahəsində bığla əlaqəli nümunələr meydana gətirdi. Bığla əlaqəli nümunələrin görünməsindən əvvəl neyropilin immuno-rənglənmə səviyyəsinin artması müşahidə olunurdu və bu, sonradan trigeminal nüvələrdən yuxarıya doğru azalır. SI-də P2-dən bütün kortikal təbəqələrdə mGluR1α-müsbət neyronlar müşahidə edildi. mGluR5 neyronlarda, glial hüceyrələrdə və P2-dən neyropildə lokallaşdırılmışdır. Bütün yaşlarda mGluR2/3 immun boyası yalnız neyropildə paylanmışdır. Üç reseptor alt növü inkişaf boyu dərin V təbəqədə orta və yüksək ifadə nümayiş etdirdi. Keçici ifadə P4-dən P9-a qədər IV qat barellərinin boşluqlarında zirvəyə çatdı və sonra P14-dən P21-ə qədər supragranular təbəqələrdə ifadə artdıqca aşağı düşdü. Kortikal alt təbəqənin dərin aspekti (lay VIb) inkişaf boyu sıx mGluR5 və daha az sıx mGluR1α immuno-boyanma göstərdi. I və II qrup mGluR-lərin ifadəsinin yuxarı tənzimlənməsi trigeminal sistemin üç əsas relay stansiyasında əlaqənin böyüməsi və təkmilləşdirilməsi və somatotopik nümunələrin qurulması ilə əlaqələndirilir. Bu tapıntı mGluR-lərin sensor məlumatların erkən işlənməsində və inkişaf plastikliyində rollarını təklif edir. J. Komp. Neyrol.409:549–566, 1999. © 1999 Wiley-Liss, Inc.


Metabotropik Glutamat Reseptorunun Davamlı Fəaliyyəti: Homer, Arrestin və Beyond

Aktivləşdirildikdə, metabotropik glutamat reseptorları (mGlus) glutamaterjik sinapslarda uzunmüddətli dəyişikliklərə məruz qalır. Mexanizmlərdən biri mGlu-nun özünün davamlı aktivləşdirilməsi yolu ilə aşağı axın siqnal ötürülməsi yollarının tonik təsiridir. Bir çox digər G zülalı ilə əlaqəli reseptorlar (GPCR) kimi, mGlu müstəqil olaraq agonisti saxlayan konstruktiv olaraq aktiv vəziyyətdə mövcud ola bilər. Bu yazıda biz qrup I mGlus-un konstitusiya fəaliyyətinin əsasını təşkil edən mexanizmlər haqqında mövcud bilikləri nəzərdən keçiririk. I qrup mGlus-un konstitusiya fəaliyyətində Homer1a mexanizmi ilə bağlı məsələlər və onun mühüm rolu ilə bağlı son tapıntılar. β-Davamlı GPCR fəaliyyətinin tutulması da müzakirə edilir. Təklif edirik ki, davamlı aktivləşmə vəziyyətində olduqda, mGlu davamlı olaraq aşağı axın siqnal yollarını, o cümlədən müxtəlif adapter zülalları və kinazları aktivləşdirir. β-arrestin və mitogenlə aktivləşdirilmiş protein kinazaları. Öz növbəsində, bu effektor molekulları mGlu C-terminal bağlama domenlərinə bağlanır və ya fosforilləşir və nəticədə mGlu-nun aktivləşmə vəziyyətini tənzimləyir.

1. Giriş

Sinir sistemində məlumatın səmərəli ötürülməsi müxtəlif neyrotransmitterlər və neyromodulyatorlar vasitəsilə həyata keçirilir. Sinir sistemində ən bol olan nörotransmitter olan qlutamat sinapslarda həyəcan siqnalı kimi çıxış edir və neyronların fəaliyyətinin tənzimlənməsində əsas rol oynayır. Sinaptik lokuslarda presinaptik veziküllərdən ayrılan qlutamat postsinaptik qlutamat reseptorlarına bağlanır və N-metil-D-aspartat (NMDA) və postsinaptik ionotropik glutamat reseptorlarının sinaptik aktivləşməsi. α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropion turşusu (AMPA) reseptorları, postsinaptik neyronlarda fəaliyyət potensialının yaranmasına birbaşa kömək edir. Metabotropik qlutamat reseptorunun (mGlu) aktivləşdirilməsi, əksinə, ilk növbədə heterotrimerik G zülallarının aktivləşdirilməsi yolu ilə neyron boyunca dolayı uzunmüddətli təsirlər göstərir [1-3].

Hüceyrədaxili siqnal yollarına əsasən, mGlusun səkkiz alt növü üç alt qrupa (I, II və III) təsnif edilə bilər. Səkkiz mGlu alt növü arasında ən geniş şəkildə öyrənilmiş mGlus mGlu-dur.1 və mGlu5, I qrupunu təşkil edən mGlus [4, 5]. I qrupunun aktivləşdirilməsi mGlus fosfolipaz C-ni (PLC) stimullaşdırır. βdiasilqliserol- (DAG-) vasitəçiliyi ilə zülal kinaz C (PKC) yolunun aktivləşməsi ilə nəticələnir və plazma membranının kalsium kanallarının açılmasını və inositol trifosfat- (IP) ifrazını asanlaşdıraraq kalsium reaksiyasını göstərir.3-) hüceyrədaxili kalsium anbarlarından vasitəçilik edilən kalsium [6]. I qrup mGlus tərəfindən aktivləşdirilən hüceyrədaxili siqnal kaskadları neyronların həyəcanlılığının plastikliyində mühüm rol oynayır [6]. Buna endokannabinoid vasitəçiliyi ilə presinaptik veziküllərin buraxılma ehtimalının bastırılması, reseptorun modulyasiyası və postsinaptik neyronal membranda kanal mövcudluğu və müxtəlif tənzimləyici siqnal molekulları ilə əlaqəli genlərin transkripsiyasında dəyişikliklə nail olunur [5].

Bir çox digər GPCR-lərə bənzər [7-10], mGlus agonist bağlanmasından asılı olmayaraq aktiv və ya qeyri-aktiv olmaq arasında tarazlıq vəziyyətində mövcuddur [11-13]. Beləliklə, mGlus müəyyən şərtlər altında davamlı fəaliyyət göstərə bilər. Aqonistlərin yuyulmasından sonra mGlu fəaliyyətinin davamlılığı, eləcə də agonist bağlanmasından asılı olmayaraq konstitutiv mGlu fəaliyyəti əvvəlki tədqiqatlarda bildirilmişdir [13-15]. mGlu aktivasiyasının davamlı hüceyrə təsirləri aşağı axın effektorları, o cümlədən G zülalları və ya β-həbs edir və neyron plastisiyasının modulyasiyasında mühüm rol oynayır [6, 16-18]. Bundan əlavə, əvvəlki tədqiqatlar mGlu aktivləşdirilməsinin davamlı təsirinin sinir sisteminin fizioloji funksiyası və patoloji disfunksiyasında iştirak etdiyini bildirdi [11, 14, 19].

Bu araşdırmada biz qrup I mGlu siqnalının davamlı fəaliyyətinə və reseptorların aktivləşdirilməsinin davamlı təsirinin altında yatan hüceyrədaxili mexanizmlərə diqqət yetirəcəyik. Hüceyrədaxili iskele Homer1a-nın I qrup mGlus-un qurucu fəaliyyətində əhəmiyyətli rolu ilə bağlı mövcud bilikləri nəzərdən keçirəcəyik. Bundan əlavə, son tapıntıları müzakirə edəcəyik β-hüceyrədaxili GPCR-lərdə davamlı G zülal aktivliyində arrestin funksiyası, onun davamlı aktiv mGlu siqnalı ilə mümkün əlaqəsini həll edir. Hüceyrədaxili mGlu funksiyasının və davamlı mGlu fəaliyyətinin saxlanmasında aşağı axın mitogenlə aktivləşdirilmiş protein kinazın (MAPK) siqnalının şübhəli rolunun müzakirəsi ilə yekunlaşdırırıq.

2. Aktivləşdirmədən sonra mGlus-un Davamlı Fəaliyyəti

Davamlı aktivasiya GPCR-lər arasında ümumi bir hadisədir [9, 20, 21]. Bir çox GPCR üçün agonistlərin yuyulmasından sonra davamlı G protein siqnalı bildirildi. Bu uzunmüddətli təsir reseptorla agonist birləşməsindən və/yaxud reseptorun özünün agonistdən asılı olmayaraq davamlı aktivləşməsindən sonra aşağı axın kaskadlarının davamlı təsirindən əldə edilə bilər. Əvvəlki tədqiqatlar göstərdi ki, mGlu aşağı axın şəlalələrinin aktivləşdirilməsi qlutamaterjik sinaptik ötürülməyə uzunmüddətli təsir göstərir və mGlu-nun aktivləşdirilməsi nəticəsində yaranan sinaptik effektivlikdə davamlı dəyişikliklər mGlu antaqonistləri tərəfindən geri qaytarılır [22]. Məsələn, hipokampal neyronlarda agonist 3,5-dihidroksifenilqlisin (DHPG) istifadə edərək I qrup mGlu-nun stimullaşdırılması ilə uzunmüddətli depressiya (LTD) yarana bilər. Bu qrup I mGlu vasitəçiliyi ilə LTD, mGlu antaqonistlərinin tətbiqi ilə tam və ya qismən geri çevrilir, məsələn: α-metil-4-karboksifenilglisin (MCPG), 2-amino-2-(3-)cistrans-karboksisiklobutil-3-(9-tioksantil)propion turşusu (LY393053), α-amino-4-karboksi-2-metilbenzolasetik turşu (LY367385) və ya 2-metil-6-(feniletinil)-piridin hidroxlorid (MPEP). Bu fenomen I mGlu qrupuna xas deyil. II və III qrup mGlu-vasitəçili LTD də nümayəndə antaqonistləri tərəfindən dəyişdirilir [22]. Bu tapıntılar I qrup mGlu aktivasiyası ilə törədilən neyronal fəaliyyətdə uzunmüddətli dəyişikliyin mGlusun özlərinin davamlı fəaliyyəti ilə vasitəçilik edilməsi ehtimalını artırır [14]. Bu, davamlı aktivləşmənin rolunun fizioloji, həm də patoloji vəziyyətdə neyron fəaliyyətinin modulyasiyasına səbəb ola biləcəyini göstərir [12, 14, 23].

Bu davamlı fəaliyyət üçün zəruri şərt neyron vəziyyətinə və mGlu alt tiplərinə görə fərqlənə bilər. mGlu vəziyyətində5 CA3 hipokampal neyronlarında davamlı aktivləşmənin təzahürü üçün kifayət qədər yüksək temperaturda (30-31°C) kifayət qədər müddət ərzində (>30 dəq) DHPG tətbiqi lazımdır [15]. Bu vəziyyətdə, kalium kanallarının vəziyyətindəki dəyişiklik və buna görə də p38 MAPK və zülal sintezindən asılı siqnal yolu ilə vasitəçilik edilən hiperpolarizasiyanın (AHP) davamlı bastırılması səbəbindən neyronların həyəcanlılığı dəyişdirildi. Bu halda zəruri şərt (yüksək temperatur) bu mGlu-da temperatura həssas fermentlərin və/yaxud ion kanallarının iştirak edə biləcəyini nəzərdə tutur.5-vasitəçiliyi ilə davamlı AHP bastırılması [15, 24-26]. mGlu vəziyyətində1, ion kanalı keçici təsirə məruz qaldı, lakin vəziyyətin davamlı dəyişməsi eyni stimullaşdırma ilə baş vermədi [15]. Maraqlıdır ki, başqa bir araşdırma, I mGlu agonist DHPG qrupuna davamlı CA3 neyron reaksiyalarının mGlu tərəfindən dəyişdirildiyini bildirdi.1 antaqonist LY367385 və ya (hidroksiimino)siklopropa[b]chromen-1a-karboksilat etil efiri (CPCCOEt) və daha az dərəcədə mGlu ilə5 antaqonist MPEP olduğunu ifadə edən mGlu1 ilk növbədə iştirak edir [14]. Uyğunsuzluğa baxmayaraq, bu tədqiqatlar ümumiyyətlə I qrup mGlu-nun davamlı fəaliyyətini və neyron fəaliyyətində uzunmüddətli dəyişikliklərə funksional uyğunluğunu göstərir.

3. mGlus-un Təsisedici, Aqonist-Müstəqil Fəaliyyəti

Bir çox GPCR agonist-müstəqil fəaliyyət nümayiş etdirir. GPCR-lərin davamlı siqnalının altında yatan dəqiq mexanizmlər tam başa düşülməsə də, fenomenlə bağlı bir çox araşdırmalar konstitusiya fəaliyyətinin GPCR-lərin daxili xüsusiyyəti olduğunu ortaya qoydu [7-10]. GPCR-lərin davamlı aktivləşdirilməsi siqnal molekulları, həmçinin endogen liqandlar tərəfindən modulyasiya edilə bilər və həm fizioloji, həm də patoloji vəziyyətin saxlanmasında mühüm rol oynayır.

Qrup I mGlus-un konstitutiv fəaliyyət göstərdiyi bildirilmişdir [11, 12, 23, 27]. Bir GPCR olaraq, mGlu da çoxsaylı kinazlar, fosfatazlar və zülallarla qarşılıqlı əlaqədə ola bilən hüceyrədaxili domenlərə malikdir. Bu molekullar reseptorların fəaliyyətini modullaşdırır və onların çoxu digər GPCR siqnal yolları tərəfindən paylaşılır. mGlus-un konstitusiya fəaliyyəti bu qarşılıqlı əlaqədə olan molekullar tərəfindən törədilən reseptor konformasiyasında dəyişikliklər nəticəsində yarana bilər. Əvvəlki tədqiqatlar göstərdi ki, spesifik allosterik bağlayıcı domen qalıqlarının mutasiyası konformasiya dəyişiklikləri ilə nəticələnir və mGlusun konstitusiya fəaliyyətini modullaşdırır [28, 29]. Bu yaxınlarda aşkar edilmişdir ki, I qrup mGlus-un konstitutiv fəaliyyəti mGlus-un spesifik hüceyrədaxili qarşılıqlı əlaqədə olan molekullara, məsələn, skafold zülallarının Homer ailəsinə qoşulması ilə modullaşdırıla bilər [11, 13].

4. mGlus Təsisedici Fəaliyyətində Homer zülallarının iştirakı

mGlu vəziyyətində, hüceyrədaxili zülalların Homer ailəsinin iştirakı konstitusiya fəaliyyətinin ən çox öyrənilmiş mexanizmidir. Homer zülalları, mGlus [30-32] daxil olmaqla, müxtəlif membran reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olan hüceyrədaxili iskele zülallarıdır. Konservləşdirilmiş Ena/VASP homologiyası (EVH) 1 domeni ilə Homer zülalları reseptorların C-terminal PPXXF motivinə bağlanır və müxtəlif hüceyrədaxili effektor qarşılıqlı təsirləri üçün bir çərçivə rolunu oynayır. Homer ailəsi üç Homer genindən bir çox alternativ splicing variantlarından ibarətdir və bu çoxsaylı izoformlar ya uzun və ya qısa formada Homer zülallarına təsnif edilə bilər. Uzun formalı Homer zülalları (Homer 1b, 1c, 2 və 3) qıvrımlı bir domenə malikdir və digər hüceyrədaxili effektorlarla dimerlər əmələ gətirir. Qısa formalı Homer zülalı (Homer 1a), əksinə, yalnız EVH1 domeninə malikdir və qıvrımlı bir domenə malik deyil. Homer1a reseptorlara bağlanaraq və hüceyrədaxili siqnalları pozaraq, digər uzun formalı Homer zülalları üçün dominant-mənfi rəqib kimi çıxış edir. Homer1a fəaliyyətdən asılı şəkildə ifadə edilir, digər uzun formalı Homer zülalları isə konstruktiv şəkildə ifadə edilir. Homer1a-nın neyronların hiper həyəcanlılığına qarşı durduğuna və bununla da endogen neyroproteksiyada əsas rol oynadığına inanılır [32-36].

Belə bir homeostatik tənzimləyici roldan başqa, Homer1a mGlu-nun konstitusiya aktivləşdirilməsində də iştirak edir [11, 13]. mGlu ilə bağlanan digər uzun formalı Homer zülalları üçün dominant-mənfi rəqib olaraq, Homer1a ifadə edildikdə mGlu-Homer3 qarşılıqlı təsirini pozur. Homer3 konstitutiv şəkildə ifadə olunduğundan və reseptorun sabitləşməsi yolu ilə mGlu-nun konstitusiya fəaliyyətinin mənfi tənzimləyicisi kimi çıxış etdiyindən, Homer1a induksiyası ilə mGlu-Homer3 bağlanmasının pozulması mGlu-nun konstitutiv aktivləşməsi üçün neyron şəraitin inkişafı ilə nəticələnir [11].

Homer1a-nın mGlu-nun konstitusiya fəaliyyətində iştirakı bildirilsə də, bu konsepsiya mGlu-nun konstitutiv aktivləşməsinin əsasını təşkil edən bazal mexanizmləri aydınlaşdırmır. Təsisedici fəaliyyətin induksiyası üçün Homer1a mexanizmi onun mGlu-Homer3 bağlanmasına dominant-mənfi təsirindən asılıdır. mGlu-nun Homer1a vasitəçiliyi ilə konstitusiya fəaliyyətinin tədqiqi bazal Homer3 ifadəsinin yüksək olduğu bilinən beyincikdə aparılmışdır [13]. Homer3-ün ifadəsi beyin bölgələrindən və neyronal alt tiplərdən asılı olaraq fərqli olduğundan, Homer1a tərəfindən konstitutiv mGlu aktivliyinin induksiyasının hüceyrə vəziyyətindən asılı olaraq uyğunsuz ola biləcəyi güman edilir. Əgər Homer3 bağlanması mGlu-nu stabilləşdirir və reseptorun konstitusiya aktivləşməsini bloklayırsa və Homer1a mGlu-Homer3 bağlanmasını pozaraq mGlu-nun konstitusiya fəaliyyətini induksiya edirsə, Homer1a-nın mGlu-nun konstitusiya fəaliyyəti üçün zəruri şərt olduğunu bildirmək düzgün deyil. Beləliklə, Homer3-ün olmadığı neyron vəziyyətdə, mGlu konstitusiya fəaliyyəti Homer1a olmadan da qorunub saxlanıla bilər. Əksinə, mGlu-nun müxtəlif qarşılıqlı təsir göstərən molekullara bağlanmasını pozan orijinal Homer1a hərəkətinə gəldikdə, Homer1a mGlu siqnal yolunda aşağı axınında müəyyən hüceyrədaxili yolların aktivləşməsinin qarşısını alacaq. Məsələn, Homer1b/c və ya Homer2 ilə mGlu qarşılıqlı əlaqəsinin pozulması kalsium siqnalına və MAPK fosforlaşmalarına təsir göstərəcək [37-39]. Homer zülalları tərəfindən mGlu aşağı axın yollarında kəsilmə dərəcəsi müxtəlif neyronlar arasında və siqnal yollarının tərkibində dəyişir [39]. Bununla, Homer1a ifadəsi nöronal alt tipdən asılı olaraq [40-42] azala bilər, həmçinin mGlu stimulyasiyasına cavab olaraq kalsium səviyyələrinin yüksəlməsini [13, 41, 43] artıra bilər [39]. Bundan əlavə, mGlusun stimullaşdırılması bir neçə aşağı axın yollarını aktivləşdirir [16, 44] və Homerin mGlu ilə bağlanması bütün bu yolları bərabər şəkildə aktivləşdirmir və ya ləğv etmir [44]. Buna görə də, Homerin mGlu-nun davamlı aşağı axın aktivləşdirilməsinə funksional təsiri xüsusi yola aid ola bilər.

5. Rolu β- Həbs yolu

Biz bunu təxmin edirik β-arrestin mGlu fəaliyyətinin modulyasiyasında iştirak edə bilər. Klassik baxışda, β-həbs GPCR fəaliyyətinin dayandırıcısı kimi qəbul edilmişdir. Bu klassik konsepsiyaya görə, GPCR səthinin agonist aktivasiyası reseptorun GPCR kinaz- (GRK-) səbəb olduğu fosforilləşməsinə gətirib çıxarır, ardınca β-arrestin bağlanması və bağlanması β-reseptorun tutulması reseptorun desensibilizasiyası və daxililəşməsi ilə nəticələnir [21]. Halbuki hərəkəti indi aydın olur β-arrestin reseptorun desensitizasiyası və ya daxililəşdirilməsi ilə məhdudlaşmır [45]. β-Arrestin bir adapter və ya iskele rolunu oynayır və onun GPCR ilə bağlanması hüceyrə dəyişikliyinə səbəb olmaq üçün G zülalından asılı olmayaraq siqnal yollarını aktivləşdirə bilər [46, 47]. β-Arrestin, mGlus [16, 17] daxil olmaqla, əksər GPCR-lərlə qarşılıqlı əlaqədədir. Son araşdırma göstərdi ki, β- I qrup mGlu-nun həbs olunduğu G proteinindən asılı olmayan siqnal yolları hipokampal neyronlarda LTD-də əhəmiyyətli rol oynayır və cəlb olunan yollar CA1 neyronları ilə CA3 neyronları arasında fərqlənir [17]. Araşdırmanın müəllifləri genetik ablasyonun olduğunu təsbit etdilər β-arrestin2 mGlu-nun vasitəçiliyi ilə LTD-də defisitlərlə nəticələnir1 CA3 neyronlarında və mGlu tərəfindən5 CA1 neyronlarında. Onlar da məlumat veriblər ki β-arrestin2 nokaut siçanlarında aşağı tezlikli stimullaşdırma, mamırlı lif girişlərinin CA3 piramidal neyronlarına qoşa stimullaşdırılması [48] ilə səbəb olan uzunmüddətli potensiasiya (LTP) çatışmazlığı var, lakin yüksək tezlikli stimullaşdırma [17] ilə induksiya edilən LTP-də deyil. CA3 piramidal neyronlarının erkən tədqiqi mGlu tərəfindən NMDA reseptorlarının güclənməsini aşkar etdi.5 G zülalından asılı yol, potensiasiya isə mGlu ilə vasitəçilik edir1 G zülalından asılı olmayan yol vasitəsilə vasitəçilik edilir [49]. Tədqiqat göstərdi ki, DHPG tətbiqi ÜDM-dən istifadə edərək G protein blokadası şəraitində LTP-yə səbəb ola bilər.βS. Bu DHPG-LTP Src inhibitoru tərəfindən bloklanıb. Müəlliflər bunu müzakirə etdilər β- mGlu-nun G zülalından asılı olmayan fəaliyyətinin əsasında Src kinazın həbs vasitəçiliyi ilə işə götürülməsi dayanır.1 [49, 50]. Buna görə də, ehtimal edə bilərik ki β-mGlu-nun aşağı axın yollarını tutmaq, hətta mGlu-nun G proteinindən asılı yollarını dayandırdığı hallarda belə aktiv vəziyyətdə ola bilər.

G proteinindən asılı olmayan siqnal yollarının aktivləşdirilməsinə əlavə olaraq, birləşmə β-mGlus-a tutulması reseptorların fəaliyyət vəziyyətini müəyyən edə bilər. Əvvəlki araşdırmalara görə, zəif birləşmə ilə GPCRs β-arrestin (A sinfi GPCR) ilə müvəqqəti qarşılıqlı təsir göstərir β-nisbətən aşağı afiniteye görə həbs olunur və beləliklə endositozdan qısa müddət sonra yenidən plazma membranına qaytarılır. Daha güclü bağlanma yaxınlığına malik GPCR-lər β-arrestin (sinif B GPCRs), digər tərəfdən, sabit birləşmə nümayiş etdirir və beləliklə, aşağıdakı endosomal deqradasiyaya məruz qaldığı düşünülür. β-arrestinin səbəb olduğu endositoz [9, 20, 51]. Ancaq son tədqiqatlar bu klassik konsepsiyaya etiraz etdi β- GPCR fəaliyyətinin həbs vasitəçiliyi ilə dayandırılması. Araşdırmalara görə, bağlama β-GPCR-lərə tutulma, əsasən daxililəşdirilmiş GPCR-lərdə G zülalının davamlı fəaliyyəti ilə nəticələnir [8, 9]. Bu yeni konsepsiyada, β-arrestin və G proteini eyni vaxtda GPCR-yə bağlana bilər. Buna nail olunur β-reseptorun C terminalına bağlanan arrestin və G zülalının transmembran nüvəsi ilə bağlanması [9]. Bağlanması β-C-terminal quyruğuna tutma reseptorların daxililəşdirilməsinə və hüceyrədaxili siqnalizasiyaya vasitəçilik edir, lakin G protein siqnalının desensitizasiyasına səbəb olmur [8, 9, 20]. Beləliklə, B sinfinin GPCR-lərinin C-terminal quyruğunun yüksək yaxınlığı β-arrestin, G zülalının transmembran nüvəsi ilə birləşdiyi və eyni zamanda, β-C-terminalı ilə cütləri həbs edir, bu da reseptorun daxililəşməsi ilə nəticələnir β- daxili reseptorda həbs və konservləşdirilmiş G protein siqnalı [9, 20]. Nəticədə, G zülalından asılı və G zülalından asılı olmayan siqnal yollarının eyni vaxtda aktivləşdirilməsi daxili GPCR-də baş verə bilər [9]. Transmembran nüvəsinin və C-terminal quyruğunun G zülalına qarşılıqlı təsir vəziyyəti və β- aktiv mGlu-da tutulması aydın deyil, β-Daxililəşdirilmiş GPCR-lərdə həbsin vasitəçiliyi ilə davamlı siqnalizasiya konstitusiya fəaliyyəti üçün mümkün mexanizm təklif edir (Şəkil 1).

β-Arrestin həm də glutamaterjik sinaptik ötürülmənin plastisiyasının modulyasiyasında mühüm rol oynayır [16, 17]. Son araşdırma göstərdi ki, βHüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinaz (ERK) yolunu əhatə edən və mGlu tərəfindən vasitəçilik edilən I qrup mGlu-vasitəçili plastisiyanın müəyyən bir növü üçün həbs yolu tələb olunur.1 CA1 neyronlarında və mGlu5 CA3 neyronlarında [17]. Biz bunu təxmin edirik β-arrestin daha sonra mGlusun konstitusiya fəaliyyətində iştirak edir.

6. Hüceyrədaxili mGlu-nun iştirakı5

Bu yaxınlarda mGlu-nun hüceyrədaxili fəaliyyəti aşkar edilmişdir5 yuxarıdakı fikri dəstəkləyir. Araşdırmalara görə, mGlu-nun 60% -dən çoxu5 hüceyrədaxili yerdə yerləşir [52, 53] və hüceyrədaxili mGlu-nun aktivləşməsi5 davamlı sitozolik kalsium reaksiyalarına səbəb olur [53-56]. Bağlı β- reseptorların daxililəşdirilməsi ilə baş verən GPCR-nin arrestin vasitəçiliyi ilə davamlı fəaliyyəti, hüceyrədaxili mGlu-nun yüksək tərkib nisbəti5 hüceyrədaxili mGlu fikrini ilhamlandırır5 fəaliyyəti ilə əlaqələndirilir β-arrestin bağlanması və davamlı reseptor siqnalı.

Bu hüceyrədaxili mGlu5 fəaliyyət hipokampal LTD [54] zamanı fizioloji və patoloji plastikliyin və onurğa neyronlarının sinir zədələnməsi ilə bağlı hiper həyəcanlılığının qorunmasında mühüm rol oynayır [53]. Maraqlıdır ki, hüceyrədaxili mGlu tərəfindən induksiya edilən siqnal kaskadları5 aktivasiya mGlu-nun aşağı axını siqnalından fərqlidir5 plazma səthi membranında [55, 56]. Yalnız hüceyrədaxili mGlu5, səthi membran mGlu deyil5, ERK1/2 fosforlaşmaya səbəb olur.Bu, keçirməyən, daşınmayan antaqonist olan LY393053-ün iştirakı ilə membran keçirən agonist, quisqualat ilə müalicəyə cavab olaraq ERK1/2 fosforilləşməsinin yüksəldilməsi ilə nümayiş etdirildi. ERK1/2 fosforilasiyasının kvisqualat vasitəçiliyi ilə tənzimlənməsi membran keçirən antaqonist MPEP tərəfindən bloklana bilər. Əksinə, keçirməyən, daşınmayan agonist, DHPG, ERK1/2 fosforlaşmasında artıma səbəb ola bilmədi. ERK1/2 aktivləşdirilməsi ilə bağlı oxşar uyğunsuzluqlar son araşdırmada göstərilmişdir β-mGlu-nun tutulmasından asılı olan aşağı axın siqnal yolu5 aktivləşdirmə [16].

7. ERK1/2 MAPK yolu

Bir çox GPCR-nin siqnal kaskadlarında, G proteini və β-həbsedici vasitəçiliyə malik yollar ERK1/2 MAPK [57-59] ümumi aşağı axın effektlərini bölüşür. Bağlanması β-aktivləşdirilmiş GPCR-lərə tutulması ERK1/2 fosforlaşmasına kömək edir və ERK1/2-nin davamlı fosforilasiyası GPCR-nin daxililəşdirilməsini və konstitusiya siqnalını təşviq edir [57, 59-63]. mGlu vəziyyətində1/5, reseptorun agonist stimullaşdırılması sinapsda mühüm rol oynayan ERK1/2 fosforilasiyası ilə nəticələnir [64-66]. Bu ERK1/2 aktivasiyası təsirlənmir və ya yalnız qismən G zülalının vasitəçiliyi ilə gedən yolunun aşağı axını effektoru olan PLC inhibitorlarından [38] təsirlənir [46]. Son araşdırmalar göstərdi ki, mGlu5-Vasitəçili ERK1/2 aktivasiyasının genetik azalması ilə tamamilə bloklandı β-həbs edilməsi2 [16, 17]. Bu, mGlu olduğunu göstərir5-vasitəçili ERK1/2 aktivləşdirilməsidir β-arrestin yolundan asılıdır, lakin G protein yolundan asılı deyil [16]. Yuxarıda müzakirə edildiyi kimi, ERK1/2-nin fosforilasiyası üçün bu qərəzli iştirak hüceyrədaxili mGlu tədqiqatlarında ortaq bir xüsusiyyətdir.5 aktivləşdirmə və mGlu5-vasitəçiliyi ilə β- siqnal yolunun tutulması.

Maraqlıdır ki, aktivləşdirilmiş ERK, öz növbəsində, bağlanmasını tənzimləyir β-reseptora arrestin və Homer zülalları. -nin hərəkətləri β-GPCR-lərdə tutulma ERK-vasitəçiliyi ilə əks əlaqə mexanizmi ilə tənzimlənir, çünki aktivləşdirilmiş ERK reseptorla bağlı olan fosforiləşdirir. β-həbs edir [46, 67, 68] və funksiyasını tənzimləyir [62]. Bundan əlavə, aktivləşdirilmiş ERK1/2 mGlu-nun serin-prolin motivini fosforlaşdırır.1 və mGlu5, və fosforlaşma sahələrinə mGlus C-terminalının Homer bağlanma yeri daxildir [44, 69]. Beləliklə, çox güman ki, bir dəfə β-hüceyrədaxili mGlu-nun tutulma yolu kifayət qədər aktivləşdirilib, sonrakı ERK aktivasiyası reseptorların birləşməsinə təsir göstərəcək. β-arrestin və Homer zülalları və nəticədə mGlus-un aşağı axını siqnalını modullaşdırır (Şəkil 2). mGlu-nun Homer bağlanma sahəsinin ERK-induksiya etdiyi fosforilasiyasının mGlu siqnalının aktivləşməsi və ya deaktivasiyası ilə nəticələnməsi konkret vəziyyət ola bilər, çünki mGlu siqnalının Homer modulyasiyası neyron şəraitdən asılı olaraq fərqlənir [39, 69]. Biz təklif edirik ki, müəyyən şərtlər altında Homer və β-kinaz fosforilasiyası ilə tənzimlənən reseptorun tutulması mGlu-nun davamlı aktivləşməsinə səbəb olardı.

8. Qarşılıqlı Əlaqələrin Tənzimlənməsi

Homer zülallarının reseptorla birləşməsi bağlanma yerlərinin fosforlaşmasından təsirlənir. I qrup mGlu-da, ERK1/2 və siklin-asılı kinaz (CDK) 5 kimi prolin yönümlü kinazlar, Homer bağlanma yerində I mGlu fosforilat qrupu və aşağı axın siqnal yollarına nəzarət edir [44, 70]. Preso1 adlı çoxdomenli iskele zülalı bu prolin yönümlü kinazları bağlayır və Homer-mGlu bağlanmasını tənzimləyir [44]. Bundan əlavə, hipokampal dişli girusda mövcud olan neyronlarda LTP induksiyasından sonra Homer1a ifadəsi ERK1/2 kaskadını tələb edir [71]. Beləliklə, kinazlar və zülallar arasındakı qarşılıqlı əlaqə Homer zülallarının ifadəsini və onların mGlus ilə qarşılıqlı əlaqəsini tənzimləməkdə mühüm rol oynayır. Homer bağlanmasının Preso1 vasitəçiliyi ilə tənzimlənməsi mGlusun [44] səthi ifadəsinə təsir etmədiyindən, Homer vasitəçiliyi ilə mGlu-nun aşağı axınında aktivləşdirilməsinin birbaşa işə cəlb edilməsi ehtimalı azdır. β- həbs. Daha doğrusu, Homerin vasitəçiliyi və β-arrestin vasitəçiliyi olan yollar reseptorun və hər bir zülalın fosforlaşması ilə bir-birinə təsir edir. Əsas odur ki, Homerin bağlanma yerində mGlu fosforlaşmasına vasitəçilik edən prolin yönümlü kinazlar çoxsaylı siqnal yolları ilə aktivləşdirilə bilər və reseptor üçün spesifik deyildir. Bu, reseptorların çarpaz əlaqəsi [44] və onlarla qarşılıqlı əlaqənin mümkünlüyünü göstərir β- həbs siqnalı. Bağlanması β-mGlus-a tutulması, reseptorların aktivləşdirilməsindən sonra Raf siqnalı və zülal sintezi vasitəsilə ERK1/2 aktivləşdirilməsinə kritik təsir göstərir. Bunun müqabilində, β-həbs siqnalına ERK vasitəçiliyi ilə əks əlaqə nəzarəti təsir edir [62]. Maraqlıdır ki, β-Həbs etmənin ERK tənzimləməsində iki fərqli hərəkət tərzi var. Son araşdırma M1 muskarinik asetilkolin reseptorları tərəfindən ERK-nin iki istiqamətli nəzarəti aşkar edilmişdir β-reseptora bağlanan tutma, sabit bağlanma olduğunu göstərir β-arrestin ERK1/2 ifadəsini yuxarı tənzimləyir, keçici bağlanma isə onu aşağı tənzimləyir [72]. Baxmayaraq ki, təfərrüatlar β-reseptorların aktivləşdirilməsi zamanı mGlus ilə bağlanan arrestin hələ də aydın deyil, bu, mGlu-nun davamlı fəaliyyətinin Homer zülalları ilə funksional qarşılıqlı əlaqə ilə tənzimlənməsi ehtimalını artırır. β-ERK aktivasiyası ilə balanslaşdırılan həbs.

9. Qarşılıqlı Təsirlərin Təsirləri

Sinaptik plastisiyanın uzunmüddətli ifadəsindən məsul olan zülallar mGlu aktivləşməsinə cavab olaraq sürətlə tərcümə olunur. Tənzimlənmənin pozulması, həmçinin həddindən artıq protein sintezi neyron pozğunluqları ilə nəticələnə bilər [73]. Aktivləşdirilmiş ERK1/2-nin gen ifadəsinin tənzimlənməsində oynadığı rola gəldikdə, ERK-nin aktivləşdirilməsində iştirak edən siqnal kaskadları mGlu-vasitəçili protein sintezinə birbaşa təsir göstərəcək.

Homer1a-nın I mGlu qrupuna bağlanması müəyyən şəraitdə konstitutiv aktivləşməyə gətirib çıxarsa da [13], nəticə ERK aktivləşdirmə kaskadı ilə deyil, G proteinindən asılı olan aşağı axın kaskadları ilə özünü göstərir. Biz təxmin edirik ki, G zülal kaskadlarının konstitutiv aşağı axın aktivləşməsi Homer1a-nın mGlu ilə bağlanmasının bir çox mümkün nəticələrindən yalnız biridir. Bu fikir Homer zülallarının təsiri ilə dəstəklənir və β-ERK1/2-nin Ras vasitəçiliyi ilə aktivləşdirilməsi üzrə həbs. Ras zülalı aktivləşdirilmiş GPCR-lərdən gələn siqnalları sitoplazmaya və nüvəyə ötürür və müxtəlif effektor molekulların, o cümlədən MAPK-ların induksiyasına kömək edir [74]. Bir çox GPCR-də ERK1/2 MAPK yolunun Ras-dan asılı aktivləşməsi Src kinaz siqnalını tələb edir [59] və onların arasında qarşılıqlı əlaqə tələb olunur. β-arrestin və Src kinaz bu GPCR-Src-ERK1/2 yolunda mühüm rol oynayır [49, 70]. Əlavə olaraq, β-arrestin birbaşa c-Rafla birləşir [68] və hətta Ras olmadan da kinazanın avtoinhibisiyasını yüngülləşdirir, bu da ERK kaskadının aktivləşməsinə gətirib çıxarır [75]. mGlu ilə əlaqədar olaraq, təklif edilmişdir β-arrestin Src kinazını aktivləşdirilmiş mGlu [17, 49, 71] ilə birləşdirmək üçün bir iskele rolunu oynayır və beləliklə, mGlu-vasitəçiliyi ilə ERK1/2 aktivasiyası üçün tələb olunur [16]. Maraqlıdır ki, mGlu aktivləşdirildikdən sonra5 striatal neyronlarda ERK1/2-nin yalnız kiçik bir hissəsi PLC tərəfindən aktivləşdirilir.β/IP3/kalsiumdan asılı yol [38], G zülalının vasitəçilik etdiyi kaskaddır [16]. Eyni vəziyyətdə, daha güclü ERK1/2 aktivasiyası, Homer1b/c-dən asılı olaraq, kalsiumdan müstəqil yol ilə əldə edilir [38]. ERK1/2 aktivləşdirilməsi olduğundan β-həbs yolundan asılıdır, bu, Homer1b/c və arasında qarşılıqlı əlaqəni nəzərdə tutur β- aşağı axın yollarını dayandırın. Bu nöronal vəziyyətdə, Homer1a-nın mGlu-ya bağlanması, Homer1b/c-nin mGlu-ya bağlanmasının inhibə edilməsi yolu ilə ERK1/2 aktivasiyasını mənfi tənzimləyir. Həqiqətən, Homer1a onurğa beynində ERK1/2-nin mGlu-dan asılı aktivasiyasını güclü şəkildə zəiflədir [40]. Xüsusilə, mGlu-Homer qarşılıqlı əlaqəsinin pozulması rapamisin (mTOR) yolunun fosfoinositid 3-kinaz- (PI3K-) Akt-məməli hədəfini seçici şəkildə bloklayır, lakin hipokampal neyronlarda ERK yolunu deyil, mGlu-da Homerin bölgəyə xüsusi rolunu təklif edir. siqnalizasiya [76]. mGlu-nun aşağı axınında protein sintezinin oxunması kimi5 aktivləşdirmə, ERK dəyişikliyi mGlu-nun fərqli fəaliyyət rejimini nəzərdə tutur5 Homer zülalları ilə qarşılıqlı təsirindən sonra.

Qarşılıqlı təsirin funksional nəticələri neyronlarda müxtəlif fizioloji və patoloji reaksiyalarla özünü göstərir. mGlu-nun glutamatın yaratdığı qoruyucu siqnal1 davamlı vasitəçilik edir, β-arrestin vasitəçiliyi ilə ERK aktivləşdirilməsi [77]. Homer vəziyyətində, I qrup mGlu-nun quisqualat- və ya DHPG-induksiya ilə aktivləşdirilməsindən sonra Homer zülalının fosfoinositid 3 kinaz gücləndiricisinə (PIKE) bağlanması PI3K-nı aktivləşdirir və neyron apoptozunun qarşısını alır [78]. Buna görə də, bu qarşılıqlı əlaqənin pozulması neyronun bazal canlılığına təsir göstərəcəkdir. Bundan əlavə, I qrupunun mexanizmləri mGlu vasitəçiliyi ilə sinaptik plastisiyanı əhatə edir β-arrestin [16, 17] və Homer zülalı [76]. Bu qarşılıqlı təsirlər kövrək X [16, 27, 76], xroniki ağrı [40, 79, 80] və asılılıq [81, 82] kimi neyron xəstəliklərlə əlaqələndirilir. Bu tapıntılar davamlı aktivləşmənin iştirakını təklif etsə də, sinaptik ötürülmənin tənzimlənməsində davamlı mGlus fəaliyyətinin birbaşa təsiri hələ müəyyən edilməmişdir.

10. Nəticə

mGlu-nun konstitusiya fəaliyyəti neyron reaksiyalarında mühüm rol oynayır. mGlus-un G zülalları və ya daxil olmaqla effektor molekullara birləşməsi β-həbsedicilər yalnız aşağı axın effektorlarına vasitəçilik etmir, həm də mGlusun özünün fəaliyyətini müəyyən edir. mGlus ilə birləşən bu effektorlar və aşağı axın yollarından sonra aktivləşmə kinazlar, fosfatazlar və zülallar da daxil olmaqla bağlayıcı molekullar arasında qarşılıqlı qarşılıqlı təsirlərlə modullaşdırıla bilər. Biz təklif edirik ki, Homer zülalları, ERK1/2 MAPK və β-arrestin bir-birinə təsir edir və mGlu-nun konstitusiya fəaliyyətini tənzimləyir. Bu tənzimləmə kifayət qədər reseptor aktivləşdirilməsindən sonra daxililəşdirilmiş mGlu-da baş verəcək və C-terminalının qarşılıqlı əlaqədə olan molekullara bağlanması aşağı axın siqnalının həyata keçirilməsini modullaşdıracaq.

Maraqların toqquşması

Müəlliflər bildirirlər ki, bu məqalənin dərci ilə bağlı maraqlar toqquşması yoxdur.

İstinadlar

  1. C. M. Gladding, S. M. Fitzjohn və E. Molnar, "Metabotropik glutamat reseptorunun vasitəçiliyi ilə uzunmüddətli depressiya: molekulyar mexanizmlər", Farmakoloji rəylər, cild. 61, yox. 4, səh. 395–412, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  2. C. Lüscher və K. M. Huber, "Qrup 1 mGluR-dan asılı sinaptik uzunmüddətli depressiya: dövrə və xəstəlik üçün mexanizmlər və təsirlər," Neyron, cild. 65, yox. 4, səh. 445–459, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  3. S. S. Willard və S. Koochekpour, "Qlutamat, glutamat reseptorları və aşağı axın siqnal yolları" Beynəlxalq Biologiya Elmləri Jurnalı, cild. 9, yox. 9, səh. 948–959, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  4. T. M. Piers, D. H. Kim, B. C. Kim, P. Reqan, D. J. Whitcomb və K. Cho, “Beynin sinaptik xəstəliklərində mGluR5-in tərcümə konsepsiyaları”, Farmakologiyada sərhədlər, cild. 3, səh. 199, 2012. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  5. H. Wang və M. Zhuo, "I qrup metabotropik glutamat reseptorunun vasitəçiliyi ilə gen transkripsiyası və sinaptik plastiklik və xəstəliklər üçün təsirlər," Farmakologiyada sərhədlər, cild. 3, səh. 189, 2012. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  6. C. M. Niswender və P. J. Conn, "Metabotropik glutamat reseptorları: fiziologiya, farmakologiya və xəstəlik", Farmakologiya və Toksikologiyanın İllik İcmalı, cild. 50, yox. 1, səh. 295–322, 2010. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  7. G. Corder, S. Doolen, R. R. Donahue et al., "Konstitutiv μ-opioid reseptor fəaliyyəti uzunmüddətli endogen analjeziya və asılılığa gətirib çıxarır," Elm, cild. 341, yox. 6152, səh. 1394–1399, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  8. C. T. Gilliland, C. L. Salanqa, T. Kawamura, J. Trejo və T. M. Handel, “Kemokin reseptoru CCR1 konstruktiv olaraq aktivdir, bu da G proteinindən asılı olmayaraq, β-həbs vasitəsi ilə daxililəşdirmə,” Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 288, yox. 45, səh. 32194–32210, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  9. T. ARB, B. Plouffe, T. J. Cahill 3rd və başqaları, “GPCR-G protein-β-arrestin super kompleksi davamlı G protein siqnalına vasitəçilik edir. Hüceyrə, cild. 166, yox. 4, səh. 907–919, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  10. F. J. Meye, G. M. J. Ramakers və R. A. H. Adan, "Mesolimbic dopamin sistemində konstitusiya GPCR fəaliyyətinin həyati rolu", Tərcümə Psixiatriya, cild. 4, yox. 2, səh. e361, 2014. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  11. L. Faqni, F. Anqo, L. Prezeau, P. F. Uorli, J.-P. Pin və J. Bockaert, "Metabotropik glutamat reseptorlarının Homer zülalları tərəfindən konstitusiya fəaliyyətinin idarə edilməsi" Beynəlxalq Konqres Seriyası, cild. 1249, səh. 245–251, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  12. I. Panaccione, R. King, G. Molinaro et al., "Konstitutiv olaraq aktiv qrup I mGlu reseptorları və PKMzeta perirhinal korteksin inkişafında sinaptik ötürülməni tənzimləyir," Neyrofarmakologiya, cild. 66, səh. 143–150, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  13. F. Ango, L. Prézeau, T. Muller et al., "Metabotropik glutamat reseptorlarının hüceyrədaxili protein Homer tərəfindən agonist-müstəqil aktivləşdirilməsi," Təbiət, cild. 411, səh. 962–965, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  14. S. R. Gənc, S.-C. Chuang, W. Zhao, R. K. S. Wong və R. Bianchi, "Daimi reseptor fəaliyyəti CA3 neyronunda I qrup mGluR vasitəçiliyi ilə əlaqəli hüceyrə plastisiyasının əsasını təşkil edir," Neuroscience jurnalı, cild. 33, yox. 6, səh. 2526–2540, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  15. S. R. Young, R. Bianchi və R. K. S. Wong, "CA3 hipokampal neyronlarında I qrup mGluR ilə səbəb olan davamlı AHP bastırılmasının əsasını verən siqnal mexanizmləri," Neyrofiziologiya jurnalı, cild. 99, yox. 3, səh. 1105–1118, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  16. L. J. Stoppel, B. D. Auerbach, R. K. Senter, A. R. Preza, R. J. Lefkovitz və M. F. Bear, "β-Arrestin2 metabotropik qlutamat reseptor 5-i neyron zülal sintezi ilə əlaqələndirir və kövrək X-ni müalicə etmək üçün potensial hədəfdir. Hüceyrə hesabatları, cild. 18, yox. 12, səh. 2807–2814, 2017. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  17. A. G. Eng, D. A. Kelver, T. P. Hedrick və G. T. Swanson, “I qrup mGluR vasitəçiliyi ilə sinaptik plastikliyin ötürülməsi β-həbs2 siqnalı,” Təbiət Əlaqələri, cild. 7, səh. 13571, 2016. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  18. K. A. Newell və N. Matosin, "Psixiatrik pozğunluqlarda metabotropik glutamat reseptorunun 5 patoloji tapıntılarının yenidən nəzərdən keçirilməsi: yeni terapevtiklərin gələcəyi üçün təsirlər", BMC Psixiatriya, cild. 14, yox. 1, səh. 23, 2014. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  19. R. Bianchi, S.-C. Chuang, W. Zhao, S. R. Young və R. K. S. Wong, "I qrup mGluR vasitəçiliyi ilə epileptogenez üçün hüceyrə plastikliyi," Neuroscience jurnalı, cild. 29, yox. 11, səh. 3497–3507, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  20. T. J. Cahill 3rd, A. R. Tomsen, J. T. Tarrasch və başqaları, “GPCR-nin fərqli uyğunluqları –β-arrestin kompleksləri desensitizasiya, siqnal və endositoza vasitəçilik edir. Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 114, yox. 10, səh. 2562–2567, 2017. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  21. S. L. Ritter və R. A. Hall, "Reseptorlarla qarşılıqlı əlaqədə olan zülallar tərəfindən GPCR fəaliyyətinin incə tənzimlənməsi", Təbiət Molekulyar Hüceyrə Biologiyasını nəzərdən keçirir, cild. 10, yox. 12, səh. 819–830, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  22. D. Lodge, P. Tidball, M. S. Mercier və başqaları, "I qrup, II qrup və III qrup metabotropik glutamat reseptorları tərəfindən törədilən antaqonistlər kimyəvi LTD-ni geri qaytarır" Neyrofarmakologiya, cild. 74, səh. 135–146, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  23. N. C. Tronson, Y. F. Guzman, A. L. Guedea və başqaları, “Metabotropik glutamat reseptor 5/Homer qarşılıqlı təsirləri qorxu üzərində stress təsirlərinin əsasını təşkil edir”. Bioloji Psixiatriya, cild. 68, yox. 11, səh. 1007–1015, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  24. K. Talavera, B. Nilius və T. Voets, "Neuronal TRP kanalları: termometrlər, yol axtaranlar və xilasedicilər", Neyrologiyada meyllər, cild. 31, yox. 6, səh. 287–295, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  25. H. Wang, B. Wang, K. P. Normoyle et al., "Beyin temperaturu və onun əsas xüsusiyyətləri: klinik nevroloqlar üçün icmal," Neyrologiyada sərhədlər, cild. 8, səh. 307, 2014. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  26. M. G. Frank, "Sinaptik plastikliyin sirkadiyalı tənzimlənməsi", Biologiya, cild. 5, yox. 3, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  27. J. A. Ronesi, K. A. Kollinz, S. A. Hays və başqaları, “Pozulmuş Homer iskeleləri kövrək X sindromunun siçan modelində anormal mGluR5 funksiyasına vasitəçilik edir,” Təbiət Neyrologiyası, cild. 15, yox. 3, səh. 431–440, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  28. M. Yanaqava, T. Yamashita və Y. Şichida, "Metabotropik glutamat reseptorunun transmembran sahəsində aktivləşdirmə keçidi" Molekulyar Farmakologiya, cild. 76, yox. 1, səh. 201–207, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  29. P.Malherbe, N.Kratochwil, F.Knoflach və başqaları, "Metabotropik glutamat 1 reseptorunun yeni, seçici, rəqabətsiz antaqonistinin allosterik bağlanma sahəsinin mutasiya analizi və molekulyar modelləşdirilməsi," Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 278, yox. 10, səh. 8340–8347, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  30. B. Xiao, J. C. Tu və P. F. Worley, "Homer: sinir fəaliyyəti və glutamat reseptor funksiyası arasında əlaqə" Neyrobiologiyada Mövcud Rəy, cild. 10, yox. 3, səh. 370–374, 2000. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  31. B. Xiao, J. C. Tu, R. S. Petralia və başqaları, "Homer 1-ci qrup metabotropik glutamat reseptorlarının Homerlə əlaqəli, sinaptik zülalların multivalent kompleksləri ilə birləşməsini tənzimləyir," Neyron, cild. 21, yox. 4, səh. 707–716, 1998. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  32. Y. Şiraişi-Yamaquçi və T. Furuiçi, “Homer ailəsinin zülalları” Genom Biologiyası, cild. 8, yox. 2, səh. 206, 2007. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  33. P. R. Brakeman, A. A. Lanahan, R. O'Brien və başqaları, "Homer: metabotropik qlutamat reseptorlarını seçici şəkildə bağlayan bir protein" Təbiət, cild. 386, yox. 6622, səh. 284–288, 1997. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  34. Y. Wang, W. Rao, C. Zhang və başqaları, "İskele zülalı Homer1a NMDA səbəb olduğu neyron zədələnməsindən qoruyur," Hüceyrə ölümü və xəstəliyi, cild. 6, yox. 8, səh. e1843, 2015. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  35. K. Yamamoto, Y. Sakagami, S. Sugiura, K. Inokuchi, S. Shimohama və N. Kato, "Homer 1a, neokorteks piramidal hüceyrələrində L-tipli kalsium kanalları vasitəsilə sünbüldən qaynaqlanan kalsium axını artırır," Avropa Neyrologiya Jurnalı, cild. 22, yox. 6, səh. 1338–1348, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  36. Y. Sakagami, K. Yamamoto, S. Sugiura, K. Inokuchi, T. Hayashi və N. Kato, “Homer-1a-nın piramidal hüceyrə həyəcanlılığının homeostatik tənzimlənməsində əsas rolları: elektrokonvulsiv şokun klinik faydaları ilə mümkün əlaqə, ” Avropa Neyrologiya Jurnalı, cild. 21, yox. 12, səh. 3229–3239, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  37. L. Yang, L. Mao, Q. Tang, S. Samdani, Z. Liu və JQ Wang, "NMDA reseptorlarının və metabotropik glutamat reseptorunun koaktivasiyası ilə hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən protein kinazına yeni Ca 2+ - müstəqil siqnal yolu. neyronlarda 5” Neuroscience jurnalı, cild. 24, yox. 48, səh. 10846–10857, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  38. L. Mao, L. Yang, Q. Tang, S. Samdani, G. Zhang və J. Q. Wang, "İskalə zülalı Homer1b/c metabotropik glutamat reseptor 5-i neyronlarda hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən protein kinaz kaskadları ilə əlaqələndirir," Neuroscience jurnalı, cild. 25, yox. 10, səh. 2741–2752, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  39. P. F. Worley, W. Zeng, G. Huang et al., "Həyəcanlanan və həyəcanlanmayan hüceyrələr tərəfindən Ca 2+ siqnalında olan Homer zülalları" Hüceyrə kalsiumu, cild. 42, yox. 4-5, səh. 363–371, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  40. A. Tappe, M. Klugmann, C. Luo et al., "Synaptic iskele proteini Homer1a xroniki iltihablı ağrılardan qoruyur," Təbiət Təbabəti, cild. 12, yox. 6, səh. 677–681, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  41. I. Minami, M. Kengaku, P. S. Smitt, R. Shigemoto və T. Hirano, "Siçan serebellar Purkinje neyronlarında depolarizasiya ilə induksiya olunan Homer1a ilə mGluR1 fəaliyyətinin uzunmüddətli gücləndirilməsi," Avropa Neyrologiya Jurnalı, cild. 17, yox. 5, səh. 1023–1032, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  42. J. C. Tu, B. Xiao, J. P. Yuan və başqaları, "Homer yeni prolinlə zəngin motivi bağlayır və 1-ci qrup metabotropik glutamat reseptorlarını IP3 reseptorları ilə əlaqələndirir," Neyron, cild. 21, yox. 4, səh. 717–726, 1998. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  43. H. Abe, T. Misaka, M. Tateyama və Y. Kubo, “Homer izoformları ilə birgə ifadənin metabotropik qlutamat reseptoru 1α funksiyasına təsiri”, Molekulyar və Hüceyrə Neyrologiyası, cild. 23, yox. 2, səh. 157–168, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  44. J. H. Hu, L. Yang, P. J. Kammermeier və başqaları, "Preso1 I qrup metabotropik glutamat reseptorlarını dinamik şəkildə tənzimləyir," Təbiət Neyrologiyası, cild. 15, yox. 6, səh. 836–844, 2012. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  45. P. Crépieux, A. Poupon, N. Langonné-Gallay və başqaları, “A hərtərəfli baxış β-həbs,” Endokrinologiyada sərhədlər, cild. 8, səh. 32, 2017. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  46. Y. K. Peterson və L. M. Luttrell, "G zülalı ilə əlaqəli reseptor siqnalında həbs iskelelərinin müxtəlif rolları," Farmakoloji rəylər, cild. 69, yox. 3, səh. 256–297, 2017. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  47. A. C. Magalhaes, H. Dunn və S. S. G. S. Ferguson, “GPCR fəaliyyətinin tənzimlənməsi, GPCR ilə qarşılıqlı əlaqədə olan zülalların ticarəti və lokalizasiyası”, British Journal of Pharmacology, cild. 165, yox. 6, səh. 1717–1736, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  48. A. Eng, T. Hedrick və G. Swanson, “mGluR1-β-arrestin 2 siqnalı həyəcanverici sinaptik plastikliyin induksiyasına vasitəçilik edir. FASEB jurnalı, cild. 29, Əlavə 1, səh. 934-935, 2015. Baxın: Google Scholar
  49. P. Benquet, C. E. Gee və U. Gerber, "İki fərqli siqnal yolu, iki fərqli metabotropik glutamat reseptor alt növü vasitəsilə NMDA reseptor reaksiyalarını tənzimləyir," Neuroscience jurnalı, cild. 22, yox. 22, səh. 9679–9686, 2002. Baxın: Google Scholar
  50. U. Gerber, C. E. Gee və P. Benquet, "Metabotropik glutamat reseptorları: hüceyrədaxili siqnal yolları," Farmakologiyada Mövcud Rəy, cild. 7, yox. 1, səh. 56–61, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  51. R. H. Oakley, S. A. Laport, J. A. Holt, M. G. Caron və L. S. Barak, “Görmə həbsinin diferensial yaxınlıqları, βhəbs1 və βG zülalı ilə əlaqəli reseptorlar üçün arrestin2 reseptorların iki əsas sinfini müəyyənləşdirir. Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 275, yox. 22, səh. 17201–17210, 2000. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  52. G. W. Hubert, M. Paquet və Y. Smith, "Sıçan və meymun substantia nigrada mGluR1a və mGluR5-in diferensial subcellular lokalizasiyası," Neuroscience jurnalı, cild. 21, yox. 6, səh. 1838–1847, 2001. Baxın: Google Scholar
  53. K. Vinsent, V. M. Kornea, Y.-J. I. Jong et al., "Hüceyrədaxili mGluR5 nöropatik ağrıda kritik rol oynayır," Təbiət Əlaqələri, cild. 7, məqalə 10604, 2016. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  54. C. a Purgert, Y. Izumi, Y.-J. I. Jong, V. Kumar, C. F. Zorumski və K. L. O'Malley, "Hüceyrədaxili mGluR5 hipokampusda sinaptik plastisiyaya vasitəçilik edə bilər," Neuroscience jurnalı, cild. 34, yox. 13, səh. 4589–4598, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  55. Y.-J. I. Jong, V. Kumar və K. L. O'Malley, "Hüceyrədaxili metabotropik glutamat reseptoru 5 (mGluR5) hüceyrə səthindəki həmkarlarından fərqli siqnal kaskadlarını aktivləşdirir," Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 284, yox. 51, səh. 35827–35838, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  56. V. Kumar, P. G. Fahey, Y.-J. I. Jong, N. Ramanan və K. L. O'Malley, "Striatal neyronlarda hüceyrədaxili metabotropik qlutamat reseptor 5-in aktivləşdirilməsi arc/Arg3.1 zülalı da daxil olmaqla davamlı sinaptik ötürülmə ilə əlaqəli genlərin yuxarı tənzimlənməsinə gətirib çıxarır," Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 287, yox. 8, səh. 5412–5425, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  57. H. Eishingdrelo və S. Kongsamut, “Minireview: narkotik kəşfi üçün GPCR aktivləşdirilmiş ERK yollarını hədəfləmək,” Cari Kimyəvi Genomika və Tərcümə Tibb, cild. 7, səh. 9–15, 2013. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  58. B. Zimmerman, M. Simaan, M.-Y. Akoume və s., "Bradikinin B2 reseptor vasitəçiliyi ilə siqnalizasiyada β-həbslərin rolu" Mobil siqnalizasiya., cild. 23, yox. 4, səh. 648–659, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  59. E. Cassier, N. Gallay, T. Bourquard et al., “Phosphorylation of β-MEK tərəfindən Thr 383-də həbs olunan2 β-GPCR-lər tərəfindən Erk1/2-nin həbsdən asılı aktivləşdirilməsi,” eLife, cild. 6, 2017. Baxış: Nəşr Saytı | Google Alim
  60. E. Khoury, L. Nikolajev, M. Simaan, Y. Namkung və S. A. Laporte, “Endosomal GPCR/ differensial tənzimlənməsi/β- komplekslərin tutulması və MAPK tərəfindən qaçaqmalçılıq,” Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 289, yox. 34, səh. 23302–23317, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  61. A. Beautrait, J. S. Paradis, B. Zimmerman et al., “A new inhibitor of the β-arrestin/AP2 endositik kompleksi GPCR daxililəşdirmə və siqnalizasiya arasında qarşılıqlı əlaqəni ortaya qoyur. Təbiət Əlaqələri, cild. 8, məqalə 15054, 2017. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  62. F. T. Lin, W. E. Miller, L. M. Luttrell və R. J. Lefkowitz, “Əlaqələrin tənzimlənməsi βHüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinazlar tərəfindən arrestin1 funksiyası Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 274, yox. 23, səh. 15971–15974, 1999. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  63. J. S. Paradis, S. Ly, É. Blondel-Tepaz və başqaları, “Reseptorların sekvestrasiyası cavab olaraq β-ERK1/2 tərəfindən arrestin-2 fosforlaşması GPCR hüceyrə səthi ifadəsinin sabit vəziyyət səviyyələrini idarə edir. Amerika Birləşmiş Ştatları Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 112, yox. 37, səh. E5160–E5168, 2015. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  64. S. M. Gallagher, C. A. Daly, M. F. Bear və K. M. Huber, "Hipokampal bölgədə CA1-də metabotropik glutamat reseptorundan asılı uzunmüddətli depressiya üçün hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən protein kinaz aktivasiyası tələb olunur," Neuroscience jurnalı, cild. 24, yox. 20, səh. 4859–4864, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  65. J. D. Sweatt, "Sinaptik plastisiya və yaddaşda mitogenlə aktivləşdirilmiş protein kinazları" Neyrobiologiyada Mövcud Rəy, cild. 14, yox. 3, səh. 311–317, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  66. R. J. Kelleher, A. Govindarajan, H.-Y. Jung, H. Kang və S. Tonegawa, "Uzunmüddətli sinaptik plastiklik və yaddaşda MAPK siqnalı ilə tərcümə nəzarəti" Hüceyrə, cild. 116, yox. 3, səh. 467–479, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  67. S. Coffa, M. Breitman, S. M. Hanson və başqaları, “C-Raf1, MEK1 və ERK1/2 aktivasiyasının işə götürülməsinə həbs uyğunluğunun təsiri,” PLoS One, cild. 6, yox. 12, məqalə e28723, 2011. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  68. L. M. Luttrell, F. L. Roudabush, E. W. Choy və başqaları, “Hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinazların aktivləşdirilməsi və hədəflənməsi β"İskelələri həbs edin" Amerika Birləşmiş Ştatları Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 98, yox. 5, səh. 2449–2454, 2001. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  69. L.-M. Mao və J. Q. Wang, "Neyronlarda MAPK/ERK tərəfindən I qrup metabotropik glutamat reseptorlarının tənzimlənməsi" Təbiət və Elm Jurnalı, cild. 2, yox. 12, 2016. Baxın: Google Scholar
  70. L. R. Orlando, R. Ayala, L. R. Kett və başqaları, "I qrup metabotropik glutamat reseptorlarının homer bağlayan domeninin siklin-asılı kinaz 5 ilə fosforlaşması," Neyrokimya jurnalı, cild. 110, yox. 2, səh. 557–569, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  71. K. Rosenblum, M. Futter, K. Voss et al., "Gecikmiş faza uzunmüddətli potensiallaşmada hüceyrədənkənar tənzimlənən kinazaların I/II rolu", Neuroscience jurnalı, cild. 22, yox. 13, səh. 5432–5441, 2002. Baxın: Google Scholar
  72. S.-R. Jung, C. Kushmerick, J. B. Seo, D.-S. Koh və B. Hille, "Muscarinic reseptoru, iki rejimdə arrestin bağlanması ilə hüceyrədənkənar siqnal tənzimlənən kinazı tənzimləyir," Milli Elmlər Akademiyasının Materialları, cild. 114, yox. 28, səh. E5579–E5588, 2017. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  73. E. K. Osterweil, D. D. Krueger, K. Reinhold və M. F. Bear, "mGluR5 və ERK1/2-yə qarşı yüksək həssaslıq, kövrək X sindromunun siçan modelinin hipokampusunda həddindən artıq protein sintezinə səbəb olur" Neuroscience jurnalı, cild. 30, yox. 46, səh. 15616–15627, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  74. H H. Ryu və Y.-S. Lee, "Öyrənmə və yaddaşda RAS-MAPK siqnalının hüceyrə tipinə xas rolları: neyroinkişaf pozğunluqlarında təsirlər," Öyrənmə və Yaddaşın Neyrobiologiyası, cild. 135, səh. 13–21, 2016. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  75. J. Min, “Proteazla aktivləşdirilmiş reseptor-2-nin aşağı axınında beta-həbsdən asılı ERK aktivasiyasının molekulyar mexanizmi,” 2011, http://www.escholarship.org/uc/item/95084710. Baxın: Google Scholar
  76. J. A. Ronesi və K. M. Huber, "Metabotropik glutamat reseptorunun səbəb olduğu uzunmüddətli depressiya və tərcümə aktivləşməsi üçün Homer qarşılıqlı əlaqəsi lazımdır" Neuroscience jurnalı, cild. 28, yox. 2, səh. 543–547, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  77. A. C. Emery, S. Pshenichkin, G. R. Takoudjou, E. Grajkowska, B. B. Wolfe və J. T. Wroblewski, "Metabotropik glutamat reseptor 1-in qoruyucu siqnalı davamlı, β-arrestin-1-dən asılı ERK fosforlaşması, Bioloji Kimya Jurnalı, cild. 285, yox. 34, səh. 26041–26048, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  78. R. Rong, J.-Y. Ahn, H. Huang və başqaları, "PI3 kinaz gücləndirici-Homer kompleksi mGluRI-ni PI3 kinazla birləşdirərək, neyron apoptozunun qarşısını alır," Təbiət Neyrologiyası, cild. 6, yox. 11, səh. 1153–1161, 2003. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  79. A. Tappe-Theodor, Y. Fu, R. Kuner və V. Neugebauer, "Amiqdalada Homer1a siqnalı ağrı ilə əlaqəli sinaptik plastisiyaya, mGluR1 funksiyasına və ağrı davranışlarına qarşı çıxır," Molekulyar ağrı, cild. 7, səh. 38, 2011. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  80. I. Obara, S. P. Goulding, J.-H. H. Hu, M. Klugmann, P. F. Worley və K. K. Szumlinski, "Homer / glutamat reseptor siqnalında sinir zədələnməsi ilə bağlı dəyişikliklər neyropatik ağrının inkişafına və saxlanmasına kömək edir," Ağrı, cild. 154, yox. 10, səh. 1932–1945, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  81. K. K. Szumlinski, M. H. Dehoff, S. H. Kang və başqaları, “Homer zülalları kokainə həssaslığı tənzimləyir,” Neyron, cild. 43, yox. 3, səh. 401–413, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  82. K. K. Szumlinski, K. E. Abernathi, E. B. Oleson və başqaları, “Homer izoformları kokainin səbəb olduğu neyrooplastikliyi diferensial şəkildə tənzimləyir,” Neyropsixofarmakologiya, cild. 31, yox. 4, səh. 768–777, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim

Müəllif hüququ

Müəllif hüququ © 2017 Geehoon Chung və Sang Jeong Kim. Bu, Creative Commons Attribution License əsasında paylanmış açıq giriş məqaləsidir və orijinal əsərə düzgün istinad edildiyi təqdirdə istənilən mühitdə qeyri-məhdud istifadəyə, paylanmağa və təkrar istehsalına icazə verir.


Sinir sistemində İCS-i tetikleyen purinergik reseptorlar və sinir diferensasiyası

Hüceyrə mübadiləsini, sağ qalmasını və differensiasiyasını idarə edən bir çox siqnal ötürülməsi yolları [Ca 2+ yüksəlməsi ilə aktivləşir. i Punerjik reseptorların aktivləşdirilməsindən sonra səviyyələr. Üstəlik, çoxsaylı eksperimental məlumatlar sinir diferensasiyası və beyin inkişafında punerjik siqnalın əsas funksiyalarına işarə edir. Purinergik reseptorların aktivləşdirilməsinin [Ca 2+] tetiklediği yaxşı müəyyən edilmişdir i embrionun inkişaf proseslərində iştirak edən keçidlər [30, 31]. Nörotransmitter spesifikasiyası kimi nörogenez və fenotip təyininin tərəqqisinin təbii olaraq meydana gələn [Ca 2+ nümunələri ilə kodlandığına dair Nikolas Spitzerin qabaqcıl tədqiqatları. i keçidlər, korteksin inkişafı üçün punerjik reseptor siqnalının əsas funksiyaları ilə uyğundur. Yuxarıda təfərrüatlı olduğu kimi, P2X reseptorları Ca 2+ axınını stimullaşdıraraq təkrarlanan [Ca 2+] yaradır. i RYR-nin aktivləşdirilməsi ilə sünbül şəklində keçidlər, P2Y reseptorları isə IP3-induksiya etdiyi hüceyrədaxili Ca 2+ buraxılması vasitəsilə hərəkət edir, sonra dalğa şəklində yayılır (Şəkil 1).

[Ca.-nin salınımları 2+ ] isəviyyələri və punerjik reseptorlar. İonotrop P2X reseptorları amplitüdləri və tezliyi ilə xarakterizə olunan kalsium sıçrayışlarını tetikler.A), metabotrop P2Y reseptorları isə daha aşağı amplituda və tezliklərlə kalsium dalğalarını induksiya edir (B). P2X reseptorları hər birində iki transmembran döngəsi olan üç alt bölmədən ibarətdir. G zülalı ilə əlaqəli metabotrop P2Y reseptorları 7 transmembran döngəsindən ibarətdir.

İonotrop purinergik reseptorlar da kalsium sıçrayışlarını induksiya edərək sinir proliferasiyası və neyrogenezin tənzimlənməsində iştirak edirlər. Razılığa əsasən, P2X2 və P2X6 reseptor subunit ifadəsi siçovul embrion teleensefalonun differensasiyası zamanı neyronların zənginləşdirilməsi ilə birlikdə gücləndirilmişdir [32]. Məsələn, P2X reseptor fəaliyyətinin hipokampal progenitor hüceyrələrin proliferasiyasına təkan verməklə hipokampal neyrogenezdə iştirak etməsi təklif edilir [33]. P2X7 reseptoru adətən məsamələrin əmələ gəlməsində iştirak edir, lakin onun sinaptik strukturda bol olması sinaptik plastikliyin qurulmasında rolu göstərir [26]. Bəzi eksperimental məlumatlar göstərir ki, konneksin-hemikanallar deyil, P2X7 reseptorları ATP-nin buraxılması və astrositik hüceyrələrarası Ca 2+ siqnalının gücləndirilməsinə vasitəçilik edir [34]. Bunu nəzərə alaraq, korteksin inkişafı zamanı radial qlial hüceyrələrdə P2Y1 reseptorları üçün göstərildiyi kimi, miqrasiya və neyrogenezin idarə edilməsində P2X7 reseptorlarının iştirakını öyrənməyə dəyər olacaq [6].

İonotropik punerjik reseptorlar da pluripotent P19 CSC diferensiasiyasında və sinir fenotipinin müəyyən edilməsində iştirak etmişdir. Stabil RNT müdaxiləsi ilə reseptor gen ifadəsinin aşağı tənzimlənməsi şəraitində P2X2 və P2X7 reseptor alt tiplərinin funksiyaları tədqiq edilmişdir.Sinir diferensiasiyası boyunca P2X2 reseptor ifadəsinin yıxılması neyrogenezin gedişatına müdaxiləni göstərən β-3-tubulin ifadəsinin azalması ilə nəticələndi. Digər tərəfdən, P2X7 reseptor ifadəsi və fəaliyyəti proliferasiya və qliogenezin induksiyası ilə əlaqəli idi, çünki daimi P2X7 reseptor RNT müdaxiləsi 5'-bromo-2'-deoksiuridin (BrdU) birləşməsinin və glial fibrilyar turşu (GFAP) zülal ifadəsinin azalması ilə nəticələndi. [35] (P19 CSC-nin yayılması və differensiasiya induksiyasında metabotrop və ionotrop purinergik reseptorların təsirinin hərtərəfli sxemi üçün Şəkil 2-yə baxın).

Kök hüceyrə biologiyasında P2X və P2Y reseptor alt tiplərinin funksiyaları. P2Y1 və P2Y2 reseptorları, P19 embrional karsinoma hüceyrələrindən istifadə edərək tədqiq edilən kimi pluripotent kök hüceyrələrin proliferasiyasını tənzimləyir. in vitro model. P2Y2 və P2Y1 reseptorları pluripotent və sinir progenitor hüceyrələrinin yayılmasını və sinir diferensiasiyasını təşviq edir. P2Y2, P2X2 və P2X7 reseptorları sonrakı diferensiallaşmada və sinir fenotipinin təyinində iştirak edirlər. P2X2 və P2X7 reseptorlarının ifadəsi/fəaliyyət səviyyələri P19 hüceyrələrinin diferensiasiyasının neyron və ya glial taleyi üçün əlavə keçid təmin edir. Oklar diferensiasiyanın müvafiq mərhələlərində reseptor ifadəsində və aktivlik səviyyələrində artım və ya azalmaları göstərir [36].

Laboratoriyamız göstərdi ki, siçan P2X6 reseptor geninin tam uzunluqlu və alternativ olaraq birləşdirilmiş forması siçan P19 CSC-də ifadə edilir. in vitro erkən neyroektodermal diferensasiya üçün model. Kəsilmiş alternativ olaraq birləşdirilmiş forma P19 CSC-nin fərqlənməmiş mərhələsində mövcud idi və bu hüceyrələrin neyronal diferensiasiyasının bütün kursu ərzində tam uzunluqlu forma ilə müqayisədə üstünlük təşkil edirdi [37], bu, splicingin P2X6 alt bölməsinin tənzimlənməsi üçün bir mexanizm təmin edə biləcəyini göstərir. ifadəsi və funksional P2X reseptorlarının formalaşması P2X6 subunit töhfəsi ilə.

Bu reseptorların ATP-induksiyasında iştirakı [Ca 2+]i keçidlər farmakoloji tədqiqatlarda araşdırılmışdır. Bundan əlavə, embrion P19 CSC, P2Y1, P2Y2 və P2X4 reseptorları və ya P2X-heteromultimetrik reseptorlar daxil olmaqla, müxtəlif digər funksional alt tipləri ifadə etdi. Neyronla differensasiya olunmuş hüceyrələrdə P2Y2, P2Y6, P2X2 və ehtimal ki, P2X2/P2X6 heteromerik reseptorlar punerjik reseptor vasitəçiliyi ilə [Ca 2+] əsas vasitəçiləri idi.i yüksəkliklər.

P2Y1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi [Ca 2+] əmələ gətirir i Keçidlər, daha sonra boşluq qovşaqları və birləşən 43-hemikanallar vasitəsilə qonşu hüceyrələr vasitəsilə dalğa şəklində yayılır, nəticədə korteksin inkişafı üçün subventrikulyar zonada miqrasiya edən sinir progenitors və radial glia hüceyrələrinin hüceyrə dövrü sinxronizasiyası ilə nəticələnir [6]. ATP-nin 15 həftəlik gestational embriondan teleensefalon toxumalarından yetişdirilmiş insan sinir kök hüceyrələrinin (NSC) yayılmasına səbəb olduğu da göstərilmişdir [38]. P2Y1 reseptor vasitəçiliyi ilə [Ca 2+ i Keçidlər hüceyrə somasında və serebellar qranul neyronlarının neyritlərində Ca 2+/kalmodulindən (CAM) asılı zülal kinaz II (CaMKII) aktivləşməsi, ardınca cAMP/Ca 2+ cavab elementini bağlayan protein (CREB) fosforlaşması və gen transkripsiyasının modulyasiyası ilə nəticələndi. [39]. Neuro2A hüceyrələrində müşahidə edilən neyrotrofik təsirlər P2Y1 reseptor siqnalı ilə induksiya edilmişdir [40]. Burada, sinir progenitori hüceyrələrinin differensasiyasının erkən mərhələlərində purinergik reseptorların aktivləşdirilməsi ilə törədilən aşağı tezlikli qlobal və yerli Ca 2+ keçidləri neyritin böyüməsini və GABAergik nörotransmitter fenotipinin spesifikasiyasının başlanğıcını təşviq etdi. Təəccüblüdür ki, ayrı-ayrı prekursorlarda kortəbii Ca 2+ siqnalları ətrafdakı hüceyrələrdə Ca 2+ keçidləri ilə sinxronlaşdırılmadı, bu da konneksin 43-hemikanal vasitəçiliyi ilə hüceyrələrarası Ca 2+ siqnalından asılı olmayaraq fərqli bir yolun mövcudluğunu göstərir [41].

Kalsium ionları hMSC-lərin yayılmasında və differensasiyasında da mühüm rol oynayır. Spontan [Ca 2+ i salınımlar hMSC-lərdə agonist stimullaşdırılması olmadan baş verir. Bunlar [Ca 2+ i keçid IP3-induksiya etdiyi Ca 2+ ifrazı ilə vasitəçilik edir və ATP-nin hemi-boşluq qovşağı kanalı vasitəsilə ifraz olunduğu və sonra P2Y-ni stimullaşdırdığı avtokrin/parakrin siqnal yolu ilə idarə olunur.1 reseptor, nəticədə IP3 istehsalı üçün PLC-β aktivləşdirilir. Bundan əlavə, [Ca 2+ i salınımlar [Ca 2+ üçün yeni rolu təmin edən aktivləşdirilmiş T-hüceyrəsinin (NFAT) differensiallaşdırılmamış hMSC-lərin nüvəsinə köçürülməsinin nüvə faktoru ilə əlaqələndirilir. i belə kök hüceyrələrdə salınımlar [42].

P2Y2 reseptor alt növü, sinir differensiasiyasında iştirak edən, PLC-β, hüceyrədaxili Ca 2+ buraxılması və hüceyrələrarası Ca 2+ dalğalarını aktivləşdirən, embrion inkişafı üçün vacib olan başqa bir punerjik reseptor [43]. Lakin sinir kök hüceyrələrində Lin və iş yoldaşları [44] neyron progenitor proliferasiyasının avtokrin dövrə ilə modulyasiya edildiyini təsvir etdilər. Bu hüceyrələr ATP-ni buraxır və beləliklə, yayılmasının təmin edilməsi üçün P2Y reseptorlarını aktivləşdirir. Proliferasiya blokadası və sinir diferensiasiyasına induksiya yalnız punerjik reseptorların fəaliyyəti antaqonizasiya edildikdə və [Ca 2+] baş verdi. i keçidlər azalmışdı.

Fərqlənməmiş P19 CSC-də ATP P2Y1 və P2Y2 reseptorlarının aktivləşdirilməsi vasitəsilə yayılmasının sürətlənməsinə səbəb oldu. Progenitor mərhələyə keçən P19 CSC aşağı tənzimlənən P2Y1 reseptor ifadəsini aşkar etdi, IP3-ə həssas hüceyrədaxili Ca 2+ anbarlarının aktivləşdirilməsi isə P2Y2 reseptorları tərəfindən vasitəçilik edildi. Neyronların differensiasiyası və fenotip keçidinin gedişi nestin və neyron-spesifik enolaza geninin və protein ifadə səviyyələrinin təhlili ilə müəyyən edilmişdir [27, 45].


Nəticələr

Hazırda insan xəstəlik genlərinin 75%-nin homoloqları aşkar edilmişdir Drosophila təqribən 600 lokusda, milçəklərin insan biologiyasına aidiyyətini daha da vurğulayır [277, 278]. Bu onu deməyə əsas verir Drosophila daha yüksək orqanizmlərdə asanlıqla əldə edilə bilməyən və ya effektiv olmayan alət və üsullardan istifadə edərkən insan sinapsındakı yaxın analoqları olan molekulları və prosesləri öyrənmək üçün əla model olmağa davam edə bilər. Gözləmək olar ki, sinaptik biologiya və əlaqə ilə bağlı əsas anlayışlar sürfə NMJ-nin tədqiqatlarından, eləcə də əlavə sinaptik kontekstlərdən, məsələn, yetkin milçək vizual sistemi və milçək embrionlarının NMJ-ləri və erkən mərhələdə olan sürfələr kimi tədqiqatlardan yaranmağa davam edəcək. kimi model sistemlərin potensialı Drosophila, eksperimental və analitik üsullarda daim sürətlənən yeniliklərlə birləşərək, müasir neyrobiologiyanın əsas suallarının həllində irəliyə doğru maraqlı addımları xəbər verir.


Videoya baxın: 145. SİNİR SİSTEMİ 11. ORTA BEYİN. 11. SINIF. AYT. #hacettepelihoca (BiləR 2022).